DE3100502A1

DE3100502A1 - Verbessertes verfahren zur herstellung von pyridoxin

Info

Publication number: DE3100502A1
Application number: DE19813100502
Authority: DE
Inventors: Harumi Hikari Yamaguchi Kita
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-09
Publication date: 1981-12-03
Also published as: DE3100502C2; YU330180A; DK154762C; JPS6143346B2; CA1128948A; CH645624A5; GB2068966A; YU42547B; DK154762B; GB2068966B; DK6281A; JPS5699461A; US4339586A

Description

Takoda Ο'αΐ',ο ^ri? 9S¹

Takeda Chouncal Industries, Ltd., Osaka (Japan) Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fyridoxin

2.1.81/B/fil

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Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein industivi el 1 vorteilhaftes Verfahren für die Herstellung von Pyridoxin, einem Pyridinderivat.

Zur Zeit erfolgt die industrielle Herstellung voti Pyridoxin durch Umsetzung eines 'l-Methyl-5-niederalkoxyoxazols üiit einer Aethylenverbindung oder durch Umsetzung eines ⁱ)-Carboxymethyl~5-niederalkoxymethyloxazols mit einer dienophilen Verbindung (vgl. US-Patent 3.1113.297 und US-Patent 3.565.909). Diese Verfahren sind aber wirtschaftlich nicht interessant, weil bei der ersten Methode als Ausgangsmaterial ein kostspieliges 'J-Methyl-S-niederalkoxyoxazol verwendet werden muss, während in beiden Fällen, bei denen man als dienophile Verbindung ein ^,7-Dihydro-l,3~dioxepin benützt, die gewünschte Verbindung nicht in guter Ausbeute erhalten werden kann. Modifizierte Verfahren unter Anwendung von beispielsv/eise Maleinsäureestern als dienophile Verbindungen und einer Reduktionsstufe zur Bildung von Pyridoxin (vgl. beispielsweise Chemical Pharmaceutical Bulletin, Bd. 20, Nr. 4, S. 80*1 bis 8II, 1972), wie sie kommerziell zur Anwendung gelangen, erheischen teure Katalysatoren, wie z.B. Aluminiumlithiumhydrid und Natriumborhydrid.

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Im Bestreben derartige Umsetzungen unter Erzielung höherer Ausbeuten durchzuführen und gleichzeitig einen wirtschaftlich vorteilhaften Weg zu finden, wurde festgestellt, dass bei der Umsetzung von in 5-Stellung substituierten 'i-Carboxymethyl-oxyoxazolen mit *l,7-Dihydro-l,3-dioxepinen in Gegenwart von Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder Maleinsäurehydrnzid die Ausbeuten wesentlich erhöht werden können, r>o dasr. man zu zufriedenstellenden Resultaten gelangt.

Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung verbessertes
auf ein ^erfahren zur Herstellung von Pyridoxin oder einem Säureadditionsalz davon und besteht darin, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

!5 RO

HOOCCII₂

n—°

(I)

worin R er'ne Kohlenv/asserstoffgruppe darstellt, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

CHCH₂O_x /R₁

S⁰

worin R und R_?, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom und/oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bir. 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber die Symbole R. und R_? zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bedeuten, in Gegenwart einer Verbindung der folgenden all-

30 gemeinen Formel:

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CHCO >.

II ^x (in)

CHCCT

worin X das Sauerntoffatom oder die -NH- oder -NH-NH-Gi'uppe bedeutet, umsetzt und hierauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

In der oben beschriebenen Formel I kommen als verwendbare Kohlenwastserstoffgruppen geradkettige

3.0 odor verzweigte Alkylgruppen, wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- und iGopropylgruppen, Cycloalkylgruppen, wie z.B. Cyclohexyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie z.B. die Vinyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Aethinyl- und Propinylgruppe, Arylgruppen, wie z.B. die Phenyl- und Naphthylgruppe, und Aralkylgruppen, wie z.B. die Benzy!gruppe, in Frage. Den erwähnten Alkylgruppen soll aber kein einschränkender Charakter zukommen. Man kann nämlich beliebige Kohlenwasserstoffgruppen einsetzen, soweit sie die Umsetzung nicht beeinträchtigen. Unter diesen Kohlenwasnerstoffresten werden niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenwaaserstoffatomen, wie z.B. die Methyl- und Aethylreste, mit Vorliebe verwendet, weil sie zufriedenstellende Resultate ergeben.

In der oben erwähnten allgemeinen Formel II umfassen, wie bereits erwähnt worden ist, die niederen Alkylreste R, und Rp niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- und Isopropylreste, doch können die Reste R^ und R^ zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom auch 5~ oder 6-gliedrige

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Cycloalky!ringe bilden. Unter den unter die obige allgemeinen Formel II fallenden Verbindungen werden das Ί,7-Dihydro-l,3-dioxepin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome

darstellen, das 2-Isopropyl-'J ,7-dihydro-l,3-dioxepin oder eine Verbindung der Formel II, worin eines der Symbole R, und R₂ das V/asserstoffatom und das andere Symbol der Isopropylrest ist, und das 2,2-Dimethyl-^,7-dihydro-1, j5-dioxepin oder eine Verbindung der Formel II, worin R und R₂ Methylreste bedeuten, bevorzugt.

In der Praxis wird das vorliegende Verfahren so durchgeführt, dass man die oben erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II in Gegenwart einer Verbindung der Formel III einer sogenannten Diels-Alder-Reaktion unterwirft. Als Verbindungen der allgemeinen Formel III kann man beliebig Maleinsäureanhydrid, Maleinimid oder Maleinsäurehydrazid einsetzen. Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich bei Anwendung der normalen Reaktionsbedingungen, wie sie für Diels-Alderreaktionen in Frage kommen, durchführen. Solche Bedingungen können beispielsweise darin bestehen, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III miteinander vermischt und hierauf direkt in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Keton, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Acetonitril, Dimethylformamid, oder einem Aether, z.B. Dimethyläther oder Diäthyläther, erhitzt. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von ungefähr 50 bis 250 ⁰C und vorzugsweise bei einer solchen von ungefähr 100 bis 210 ⁰C. Bei Anwendung von 2-IsOPrOPyI-*!,7-dihydro-l,3-dioxepin

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als Verbindung der allgemeinen Formel II lässt sich die Umsetzung vorteilhaft bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchführen. Die Reaktionsdauer schwankt je nach der Reaktdonsteinperatur und je nach der Wahl der Ausgangsverbindungen und liegt normalerweise in einem Bereich von 1 bis 10 Stunden. Die Umsetzung verläuft entweder bei Atmofsphärendruck oder unter Druck. Nebenreaktionen, wie z.B. eine Polymerisation, lassen sich vermeiden, wenn man die Luft im Reaktionsbehälter durch ein inertes Gas, wie z.B. Stickstoff oder Argon, ersetzt.

Es genügt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formol ITl in einer katalytischen Menge zugegen ist.

1[) Dann verläuft die Umsetzung glatt, wobei dies besonders gut geht, wenn die besagte Verbindung in einem Mengenverhältnis von ungefähr 1/100 bis 1/3 Mol und vorzugsweise 1/50 bis 1/10 Mol pro Mol eines Oxazols der allgemeinen Formel I zugegen ist. Das Dioxepin der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem Mengenverhältnis von ungefähr 2-bis 20-mal und vorzugsweise ungefähr 15-mal, bezogen auf die Molmenge eines Oxazols der allgemeinen Formol I, vorhanden sein. In diesem Falle kann man das überschüssige Dioxepin der Formel II nach Abschluss

2[) der Umsetzung durch Destillation zurückgewinnen. Das Destillat kann dann wiederholt mit einer Verbindung der Formel I zur Umsetzung gebracht werden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

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OH₂O- C

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, werden in üblicher Weise hydrolysiert, um auf diese Weise Pyridoxin zu erhalten. So kann man beispielsweise das überschüssige Dioxepin nach Reaktionsschluss abdestillie· ren und den erhaltenen Rückstand mit einem sauren Katalysator entweder direkt oder nötigenfalls nach erfolgter Reinigung behandeln, wobei man Pyridoxin erhält. Als Beispiele von sauren Katalysatoren kommen anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, sowie organische Säuren, wie z.B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder organische Sulfonsäuren, in Frage, wobei man insbesondere mit Vorteil verdünnte Salzsäure einsetzt. Bei der Behandlung mit verdünnter Salzsäure genügen relativ milde Bedingungen, beispielsweise eine Behandlung bei 50 bis 70 ⁰C während einigen Stunden. Beim Abdestillieren des Wassers aut. der durch Hydrolyse erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des anfallenden Rückstandes aus einem geeigneten Lösungsmittel erhält man ein Säureadditionssalz von Pyridoxin in hoher Ausbeute.

Die vorliegende Erfindung bietet Vorteile an. So kann man beispielsweise Oxazolessigsäurederivate einsetzen und via Asparaginsäurederivate bei der Diels-Alder-Additionsreaktion in hohen Ausbeuten Pyridoxin

3C aus dem entstehenden Addukt durch blosse Hydrolyse erhalten. Das erfindungsgemässe Verfahren stellt somit ein

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ausgezeichnetes industriellen Herstellungsverfahren dar.

Di ο Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern ohne einzuschränken.

Beispiel 1

In einem 200 ml Vierhalskolben, welcher mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüstet war, wurden 106,7 g (0,75 Mol) 2-Isopropyl-4,7-dihydro-l, 3-dioxepin, 8,56. g (0,05 Mo]) 5-Aethoxy-^-oxasolylessigsäure und 0,50 g (0,005 Mol) Maleinsäureanhydrid miteinander vermischt und das Gemisch während 3 Stunden auf einem von au rs sen her auf eine Temperatur von 190 ^PC gehaltenen Oelbad in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Mach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, um nicht umgesetztes Material zu beseitigen. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylalkohol gelöst. Hierauf wurden der Lösung 10 ml 3n-Salzsäure hinzugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde mit 15 ml 3n-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70 ⁰C erhitzt. Dann wurde das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert.

Die verbleibende Lösung wurde mit Aethylalkohol versetzt und hierauf über Nacht bei 5 "C stehen gelassen. Dabei schieden sich Kristalle aus, die man trocknete. Dor Schmelzpunkt der so erhnltenen Kristalle lag bei 201 bis 20'l ^CC. Die Infrarot- und magnetischen Kernresonanzspektren dieser Kristalle erwiesen sich als reines Pyridoxinhydroohlorid. Die Ausbeute betrug 8,25 E (80,3 %).

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Beispiel 2

Ein aus rostfreiem Stahl bestehender 200 ml Autoklav wurde mit 106,7 ε 2-Isopropyl-^ ,7-dihydro-l, J>-dioxepin, 8,5fi g 5-Aethoxy-^-oxazo]ylessigsäure und 0,^r)0 g Maleinsäureanhydrid beschickt und das auf diene Weise erhaltene Gemisch wurde, nachdem im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausrnasse

durch Stickstof fga;> verdrängt worden war, während 3 Stunden auf eine Aussentemperatur von 190 ⁰C erhitzt. Nach dem Aufarbeiten in gleicher Weise wie im obigen Beispiel 1 erhielt man 8,'l8 g (82,5 % Ausbeute) an Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 3

In einem 200 ml Vierhalskolben, welcher mit einem Thermometer und einem KUhlrohr ausgerüstet war, wurden 106,7 g 2-Isopropyl-'l ,7-dihydro-l, 3-dioxep.in, 8,56 g 5-Aethoxy-^-oxazolylessigsäure und 0,10 g (0,001

3 Stunden Mol) Maleinsäureanhydrid vermischt und das Gemisch/auf einem Oelbad, welches von aussen auf eine Temperatur von 190 ^CC erhitzt wurde, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, um auf diese Weise die Umsetzung zu bewirken. Nach beendeter Umsetzung wurde das Gemisch unter vermindertem Druck abdestilliert, um nicht umgesetztes Material zurückzugewinnen. Der Rückstand wurde in 15 ml Methylalkohol gelöst. Hierauf wurde die Lösung mit 10 ml 3n-Salzsäure versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen und anschliessend der Alkohol unter vermindertem Druck abdestilliert.

Der so entstandene Rückstand wurde mit 15 ml 3n-Salzsäure versetzt und während 20 Minuten auf 70 ⁰C erwärmt. Das

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Wasser wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde die verbleibende Lösung mit Aethy!alkohol versetzt und diese Lösung über Nacht bei 5 ⁰C stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle wurden abgetrennt und getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle zeigten einen Schmelzpunkt von 201 bis 204 ⁰C. Deren Infrarot- und magnetische Kernre .sonanzspektren entsprachen jenen für reines Pyridoxinhydrochlorid. Die Ausbeute betrug 8,53 g (83,0 %).

Beispiel ¹J

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200 ml Autoklaven wurden 106,7 g 2-IsOPrOPyI-^I ,7-dihydrol,3-d:ioxepinj 8,56 g 5-Aethoxy-*l-oxazolyle3sigsäure und 0,25 g Maleinsäureanhydrid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichender Weise durch Stickstof fgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden bei einer Außentemperatur von 190 ⁰C erhitzt. Durch Aufarbeitung in der in Heispiel 1 beschriebenen V/eise erhielt man 8,6'| g (8¹1,0 %) Pyridoxinhydrochlorid.

Beispiel 5

In einem aus rostfreiem Stahl bestehenden 200 ml. Autoklaven wurden 106,7 g 2-IsOPrOPyI-^I ,7-dihydro-1,3-dioxepiri, 8,56 g 5~Aethoxy-*J-oxazolylessigsäure und 0,56 g Maleinsäurehydrazid vermischt und die im Autoklaven vorhandene Luft in ausreichendem Ausmasse durch Stickstoffgas ersetzt. Dann wurde das Gemisch bei einer Ausnentemperatur von 190 ⁰C während 3 Stunden erhitzt.

Beim v/eiteren .Aufarbeiten gemäss den Angaben in Beispiel 1 erhielt, man 7,71 g (75,0 %) Pyridoxinhydrochlorid.

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Beispiel 6

In einem mit einem Thermometer und einem Kühlrohr ausgerüsteten 200 ml Vierhalskolben wurden 75,2 g Ί ,7-D.ihycli'o-l, 3-dioxepin, 8,56 g 5-Aethoxy-4-oxaz;olylessigsäure und 0,'Ι9 g Maleinimid vermischt und das Gemisch während 3 Stunden in e.inem Oelbade, welches auf
eine Aur.senteinperatur von 190 ⁰C erhitzt worden war, in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Auf die:;e Weise liers sich die Umsetzung durchführen. Beim anschliessenden Aufarbeiten gemäss Angaben in Beispie] 1 erhielt man 80,7 g (78,5 %) Pyridoxinhydrochlorid.

Vergleichsbeispiel

10ό,7 g P-Isopropyl-'l^-dihydro-l^-dioxepin und 8,56 g S-Aethoxy-'l-oxazolylessigsäure wurden in der gleichen Woisr· wie oben, jedonh in Abwesenheit eines Katalysators zur Umsetzung¹gebracht. Auf diese Weise erhielt man
2,05 g Pyridoxi nhydroclilorid (Ausbeute 2*4,5 %)-

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Claims

Patentansprüche

1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pyridoxin und dessen Snureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
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RO HOOCCH₂ -

worin R eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

CHCH₂O

CHCH₂O^ ^R₂

worin R^ und Rp unabhängig voneinander das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe oder aber R₁ und Rp zusammen mit dem benachbarten Kohlenwasserstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylring bedeuten, in Gegenwart einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

CHCO.
Il ^X
CHCO^

worin X das Sauerstoffatom oder die -NH- oder -NH-NH-Gruppe bedeutet, umnetzt, und hierauf die so erhaltene Verbindung hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die durch das Symbol R definierte Kohlen-

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v/asserstoffßpuppe eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die Symbole R, und R₂ definierten niederen Alkylgruppen, welche gleich oder verschieden sein können, Methyl, Aethyl, Propyl oder¹ Igopropyl bodenton.

k. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eines der Symbole R₁ und R_? der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

Il C^ -¹

¹^ CHCH₂CT ^NE₂

das Wasserstoffatom und das andere Symbol der Isopropylrest sind.

^vj. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

CHCO.

Il >

CHCO^

Maleinsäureanhydrid verwendet.

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