NO314353B1 - 1-amino-alkylsykloheksan NMDA-reseptorantagonister - Google Patents
1-amino-alkylsykloheksan NMDA-reseptorantagonister Download PDFInfo
- Publication number
- NO314353B1 NO314353B1 NO19996548A NO996548A NO314353B1 NO 314353 B1 NO314353 B1 NO 314353B1 NO 19996548 A NO19996548 A NO 19996548A NO 996548 A NO996548 A NO 996548A NO 314353 B1 NO314353 B1 NO 314353B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- compound according
- compound
- pentamethylcyclohexane
- Prior art date
Links
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethyl-1-propylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(CC)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- JVUYSNBGWFWRLJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCNC1(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 JVUYSNBGWFWRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- RUUUZPJNWLBOMQ-UHFFFAOYSA-N n,1,3,3,5,5-hexamethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CNC1(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 RUUUZPJNWLBOMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SGPWXFVFSVUKME-UHFFFAOYSA-N n,1,3,3,5-pentamethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CNC1(C)CC(C)CC(C)(C)C1 SGPWXFVFSVUKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 ES 242S Chemical compound 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 7
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- JBBJFKIJUJEHRH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 JBBJFKIJUJEHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-thiophen-2-ylcyclohexan-1-one;hydrochloride Chemical class Cl.C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O ZUYKJZQOPXDNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 5
- CCRRWMXDTVMKJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 CCRRWMXDTVMKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 5
- UHGZQGRPVLAYLW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1(C)CC(CCOS(C)(=O)=O)CC(C)(C)C1 UHGZQGRPVLAYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSIUZCPGSAKPOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 XSIUZCPGSAKPOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- WXONXIOSNYEXNX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)ethanol Chemical compound CC1(C)CC(CCO)CC(C)(C)C1 WXONXIOSNYEXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJOWHRBAXBIQDR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CC1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 VJOWHRBAXBIQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMBYONUJXJOOJR-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-propylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 SMBYONUJXJOOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127351 Uncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- PRQQYOOUHLGISO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 PRQQYOOUHLGISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMRINMQQUFUCHR-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(O)C1 BMRINMQQUFUCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMZSLPUETUJXMD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azidoethyl)-1,1,3,3-tetramethylcyclohexane Chemical compound CC1(C)CC(CCN=[N+]=[N-])CC(C)(C)C1 AMZSLPUETUJXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127307 Noncompetitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002730 Poly(butyl cyanoacrylate) Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- FLKDCOXDLOAGMV-UHFFFAOYSA-N n,1,3,3,5,5-hexamethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 FLKDCOXDLOAGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- SSJNMFPQWNHVBU-UHFFFAOYSA-N (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CC(CN)CC(C)(C)C1 SSJNMFPQWNHVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDHNVFIKWGRJR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexenol Chemical class OC1=CCCCC1 QHDHNVFIKWGRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMDXTJOEXMFIF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)acetonitrile Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(CC#N)C1 NJMDXTJOEXMFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101100483112 Caenorhabditis elegans ttx-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 108010064983 Ovomucin Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- KWEWNAXCUWXEHQ-UHFFFAOYSA-M [I-].CCC[Mg+] Chemical compound [I-].CCC[Mg+] KWEWNAXCUWXEHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- IFLVGRRVGPXYON-UHFFFAOYSA-N adci Chemical compound C12=CC=CC=C2C2(C(=O)N)C3=CC=CC=C3CC1N2 IFLVGRRVGPXYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical class OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000007720 emulsion polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000978 myorelaxation Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- JBKMIOMRWFWTRG-UHFFFAOYSA-N n-(1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1(C)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 JBKMIOMRWFWTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Bakgrunn for oppfinnelsen
1. Område for oppfinnelsen
1-amino-alkylsykloheksanforbindelser som er systemisk-aktive som NMDA-reseptorantagonister, farmasøytiske preparater omfattende disse og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av et medikament for behandling av CNS-sykdommer som innbefatter forstyrrelser av glutamatergisk transmisjon derved.
2 . Kjent teknikk
Antagonisme av glutamatreseptorer av N-metyl-D-aspar-tat(NMDA)-type har et potensielt bredt område av terapeutisk anvendelse [19]. Funksjonell inhibering av NMDA-reseptorer kan oppnås via virkningen ved forskjellige gjenkjennelsesseter, slik som det primære transmittersete, stryknin-ufølsomme gly-sinsete (glysinB) , polyaminsete og fensyklidinsete lokalisert på innsiden av kationkanalen. NMDA-reseptorkanalblokkerere virker på en ukonkurrerende "anvendelse-avhengig" måte, hvilket betyr at de vanligvis bare blokkerer kanalen i åpen tilstand. Denne anvendelse-avhengighet er blitt fortolket av mange til å bety at sterkere aktivering av reseptoren vil føre til en større grad av antagonisme. En slik virkningsmåte har enn videre blitt tatt til å medføre at denne klasse av antagonister kan være særlig anvendbare når overaktivering av NMDA-reseptorene kan forventes, slik som i epilepsi, ischemi og traume. Innledende klinisk erfaring med den selektive, høye affinitet, sterke anvendeIse-avhengige, ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonist {+)-5-metyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzosyklo-hepten-5,10-iminmaleat ((+)-MK-801) har imidlertid vært ned-slående. Den terapeutiske virksomhet i epilepsi var således dårlig, mens enkelte psykotropiske bivirkninger var tydelige ved terapeutiske doser. Disse observasjoner, sammen med det faktum at fensyklidinmisbrukere opplever lignende psykotrope symptomer, har ført til den konklusjon at ukonkurrerende antagonisme av NMDA-reseptorene ikke kan være noen lovende terapeutisk løsning.
Anvendelse av mer utviklende elektrofysiologiske metoder indikerer imidlertid at det ikke er noen likhet mellom forskjellige ukonkurrerende antagonister, da faktorer, slik som hurtigheten.av reseptorblokkade (på-av-kinetikk) og spen-ningsavhengigheten av denne effekt, kan bestemme de farmakody-namiske trekk in vivo, dvs. også terapeutisk sikkerhet. Para-doksalt kan midler med lav til moderat, snarere enn høy affinitet, være ønskelig. Slike observasjoner utløste en revurder-ing av teorien for ukonkurrerende antagonisme av NMDA-reseptorer i legemiddelutvikling [19, 22]. For tiden er mange slike midler i forskjellige utviklingstrinn, f.eks. karvedilol,
ADCI, ES 242S, remacemid, felbamat og budipin. På den annen side har ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonister, slik som amantadin og memantin - som oppfyller de ovenfor angitte kri-terier - være anvendt klinisk i flere år ved behandling av Parkinsons sykdom og demens, og fremkaller sjelden bivirkninger ved de anvendte terapeutiske doser innen deres respektive indikasjoner.
I lys av de ovenfor nevnte bevis er det utviklet en serie av nye ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonister basert på 1-aminoalkylsykloheksanstrukturen. Foreliggende studie ble konsentrert om å sammenligne de tre NMDA-reseptorantagonist-iske egenskaper av disse 1-aminoalkylsykloheksanderivater i reseptorbindende bestemmelser, plasterklemmeforsøk, eksitotoksisitet in vitro, tre konvulsjonsmodeller og to modeller for motorisk svekkelse. Substitusjoner av disse 1-aminoa1kylsyklo-heksaner er angitt i detalj i tabell 6.
Foreliggende oppfinnelse
Det er nå funnet at visse l-aminoalkylsykloheksaner har en utalt og uforutsigbar NMDA-reseptorantagonistisk aktivitet. Pga. den ovenfor nevnte egenskap er substansene egnet for behandling av et vidt område av CNS-sykdommer som innbefatter forstyrrelser av glutamatergisk transmisjon, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav, hvori de er til stede sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, bærere eller eksipienser.
Mål med oppfinnelsen
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe nye farmasøytiske forbindelser som er 1-aminoalkyl-sykloheksan-NMDA-reseptorantagonister og farmasøytiske preparater derav. Et ytterligere mål ved oppfinnelsen er å tilveie-bringe en ny metode for behandling, eliminering, lindring eller forbedring av uønskede CNS-sykdommer som innbefatter forstyrrelser av glutamatergisk transmisjon, ved anvendelse av en slik forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk preparat inneholdende det samme. Et ytterligere mål ved oppfinnelsen er tilveiebringelse av en fremgangsmåte for fremstilling av angitte 1-aminoalkylsykloheksanforbindelser. <y>tterligere mål vil fremkomme i det etterfølgende og ytterligere mål vil være innlysende for fagmannen.
Sammendrag av oppfinnelsen
Hva som antas å være omfattet av foreliggende oppfinnelse' kan blant annet oppsummeres i det etterfølgende: En 1-aminoalkylsykloheksanforbindelse valgt fra de av
formelen
hvori R<*> er - (CH2) a- (CRSR7) m-NRBR9,
hvori n + m = 0, 1 eller 2,
hvori Rx<->R<9> uavhengig er valgt fra hydrogen og lavere alkyl (1-6C) , og hvor minst R1, R<4> og R<5> er lavere alkyl;
slik som en forbindelse hvori R<1->Rs er metyl;
slik som en forbindelse hvori R<1> er etyl;
slik som en forbindelse hvori R<2> er etyl;
slik som en forbindelse hvori R<3> er etyl;
slik som en forbindelse hvori R<4> er etyl;
slik som en forbindelse hvori R<5> er etyl;
slik som en forbindelse hvori R<5> er propyl;
slik som en forbindelse hvori R<6> eller R<7> er metyl;
slik som en forbindelse hvori R<6> eller R7 er etyl; og
slik som en forbindelse hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylsykloheksan, 1-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, N-metyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og
N-etyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan
og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
Enn videre omfatter et farmasøytisk preparat en NMDA-reseptorantagonist i en effektiv NMDA-reseptorantagonistisk mengde, eller en effektiv immunomodulerende, antimalaria, ant i-Borna-virus eller anti-hepatitt-C-mengde, av en 1-anyLno-alkylsykloheksanforbindelse valgt fra de av formelen
hvori R* er (CH2) a- (CR6R7) m-NRBR9,
hvori n + m = 0, 1 eller 2,
hvori R<1->R<9> uavhengig er valgt fra hydrogen og lavere alkyl (1-6C), hvor minst R1, R<4> og R<5> er lavere alkyl, i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, eksipienser eller bærere;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R1-Rs er metyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<1> er etyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<2> er etyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<3> er etyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<4> er etyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<5> er etyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori Rs er propyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<6> eller R7 er metyl;
slik som et farmasøytisk preparat hvori R<6> eller R<7> er etyl; og
slik som et farmasøytisk preparat hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylsykloheksan, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, 1-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan,
N-metyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og N-etyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan,
og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
A
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De etterfølgende detaljer og detaljerte eksempler er angitt av illustrative grunner.
Fremstilling av 3- propyl- 5, 5- dimetyl- 2- sykloheksen- l- on ( 1- 7)
En løsning av 3-etoksy-5,5-dimetyl~2-sykloheksen-l-on
[1] (5,04 g, 30 mmol) i eter ble dråpevis tilsatt til en om-rørt løsning av propylmagnesiumjodid, fremstilt fra 90 mg magnesium og 90 mmol 1-jodpropan i 60 ml eter. Etter omrøring i 1 t ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med 5 % H2S04-løsning. Den organiske fase ble fraskilt, ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og fordampet under dannelse av en uren olje som ble separert på en silikagelkolonne, og eluert med heksan-etylacetatblanding. Sykloheksenon ( 1- 7) ble erholdt som en fargeløs olje (2,0 g, 70 %).
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,92 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,03 (6 H, s), 1,3-1,75 (2 H, m), 2,16 (2 H, t, J = 7 Hz), 2,17
(2 H, d, J = 1,5 Hz), 2,21 (2 H, s) og 5,87 ppm (1 H, t, J = 1,5 Hz).
Slike kjente sykloheksenoner 1 ble anvendt for å fremstille forbindelser 2:
1-1 (R<1>=R2=R<3>=H) [kommersielt tilgjengelig], ,
1-2 (R<3>=Me)<*> [kommersielt tilgjengelig],
1^-3 (R2=R<3>=Me) [kommersielt tilgjengelig],
1-4 (R<1>=R<2>=Me) [2],
1-5 (R<1>=R2=R<3>»Me) [kommersielt tilgjengelig],
1-6 (R<1>=R<2>=Me# R<3>-Et) [3].
<*>R<n>= H, hvis utelatt
Andre utgangsmaterialer 1 ble fremstilt på samme eller lignende måte.
Generell prosedyre for fremstilling av sykloheksanoner 2
Vannfritt kopper(1)klorid (7,5 mmol) ble tilsatt til
en avkjølt løsning av alkylmagnesiurajodid (15-18 mmol) i eter. Blandingen ble omrørt i en inert atmosfære i 5 min og en løsn-ing av 2-sykloheksen-l-on 1^ (10 mmol) i eter ble dråpevis tilsatt, idet temperaturen ble holdt under -5 °C. Etter at tilsetningen av ketonet var fullført, ble reaksjonsblandingen om-rørt i 1 t og ble forsiktig nøytralisert med mettet, vandig NH4C1-løsning. Tradisjonell opparbeidelse for Grignard-reaksjoner ga urent materiale som ble separert på en silikagel-
kolonne og eluert med en petroleumseter-etylacetatblanding. Sykloheksanonene 2 ble erholdt som oljer.
Utbytter og <1>H-NMR-spektraldata for forbindelser 2 er angitt i tabell 1.
Slike kjente sykloheksanoner 2 ble anvendt for å fremstille forbindelser 3.
2-1 (R<*>=Me)<*> [kommersielt tilgjengelig],
2-2 (R<*>=Et) [4],
2-3 (R<4>*Pr) [5],
2-4 (R<3>=R<*>=Me) [6],
2-5 (R<3>=Me, R<*>«Et) [7],
2-6 (R<3>=Me, R<4>=Pr) [8],
2-7 (R<x>=R<4>=Me) [9],
2-8 (R<2>=R<3>=<R4=>Me) [10],
2-9 (R<2>=R<3>=Me, R<4>=Et) [11],
2-13 (R<1>=R<2>=R<3>=R<4>=Me) [kommersielt tilgjengelig], 2-14 (R<1>=R<2>=R<3>=Me, R<4>-Et) [10],
2- 15 (R<x>=R<2>=R<3>=Me, R<4>=Pr) [10].
<*>R<n>= H, hvis utelatt.
Andre intermediære sykloheksanoner 2 ble fremstilt på samme eller lignende måte. Sykloheksanoner 2 ble anvendt for å fremstille forbindelser 3: Generell prosedyre for fremstilling av alkylsykloheksanoler 3
En eterløsning av alkylmagnesiumjodid (3-4 ekvivalenter) ble dråpevis tilsatt til en avkjølt løsning av syklo-heksanon 2 i eter. Blandingen ble otnrørt ilt ved omgivende temperatur og ble forsiktig ødelagt med mettet, vandig ammoni-umklorid. Tradisjonell opparbeidelse for Grignard-reaksjoner ga blandinger av diastereomeriske alkoholer 3, som ble separert på en silikagelkolonne og ble eluert med petroleumseter-etylacetat.
Utbytter og ^-NMR-spektraldata for forbindelser 3 er angitt i tabell 2.
Slike kjente sykloheksanoler 3 ble anvendt for å fremstille forbindelser 4.
3- 1 ((R<3>)(R<4>)»R<5>=Me)<*> [9], dvs. R<3> eller R<4> og Rs er Me.
3-4 (R<3>=R<4>=Me, R<9>=Me) [12],
3-5 (R3=R<5>=Me, R<4>=Et) [13],
3-7 (R<1>=R<*>=R<5>=Me) [14],
3-8 (R<1>=R<3>=R<*>=R<5>=Me) [10],
3-13 (R<1->R<2->R<3->R<*>=R<5>=Me) [10],
3-14 (R<x>=R<2>=R<3>=R<4>=Me, R<5>-Et) [15],
<*>R<n>= H, hvis utelatt.
Andre intermediære sykloheksenoler 3 ble fremstilt på samme eller lignende måte.
Generell prosedyre for fremstilling av 1- alkyl- l- azidosykloheksaner 4
Alkohol 3 ble blandet med 1,7-2 N hydrazosyre(10-13 ekvivalenter)-løsning i kloroform og ble avkjølt i et isbad. En løsning av TiCl4 (1,2 ekvivalenter) i kloroform ble dråpevis tilsatt, mens temperaturen ble opprettholdt under 5 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 t og ble ført nedover en kolonne av alumina og ble eluert med kloroform. Fordampning av løsningsmidlet ga diastereomere azider 4 som ble renset ved flashkromatografi på silikagel og eluering med lett petroleumseter.
Utbytter og <1>H-NMR-spektraldata for forbindelser 4 er angitt i tabell 3.
Andre intermediære 1-alkyl-l-azidosykloheksaner 4 ble fremstilt på samme eller lignende måte.
Fremstilling av l- nitrometyl- 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksen ( 6)
En løsning av 3,3,5,5-tetrametylsykloheksanon (2-13)
(1,54 g, 10 mmol) og etylendiamin (60 mg) i nitrometan (45 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i argonatmosfære i 25 t.
Overskudd av nitrometan ble deretter fjernet i vakuum og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel og ble eluert med heksan-etylacetat (6:1). 1,2 g (61 %) av 6 ble erholdt som en olje.
<1>H-nmr (CDC13, TMS) 5 0,96 og 1,03 (total 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,34 (2 H, s, 4-CH2), 1,82 (2 H, br s, 6-CH2), 4,80 (2 H, s, CH2N02) og 5,64 ppm (1 H, br s, C=C-H).
Fremstilling av etyl- 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksylidenacetat
( 7)
Til en omrørt løsning av trietylfosfonoacetat
(49,32 g, 0,22 mol) i 180 ml tørr THF under argon ble det tilsatt NaH (8,8 g, 0,22 mol, 60 % suspensjon i mineralolje) i små porsjoner under avkjøling med isvann. Omrøringen ble fortsatt ilt ved romtemperatur, hvorpå en løsning av 3,3,5,5-tetrametylsykloheksanon (2-13) (30,85 g, 0,2 mol) ble tilsatt i løpet av 10 min og den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 22 t. Den ble deretter helt over på 400 g is, produktet ble ekstrahert med 4 x 150 ml eter og løsningen ble tørket over MgS04. Etter konsentrering i vakuum ble det oljeaktige residu destillert ved 145 °C (11 mm) under dannelse av 36,8 g (86 %) av 6 som en olje.
<X>H-NMR (CDC13, TMS) 5 0,96 og 0,98 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,27 (3 H, t, CH3-etyl), 1,33 (2 H, m, sykloheksan 4-CH2), 1,95 og 2,65 (totalt 4 H, begge s, sykloheksan 2,6-CH2), 4,14 (2 H, q, CH2-etyl) og 5,69 ppm (1 H„ s,
-C-H).
Fremstilling av etyl- 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksylacetat ( 8)
Etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksylidenacetat (7)
(4,48 g, 20 mmol) i 100 ml etanol ble hydrogenert over 10 % Pd/C (0,22 g, 5 vekt%) ved 10 apm i 18 t. Filtrering gjennom celitt og fordampning ga 4,28 g (95 %) av 8 som en olje.
Hl-NMR (CDC13, TMS) 8 0,89 og 1,02 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,26 (3 H, t, J = 7 Hz, CH3-etyl), 0,6-1,55 (7 H, m, ringprotoner), 2,13 (2 H, m, 2-CH2) og 4,12 ppm (2 H, q, J - 7 Hz, CH2-etyl).
Fremstilling av 2- metyl-( 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksyl) propan-2- ol ( 9)
En løsning av etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksylacetat (8) (2,26 g, 10 mmol) i 20 ml eter ble dråpevis tilsatt til en 2 M metylmagnesiumjodidløsning i 20 ml eter i løpet av 15 t under avkjøling med isvann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t, ble avkjølt og ble tilsatt mettet, vandig NH4C1. Etter vanlig opparbeidelse ble produktet renset på silikagelkolonne og ble eluert med en blanding av heksan-etylacetat (20:1) under dannelse av 1,7 g (80 %) av 9 som en olje.
<*>H-NMR (CDC13, TMS) 0,86 og 1,00 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,23 (6 H, s, a-CH3), 1,36 (2 H, d, J = 5 Hz, -CH2-), 0,6-2,04 ppm (8 H, m, ringprotoner og 0H).
Fremstilling av 2- metyl- ( 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksyl ) propyl-2- azid ( 10)
Bortrifluorideterat (0,77 g, 0,69 ml, 5,44 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av 2-raetyl-(3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)propan-2-ol (9) (0,96 g, 4,53 mmol) og trimetylsilylazid (0,63 g, 0,72 ml, 5,44 mmol) i 10 ml benzen. Etter omrøring i 24 t ved romtemperatur ble blandingen helt over i 20 ml vann. ben organiske fase ble fraskilt og ble vasket med 10 ml mettet, vandig NaHC03 og 10 ml saltvann. Løsn-ingen ble tørket over MgS04, ble filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset på silikagelkolonne og ble eluert med heksan under dannelse av 0,56 g (52 %) av 10 som en olje.,
<1>H-NMR (CDCI3, TMS) 8: 0,87 og 1,01 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,27 (6 H, s, <x-CH3), 1,36 (2 H, d, J = 5 Hz, -CH2-), 0,6-1,85 ppm (7 H, m, ringprotoner).
Fremstilling av 2-( 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksyl) etanol ( 11)
En løsning av etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksylacetat 8 (1,8 g, 8,0 mmol) i 30 ml eter ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,9 g,
24,0 mmol) i 30 ml eter under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 t, ble av-kjølt og det gjenværende litiumaluminiumhydrid ble ødelagt med vann. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte eterfaser ble vasket med saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silikagel og ble eluert med heksan-etylacetatblanding (4:1) under dannelse av 1,2 g (79 %) av 11 som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,89 og 1,00 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,44 (2 H, q, J = 7 Hz, 2-CH2), 0,55-1,95 (8 H, m, ringprotoner og 0H) og 3,70 ppm (2 H, t, J = 7 Hz, CH20).
Fremstilling av 2-( 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksyl) etylmetan-sulfonat ( 12)
En løsning av metansulfonylklorid (1,03 g, 0,7 ml, 9,0 mmol) i 20 ml tørr benzen ble tilsatt til en omrørt løsn-ing av 2-(3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)etanol (11) (1,1 g, 6,0 mmol) og trietylamin (1,2 g, 1,7 ml, 12 mmol) i 40 ml benzen, under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t, ble deretter filtrert gjennom en kort silikagelkolonne og ble eluert med benzen. Fordampning av løsningsmidlet ga 1,48 g (94 %) av 12 som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,88 og 0,98 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,62 (2 H, q, J = 7 Hz, 2-CH2), 0,65-2,0 (7 H, m, ringprotoner), 3,0 (3 H, s, CH3-S02) og 4,29 ppm (2 H, t, J = 7 Hz, CH20).
Fremstilling av 2-( 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksyl) etylazid ( 13)
En blanding av natriumazid (2,27 g, 34,2 mmol),,2-(3,3,5,5-tetrametylsykloheksyl)etylmetansulfonat (12) (1,46 g, 5,57 mmol) og 20 ml dimetylsulfoksid ble omrørt ved romtemperatur i 48 t, ble fortynnet med 50 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 30 ml eter. Den organiske fase ble vasket med 30 ml saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi på silikagel og ble eluert med heksan under dannelse av 0,93 g (80 %) av (13) som en olje.
^-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,87 og 0,99 (totalt 12 H, begge s, sykloheksan 3,5-CH3), 1,47 (2 H, q, J = 7 Hz, 2-CH2), 0,55-1,9 (7 H, m, ringprotoner) og 3,31 ppm (2 H, t, J = 7 Hz, CH2N3).
Fremstilling av N- formyl- 1- 3, 3, 5, 5- pentametylsykloheksanamin
(14-1)
Til en kraftig omrørt løsning av 1,3,3,5,5-penta-metylsykloheksanol (3-13) (2,7 g, 15,6 mmol) og trimetylsilyl-cyanid (2,36 g, 23,8 mmol) i 2,5 ml eddiksyre under argon ble det tilsatt 98 % svovelsyre (4,66 g, 47,6 mmol), idet temperaturen ble holdt under -5 °C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 t, ble deretter, helt over på 100 g is, ble nøytralisert med 50 % NaOH-løsning til pH 7 og ble ekstrahert med 3 x 30 ml eter. De kombinerte eterfaser ble vasket med 50 ml saltvann og ble deretter tørket over MgS04 og fordampet. Et svakt gult, krystallinsk residu ble behandlet med en liten mengde acetonitril og ble filtrert fra under dannelse av 2,5 g (80 %) av 14-1 som hvite krystaller, smp.: 104-106 °C.
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 5: 0,91 og 0,93 (totalt 6 H, begge s, 3,5-C<H>3ekv), 1,08 (2 H, m, 2,6-CH.kT), 1,13 og 1,15 (totalt 6 H, begge s, 3,5- CH3„), 1,25 (2 H, m, 4-CH2), 1,32 og 1,38 (totalt 3 H, begge s, 1-CH3), 1,70 og 2,12 (totalt 2 H, begge d, 14,7 Hz, 2,6-CH„), 5,30 og 5,60 (totalt 1 H, begge br s, NH), 8,05 og 8,30 ppm (totalt 1 H, begge d, 2,0 og 12,7 Hz, resp., HCO).
Fremstilling av N- acetyl- 1, 3, 3, 5, 5- pentametylsykloheksanamin
( 14- 2)
Til en kraftig omrørt løsning av 1,3,3,5,5-petametyl-sykloheksanol (3-13) (3,0 g, 17,65 mmol) i 20 ml acetonitril ble dråpevis tilsatt 6 ml rykende HN03 idet temperaturen ble holdt under 45 °C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 45-50 °C i 6 t, ble deretter avkjølt, ble helt over i 30 ml vann og ble nøytralisert med vandig NH3. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 30 ml eter. De kombinerte eterfaser ble vasket med 30 ml saltvann, ble deretter tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble krystallisert fra kald acetonitril under dannelse av 2,23 g (60 %) av 14-2 som hvite krystaller, smp.: 110 °C.
^-NMR (CDC13, TMS) 5: 0,90 og 1,12 (totalt 12 H, begge s, 3,5-CH3), 1,33 (3 H, s, 1-CH3), 1,88 (3 H, s, CH3O0), 0,75-2,25 (6 H, m, ringprotoner) og 5,3 ppm (1 H, br s, NH).
Fremstilling av N- metoksykarbonyl- N- 1, 3, 3, 5, 5- heksametylsyklo-heksanamin ( 15)
Metylklorformiat (0,97 g, 0,8 ml, 10,3 mmol) ble tilsatt i én porsjon til en suspensjon av N, 1,3,3, 5,5-heksametyl-sykloheksanamin-hydroklorid (5-20) (1,13 g, 5,13 mmol) og Na2C03 (1,63 g, 15,4 mmol) i 30 ml THF. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 t, ble deretter fortynnet med 50 ml vann og ble ekstrahert med 3 x 30 ml eter. De kombinerte, organiske faser ble vasket med 10 % K2S04r saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset ved flashkromatograf! og ble eluert med heksan-etylacetatblanding (6:1) under dannelse av 0,90 g (78 %) av (15) som en olje.
^-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,93 og 1,07 (totalt 12 H, begge s, 3,5-CH3), 1,23 (3 H, s, 1-CH3), 1,0-1,4 (4 H, m, 4-CH2 og 2,6-CHakT), 2,56 (2 H, d, J = 14 Hz, 2,6-CH„), 2,87 (3 H, s, CH3N) og 3,64 ppm (3 H, s, CH30).
Fremstilling av etyl- ( 3, 3 f 5 1 5- tetrametylsykloheksyliden) cyano-acetat ( 16)
Blandingen av 3,3,5,5-tetrametylsykloheksanon (2-13)
(2,64 g, 17 mmol), etylcyanoacetat (1,93 g, 17 mmol), 0,2 ml eddiksyre og 0,2 g ammoniumacetat i 6,4 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling med en Dean-Stark-apparatur i 10 t. Til dette ble det tilsatt 30 ml benzen og 30 ml saltvann, det organiske lag ble fraskilt, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi og ble eluert med heksan under dannelse av 2,0 g (50 %) av (16) som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 1,01 (6 H, s, 3, 5-CH3„kv), 1,05 (6 H, s, 3,5-CH3„), 1,34 (3 H, t, J = 7 Hz, etyl-CH3), 1,42
(2 H, s, 4-CH2), 2,46 og 2,79 (totalt 4 H, begge s, 2,6-CH2) og 4,29 ppm (2 H, q, J = 7 Hz, CH20).
Fremstilling av etyl-( 1, 3, 3, 5, 5- pentametylsykloheksyl) cyano-acetat ( 17)
Vannfritt kopper(1)klorid (0,8 g, 8 mmol) ble tilsatt til en avkjølt løsning av alkylmagnesiumjodid (fremstilt fra magnesium (0,46 g, 19,2 mmol) og jodmetan (2,84 g, 20 mmol) i 12 ml eter. Blandingen ble omrørt i en inert atmosfære i 5 min og en løsning av etyl (3,3,5,5-tetrametylsykloheksyliden )cyano-acetat (16) (2 g, 8 mmol) i 10 ml eter, ble dråpevis tilsatt, idet temperaturen ble holdt under -15 °C. Etter at tilsetningen av ketonet var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 t og ble forsiktig nøytralisert med mettet, vandig NH4C1-løsning. Tradisjonell opparbeidelse for Grignard-reaksjoner ga et urent materiale som ble separert på en silikagelkolonne og ble eluert med en petroleumseter-etylacetatblanding (20:1) under dannelse av 1,0 g (47 %) av 17 som en olje.
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,98 (9 H, s, 3,5-C<H>3ekv og 1-CH3), 1,06 (6 H, s, 3,5-CH3„), 1,31 (3 H, t, J = 7 Hz, etyl-CH3), 1,2-1,5 (6 H, m, ringprotoner), 3,41 (1 H, s, a-CH) og 4,25 ppm (2 H, q, 3 = 1 Hz, CH20).
Fremstilling av 1-cyanometyl-l , 3, 3, 5, 5- pentametylsykloheksan
( 18)
En blanding av etyl(1,3,3,5,5-pentametylsykloheksyl)-cyanoacetat (17) (1 g, 3,7 mmol), LiCl (0,05 g) og 0,15 ml vann i 2,5 ml DMSO ble oppvarmet til 150-160 °C i 4 t. Løsning-en ble helt over i 70 ml vann og ble ekstrahert med 4 x 20 ml eter. Eteren ble vasket med 2 x 50 ml saltvann, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet. Det urene produkt ble renset på en silikagelkolonne og ble eluert med en petroleumseter-etylacetatblanding (20:1) under dannelse av 0,66 g (94 %) av 18 som en olje. >
<1>H-NMR (CDC13, TMS) 8: 0,98 (9 H, s, 3,5-CH3ekv og 1-CH3), 1,02 (6 H, s, 3,5-CH3aat), 1,21 (3 H, s, ringprotoner), 1,31 (3 H, s, ringprotoner) og 2,31 ppm (2 H, s, CH2CN).
IR (ren) vCff = 2 242 cm"<1>.
Generell prosedyre for fremstilling av alkylsykloheksanamin-hydroklorider 5- 1- 5- 25.
En løsning av 4, 10 eller 13-15, 18 i eter ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 4 ekvivalenter litiumaluminiumhydrid i eter under avkjøling i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur når det gjelder 4, 10, 13, eller ble kokt under tilbakeløpskjøling når det gjelder 14, 15, 18 til endt omdannelse av utgangsmateriale (TLC-kon-troll). Gjenværende litiumaluminiumhydrid ble ødelagt med vann, det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert to ganger med eter. De kombinerte eterfaser ble vasket med saltvann, ble tørket over NaOH, filtrert og fordampet. Det erholdte amin ble behandlet med HC1 uten karakterisering. Aminhydrokloridet ble fremstilt enten ved føring av HCl-gass gjennom aminløsningen i heksan, eller ved tilsetning av en 1 N HC1-løsning i eter til aminløsningen. I begge tilfeller ble løsningsmidlet fjernet etter HC1-tilsetningen, residuet ble behandlet med heksan eller acetonitril og det krystallinske produkt ble filtrert.av under dannelse av 5-1^ - 5-25 med glimrende renhet.
De fysikalske egenskaper og utbytter for forbindelser 5-1 - 5-25 er angitt i tabell 4.
<1>H-NMR-spektraldata for forbindelser 5-1 - 5-25 er angitt i tabell 5.
Ytterligere 1-aminoalkylsykloheksaner og deres hydro-klorider ble fremstilt på den samme eller lignende måte. Hydrokloridene kan omdannes til den frie base eller andre syreaddisjonssalter som angitt under "SYREADDISJONSSALTER".
Fremstilling av 3, 3, 5, 5- tetrametylsykloheksylmetylamin- hydro-klorid ( 5- 26)
En løsning av l-nitrometyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksen (6) (1,1 g, 5,63 mmol) i en blanding av 140 ml etanol og 2,8 ml kloroform ble hydrogenert over 280 mg 10 % Pd/C ved 5 atm i 20 t, ble filtrert og fordampet. Det urene produkt ble behandlet med eter, ble filtrert og vasket med eter under dannelse av 0,57 g (50 %) av amin 5-26.
De fysikalske egenskaper og utbytte av forbindelse 5-26 er angitt i tabell 4.
<1>H-NMR-spektraldata for forbindelser 5-26 er angitt i tabell 5.
Amin 5-27 ble fremstilt i henhold til den kjente prosedyre [16].
Amin 5-28 [17] ble fremstilt i henhold til den gene-relle prosedyre fra det tilsvarende azid [18]. Alle fysikalske egenskaper var i god overensstemmelse med beskrevne data [17].
Renheten av alle fremstilte forbindelser ble kontrollert ved GC [MN-OV-1, 25 m x 0,53 m, df = 1,0 um, 50-270 °C
10 °C/min)].
Syreaddisjonssalter
Som syrer egnet for dannelse av syreaddisjonssalter i henhold til konvensjonelle prosedyrer, kan nevnes følgende syrer fra den uorganiske serie: saltsyre, hydrobromsyre, metansulfonsyre, isotion-syre, svovelsyre, fosforsyre og sulfamsyre og fra den organiske serie: eddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre og benzosyre for å nevne noen få syrer. Foretrukne syrer er saltsyre, sitronsyre og raalein-syre. Andre farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles om ønsket, og et syreaddisjonssalt kan omdannes til et annet ved nøytralisering av saltet, f.eks. hydroklorid-et, resulterende i den frie base, og deretter surgjøring på nytt med en forskjellig valgt uorganisk eller organisk syre, for å fremstille et annet farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt som kjent innen faget.
Tabell 6
Basisstruktur av amlno- og aminoalkylsYkloheksaner
Farmasøytiske preparater
De aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen, sammen med én eller flere konvensjonelle adjuvanser, bærere eller fortynningsmidler, kan formuleres i form av farmasøytiske preparater og enhetsdoser derav, og kan i slik form anvendes som faste materialer, slik som belagte eller ubelagte tabletter eller fylte kapsler, eller som væsker, slik som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, eller kapsler fylt med det samme, alle for oral bruk; i form av stikkpiller eller kapsler for rektal administrering eller i form av sterile, in-jiserbare løsninger for parenteral bruk (innbefattende intra-venøs eller subkutan). Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav, kan omfatte konvensjonelle eller nye bestanddeler i konvensjonelle eller spesielle proporsjon-er, med eller uten ytterligere aktive forbindelse eller sub-stanser, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde enhver egnet effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det beregnede daglige doserlngsområde som skal anvendes. Tabletter inneholdende tyve (20) til hundre (100) mg aktiv bestanddel, eller mer bredt fra ti (10) til to hundre og femti (250) mg pr. tablett, er egnede representative enhetsdoseringsformer .
Behandlingsmetoder
Pga. deres høye grad av aktivitet og deres lave toksisitet som sammen tilveiebringer et svært fordelaktig terapeutisk indeks, kan de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen administreres til en pasient, f.eks. et levende dyr (innbefattende et menneske) med behov derav, for behandling, lindring, forbedring eller eliminering av en indikasjon eller tilstand som er mottakelig derfor, eller som er representativt for en indikasjon eller tilstand som ellers angitt i foreliggende beskrivelse, fortrinnsvis samtidig eller sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, bærere eller fortynningsmidler, og fortrinnsvis i form av et farmasøytisk preparat derav ved oral, rektal eller parenteral rute (innbefattende intravenøs og subkutan) eller i enkelte tilfeller også med topisk rute i en effektiv mengde. Egnede doseområder er 1-1 000 mg daglig, fortrinnsvis 10-500 mg daglig og spesielt 50-500 mg daglig, avhengig av den eksakte administreringsmåte, den form som administreres, den indikasjon mot hvilken admini-streringen er rettet, den involverte pasient og kroppsvekten av den involverte pasient, og legens eller veterinærens bedøm-melse og erfaring.
Eksempler på representative, farmasøytiske preparater
Ved hjelp av vanlig anvendte løsningsmidler, hjelpe-stoffer og bærere, kan reaksjonsproduktene bearbeides til tabletter, belagte tabletter, kapsler, dryppeløsninger, stikkpiller, injeksjons- og infusjonspreparater og lignende og kan administreres terapeutisk ved oral, rektal, parenteral og andre ytterligere ruter. Representative, farmasøytiske preparater er angitt i det etterfølgende. (a) Tabletter egnet for oral administrering som inneholder den aktive bestanddel, kan fremstilles ved konvensjonelle tabletteringsteknikker. (b) For stikkpiller kan enhver vanlig stikkpil^ebase anvendes for inkorporering av den aktive bestanddel deri ved vanlig prosedyre, slik som en polyetylenglykol som er fast ved normal romtemperatur, men som smelter ved eller rundt kropps-temperaturen . (c) For parenterale (innbefattende intravenøse og subkutane), sterile løsninger anvendes den aktive bestanddel sammen med konvensjonelle bestanddeler i vanlige mengder, slik som f.eks. natriumklorid og dobbeltdestillert vann, i henhold til konvensjonelle prosedyrer, slik som filtrering, aseptisk fylling i ampuller eller IV-dryppflasker, og autoklavering for å bevirke steril tilstand.
Andre egnede farmasøytiske preparater vil lett fremgå for fagmannen.
De etterfølgende eksempler er angitt av illustrative grunner.
Eksempel 1
Tablettformulering
En egnet formulering for en tablett inneholdende
10 mg aktiv bestanddel, er som følger:
Eksempel 2
Tablettformulering
En annen egnet formulering for en tablett inneholdende 100 mg, er som følger:
Eksempel 3
Kapselformulering
En egnet formulering for en kapsel inneholdende 50 mg aktiv bestanddel, er som følger:
fylt i en gelatinkapsel.
Eksempel 4
Løsning for Injeksjon
En egnet formulering for en injiserbar løsning inneholdende én prosent aktiv bestanddel, er som følger:
Eksempel 5
Væskeformlg, oral formulering
En egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 2 mg aktiv bestanddel i én ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 6
Væskeformig, oral formulering
En annen egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 20 mg aktiv bestanddel i én ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 7
Væskeformig, oral formulering
En annen egnet formulering for 1 1 av en væskeblanding inneholdende 2 mg aktiv bestanddel i én ml av blandingen, er som følger:
Eksempel 8
Aerosolformulering
180 g aerosolløsning inneholder:
15 ml av løsningen ble fylt i aluminiuraaerosolbokser, ble korket med en doseringsventil og fylt med 3,0 bar.
Eksempel 9
TDS- formulering *
100 g løsning inneholder:
1,8 ml av løsningen ble anbrakt på bomull dekket med en kleb-ende bakfolie. Systemet ble lukket med en beskyttende foring som fjernes før bruk.
Eksempel 10
Nanopartikkelformulering
10 g polybutylcyanoakrylatnanopartikler inneholder:
Polybutylcyanoakrylatnanopartiklene fremstilles ved emulsjons-polymerisering i en vann/0,1 N HCl/etanolblanding som poly-mer iseringsmedium. Nanopartiklene i suspensjonen lyofiliseres sluttelig under vakuum.
Farmakologi - sammendrag
De aktive bestanddeler ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytiske preparater derav og metoder for behandling dermed, er karakterisert med unike, fordelaktige og uforutsigbare egenskaper som gjør foreliggende søknads gjenstand ikke-nærliggende. Forbindelsene og de farmasøytiske preparater derav har utvist, i standard aksepterte og pålitelige test-prosedyrer, følgende verdifulle egenskaper og karakteristika: De er systemisk aktive, ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonister med hurtig blokkerende/avblokkerende kinetikk og sterk spenningsavhengighet, og er følgelig anvendbare ved behandling, eliminering, forbedring og lindring av behandlings-bare tilstander, ved påføring eller administrering til en levende dyrevert, for behandling av et vidt område av CNS-sykdommer som innbefatter forstyrrelser av glutamaterg transmisjon.
Farmakologi
In vitro
Reseptorbindingsstudier
Sprague-Dawley-hannrotter (200-250 g) ble halshugget og deres hjerner ble hurtig fjernet. Cortex ble dissekert og homogenisert i 20 volumer iskald 0,32 M sukrose under anvendelse av en glass-teflon-homogenisator. Homogenatet ble sentrifugert ved 1 000 x g i 10 min. Pelleten ble kastet og supernatanten ble sentrifugert ved 20 000 x g i 20 min. Den resulterende pellet ble resuspendert i 20 volumer destillert vann og ble sentrifugert i 20 min ved 8 000 x g. Supernatanten og "buffy coat "-en ble sentrifugert 3 ganger (48 000 x g i 20 min) i nærvær av 50 mM Tris-HCl, pH 8,0. Alle sentrifuger-ingstrinn ble utført ved 4 °C. Etter resuspendering i 5 volumer 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, ble membransuspensjonen hurtig fryst ved -80 °C. På prøvedagen ble membranene tint og vasket fire ganger ved resuspendering i 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, og sentri-fugering ved 48 000 x g i 20 min. Den sluttelige pellet ble suspendert i prøvebuffer. Mengden av protein i det sluttelige membranpreparat ble bestemt i henhold til metoden ifølge Lowry med enkelte modifikasjoner. Den sluttelige proteinkonsentra-sjon som ble anvendt ved studiene, var mellom 250-500 ug/ml.
Membranene ble resuspendert og inkubert i 50 mM Tris-HCl, pH 8,0. Inkuberinger ble startet ved tilsetning av [<3>H]-(+)-MK-80l (23,9 Ci/mmol, 5 nM) til ampuller med glysin (10 HM), glutamat (10 uM) og 0,1-0,25 mg protein (totalt volum 0,5 ml) og forskjellige konsentrasjoner av de testede midler (10 konsentrasjoner in duplo). Inkuberingene ble fortsatt ved romtemperatur i 120 min, idet likevekt alltid ble oppnådd under de anvendte betingelser. Ikke-spesifikk binding ble definert ved tilsetning av umerket MK-801 (10 uM). Inkuberingene ble avsluttet under anvendelse av et Millipore filter-system. Prøvene ble skylt tre ganger med 2,5 ml iskald prøve-buffer over glassfiberfiltre erholdt fra Schleicher & Schuell under konstant vakuum. Filtrering ble utført så hurtig som mulig. Etter separering og skylling ble filtrene anbrakt i seintillasjonsvæske (5 ml; Ultima Gold) og den gjenværende radioaktivitet på filtrene ble bestemt med en konvensjonell vsskescintillasjonsteller (Hewlett Packard, Liguid Scintillation Analyser).
" Patch Clamp"
Hippocampi ble erholdt fra rottefostere (E20 til E21) og ble deretter overført til kalsium og magnesiumfri Hank's buffret saltløsning (Gibco) på is. Cellene ble mekanisk disso-siert i 0,05 % DNAase/0,3 % ovomukoid (Sigma), etter en 8 min preinkubering med 0,66 % trypsin/0,1 % DNAase (Sigma). De dis-sosierte celler ble deretter sentrifugert ved 18 x g i 10 min, ble resuspendert i minimalt essensielt medium (Gibco) og ble utstrøket til en densitet på 150 000 celler/cm-<2> på poly-L-lysin(Sigma)-prebelagte plastpetriskåler (Falcon). Cellene ble ernært med NaHC03/HEPES-buffret, minimalt essensielt medium supplert med 5 % kalvefosterserum og 5 % hesteserum (Gibco) g ble inkubert ved 37 °C med 5 % C02 ved 95 % fuktighet. Mediet ble utbyttet fullstendig etter inhibering av ytterligere glialmitose med cytosin-p-D-arabinofuranosid (20 uM Sigma) etter ca. 7 dager in vitro. Mediet ble deretter utbyttet delvis to ganger pr. uke.
"Patch clamp"-registreringer ble foretatt fra disse neuroner med polerte glasselektroder (4-6 mfi) på helcellemåten ved romtemperatur (20-22 °C) ved hjelp av en EPC-7-forsterker (List). Testsubstansene ble tilført ved å skifte kanaler av et hurtig superfusjonssystem laget på bestilling med en felles utstrømning (10-20 ms utbyttingstider). Innholdet av den intracellulære løsning var som følger (mM): CsCl (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCl2 (1), CaCl2- (0,2), glukose (10), ATP (2), cAMP (0,25); pH ble justert til 7,3 med CsOH eller HC1. De ekstracellulære løsninger hadde følgende basissammensetning (mM): NaCl (140), KC1 (3), CaCl2 (0,2), glukose (10), HEPES (10), sukrose (4,5), tetrodotoksin (TTX 3 x 10"<*>). Glysin (1 uM) var til stede i alle løsninger: en konsentrasjon til-strekkelig til å forårsake rundt 80-85 % aktivering av glyslnB-reseptorer. Bare resultater fra stabile celler ble akseptert for innbefattelsen i den sluttelige analyse, dvs. etter gjen-vinning av responser på NMDA med minst 75 % av deres nedsett-else av de testede antagonister.
Eksitotoksisitet
Kortikale neuroner ble erholdt fra cerebral korteks av 17/18 dagers gamle rottefostere (Wistar) ved generelt å følge dissosiasjonsprosedyren beskrevet av [23]. Etter kort trypsinering og forsiktig triturering med flammebehandlede Pasteur-pipetter, ble cellesuspensjonen vasket ved sentrifuge-ring. Cellene ble suspendert i serumfritt neurobasalmedium med B27-supplement (GIBCO) før utstrykning på poly-L-lysin (Sigma; 0,2 mg/ml, 20 t, 4 °C) og laminxn(Sigma; 2 Jig/ml, 1 t, 37 °C)-belagte 96-brønns plater (Falcon, Prlmaria) til en densitet på 5 x IO<4> celler/brønn. Kortikale neuroner ble opprettholdt ved 37 °C i fuktet 10 % C02/90 % luft. Én dag etter utstrykning ble 5 \ M cytosin-P-D-arabinofuranosid (Sigma) tilsatt til hver brønn for inhibering av glial celleproliferering. Mediet ble forandret først etter 4 dager in vitro og deretter hver 4. dag ved erstatning av 2/3 av mediet med astrocytt-kondisjonert medium. Kortikale neuroner mellom dag 12 og 14 i kultur ble anvendt for forsøkene.
Nyfødte rotteastrocytter ble isolert ikke-enzymatisk i henhold til metoden ifølge [24]. Kort angitt ble begge hem-isfærer dissekert fra 2-dagers gamle rotter, ført gjennom en 80 (im sikt og ble triturert med Pasteur-pipetter. Cellesuspensjonen ble fremstilt i Dulbeccos modifiserte essensielle medium (DMEM, Gibco) supplert med 10 % kalvefosterserum (FCS, Hyc-lone), 2 mM glutamin (Gibco) og 50 |xg/ml gentamycin, og ble overført i ubehandlede plastdyrkningskolber (Corning; 75 cm<3>). To dager etter utstrykning ble kolbene ristet i 10 min på, en roterende plattform (150 U/min) for å fjerne mikrogliale celler. Kulturene ble dyrket til sammenflyt innen 14 dager, og kulturmediet ble forandret to ganger pr. uke. De gliale mono-lag ble deretter grundig vasket med serumfritt neurobasal medium (Gibco) for å fjerne serumet. Kolbene ble deretter ristet flere ganger for å fjerne oligodendrocytter og neuroner. For å oppnå kondisjonert medium fra primære astrocytter, ble kulturene inkubert med friskt neurobasalt medium supplert med B27 og glutamin. Hver 2. til 3. dag ble kondisjonert medium oppsamlet og erstattet med friskt medium opp til 4 ganger.
Eksponering overfor EAA ble utført i serumfritt neurobasalmedium inneholdende 100 uM glutamat og det legemiddel som skulle testes. Etter 20 timers inkubering ble den cytotok-siske effekt undersøkt morfologisk under et fasekontrastmikro-skop, og ble biokjemisk kvantifisert ved måling av celleleve-dyktighet med.MTT-testen (Promega). Denne koiorimetriske be-stemmelse måler reduksjonen av en tetrazoliumkomponent (MTT) over i et løselig formazanprodukt av mitokondriene av levende celler. Etter inkubering av de kortikale neuroner med farge-løsning i ca. 1-4 timer ble en oppløselig hjørneløsning tilsatt for å lysere cellene og oppløseliggjøre det fargede produkt (inkubering over natten ved 37 °C, 10 % C02 , 90 % relativ fuktighet). Disse prøver ble deretter avlest under anvendelse av en Elisa-plateleser (Thermomax, MWG Biotech) ved en bølge-lengde på 570 nm. Mengden av fremkalt farge var direkte pro-porsjonal med antallet av levedyktige celler.
In vivo
Antikonvulsiv aktivitet
NMR-hunnraus (18-28 g) anbrakt 5 pr. bur, ble anvendt for maksimal elektrosjokk (MES) og motorisk svekkelsestest. Alle dyr ble holdt med vann og for ad libitum under en 12 timers lys-mørke-syklus (lys på kl. 6 om morgenen) og ved en kontrollert temperatur (20 ± 0,5 °C). Alle forsøk ble utført mellom kl. 10 om morgenen og 5 på ettermiddagen. Testmidlene ble injisert 30 min i.p. før fremkallelse av konvulsjoner om ikke annet er angitt (se nedenfor). Alle forbindelser ble opp-løst i 0,9 % saltvann.
MES-testen ble utført sammen med tester for myorelak-serende virkning (strekkrefleks) og motorisk koordinasjon (roterende stav). For strekkreflekstesten ble mus anbrakt med deres forpoter på en horisontal stav og ble forlangt å plas-sere alle 4 poter på vaieren innen 10 sek. For å teste ataksi (motorisk koordinering) ble musen plassert på en roterende stav (5 opm) og ble forlangt å forbli på staven i 1 min. Bare mus som ikke oppfylte kriteriene i alle tre repetisjoner av hver test, ble betraktet å utvise myorelaksasjon eller ataksi. Disse tester ble etterfulgt av MES (100 Hz, 0,5 sekunders sjokkvarighet, 50 mA sjokkintensitet, 0,9 ms impulsvarighet, Ugo Basile) påført via korneale elektroder. Nærvær av toniske konvulsjoner ble bedømt (tonisk utstrekkelse av bakpoter med minimal vinkel til kroppen på 90 °). Målet var å oppnå EDS0-verdier for alle bedømte parametere (antikonvulsiv aktivitet og motorisk bieffekt) ved anvendelse av Litchfield Wilcoxon-test for kvantale doseresponser. Dividering av ED50-verdien for bieffekter (ataksi eller myorelaksasjon) med ED50-verdien for antagonisme av elektrosjokkonvulsjoner, ble anvendt som et terapeutisk indeks (TI).
Statistisk analyse
IC50-verdier i "patch clamp", eksitotoksisitet og bindingsstudier, ble beregnet i henhold til den fire paramet-ers logistiske ligning under anvendelse av Grafit dataprogram (Erith-acus Software, England). Ki-verdien for bindingsstudier ble deretter bestemt i henhold til Cheng og Prusoff. Bindings-verdier som er angitt, er middelverdier ± SEM for 3-5 bestemmelser (hver utført in duplo).
4-7 doser av antagonister ble testet i hver av in vivo-testene (5-8 dyr pr. dose) for å muliggjøre beregning av graverte ED50-verdier i henhold til probit-analyse (Litchfield and Wilcoxon) med korreksjon for 0 % til 100 % effekt. ED50-verdler er angitt med 95 % sikkerhetsgrenser (Cl). Pearson-produkt-momentkorrelasjonsanalyse (Sigma Stat, Jandel Scienti-fic) ble anvendt for å sammenligne in vitro-styrker og in vivo-antikonvulsiv aktivitet.
RESULTATER
Binding
Alle sykloheksaner utviste [<3>H]-(+)-MK-801-binding til rottekortikale membraner med IC50-verdier på mellom 4 og 150 uM, mens Ki-verdier som bestemt med Cheng-Prussoff-ligning-en var 2 ganger lavere (se tabell 7).
" Patch Clamp"
Stabile, innoverrettede strømresponser av dyrkede hippocampale neuroner til NMDA (200 uM med 1 uM glysin til -70 mV) ble antagonisert av de testede sykloheksaner med IC50-verdier på 1,3-99 uM (tabell 7). Topp og stabile strømmer ble påvirket i en lignende grad, hvilket gjør det usannsynlig at deres effekt ble formidlet ved glysinB-setet. Sterk støtte for den ukonkurrerende art av denne antagonisme, ble tilveiebrakt av den klare bruks- og spenningsavhengighet av deres blokade. De svakere antagonister utviste hurtigere kinetikk og sterkere spenningsavhengighet.
Eksltotoksisitet
Lave uM-konsentrasjoner av de fleste sykloheksaner var effektive, neurobeskyttende midler in vitro, med Mrz 2/579 som den mest kraftige i dette henseende (se tabell 7). Med de fleste forbindelser ble full beskyttelse erholdt med 20 MM.
In vivo
Antikonvulsiv aktivitet
Alle sykloheksanderivater inhiberte MES-fremkalte konvulsjoner i mus med ED50-verdier varierende fra 3,6 til 50 mg/kg i.p. (tabell 7). Utvalgte forbindelser ble også testet mot PTZ- og NMDA-fremkalte konvulsjoner (se [20, 21] for metoder) og utviste sammenlignbar styrke ved MES-testen (eks-empelvis hadde Mrz 2/579 ED50-verdier i PTZ- og NMDA-testene på 5,5 og 3,7 mg/kg). Deres antikonvulsive styrke ble økt etter i.v.-administrering (f.eks. Mrz 2/579 ED50 = 2,5 mg/kg).
Mrz 2/579 var også aktiv etter s.c. og noe mindre kraftig etter p.o.-administrering (ED50-verdier på 4,6 og 13,7 mg/kg). Ved doser innen det antikonvulsive området, ble myorelaksasjon (strekktest) og ataksi (roterende stavtest) observert med enkelte sykloheksaner. For størstedelen av disse ble ingen akutt letalitet sett opp til 50 mg/kg.
Korrelasj onsanalyse
Det var en meget god krysskorrelasjon mellom alle tre in vitro-bestemmelser (alle korrelasjonskoeffisienter > 0,70, p < 0,001). Det var også en god korrelasjon mellom styrker i antagoniserende, NMDA-fremkalte, innoverrettede strømmer og beskyttelse mot NMDA-fremkalt toksisitet in vitro med antikonvulsiv aktivitet in vivo (korrelasjonskoeffisienter > 0,56, p < 0,01).
Effekter av sykloheksanderivater og standard ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonister på [<3>H]-(+)-MK-801-binding, NMDA-fremkalte strømmer i "patch clamp"-forsøk, glutamattoksi-sitet i dyrkede, kortikale neuroner og MES-konvulsjoner in vivo, er angitt ovenfor. Bindende Ki-verdier er middelverdier ± SEM av 3-5 forsøk. ICS0-verdier (±SEM) i "patch damp" og glutamattoksisitetsforsøk ble bestemt fra dataene fra minst 3 konsentrasjoner som gir mellom 15 og 85 % inhibering og minst 5 celler pr. konsentrasjon. For MES-fremkalte konvulsjoner er verdiene ED50-verdier i mg/kg (95 % sikkerhetsgrenser er vist i parentes).
På grunn, i det minste delvis, av deres aminsubstituent, er i tillegg forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også effektive i ikke-NMDA-indikasjoner, idet de utviser immunomodulerende aktivitet, antimalariastyrke, anti-Borna-virusaktivitet og anti-hepatitt-C-aktivitet.
Fra det foregående er det sammenfatningsvis tydelig at foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye, verdifulle og uforutsigbare anvendelsesområder for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, hvilke forbindelser omfatter den aktive bestanddel ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som nye farmasøytiske preparater derav, og metoder for fremstilling derav og behandling dermed, som alle er utstyrt med de tidligere spesifikke, angitte karakteristika og fordeler.
Den høyere grad av aktivitet av det aktive middel ifølge oppfinnelsen og preparater derav, som vist ved de beskrevne tester, er indikativ for anvendelse basert på dets verdifulle aktivitet i mennesker så vel som i lavere dyr. Klinisk evaluering i mennesker er imidlertid ennå ikke full-ført. Det vil klart forstås at distribusjonen og markedsføring av enhver forbindelse eller preparat som faller innen rammen for foreliggende oppfinnelse for anvendelse i mennesker, selv-sagt må være avhengig av foregående godkjennelse av myndighet-ene, slik som U.S. Federal Food and Drug administration, som er ansvarlig for og autorisert til bedømmelse av slike spørs-mål.
Konklusjoner
Foreliggende 1-amino-alkylsykloheksaner representerer en ny klasse av systemisk aktive, ukonkurrerende NMDA-reseptorantagonister med hurtig blokkerende/avblokkerende kinetikk og sterk spenningsavhengighet. I lys av deres relativt lave styrke og assosierte, hurtige kinetikk vil de være anvendbare, terapeutiske midler i et bredt område av CNS-sykdommer som innbefatter forstyrrelser av glutamatergisk transmisjon.
Disse forbindelser finner følgelig anvendelse ved behandling av følgende sykdommer i en levende dyrekropp, spesielt et menneske. 1. Akutt eksitotoksisitet, slik som ischemi under slag, traume, hypoksi, hypoglyseml og hepatisk encefalo-ipati. 2. Kroniske, neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers sykdom, vaskulær demens, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom, multippel sklerose, amyotropisk lateral sklerose, AIDS-neurodegenerering, olivopontocerebellar atrofi, Tourettes syndrom, motorisk neuronsykdom, mitokondrial dys-funksjon, Korsakoff syndrom, Creutzfeldt-Jakob sykdom. 3.' Andre sykdommer relatert til langtidsplastiske forandringer i sentralnervesystemet, slik som kronisk smerte, legemiddeltole-ranse, avhengighet og misbruk (f.eks. opioider, kokain, benzo-diazepiner og alkohol). 4. Epilepsi, tardiv dyskinesi, schizo-freni, angst, depresjon, akutt smerte, spastisitet og tinni-tus. 5. Som allerede angitt, på grunn, i det minste delvis, av deres aminsubstituent, er i tillegg forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse effektive i ikke-NMDA-indikasjoner, utviser immunomodulerende aktivitet, antimalariastyrke, anti-iBorna-virusaktivitet og antihepatitt C-aktivitet.
Referanser
1. R.L. Frank, H.K. Hall (1950) J. Am. Chem. Soc. 72:1645-1648. 2. 6.A. Kiegel, P. Burk. (1973) J. Org. Chem. 38:3637-3639. 3. N.F. Firrell, <p>.w. Hickraotrt. (1970) J. Chem. Soc.
£: 716-719. 4. G.H. Posner, L.L. Frye. (1984) Isr. J. Chem. 24:88-92. 5. G.L. Lemiere, T.A. van Osselaer, F.C. Anderweireldt.
(1978) Bull.. Soc. Chim. Belg. 87:771-782. 6. H.O. House, J.M. Wilkins. (1976) J. Org. Chem. 41:(25) 4031-4033. 7. A.R. Greenaway, W.B. Whalley. (1976) J. Chem. Soe. P.T. 1. :1385-1389. 8. S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, E. Nakaraura, I. Kuwajiraa.
(1989) Tetrahedron 45_:(2) 349-362. 9. H.O. House, W.F. Fischer. (1968) J. Org. Chem. 33:(3) 949-956. 10. Chiurdoglu, G., Maguestiau, A. (1954) Bull. Soc. Chim.
Belg. 63i 357-378. 11. Zaidlewicz, M., Uzarewicz A., Zacharewicz, W. (1964) Roczniki Chem. 38: 591-597. 12. Crossley, A.W., Gilling, C. (1910) J. Chem. Soc. 2218. 13. Zaidlewicz, M-, Uzarewicz, A. (1971) Roczniki Chem. 45: 1187-1194. 14. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1982) Spectrochim.
Acta, A. 38A: 283.
15. Lutz, E.T., van der Maas, J.H. (1981) Spectrochira.
Acta, A. 37A: 129-134. 16. Ramalingam K., Balasubramanian, M., Baliah, V. (1972) Indian J. Chem. 10: 366-369. - 17. Hamlin, K.E., Freifelder, M. (1953) J. Am. Chem. Soc.
J5z 369-373. 18. Hassner, A., Fibinger, R., Andislk, o. (1984) J. Org. Chem. 49: 4237-4244. 19. W. Danysz, C.G. Parsons, I. Bresink, G. Quack (1995) Drug News Perspect. 8_: 261-277.
I 20. J.D. Leander, R.R. Lawson, P.L., Ornstein, D.M.-I Zimmerman (1988) Brain Res. 448:115-120. 21. C.G. Parsons, G. Quack, I. Bresink, L. Baran, E. Przegalinski, W. Kostowski, P. Krzascik, S. Hartmann, W. Danysz (1995). Neuro<p>harmacoloov 34:1239-1258. 22. M.A. Rogawski (1993) Trends Pharmacol. Sei. 14:2T25-331. 23. Booher J. and Sensenbrenner M. (1972). Neurobiology 2:97-105. 24. Dichter, M. (1987) Brain Research 149:279. <!>
Claims (14)
1. l-aminoalkylsykloheksanforbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra de av formelen:
hvori R<*> er - (CH2) „- (CR6R7) m-NR8R9,
hvori n + m = 0, 1 eller 2,
hvori R<1->R<9> uavhengig er valgt fra hydrogen og C^-alkyl, hvor minst R<1>, R<4> og R<5> er Cj.g-alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav,
forutsatt at angitte 1-aminoalkylsykloheksanforbindelse ikke er 1-metylamino-l,3,3,5-tetrametylsykloheksan.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1-R5 er metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 er etyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er etyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3>er etyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R* er etyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R5 er etyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5>er propyl.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rs eller R7 er metyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atRs eller R7 er etyl.
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksan, t 1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylsykloheksan( 1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylsykloheksan, l-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, 1-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, N-metyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og N-etyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
12. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en effektiv NMDA-reseptorantagonistisk mengde, eller en effektiv immunomodulerende, antimalaria, anti-Borna-virus eller antihepatitt C-mengde av en 1-aminoalkylsykloheksanforbindelse valgt fra de av formlen
I
hvori R<*> er - (CHS) a- (CR6R7)m-NRsR9,
hvori n + m = 0, 1 eller 2,
hvori R<1->R<9> uavhengig er valgt fra hydrogen og C^-alkyl, hvor minst R<1>, R<*> og R<5> er C^-alkyl,
og farmasøytisk akseptable salter derav,
i kombinasjon med én eller flere farmasøytisk akseptable fortynningsmidler, eksipienser eller bærere.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 12, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av
1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan, 1-amino-1,3,5,5-tetrametyl-3 -etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-3,3-dietylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-cis-3-etylsykloheksan, 1-amino-l,5,5-trimetyl-trans-3-etylsykloheksan, 1-amino-l-etyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan, 1-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylsykloheksan,( N-metyl-1-amino-l,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og N-etyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylsykloheksan og farmasøytisk akseptable salter av enhver av de foregående.
14. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av et levende dyr for lindring av en tilstand som lindres av en NMDA-reseptorantagonist, eller for dens immunomodulerende, antimalaria, anti-Borna-virus eller antihepatitt C-effekt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88594497A | 1997-06-30 | 1997-06-30 | |
PCT/EP1998/004026 WO1999001416A2 (en) | 1997-06-30 | 1998-06-24 | 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO996548D0 NO996548D0 (no) | 1999-12-29 |
NO996548L NO996548L (no) | 2000-02-28 |
NO314353B1 true NO314353B1 (no) | 2003-03-10 |
Family
ID=25388050
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19996548A NO314353B1 (no) | 1997-06-30 | 1999-12-29 | 1-amino-alkylsykloheksan NMDA-reseptorantagonister |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6034134A (no) |
EP (1) | EP1009732B1 (no) |
JP (1) | JP3963488B2 (no) |
KR (1) | KR100630506B1 (no) |
CN (1) | CN1136187C (no) |
AR (1) | AR010708A1 (no) |
AT (1) | ATE240936T1 (no) |
AU (1) | AU724974B2 (no) |
CA (1) | CA2292558C (no) |
CZ (1) | CZ293248B6 (no) |
DE (1) | DE69814878T2 (no) |
DK (1) | DK1009732T3 (no) |
EA (1) | EA002254B1 (no) |
ES (1) | ES2200358T3 (no) |
FI (1) | FI119809B (no) |
GE (1) | GEP20032995B (no) |
HK (1) | HK1029574A1 (no) |
HU (1) | HU226110B1 (no) |
IL (1) | IL133235A (no) |
NO (1) | NO314353B1 (no) |
PL (1) | PL193237B1 (no) |
PT (1) | PT1009732E (no) |
TW (1) | TW593225B (no) |
UA (1) | UA61962C2 (no) |
WO (1) | WO1999001416A2 (no) |
ZA (1) | ZA985678B (no) |
Families Citing this family (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2197319C (en) * | 1994-08-29 | 2009-01-27 | Louis S. Kucera | Lipid analogs for treating viral infections |
US7135584B2 (en) * | 1995-08-07 | 2006-11-14 | Wake Forest University | Lipid analogs for treating viral infections |
UA72558C2 (uk) * | 1999-11-01 | 2005-03-15 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda |
US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
TW593223B (en) * | 2000-06-20 | 2004-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists |
US6602862B1 (en) | 2000-09-19 | 2003-08-05 | Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa | 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents |
CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
KR20030081343A (ko) * | 2000-12-15 | 2003-10-17 | 파마셋, 리미티드 | 플라비비리다에 감염 치료용 항바이러스제 |
WO2002072542A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Emory University | Ph-dependent nmda receptor antagonists |
EP1435974A4 (en) * | 2001-09-28 | 2006-09-06 | Idenix Cayman Ltd | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS WITH 4'-MODIFIED NUCLEOSIDES |
US6828462B2 (en) * | 2001-11-07 | 2004-12-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists |
BR0307712A (pt) * | 2002-02-14 | 2005-05-24 | Pharmasset Ltd | Composto, composição e uso dos mesmos no tratamento de infecções por flaviviridae e proliferação celular anormal |
MXPA04012709A (es) | 2002-06-28 | 2005-09-30 | Idenix Cayman Ltd | Profarmacos modificados de 2'- y 3'-nucleosido para tratar infecciones por flaviviridae. |
TW200410672A (en) * | 2002-07-19 | 2004-07-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau |
MXPA05001298A (es) * | 2002-08-01 | 2005-11-04 | Pharmasset Inc | Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae. |
WO2004037234A2 (en) | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors |
WO2004046331A2 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Idenix (Cayman) Limited | 2’-branched nucleosides and flaviviridae mutation |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
MXPA05012493A (es) * | 2003-05-27 | 2006-05-25 | Forest Laboratories | Combinacion de un antagonista del receptor de nmda y un inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina para el tratamiento de depresion y otros trastornos de estado de animo. |
WO2005003147A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-13 | Pharmasset, Inc. | Modified fluorinated nucleoside analogues |
ATE478886T1 (de) | 2003-07-25 | 2010-09-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Purin nucleoside für die behandlung von durch flavividrae verursachten krankheiten, einschliesslich hepatitis c |
WO2005009421A2 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-03 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity |
EP1682109B1 (en) * | 2003-10-22 | 2008-10-15 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | The use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic as peptides in amyloidopathies |
AR046314A1 (es) | 2003-11-05 | 2005-11-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos |
UY28650A1 (es) * | 2003-12-05 | 2005-02-28 | Forest Laboratories | Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta |
GB0500020D0 (en) | 2005-01-04 | 2005-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
RS51540B (en) * | 2004-01-05 | 2011-06-30 | Merz Pharma Gmbh. & Co. Kgaa. | MEMANTINE FOR THE TREATMENT OF Mild to Moderate Alzheimer's Disease |
US20050187192A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Pharmaceutical Company | Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses |
US20050187191A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Kucera Louis S. | Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus |
TW200531680A (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease |
US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
ES2483126T3 (es) | 2004-06-17 | 2014-08-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulaciones de formas de dosificación de neramexano |
JP2008503475A (ja) * | 2004-06-17 | 2008-02-07 | フォーレスト ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | メマンチンの放出が改変された製剤 |
WO2006000922A2 (en) * | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1809301B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates |
TW200621677A (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Cyclic amine derivative or salt thereof |
US20060205822A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-09-14 | Forest Laboratories, Inc. | 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect |
EA013474B1 (ru) * | 2005-06-16 | 2010-04-30 | Форест Лэборэтериз, Инк. | Композиция в виде гранул с модифицированным и немедленным высвобождением мемантина |
US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
US20070141148A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-21 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane MR matrix tablet |
EP2007789B1 (en) | 2006-04-11 | 2015-05-20 | Novartis AG | Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses |
WO2008005534A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Forest Laboratories, Inc. | Orally dissolving formulations of memantine |
US8013018B2 (en) | 2006-07-18 | 2011-09-06 | Astellas Pharma Inc. | Aminoindane derivative or salt thereof |
BRPI0714622A2 (pt) | 2006-08-04 | 2013-04-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | pirazolopirimidinas substituÍdas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
EP2144604B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-09-21 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of chronic viral hepatitis C using RO 113-0830 |
WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
TW200916091A (en) * | 2007-06-08 | 2009-04-16 | Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa | Neramexane for the treatment of nystagmus |
KR20100045983A (ko) * | 2007-06-29 | 2010-05-04 | 에모리 유니버시티 | 신경보호를 위한 nmda 수용체 길항물질 |
EP2018854A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-28 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders |
RU2446794C2 (ru) * | 2007-09-12 | 2012-04-10 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Терапия с интервалами для лечения тиннитуса |
EP2548552B1 (en) * | 2007-09-12 | 2015-11-18 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Titration package for 1-amino-alkylcyclohexanes |
EP2085398A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
EP2090576A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-19 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
US20090247644A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
EP2111858A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-28 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Novel treatment for alzheimer's disease |
US20090275597A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
US8173621B2 (en) * | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
TW201010691A (en) * | 2008-06-12 | 2010-03-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders |
TW201006463A (en) * | 2008-06-26 | 2010-02-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives |
ES2458358T3 (es) | 2008-07-02 | 2014-05-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones víricas |
UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
EP2373304B1 (en) | 2008-12-19 | 2014-07-30 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Neramexane for the treatment of mast cell mediated diseases |
TWI432188B (zh) | 2008-12-19 | 2014-04-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | 供治療發炎性皮膚疾病之1-胺基-烷基環己烷衍生物類 |
US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
US8193372B2 (en) | 2009-03-04 | 2012-06-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors |
US20110182850A1 (en) | 2009-04-10 | 2011-07-28 | Trixi Brandl | Organic compounds and their uses |
US8512690B2 (en) | 2009-04-10 | 2013-08-20 | Novartis Ag | Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors |
US8784847B2 (en) * | 2009-04-17 | 2014-07-22 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Synthesis of 1-amino-1,3,3,5,5,-cyclohexane mesylate |
TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
EP2448911A1 (en) | 2009-06-29 | 2012-05-09 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane |
WO2011000536A1 (en) | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing 1-hydroxy-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane |
JP5749261B2 (ja) * | 2009-06-29 | 2015-07-15 | メルツ・ファルマ・ゲーエムベーハー・ウント・コ・カーゲーアーアー | 3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサノンを調製する方法 |
TW201116532A (en) | 2009-08-05 | 2011-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
JP2013505902A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
WO2011063076A1 (en) | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Itherx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds |
CA2784748A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
WO2011123586A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
US20110294890A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders |
EP2582356A1 (en) * | 2010-06-18 | 2013-04-24 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Gel formulations for the topical use of 1-amino-alkylcyclohexane derivatives |
US9011833B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-04-21 | Novartis Ag | Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors |
WO2012048871A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Memantine for improving cognitive performance in subjects |
AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
JP6084931B2 (ja) | 2011-01-20 | 2017-02-22 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン | ストレス又は急性聴力損失に関連する耳鳴の治療又は予防のためのネラメキサン |
TW201309690A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑,其醫藥組合物及其於治療hcv感染之用途 |
WO2012107584A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) | Methods for predicting outcome of a hepatitis virus infection |
WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
EP2691409B1 (en) | 2011-03-31 | 2018-02-21 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
KR20140063657A (ko) | 2011-08-03 | 2014-05-27 | 사이세리스 | Hcv 면역요법 |
AU2012308900A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-05-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections |
TW201329096A (zh) | 2011-09-12 | 2013-07-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物 |
TW201331221A (zh) | 2011-10-14 | 2013-08-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 嘌呤核苷酸化合物類之經取代的3’,5’-環磷酸酯及用於治療病毒感染之醫藥組成物 |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
WO2013133927A1 (en) | 2012-02-13 | 2013-09-12 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of 2'-c-methyl-guanosine, 5'-[2-[(3-hydroxy-2,2-dimethyl-1-oxopropyl)thio]ethyl n-(phenylmethyl)phosphoramidate] |
WO2013177195A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection |
EP2852603B1 (en) | 2012-05-22 | 2021-05-12 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-amino acid compounds for liver disease |
WO2013177188A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection |
RU2488388C1 (ru) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
UA107653U (uk) | 2012-10-01 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів |
CN111848711A (zh) | 2012-10-08 | 2020-10-30 | 埃迪尼克斯医药有限责任公司 | 用于hcv感染的2′-氯核苷类似物 |
WO2014063019A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Dinucleotide compounds for hcv infection |
WO2014066239A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection |
WO2014078436A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-alanine ester of sp-nucleoside analog |
US20140140951A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog |
WO2014099941A1 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
US9309275B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-04-12 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV |
US9339541B2 (en) | 2013-03-04 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV |
WO2014165542A1 (en) | 2013-04-01 | 2014-10-09 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv |
WO2014197578A1 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015017713A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease |
EP4005560A1 (en) | 2013-08-27 | 2022-06-01 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2015042375A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2015061683A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv |
EP3063165A1 (en) | 2013-11-01 | 2016-09-07 | Idenix Pharmaceuticals LLC | D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv |
EP3074399A1 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection |
EP3083654A1 (en) | 2013-12-18 | 2016-10-26 | Idenix Pharmaceuticals LLC | 4'-or nucleosides for the treatment of hcv |
WO2015134561A1 (en) | 2014-03-05 | 2015-09-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection |
US20170066779A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-09 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof |
WO2015161137A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv |
JP2020505439A (ja) | 2017-01-10 | 2020-02-20 | オーウェン−バリー・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドOwen−Barry Pharmaceuticals Inc. | 抗痙攣薬化合物 |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2023154014A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | Sahin Fikret | Nmdar antagonists prevent ageing and aging-associated conditions and diseases through increasing 20s proteasome activity |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3541181A1 (de) * | 1985-11-21 | 1987-05-27 | Basf Ag | Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
-
1998
- 1998-06-24 EA EA200000080A patent/EA002254B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 UA UA2000010462A patent/UA61962C2/uk unknown
- 1998-06-24 CZ CZ19994571A patent/CZ293248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 AT AT98939579T patent/ATE240936T1/de active
- 1998-06-24 JP JP50632399A patent/JP3963488B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-24 CA CA002292558A patent/CA2292558C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-24 GE GEAP19985193A patent/GEP20032995B/en unknown
- 1998-06-24 PL PL337809A patent/PL193237B1/pl unknown
- 1998-06-24 DE DE69814878T patent/DE69814878T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 HU HU0100266A patent/HU226110B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 TW TW087110177A patent/TW593225B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 EP EP98939579A patent/EP1009732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 CN CNB988067757A patent/CN1136187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-24 WO PCT/EP1998/004026 patent/WO1999001416A2/en active IP Right Grant
- 1998-06-24 ES ES98939579T patent/ES2200358T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-24 KR KR1019997011753A patent/KR100630506B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-24 DK DK98939579T patent/DK1009732T3/da active
- 1998-06-24 AU AU88042/98A patent/AU724974B2/en not_active Ceased
- 1998-06-24 PT PT98939579T patent/PT1009732E/pt unknown
- 1998-06-24 IL IL13323598A patent/IL133235A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-29 ZA ZA9805678A patent/ZA985678B/xx unknown
- 1998-06-30 AR ARP980103171A patent/AR010708A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-27 US US09/141,381 patent/US6034134A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-12-29 NO NO19996548A patent/NO314353B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-29 FI FI992801A patent/FI119809B/fi not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 HK HK01100278A patent/HK1029574A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO314353B1 (no) | 1-amino-alkylsykloheksan NMDA-reseptorantagonister | |
US6071966A (en) | 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists | |
NO318731B1 (no) | Tropanderivater, farmasoytiske preparater som omfatter forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstilling av medikamenter og fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene. | |
US7238703B2 (en) | Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists | |
US6828462B2 (en) | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists | |
EP2427183A2 (en) | Therapeutic compounds | |
AU2002337389A1 (en) | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists | |
KR101497747B1 (ko) | 축합 인단 화합물 | |
MXPA99011993A (en) | 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists | |
ZA200403456B (en) | Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |