AT514349B1 - Alpha-alkylierte Aminosäuren (AAAAs) - Google Patents
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Abstract
Alpha-alkylierte Aminosäure (AAAA) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alpha-Aminoisobuttersäure (AIB) und Alpha-Ethylphenylglycin (AEPG) zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen.
Description
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Prävention oder Behandlung von mit Depressionen oder Angstzuständen assoziiertem Verhalten sowie eine neue psychiatrische Medikation.
[0002] Aminosäureanaloga (AAA, Amino Acid Analogues) stellen wertvolle Werkzeuge auf dem Gebiet der synthetischen Chemie dar und dienen nicht nur der Modifikation der pharmakologischen und chemischen Eigenschaften von Peptiden und Proteinen, sondern werden auf dem Gebiet der Neuropharmakologie auch als Sonden eingesetzt. Für eine Reihe von AAA wurde bereits gezeigt, dass sie über biologische und pharmakologische Eigenschaften verfügen und es wurde des Weiteren berichtet, dass die AAA die Blut-Hirn-Schranke überwinden, von Gehirnzellen aufgenommen werden und Funktionen des Gehirns modifizieren. Eine solche Modulation von Flirnfunktionen schließt Veränderungen der analgetischen Eigenschaften und eine antagonistische Wirkung gegen Allodynie ein und AAA verändern des Weiteren das Essverhalten, verbessern die kognitiven Funktionen oder verfügen über eine konvulsive, antikonvulsive oder hypnotische Wirkung, vermitteln Schädigungen des Gehirns oder wirken neuroprotektiv.
[0003] Darüber hinaus wurde bereits berichtet, dass AAA an Hirnrezeptoren, einschließend metabotrope und NMDA-Rezeptoren, binden oder an Transporter von Neurotransmittern binden und diese modulieren.
[0004] Zwar wurde bereits gezeigt, dass eine Reihe von Aminosäureanaloga die Hirnfunktionen modulieren, doch ist das Wissen um die pharmakologischen Eigenschaften von alpha-alkylierten Aminosäuren (AAAA) noch immer begrenzt, wenngleich alpha-alkylierte Aminosäureanaloga (AAAA) bereits synthetisiert sowie hinsichtlich ihrer biologischer und pharmakologischer Eigenschaften getestet wurden (Lubec et al., Amino Acids 1 (1991), 289-292).
[0005] AAAA wurden jedoch bisher nicht als Arzneimittelsubstanzen getestet, insbesondere nicht auf dem Gebiet der psychiatrischen Medikation. Insbesondere liegen keinerlei Informationen bezüglich der Wirkung dieser Aminosäureanaloga (AAA) im EPM-Test (Elevated Plus Maze, erhöhtes Plus-Labyrinth), im TS-Test (Tail Suspension Test, in dem das Tier am Schwanz in der Luft gehalten wird) sowie im FS-Test (Forced Swim Test, in dem das Tier zum Schwimmen gezwungen wird) vor. Es war daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Reihe von AAAA im Rahmen dieser Paradigmen zu testen, um die Auswirkungen dieser Klassen an Verbindungen auf das Verhalten zu testen.
[0006] In der EP 1 844 769 A2 und der US 2006/0247291 A1 sind u.a. alkylierte Aminosäuren zur Behandlung von u.a. Depressionen bzw. zur Schmerztherapie oder Angststörungen gezeigt.
[0007] Die US 2004/0175411 A und die WO 2008/031221 A1 beschreiben die Behandlung von Influenza bzw. von Schmerzen.
[0008] Des Weiteren wurden Arzneimittel enthaltend Aminosäurederivate der allgemeinen Formel T-Z-NR1-(R2CR3)-CO-Y-(CH2)n-R, wobei T=H, Z=Einfachbindung, R1=H, R2=unver-zweigtes Ci-C5-Alkyl, R3=Cr C7-Alkyl, n=0 und R=H ist, zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen in WO 94/17035 A1 beschrieben. Eine Dosis von 0,01 bis 3 mg/kg Körpergewicht bei intravenöser Verabreichung bzw 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei oraler Verabreichung wurde darin als wirksam zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart.
[0009] Obwohl durch die US 2006/0247291 A1 eine potentielle Behandlung von neurologischen Erkrankungen mit alkylierten Aminosäuren als wirksam vorhergesagt wird, ist die medizinische Wirksamkeit von alkylierten Aminosäuren durch dieses Dokument nicht bestätigt worden. Im Gegenteil, die große Vielzahl an potentieller Anwendungsgebiete gemäß der US 2006/0247291 A1 wirft die Frage auf, ob die Wirkung von alkylierten Aminosäuren überhaupt einen spezifisch medizinischen Effekt aufweist. Auch die Erkenntnisse der US 2004/0175411 A, WO 2008/ 031221 A1 und WO 94/17035 A1 in Zusammenhang mit US 2006/0247291 A1 lässt keine Schlussfolgerung auf eine effektive Wirksamkeit einer Behandlung von neurologischen Erkrankungen mit alkylierten Aminosäuren zu.
[0010] Es besteht daher nach wie vor ein Bedarf an psychiatrischer Medikation, insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist es, eine solche Medikation zur Verfügung zu stellen.
[0011] Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine alpha-alkylierte Aminosäure (AAAA), die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alpha-Aminoisobuttersäure (AIB)p und Alpha-Ethylphenylglycin (AEPG) zur Verwendung bei der Behandlung von mit Depressionen oder Angstzuständen assoziiertem Verhalten zur Verfügung.
[0012] Im Rahmen der vorliegenden Erfindung zeigte sich bei den spezifisch ausgewählten AAAA überraschenderweise eine neuropharmakologische Wirkung sowie ein moderates Verhalten in drei Paradigmen, die jeweils mit durch Angstzustände, Ausweglosigkeit und Depression bedingtem Verhalten in Verbindung standen. Zu diesem Zweck wurde die Verwendung des EPM-Tests (Elevated Plus Maze), des TS-Tests (Tail Suspension Test) sowie des FS-Tests (Forced Swim Test) gewählt, da diese Tests für eine Verwendung mit Mäusen bereits hinreichend dokumentiert sind. Es erfolgte die intraperitoneale (IP) Verabreichung von drei unterschiedlichen Dosierungen und es zeigte sich, dass diese pharmakologischen Behandlungen in der Tat das Verhalten der Mäuse in einer dosisabhängigen Weise beeinflussten. Zur noch größeren Überraschung zeigten sich in dem Tiermodell äußerst interessante Ergebnisse bezüglich AIB und AEPG, insbesondere im Hinblick auf eine mögliche Verabreichung am Menschen.
[0013] Folglich betrifft die vorliegende Erfindung des Weiteren ein pharmazeutisches Präparat, das eine AAAA, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus AIB, AEPG oder Gemischen aus diesen, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen. Die vorliegende Erfindung zielt in erster Linie auf die Verwendung von AAAA am Menschen ab.
[0014] Das pharmazeutische Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung wird insbesondere bevorzugt oral, nasal, rektal oder intravenös verabreicht.
[0015] Bevorzugt sind Angstzustände ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer generalisierten Angststörung, Phobien, einer Panikstörung, einer Zwangsstörung, einer posttraumatischen Stressstörung, Verlustangst, situationsbedingten Angstzuständen und Angststörungen bei Kindern.
[0016] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die AAAA in dem pharmazeutischen Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung mit einem weiteren Antidepressivum kombiniert, bevorzugt mit Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Atomoxe-tin, Reboxetin, Viloxazin, Mianserin, Mirtazapin, Desvenlafaxin, Duloxetin, Milnacipram, Venlafaxin, Etoperidon, Nefazodon, Trazodon, Bupropion, Tianeptin, Amineptin, Agomelatin, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin, Desipramin, Nortriptylin, Protripty-lin, Isocarboxazid, Phenelzin, Selegilin, Tranylcypromin, Moclobemid und/oder Pirlindol.
[0017] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt die AAAA in dem Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung in einer pharmazeutisch verträglichen Form vor, und zwar entweder als freie Form oder als Salz.
[0018] Bevorzugt wird das Präparat in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Ampulle, eines Getränks oder eines Pulvers zur Inhalation zur Verfügung gestellt.
[0019] Das Präparat gemäß der vorliegenden Erfindung kann z. B. in einer Menge von zwischen 0,01 mg und 1 g pro kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht, insbesondere zwischen 0,5 und 5 mg pro kg Körpergewicht, verabreicht werden.
[0020] Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele sowie der beigefügten Zeichnungen näher erläutert, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.
[0021] Figur 1 zeigt die Ergebnisse bezüglich der in dem offenen Arm des EPM zurückgeleg ten Wegstrecke; * P < 0,05; *** P < 0,001; **** P < 0,0001.
[0022] Figur 2 zeigt die Ergebnisse des EPM-Tests.
[0023] Figur 3 zeigt die Ergebnisse bezüglich der Verweildauer in dem offenen Arm des EPM; * P < 0,05; *** P < 0,001; **** P < 0,0001.
[0024] Figur 4 zeigt die Ergebnisse bezüglich der Zeit der Immobilität in dem TS-Test; * P < 0,05; *** P < 0,001; **** P < 0,0001.
[0025] Figur 5 zeigt die Ergebnisse des TS-Tests und des FS-Tests.
[0026] Figur 6 zeigt die Ergebnisse bezüglich der Zeit der Immobilität in dem FS-Test; * P < 0,05; *** P < 0,001; **** P < 0,0001.
[0027] Figur 7A bis D zeigt die Ergebnisse der vergleichenden Experimente mit Alpha-Hexy-lalanin, Alpha-Heptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin in dem EPM-Test (in dem offenen Arm des EPM zurückgelegte Wegstrecke: A; Verweildauer in dem offenen Arm des EPM: B), TS-Test (Zeit der Immobilität: C) und FS-Test (Zeit der Immobilität: D).
[0028] Beispiel: Auswirkungen von alpha-alkylierten Aminosäureanaloga auf das Verhalten von C57BL/6j-Mäusen: [0029] In dem vorliegenden Beispiel wurden pro Gruppe 10 männliche Mäuse in einem Alter von zwischen 10 und 14 Wochen eingesetzt. Zusätzlich zu intraperitonealen Injektionen zu je 1, 10 und 100 mg/kg Körpergewicht an jeweils Alpha-Aminoisobuttersäure (AIB) und Alpha-Ethylphenylglycin (AEPG) (des Weiteren zum negativen Vergleich die nicht wirksamen AAAA Alpha-Hexylalanin, Alpha- Heptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin) wurden mit Vehikel behandelte Kontrollen eingesetzt. Als Verhaltenstests wurden der EPM-Test (erhöhtes Plus-Labyrinth), der TS-Test (die Tiere werden am Schwanz in der Luft gehalten) und der FS-Test (die Tiere werden zum Schwimmen gezwungen) angewandt.
[0030] Es wurden dosisabhängige Ergebnisse erzielt: mit beiden Verbindungen erhöhten sich die Verweildauer und die zurückgelegte Wegstrecke in dem offenen Arm des EPM nach mindestens einer verabreichten Dosis. In dem TS-Test und dem FS-Test zeigte lediglich die Dosis von 100 mg eine Wirkung.
[0031] Die Ergebnisse zeigen eine pharmakologische Aktivität an, die in geringen Dosierungen in dem EPM-Test eine Modifikation bewirkt, was eine Verwendung bei der Behandlung von Verhaltenseigenschaften und -symptomen nahe legt, die durch den EPM-Test repräsentiert werden oder mit diesem in Verbindung stehen, einschließend mit Angstzuständen und Depression. Verbindungen, die ihre Wirkung in höheren Dosierungen entfalten, können zur Induktion von Verhaltensänderungen eingesetzt werden und somit als neurobiologisch-neuropharmako-logische Mittel dienen.
[0032] Alpha-alkylierte Aminosäureanaloga (AAAA) wurden bereits synthetisiert und bezüglich ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften getestet (Lubec et al., Amino Acids 1 (1991), 289-292) und die alpha-alkylierten Aminosäureanaloga (AAAA) Alpha-Aminoisobuttersäure (AIB)p und Alpha-Ethylphenylglycin (AEPG) (ebenso wie Alpha-Hexylalanin, Alpha-Heptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezüglich ihrer neuropharmakologischen Wirkung getestet, um in drei Paradigmen das mit Angstzuständen, Ausweglosigkeit und Depression assoziierte Verhalten zu modulieren. Zu diesem Zweck wurde die Verwendung des EPM-Tests (Elevated Plus Maze), des TS-Tests (Tail Suspension Test) sowie des FS-Tests (Forced Swim Test) gewählt, da diese Tests für eine Verwendung mit Mäusen bereits hinreichend dokumentiert sind. Es erfolgte die intraperitoneale (IP) Verabreichung von drei unterschiedlichen Dosierungen und es zeigte sich, dass diese pharmakologischen Behandlungen in der Tat das Verhalten der Mäuse in einer dosisabhängigen Weise beeinflussten.
[0033] Materialien und Methoden [0034] 2.1.1 Chemikalien [0035] AIB (Syn.: α-Aminoisobuttersäure, 2-Methylalanin; 2-Amino-2-Methylpropansäure) wurde von Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA) bezogen.
[0036] Die Synthese und Aufreinigung der weiteren Analoga erfolgte in unserem Labor gemäß dem STRECKER-Verfahren aus den jeweiligen Ketonen und Natriumcyanid sowie mittels einer sauren Hydrolyse der so erhaltenen Nitrile (Baker et al., 1952).
[0037] Die Reinheit von α,α-Dialkyl-a-Aminosäuren wurde unter Verwendung verschiedener chromatographischer Techniken getestet, einschließend Dünnschichtchromatographie, Hochdurchsatz-Flüssigchromatographie, Gaschromatographie und lonenaustauschchromatographie (Brückner und Langer, J. Chromatog. A 542 (1991), 161-172; Brückner und Zivny, Amino Acids 4 (1993), 157-167).
[0038] 2.1.2 Tiere [0039] In den Studien wurden männliche C57BL/6J-Mäuse eingesetzt. Die Mäuse waren in einem Alter von zwischen 10-14 Wochen, da die Tiere in diesem Alter bereits vollkommen ausgewachsen sind, jedoch die Alterungsprozesse noch lange nicht einsetzen. Im Rahmen der Studie wurden zehn Mäuse pro Gruppe verwendet. Alle Mäuse wurden von den Charles River Laboratorien (Deutschland) bezogen und in Käfigen aus Makroion gehalten, die mit mit Holzspänen ausgelegt wurden, die in der Medizinischen Universität Wien, Department für Biomedizinische Forschung, Abteilung für Labortierkunde und -genetik, autoklaviert worden waren. Die Tiere hatten freien Zugang zu standardgemäß autoklaviertem Nagerfutter (Altromin®, Deutschland) sowie Wasser aus Flaschen. Der Raum wurde von 5 Uhr morgens bis 7 Uhr abends mit künstlichem Licht mit einer Intensität von 200 Ix in 2 m beleuchtet. Die Verhaltenstests wurden zwischen 8:00 h und 13:00 h durchgeführt.
[0040] Alle Verfahren erfolgten gemäß den Richtlinien der Ethikkommission der Medizinischen Universität Wien sowie dem U.K. Animals Act (für wissenschaftliche Verfahren) von 1986 und den damit verbundenen Richtlinien, der Richtlinie des Rats der europäischen Gemeinschaften vom 24. November 1986 (86/609/EEC), und waren vom österreichischen Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft und Kultur zugelassen (BMWF-66,009/0267-ll/3b/2012). Es wurden alle erforderlichen Anstrengungen unternommen, um sowohl das Leid der Tiere als auch die Anzahl der eingesetzten Tiere so weit wie möglich zu begrenzen.
[0041] 2.2 Verhaltensstudien [0042] 2.2.1 Der EPM-Test (Elevated Plus Maze = erhöhtes Plus-Labyrinth) [0043] Die Mäuse wurden hinsichtlich angstähnlichen Verhaltens beobachtet. Das Labyrinth war in einer Höhe von 54 cm fixiert und bestand aus 4 Armen (jeweils 30 cm lang und 5 cm breit), die jeweils über einen Zentralbereich von 5 cm x 5 cm miteinander verbunden waren. Zwei der Arme wiesen Seiten- und Abschlusswände mit einer Höhe von 15 cm auf. Die Mäuse wurden in einer Arena für 5 Minuten mittels einer Videokamera beobachtet, die an ein computergesteuertes Aufzeichnungssystem angeschlossen war. Die Mäuse wurden jeweils zu Beginn mit dem Rücken zu einem der geschlossenen Arme in dem Zentralbereich ausgesetzt. Es wurden die folgenden Parameter aufgezeichnet: a) die jeweilige Verweildauer in den offenen und geschlossenen Armen und b) die jeweils in den offenen und geschlossenen Armen zurückgelegte Wegstrecke (Weitzdoerfer et al., Gerontology 50 (2004), 200-205).
[0044] 2.2.3 Der TS-Test (Tail Suspension Test, in dem die Mäuse am Schwanz in der Luft gehalten werden) [0045] Der TS-Test wurde gemäß der Beschreibung von Castagne et al., Curr. Protoc. Neuro-sci., Kapitel 8, Lektion 8 10A. (2011), durchgeführt. Der TS-Test wird zur Bewertung von depressionsähnlichem Verhalten durchgeführt. In dem Experiment wurde eine Maus jeweils in 70 cm Höhe an ihrem Schwanz in der Luft gehalten. Die Zeitdauer der Immobilität (definiert als das Unterlassen jeglicher Bewegungen außer Atembewegungen) wurde über einen Zeitraum von 6 Minuten bewertet. Alle Testdurchläufe wurden mittels einer an der Seite positionierten Videokamera aufgezeichnet.
[0046] 2.2.4 Der FS-Test (Forced Swim Test, in dem die Mäuse zum Schwimmen gezwungen werden) [0047] Der FS-Test gemäß der Beschreibung von Castagne et al., 2011, durchgeführt. In dem Experiment wurden die Mäuse einzeln jeweils für 6 Minuten in einen Glaszylinder (25 cm hoch, mit einem Innendurchmesser von 10 cm) gegeben, der bis zu einer Tiefe von 10 cm mit Wasser (23 bis 25°C) gefüllt war. Alle Testdurchläufe wurden mittels einer Videokamera aufgezeichnet, die neben dem Zylinder positioniert war. Das Verhalten einer Maus wurde dann als Immobilität gewertet, wenn die Maus nur die Bewegungen ausführte, die erforderlich waren, um den Kopf über Wasser zu halten. Die Zeitdauer der Immobilität wurde jeweils über einen Zeitraum von 6 Minuten bewertet.
[0048] 2.3 Vorbereitung und Injektion der Chemikalien [0049] Alle Verbindungen wurden in Kochsalzlösung gelöst und jeden Tag frisch hergerichtet. Jedes der Tiere erhielt entsprechend seiner Dosierungsgruppe eine intraperitoneale (IP) Injektion. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten eine Injektion mit dem Vehikel Kochsalzlösung. Die Tiere erhielten an jedem Tag 30 Minuten vor Beginn des Tests einzelne IP Injektionen. Die verwendeten Verbindungen waren AIBp und AEPG in jeweils drei individuellen Einzeldosierungen von 1 mg/kg, 10 mg/kg und 100 mg/kg intraperitoneal (ebenso wie Alpha-Flexylalanin, Alpha-Fleptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin).
[0050] 2.4 Statistische Analyse [0051] Die einzelnen Gruppen wurden mittels ANOVA miteinander verglichen, gefolgt von einem Student-t-Test für unverbundene Stichproben. Eine Wahrscheinlichkeit von P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Alle Berechnungen erfolgten unter Verwendung des Graph Pad Prism (http://www.graphpad.com/ scientific-software/prism/).
[0052] Ergebnisse und Diskussion [0053] Das wohl bedeutendste Resultat aus dieser Studie ist die Tatsache, dass in dem EPM-Test eine dosisabhängige quasi-anxiolytische Wirkung der intraperitonealen Verabreichung einer geringen Dosis an AAAA (1 mg/kg Körpergewicht) zu beobachten war, die so bisher noch nicht dokumentiert worden war.
[0054] 3.1 Ergebnisse des EPM-Tests [0055] Die quasi-anxiolytische Wirkung wurde für alle AAAA in unterschiedlichen Dosierungen gezeigt (mit Ausnahme der AAAA zum negativen Vergleich: Alpha-Hexylalanin, Alpha-Fleptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin; siehe Abschnitt 4, infra). Eine Varianzanalyse der Ergebnisse bezüglich der in dem offenen Arm des EPM zurückgelegten Wegstrecke ist in Figur 1 dargestellt. Bei beiden Verbindungen zeigte sich eine Zunahme der zurückgelegten Wegstrecke in dem offenen Arm nach mindestens einer Dosis. Diese Wirkung nahm mit der verabreichten Dosis in den Behandlungen mit AIB zu, allerdings übten unterschiedliche Dosierungen jeweils eine unterschiedliche Wirkung aus, so dass im Fall von AEP nur die Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht zu einer Zunahme der in dem offenen Arm zurückgelegten Wegstrecke führte, während höhere Dosierungen im Ergebnis vergleichbar mit der Behandlung mit dem Vehikel waren. Eine diesbezügliche statistische Auswertung ist in Figur 2 dargestellt.
[0056] Wie in den Figuren 2 und 3 dargestellt ist, lag bei den mit AIB injizierten Gruppen eine längere Verweildauer in dem offenen Arm des EPM vor als in der mit dem Vehikel behandelten Gruppe, und zwar in Abhängigkeit von der Dosierung. Für alle Behandlungen mit allen Dosierungen zeigte sich eine längere Verweildauer der Tiere in dem offenen Arm, dies war jedoch nicht abhängig von der Dosierung; bei manchen Dosierungen in manchen Behandlungen verfügten entweder alle Dosierungen über eine vergleichbare Wirkung (Figur 3a) oder es lag überhaupt keine lineare Beziehung zwischen Dosis und Wirkung vor (Figur 3b).
[0057] 3.3 Ergebnisse des TS-Tests [0058] Wie in den Figuren 4 und 5 dargestellt ist, war bei der niedrigen Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht keine signifikante Wirkung der AAAA gemäß der vorliegenden Erfindung bezüglich der Zeit der Immobilität zu beobachten. Nur bei den höheren Dosierungen der AAAA von 100 mg/kg Körpergewicht war eine Reduktion der Zeit der Immobilität zu verzeichnen.
[0059] 3.4 Ergebnisse des FS-Tests [0060] So wie bereits in dem TS-Test, kam es auch in dem FS-Test nur mit der Verabreichung der hohen Dosis an AAAA gemäß der vorliegenden Erfindung zu einer Reduktion der Zeit der Immobilität, wie in den Figuren 5 und 6 gezeigt ist.
[0061] Überraschend ist die Tatsache, dass bei der intraperitonealen Verabreichung einer niedrigen Dosis der AAAA gemäß der vorliegenden Erfindung eine deutliche Wirkung auf das Verhalten in dem EPM-Test zu beobachten war, und eben dieser Umstand legt in der Tat nahe, diese Klasse von Verbindungen zur Modulation des Verhaltens von Mäusen im Zusammenhang mit angstähnlichem Verhalten zu verwenden. Faktisch wurde im Rahmen der vorliegenden Studie gezeigt, dass AIB in der geringen Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über eine Wirkung auf das mit Angstzuständen assoziierte Verhalten verfügt. Die Tatsache, dass diese AAAA weder metabolisiert werden kann noch als Neurotransmitter in einem Säugersystem fungiert, deutet unter Umständen auf eine geringe oder sogar nicht vorhandene Toxizität dieser Verbindung hin, weshalb sie einen interessanten Kandidaten für weiterführende Verhaltensstudien darstellt. Der Transport von AIB ins Gehirn wurde bereits beschreiben und schließt ein natriumabhängiges Transportsystem zur Aufnahme von Aminosäuren ein (Houben et al., Neurochem. Res. 19 (1994), 743-751; Riggs et al., J. Neurochem. 42 (1984), 1251-1259). Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung gewonnenen Erkenntnisse stellen jedoch die Verwendung von AIB als Marker zur Messung der Blut-Hirn-Schranke im Verlauf von Verhaltensstudien in Frage (Choi et al., Physiol. Behav. 67 (1999), 587-598). Die Wirkung einer Reihe von überschüssigen Aminosäuren, einschließend AIB, auf das mit dem Gedächtnis assoziierte Verhalten wurde von Gibbs et al. (Neurosci. Biobehav. Rev. 11 (1987), 331-339) getestet und es wurde für eine große Anzahl an Aminosäuren eine amnestische Wirkung vorgeschlagen. Bisher wurde jedoch noch keinerlei Information über AIB und angstähnliches Verhalten bzw. mit angstähnlichem Verhalten assoziierte Symptome in Verbindung mit dem EPM-Test veröffentlicht.
[0062] Wenngleich für Alpha-Ethylphenylglycin bisher keine biologische und pharmakologische Wirkung gezeigt wurde, so handelt es sich bei einer Reihe von Phenylglycin-Analoga um hinreichend bekannte neuroaktive Verbindungen: Thomsen et al. (Eur. J. Pharmacol. 267 (1994), 77-84) berichtetet, dass Phenylglycin-Analoga auf Subtypen der Familie von metabotropen Glutamatrezeptoren wirken, während Watkins und Collingridge Phenylglycin-Derivate als Antagonisten der metabotropen Glutamatrezeptoren beschrieben (Watkins und Collingridge, Trends Pharmacol. Sei. 15 (1994), 333-342). Bedingfield und Kollegen (Bedingfield et al., Br. J. Pharmacol. 116 (1995), 3323-3329) untersuchten die Beziehungen zwischen Struktur und Aktivität für eine Reihe von Phenylglycin-Derivaten und im Anschluss wurde eine Reihe von neuen, wirksamen Phenylglycin-Analoga entdeckt und charakterisiert; des Weiteren wurde von einem spezifischen Transportsystem sowie von Signalkaskaden berichtet. Durch ein Phenylglycin-Analogon wurde zum einen eine Verbindung zum dopaminergen System und zum anderen eine Verbindung zur Alpha-2delta-Untereinheit von spannungsgesteuerten Ca2+-Kanälen hergestellt, was wiederum zur Vermittlung einer antiallodynischen Wirkung führte, und es wurde gezeigt, dass ein Phenylglycin-Analogon an der sensorischen Prozessierung über die mGlul-Rezeptoren beteiligt ist. Gemäß den Beispielen der vorliegenden Erfindung wurde in dem EPM-Test mit einer niedrigen Dosierung die quasi-anxiolytische Wirkung des Phenylglycin-Analogons Alpha-Ethylphenylglycin gezeigt, was weitere Studien im Hinblick auf die daran beteiligten Mechanismen rechtfertigt.
[0063] Schlussfolgerung [0064] Für eine Reihe von AAAA wurde anhand von niedrigen Dosierungen von 1 mg/kg Körpergewicht eine dosisabhängige, quasi-anxiolytische Wirkung gezeigt. Da zur Modulation der Immobilitätszeiten in den TS- und FS-Tests jedoch so hohe Dosierungen wie 100 mg/kg Körpergewicht benötigt werden, sind diese Verbindungen unter Umständen nicht geeignet für eine experimentelle Behandlung von mit Depression assoziiertem Verhalten.
[0065] Diese Erkenntnisse sind relevant bezüglich des Designs zukünftiger Studien sowie der Interpretation früherer Studien über mit Angstzuständen assoziierte Störungen oder klinische Zustände, die mit den Leistungen im erhöhten Plus-Labyrinth (EPM) in Zusammenhang stehen. In Anbetracht der nicht sehr aufwändigen und kostengünstigen Synthese dieser Verbindungen aufgrund ihres geringen Molekulargewichts, ihrer Löslichkeit und ihrer grundlegenden chemischen Eigenschaften, handelt es sich bei AAAA um Verbindungen mit einer Eignung bezüglich des mit Angstzuständen assoziierten Verhaltens.
[0066] 4. Vergleichsergebnisse (nicht wirksame AAAA) [0067] In den vorliegenden Experimenten wurde die Wirkung von weiteren AAAA in den EPM-, TS- und FS-Tests untersucht, um diese der Wirkung der gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählten AAAA gegenüberzustellen.
[0068] Alpha-Hexylalanin, Alpha-Heptylalanin, Alpha-Octylalanin und Alpha-Nonylalanin wurden in den EPM-, TS- und FS-Tests jeweils in den gleichen Dosierungen getestet wie die gemäß der vorliegenden Erfindung ausgewählten AAAA (Materialien und Methoden, so wie im Obigen offenbart).
[0069] Die Ergebnisse sind in den Figuren 7 A bis D dargestellt und zeigen, dass sich mit keiner der vergleichsweise getesteten AAAA eine Wirkung wie mit den AAAA gemäß der vorliegenden Erfindung zeigte.
Claims (8)
- Patentansprüche1. Alpha-alkylierte Aminosäure (AAAA) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alpha-Aminoisobuttersäure (AIB) und Alpha-Ethylphenylglycin (AEpG) zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen.
- 2. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine AAAA ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AIB, AEPG oder Gemischen aus diesen, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, zur Verwendung bei der Behandlung von Depressionen oder Angstzuständen.
- 3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 2, wobei die AAAA oral, nasal, rektal oder intravenös verabreicht wird.
- 4. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 2 oder 3, wobei Angstzustände ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer generalisierten Angststörung, Phobien, einer Panikstörung, einer Zwangsstörung, einer posttraumatischen Stressstörung, Verlustangst, situationsbedingten Angstzuständen und Angststörungen bei Kindern.
- 5. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die AAAA mit einem weiteren Antidepressivum kombiniert ist, bevorzugt mit Citalopram, Escitalopram, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Sertralin, Atomoxetin, Reboxetin, Viloxazin, Mianserin, Mirtazapin, Desvenlafaxin, Duloxetin, Milnacipram, Venlafaxin, Etoperidon, Nefazodon, Trazodon, Bupropion, Tianeptin, Amineptin, Agomelatin, Amitriptylin, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Trimipramin, Desipramin, Nortriptylin, Protriptylin, Isocarboxazid, Phenelzin, Selegilin, Tranylcypromin, Moclobemid und/oder Pirlindol.
- 6. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei die AAAA in einer pharmazeutisch verträglichen Form vorliegt, und zwar entweder als freie Form oder als Salz.
- 7. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Präparat in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Ampulle, eines Getränks oder eines Pulvers zur Inhalation zur Verfügung gestellt wird.
- 8. Präparat nach einem der Ansprüche 2 bis 7, wobei das Präparat in einer Menge von zwischen 0,01 mg und 1 g pro kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen 0,1 und 10 mg pro kg Körpergewicht, insbesondere zwischen 0,5 und 5 mg pro kg Körpergewicht, verabreicht wird. Hierzu 14 Blatt Zeichnungen
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| US20040175411A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-09 | Arthur Vanmoor | Method of treating influenza |
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| WO2008031221A1 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Cephalin Pharmaceuticals Inc. | Isovaline for treatment of pain |
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2013
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