UA61962C2

UA61962C2 - Сполука 1-аміноалкілциклогексану, фармацевтична композиція на її основі та спосіб лікування

Info

Publication number: UA61962C2
Application number: UA2000010462A
Authority: UA
Inventors: Маркус Гольд; Войцех Даниш; Крістофер Грахам Рафаель Парсонс; Іварс Калвіньш; Валерьянс Каусс; Айгарс Йіргенсонс
Original assignee: Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2003-12-15
Also published as: AU8804298A; AU724974B2; CN1136187C; WO1999001416A2; DK1009732T3; CA2292558C; EA002254B1; EA200000080A1; HK1029574A1; CN1266423A; CZ457199A3; EP1009732B1; ES2200358T3; US6034134A; PL193237B1; ZA985678B; FI119809B; WO1999001416A3; NO996548L; HUP0100266A2

Abstract

Наведені деякі 1-аміноалкілциклогексани є системноактивними неконкуруючими антагоністами NMDA рецепторів, що мають швидку кінетику блокування/розблокування і сильну залежність від напруги, і тому можуть бути корисними для полегшення станів, зумовлених порушенням глутаматергічної передачі, що забезпечує їм широке коло придатності при лікуванні захворювань ЦНС, зумовлених тим самим, а також при не пов'язаних з NMDA показаннях, завдяки їх імуномодуляторній і протималярійній активності, активності проти вірусу Воrnа та проти вірусу С, і застосовності. Їх фармацевтичні композиції і способи лікування станів, які полегшуються при використанні антагоніста NMDA рецептора, також як зазначених вище не пов'язаних з NMDA показань, і способи одержання активних сполук 1-аміноалкілциклогексану.

Description

Опис винаходу

Сполуки 1-аміноалкілциклогексану, які є системно активними в якості антагоністів ММОА рецепторів, 2 фармацевтичні композиції, що їх містять, способи їх одержання, і способи лікування порушень ЦНС, які пов'язані з порушеннями глутаматергічної передачі.

Антагонізм рецепторів глутамату типу М-метил-О-аспартату (ММОА) має потенційно широке коло терапевтичних застосувань (19). Функціонального інгібування ММОА рецепторів можна досягнути шляхом впливу на різні сайти розпізнання, такі як первинний трансмітерний сайт, не сприйнятливий до стрихніну гліциновий 70 сайт (гліцинь), поліаміновий сайт і фенілциклідиновий сайт, розташовані всередині катіонних канальців.

Блокатори каналів ММОА рецепторів функціонують у неконкуруючий "залежний від використання" спосіб, що означає, що вони звичайно лише блокують канали у відкритому стані. Багато хто інтерпретує таку залежність від використання як те, що більш сильна активація рецептора повинна привести до більшого ступеня антагонізму.

Далі було висловлене припущення, що в результаті зазначеного типу дії такий клас антагоністів може виявитися 12 особливо корисним в тому випадку, коли можна очікувати надактивацію ММОА рецепторів, що буває у випадку епілепсії, ішемії і при травмах. Однак, первинні клінічні досліди з селективним, з високою спорідненістю, що значною мірою залежить від використання, неконкуруючим антагоністом ММОА рецепторів (13)-5-метил-10,11-дигідро-5Н-дибензоциклогептен-5,10-імін малеатом ((ї)-МК-801), принесли розчарування. А саме, терапевтична ефективність у випадку епілепсії виявилася незначною, тоді як при введенні терапевтичних доз спостерігалися деякі психотропні побічні ефекти. Ці спостереження, разом з тим фактом, що особи, які зловживають фенілциклідином, відчувають аналогічні психотропні симптоми, привели до висновку, що неконкуруючий антагонізм ММОА рецепторів не може бути перспективним терапевтичним підходом.

Однак, використання більш ретельно розроблених електрофізіологічних методів показує, що не існує рівності між різними неконкуруючими антагоністами, оскільки такі фактори, як швидкість блокади рецепторів (кінетики с "вмикання-вимикання") і залежність від напруги цього ефекту можуть визначати як фармакодинамічні Ге) характеристики іп мімо, так і терапевтичну безпеку. Парадоксально, але можуть виявитися більш прийнятними агенти з низьким або помірним, а не високим ступенем спорідненості. Ці відкриття спричинили перегляд концепції неконкуруючого антагонізму ММОА рецепторів при створенні ліків (19, 221. Нині багато таких агентів перебувають на різних стадіях розробки, наприклад, до них належать карведіол, АОСІ, Т5 2425, ремацемід, с фелбамат і бадипін. З іншого боку, неконкуруючі антагоністи ММОА рецепторів, такі як амантадин і мемантин- «о які задовольняють наведеним вище критеріям - вже використовувались клінічно протягом ряду років для лікування хвороби Паркінсона та деменції, відповідно, і дійсно, рідко викликають побічні ефекти при прийомі Ме. терапевтичних доз, що використовуються при відповідних для них показаннях. «--

З урахуванням вищезазначеного автори розробили ряд нових неконкуруючих антагоністів ММОА рецепторів на основі структури 1-аміноалкілциклогексану. Дане дослідження присвячене порівнянню антагоністичних ее, властивостей похідних 1-аміноалкілциклогексану відносно до ММОА рецепторів в аналізах зв'язування з рецептором, раїсп сіатр експериментах, екситотоксичності іп мйго, трьох моделей судом і двох моделей порушення моторики. Замісники цих 1-аміноалкілциклогексанів подані в таблиці 6. «

Даний винахід З 50 Тепер було виявлено, що деякі 1-аміноалкілциклогексани мають виражену і непередбачувану антагоністичну с активність відносно до ММОА рецепторів. Маючи вищезазначену властивість, ці речовини підходять для

Із» лікування широкого кола порушень ЦНС, що пов'язані з порушенням глутаматергічної передачі, більш прийнятно, у формі їх фармацевтичних композицій, в яких вони присутні разом з одним чи більше з фармацевтично прийнятних розріджувачів, носіїв або ексципієнтів.

Цілі винаходу б Метою даного винаходу є створення нових фармацевтичних сполук, які є 1-аміноалкілциклогексановими - антагоністами ММОА рецепторів, та їх фармацевтичних композицій. Наступною метою даного винаходу є створення нового способу лікування, виключення, полегшення, тимчасового полегшення, або покращення о небажаних порушень ЦНС, які пов'язані з порушеннями глутаматергічної передачі, за рахунок використання

Ге»! 20 такої сполуки даного винаходу або фармацевтичної композиції, що містить її. Іншою метою винаходу є пропонування способу одержання зазначених активних сполук 1-аміноалкілциклогексану. Інші додаткові цілі із стануть ясними далі, і ще додаткові цілі будуть очевидними фахівцям.

Автори винаходу вважають, що зміст даного винаходу можна підсумувати іпіег аа таким чином:

Сполука 1-аміноалкілциклогексану, яку вибрано з сполук формули:

Ф) іме) 60 б5

КЗ и ї--

ВІ 4 2 КЗ де В" являє собою -(СНо)п- (СВУ 7)п-Ме в, де пт - 0, 1 або 2; де К!-К? незалежно вибирають з водню і нижчого (С4-Сев)алкілу, причому, принаймні, В", ВК" ії КУ являють собою нижчий алкіл; таких як сполуки, в яких ВК 1-К? являє собою метил; таких як сполуки, в яких В! являє собою етил; таких як сполуки, в яких В? являє собою етил; таких як сполуки, в яких ВЗ являє собою етил; таких як сполуки, в яких КЕ" являє собою етил; таких як сполуки, в яких В? являє собою етил; с таких як сполуки, в яких ВЕ? являє собою пропіл; Ге) таких як сполуки, в яких КЕ? або ВК! являє собою метил; таких як сполуки, в яких КЗ або В являє собою етил; і таких як сполуки, в яких сполуки вибирають з групи, що складається з сч 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, (Се) 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, Фо 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, «-- 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, «со 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану,

М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, ії М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище. « 20 Крім того, спосіб лікування живих тварин для полегшення стану, що покращується за допомогою антагоніста -о

ММОА рецепторів, який включає стадію введення зазначеній живій тварині такої кількості сполуки с 1-аміноалкілциклогексану, вибраної з сполук формули: т» К5 т (о) - (Се) б 50 що) І 4 кох Кк де ЕК" являє собою -(СНо)- (СВ 7) -МАЗАУ,

ІФ) де п-т-0, 1 або 2; де де В!-Б9 незалежно вибирають з водню і нижчого (С.--Св)алкілу, що є ефективною для полегшення зазначеного стану; 60 такий спосіб, в якому К1-Е? являє собою метил; такий спосіб, в якому В! являє собою етил; такий спосіб, в якому В? являє собою етил; такий спосіб, в якому ВЗ являє собою етил; 65 такий спосіб, в якому В" являє собою етил; такий спосіб, в якому ВЕ? являє собою етил;

такий спосіб, в якому ВЕ? являє собою пропіл; такий спосіб, в якому З або В" являє собою метил; такий спосіб, в якому КЗ або В являє собою етил; і такий спосіб, в якому сполуку вибирають з групи, що складається з 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану,

М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і

М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище, і такий спосіб, при якому сполуку вводять у формі її фармацевтичної композиції, що містить цю сполуку в комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями.

Далі, фармацевтична композиція, яка містить антагоніст ММОА рецепторів в антагоністично ефективній відносно до ММОА рецепторів кількості, або ефективній імуномодуляторній, протималярійній, ефективній проти вірусу Вогпа, або ефективній проти гепатиту С кількості сполуки 1-аміноалкілциклогексану, вибраної з сполук формули ке Іа с п ре о ко в де В" являє собою -«СНо)п-(СВ в 7-8 В, с де пт, 1 або 2; «со де КЕХ-КЗ незалежно вибирають з водню і нижчого (С1-Св)алкілу, причому, принаймні, В", 7 ї КУ являють собою нижчий алкіл, в поєднанні з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, б ексципієнтами або носіями; «- така фармацевтична композиція, в якій В 1-К? являє собою метил; така фармацевтична композиція, в якій К являє собою етил; ї-о така фармацевтична композиція, в якій 22 являє собою етил; така фармацевтична композиція, в якій Е? являє собою етил; така фармацевтична композиція, в якій 27 являє собою етил; « така фармацевтична композиція, в якій 2? являє собою етил; - с така фармацевтична композиція, в якій Е? являє собою пропіл; "» така фармацевтична композиція, в якій У або В" являє собою метил; " така фармацевтична композиція, в якій ЗУ або В" являє собою етил; і така фармацевтична композиція, в якій сполуку вибирають з групи, що складається з 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, б 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, - 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, іш 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану,

Ге») 20 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, і» М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і

М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище. 25 Докладний опис винаходу

ГФ) Поданий нижче докладний опис і докладні приклади наведені лише з метою ілюстрації, і ніяким чином їх не слід розглядати як обмежуючі. іме) 60 б5

МЕТОДИ

Хімія «(о СО, тв | З в: СО, і з Кк Ко осяяння і

ЕК 1 КЕ х 7, К к к У у КЕ ! що тов о м Б р М, 3

Кк Вк й ше В, В: ж т В к | щі кЕ тв Хнх й КЕ 2 в: 7в е ча 3 є я с

Ї й я он Мо Ух в, с і я ї й

Гм Ко в О-50,сН, см в й ; М сені .

В в к Я Ко (Се)

К; ї, х , в! « ' в: "ві її т». . в т, їй к В Ф

Е Кк 2 а 4 Є ч й К р й є тю м «

Кк Кк / з | М, - с в и в! Кк Ка 4 г - ак мсндсксв ума Зв неї ,

В в Й в г ---2 -2- - - т

Ф 45 41 в те, 1 Є й І й Кк т р і є МН со г МВСОХ | Кк є ям в Га)

І (й ж

Фо К у СО ж ч, їй Ку Е ! ' що) ді "в я 2 Кк В

НЕ! в ою тв КО вк 1 Й й їй | | «Мсох і ! (Ф) «Ср ко их з, в! он С е МС й іє о СО д! в кох «Сак (у

ВЕ У з Ж т, 1 й І Й В тв) 65 їв

Одержання З-пропіл-5,5-диметил-2-циклогексен-1-ону (1-7)

Розчин З-етокси-5,5-диметил-2-циклогексен-1-ону |1| (5,04г, 30 ммоль) в ефірі додають краплями до перемішуваного розчину пропілмагніййодиду, одержаного з УОмг магнію та 90 ммоль 1-йодопропану в бОмл ефіру. Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі реакційну суміш обробляють 590 розчином НьзО). Органічну фазу виділяють, промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію й упарюють, одержуючи сире масло, яке поділяють на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю гексан-етилацетат.

Циклогексанон (1-7) одержують у вигляді безбарвного масла (2,0г, 70905). "ЯН яЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 0,92 (ЗН, т, і-7Гц), 1,03 (6Н, с), 1,3-1,75 (2Н, м), 2,16 (2Н, т, і-7Гц), 70..2,17 (2Н, д, )-1,5Гу) 2,21 (2Н, с) і 5,87 (1Н, т, |-1, 5Гц)

Такі відомі циклогексанони 1 використовують для одержання сполук 2: 1-1(81-к2-к3-Н) (комерційно доступний), 1-2 (ВЗ-Ме)" (комерційно доступний), 1-3 (В2-3-Ме) (комерційно доступний), т5 1-4 (В'-2-Ме) (2), 1-5 (В-82-к3-Ме) (комерційно доступний), 1-68 (К'-к2-Ме, КЗ-Е9 |З). "А"УН, якщо випущений. 20 Інші вихідні матеріали одержують у такий самий або аналогічний спосіб.

Загальний спосіб одержання циклогексанонів 2

Безводний хлорид міді (1) (7,5 ммоль) додають до охолодженого розчину алкілмагніййодиду (15-18 ммоль) в ефірі. Одержану суміш перемішують в інертній атмосфері протягом 5 хвилин, і краплями додають розчин 2-циклогексен-1-ону 1 (10 ммоль), підтримуючи температуру нижчою від -57"С. Після того, як закінчується с 25 додання кетону, реакційну суміш перемішують протягом 1 години і обережно нейтралізують насиченим водним розчином МН.СІ. В результаті традиційної обробки для реакції Гриньяра одержують сирий матеріал, який о поділяють на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір-етилацетат. Циклогексанони 2 одержують у вигляді масел.

Виходи і спектральні дані ІН ЯМР для сполук 2 подані в таблиці 1. Ге! 30 Такі відомі циклогексанони 2 використовують для одержання сполук 3. со 2-1 (В7-Ме)" (комерційно доступний), 2-2 (В2-Е9 (4, Ме) 2-3 (Б-Р) ІБ), «- 2-4 (Е3-7-Ме) |в, 35 2-Б(в3-Ме, КЯ-ЕО ГЛ, Ф 2-6 (В3-Ме, В7-Рі І8І, 2-71 (В'-В7-Ме) 91, « 2-8 (В2-В3-в7-Ме) (101, 40 2-9 (В2-В3З-Ме, К7-ЕВ (111, - с 2-13 (В'-В2-3-в7-Ме) (комерційно доступний), "» 2-14 (В'-Е2-в3-Ме, К7-Е 101, " 2-15 (В'-к2-в3-Ме, В7-Рг) 10) "А"УН, якщо випущений. бо Інші проміжні циклогексанони 2 одержують у такий самий або аналогічний спосіб. Циклогексанони 2 використовують для одержання сполук 3: -й Загальний спосіб одержання алкілциклогексанолів З с Ефірний розчин алкілмагніййодиду (3-4 еквіваленти) додають краплями до охолодженого розчину циклогексанону 2 в ефірі. Суміш перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі і обережно руйнують (о) насиченим водним розчином амонійхлориду. В результаті традиційної обробки для реакцій Гриньяра одержують

КЗ суміші діастереоізомерних спиртів 3, які поділяють на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір-етилацетат.

Виходи і результати спектральних досліджень "Н ЯМР сполук З наведені в таблиці 2.

Такі відомі циклогексанони З використовують для одержання сполук 4. 3-1 ((83) (87)-22-Ме) " (91, тобто ВЗ або 27 і В? являють собою Ме

ІФ) 3-4 (ВЗ-Б7-Ме, В2-Ме) (121 іме) 3-5 (В3-К2-Ме, К7-ЕВО (131 3-7 (АВ'-В7-5-Ме) (14) бо 3-8 (В'ЄВЗ-в7-5-Ме) (10) 2-13 (В'-К2-в3-к7-5-Ме) (10) 2-14 (В'ЄВ2-к3-к7-Ме), ЕУ-ЕЮ (151 "В"УН, якщо випущений. в5 Інші проміжні циклогексаноли З одержують у такий самий або аналогічний спосіб.

Загальний спосіб одержання 1-алкіл-1-азидоциклогексанів 4

Спирт З змішують з 1,7-2н розчином азотистоводневої кислоти (10-13 еквівалентів) в хлороформі, та охолоджують на бані зі льодом. Краплями додають розчин ТІіСІ, (1,2 еквіваленти) в хлороформі, підтримуючи при цьому температуру нижчою від 5"С. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 один і вводять в колонку з окисом алюмінію, елююючи хлороформом. В результаті упарювання розчинника одержують діастереоізомерні азиди 4, які очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи легким петролейним ефіром.

Вихід і результати спектральних досліджень "Н ЯМР сполук 4 наведені в таблиці 3.

Інші проміжні 1-алкіл-1-азидоциклогексани 4 одержують у такий самий або аналогічний спосіб. 70 Одержання 1-нітрометил-3,3,5,5-тетраметилциклогексену (б)

Розчин 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (2-13) (1,54г, 10 ммоль) і етилендіаміну (бОмг) в нітрометані (45мл) кип'ятять із зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 25 годин. Потім надлишок нітрометану вилучають у вакуумі а залишок очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю гексан-етилацетат (6:1). Одержують 1,2г (6195) сполуки в у вигляді масла. 18 ЯМР ( СОСІз, ТМО) 5 (мч): 0,96 ї 1,03 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН»), 1,34 (2Н, с, 4-СН»), 1,82 (2Н, шир. с, 6-СН»), 4,80 (2Н, с, СНЬМО») і 5,64 (1Н, шир. с, С-С-Н).

Одержання етил 3,3,5,5-тетраметилциклогексилиденацетату (7)

До перемішуваного розчину триетилфосфоноацетату (49,32г, 0,22 моль) в сухому ТГФ (180мл) в атмосфері аргону невеликими порціями додають Ман (8,8г, 0,22 моль, бОбо суспензія в мінеральному маслі), при охолоджуванні крижаною водою. Перемішування продовжують протягом 1 години при кімнатній температурі, а потім протягом 10 хвилин додають розчин 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (2-13) (30,85г, 0,2 моль), і одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 22 годин. Потім її виливають на лід (400ОГг), продукт екстрагують ефіром (4х150мл), і одержаний розчин сушать над сульфатом магнію. Після концентрування у вакуумі маслянистий залишок переганяють при 1457 (11мм рт.ст.), одержуючи З6,8г (86905) се сполуки б у вигляді масла. о

ТН ЯМР ( СОСІз, ТМО) 5 (мч): 0,96 і 0,98 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН»); 1,27 (ЗН, т, СНз-етил); 1,33 (2Н, м, циклогексан 4-СН»5); 1,95 і 2,65 (всього 4Н, обидва с, циклогексан 2,6-СН»о); 4,14 (2Н, кв, СНо-етил) і 5,69 (1Н, с, -С-Н).

Одержання етил 3,3,5,5-тетраметилциклогексилацетату (8) с

Етил 3,3,5,5-тетраметилциклогексилиденацетат (2) (4,48г, 20 ммоль) в етанолі (100мл) гідрують над 1075 (о

Ра/с (0,22г, 5 ваг. 90) при тиску Тбатм протягом 18 годин. В результаті фільтрування крізь Сеїйетм та упарювання одержують 4,28г (95965) сполуки 8 у вигляді масла. о

ІН ЯМР ( СОСІз, ТМ) 5 (мч): 0,89 їі 1,02 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНз); 1,26 (ЗН, т, |е7Гц, ч

СН.-етил); 0,6-1,55 (7Н, м, протони кільця); 2,13 (2Н, м, 2-СН»); і 4,12 (2Н, кв, )-7Гц, СНо-етил). со

Одержання 2-метил-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропан-2-олу (9)

Розчин етил 3,3,5,5-тетраметилциклогексилацетату (8) (2,26г, 10 ммоль) в ефірі (20мл) додають краплями до 2М розчину метилмагніййодиду в ефірі (2О0мл) протягом 15 хвилин, при охолоджуванні крижаною водою.

Одержану суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджують і гасять насиченим « 0 Водним МНАСІ. Після традиційної обробки продукт очищають на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю - с гексан-етилацетат (20:1), одержуючи 1,7г (8095) сполуки 9 у вигляді масла. й ІН яЯМР ( СОСІз, ТМО) 5 (мч): 0,86 ї 1,00 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН»); 1,23 (БН, с, о-СН»У); и"? 1,96 (2Н, д, Ї25Гц, -СН»-); 0,6-2,04 (8Н, м, протони кільця і ОН).

Одержання 2-метил-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-пропіл-2-азиду (10)

Ефірат трифтористого бору (0,77г, 0,б9Умл, 5,44 ммоль) додають краплями до перемішуваного розчину

Ге») 2-метил-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил) пропан-2-олу (9) (0,96г, 4,53 ммоль) і триметилсилілазиду (0,63Гг, з 0,72мл, 5,44 ммоль) в бензолі (1Омл). Після перемішування протягом 24 годин при кімнатній температурі суміш виливають у воду (20мл). Органічну фазу виділяють і промивають насиченим водним бікарбонатом натрію (Се) (1Омл) і розсолом (1Омл). Одержаний розчин сушать над сульфатом магнію, фільтрують і концентрують. Сирий

Ф 50 продукт очищають на колонці з силікагелем, елююючи гексаном, одержуючи 0,56г (5290) сполуки 10 у вигляді масла. до) ІН ЯМР (СОСІз, ТМО) 5 (мч): 0,87 ї 1,01 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН.); 1,27 (6Н, с, о-СН»); 1,96 (2Н, д, д-5Гц, -СН»-); 0,6-1,85 (7Н, м, протони кільця).

Одержання 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етанолу (11)

Розчин етил 3,3,5,5-тетраметилциклогексилацетату 8 (1,8г, 8,0 ммоль) в ефірі (ЗОмл) додають краплями до о перемішуваної суспензії літійалюмінійгідриду (0,9г, 24,0 ммоль) в ефірі (ЗОмл), яку охолоджують на бані з льодом. Реакційну суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин, охолоджують, і решту ко літійалюмінійгідриду руйнують водою. Водний шар виділяють і двічі екстрагують ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт очищають за 60 допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю гексан-етилацетат (4:11), одержуючи 1,2г (7990) сполуки 11 у вигляді масла.

ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 0,89 Її 1,00 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СН»); 1,44 (2Н, д, і-7Гц, 2-СН.); 0,55-1,95 (8Н, м, протони кільця і ОН) і 3,70 (2Н, т, |Ї«:7/Гц, СН2О).

Одержання 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етил метансульфонату (12) бо Розчин метансульфонілхлориду (1,03г, 0,7мл, 9,0 ммоль) в сухому бензолі (20мл) додають до перемішуваного розчину 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил) етанолу (11) (1,1г, 6,0 ммоль) і триетиламіну (1,2г, 1,7мл, 12 ммоль) в бензолі (40мл), при охолоджуванні в бані з льодом. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом З годин, потім фільтрують через коротку колонку з силікагелем, елююючи бензолом. В результаті упарювання розчинника одержують 1,48г (9490) сполуки 12 у вигляді масла.

ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 0,88 і 0,98 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНз); 1,62 (2Н, кв, і-7Гц, 2-СН.); 0,65-2,0 (7Н, м, протони кільця), 3,0 (ЗН, с, СНіЗ-505) і 4,29 (2Н,т, іЇ-7Гц, СНьЬО).

Одержання 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етилазиду (13)

Суміш азиду натрію (2,27г, 34,2 ммоль), 2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)етилметансульфонату (12) (1,46г, 70 5,57 ммоль) і диметилсульфоксиду (20мл) перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин, розбавляють водою (5Омл) і екстрагують ефіром (ЗхЗОмл). Органічну фазу промивають розсолом (ЗОмл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, е лююючи гексаном, і одержуючи 0,93г (80905) сполуки 13 у вигляді масла.

ІН ЯМР (СОСІз, ТМ) 5 (мч): 0,87 і 0,99 (всього 12Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНз); 1,47 (2Н, д, і-7Гц, 2-СНУ); 0,55-1,9 (7Н, м, протони кільця) і 3,31 (2Н, т, )-7Гц, СНоМ»).

Одержання М-форміл-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанаміну (14-1)

До інтенсивно перемішуваного розчину 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанолу (3-13) (2,7г, 15,6 ммоль) і триметилсилілціаніду (2,36г, 23,8 ммоль) в оцтовій кислоті (2,5мл) в атмосфері аргону додають 9895 сірчану кислоту (4,66бг, 47.бммоль), підтримуючи температуру нижчою від -5С. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 22 годин, потім виливають на лід (100г), нейтралізують 5095 розчином Маон до рН приблизно 7, і екстрагують ефіром (З3хЗОмл). Об'єднані ефірні фази промивають розсолом (5О0мл), сушать над сульфатом магнію і упарюють. Злегка жовтий кристалічний залишок обробляють невеликою кількістю ацетонітрилу та відфільтровують, одержуючи 2,5г (8095) сполуки 14-1 у вигляді кристалів білого кольору. Т. плавлення 104-10670. с 29 ІН яЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 0,91 ї 0,93 (всього Є6Н, обидва с, циклогексан 3,5-СНзекв), 1,08 (2Н, м, Го) 2,6-СНекв), 1,13 і 1,15 (всього 6Н, обидва с, 3,5-СНзекв); 1,25 (2Н, м, 4-СН»); 1,32 і 1,38 (всього ЗН, обидва с, 1-СН»У); 1,70 ї 2,12 (всього 2Н, обидва д, 14,7Гц, 2,6-СНакс); 5,30 їі 5,60 (всього 1Н, обидва шир с, МН); 8,05 і 8,30 (всього 1Н, обидва д, 2,0 і 12,7ГЦц, відповідно, НСО). с зо Одержання М-ацетил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексаміну (14-2)

До інтенсивно перемішуваного розчину 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексанолу (3-13) (3З,0г, 17,65 ммоль) в со ацетонітрилі (20мл) краплями додають (бмл) димлячої НМО з, підтримуючи при цьому температуру нижчою від ду 457"С. Одержану суміш перемішують при 45-50722 протягом 6 годин, потім її охолоджують, виливають у воду (ЗОмл) і нейтралізують водним МНз. Водну фазу екстрагують ефіром (ЗхЗОмл). Об'єднані ефірні фази 7 з5 промивають розсолом (ЗОмл), сушать над сульфатом магнію, фільтрують і упарюють. В результаті кристалізації («9 сирого продукту з холодного ацетонітрилу одержують 2,23г (6090) сполуки 14-2 у вигляді кристалів білого кольору. Т. плавлення 11070.

ТН ЯМР (СОСІ5, ТМ) 5 (мч): 0,90 і 1,12 (всього 12Н, обидва с, 3,5-СН»у); 1,33 (ЗН, с, 1-СНУа); 1,88 (ЗН, с, «

СНУС-О); 0,75-2,25 (6Н, м, протони кільця) і 5,3 (1Н, шир с, МН).

Одержання М-метоксикарбоніл-М,1,3,3,5,5-гексаметилциклогексанаміну (15) - с Метилхлорформіат (0,97г, О,Фмл, 10,3 ммоль) додають у вигляді однієї порції до суспензії гідрохлориду и М,1,3,3,5,5-гексаметилциклогексанаміну (5-20) (1,13г, 5,13 ммоль) і карбонату натрію (1,63г, 15,4 ммоль) в є» тетрагідрофурані (ЗОмл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин, потім розбавляють водою (5Омл) і екстрагують ефіром (ЗхЗОмл). Об'єднані органічні фази промивають 1095 К»ЗО»,, розсолом, сушать над сульфатом магнію, фільтрують та упарюють. Сирий продукт очищають за допомогою (22) флеш-хроматографії, елююючи сумішшю гексан-етилацет (6:1), і одержуючи 0,90г (7895) сполуки 15 у вигляді - масла.

ІН ЯМР (СОСІз, ТМО) 5 (мч): 0,93 ї 1,07 (всього 12Н, обидва с, 3,5-СН»У); 1,23 (ЗН, с, 1-СНУ); 1,0-1,4 (4Н, м, і, 4-СН» і 2,6-СНькв); 2,56 (2Н, д, |-14Гц, 2,6-СНакс); 2,87 (ЗН, с, СНЗМ) і 3,64 (ЗН, с, СНЗзЗО).

Ге» 20 Одержання етил (3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)ціаноацетату (16)

Суміш 3,3,5,5-тетраметилциклогексанону (2-13) (2,64г, 17 ммоль), етил ціаноацетату (1,93г, 17 ммоль), г» оцтової кислоти (0,2мл) і ацетату амонію (0,2г) в бензолі (б,4мл) кип'ятять із зворотним холодильником в установці Діна-Старка протягом 10 годин. До цього додають бензол (ЗОмл) і розсіл (ЗОмл), органічний шар виділяють, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт очищають за допомогою флеш-хроматографії, елююючи гексаном і одержуючи 2,0г (5096) сполуки 16 у вигляді масла.

ГФ) ТН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 1,01 (6Н, с, 3,5-СНекв); 1,05 (ВН, с, 3,5-СНазако); 1,34 (ЗН, т, Ї-7Гц, етил-СН»); 1,42(2Н, с, 4-СН»); 2,46 і 2,79 (всього 4Н, обидва с, 2,6-СН»о) і 4,29 (2Н, кв, Ї-7Гц, СНЬО), іме) .

Одержання етил (1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)ціаноацетату (17)

Безводний хлорид міді (1) (0,вг, 8 ммоль) додають до охолодженого розчину алкілмагніййодиду (одержаного 60 з магнію (0,46г, 19,2 ммоль) і йодометану (2,84г, 20 ммоль)) в ефірі (12мл). Цю суміш перемішують в інертній атмосфері протягом 5 мін, і краплями додають розчин етил (3,3,5,5-тетраметилциклогексилиден)ціаноацетату (16) (2г, 8 ммоль) в ефірі (1Омл), підтримуючи при цьому температуру нижчою від -157С. По закінченні додання кетону, реакційну суміш перемішують протягом З годин і обережно нейтралізують насиченим водним розчином

МНАСІ. В результаті традиційної обробки для реакцій Гриньяра одержують сирий матеріал, який поділяють на бо колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір-етилацетат (20:11), одержуючи 1,Ог (47905) сполуки 11 у вигляді масла.

ТН ЯМР (СОСІ5, ТМ) 5 (мч): 0,98 (9Н, с, 3,5-СНзекв та 1-СНУ); 1,06 (6Н, с, 3,5-СНаакс); 1,31 (ЗН, т, і-7Гц, етил-СН 3); 1,2-1,5 (БН, м, протони кільця); 3,41 (1Н, с, а0-СН) і 4,25 (2Н, кв, |Ї«7Гц, СНьЬО).

Одержання 1-ціанометил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану (18)

Суміш етил (1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)ціаноацетату (17) (г, З,/ ммоль), ЇГЇСІ! (0,05г) і води (О1бмл) в ДМСО (2,5мл) нагрівають при 150-160" протягом 4 годин. Розчин виливають у воду (7Омл) і екстрагують ефіром (4х20мл). Ефір промивають розсолом (2х50мл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і упарюють. Сирий продукт очищають на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю петролейний ефір-етилацетат 70. (20:11), одержуючи 0,66бг (9495) сполуки 18 у вигляді масла. "ІН ЯМР (СОСІз, ТМС) 5 (мч): 0,98 (ОН, с, 3,5-СНазекв і 1-СНа); 1,02 (6Н, с, 3,5-СНаакс); 1,21 (ЗН, с, протони кільця); 1,31 (ЗН, с, протони кільця) і 2,31 (2Н, с, СНЬСМ).

ІЧ (чистий): усм - 2242см7.

Загальний спосіб одержання гідрохлоридів алкілциклогексанамінів 5-1 - 5-25

Розчин 4, 10 або 13-15, 18 в ефірі додають краплями до перемішуваної суспензії літійалюмінійгідриду (4 еквіваленти) в ефірі, який охолоджують на бані зі льодом. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі у випадку сполук 4, 10, 13, або кип'ятять із зворотним холодильником в випадку 14, 15, 18, аж доки не завершується перетворення вихідного матеріалу (контроль за допомогою ТШХ). Решту літійалюмінійгідриду руйнують водою, водний шар виділяють і двічі екстрагують ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають розсолом, сушать над МаонН, фільтрують та упарюють. Одержаний амін обробляють НСІ без характеризації. Готують гідрохлорид аміну, або пропускаючи газоподібний НСІ через розчин аміну в гексані, або додаючи 1н розчин НСІ в ефірі до розчину аміну. В обох випадках розчинник вилучають після додання НОСІ, залишок обробляють гексаном або ацетонітрилом, і кристалічний продукт відфільтровують, одержуючи сполуки 5-1 - 5-25 дуже доброго ступеню чистоти. с

Фізичні властивості і виходи сполук 5-1 - 5-25 наведені в таблиці 4. Ге)

Результати досліджень ІН ЯМР сполук 5-1 - 5-25 подані в таблиці 5.

Додаткові 1-аміноалкілциклогексани та їх гідрохлориди одержують у такий самий або аналогічний спосіб.

Гідрохлориди можна перетворити на вільні основи або на інші солі приєднання кислот, як розкрито у "АСІЮ сч

АООІТІОМ ЗАЇ Т5".

Одержання гідрохлориду 3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламіну (5-26) (Се)

Розчин 1-нітрометил-3, З, 5, 5-тетраметилциклогексену (б) (1,1г, 5,63 ммоль) в суміші етанолу (14Омл) і Ф хлороформу (2,8мл) гідрують над 1095 Ра/сС (280Омг) при б5атм протягом 20 годин, фільтрують і упарюють. Сирий продукт обробляють ефіром, фільтрують і промивають ефіром, одержуючи 0,57г (50905) аміну 5-26. --

Фізичні властивості і виходи сполуки 5-26 наведені в таблиці 4. со

Результати досліджень ІН ЯМР сполуки 5-26 наведені в таблиці 5.

Амін 5-27 одержують у відомий фахівцям спосіб (16).

Амін 5-28 |17| одержують згідно з загальним способом з відповідного азиду (18). Всі фізичні властивості добре відповідають наведеним даним |171. « 20 Ступінь чистоти всіх одержаних сполук перевіряли за допомогою газової хроматографії (ММ-ОМ-1, 25м х. З с 0,5Зм, аг1,О0мкм, 50-2707С (10"С/хвил)).

Солі приєднання кислот з В якості кислот, придатних для одержання солей приєднання кислот згідно з способом даного винаходу можна назвати такі з мінеральних кислот: хлористоводневу, бромистоводневу, метансульфонову, ізотіонову, сірчану, фосфорну і сульфамінову кислоти, а з органічних кислот: оцтову, пропіонову, малеїнову, фумарову,

Ф виннокам'яну, лимонну, щавлеву і бензойну кислоти. Більш прийнятними кислотами є хлористоводнева, лимонна і малеїнова. При бажанні можна одержати й інші фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і одну сіль - приєднання кислоти можна перетворити на іншу, нейтралізуючи одну сіль, наприклад, хлористоводневу, со одержуючи вільну основу, а потім знову окислюючи іншою вибраною мінеральною або органічною кислотою,

Ф во одержуючи іншу фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, як добре відомо фахівцям. із 5

Ф. 2ло Ме Мер) вив (086(зН, т, гц 098 (ЗН, о); 1.1 (ЗН, д, БГщ); 1.05-1,95 (ЯН, м); 1,55-2,05 (АН, м); 2,11 (2Н, с); 2,34 (19, м), в» Меме вв овв(зноуовоізн тлу повіз утво муза зл» Меме, гомо овтвномутивоноутвтавиному из оно тавааввня 0000000 й 65 1-алкілциклогексаноли З за 11101600 ряєвнаотуттов с толявовю 00000 з» 171717 ме 83 овтвнттщутмоясутотявотяю 3 за | 17171 ве в зм, зва | Ме / Ргоме вв зе» Р ме ме, зе мі а | ме ме 810 овоізнісуод (зн.т. тгцу вв зн д вп ИТ (Носова Понм ю 0000 Ме, Рг ме ме вв овівнодоввондя ввутітснооєтопанм 0 зломеме | овооме ва оовтвнюловінотвсносховвіявоонм гла Меме 0 воме ово оввінодтовсноівснсовлявонм зл Ме Ммеме(воувімеуме 880 ов вн; ТТЩу вв, МТ. 121 (вового 12 во о) 091 3БІБН; му 1357204), і (зле |МеМме | Рі Ме! во ове(нотввуовв(знтив(вн схов н м) зовн " з о 7 сала 01110110 р|ме ме зі овесндевутзонооввасвнм 77111111 о 61717771 оегондевпутвснотоговню 1 бе 171717 воме ов оввонттутеоноовваотнм о 33333 ж» 170 170мея оввонтввпутмонотототнмо 3333 за 717170 Роме| ж оввінтевтутесноовопзнми 3333 я» 171170меомооввонтввоутонототопзню 330 4717177 ме меоме вв овосноутовн стат вну тотевівНя о

БЛИШИ і Я нний іній нні (Ме) ч- 4-6 Ме Рг Ме О,85 і 1,07 (всього ЗН, с); 0,87 і 0,90 (всього ЗН, т, 6,5Гц); 1,29 (ЗН, с); 1,0-1,95 (12Н, м)

І ялоь Ме | Ме | Рг Ме 9 ове(фнНостамуоет(знідегутза(но тотем ала ме, ме | 1воме 45 овіонаотюовасно основне олевню «5000 яльомерме | ме, 02 овоівні,тлщховт овен зи зносу толя ян

Ф зага ме| ме | Ромео ві овофнстамутлосно тавсносховвлептнм 0 - аз ме ме | Ромео то овен тауоевізнохоевонох зносом о

Фо 4-16 |Ме| Ме Ме(Е) ЕЇ Ме 77 10,82 (ЗН, м); 0,89, 1,14 і 1,18 (всього 9Н, с); 1,26 і 1,29 (всього ЗН, с); 0,95-1,9 (ВН, м)

ХІН Ви ший а СЯ НАЙ онов (РО | (Ме) ЗН); 0,95-1,9 (ОН, м) ялво ме ме | в) в ме 66 олв(вно.туово(зноиу тивне (нове ИоНМ о ко во

Мг 2/| Сполука Формула Т. пл. (С) |Вихід (2) во вла 0 бенично езлавтловвеваттоввя 52055 65 631 5-16 СвнНІ7М.НеЇ 163,72 58,7 10,58,6 58,7 10,5)8,6). 200-202 48 ою | ва | сю рттеровровіеровловре| сою 1 ов. оо взно 0 сюнимно елемен тзюгети из сою во ; то 5600 синий совеісго тво в лою св ю

Соло вве синично совотсеготоовояото ов обов св вм во синий совеісго вно в сом 60 оо вла синий совотсегтоовряо ов сової 09 оо влль синий совотсєгтоовряо тов сою 2 оте виз синий совотсєгтоовряото ов сова 82 6 вла | спнючноню сотев ово ооо о ою т вибив 0 сонимно соавтовенисоюветисо оо 8е сч з о сч » оо 520 сюнично совесветеся ово итоз моги ве

ПИШИ ПИ ПОН ПО ПОЛА ВОНА ПО ПО ВО ВАХ ПНЯ НЯ Ф ою Бо спнимно соалосоетол оо ооо оо свлоюю 82 Ф оо Бог спнимноню овулос?о ооо оо ов 520 9е - ов 529 синюнно отовстетовлто оо со52т 89 зв Ф во 52 синий советсєоовіни ие 20050 « и ви Боб стнвчно моло вволовея вето своов; 55 з с й - (о) -

Ф

»

Ф із з о ю зо в 5-12а 0,91 (6Н, м); 1,22 (ЗН, с); 1,45 (ЗН, с); 1,0-2,3 (11Н, м); 8,2 (ЗН, шир. с)

о і з . Е зв Б Ве з «СНД ВАМ с хде і) чо К пяет0,12 х уз 4. в! ВЕ КВ: нижчий алкіл с о

Ф

- 5 о їх з з - г» з

Ф

-й

Ф

Фо

Із з 51 вк о ю в б5 645 5-23 Ме Ме Ме Ме Нн СНоСМе»МНо

;

Фармацевтичні композиції

Активні інгредієнти даного винаходу разом з одним чи більше з звичайних ад'ювантів, носіїв або 170 розріджувачів, можуть бути приготовані у формі фармацевтичних композицій і їх одиничних дозових форм, і такі форми можуть використовуватись у твердому вигляді, як таблетки в оболонці або без неї, або можуть бути заповнені в капсули, або можуть бути в рідкому вигляді, наприклад у формі розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів, або у формі заповнених ними капсул, причому всі призначені для перорального введення; в формі супозиторіїв або капсул для ректального введення, або в формі стерильних розчинів, які використовуються для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне або підшкірне). Такі фармацевтичні композиції і їх одиничні дозові форми можуть включати звичайні або нові інгредієнти в звичайній або спеціальній кількості, з доданням або без додання додаткових активних сполук або складових частин, і такі одиничні дозові форми можуть містити будь-яку ефективну кількість активного інгредієнта, що відповідає передбачуваним інтервалам денної дози. Таблетки, що містять від двадцяти (20) до ста (100)мг активного інгредієнта або, в більш загальному випадку, від десяти (10) до двохсот п'ятдесяти (250)мг в таблетці, можуть служити підхожими прикладами одиничних дозових форм.

Спосіб лікування

Завдяки своєму високому ступеню активності і низькій токсичності, разом з найбільш сприятливими терапевтичними показниками, активні речовини даного винаходу можна вводити в організм того, хто потребує СМ цього, наприклад, тварини (включаючи людину) для лікування покращення, полегшення, тимчасового о полегшення, або виключення небажаних симптомів або стану, або представницьких симптомів чи станів, зазначених будь-де у цій заявці, більш прийнятно паралельно, водночас або разом з одним чи більше з фармацевтично прийнятних ексципієнтів, носіїв або розріджувачів, особливо і більш прийнятно в формі їх фармацевтичних композицій, у будь-який з перорального, ректального або парентерального (включаючи с внутрішньовенний і підшкірний) або в деяких випадках навіть поверхневий спосіб, в ефективній кількості. «со

Підхожими дозовими інтервалами є 1-100Омг на день, більш прийнятно 10-50Омг на день, і особливо 50-500мг на день, залежно від конкретного способу введення, форми, що вводиться, показань, в зв'язку з якими призначено (2) їх прийом, конкретного пацієнта та ваги його тіла, а також переваг і досвіду лікаря або ветеринара. «-

Приклади представницьких фармацевтичних композицій 3 За допомогою звичайно використовуваних розчинників, допоміжних агентів і носіїв продукти реакції можна «( приготувати у вигляді таблеток, таблеток в оболонці, капсул, розчинів в крапельницях, супозиторіїв, препаратів для ін'єкцій і вливань, тощо, та можна використовувати в терапії при пероральному, ректальному, парентеральному або інших видах введення. Представницькими фармацевтичними композиціями є такі: « (а) Таблетки для перорального прийому, що містять активний інгредієнт, можна одержати за допомогою звичайних методик таблетування. о, с (Б) Для одержання супозиторіїв можна використовувати будь-яку основу для супозиторіїв для включення в "» них у звичайний спосіб активного інгредієнта, таку основу, як поліетиленгліколь, що є твердою речовиною при " нормальній кімнатній температурі, але розплавляється при температурі тіла чи близько цього значення температури. (с) Для парентеральних (включаючи внутрішньовенні і підшкірні) стерильних розчинів використовують активні б» інгредієнти разом з традиційними інгредієнтами, в звичайних кількостях, такі як, наприклад, хлорид натрію і - двічі дистильовану воду а. 5., згідно із звичайною процедурою, такою як фільтрування, заповнення в стерильних умовах в ампули або флакони для внутрішньовенних вливань, і обробка в автоклаві для стерилізації. ре) Інші підхожі фармацевтичні композиції будуть очевидними фахівцям.

ФО 50 Наведені далі приклади подано лише з метою ілюстрації, і вони ніяким чином не є обмежувальними.

Приклад 1

Із Композиція для таблеток

Підхожою композицією для таблеток, що містять 1Омг активного інгредієнта, є така:

Активний інгредієнт 1Омг

Лактоза бЗ3мг о Мікрокристалічна целюлоза 21мг іме) Тальк АмМг

Стеарат магнію 1мг бо Колоїдний двоокис кремнію мг

Приклад 2

Композиція для таблеток

Іншою підхожою композицією для таблеток, що містять 10Омг активного інгредієнта, є така: б5

Активний інгредієнт 100мг

Картопляний крохмаль 20мг

Полівінілпіролідон 1Омг

Таблетки покриті оболонкою і забарвлені.

Склад матеріалу оболонки:

Лактоза 100мг

Мікрокристалічна целюлоза 8Омг

Желатин 1омг

Зшитий Полівінілпіролідон 1Омг

Тальк 1Омг

Стеарат магнію 2мМг

Колоїдний двоокис кремнію ЗмМг

Забарвлюючий пігмент Бмг

Приклад З

Композиція для капсул

Підхожа композиція для капсул, що містять 5Омг активного інгредієнта, є такою:

Активний інгредієнт Бомг

Кукурудзяний крохмаль 20мг

Двоосновний фосфат кальцію Бомг

Тальк 2мМг

Колоїдний двоокис кремнію 2мМг

Композицією заповнюють желатинові капсули. Га

Приклад 4 Розчин для ін'єкцій о

Підхожою композицією для розчинів для ін'єкцій, що містять 195 активного інгредієнта, є така:

Активний інгредієнт 12мг

Хлорид натрію мг сч

Стерильна вода до їмл імл І«о)

Приклад 5 Рідина для перорального прийому о

Підхожою композицією для 1л рідкої суміші, що містить 2мг активного інгредієнта в мл суміші, є така: «--

З5 Активний інгредієнт 2г (Се)

Сахароза 250Г

Глюкоза ЗООг

Сорбіт 1Б0г «

Оранжевий барвник 1ог

Зипзеї УеПом З с Очищена вода до 1000мл . ня Приклад 6 Рідина для перорального прийому

Іншою підхожою композицією для 1л рідкої суміші, що містить 20мг активного інгредієнта в мл суміші, є така: (о) Активний інгредієнт 20г - Трагакант 7г

Гліцерин Бог (се) Сахароза 400г

ФО 50 Метилпарабен О,Бг

Пропілпарабен О,оБг

Із Смаковий агент чорної смородини 1ог

Розчинний червоний барвник 0,02г

Очищена вода до 1000мл о Приклад 7

Рідина для перорального прийому іме) Іншою підхожою композицією для 1л рідкої суміші, що містить 2мг активного інгредієнта в мл суміші, є така: во Активний інгредієнт 2г

Сахароза 40ог

Гірка настойка апельсинової шкірки 20г

Солодка настойка апельсинової шкірки 15Бг

Очищена вода до 1000мл б5

Приклад 8

Аерозольна композиція 180г аерозольного розчину містять:

Активний інгредієнт 10г

Олеїнова кислота Бг

Етанол 81г

Очищена вода 9г

Тетрафторетан т5Бг 15мл розчину заповнюють в алюмінієві аерозольні балони, закривають дозувальним клапаном і створюють 70 тиск 3,0 бар.

Приклад 9 100г розчина містять:

Активний інгредієнт 10,Ог

Етанол 57,Бг

Пропіленгліколь 7,Бг

Диметилсульфоксид Бог

Гідроксіетилцелюлоза 0О,Аг

Очищена вода 19,6г 1,8мл розчину приміщують на тканину з начосом, покриту з лівої сторони липкою фольгою. Систему закривають захисним шаром, який перед використанням вилучають.

Приклад 10

Композиція наночастинок с 10г наночастинок полібутилціаноакрилату містять: Го)

Активний інгредієнт 1,0г

Полоксамер б 1г

Бутилціаноакрилат 8,75г с

Маніт б 1г Ге)

Хлорид натрію 0,оБг (22)

Наночастинки полібутилціаноакрилату готують емульсійною полімеризацією в суміші вода/0,1 н НСі/етанол в «- якості полімеризаційного середовища. Потім наночастинки в суспензії лиофілізують у вакуумі.

Фармакологія-підсумки (Се)

Активні речовини даного винаходу, фармацевтичні композиції їх що містять, і способи лікування з їх використанням, характеризуються унікальними перевагами і непередбачуваними властивостями, що робить "предмет винаходу в цілому, як тут заявлено, неочевидним. Сполуки та їх фармацевтичні композиції « продемонстрували в стандартних прийнятих надійних тестових процедурах такі цінні властивості і характеристики: ші с Вони є системно-активними, неконкуруючими антагоністами ММОА рецепторів з швидкою кінетикою ч блокування/розблокування та сильною залежністю від напруги, і, відповідно, можуть застосовуватися для » лікування, виключення, полегшення, тимчасового полегшення, або покращення реактивних станів за рахунок нанесення або введення тварині-хазяїну, для лікування широкого кола порушень ЦНС, що пов'язані з порушенням глутаматергічної передачі. б» Фармакологія - Їп мйго

Дослідження зв'язування з рецепторами се) Самців щурів штаму Зргадое-Оаміеу (200-250г) обезголовлюють, і їх мозок швидко витягають. Кору головного бо 50 мозку відділяють і гомогенізують в 20 об'ємах охолодженої льодом 0,32М сахарози, використовуючи гомогенізатор, виконаний з скла і тефлону. Гомогенат центрифугують при 10009 протягом 10 хвилин. Осад

Із вилучають, а надосадову рідину центрифугують при 200009 протягом 20 хвилин. Одержаний осад знову суспендують в 20 об'ємах дистильованої води, і центрифугують протягом 20 хвилин при 800049. Потім надосадову рідину і жовто-коричневу плівку центрифугують тричі (480009 протягом 20 хвилин) в присутності

Б5Омм Трис-НСЇ, рН 8,0. Всі стадії центрифугування здійснюють при 4"С. Після нового суспендування в 5 об'ємах о Б5Омм Трис-НСЇ, рН 8,0 суспензію мембран швидко заморожують при -80"7С. В день аналізу мембрани відтають і промивають чотири рази шляхом нового суспендування в 5О0мм Трис-НСЇ, рН 8,0 і центрифугування при 4800049 іме) протягом 20 хвилин. Останній осад суспендують в аналітичному буфері. Кількість протеїну в останньому препараті мембран визначають у спосіб І ом/гу з деякими модифікаціями. Кінцева концентрація протеїну, яку 60 використовують для інших досліджень, складає 250-500мкг/мл.

Мембрани знову суспендують і інкубують в 5Омм Трис-НСІ, рН 8,0. Інкубування починають, додаючи

ІНІ-(Ю-МК-801 (23,9 Кюри/ммоль, 5нм) в ампули, що містять гліцин (1Омкм), глутамат (1Омкм) і 0,1-0,25мг протеїну (повний об'єм О,5мл) та різні концентрації випробовуваних агентів (10 концентрацій з дублюванням).

Інкубування продовжують при кімнатній температурі протягом 120 хвилин, причому рівновага завжди бо досягається в умовах використання. Неспецифічне зв'язування визначають, додаючи немічений МК-801 (10мкм).

Інкубування закінчують, використовуючи систему фільтру Міїїроге. Зразки тричі промивають 2,5мл охолодженого льодом аналітичного буферу над фільтрами з скловолокна, одержаними від ЗспіІеіснег 5 ЗспцеїЇ. Фільтрування здійснюють наскільки це можливо швидко. Після виділення і промивання фільтри приміщують в сцинтиляційну рідину (мл, ОШітасоїа), і визначають утриману на фільтрах радіоактивність за допомогою звичайного рідинного сцинтиляційного лічильника (Неміей Раскага, І ідцід ЗсіпсШПакоп Апаїузег).

Раїснп Сіатр

Гіпокамп одержують з ембріонів щурів (Е2О-Е21), і потім переносять в буферований сольовий розчин Хенка, який не містить кальцію і магнію (сірсо) на льоду. Клітини механічно дисоціюють в суміші 0,0595 ДНКаза/О0,390 овомукоїд (Зідта) з подальшим 8 хвилинним передінкубуванням з сумішшю 0,6695 трипсин/0,196 ДНкКаза /0 (Зідта). Дисоційовані клітини потім центрифугують при 189 протягом 10 хвилин, знову суспендують в мінімальному необхідному живильному середовищі (Сібсо), і висівають при щільності 15000Окл/см? в пластикові чашки Петрі (РаЇсоп) заздалегідь покриті полі-Ї-лізином (Бідта). Клітини культивують в

МамМмсСоО3/НЕРЕЗ-буферованому мінімальному необхідному середовищі, доповненому 596 фетальною телячою сироваткою і 5956 конячою сироваткою (сірсо), та інкубують при 37"С і 9595 вологості. Середовище повністю 75 замінюють З подальшим інгібуванням подальшого гліаального мітозу за допомогою цитозин-р-О-арабінофуранозиду (20мкМ Зідта) після приблизно 7 днів іп міго. Після цього середовище замінюють частково двічі на тиждень.

Реєстрацію Раїсп Сіатр здійснюють з цих нейронів за допомогою полірованих скляних електродів (4-бт 3) по типу цілих клітин при кімнатній температурі (20-227С) за допомогою підсилювача ЕРС-7 (іі5). Тестові речовини наносять, переключаючи канали традиційної системи швидкого Зирепизіоп з звичайним витікаючим потоком (час заміни 10-20 мсек). Вміст внутрішньоклітинного розчину був таким (мм): Сз8СІ (120), ТЕАСІ (20),

ЕСТА (10), Мдсі» (1), Сасі» (0,2), глюкоза (10), АТР (2), САМР (0,25); рН встановлюють 7,3 за допомогою С5ОНн або НОЇ. Позаклітинні розчини мали такий основний склад (мм): Масі (140), КСІ (3), СасСі» (0,2), глюкоза (10),

НЕРЕЗ (10), сахароза (4,5), тетродотоксин (ТТХ 3.10). В усіх розчинах наявний гліцин (мкм): концентрація с достатня для того, щоб викликати приблизно 80-8595 активації рецепторів гліцину в. Для включення в кінцевий г) аналіз приймали лише значення для стабільних клітин, тобто після прояву реакцій на ММОА, принаймні, як 7590 їх пригнічення тестованими антагоністами.

Екситотоксичнхсть

Кортикальні нейрони одержують з кори мозку 17/18 денних-фетальних щурів (У/ізіаг), в основному згідно з с процедурою дисоціації, описаною в |23). Після нетривалої трипсинізації і обережного ретельного розтирання «о відполірованими вогнем пастеровськими піпетками, клітинну суспензію промивають центрифугуванням. Клітини суспендують в Мешпго-раза! середовищі, не що містить сироватки, доповненому В27 (бірсо), перед висіванням на Ме) 96-коміркові планшети, покриті полі-І-лізином (Зідта; 0,2мг/мл, 20 год, 4"С) і ламініном (Зідта; 2МКГ/МЛ, 1 "де год, 372С) (Раїісоп, Ргітагіа) при щільності 5Х107 клітин/комірка. Кортикальні нейрони підтримують при 372С у зволоженій суміші 10950 СО2/9095 повітря. Через день після висівання в кожну комірку додають 5мкм ее, цитозин-рД-О-арабінофуранозиду (Зідта) для інгібування проліферації гліальних клітин. Середовище замінюють спочатку після 4 днів іп мійго, а потім кожні 4 дні, замінюючи 2/3 середовища астроцит-кондиціонованим середовищем. Кортикальні нейрони на 12-14 день культивування використовують для експериментів. « дю Астроцити новонароджених щурів виділяють не ферментативно згідно з способом (|24). Коротше кажучи, з обидві напівсфери вирізають у дводенних щурів, пропускають через 8Омкм сітку і ретельно розтирають с пастеровськими піпетками. Клітинну суспензію готують в модифікованому необхідному середовищі Дюльбеко :з» (ОМЕМ, бірсо), доповненому 1095 фетальною телячою сироваткою (ЕС5, Нусіопе), 2мм глутаміну (сірсо) і

БОмкг/мл гентаміцину, і переносять у необроблені пластикові культуральні колби (Согпіпу; 75см У). Через два дні після посіву колби струшують протягом 10 хвилин на обертовій платформі (150 коливань/хвил) для б вилучення мікрогліальних клітин. Культури вирощують до конфлюентності протягом 14 днів, а культуральне середовище замінюють двічі на тиждень. Після цього гліальні моношари інтенсивно промивають Меийгобразаї - середовищем, що не містить сироватки (сірсо), для вилучення сироватки. Потім колби струшують кілька разів о для вилучення олігодендроцитів і нейронів. Для одержання кондиційного середовища для первинних астроцитів 5ор Культури інкубують зі свіжим Меийгобраза! середовищем (сірсо), доповненим В27 і глутаміном. Кожні 2-3 дні б» кондиційне середовище збирають і замінюють свіжим аж до 4 разів.

Кз Експонування ЕАА здійснюють в Меийгораза! середовищі (сСірсо), що не містить сироватки, яке містить 100мкМ глутамату і ліки, що підлягають тестуванню. Після 20 годин інкубування досліджують морфологічно цитотоксичну дію за допомогою мікроскопу з контрастною фазою, і біохімічно визначають кількісно, вимірюючи життєздатність клітин за допомогою МТ тесту (Рготеда). В цьому колориметричному аналізі вимірюють відновлення тетразолієвої компоненти (МТТ) на нерозчинний формазановий продукт міохондріями живих клітин, (Ф) після інкубування кортикальних нейронів з розчином барвника протягом приблизно 1-4 годин, солюбілізаційний

ГІ розчин додають для здійснення лізису клітин і солюбілізації забарвленого продукту (інкубування протягом ночі при З37"С, 1095 СО», 9095 відносна вологість). Потім ці зразки зчитують, використовуючи пристрій для бр Зчитування з пластин (Еїїва ріаїе геадег, Тпегптотах, МУУС Віоїесі) на довжині хвилі 57Онм. Інтенсивність одержаного в результаті забарвлення прямо пропорційна кількості життєздатних клітин.

ЇІп мімо

Протисудомна активність

Самиць мишей штаму ММК (18-28г) приміщують по 5 в клітину і використовують в тестах максимального де /електрошоку (МЕ5) і погіршення руху. Всім тваринам дають достатньо води і їжі при 12 годинному циклі світло-темрява (освітлення вмикають в 5 ранку) і при контрольованій температурі (2020,57С). Всі експерименти проводять між 10 ії 17 годинами. Тестовані агенти ін'єкують внутрішньочеревно за 30 хвилин до того, як викликають конвульсії, якщо немає інших вказівок (див. далі). Всі сполуки розчиняють в 0,995 фізіологічному розчині.

Тест МЕ5 проводять разом з тестами для міорелаксантних дій (рефлекс скорочення м'язів) і координації моторики (гоїагод). Для тестування мишей щодо рефлексу скорочення м'язів їх приміщують передніми лапами на горизонтальний брусок, і вимагають помістити всі 4 лапи на дріт протягом 10 секунд. Для тестування анаксії (координація рухів) мишей приміщують на обертовий брусок (боб/хвил) і необхідно, щоб вони залишалися на бруску протягом 1 хвилини. Якщо тільки миша не досягає цього критерію в усіх трьох повтореннях кожного тесту, /о вважають, що це прояв міорелаксації або атаксії, відповідно. Після цих тестів проводять МЕЗ (100ГцЦ, 0,5 сек тривалість шоку, 5О0мД інтенсивність струму, О,9мсек тривалість імпульсу, Одо Вавзіїє), що здійснюють Через електроди, розташовані в корі. Підраховують наявність тонічних спазмів (тонічне подовження задніх лап при мінімальному куті відносно до тіла 907). Метою є одержання ЕЮО 50 для усіх оцінюваних параметрів (протиспазматична активність і побічні рухові ефекти), використовуючи тест І йсийеїд М/ісохоп для визначення реакцій на різні дози. Відношення ЕО 5о для побічних ефектів (атаксія або міорелаксація) до ЕЮО во для антагонізму відносно електро-шокових судом використовують як терапевтичний показник (ТІ).

Статистичний аналіз

ІКсо для раїсп сіатр розраховують згідно з чотирипараметричним логістичним рівнянням, використовуючи комп'ютерну програму Огаїй (Еппасиз Зоїймаге, Епдіапа). Величину К; для досліджень зв'язування визначають потім згідно з способом Спепод і Ргизоїї. Наведені значення зв'язування являють собою середнє ї СКП (середньоквадратична помилка) для 3-5 вимірів (кожне здійснюють двічі). 4-7 доз антагоністів тестують в кожному з іп мімо тестів (по 5-8 тварин для однієї дози), щоб забезпечити обчислення прогресивних ЕО во згідно з пробіт-аналізом (І йслтей і ММісохоп) з поправкою для 095-10090 ефектів. ЕОвко подані з довірчими межами 9595 (Дм). Миттєвий кореляційний аналіз Реаггоп (Зідта егаї, дапаеї с ов Зсіепійс) використовують для порівняння іп мйго ефективностей і іп мімо протисудомної активності.

Результати і)

Зв'язування

Всі циклогексани демонструють (НІ-(7)-МК-801 зв'язування з кортикальними мембранами щурів з ІКво від 4 до 150мкМ, причому величини К, по оцінці за допомогою рівняння Спепд-Ргиззоїї виявилися в 2 рази нижчими Ге (див. табл. 7).

Раїснп Сіатр о

Реакції рівноважного спрямованого всередину струму культивованих нейронів гіпокампу на ММОА (200мІіМз Фу гліцином їмкМ при 7ОмВольт) антагонізують тестованими циклогексанами з ІКвсо 1,3-99мкМ (табл. 7). Пікові і рівноважні струми піддавалися змінам деякою мірою, що робить малоймовірним припущення, що їх ефекти -- опосередковані по сайту гліцинув. Значна підтримка припущення про неконкурентний характер такого Ге) антагонізму забезпечується чіткою залежністю їх блокади від витрати і напруги. Більш слабкі антагоністи демонструють більш швидку кінетику і більш сильну залежність від напруги.

Екситотоксичність «

Низькі мкМ концентрації більшості циклогексанів виявилися ефективними нейропротекторами іп мігго, причому Мгл 2/579, по-видимому, є найбільш ефективним у цьому відношенні (див. табл. 7). Більшість сполук й с забезпечують повний захист при 20мкМ. ц ЇІп мімо "» Протисудомна активність

Всі похідні циклогексану інгібують МЕЗ-індуковані судоми у мишей з ЕЮвБо в інтервалі від 3,6 до Б5Омг/кг

ВНнутрішньочеревно (табл. 7). Вибрані сполуки тестували також відносно РТ2- і ММОА-індукованих судом (див.

Ге») (20, 21) відносно методик), і вони демонструють порівняльну ефективність в МЕЗ тесті (наприклад Мга: 2/579 має з ЕОво в РТ2- і ММОА тестах 5,5 і З,7мг/кг, відповідно). їх протисудомна ефективність підвищується після внутрішньовенного введення (наприклад, для Мг2 2/579 ЕО со становить 2,5мг/кг). Мг2 2/579 виявляється також (Се) ефективним в результаті підшкірних ін'єкцій, ії дещо менш ефективним при пероральному введенні (ЕЮОсо 4,6 і 13,7мг/кг, відповідно). При дозах в інтервалі значень, що забезпечують протисудомну дію, для деяких б циклогексанів спостерігається міорелаксація (тест на тракцію) і атаксія (тест з обертовим бруском). Для

Кз більшості з них летальність не спостерігається аж до значень 5Омг/кг.

Кореляційний аналіз

Спостерігається гарна перехресна кореляція між всіма трьома іп міго аналізами (всі коефіцієнти кореляції » 0,70, р«0,001). Спостерігається також гарна кореляція між ефективностями антагонізації ММОА-індукованих спрямованих всередину струмів і захистом проти ММОА-індукованої токсичності іп мйго при протисудомній

Ф, активності іп мімо (коефіцієнт кореляції » 0,56, р«е0,01). іме) " к-801 ІКво (мкм)

Ф вів | ввлозоє) год з60000моб0000000бве зво -

Мамая 07 0128053) 13. 0769 вив. з щі

Вплив похідних циклогексану і стандартних неконкуруючих антагоністів ММОА рецепторів на ІЗНІ-(4)-МК-801 « дю зв'язування, ММОА індуковані струми в Раїсп Сіатр експериментах, токсичність глутамату в культивовуваних - кортикальних нейронах і МЕ5-судоми іп мімо. Величини зв'язування К; є середніми «СКП для 3-5 експериментів. с ІКсо (СКП) в експериментах для Раїсй Сіатр і глутаматної токсичності визначають з результатів для, :з» принаймні, З концентрацій, що забезпечують 15-85905 інгібування, і, принаймні, 5 комірок для кожної з концентрацій. Для МЕ5-індукованих судом значеннями є ЕЮОво в мг/кг (9595 довірчі межі вказані в дужках).

Крім того, завдяки, принаймні, частково, їх амінному заміснику, сполуки даного винаходу є також

ФУ 15 ефективними при не-ММОА показаннях, демонструючи імуномодуляторну активність і активність проти гепатиту с. тд На закінчення, з викладеного вище, очевидно, випливає, що в цьому винаході запропоновані нові, цінні і со непередбачувані застосування та використання сполук даного винаходу, причому ці сполуки включають активні агенти даного винаходу, а також їх нові фармацевтичні композиції і способи їх одержання та лікування ними, (о) 20 причому всі вони мають викладені вище специфічні названі характеристики й переваги. "з Високий порядок активності активного агента даного винаходу і його композицій, що доведено викладеними тестами, є показником придатності, яка грунтується на його цінній активності для людей, а також для нижчих тварин. Однак, клінічні випробування для людей ще не закінчено. Слід добре розуміти, що розповсюдження і маркетинг будь-якої з сполук або композицій, що входять до обсягу даного винаходу, для використання на пацієнтах, має грунтуватись на попередньому дозволі урядових установ, таких як Федеральне управління

ГФ) харчових і лікарських продуктів США, які відповідають за це і вирішують такі питання.

ГФ Висновки

Наведені 1-аміноалкілдиклогексани являють собою новий клас системно-активних неконкуруючих антагоністів ММОА рецепторів з швидкою кінетикою блокування/розблокування і сильною залежністю від бо напруги. З урахуванням їх відносно низької ефективності і відповідної швидкої кінетики, їх можна використовувати як терапевтичні агенти при широкому колі порушень ЦНС, які включають порушення глутаматергічної передачі.

Відповідно, ці сполуки знаходять застосування для лікування таких порушень у тварин, особливо у людей. 1.

Гостра екситотоксичність, така як ішемія при ударі, травмі, гіпоксії, гіпоглікемії і гепатичній 65 енцефалопатії. 2. Хронічні нейродегенеративні захворювання, такі, як хвороба Алцгеймера, судинна деменція,

хвороба Паркінсона, хвороба Хантингтона, розсіяний склероз, боковий аміотрофічний склероз,

АІОз-нейро-дегенерація, оливопонтоцеребеларна атрофія, синдром Тоурета, рухове нейронне захворювання, мітохондріальна дисфункція, синдром Корсакова, хвороба Стецілеїа(ї акор. 3. Інші порушення, пов'язані з тривалими пластичними порушеннями центральної нервової системи, такими як хронічний біль, толерантність до ліків, залежність і наркоманія (наприклад, опоїди, кокаїн, бензодіазепіни і спирт). 4. Епілепсія, стареча дискінезія, шизофренія, неспокій, депресія, гострий біль, еластичність і шум у вухах. 5. Крім того, як вже говорилось, завдяки, принаймні, частково, їх амінному заміснику, сполуки даного винаходу є також ефективними при не-ММОА показаннях, демонструючи імуномодуляторну активність, протималярійну ефективність, активність 7/о проти вірусу Вогпа, і активність проти гепатиту С.

Слід розуміти, що даний винахід не слід обмежувати точними подробицями маніпуляцій, або конкретними композиціями, способами, процедурами чи наведеними і описаними варіантами, оскільки очевидні модифікації й еквіваленти будуть ясні фахівцям, і тому даний винахід має обмежуватись лише повним обсягом, що законно відповідає пунктам винаходу, що додаються.

Література: 1. К.С. Егапк, Н.К. Нагї! (1950) 3. Ат. Спет. бос. 72:1645-1648. 2. С.А. Ніедеї, Р. Вигк. (1973) 9. Огу. Спет. 38:3637- 3639.

З. М.РЕ. РїхтеїІЇ, Р.МУ/. Нісіапой. (1970) У. Спет. бос. С: 716-719. 4. О.Н. Розпег, І.Г. Егуе. (1984) Івг. 9. Спет. 24:88-92. 5. О.І. І етієге, Т.А. мап Оззеїаег, Е.С. Апдегмеїгеїді. (1978) ВиїІ. ос. Спіт. Веїд. 87:771-782. 6. Н.О. Ноивзе, -).М. УМіКіпв. (1976) 9. Огд. Спет. 41:(25) 4031-4033. 7. А.К. Огеепаулау, М.В. М/пайІеу. (1976) У. Спет. ос. Р.Т. 1.:1385-1389. 8. 5. Маївигама, У. Ногідиспі, Е. МаКатига, І. Кимаіта. (1989) Теігапедгоп 45: (2) 349-362. 9. Н.О. Ноизе, МУ.Р. Рівспег. (1968) 9. Огуд. Спет. 33:(3) 949-956. сч 10. Спісгаодісм, б., Мадиезііаиц, А. (1954) ВиїЇ. ос. Спіт. Веїд. 63: 357-378. 11. 2аідієм/ісг, М., Огагемісг А., гаспагеміслг, МУ. (1964) Косгпікі Спет. 38: 591-597. (8) 12. Стоввіву, АМУ., СІШіпо, С. (1910) 3. Спет. 5ос. 2218. 13. 2аідієм/ісг, М., Огагемісг, А. (1971) Косгпікі Спет. 45: 1187-1194. 14. | ще, Е.Т., мап дег Маав, .Н. (1982) Зресігоспіт. Асіа, А. З8А: 283. с зо 15. | ще, Е.Т., мап дег Маав, .Н. (1981) Зресігоспіт. Асіа, А. 37А: 129-134. 16. Катаїпдат К., ВаіІазиргатапіап, М,, Ваїїан, М. (1972) Іпаїап 93. Спет. 10: 366-369. со 17. Натіїйп, К.Е., ЕгеїГеІдег, М. (1953) 9. Ат. Спет. Бос.75: 369-373. Ге! 18. Наззпег, А., Ріріпдег, К., Апаївік, 0. (1984) 3. Огд.Спет. 49: 4237-4244. 19. МУ. Оапувзл, С.О. Рагзопв, І. Вгевіпк, С. Оцаск (1995) Огид Мемуз Регзресі. 8: 261-277. -- 20. У.О. І еапаег, К.К. І амугоп, Р.І.., Огпаігеїп, О.М. гіттетптап (1988) Вгаїп Кев. 448:115-120. «о 21. С... Рагвопв, С. ОцасК, І. ВгевіпК, ЇЇ. Вагап, Е. РггедаїїйпеКі, МУ. КовіомувКі, Р. Кглавсік, 5.

Нагпітапп У. Бапуза (1995). МеигорпагтасоЇоду 34:1239-1258. 20. М.А. Кодамузкі (1993) Ттепаз Рпагтасої. зсі. 14:325-331. 21. Воопег.). апа Зепзепібгеппег М. (1972). Меигобіоіоду 2:97-105. « 22. Вісніег, М. (1987) Вгаїіп Кезеагсі 149:279. з с з»

Claims

Формула винаходу

1. Сполука 1-аміноалкілциклогексану формули: Ге») ЕКЗ ЕК , - се) б 50 1 "о Е Е КЗ ЕЗ де В" являє собою -(СНо)п- (СВУ 7)п-Ме в, де піт -0, 1 або 2; Ф) де К!-К? незалежно вибирають з водню, С. алкілу, причому, принаймні, В, В" і ЕР являють собою С 4.6 ка алкіл, та її фармацевтично прийнятні солі, во за умови, що зазначена сполука 1-аміноалкілциклогексану не є 1-метиламіно-1,3,3,5-тетраметилциклогексаном.

2. Сполука за п. 1, де В!-89 являють собою метил.

З. Сполука за п. 1, де В! являє собою етил.

4. Сполука за п. 1, де В2 являє собою етил. бо

5. Сполука за п. 1, де КЗ являє собою етил.

6. Сполука за п. 1, де РЕ являє собою етил.

7. Сполука за п. 1, де РЕ? являє собою етил.

8. Сполука за п. 1, де Е5 являє собою пропіл.

9. Сполука за п. 1, де РЕ або В" являє собою метил.

10. Сполука за п. 1, де З або В" являє собою етил.

11. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що складається з 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище.

12. Спосіб лікування живих тварин для полегшення стану, що покращується за допомогою антагоніста ММОА рецепторів, або для здійснення його імуномодуляторної, протималярійної, проти вірусу Вогпа, або проти гепатиту С активності, який включає стадію введення зазначеній живій тварині деякої кількості сполуки 1-аміноалкілциклогексану формули ЕКЗ ЕК , се о 1 Е ва сч зо КЗ ЕЗ (Се) де В" являє собою -(СНо)п- (СВУ 7)п-Ме в, де пт 0, 1 або 2; о де В!-Б9 незалежно вибирають з водню та С. 5 алкілу, та її фармацевтично прийнятних солей, причому ця -- сполука ефективна для названої мети. с

13. Спосіб за п. 12, де Б!-В? являють собою метил.

14. Спосіб за п. 12, де В! являє собою етил.

15. Спосіб за п. 12, де В? являє собою етил. «

16. Спосіб за п. 12, де КЗ являє собою етил.

17. Спосіб за п. 12, де В" являє собою етил. - с

18. Спосіб за п. 12, де ЕР являє собою етил. Із»

19. Спосіб за п. 12, де ЕР являє собою пропіл.

20. Спосіб за п. 12, де ЕЗ або В являє собою метил. 15

21. Спосіб за п. 12, де БЕЗ або В являє собою етил. б

22. Спосіб за п. 12, де сполуку вибирають з групи, що складається з 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, -й 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3З-етилциклогексану, о 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, б» 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, Кз 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і М-етил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище. (Ф)

23. Спосіб за п. 12, при якому сполуку вводять у формі її фармацевтичної композиції, що містить цю ГІ сполуку в комбінації з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями. во

24. Фармацевтична композиція, яка включає антагоністично ефективну відносно до ММОА рецепторів кількість, або ефективну імуномодуляторну, протималярійну, ефективну проти вірусу Вогпа, або ефективну проти гепатиту С кількість сполуки 1-аміноалкілциклогексану формули: б5

ЕКЗ КЕ, КЗ ЕЗ де В" являє собою -(СНо)п- (СВУ 7)п-Ме в, де піт -0, 1 або 2; де К!-К? незалежно вибирають з водню, С. .6 алкілу, причому, принаймні, ВК, В" і КЕ? являють собою С 6 алкіл, та її фармацевтично прийнятних солей, в поєднанні з одним чи більше фармацевтично прийнятними розріджувачами, ексципієнтами або носіями.

25. Фармацевтична композиція за п. 24, де Б1-Е? являють собою метил.

26. Фармацевтична композиція за п. 24, де В! являє собою етил.

27. Фармацевтична композиція за п. 24, де В? являє собою етил.

28. Фармацевтична композиція за п. 24, де ВЗ являє собою етил.

29. Фармацевтична композиція за п. 24, де ВЕ" являє собою етил.

30. Фармацевтична композиція за п. 24, де В? являє собою етил.

31. Фармацевтична композиція за п. 24, де Е? являє собою пропіл. сч

32. Фармацевтична композиція за п. 24, де КЗ або В" являє собою метил. о

33. Фармацевтична композиція за п. 24, де КЗ або В" являє собою етил.

34. Фармацевтична композиція за п. 24, де сполуку вибирають з групи, що складається з 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-З-етилциклогексану, с 1-аміно-1,5,5-триметил-3,3-діетилциклогексану, с 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-З-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, (о) 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, - 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, М-метил-1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, і (се) М-етил-1-аміно-1,3,3,5, 5-пентаметилциклогексану і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з названих вище. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2003, М 12, 15.12.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - с науки України. . и? (22) - се) б 50 Ко) Ф) іме) 60 б5