HU226110B1 - 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use - Google Patents

1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use Download PDF

Info

Publication number
HU226110B1
HU226110B1 HU0100266A HUP0100266A HU226110B1 HU 226110 B1 HU226110 B1 HU 226110B1 HU 0100266 A HU0100266 A HU 0100266A HU P0100266 A HUP0100266 A HU P0100266A HU 226110 B1 HU226110 B1 HU 226110B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
ethyl
pharmaceutical composition
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU0100266A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Gold
Wojciech Danysz
Christopher Graham Rap Parsons
Ivars Kalvinsh
Valerjans Kauss
Aigars Jirgensons
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Publication of HUP0100266A2 publication Critical patent/HUP0100266A2/hu
Publication of HUP0100266A3 publication Critical patent/HUP0100266A3/hu
Publication of HU226110B1 publication Critical patent/HU226110B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/16—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/17—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány szisztémás hatású NMDA-receptor-antagonista 1-amino-alkil-ciklohexán-származékokra és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás ezek előállítására, valamint a vegyületek alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek alkalmasak glutamáterg idegingerület-átvitel zavarait kísérő központi idegrendszeri (CNS) megbetegedések kezelésére.
Az N-metil-D-aszparaginát (NMDA) típusú glutamátreceptorokra kifejtett antagonista hatások feltételezhetően széles körben alkalmazhatók terápiásán [W. Danysz és munkatársai: Drug News Perspect, 8, 261-277 (1995)]. Az NMDA-receptorok működésének gátlása különböző felismerési helyekre kifejtett hatással érhető el: például a primer átvitel helyén, a sztrichninnel szemben érzéketlen glicin-helyen (glicinB), a poliaminhelyen, valamint a kationcsatornán belül elhelyezkedő fenciklidin-helyen. Az NMDA-receptor-csatoma blokkolói nemkompetitív „alkalmazástól függő módon hatnak, ami azt jelenti, hogy a csatornát általában csak annak nyitott állapotában gátolják. Ezt az alkalmazási függőséget többen úgy értelmezik, hogy a receptor erősebb aktiválásának nagyobb mértékű antagonizmushoz kell vezetnie. Továbbá elfogadják, hogy ebben a hatásmódban az antagonistáknak ilyen típusa különösen hasznos lehet, ha az NMDA-receptorok túlzott aktiválása várható, például epilepsziában, iszkémiában és traumában. Azonban a szelektív, erős affinitású, erősen alkalmazásfüggő, nemkompetitív NMDA-receptor-antagonista hatású (+)-5-metil-10,11 -dihidro-5H-dibenzo-cikloheptén-5,10-imin-maleát [(+)-MK—801] vegyülettel szerzett kezdeti klinikai tapasztalatok lehangolok voltak. Nevezetesen, az epilepszia elleni terápiás hatás csekélynek bizonyult, mivel terápiás adagok alkalmazása során egyes pszichotróp mellékhatásokat észleltek. Ezek a megfigyelések azzal a ténnyel együtt, hogy fenciklidinnel visszaélő egyének hasonló pszichotróp tüneteket észleltek, ahhoz a következtetéshez vezettek, hogy az NMDA-receptorok nemkompetitív antagonizmusa nem tekinthető ígéretes terápiás lehetőségnek.
Több, részletesebben kidolgozott elektrofiziológiás módszer alkalmazása azonban arra utalt, hogy a különböző nemkompetitív antagonisták nem viselkednek azonosan, mivel in vivő körülmények között a farmakodinámiás tulajdonságokat, azaz a terápiás biztonságot olyan tényezők is meghatározhatják, mint például a receptorgátlás sebessége, valamint e hatás feszültségtől való függése. Paradox módon, kívánatosak lehetnek olyan hatóanyagok, amelyek inkább csekély-mérsékelt, mint nagy affinitással rendelkeznek. Ezek a megfigyelések szükségessé tették az NMDA-receptorok nemkompetitív antagonizmusáról kialakított felfogás ismételt átgondolását a hatóanyag kifejlesztése során [W. Danysz és munkatársai: Drug News Perspect, 8, 261-277 (1995) és M. A. Rogawski: Trends Pharmacol. Sci., 14, 325-331 (1993)]. Jelen pillanatban számos hatóanyag van a fejlesztés különböző fázisaiban, például a karvedilol, az ADCI, az ES 242S, a remacemid, a félbarnát és a budigin. Másrészt a nemkompetitív NMDA-receptor-antagonistákat, például az amantadint és a hemantint - amelyek a fenti kritériumoknak eleget tesznek - klinikailag évek óta a Parkinson-megbetegedés, illetve elmegyengeség kezelésében alkalmazzák, és ezek a megfelelő indikációs területeken terápiás adagokban alkalmazva valóban ritkán okoznak mellékhatásokat.
Tekintettel a fentebb említett bizonyítékokra, új, nemkompetitív NMDA-receptor-antagonisták sorozatát dolgoztuk ki, amelyek szerkezeti szempontból az 1-amino-alkil-ciklohexán-típusra alapozottak. Jelenlegi vizsgálatainkban összehasonlítottuk ezeknek az 1-amino-alkil-ciklohexán-származékoknak az NMDAreceptor-antagonista jellemzőit receptorkötési kísérletekben, foltrögzítő kísérletekben, toxicitás növelését in vitro körülmények között, három görcsmodellen és a motoros működés károsításának két modelljén. Ezen 1-amino-alkil-ciklohexánoknak a szubsztitúcióit a 6. táblázatban részletesen összegezzük.
A szakirodalomban már ismertettek 1-amino-ciklohexán-származékokat. így például a Merck Index 12. kiadása magát az 1-amino-ciklohexánt ismerteti, Savignac és munkatársai [Bull. Soc. Chim. Fr. 9(10), 2057-2065 (1975)] pedig az 1-metil-amino-1,3,3,5tetrametil-ciklohexánt ismerteti. Ezekről a vegyületekről nem mutatták ki, hogy olyan hatékonyságot mutatnának, mint a találmány szerinti vegyületek.
Úgy találtuk, hogy egyes 1-amino-alkil-ciklohexánok kifejezett, és előre meg nem jósolható NMDAreceptor-antagonista hatással rendelkeznek. Az említett hatásnak köszönhetően ezek az anyagok széles spektrumban alkalmazhatók olyan CNS megbetegedések kezelésére, amelyek a glutamáterg transzmisszió zavaraival járnak; az anyagokat előnyösen gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk, amelyben egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, vivőanyaggal vagy segédanyaggal együtt vannak jelen.
A találmány egyik célja új terápiás hatású vegyületek és gyógyászati készítmények kidolgozása, amelyek 1-amino-alkil-ciklohexán szerkezetű NMDA-receptorantagonista hatásúak. A találmánynak további célja új módszer kifejlesztése olyan nemkívánatos CNS megbetegedések kezelésére, megszüntetésére, enyhítésére, tüneti kezelésére vagy javulásának kiváltására, amelyek a glutamáterg transzmisszió zavaraival járnak; ez az új módszer egy találmány szerinti vegyület vagy ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény alkalmazása. A találmány egy másik célja eljárás a fentebb említett, 1-amino-alkil-ciklohexán-szerkezetű hatóanyag előállítási eljárásának a kidolgozása. A szakterületen jártas személyek számára az alábbiakból kitűnnek a találmány további céljai.
Nézetünk szerint a fentiek alapján találmányunk többek között a következőkben foglalható össze.
Az (I) általános képletű 1-amino-alkil-ciklohexánszármazékok és azok gyógyászati szempontból elfogadható sói, ahol az (I) képletben
R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9, amelyben n+m=0, 1 vagy 2; amelyben az
HU 226 110 Β1
R1-től R9-ig terjedő szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és legalább R1, R4 és R5 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent; olyan vegyületek, ahol R1-R5 jelentése metilcsoport, kivéve az 1-metil-amino-1,3,3,5tetrametil-ciklohexánt;
olyan vegyületek, ahol R1 jelentése etilcsoport; olyan vegyületek, ahol R2 jelentése etilcsoport; olyan vegyületek, ahol R3 jelentése etilcsoport; olyan vegyületek, ahol R4 jelentése etilcsoport; olyan vegyületek, ahol R5 jelentése etilcsoport; olyan vegyületek, ahol R5 jelentése propilcsoport;
olyan vegyületek, ahol R6 vagy R7 jelentése metilcsoport;
olyan vegyületek, ahol R6 vagy R7 jelentése etilcsoport;
és az alábbi vegyületek; 1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, 1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etil-ciklohexán, 1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietil-ciklohexán, 1-amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
-amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása NMDA-receptor-antagonista segítségével javítható kóros állapotok javítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Ebben a gyógyászati készítményben a kezelendő élő állatnak az (I) általános képletű 1-amino-alkilciklohexán-származék vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója olyan mennyiségét adagoljuk, amely az állapot enyhítésére alkalmas - ahol az (I) képletben
R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9, amelyben n+m=0,1 vagy 2, az R1-től R9-ig terjedő szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Ebben a gyógyászati készítményben célszerűen olyan vegyületet alkalmazunk, amelyben
R1-R5 jelentése metilcsoport,
R1 jelentése etilcsoport;
R2 jelentése etilcsoport;
R3 jelentése etilcsoport;
R4 jelentése etilcsoport;
R5 jelentése etilcsoport;
R5 jelentése propilcsoport;
R6 vagy R7 jelentése metilcsoport;
R6 vagy R7 jelentése etllcsoport.
Ebben a készítményben célszerűen az alábbi vegyületeket, valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit alkalmazzuk:
-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, 1-amino-1,3,5,5-tetrametll-3-etil-ciklohexán,
-amino-1,5,5-trimetll-3,3-dietil-ciklohexán,
1-amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán.
A találmány szerinti alkalmazással előállított gyógyászati készítményt célszerűen egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, segédanyaggal vagy vivőanyaggal együtt alkalmazzuk.
A találmány továbbá NMDA-receptor-antagonista hatású gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amely egy (I) általános képletű 1-amino-alkilciklohexán-származéknak vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának NMDA-receptor-antagonista hatású mennyiségét egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, segédanyaggal vagy vivőanyaggal együtt tartalmazza; és ahol az (I) képletű hatóanyagban
R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9, amelyben n+m=0, 1 vagy 2, és az
R1-től R9-ig terjedő szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és legalább R1, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, olyan gyógyászati készítmény, ahol R1-R5 jelentése metilcsoport;
olyan gyógyászati készítmény, ahol R1 jelentése etilcsoport, olyan gyógyászati készítmény, ahol R2 jelentése etilcsoport, olyan gyógyászati készítmény, ahol R4 jelentése etilcsoport;
olyan gyógyászati készítmény, ahol R5 jelentése etilcsoport, olyan gyógyászati készítmény, ahol R5 jelentése propilcsoport;
olyan gyógyászati készítmény, ahol R6 vagy R7 jelentése metilcsoport;
olyan gyógyászati készítmény, ahol R6 vagy R7 jelentése etilcsoport;
olyan gyógyászati készítmény, amelyben a vegyület
-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietil-ciklohexán,
-amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán,
1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
N-etll-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sója.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
Az előállítási eljárásokat az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
HU 226 110 Β1
3-Propil-5,5-dimetil-2-cíklohexén-1-on ([(1)-7] képletű vegyület] előállítása
5,04 g (30 mmol) 3-etoxi-5,5-dimetil-2-ciklohexén1-on [R. L. Frank, Η. K. Hall: J. Am. Chem. Soc., 72, 1645-1648 (1950)] éteres oldatát 90 mg magnéziumból és 90 mmol 1-jód-propánból 60 ml éterben előállított propil-magnézium-jodid oldatához csepegtettük keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten kevertük, majd 5%-os kénsavoldattal kezeltük. A szerves fázist elkülönítettük, konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. így olajszerü nyersterméket kaptunk, amelyet szilikagéloszlopon elválasztottunk. Eluálószerként hexán és etil-acetát elegyét alkalmaztuk. Az [(1)-7] képletű ciklohexenonszármazékot színtelen olaj alakjában 2,0 g (70%) hozammal kaptuk.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,92 (3H, t, J=7 Hz); 1,03 (6H, s); 1,3-1,75 (2H, m); 2,16 (2H, t, J=7 Hz); 2,17 (2H, d, J=1,5 Hz); 2,21 (2H, s) és 5,87 ppm (1H, t,
J=1,5 Hz).
A (2) képletű vegyületek előállításához az alábbi ismert (1) képletű vegyületeket alkalmaztuk:
[(1)-1] (R1=R2=R3=H) (kereskedelmi forgalomban van), [(1)-2] (R3=Me)‘ (kereskedelmi forgalomban van), [(1)-3] (R2=R3=Me) (kereskedelmi forgalomban van);
[(1)-4] (R1=R2=Me) [G. A. Hiegel, P. Burk: J. Org. Chem., 38, 3637-3639 (1973)];
[(1)-5] (R1=R2=R3=Me) (kereskedelmi forgalomban van);
[(1)-6] (R1=R2=Me, R3=Et) [N. F. Firrell, P. W. Hickmott: J. Chem. Soc., C, 716-719 (1970)].
*Rn=H, ha mellőztük.
Más (1) képletű kiindulási anyagokat azonos vagy hasonló módon állítottunk elő.
Általános eljárás a (2) általános képletű ciklohexanonszármazókok előállítására 7,5 mmol vízmentes réz(l)-kloridot adtunk
15-18 mmol alkil-magnézium-jodid éteres oldatához hűtés közben. Az elegyet közömbös gáz alatt 5 percig kevertük, majd 10 mmol (1) képletű 2-ciklohexén-1-on éteres oldatát csepegtettük hozzá, miközben a hőmérsékletet -5 °C alatt tartottuk. A keton adagolásának befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal óvatosan közömbösítettük. A Grignard-reakciók feldolgozására leírt, hagyományos feldolgozás után kapott nyersterméket szilikagéloszlopon választottuk el. Eluálószerként petroléter és etil-acetát elegyét használtuk. A (2) képletű ciklohexanonszármazékokat olajos formában nyertük.
Az 1. táblázatban foglaltuk össze a (2) képletű vegyületek hozamát és 1H-NMR színképi adatait.
A (3) képletű vegyületek előállítására az alábbi ismert (2) képletű ciklohexanonszármazékokat alkalmaztuk.
[(2)-1] (R4=Me)* (kereskedelmi forgalomban van);
[(2)-2] (R4=Et) [G. H. Posner, L. L. Frye: Isrl. J.
Chem., 24, 88-92 (1984)];
[(2)-3] (R4=Pr) [G. L. Lemiere, T. A. van Osselaer, F. C. Anderweireldt: Bull. Soc. Chim. Béig., 87, 771-782(1978)];
[(2)-4] (R3=R4=Me) [Η. I. House, J. M. Wilkins: J. Org. Chem., 4í:(25), 4031-4033 (1976];
[(2)-5] (R3=Me, R4=Et) [A. R. Greenaway, W. B.
Whalley: J. Chem. Soc. P. T. 1, 1385-1389(1976)];
[(2)-6] (R3=Me, R4=Pr) [S. Matsuzawa, Y. Horiguchi, E. Nakamura, I. Kuwajima: Tetrahedron 45.(2), 349-362 (1989)];
[(2)-7] (R1=R4=Me) [Η. O. House, W. F. Fischer:
J. Org. Chem., 33.(3), 949-956 (1968)];
[(2)-8] (R2=R3=R4=Me) [Chiurdoglu G., Maquestiau A.: Bull. Soc. Chim. Béig,, 63, 357-378 (1954)];
[(2)-9] (R2=R3=Me, R4=Et) [Zaidlewicz M„ Uzarewicz A., Zacharewicz W.: Roczniki Chem., 38, 591-597(1964)];
[(2)-13] (R1=R2=R3=R4=Me) (kereskedelmi forgalomban van);
[(2)-14] (Ri=R2=R3=Me, R4=Et) [Chiurdoglu G., Maquestiau A.: Bull. Soc. Chim. Béig., 63, 357-378 (1954)];
[(2)-15] (R1=R2=R3=Me, R4=Pr) [Chiurdoglu G., Maquestiau A.: Bull. Soc. Chim. Béig., 63, 357-378 (1954)].
*Rn=H, ha mellőztük.
Más (2) képletű, ciklohexanon típusú közbenső termékeket azonos vagy hasonló módon állítottunk elő. A (2) általános képletű ciklohexanonokat a (3) általános képletű vegyületek előállítására alkalmaztuk az alábbiak szerint.
Általános eljárás a (3) általános képletű alkilciklohexanol-származékok előállítására
3-4 ekvivalens alkil-magnézium-jodid éteres oldatát a (2) ciklohexanonszármazék éteres oldatához csepegtettük hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten kevertük, majd telített vizes ammóniumklorid-oldattal óvatosan elbontottuk. A Grignard-reakciók hagyományos feldolgozása szerint eljárva a (3) általános képletű diasztereomer alkoholok keverékét kaptuk, amelyet szilikagéloszlopon választottunk el. Eluálószerként petroléter és etil-acetát elegyét alkalmaztuk.
A (3) általános képletű vegyületek hozamát és 1H-NMR színképi adatait a 2. táblázatban foglaltuk össze.
A (4) általános képletű vegyületek előállítására az alábbi, ismert (3) ciklohexanolszármazékokat alkalmaztuk:
[(3)-1] [(R3)(R4)=R5=Me]‘ [H. O. House, W. F. Fischer: J. Org. Chem., 33:(3), 949-956 (1968)], azaz R3 vagy R4 és R5 jelentése Me;
[(3H] (R3=R4=Me, R5=Me] [Crossley A. W., Gilling C: J. Chem. Soc. 2218 (1910)];
[(3)-5] (R3=R5=Me, R4=Et) [Zaidlewicz M., Uzarewicz A.: Roczniki Chem., 45, 1187-1194 (1971)];
HU 226 110 Β1 [(3)-7] (R1=R4=R5=Me) [Lutz E. T., van dér Maas J. H.: Spectrochim. Acta, A., 38A, 283 (1982];
[(3)-8] (R1=R3=R4=R5=Me) [Chiurdoglu G., Maquestiau, A.: Bull. Soc. Chim. Béig., 63, 357-378(1954)];
[(3)-13] (R1=R2=R3=R4=R5=Me) [Chiurdoglu G„ Maquestiau A.: Bull. Soc. Chim. Béig., 63, 357-378 (1954)];
[(3)-14] (R1=R2=R3=R4=Me, R5=Et) [Lutz E. T„ van dér Maas J. H.: Spectrochim. Acta, A., 37A, 129-134 (1981);
*Rn=H, ha mellőztük.
A többi (3) általános képletű, ciklohexanol típusú közbenső terméket ugyanilyen vagy hasonló módon állítottuk elő.
Általános eljárás a (4) általános képletű 1-alkil-1azido-ciklohexán-származékok előállítására A (3) képletű alkoholt 1,7-2 N (10-13 ekvivalens) nitrogén-hidrogénsawal kloroformban elegyítettük és jégfürdőben hűtöttük. Ehhez az oldathoz a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva 1,2 ekvivalens TiCI4-ot csepegtettünk kloroformos oldatban. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertük, majd alumínium-oxidoszlopon vezettük át és kloroformmal eluáltuk. Az oldószer lepárlása után a (4) általános képletű diasztereomer azidokat kaptuk, amelyeket gyorskromatográfiával („flash) szilikagélen tisztítottunk. Az eluálást könnyű petroléterrel végeztük.
A (4) általános képletű vegyületek hozamát és 1 H-NMR színképi adatait a 3. táblázatban foglaltuk össze.
A többi (4) általános képletű, 1 -alkil-1 -azidociklohexán típusú közbenső terméket ugyanígy vagy hasonló módon állítottuk elő.
A (6) általános képletű 1-nitro-metil-3,3,5,5tetrametil-ciklohexén előállítása
1,54 g (10 mmol) [(2)-13] képletű 3,3,5,5-tetrametilciklohexanon, 60 mg etilén-diamin és 45 ml nitro-metán elegyét argongázzal védve 25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd a nitro-metán feleslegét vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyét alkalmazva 1,2 g (61%) (6) képletű vegyületet kaptunk olajos formában. 1 H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,96 és 1,03 (összesen 12H, mindegyik s, cíklohexán 3,5-CH3); 1,34 (2H, s, 4-CH2): 1,82 (2H, széles s, 6-CH2); 4,80 (2H, s,
CH2NO2) és 5,64 ppm (1H, széles s, C=C-H).
A (7) általános képletű 3,3,5,5-tetrametilciklohexilidén-ecetsav-etil-észter előállítása 49,32 g (0,22 mól) trietil-foszfonoacetát és 180 ml száraz tetrahidrofurán (THF) oldatához keverés közben, argongázzal védve 8,8 g (0,22 mól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-oldatot adagoltunk kis részletekben, jéghűtés közben. A keverést szobahőmérsékleten további 1 órán át folytattuk, majd 30,85 g (0,2 mól) [(2)-13] képletű 3,3,5,5-tetrametil-ciklohexanon oldatát adagoltuk hozzá 10 perc alatt, és az így kapott reakcióelegyet 22 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakcióelegyet 400 g jégre öntöttük, a terméket négyszer extraháltuk 150 ml éterrel, és az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítottuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot desztilláltuk. így 36,8 g (86%) hozammal olajos formában kaptuk a (7) általános képletű vegyületet, amelynek forráspontja 145 °C 1,47 kPa nyomáson. 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,96 és 0,98 (összesen 12H, mindegyik s, cíklohexán 3,5-CH3); 1,27 (3H, t, CH3etil); 1,33 (2H, m, cíklohexán 4-CH2); 1,95 és 2,65 (összesen 4H, mindegyik s, cíklohexán 2,6-CH2); 4,14 (2H, q, CH2-etil) és 5,69 ppm (1H, s, =C-H).
3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexil-ecetsav-etil-észter [(8) általános képletű vegyület] előállítása
4,48 g (20 mmol) (7) általános képletű 3,3,5,5tetrametil-ciklohexilidén-ecetsav-etil-észter és 100 ml etanol oldatát 0,22 g 10%-os palládiumot tartalmazó csontszenes katalizátoron 1 MPa nyomáson 18 órán át hidrogéneztük. Az elegyet celiten szűrtük, és bepárlás után olajszerű formában 4,28 g (95%) (8) általános képletű vegyületet nyertünk.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,89 és 1,02 (összesen 12H, mindegyik s, cíklohexán 3,5-CH3); 1,26 (3H, t, J=7 Hz, CH3-etil); 0,6-1,55 (7H, m, gyűrűs protonok); 2,13 (2H, m, 2-CH2); és 4,12 ppm (2H, q, J=7 Hz, CH2-etil).
2-Metil-(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexil)-propán-2-ol [(9) általános képletű vegyület] előállítása
2,26 g (10 mmol) (8) általános képletű 3,3,5,5tetrametil-ciklohexil-ecetsav-etil-észter és 20 ml éter oldatát 15 perc alatt jég-víz hűtés közben 20 ml 2 mólos éteres metil-magnézium-jodid-oldathoz csepegtettük. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük és telített vizes NH4CI-oldattal elbontottuk. A hagyományos feldolgozás után kapott terméket szilikagéloszlopon tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazva a (9) általános képletű terméket olajos formában 1,7 g (80%) hozammal kaptuk.
1 H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,86 és 1,00 (összesen 12H, mindegyik s, cíklohexán 3,5-CH3); 1,23 (6H, s, a-CH3); 1,36 (2H, d, J=5 Hz, -CH2-); 0,6-2,04 ppm (8H, m, gyűrűs protonok és OH).
2-Metil-(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexil)-propil-2-azid [(10) általános képletű vegyület] előállítása 0,96 g (4,53 mmol) (9) általános képletű 2-metil-(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexil)-propán-2-ol, 0,63 g (0,72 ml, 5,44 mmol) trimetil-szilil-azid és 10 ml benzol oldatához keverés közben 0,77 g (0,69 ml, 5,44 mmol) bór-trifluorid-éterátot csepegtettünk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 ml vízbe öntöttük. A szerves fázist elkülönítettük és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10 ml konyhasóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrés után bepároltuk.
HU 226 110 Β1
A nyers maradékot szilikagéloszlopon tisztítottuk. Eluálószerként hexán alkalmazásával 0,56 g (52%) (10) képletű vegyületet kaptunk olajos formában.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,87 és 1,01 (összesen 12H, mindegyik s, ciklohexán 3,5-CH3); 1,27 (6H, s, a-CH3); 1,36 (2H, d, J=5 Hz, -CH^); 0,6-1,85 ppm (7H, m, gyűrűs protonok).
2-(3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexil)-etanol [(11) általános képletű vegyület] előállítása
0,9 g (24,0 mmol) lítium-jtetrahidrido-aluminát] és ml éter szuszpenziójához keverés és jéghűtés közben 1,8 g (8,0 mmol) (8) képletű 3,3,5,5-tetrametilciklohexil-ecetsav-etil-észter és 30 ml éter oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtés után a hidrid feleslegét vízzel elbontottuk. A vizes fázist elkülönítettük és éterrel kétszer extraháltuk. Az egyesített éteres fázist konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyers maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 4:1 arányú keverékét alkalmazva olajszerű formában 1,2 g (79%) (11) általános képletű terméket kaptunk. 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,89 és 1,00 (összesen 12H, mindegyik s, ciklohexán 3,5-CH3); 1,44 (2H, q, J=7 Hz, 2-CH2); 0,55-1,95 (8H, m, gyűrűprotonok és OH) és 3,70 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2O).
2-(3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexil)-etil-metánszulfonát [(12) általános képletű vegyület] előállítása
1,03 g (0,7 ml, 9,0 mmol) metánszulfonil-klorid és ml száraz benzol oldatát keverés és jéghűtés közben 1,1 g (6,0 mmol) (11) képletű 2-(3,3,5,5-tetrametilciklohexil)-etanol, 1,2 g (1,7 ml, 12 mmol) trietil-amin és 40 ml benzol elegyéhez csepegtettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertük, majd rövid szilikagéloszlopon szűrtük és benzollal eluáltuk. Az oldószer lepárlása után 1,48 g (94%) olajszerű (12) képletű terméket kaptunk.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,88 és 0,98 (összesen 12H, mindegyik s, ciklohexán 3,5-CH3); 1,62 (2H, q, J=7 Hz, 2-CHz); 0,65-2,0 (7H, m, gyűrűs protonok): 3,0 (3H, s, CH3-SO2) és 4,29 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2O).
2-(3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexil)-etil-azid [(13) általános képletű vegyület] előállítása
2,27 g (34,2 mmol) nátrium-azid, 1,46 g (5,57 mmol) (12) képletű 2-(3,3,5,5-tetrametil-ciklohexil)-etil-metánszulfonát és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át kevertük, majd 50 ml vízzel hígítottuk és háromszor extraháltuk 30 ml éterrel. A szerves fázist 30 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyers maradékot szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítottuk. Az eluálást hexánnal végeztük, és így 0,93 g (80%) hozammal kaptuk a (13) képletű terméket olajos formában.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,87 és 0,99 (összesen 12H, mindegyik s, ciklohexán 3,5-CH3); 1,47 (2H, q,
J=7 Hz, 2-CH2), 0,55-1,9 (7H, m, gyűrűs protonok) és 3,31 ppm (2H, t, J=7 Hz, CH2N3).
N-Formil-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán-amin [(14)-1 jelű vegyület] előállítása
2,7 g (15,6 mmol) [(3)-13] jelű 1,3,3,5,5-pentametilciklohexanol, 2,36 g (23,8 mmol) trimetil-szilil-cianid és 2,5 ml ecetsav oldatához erélyes keverés közben, a hőmérsékletet -5 °C alatt tartva, argongáz alatt 4,66 g (47,6 mmol) 98%-os kénsavat adagoltunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 100 g jégre öntöttük, 50%-os nátronlúgoldattal 7-es pH-ig közömbösítettük és háromszor extraháltuk 30 ml éterrel. Az egyesített éteres fázist 50 ml konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és bepároltuk. Az így kapott enyhén sárga, kristályos maradékot kis mennyiségű acetonitrillel kezeltük és szűrtük. Igy fehér kristályok alakjában 2,5 g (80%) [(14)-1] jelű vegyületet kaptunk, olvadáspont: 104-106 °C.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,91 és 0,93 (összesen 6H, mindegyik s, 3,5-CH3ekv); 1,08 (2H, m, 2,6-CHekv);
1,13 és 1,15 (összesen 6H, mindegyik s, 3,5CH3ax); 1,25 (2H, m, 4-CH2); 1,32 és 1,38 (összesen 3H, mindegyik s, 1-CH3); 1,70 és 2,12 (összesen 2H, mindegyik d, 14,7 Hz, 2,6-CHax ); 5,30 és 5,60 (összesen 1H, mindegyik széles s, NH); 8,05 és 8,30 ppm (összesen 1H, mindegyik d, 2,0 és 12,7 Hz, megf. HCO).
N-Acetil-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán-amin [(14)-2 képletű vegyület] előállítása
3,0 g (17,65 mmol) [(3)-13 képletű] 1,3,3,5,5pentametil-ciklohexanol és 20 ml acetonitril erélyesen kevert oldatához 45 °C alatti hőmérsékleten 6 ml füstölgő salétromsavat csepegtettünk. Az így kapott elegyet 6 órán át 45-50 °C-on kevertük, majd lehűtöttük, 30 ml vízbe öntöttük és vizes NH3-val közömbösítettük. A vizes fázist háromszor extraháltuk 30 ml éterrel. Egyesítés után az éteres fázist 30 ml tömény sóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyers maradékot jéghideg acetonitrilből átkristályosítva 2,23 g (60%) hozammal fehér, kristályos [(14)-2 képletű] terméket kaptunk, olvadáspont: 110 °C.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,90 és 1,12 (összesen 12H, mindegyik s, 3,5-CH3); 1,33 (3H, s, 1-CH3); 1,88 (3H, s, CH3C=O); 0,75-2,25 (6H, m, gyűrűs protonok) és 5,3 ppm (1H, széles s, NH).
N-Metoxi-karbonil-N, 1,3,3,5,5-hexametilciklohexán-amin [(15) általános képletű vegyület] előállítása
1,13 g (5,13 mmol) [(5)-20 képletű] N, 1,3,3,5,5hexametil-ciklohexán-amin-hidroklorid és 1,63 g (15,4 mmol) nátrium-karbonát 30 ml THF-nal készített szuszpenziójához egyszerre 0,97 g (0,8 ml, 10,3 mmol) metil-(klór-formiát)-ot adtunk. Az így kapott elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 50 ml vízzel hígítottuk és háromszor extraháltuk 30 ml éterrel. Az egyesített szerves fázist 10%-os kálium-szulfát6
HU 226 110 Β1 oldattal, majd tömény konyhasóoldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk és szűrés után bepároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 arányú elegyének az alkalmazásával 0,90 g (78%) (15) képletű vegyületet kaptunk olajszerű alakban.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,93 és 1,07 (összesen 12H, mindegyik s, 3,5-CH3); 1,23 (3H, s, 1-CH3); 1,0-1,4 (4H, m, 4-CH2 és 2,6-CHekv); 2,56 (2H, d, J=14 Hz, 2,6-CHax); 2,87 (3H, s, CH3N) és 3,64 ppm (3H, s, CH3O).
(3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexilidén)-ciánecetsav-etilészter [(16) általános képletű vegyület] előállítása 2,64 g (17 mmol) [(2)-13 képletű] 3,3,5,5-tetrametilciklohexanon, 1,93 g (17 mmol) ciánecetsav-etil-észter, 0,2 ml ecetsav és 0,2 g ammónium-acetát 6,4 ml benzollal készített keverékét Dean-Stark vízleválasztóval felszerelt visszafolyató hűtő alatt 10 órán át forraltuk. Ekkor az elegyhez 30 ml benzolt és 30 ml tömény sóoldatot adtunk, a szerves fázist elkülönítettük, nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrés után bepároltuk. A nyers maradékot gyorskromatográfiával tisztítottuk. Hexánnal végzett eluálás után 2,0 g (50%) (16) képletű olajszerű terméket nyertünk.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 1,01 (6H, s, 3,5-CH3ekv); 1,05 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1,34 (3H, t, J=7 Hz, etilCH3ekv ); 1,42 (2H, s, 4-CH2); 2,46 és 2,79 (összesen 4H, mindegyik s, 2,6-CH2); és 4,29 ppm (2H, q, J=7 Hz, CH2O).
(1,3,3,5,5-Pentametil-ciklohexil)-ciánecetsav-etilészter [(17) általános képletű vegyület] előállítása 0,46 g (19,2 mmol) magnéziumból és 2,84 g (20 mmol) metil-jodidból 12 ml éterben előállított metilmagnézium-jodid oldatához hűtés közben 0,8 g (8 mmol) vízmentes réz(l)-kloridot adtunk. Az elegyet közömbös gáz alatt 5 percig kevertük, majd 2 g (8 mmol) (16) képletű (3,3,5,5-tetrametil-ciklohexilidén)ciánecetsav-etil-észter és 10 ml éter oldatát csepegtettük hozzá -15 °C alatti hőmérsékleten. A keton adagolásának a befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal óvatosan közömbösítettük. A Grignard-reakciók szokásos feldolgozása után nyersterméket kaptunk, amelyet szilikagéloszlopon választottunk el. Eluálószerként petroléter és etil-acetát 20:1 arányú elegyét alkalmazva 1,0 g (47%) (17) képletű olajszerű vegyülethez jutottunk. 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-CH3ekv és
1-CH3); 1,06 (6H, s, 3,5-CH3ax); 1,31 (3H, t, J=7 Hz, etil-CH3); 1,2-1,5 (6H, m, gyűrűs protonok); 3,41 (1H, s, α-CH) és 4,25 ppm (2H, q, J=7 Hz, CH2O).
-Ciano-metil-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán [(18) általános képletű vegyület] előállítása 1 g (3,7 mmol) (17) képletű (1,3,3,5,5-pentametilciklohexil)-ciánecetsav-etil-észter, 0,05 g LiCI, 0,15 ml víz és 2,5 ml dimetil-szulfoxid (DMSO) keverékét 4 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítettük, majd az oldatot 70 ml vízbe öntöttük és négyszer extraháltuk 20 ml éterrel. Az éteres fázist kétszer mostuk 50 ml konyhasóoldattal, nátrium-szulfáton szárítottuk és szűrés után bepároltuk. A nyers maradékot szilikagéloszlopon tisztítottuk. Eluálószerként petroléter és etil-acetát 20:1 arányú keverékének az alkalmazásával olajszerű formában 0,66 g (94%) (18) képletű vegyületet nyertünk.
1H-NMR (CDCI3, TMS) δ: 0,98 (9H, s, 3,5-(¾^ és
1-CH3); 1,02 (6H, s, 3,5-CH3ax.); 1,21 (3H, s, gyűrűs protonok); 1,31 (3H, s, gyűrűs protonok) és 2,31 ppm (2H, s, CH2CN). IR (tiszta) vCN=2242 cm-1.
Általános eljárás az [(5)-1 ]-től [(5)-25]-ig terjedő alkil-ciklohexán-amin-hidrokloridok előállítására (4), (10) vagy (13), (14), (15) vagy (18) képletű termék éteres oldatát 4 ekvivalens lítium-[tetrahidrido-aluminát] éteres szuszpenziójához csepegtettük jéghűtés közben. A reakcióelegyet a (4), (10), (13) termékek esetében szobahőmérsékleten kevertük; a (14), (15), (18) képletű származékok esetén visszafolyató hűtő alatt forraltuk a kiindulási anyag teljes átalakulásáig (ezt vékonyréteg-kromatogrammal ellenőriztük). A hidrid maradékát vízzel elbontottuk, a vizes fázist elkülönítettük és éterrel kétszer extraháltuk. Az egyesített éteres fázist konyhasóoldattal mostuk, NaOH-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. Az így kapott amint HCI-lel kezeltük jellemzőinek a meghatározása nélkül. Az amin-hidrokloridot úgy állítottuk elő, hogy gáz alakú hidrogén-kloridot vezettünk át az amin hexános oldatán, vagy pedig az amin oldatához 1 N éteres HCI-oldatot adtunk. Az oldószert a HCI hozzáadása után mindkét esetben eltávolítottuk, a maradékot hexánnal vagy acetonitrillel kezeltük, és az így kapott kristályos terméket szűrtük. Igy kitűnő tisztasággal jutottunk az [(5)-1)től [(5)—25]-ig terjedő termékekhez.
Az [(5)-1 )-től az [(5)-25]-ig terjedő vegyületek fizikai sajátságait és hozamát a 4. táblázatban foglaltuk össze.
Az [(5)-1 ]-től [(5)-25]-ig terjedő vegyületek színképi adatait az 5. táblázatban összegeztük.
Ugyanezen a módon vagy hasonló eljárással állítottuk elő a többi 1-amino-ciklohexánt és hidrokloridjaikat is. A hidrokloridok a szabad bázissá vagy más savaddíciós sókká alakíthatók, amint ezt a „Savaddíciós sók” című részben leírtuk.
3,3,5,5-Tetrametil-ciklohexil-metil-amin-hidroklorid [(5)-26 képletű vegyület] előállítása
1,1 g (5,63 mmol) (6) képletű 1-nitro-metil-3,3,5,5tetrametil-ciklohexén 140 ml etanollal és 2,8 ml kloroformmal készült keverékét 280 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében 20 órán át 500 kPa nyomáson hidrogéneztük, majd szűrtük és bepároltuk. A nyersterméket éterrel kezeltük, szűrtük és éterrel mostuk. Igy 0,57 g (50%) hozammal jutottunk az [(5)-26] képletű aminhoz.
Az [(5)-26] képletű vegyület fizikai jellemzőit és hozamát a 4. táblázatban adtuk meg. Az [(5)-26] képletű vegyület 1H-NMR színképi adatait az 5. táblázatban foglaltuk össze.
HU 226 110 Β1
Az [(5)-27] képletű amint ismert eljárással [Ramalingam K., Balasubramanian M., Baliah V.: Indián J. Chem., 10, 366-369 (1972)] állítottuk elő.
Az [(5)-28] képletű vegyületet [Hamlin K. E., Freifelder M.: J. Am. Chem. Soc., 75, 369-373 (1953)] álta- 5 lános eljárást követve a megfelelő azidból [Hassner A., Fibinger R„ Andisik D.: J. Org. Chem., 49, 4237-4244 (1984)] állítottuk elő. Valamennyi fizikai jellemzőjük jól egyezett az előzőleg leírt adatokkal [Hamlin K. E., Freifelder M.: J. Am. Chem. Soc., 75, 359-373 (1953)]. 10
Valamennyi előállított vegyület tisztaságát gázkromatográfiásán (GC) ellenőriztük [MN-OV-1, m*0,53 m, df=1,0 gm, 50-270 °C (10 ’C/perc)].
Savaddíciós sók 15
A savaddíciós sók szokásos eljárás szerinti kialakítására alkalmas savak közül ásványi savakként például a sósav, bróm-hidrogénsav, metánszulfonsav, izetionsav, kénsav, foszforsav és szulfaminsav említhető; szerves savakként az ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, oxálsav és benzoesav említhető. Előnyösen alkalmazható savnak bizonyult a sósav, a citromsav és a maleinsav. Kívánt esetben más, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat is előállítottunk; egy savaddíciós sót egy másik savaddíciós sóvá alakítottunk úgy, hogy az egyik sót - például a hidrokloridot - közömbösítettük, így a szabad bázist kaptuk, amelyet a megfelelő, kiválasztott ásványi vagy szerves savval ismét savanyítva egy másik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót állítottunk elő a szakterületen ismert célszerű módon.
A táblázatokban a „totál” kifejezés „összesen”-t; a „both „mindegyik-et; „and” „és”-t jelent.
1. táblázat (2) általános képletű ciklohexánszármazékok
A vegyület R1 R2 R3 R4 Hozam (%) 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
2-10 Me Me Pr 81,5 0,86 (3H, t, 6 Hz); 0,98 (3H, s); 1,01 (3H, d, 5 Hz), 1,05-1,35 (4H, m); 1,55-2,05 (4H, m); 2,11 (2H, s); 2,34 (1H,m)
2-11 Me Me Et 54 0,88 (3H, s); 0,90 (3H, t, 7 Hz); 1,06 (3H, s); 1,15-1,45 (2H, m); 2,13 (2H,s); 1,45-2,45 (5H, m)
2-12 Me Me Pr 74 0,87 (6H, m); 1,15 (3H, s); 1,15-1,45 (4H, m); 2,13 (2H,s); 1,45-2,45 (5H, m)
2-16 Me Me Et Et 83,5 0,78 (6H, t, 7 Hz); 1,04 (6H,s); 1,37 (2H, q, 7 Hz); 1,52 (2H, s); 2,16 (4H, s)
2-17 Me Me Pr Pr 79 0,87 (6H, m);1,03 (6H, s); 1,25 (8H, m); 1,53 (2H, s); 2,16 (4H, s)
2. táblázat (3) általános képletű 1-alkil-ciklohexanol-vegyületek
A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 Hozam (%) 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
3-2a Et Me 93 0,84 (3H,t, 7 Hz); 1,17 (3H,s); 1,0-1,85 (12H, m)
3-2b Et Me 0,87 (3H,t, 7 Hz); 1,21 (3H, s); 1,0-1,85 (12H, m)
3-3a Pr Me 93 0,86 (3H, t, 7 Hz); 1,18 (3H,s); 1,0-1,9 (14H, m)
3-3b Pr Me 0,86 (3H,t, 7 Hz); 1,19 (3H,s); 1,0-1,85 (14H, m)
3-6a Me Pr Me 88 0,83 (3H,s); 0,86 (3H, m); 1,19 (3H, s); 1,0-1,85 (13H, m)
3-6b Pr Me Me 0,86 (3H, t, 6,5 Hz); 1,04 (3H, s); 1,17 (3H,s); 0,95-1,95 (13H, m)
3-9 Me Et Me Me 94 0,80 (3H, s); 0,81 (3H, t, 7 Hz); 0,86 (3H, d, 6,5 Hz); 1,17 (3H,s); 0,9-2,0 (10H, m)
HU 226 110 Β1
2. táblázat (folytatás)
A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 Hozam (%) 1 H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
3-10 Me Pr Me Me 88 0,81 (6H, m); 0,86 (3H, d, 6,5 Hz); 1,17 (3H,s); 0,9-2,0 (12H, m)
3-11 Me Me Et Me 84 0,87 (6H, m); 1,08 (3H, s); 1,18 (3H, s); 0,95-1,95 (10H, m)
3-12 Me Me Pr Me 88 0,88 (6H, m); 1,09 (3H, s); 1,18 (3H,s); 0,9-1,95 (12H, m)
3-15 Me Me Me Me Pr 85 0,89 (9H, m); 1,21 (6H, s); 0,95-1,7 (11H, m)
3-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me 89 0,81 (3H, t, 7 Hz); 0,89, 1,17 and 1,21 (totál 12H, all s); 0,9-1,35 (5H, m); 1,35-2,0 (4H, m)
3-17 Me Me Me (Pr) Pr (Me) Me 88 0,84 (3H, m); 0,88 and 1,19 (totál 12H, both s); 0,9-1,35 (7H, m); 1,35-2,0 (4H,m)
3-18 Me Me Et Et Me 87 0,78 (6H, t, 7 Hz); 0,89 (3H, s); 1,19 (6H,s); 0,95-1,3 (7H, m); 1,3-2,05 (4H, m)
3-19 Me Me Pr Pr Me 90 0,86 (6H, t, 6,5); 0,88 (3H, s); 1,18 (6H,s); 0,9-1,3 (11H, m); 1,3-2,05 (4H,m)
3. táblázat (4) általános képletű 1-alkil-1-azido-ciklohexán-származékok
A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 Hozam (%) 1 H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
4-1 a Me Me 31 0,89 (3H, d, 6,5 Hz); 1,31 (3H, s); 0,95-2,0 (9H, m)
4-1b Me Me 6 0,92 (3H, d, 6,5 Hz); 1,28 (3H, s); 1,0-2,0 (9H, m)
4-2a Et Me 26 0,88 (3H, t, 7 Hz); 1,29 (3H, s); 0,95-2,0 (11H, m)
4-2b Et Me 4 0,88 (3H, t, 6,5 Hz); 1,27 (3H, s); 1,0-2,0 (11H, m)
4-3a Pr Me 24 0,88 (3H, t, 6,5 Hz); 1,29 (3H, s); 1,0-2,0 (13H, m)
4-3b Pr Me 11 0,88 (3H,t, 6,5 Hz); 1,27 (3H, s); 1,0-2,0 (13H, m)
4-4 Me Me Me 65 0,90 (3H, s); 1,08 (3H, s); 1,27 (3H, s); 1,0-1,95 (8H, m)
4-5 Me (Et) Et (Me) Me 60 0,82 and 1,04 (totál 3H, s); 0,82 (3H, t, 7 Hz); 1,28 and 1,29 (totál 3H,s); 0,9-2,0 (10H, m)
4-6 Me (Pr) Pr (Me) Me 66 0,85 and 1,07 (totál 3H, s); 0,87 and 0,90 (totál 3H, t, 6,5 Hz); 1,29 (3H, s); 1,0-1,95 (12H, m)
4-7 Me (H) H (Me) H (Me) Me (H) Me 31 0,87 (6H, d, 6 Hz); 1,27 and 1,29 (totál 3H, s); 0,95-2,15 (8H, m)
4-8a Me Me Me Me 42 0,86 (3H, d, 6 Hz); 0,89 (3H, s); 1,09 (3H, s); 1,27 (3H, s); 0,95-1,9 (7H, m)
4-8b Me Me Me Me 12 0,92 (3H, d, 6 Hz); 0,94 (3H, s); 0,97 (3H,s); 1,36 (3H, s); 0,95-2,0 (7H, m)
HU 226 110 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 Hozam (%) 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
4-9a Me Et Me Me 47 0,81 (6H, s and m); 0,86 (3H, d, 6 Hz); 1,27 (3H, s); 0,95-1,95 (9H, m)
4-9b Me Me Et Me 12 0,81 (3H, t, 7 Hz); 0,87 (3H, s); 0,91 (3H, d, 6 Hz); 1,34 (3H, s); 0,95 (9H, m)
4-10a Me Pr Me Me 44 0,81 (3H, s); 0,84 (3H, d, 6 Hz); 0,87 (3H, m); 1,27 (3H, s); 1,0-2,0 (11H, m)
4-1 Ob Me Me Pr Me 9 0,88 (6H, s and m); 0,91 (3H, d, 6 Hz); 1,34 (3H,s); 1,0-1,95 (11H, m)
4-11a Me Me Et Me 45 0,91 (3H, t, 7 Hz); 0,92 (3H, s); 1,12 (3H, s); 1,31 (3H, s); 1,0-1,9 (9H, m)
4-11b Me Me Et Me 12 0,92 (3H, t, 7 Hz); 0,97 and 0,99 (totál 6H, s); 1,37 (3H, s); 1,0-1,9 (9H, m)
4-12a Me Me Pr Me 54 0,90 (6H,s and m); 1,10 (3H, s); 1,28 (3H, s); 0,95-1,9 (11H, m)
4-12b Me Me Pr Me 7 0,89 (3H, t, 7 Hz); 0,95 (3H, s); 0,98 (3H, s); 1,37 (3H, s); 1,0-1,9 (11H, m)
4-13 Me Me Me Me Me 67 0,89 (6H, s); 1,18 (6H,s); 1,29 (3H, s); 0,95-1,9 (6H, m)
4-14 Me Me Me Me Et 39 0,89 (6H, s); 0,96 (3H, t, 7 Hz); 1,19 (6H, s); 1,0-1,9 (8H, m)
4-15 Me Me Me Me Pr 65 0,89 (6H, s); 0,93 (3H, m); 1,18 (6H, s); 1,0-1,8 (10H, m)
4-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me 77 0,82 (3H, m); 0,89, 1,14 and 1,18 (totál 9H, s); 1,26 and 1,29 (totál 3H, s); 0,95-1,9 (8H, m)
4-17 Me Me Me (Pr) Pr (Me) Me 71 0,86; 0,88 (totál 3H, t, 6,5 Hz); 0,90,1,17; 1,19 (totál 9H, s); 1,28; 1,32 (totál 3H); 0,95 1,9 (10H, m)
4-18 Me Me Et Et Me 66 0,78 (6H, t, 7 Hz); 0,90 (3H, s); 1,18 (3H,s); 1,31 (3H, s); 0,95-1,95(1 OH, m)
4-19 Me Me Pr Pr Me 61 0,89 (9H, sand m); 1,17 (3H,s); 1,27 (3H,s); 0,95-1,95 (14H, m)
4. táblázat (5) általános képletű amino-ciklohexán-származékok
Mrz 2/ A vegy. összegképlet Mole- kulatö- meg Elemzés Olvadáspont (°C) Hozam (%)
számított (%) talált (%)
C H N C H N
625 5-1a CSH17N-HCI 163,72 58,7 10,5 8,6 58,7 10,5 8,6 >250 63
631 5-1b c8h17nhci 163,72 58,7 10,5 8,6 58,7 10,5 8,6 200-202 48
629 5-2a c9h19n-hci 177,75 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 >250 66
630 5-2b c9h19nhci 177,75 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 179-181 43
HU 226 110 Β1
4. táblázat (folytatás)
Mrz2/ A vegy. Összegképlet Mole- kulatö- meg Elemzés Olvadáspont (°C) Hozam (%)
számított (%) talált (%)
C H N C H N
627 5-3a c10h21nhci 191,78 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 >250 80
628 5-3b c10h21nhci 191,78 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 181-182 81
621 5-4 c9h19nhci 177,75 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 230-231 73
620 5-5 c10h21nhci 191,78 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 168-170 71
617 5-6 ChH^NHCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 106-108 68
616 5-7 c9h19n-hci 177,75 60,8 10,8 7,9 60,8 10,8 7,9 280-282 50
607 5-8a c10h21n-hci 191,78 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 >240 74
608 5-8b c10h21nhci 191,78 62,6 11,1 7,3 62,6 11,1 7,3 >240 57
622 5-9a ChH23NHCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 250-253 68
624 5-9b C^H^N-HCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 228-231 60
618 5-10a c17h25n-hci 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,5 6,4 167-168 57
619 5-1 Ob C17H25NHCI 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,5 6,4 237-238 36
633 5-11a C^HjjNHCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 255-257 69
632 5-11b Ο,,Η^Ν-ΗΟΙ 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 216-218 44
635 5-12a C12H25NHCI 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,5 6,4 218-221 83
634 5-12b C12H25N'HCI 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,5 6,4 200-203 44
579 5-13 CnHjgNHCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,2 11,3 6,8 235-237 82
600 5-14 Ο12Η25Ν·ΗΟΙ·Η2Ο 237,86 60,6 10,6 5,9 60,6 10,6 5,9 215-218 74
601 5-15 C13H27NHCI 233,87 66,8 11,7 6,0 66,8 11.7 6,0 >280 88
615 5-16 C17H25NHCI 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,5 6,4 162-163 65
614 5-17 C13H27NHCI0,5H2O 242,84 64,3 12,0 5,8 63,8 12,0 5,6 106-107 54
623 5-18 c13h27nhci 251,89 62,0 10,8 5,6 62,0 10,8 5,6 99-102 78
626 5-19 c15h31nhci 261,93 68,8 12,0 5,3 68,8 12,0 5,3 167-169 72
640 5-20 c17h25nhci 219,84 65,6 11,9 6,4 65,6 11,7 6,3 249-251 86
639 5-21 Cl3H27N'HCI 233,82 66,8 12,1 6,0 66,6 12,3 5,9 257-259 82
642 5-22 C13H27N'HCI'H2° 251,82 62,0 12,0 5,6 62,0 12,0 5,5 >210 98
645 5-23 c14h29n-hci 247,85 67,8 12,2 5,7 67,6 12,3 5,6 205-207 89
644 5-24 c17h25n-hci 219,84 65,6 11,9 6,4 65,4 11,9 6,2 >250 83
662 5-25 C13H27N-HCIO,5H2O 242,84 64,3 12,0 5,8 64,9 11,9 5,7 >250 64
580 5-26 C^H^NHCI 205,81 64,2 11,3 6,8 64,1 11,4 6,9 >230 50
557 5-27 C10H21N-HCI 191,75 62,6 11,6 7,3 62,3 11,6 7,2 >250 (dec.) 70
641 5-28 c7h15n-hci 149,7 56,2 10,8 9,4 55,9 11,0 9,2 283-285 69
5. táblázat (5) általános képletű amino-ciklohexán-származékok színképi adatai
A vegyület 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
5-1 a 0,89 (3H, d, 6 Hz); 0,9-1,4 (3H, m); 1,44 (3H, s); 1,5-2,3 (6H, m); 8,3 (3H, br s)
5-1 b 0,90 (3H, d, 5 Hz); 1,46 (3H, s); 1,0-2,3 (9H, m); 8,3 (3H, br s)
5-2a 0,87 (3H, t, 7 Hz); 1,45 (3H, s); 1,0-2,3 (11H, m); 8,35 (3H, br s)
5-2b 0,87 (3H, t, 7 Hz); 1,46 (3H, s); 1,0-2,2 (11H, m); 8,3 (3H, br s)
5-3a 0,86 (3H, t, 6,5 Hz); 0,95-1,4 (7H m); 1,45 (3H, s); 1,5-2,2 (6H, m); 8,3 (3H, br s)
HU 226 110 Β1
5. táblázat (folytatás)
A vegyület 1H-NMR (CDCI3, TMS) δ ppm
5-3b 0,85 (3H, t, 7 Hz); 1,47 (3H, s); 0,95-2,2 (13H, m); 8,3 (3H, br s)
5-4 0,96 (3H, s); 1,05 (3H, s); 1,50 (3H, s); 1,1-1,95 (8H, m); 8,25 (3H, brs)
5-5 0,82 (3H, t, 7 Hz); 0,90 and 1,04 (totál 3H, both s); 1,48 and 1,50 (totál 3H, both s); 1,1-2,0 (10H, m); 8,25 (3H, br s)
5-6 0,88 (3H, m); 0,94 and 1,07 (totál 3H, both s); 1,49 and 1,52 (totál 3H, both s); 1,1-2,0 (12H, m); 8,25 (3H, br s)
5-7 0,90 (6H, d, 6 Hz); 1,44 and 1,50 (totál 3H, both s); 0,95-2,4 (8H, m); 8,25 (3H, br s)
5-8a 0,90 and 0,91 (totál 6H, d, s); 1,23 (3H, s); 1,44 (3H, s); 0,95-2,3 (7H, m); 8,2 (3H, brs)
5-8b 0,92, 0,96 and 0,98 (totál 9H, d, s, s); 1,56 (3H, s); 1,04-2,4 (7H, m); 8,25 (3H, br s)
5-9a 0,83 (s) and 0,87 (m, totál 9H); 1,47 (3H, s); 1,0-2,2 (9H m); 8,15 (3H, brs)
5-9b 0,7-10 (m) and 0,89 (s, totál 9H); 1,55 (3H, s); 1,05-2,2 (9H, m); (3H, br s)
5-10a 0,7-0,95 (m) and 0,86 (8, totál 9H); 1,51 (3H, s); 0,95-2,3 (11H, m); 8,2 (3H, brs)
5-10b 0,7-1,0 (m) and 0,90 (s, totál 9H); 1,54 (3H, s); 1,05-2,1 (11H, m); 8,2 (3H, br s)
5-11a 0,8-1,0 (m) and 0,91 (s, totál 6); 1,22 (3H, s); 1,44 (3H, s); 1,0-2,3 (9H, m); 8,2 (3H, brs)
5-11b 0,88 (m) and 0,96 (s, totál 9H); 1,50 (3H, s); 1,0-2,15 (9H, m); 8,2 (3H, brs)
5-12a 0,91 (6H, m); 1,22 (3H, s); 1,45 (3H, s); 1,0-2,3 (11H, m); 8,2 (3H, brs)
5-12b 0,89 (m); 0,97 (s, totál 9H); 1,54 (3H, s); 1,0-2,2 (11H, m); 8,2 (3H, br s)
5-13 1,02 and 1,07 (totál 12H, s); 1,26 (2H, m); 1,62 (3H, s); 1,71 (4H, m)
5-14 1,03 and 1,07 (totál 12H, s); 1,09 (3H, t, 7 Hz); 1,29 (2H, s); 1,59 and 1,81 (totál 4H, d, 14 Hz); 1,96 (2H, q, 7 Hz); 8,15 (3H, brs)
5-15 0,93 (3H, t, 7 Hz); 1,01 and 1,04 (totál 12H, s); 1,29 (2H, s); 1,35-2,0 (4H, m); 1,70 (4H, m); 8,2 (3H, br s)
5-16 0,83 (3H, m); 1,00,1,02 and 1,07 (totál 9H, s); 1,2-1,5 (4H, m); 1,59 and 1,63 (totál 3H, both s); 1,70 (4H, m); 8,25 (3H, br s)
5-17 0,87 (3H, m); 1,0-1,1 (9H, m); 1,1-1,4 (6H, m); 1,60 and 1,64 (totál 3H, both s); 1,70 (4H, m); 8,25 (3H, br s)
5-18 0,78 (6H, t, 7 Hz); 1,04 (6H, s); 1,27 (2H, m); 1,40 (4H, m); 1,59 (3H, s); 1,6-1,8 (4H, m); 8,25 (3H, br s)
5-19 0,87 (6H, m); 1,04 (6H, s); 1,1-1,5 (10H, m); 1,60 (3H, s); 1,5-1,95 (4H, m); 8,2 (3H, brs)
5-20 1,00 and 1,11 (totál 12H, s); 1,29 (2H, m); 1,57 (3H, s); 1,72 (4H, dd, 14 Hz); 2,56 (3H, t, 6 Hz); 9,2 ppm (2H, br s)
5-21 0,98 and 1,11 (totál 12H, s); 1,29 (2H, m); 1,58 (3H, t, 7 Hz); 1,61 (3H, s); 1,82 (4H, m); 3,0 (2H, m); 9,1 ppm (2H, brs)
5-22 1,03 and 1,12 (totál 12H, s); 1,32 (2H, m); 1,45 (3H, s); 1,64 and 1,97 (totál 4H, d, 14 Hz); 2,69 (6H, d, 5 Hz)
5-23 0,85 (6H, s); 1,02 (6H, s); 0,6-1,95 (7H, m); 1,46 (6H, s); 1,60 (2H, d, 5 Hz); 8,35 (3H, br s)
5-24 0,87 (6H, s); 0,98 (6H, s); 0,6-1,85 (9H, m); 3,02 (2H, m); 8,30 (3H, br s)
5-25 0,96 (6H, s); 1,02 (6H, s); 1,07 (3H, s); 1,18 (6H, s); 1,73 (2H, m); 3,03 (2H, m); 8,28 (3H, brs)
5-26 0,97 (12H, br s); 1,0-2,2 (7H, m); 2,80 (2H, m); 8,35 ppm (3H, br s)
5-27 0,97 (6H, s); 1,04 (6H, s); 1,12 (1H, d, 13,7 Hz); 1,2-1,4 (5H, m); 1,92 (2H, d, 12,3 Hz); 3,47 (1H, m); 8,30 (3H, brs)
5-28 1,47 (3H, s); 1,2-2,2 (1 OH, m); 8,3 (3H, br s)
6. táblázat (la) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9; n+m=0,1, 2; és R1-R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport
Mrz 21 A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 R*
625 5-1a H H H Me Me NH2
631 5-1b H H Me H Me nh2
HU 226 110 Β1
6. táblázat (folytatás)
Mrz 2/ A vegyület R1 R2 R3 R4 R5 R*
629 5-2a H H H Et Me nh2
630 5-2b H H Et H Me nh2
627 5-3a H H H Pr Me nh2
628 5-3b H H Pr H Me nh2
621 5-4 H H Me Me Me nh2
620 5-5 H H Me (Et) Et (Me) Me nh2
617 5-6 H H Me (Pr) Pr (Me) Me nh2
616 5-7 Me (H) H (Me) H (Me) Me(H) Me nh2
643 5-8a Me H Me Me Me nh2
608 5-8b H Me Me Me Me nh2
622 5-9a Me H Et Me Me nh2
624 5-9b H Me Me Et Me nh2
618 5-1 Oa Me H Pr Me Me nh2
619 5-10b H Me Me Pr Me nh2
633 5-11a Me Me H Et Me nh2
632 5-11b Me Me Et H Me nh2
635 5-12a Me Me H Pr Me nh2
634 5-12b Me Me Pr H Me nh2
579 5-13 Me Me Me Me Me nh2
600 5-14 Me Me Me Me Et nh2
601 5-15 Me Me Me Me Pr nh2
615 5-16 Me Me Me (Et) Et (Me) Me nh2
614 5-17 Me Me Me (Pr) Pr (Me) Me nh2
623 5-18 Me Me Et Et Me nh2
626 5-19 Me Me Pr Pr Me nh2
640 5-20 Me Me Me Me Me NHMe
639 5-21 Me Me Me Me Me NHEt
642 5-22 Me Me Me Me Me N(Me)2
645 5-23 Me Me Me Me H CH2CMe2NH2
644 5-24 Me Me Me Me H ch2ch2nh2
662 5-25 Me Me Me Me Me ch2ch2nh2
580 5-26 Me Me Me Me H ch2nh2
557 5-27 Me Me Me Me H nh2
641 5-28 H H H H Me nh2
Gyógyászati készítmények 50
A találmány szerinti hatóanyagok egy vagy több, szokásos segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hígítószerrel gyógyászati készítményekké és azok adagolási egységeivé alakíthatók, és ebben a formában alkalmazhatók szilárd készítmények - így például bevont 55 vagy bevonatlan tabletták vagy töltött kapszulák - vagy folyadékok - így oldatok, szuszpenziók, emulziók, elixírek vagy ezekkel töltött kapszulák - alakjában orálisan; végbélkúpok vagy kapszulák formájában végbélen át történő adagolás céljára, vagy steril injekciós oldatok 60 alakjában parenterális (például intravénás vagy szubkután) alkalmazás céljára. Ezek a gyógyászati készítmények és adagolási egységformáik szokásos vagy új komponenseket tartalmazhatnak az általános vagy különleges arányokban, további hatásos vegyületek vagy hatóanyagok nélkül vagy azokkal együtt; és ezek az adagolási egységformák a hatásos komponenst bármely alkalmas hatásos mennyiségben tartalmazhatják, amely az alkalmazandó, előre meghatározott napi adagolási tartománnyal összeegyeztethető. Ennek megfelelően a célszerű, jellemző adagolási egységformák a
HU 226 110 Β1 hatásos komponenst tablettánként 20 mg-tól 100 mg-ig terjedő mennyiségben, vagy szélesebb határok között 10 mg-tól 250 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják.
Kezelési eljárás
A találmány szerinti hatóanyagokat - magas szintű aktivitásuk és csekély toxicitásuk következtében, ami még igen kedvező terápiás biztonsági indexszel is párosul - egy egyed, például egy élő állat (az embert is beleértve) szervezetébe, amely ilyen kezelést igényel, adagoljuk olyan indikációs terület vagy kóros állapot kezelésére, megszüntetésére, enyhítésére vagy tüneti kezelésére, vagy egy olyan kórok vagy kóros állapot megszüntetésére, amely ilyen kezeléssel szemben érzékeny; vagy olyan indikácós terület vagy kóros állapot kezelésére, amelyet ebben a bejelentésben más helyen részleteztünk; a találmány szerinti hatóanyagokat egyidejűleg vagy egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható segédanyagokkal, vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel, különösen és előnyösen azokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában, hatásos mennyiségben orálisan, végbélen át vagy parenterálisan (például intravénás vagy szubkután úton), vagy egyes esetekben topikusan adagoljuk. A megfelelő adagolási tartomány naponta 1-1000 mg, előnyösen 10-500 mg, és különösen 50-500 mg; ez - mint általában - az adagolás pontos módjától, az adagolt gyógyszerformától, valamint attól az indikációtól, amelyre az adagolás irányul, a kezelt egyedtől és az adott egyed testtömegétől függ, és a kezelést végző orvos vagy állatorvos véleményének és tapasztalatának a figyelembevételére van bízva.
Példák a jellemző gyógyászati készítményekre
A reakciótermékek általánosan használt oldószerekkel, segédanyagokkal és vivőanyagokkal tablettákká, bevonatos tablettákká, kapszulákká, csepegtetésre alkalmas oldatokká, végbélkúpokká, injekciós és infúziós készítményekké dolgozhatók fel, és a gyógyászatban orálisan, rektálisan, parenterális és más utakon alkalmazhatók. Az alábbiakban leírjuk a jellemző gyógyászati készítményeket.
(a) Orális adagolásra alkalmas tabletták - amelyek a hatóanyagot tartalmazzák - a szokásos tablettázási technológiával készíthetők.
(b) Végbélkúpok előállítására bármilyen szokásos végbélkúp-alapanyagot használhatunk a hatásos komponens szokásos eljárással történő beépítésére; ilyen alapanyag például a polietilénglikol, amely általában szobahőmérsékleten szilárd, a test hőmérsékletén vagy e hőmérsékletet megközelítő hőmérsékleten azonban megolvad.
(c) Parenterális (így intravénás vagy szubkután) steril oldatok elkészítése céljából a hatóanyagot a szokásos mennyiségekben vett, szokásos komponensekkel együtt alkalmazzuk: így például e célra alkalmazható nátrium-klorid és kétszer desztillált víz, amennyi szükséges a szokásos eljárás szerint, amely szűrésből, aszeptikus ampullákba töltésből vagy intravénás csepegtetőedényekbe való betöltésből, valamint a sterilitás céljából autoklávozásból ált.
A szakterületen jártas személy számára egyéb, megfelelő gyógyászati készítmények közvetlenül nyilvánvalók.
Az alábbi példákat szintén a szemléltetés kedvéért írjuk le, és ezek jellege nem fogható fel korlátozásnak.
1. példa
Tabletták kiszerelése
Tíz mg hatóanyagot tartalmazó tabletták kialakítására alkalmas az alábbi összetétel:
Komponensek mg
Hatóanyag 10
Laktóz 63
Mikrokristályos cellulóz 21
Talkum 4
Magnézium-sztearát 1
Kolloid szilícium-dioxid 1
2. példa Tabletták kiszerelése A 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettának egy
másik megfelelő összetétele az alábbi: Komponensek mg
Hatóanyag 100
Burgonyakeményítő 20
Poli(vinil-pirrolidon) 10
A tablettát filmmel vontuk be és színeztük.
A filmbevonat összetétele: Laktóz 100
Mikrokristályos cellulóz 80
Zselatin 10
Térhálósított poli(vinil-pirrolidon) 10
Talkum 10
Magnézium-sztearát 2
Kolloid szilícium-dioxid 3
Festékpigmentek 5
3. példa Kapszulák kialakítása 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák célszerű
összetétele az alábbi: Komponensek mg
Hatóanyag 50
Kukoricakeményítő 20
Kétbázisos kalcium-foszfát 50
Talkum 2
Kolloid szilícium-dioxid 2
A fenti összetételt zselatinkapszulákba töltöttük.
4. példa Injekciós oldat
Egy százalék hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat célszerű összetétele az alábbi:
HU 226 110 Β1
Komponensek
Hatóanyag 12 mg
Nátrium-klorid 8 mg
Steril víz, amennyi szükséges 1 ml-hez
5. példa
Orálisan alkalmazható folyadékkészitmény összetétele
Egy liter térfogatú, 1 ml keverékben 2 mg hatóanyagot tartalmazó folyadékkészítmény célszerű összetétele az alábbi:
Komponensek g
Hatóanyag 2
Szacharóz 250
Glükóz 300
Szorbit 150
Narancsaroma („Sunset yellow) 10
Tisztított víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez
6. példa
Orálisan alkalmazható folyadékkészítmény 20 mg hatóanyagot 1 ml térfogatban tartalmazó keverék 1 liter térfogatának célszerű összetétele az alábbi:
Komponensek g
Hatóanyag 20
Tragakanta 7
Glicerin 50
Szacharóz 400
Metil-parabén 0,5
Propil-parabén 0,05
Feketeribizli-aroma 10
Oldható vörös színezék 0,02
Tisztított víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez
7. példa
Orálisan alkalmazható folyadékkészitmény 2 mg hatóanyagot 1 ml keverékben tartalmazó folyadékkészítmény 1 liter térfogatának célszerű összetétele az alábbi:
Komponensek g
Hatóanyag Szacharóz Keserűnarancshéj-tinktúra Édesnarancshéj-tinktúra Tisztított víz, amennyi szükséges 2 400 20 15 1000 ml-hez
8. példa
Aeroszol kiszerelése
180 g aeroszololdat összetétele:
Komponensek g
Hatóanyag 10
Olajsav 5
Etanol 81
Tisztított víz 9
Tetrafluor-etán 75
ml oldatot töltöttünk alumíniumból készült aeroszolflakonokba, adagolószeleppel szereltük fel, és 300 kPa nyomáson öblítettük.
9. példa
Késleltetett felszabadulást biztosító rendszer (TDS) kialakítása
100 g oldat összetétele:
Komponensek g
Hatóanyag 10,0
Etanol 57,5
Propilénglikol 7,5
Dimetil-szulfoxid 5,0
(Hidroxi-etil)-cellulóz 0,4
Tisztított víz 19,6
Az oldat 1,8 ml térfogatát egy tapadó hátsó fóliával
fedett, puha szövetdarabra helyeztük. A rendszert védőlappal láttuk el, amelyet használat előtt eltávolítottunk.
10. példa
Nanoszemcsék kialakítása g poli(butil-ciano-akrilát)-nanoszemcsék összetétele:
Komponensek g
Hatóanyag 1,0
Poloxamer 0,1
Butil-ciano-akrilát 8,75
Mannit 0,1
Nátrium-klorid 0,05
A poli(ciano-akrilát)-nanoszemcséket emulziós poli-
merizációval állítottuk elő; polimerizációs közegként víz, 0,1 N sósav és etanol keverékét alkalmaztuk. A szuszpenzióban lévő nanoszemcséket végül vákuumban liofilizáltuk.
A farmakológiai vizsgálatok rövid összegezése
A találmány szerinti hatóanyagokra, az azokat tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint az anyagokkal és készítményekkel végzett kezelési eljárásokra különösen előnyös és előre nem jósolható tulajdonságok jellemzők, amelyek a „bejelentés tárgyát egészében véve” váratlanná teszik, amint ezt fentebb is jeleztük. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények standard, elfogadott, megbízható tesztmódszerekkel az alábbi értékes sajátságokat és jellemző hatásokat mutatták:
A vegyületek szisztémásán aktív, nemkompetitív NMDA-receptor-antagonisták, blokkoló-deblokkoló kinetikájuk gyors és erősen feszültségfüggő. Ennek megfelelően a megfelelő kóros állapotok kezelésében, megszüntetésében, tünetmentesítésében, enyhítésében és javításában eredményesen alkalmazhatók vagy adagolhatok élő gazdaállaton központi idegrendszeri megbetegedések széles spektrumában, melyek a glutamáterg transzmisszió zavaraival járnak.
HU 226 110 Β1
Farmakológiai vizsgálatok
In vitro körülmények között
Receptorkötődési vizsgálatok
200-250 g testtömegű hím Sprague-DawIey-patkányokat lenyakaztunk, és agyvelejüket gyorsan eltávolítottuk. Az agykérget kivágtuk és 20-szoros térfogatú jéghideg 0,32 mólos szacharózoldattal üveg-teflon homogenizálóberendezésben homogenizáltuk. A homogenizátumot 10 percig 1000* g sebességgel centrifugáltuk. A pelletet elvetettük, a felülúszót 20 percig 20 000* g sebességgel centrifugáltuk. Az így kapott pelletet 20-szoros térfogatú desztillált vízben ismét szuszpendáltuk, és 20 percig 8000* g-vel centrifugáltuk. Ezt követően a felülúszót és a felső réteget 20 percig 48 000* g sebességgel 50 mM Tris-HCI jelenlétében 8,0 pH-η háromszor centrifugáltuk. Valamennyi centrifugálási lépést 4 °C hőmérsékleten végeztük. A terméket 5-szörös térfogat Tris-HCI-ban 8,0 pH-η ismét szuszpendáltuk, majd a membránszuszpenziót gyorsan -80 °C-ra fagyasztottuk. A vizsgálat napján a membránokat felolvadni hagytuk, és 50 mM Tris-HCIban 8,0 pH-η reszuszpendálva négyszer mostuk, majd 48 000* g sebességgel 20 percig centrifugáltuk. A végső pelletet a mérésre használt pufferben szuszpendáltuk. A végső membránkészítményben jelen levő protein mennyiségét némileg módosított Lowry-módszerrel határoztuk meg. Vizsgálataink során a végső proteinkoncentráció 250-500 pg/ml-nek adódott.
A membránokat ismét szuszpendáltuk és 50 mM Tris-HCI-ban 8,0 pH-η inkubáltuk. Az inkubálásokat azzal indítottuk, hogy 23,9 Ci/mmol radioaktivitású 5 nM [3H]-(+)-MK-801-anyagot töltöttünk ampullákba 10 μΜ glicinnel, 10 μΜ glutamáttal és 0,1-0,25 mg proteinnel együtt (a teljes térfogat 0,5 ml-t tett ki), valamint a vizsgált hatóanyagok különböző koncentrációival együtt (tízféle koncentrációt alkalmaztunk kétszeres ismétlésben). Az inkubálásokat szobahőmérsékleten hajtottuk végre 120 percen át, és az alkalmazott körülmények között mindig egyensúlyt értünk el. A nemspecifikus kötődést nem jelzett MK-801 10 μΜ koncentrációjával határoztuk meg. Az inkubálásokat Millipore szűrőrendszer használatával fejeztük be. A mintákat háromszor öblítettük 2,5 ml jéghideg mérőpufferrel üvegrostszűrőkön (amelyeket Schleicher & Schülltől szereztünk be), állandó vákuumban. A szűrést a lehető leggyorsabban végeztük. Elkülönítés és öblítés után a szűrőket szcintillációs folyadékba (5 ml, az Ultima Gold cég terméke) helyeztük, és a szűrőkön megmaradó radioaktivitást szokásos folyadékszcintillációs számlálóberendezésben (a Hewlett Packard cég folyadékszcintillációs elemző berendezése) határoztuk meg.
Csatlakozó befogóelemekkel („patch clamp”) végzett kísérlet
A patkányembriókból (E20-tól E21-ig) nyert Ammon-szarv-terméket kalciumtól és magnéziumtól mentes pufferolt Hank-féle sóoldatba (Gibco) vittük át jegeléssel. A sejteket mechanikusan eloszlattuk egy 0,05%-os DNAáz oldatban, 0,3%-os ovomukoidban (Sigma) 8 perces előinkubálás után, amit 0,66%-os tripszint és 0,1% DNAázt tartalmazó oldattal végeztünk. Az eloszlatott sejteket 10 percig 18* g sebességgel centrifugáltuk, majd minimális mennyiségű esszenciális közegben (Gibco) ismét szuszpendáltuk, és 150 000 sejt/cm2 sűrűségben poli-L-lizinnel előre bevont műanyag Petri-csészékben (Falcon) lemezre helyeztük őket. A sejteket NaHCO3/HEPES eleggyel pufferolt 5% borjúmagzatszérummal és 5% lószérummal (Gibco) kiegészített minimális esszenciális közegben tartottuk, és 37 °C hőmérsékleten 5% CO2 jelenlétében 95%-os nedvességtartalom mellett inkubáltuk. A közeget a további gliamitózis gátlása után közvetlenül teljesen kicseréltük citozin-P-D-arabino-furanozid-oldattal (20 μΜ Sigma) körülbelül 7 nap után, in vitro körülmények között. Ezt követően a közeget hetenként kétszer részletekben cseréltük.
A csatlakozó befogóelemekkel feljegyzett adatokat ezekből a neuronokból készítettük csiszolt 4-6 mű üvegelektródokkal a teljessejt-üzemmódban szobahőmérsékleten (20-22 °C-on) EPC-7 sokszorozó (List) segítségével. Az anyagokat méretre készített gyors szuperfúziós rendszerkapcsoló csatornáival, közös kiáramlással (10-20 ms kicserélődési időtartamokkal) alkalmaztuk. A sejtek közötti folyadék tartalma a következőkből állt (mM-ben megadva): CsCI (120), TEACI (20), EGTA (10), MgCI2 (1), CaCI2 (0,2), Glükóz (10), ATP (2), cAMP (0,25); a pH értékét CsOH-val vagy HCI-lel 7,3-ra állítottuk be. A sejten kívüli oldatok alapösszetétele a következő volt (mM-ban megadva): NaCI (140), KCI (3), CaCI2 (0,2), glükóz (10), HEPES (10), szacharóz (4,5), tetradotoxin (TTX 3*10^). Glicin (1 μΜ) az összes oldatokban jelen volt, elegendő koncentrációban a glicinreceptorok mintegy 80-85%-ának az aktivizálásához megfelelő koncentrációban. A végső elemzés céljára csak stabil sejtekből származó eredményeket fogadtunk el, a vizsgált antagonisták által előidézett, legalább 75%-os gátlásuk által az NMDA-ra adott válaszukat követő visszaalakulásuk után.
Excitotoxicitás
17-18 napos Wistar-patkánymagzatok agykérgéből kérgi (kortikális) neuronokat nyertünk, általában követve az irodalomban [Booher J. és Sensenbrenner M.: Neurobiology 2, 97-105 (1972)] leírt disszociációs eljárást. Lánggal polírozott, Pasteur-pipettákkal végzett rövid tripszinezés és enyhe átdolgozás után a sejtszuszpenziót centrifugálással mostuk. A sejteket szérummentes Neurobasal közegben B27 kiegészítővel (GIBCO) szuszpendáltuk, mielőtt felvittük őket poli-L-lizinnel (Sigma; 0,2 mg/ml, 20 óra, 4 °C) és lamininnel (Sigma; 2 pg/ml, 1 óra, 37 °C) bevont 96 üregű lemezekre (Falcon, Primaria) 5*104 sejt/üreg mennyiségben. A kortikális neuronokat 37 °C hőmérsékleten tartottuk nedvesített, 10% szén-dioxidot és 90% levegőt tartalmazó gázelegyben. A lemezre helyezés után egy nappal valamennyi üregbe a gliasejtek szaporodásának a meggátlására 5 μΜ citozin-|3-D-arabino-furanozidot (Sigma) adagoltunk. A közeget először 4 nap elmúltával cserél16
HU 226 110 Β1 tűk in vitro körülmények között, majd 4 naponként cseréltük úgy, hogy a közeg kétharmad részét asztrocitákkal (csillagsejtekkel) kondicionált közeggel helyettesítettük. E kísérletek során 12-14 napos kortikális neuronok tenyészetét használtuk.
Az újszülött patkányokból származó asztrocitákat nem enzimes úton a Dichter által leírt eljárással [M. Brain Research 149, 279 (1987)] különítettük el. Röviden, mindkét féltekét kivágtuk a 2 napos patkányokból; az így kapott terméket 80 pm szűrőnyílású gázrétegen vittük át és Pasteur-pipettákkal alaposan eldolgoztuk. A sejtszuszpenziót Dulbecco-féle módosított esszenciális közegben (DMEM, Gibco) állítottuk elő, amelyet 10% borjúmagzatszérummal (FCS, Hyclone), 2 mM glutaminnal (Gibco) és 50 pg/ml gentamicinnel egészítettünk ki, majd egy kezeletlen műanyag tenyésztőedénybe vittünk át (pácolás; 75 cm3). Két nappal a lemezre oltás után az edényeket 10 percig rázattuk egy forgó lapon (150 fordulat/perc sebességgel) a mikrogliasejtek eltávolítása céljából. A tenyészeteket 14 napon át az összefolyásig tenyésztettük, miközben a tenyésztőközeget hetenként kétszer cseréltük. Ezt követően a gliamonorétegeket alaposan mostuk szérummentes neurobazális közeggel (Gibco) a szérum eltávolítása céljából. Ezután a lombikot még többször átráztuk az oligodendrociták és neuronok eltávolítása céljából. A kondicionált közeget a primer asztrocitákból úgy kaptuk, hogy a tenyészeteket friss, B27-tel és glutaminnal kiegészített neurobazális közeggel inkubáltuk. A kondicionált közeget 2-3 naponként összegyűjtöttük és friss közeggel négyszer cseréltük.
A termék EAA hatása alá helyezését szérummentes neurobazális közegben végeztük, amely 100 μΜ glutamátot és a vizsgálati hatóanyagot tartalmazta. 20 órás inkubálás után a citotoxikus hatást fáziskontraszt-mikroszkóppal morfológiailag vizsgáltuk, és biokémiai szempontból mennyiségileg értékeltük a sejt életképességének a mérésével, MTT tesztet alkalmazva (Promega). Ez a kolorimetriás mérőmódszer abban állt, hogy megmértük egy tetrazóliumkomponens (MTT) redukcióját egy oldhatatlan formazántermékké, amelyet élő sejtek mitokondriumai végeznek. A kortikális neuronokat a festékoldattal körülbelül 1-4 órán át inkubáltuk, majd szolubilizálóoldatot adtunk az elegyhez a sejtek lízise, valamint a színes termék szolubilizálása céljából (az inkubálást éjszakán át 37 °C hőmérsékleten 10% szén-dioxidtartalom és 90% viszonylagos nedvességtartalom mellett végeztük). Ezeket a mintákat azután egy Elisa lemezes leolvasóval (Thermomax, MWG Biotech) 570 nm hullámhosszon olvastuk le. A keletkezett szín erőssége az élő sejtek számával egyenesen arányos.
In vivő körülmények között végzett vizsgálatok
Az antikonvulzív hatás vizsgálata
18-28 g testtömegű NMR nőstény egereket (ketrecenként 5 állatot) alkalmaztunk a maxmális elektrosokk (MES) és a motoros (mozgási) károsodás tesztelésére. Valamennyi állatot tetszés szerint fogyasztható vízzel és élelemmel láttunk el 12 órás világosság-sötétség ciklusokban (a világítást reggel 6 órakor kezdtük), szabályozott hőmérsékleten (20±0,5 °C). Az összes kísérleteket délelőtt 10 óra és délután 5 óra között végeztük. Ha más megjegyzést erre vonatkozóan nem teszünk (lásd alább), akkor a vizsgálati anyagokat a görcsök keltése előtt 30 perccel intraperitoneálisan fecskendeztük be. Valamennyi vegyületet 0,9%-os konyhasóoldatban oldottuk.
A MES próbát az izomrelaxáns hatás (húzási reflex) és a mozgáskoordináció (forgó rúd) tesztelésével együtt végeztük. A húzási reflex vizsgálatakor az egereket elülső mancsaikkal egy vízszintesen elhelyezett rúdra helyeztük, és azt a követelményt állítottuk fel, hogy 10 másodpercen belül mind a 4 végtagjukat a drótra helyezzék. Az ataxa (mozgáskoordináció-zavar) vizsgálatakor az egereket forgó rúdra helyeztük (fordulatszám 5 fordulat/perc), és azt a követelményt támasztottuk, hogy az állat 1 percig a forgó rúdon maradjon. Izomlazulást (miorelaxációt), illetve ataxát csak olyan állatokra vonatkozóan állapítottunk meg, amelyek ezeket a kritériumokat három ismétlésben nem érték el. Ezeket a próbákat követte a MES vizsgálata (100 Hz, 0,5 másodperc időtartamú sokk, 50 mA sokk-áramerősség, 0,9 ms időtartamú impulzus, Ugo Basile). Az áramütést a szaruhártyára helyezett elektródokon át vezettük be. A tónikus görcsök jelentkezését pontoztuk (a hátsó végtagok tónikus kinyújtása, a testre vonatkoztatott minimálisan 90°-os szöggel). Mindezek célja volt az ED50-értékének meghatározása valamennyi pontozott paraméterre (antikonvulzív hatás és motoros mellékhatások) pontozása a dózisválaszviszony kvantitatív értékelésére alkalmazott Litchfield-Wilcoxon-próbával. Terápiás indexként (TI) a mellékhatások (ataxa és izomlazulás) ED50-értékének és az elektrosokk-görcsök antagonizmusa ED50értékének a hányadosát használtuk.
Statisztikai elemzés
A csatlakozó befogóelemekkel, excitotoxicitással és kötési vizsgálatokkal kapcsolatos IC50-értékeket a 4 paraméteres logisztikai egyenlettel, Grafit számítógépes program segítségével (Erithacus Software, Anglia) számítottuk ki. A kötődésvizsgálatok során a Kj-értéket Cheng és Prusoff módszerével határoztuk meg. A fentebb közölt kötési értékek a 3-5 meghatározás átlagai ±SEM értékek (amelyeket két ismétlésben kaptunk).
Valamennyi in vivő vizsgálatunkban 4-7 adagban teszteltük az antagonistákat (dózisonként 5-8 állat), ami lehetővé tette az LD50-értékek fokozatos kialakulását a probitanalízisnek megfelelően (Litchfield és Wilcoxon) 0%-tól 100%-ig terjedő hatások korrekciójára. Az ED50-értékeket 95%-os megbízhatósági határral adtuk meg. Az In vitro hatékonyság és az in vivő antikonvulzív hatás összehasonlítására a „Pearson product moment correlation analysis” (Sigma Stat, Jandel Scientific) módszert alkalmaztuk.
Eredmények
Kötődésvizsgálatok
Valamennyi ciklohexánszármazék megszakította a [3H]-(+)-MK-801 kötődését a patkány kortikális membránjaihoz 4 és 150 μΜ közötti IC50-értékekkel, viszont a
HU 226 110 Β1
Cheng-Prussoff-egyenlettel kiértékelt Kj-értékek kétszer alacsonyabbaknak adódtak (lásd a 7. táblázatot).
Csatlakozó befogóelemekkel végzett vizsgálatok Tenyésztett hippokampális neuronok egyensúlyi, 5 belső áramokra adott válaszait NMDA-ra (200 μΜ;
μΜ glicinnel -70 mV feszültséggel) NMDA-ra adott válaszait a vizsgált ciklohexánszármazékok 1,3-99 μΜ IC50-értékkel antagonizálták (7. táblázat). Ez a csúcsértékű és nyugalmi helyzetű áramokat azonos mérték- 10 ben érintette, és ennek alapján nem valószínű, hogy hatásaikat a glicinB kötőhely közvetítette. Ennek az antagonizmusnak a nemkompetitív jellegét lényegesen alátámasztotta gátlásuk tisztán alkalmazási és feszültségfüggősége. A gyengébb antagonisták gyorsabb ki- 15 netikát és erősebb feszültségfüggést mutattak.
Az excitotoxicitás vizsgálat eredményei A legtöbb ciklohexánszármazék alacsony μΜ koncentrációban hatékony neuronvédő hatással rendelke- 20 zett in vitro körülmények között; úgy tűnik, hogy ebben a vonatkozásban a leghatásosabb volt az Mrz 2/579 jelű anyag (lásd a 7. táblázatot). 20 μΜ koncentrációban a legtöbb vegyület teljes védőhatást fejtett ki.
In vivő körülmények között végzett vizsgálatok eredményei
Antikonvulzív hatás
Valamennyi ciklohexánszármazék gátolta az egere- 30 ken MES-sel keltett görcsöket, 3,6-50 mg/kg ip. tartományban lévő LD50-értékekkel (7. táblázat). Kiválasztott vegyületeket a továbbiakban PTZ- és NMDA-okozta görcsök ellen is teszteltünk [a módszert lásd a következő cikkekben: J. D. Leander, R. R. Lawson P. L., Ornstein D. M. Zimmerman: Brain Rés. 448, 115-120 (1988); C. G. Parsons, G. Quack, I. Bresink, L. Baran, E. Przegalinski, W. Kostowski, P. Krzascik, S. Hartmann, W. Danysz: Neuropharmacology 34, 1239-1258 (1995)], és azok a MES próbával összehasonlítható hatást mutattak (például az Mrz 2/579 ED50-értéke a PTZ és NMDA vizsgálatoknál 5,5, illetve 3,7 mg/kg-nak adódott). Antikonvulzív hatásuk növekedett intravénás adagolás után (például Mrz 2/579 ED50=2,5 mg/kg). Az Mrz 2/579 továbbá szubkután adagolás után is hatásos volt, és valamivel kevésbé hatásos orális alkalmazás után (ED50-értékei: 4,6, illetve 13,7 mg/kg). Az antikonvulzív tartományon belüli adagoknál néhány ciklohexánszármazék esetében izomlazulást (húzási próba) és ataxát (forgórudas próba) figyeltünk meg. A vegyületek túlnyomó részében akut pusztulást 50 mg/kg-ig terjedő adagoknál nem tapasztaltunk.
Korrelációs elemzés
Mindhárom in vitro mérőmódszer között igen jó keresztezett korreláció állt fenn (valamennyi korrelációs koefficiens >0,70, p<0,001). Továbbá jó korreláció adódott az NMDA-keltette befelé irányuló áramok elleni antagonista hatás és az NMDA-okozta in vitro toxicitás elleni védelem között az antikonvulzív aktivitás in vivő körülmények között kapott értékeiben (korrelációs koefficiensek >0,56, p<0,01).
7. táblázat
Mrz 2/ PH] MK-801 IC50 (μΜ) SEM Csati, befogóelem IC50 (μΜ) SEM Glut. Tox. IC50 (μΜ) SD MES ED50 (mg/kg) C.L.
557 17,6 0,9 18,5 2,7 6,7 2,0 43,9 35,6-54,1
579 1,9 0,1 1,3 0,02 2,2 0,0 3,6 2,2-6,1
580 15,9 0,8 12,9 0,4 5,6 0,8 27,3 12,8-64
600 2,4 0,1 3,7 0,2 2,1 0,2 22,6 43,0-197
601 7,4 0,7 10,5 0,8 3,5 0,3 15,6 10,4-23,4
607 8,2 0,3 13,8 1,5 10,1 2,2 22,9 18,3-28,7
608 6,6 1,3 12,7 1,2 16,6 1,1 20,6 18,3-23,2
614 13,6 1,3 13,9 1,9 >10 23,5 15,7-34,9
615 2,5 0,1 2,9 0,1 2,3 0,1 6,1 3,4-10,7
616 15,0 0,4 34,2 4,6 9,1 2,1 24,0 15,6-36,8
617 51,8 3,9 57,4 7,3 >70 54,9 42,9-70,4
618 32,7 2,4 43,7 9,4 17,6 2,9 24,0 9,6-59,5
619 72,1 6,7 60,8 5,4 30,9 2,9 44,6 32,0-62,3
620 32,2 2,1 99,0 10,4 38,4 1,6 41,3 32,9-51,7
621 36,7 4,4 92,4 19,0 >100 36,9 22,6-60,3
622 15,0 0,6 64,8 11,7 19,3 8,1 21,0 16,1-27,5
623 3,3 0,2 3,7 0,7 4,5 0,6 13,1 9,9-17,2
624 15,4 1,2 31,0 3,6 2,7 0,6 47,2 41,8-53,2
HU 226 110 Β1
7. táblázat (folytatás)
Mrz 2/ pH] MK-801 IC50(uM) SEM Csati, befogóelem IC60 (μΜ) SEM Glut. Tox. IC50 (μΜ) SD MES ED50 (mg/kg) C.L.
625 46,8 8,1 244,9 40,1 39,4 6,3 129,8 42,5-395,6
626 11,6 1,5 9,6 2,0 19,0 3,3 41,2 29,9-56,7
627 70,3 3,3 209,7 1,0 26,6 5,7 43,9 30,3-63,7
628 35,6 4,4 125,5 0,8 27,3 4,5 73,2 33,6-159,4
629 39,4 2,4 218,6 1,6 >300 58,5 38,3-89,2
630 44,3 3,8 >100 >100 >30
631 69,7 8,6 >100 >100 30,00
632 2,0 0,2 6,4 0,6 10,9 0,4 11,04 7,7-15,8
633 6,8 0,5 13,9 3,2 5,4 0,9 8,78 3,6-21,4
634 15,5 1.0 10,8 2,6 19,0 3,5 >30
635 7,8 0,4 21,0 4,6 8,2 1,4 31,59 21,3-46,8
639 3,3 0,3 7,4 1,0 5,7 0,4 5,5 3,8-9,0
640 3,7 0,6 14,6 1,2 8,3 0,4 8,2 5,7-11,8
641 184,5 26,7 >100 >100 >50
642 10,2 1,6 42,5 6,5 29,3 3,3 8,04 5,1-12,7
643 3,6 0,5 13,5 1,7 12,0 0,9 18,65 10,8-32,2
644 3,8 3,7 4,1 1,8 4,3 0,4 52,98 27,8-100,8
645 85,1 30,6 20,4 3,6 >100 65,61 43,8-98,2
Memantine 0,7 0,11 2,3 0,3 1,3 0,7 6,9 5,4-8,8
Amantadine 20,4 5,4 71,0 11,1 20,7 0,7 184,0 122-279
MK-801 0,0026 0,0002 0,14 0,10 0,012 0,002 0,16 0,13-0,21
Vizsgáltuk ciklohexánszármazékok és standard 35 nemkompetitív NMDA-receptor-antagonisták hatásait a [3H]-(+)-MK—801 -kötődésre, az NMDA-előidézte áramokra csatlakozó befogóelemekkel végzett kísérletekben, a glutamáttoxicitást tenyésztett kortikális neuronokbán és MES-sel előidézett görcsökben. Az IC50- 40 (±SEM) értékeket a csatlakozó befogóelemekkel végzett, valamint glutamáttoxicitás vizsgálatokban legalább 3 koncentrációval kapott adatokból határoztuk meg, amelyek gátlása 15% és 85% közötti tartományban volt, és az értékeket minden koncentrációra vonat- 45 kozóan legalább 5 sejten vizsgáltuk. A MES keltette görcsök esetében az értékek ED50-értékekként vannak megadva mg/kg-ban (a zárójelekben lévő értékek a 95%-os megbízhatósági határokat mutatják).
Ehhez adódik, hogy legalább is részben amin- 50 szubsztituensük következtében a találmány szerinti vegyületek olyan indikációs területeken is hatásosak, amelyek az NMDA-val nincsenek kapcsolatban. Ilyen a malária elleni hatás.
A fentebb elmondottakból világosan következik, 55 hogy a találmány új, értékes és előre nem látható alkalmazási lehetőségeket, valamint a találmány szerinti vegyületek alkalmazásait is nyújtja. Emellett új gyógyászati készítményeket tesz lehetővé, amelyek a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként tartalmaz- 60 zák, továbbá eljárásokat bocsát rendelkezésre a vegyületek és készítmények előállítására és az ezekkel végzett kezelésekre a fentebb részletesen közölt jellemzők és előnyös tulajdonságok alapján.
Amint a közölt tesztekkel bizonyítottuk, a találmány szerinti hatóanyagok és készítmények magas szintű aktivitása indokolja a vegyületek és készítmények értékes aktivitásán alapuló alkalmazási lehetőségeket embereken, valamint alacsonyabb rendű állatokon. A klinikai kiértékelést azonban embereken még nem fejeztük be. Világosan érthető, hogy a találmány oltalmi körébe eső bármely vegyület vagy készítmény embereken való alkalmazását természetesen meg kell előznie a megfelelő kormányirodák előzetes engedélyezésének (például az Egyesült Államok Szövetségi Élelmiszer és Gyógyszer Hivatala által, amely ezekben a kérdésekben felelős és határozathozatalra jogosult).
Következtetések
A közölt 1-amino-alkil-ciklohexán-származékok a szisztémásán hatásos, nemkompetitív NMDA-receptor-antagonisták új típusát képviselik, amelyek gátló és gátlást megszüntető (blokkoló-deblokkoló) kinetikája gyors és feszültségfüggése erős. Viszonylag kis hatóképességükre és ezzel együtt járó gyors kinetikájukra való tekintettel hasznos terápiás szerek lesznek olyan
HU 226 110 Β1
CNS megbetegedések széles spektrumában, amelyek a glutámerg ingerületátvitel zavaraival járnak együtt.
Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek az alábbi megbetegedések kezelésére alkalmazhatók élő állati szervezetben, különösen emberi szervezetben: 1. Akut excitotoxicitás, például ischaemia (pangásos vérelégtelenség), agyérbetegségek (sztrók), trauma, oxigénhiány, alacsony vércukorszint és a májjal kapcsolatos agyi bántalmak. 2. Krónikus idegsorvadásos betegségek, így az Alzheimer-betegség, az érrendszer okozta elmegyengeség, Parkinson-megbetegedés, Huntington-betegség, multiplex sclerosis, idegsorvadásos laterális szklerózis, AIDS okozta idegsorvadás, oliva-kisagy-hídi atrófia, Tourette-tünetcsoport, a mozgatóidegek megbetegedése, a mitokondriumok rendellenes működése, Korsakoff-tünetcsoport, Creutzfeldt-Jakob-betegség. 3. Más, a központi idegrendszerben végbemenő, hosszan tartó, plasztikus változásokkal kapcsolatos kóros állapotok, így krónikus fájdalmak, gyógyszer-tolerancia, gyógyszerfüggőség és -hozzászokás (például opioidok, kokain, benzodiazepinek, alkohol). 4. Epilepszia, késleltetett mozgászavarok, skizofrénia, szorongás, depresszió, akut fájdalmak, görcskészség és fülzúgás. 5. Ehhez járul, hogy - amint már megállapítottuk - legalább részben az aminoszubsztituensük következtében a találmány szerinti vegyületek az NMDA-val nem kapcsolatos indikációs területeken is hatásosak, így maláriaellenes hatást is kifejtenek.
Nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik kivitelezésének pontos részleteire vagy pontosan körülírt készítményekre, eljárásokra, módszerekre vagy megvalósítási módokra, amelyeket bemutattunk és leírtunk, mivel a kézenfekvő módosítások és ekvivalensek a szakterületen jártas egyének számára nyilvánvalók: ennélfogva a találmányt csak az a teljes oltalmi kör korlátozza, amely a csatolt igénypontokkal megegyezik.

Claims (34)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 1-amino-alkil-ciklohexánszármazékok - ahol
    R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 általános képletű csoport, amelyben n+m értéke 0,1 vagy 2;
    ahol az R1-től R9-ig terjedő szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és legalább R1, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, kivéve az 1-metil-amino-1,3,3,5-tetrametil-ciklohexánt.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol az R1től az R5-ig terjedő csoportok jelentése metilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 etilcsoportot jelent.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 etilcsoportot jelent.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 etilcsoportot jelent.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 etilcsoportot jelent.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 etilcsoportot jelent.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 propilcsoportot jelent.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6 vagy R7 jelentése metilcsoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R6 vagy R7 jelentése etilcsoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti
    1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
    1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etil-ciklohexán,
    1-amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
    1-amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán,
    1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
    1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
    N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
    N-etil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  12. 12. Az (I) általános képletű 1-amino-alkil-ciklohexán-származékok - ahol az (I) képletben
    R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 általános képletű csoport, ahol n+m értéke 0, 1 vagy 2; és ahol az R1-től R9-ig terjedő csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport alkalmazása NMDA-receptor-antagonista hatású vagy malária elleni hatású gyógyászati készítmény előállítására.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az R1-től R5-ig terjedő csoportok metilcsoportok.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése etilcsoport.
  15. 15. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R2 etilcsoportot jelent.
  16. 16. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R3 etilcsoportot jelent.
  17. 17. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R4 etilcsoportot jelent.
  18. 18. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R5 etilcsoportot jelent.
  19. 19. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R5 propilcsoportot jelent.
  20. 20. A 12. Igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R6 vagy R7 metilcsoportot jelent.
  21. 21. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R6 vagy R7 jelentése etilcsoport.
  22. 22. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vegyület
    1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
    1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
    HU 226 110 Β1
    1-amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán,
    1-amino-1-etil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
    1 -amino-1 -propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán,
    N-metil-1 -amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán,
    N-etil-1 -amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  23. 23. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet gyógyászati készítményben egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, segédanyaggal vagy vivőanyaggal együtt alkalmazzuk.
  24. 24. NMDA-receptor-antagonista hatású gyógyászati készítmény, amely egy (I) általános képletű 1-aminoalkil-ciklohexán-származék - ahol
    R* jelentése -(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9 általános képletű csoport, amelyben n+m értéke 0, 1 vagy 2, ahol az R1-től R9-ig terjedő szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és legalább R1, R4 és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport
    NMDA-receptor-antagonista hatású vagy maláriaellenes hatású mennyiségét egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerrel, segédanyaggal vagy vivőanyaggal együtt tartalmazza.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az R1-től R5-ig terjedő csoportok jelentése metilcsoport.
  26. 26. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R1 jelentése etilcsoport.
  27. 27. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R2 jelentése etilcsoport.
  28. 28. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R3 jelentése etilcsoport.
  29. 29. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R4 etilcsoportot jelent.
  30. 30. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R5 etilcsoportot jelent.
  31. 31. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R5 propilcsoportot jelent.
  32. 32. A 24, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R6 vagy R7 jelentése metilcsoport.
  33. 33. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R6 vagy R7 etilcsoportot jelent.
  34. 34. A 24. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vegyület
    1 -amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, 1-amino-1,3,5,5-tetrametil-3-etil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-3,3-dietil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-cisz-3-etil-ciklohexán,
    1 -amino-1,5,5-trimetil-transz-3-etil-ciklohexán, 1-amlno-1-etH-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán, 1-amino-1-propil-3,3,5,5-tetrametil-ciklohexán, N-metil-1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, N-etil-1 -amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciklohexán, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
HU0100266A 1997-06-30 1998-06-24 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use HU226110B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88594497A 1997-06-30 1997-06-30
PCT/EP1998/004026 WO1999001416A2 (en) 1997-06-30 1998-06-24 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100266A2 HUP0100266A2 (hu) 2002-05-29
HUP0100266A3 HUP0100266A3 (en) 2003-07-28
HU226110B1 true HU226110B1 (en) 2008-04-28

Family

ID=25388050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100266A HU226110B1 (en) 1997-06-30 1998-06-24 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6034134A (hu)
EP (1) EP1009732B1 (hu)
JP (1) JP3963488B2 (hu)
KR (1) KR100630506B1 (hu)
CN (1) CN1136187C (hu)
AR (1) AR010708A1 (hu)
AT (1) ATE240936T1 (hu)
AU (1) AU724974B2 (hu)
CA (1) CA2292558C (hu)
CZ (1) CZ293248B6 (hu)
DE (1) DE69814878T2 (hu)
DK (1) DK1009732T3 (hu)
EA (1) EA002254B1 (hu)
ES (1) ES2200358T3 (hu)
FI (1) FI119809B (hu)
GE (1) GEP20032995B (hu)
HK (1) HK1029574A1 (hu)
HU (1) HU226110B1 (hu)
IL (1) IL133235A (hu)
NO (1) NO314353B1 (hu)
PL (1) PL193237B1 (hu)
PT (1) PT1009732E (hu)
TW (1) TW593225B (hu)
UA (1) UA61962C2 (hu)
WO (1) WO1999001416A2 (hu)
ZA (1) ZA985678B (hu)

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135584B2 (en) * 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
AU3216695A (en) * 1994-08-29 1996-03-22 University Of North Carolina At Chapel Hill, The Lipid analogs for treating viral infections
UA72558C2 (uk) * 1999-11-01 2005-03-15 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
NZ547204A (en) 2000-05-26 2008-01-31 Idenix Cayman Ltd Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses
TW593223B (en) * 2000-06-20 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6602862B1 (en) * 2000-09-19 2003-08-05 Merz Pharma Gmbh & Co., Kgaa 1-Amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
WO2002044717A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Cornell Research Foundation Animal model for flaviviridae infection
AU2002232660A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7375136B2 (en) * 2001-03-08 2008-05-20 Emory University pH-dependent NMDA receptor antagonists
AU2002330154A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-07 Centre National De La Recherche Scientifique Methods and compositions for treating hepatitis c virus using 4'-modified nucleosides
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
JP2005522443A (ja) * 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
WO2004002999A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Idenix (Cayman) Limited Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections
AU2003251993A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-09 Inge Grundke-Iqbal NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USE IN INHIBITING ABNORMAL HYPERPHOSPHORYLATION OF MICROTUBULE ASSOCIATED PROTEIN tau
CA2494340C (en) * 2002-08-01 2012-01-24 Pharmasset Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections
GEP20094759B (en) 2002-10-24 2009-08-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
KR20050088079A (ko) 2002-11-15 2005-09-01 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드 및 플라비비리다에 돌연변이
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
RS20050851A (sr) * 2003-05-27 2008-04-04 Forest Laboratories Inc., Kombinacija antagonista nmda receptora i selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina za lečenje depresije i drugih poremećaja raspoloženja
CA2734052A1 (en) 2003-05-30 2005-01-13 Pharmasset, Inc. Modified fluorinated nucleoside analogues
PL1658302T3 (pl) 2003-07-25 2011-03-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogi nukleozydów purynowych do leczenia chorób spowodowanych przez Flaviviridae obejmujących zapalenie wątroby typu C
CA2529674A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
US20050113458A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-26 Forest Laboratories, Inc. Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies
AR046314A1 (es) 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
UY28650A1 (es) * 2003-12-05 2005-02-28 Forest Laboratories Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
RU2371173C2 (ru) * 2004-01-05 2009-10-27 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Мемантин для лечения болезни альцгеймера легкой и от легкой до умеренной степени тяжести
US20050187191A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Louis S. Methods and compositions for the treatment of respiratory syncytial virus
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
US20060002999A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-05 Forest Laboratories, Inc. Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane
CN101389315A (zh) 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
US8039009B2 (en) * 2004-06-17 2011-10-18 Forest Laboratories Holdings Limited Modified release formulations of memantine oral dosage forms
CA2571675A1 (en) * 2004-06-23 2006-01-05 Idenix (Cayman) Limited 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
RU2433124C2 (ru) * 2004-09-14 2011-11-10 Фармассет, Инк. Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных
TW200621677A (en) * 2004-09-21 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Cyclic amine derivative or salt thereof
US20060205822A1 (en) * 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
WO2006138227A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Forest Laboratories, Inc. Modified and immediate release memantine bead formulation
US20070099947A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Alkermes, Inc. Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy
US20070141148A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane MR matrix tablet
CA2643680A1 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors and their uses
WO2008005534A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Forest Laboratories, Inc. Orally dissolving formulations of memantine
SI2042480T1 (sl) 2006-07-18 2013-08-30 Astellas Pharma Inc. Aminoindanski derivati ali njegova sol
TW200823215A (en) 2006-08-04 2008-06-01 Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and the use as a medicine
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
PT2144604E (pt) 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
TW200916091A (en) * 2007-06-08 2009-04-16 Merz Pharma Gmbh & Amp Co Kgaa Neramexane for the treatment of nystagmus
AU2008272964A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Emory University NMDA receptor antagonists for neuroprotection
EP2018854A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Novel combinations of neramexane for the treatment of neurodegenerative disorders
RU2446794C2 (ru) * 2007-09-12 2012-04-10 Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа Терапия с интервалами для лечения тиннитуса
CN101801365A (zh) * 2007-09-12 2010-08-11 莫茨药物股份两合公司 治疗耳鸣的间隔疗法
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EP2090576A1 (en) 2008-02-01 2009-08-19 Merz Pharma GmbH & Co.KGaA 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
WO2009151498A2 (en) * 2008-03-28 2009-12-17 Forest Laboratories Holdings Limited Memantine formulations
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
EP2111858A1 (en) 2008-04-25 2009-10-28 EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne Novel treatment for alzheimer's disease
US20090275597A1 (en) * 2008-05-02 2009-11-05 Forest Laboratories Holdings Limited Methods of treating cns disorders
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010691A (en) * 2008-06-12 2010-03-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of sleep disorders
TW201006463A (en) * 2008-06-26 2010-02-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pharmaceutical compositions comprising aminocyclohexane derivatives
BRPI0913677A2 (pt) 2008-07-02 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, metabólito purificado, método para tratar um hospedeiro infectado com um vírus flaviviridade, composição farmacêutica, método para preparar o composto purificado, e, processo para preparar o composto
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
US8399519B2 (en) * 2008-12-19 2013-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
BRPI1011322A2 (pt) * 2009-04-17 2018-09-18 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano mesilato, seu processo de fabricação, suas partículas e seus cristais, uso de anisol ou uma mistura de anisol e pelo menos um dos solventes, e composição farmacêutica.
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
WO2011000537A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
BRPI1012669A2 (pt) * 2009-06-29 2016-04-05 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa metodo de preparacao de 3,3,5,5-tetrametliciclohexanona, método de preparção de 1-amino-1,3,3,5,5,-pentametilciclohexano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e composto
WO2011000536A1 (en) 2009-06-29 2011-01-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing 1-hydroxy-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
TW201116532A (en) 2009-08-05 2011-05-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2011035924A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing neramexane or a salt thereof
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
MY159958A (en) 2009-12-18 2017-02-15 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20110294890A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Neramexane for the treatment or prevention of inner ear disorders
CA2797320A1 (en) * 2010-06-18 2011-12-22 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Gel formulations for the topical use of 1-amino-alkylcyclohexane derivatives
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
WO2012048871A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for improving cognitive performance in subjects
AR084044A1 (es) 2010-11-30 2013-04-17 Pharmasset Inc Compuestos 2’-espiro-nucleosidos
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
JP6084931B2 (ja) 2011-01-20 2017-02-22 メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト アウフ アクティーン ストレス又は急性聴力損失に関連する耳鳴の治療又は予防のためのネラメキサン
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
WO2012107584A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Universite Pierre Et Marie Curie (Paris 6) Methods for predicting outcome of a hepatitis virus infection
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
KR20140063657A (ko) 2011-08-03 2014-05-27 사이세리스 Ｈｃｖ 면역요법
AU2012308900A1 (en) 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039920A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
AP3913A (en) 2012-05-22 2016-11-26 Idenix Pharamaceuticals Inc D-amino acid compounds for liver disease
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
RU2488388C1 (ru) * 2012-05-24 2013-07-27 Ооо "Валента Интеллект" Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств
UA107653U (uk) 2012-10-01 2016-06-24 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів
PE20151318A1 (es) 2012-10-08 2015-10-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Analogos de 2'-cloro nucleosido para infeccion por vhc
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
ES2792503T3 (es) 2013-08-27 2020-11-11 Gilead Pharmasset Llc Formulación combinada de dos compuestos antivirales
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
EP3063165A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Idenix Pharmaceuticals LLC D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US20170198005A1 (en) 2013-11-27 2017-07-13 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3131914B1 (en) 2014-04-16 2023-05-10 Idenix Pharmaceuticals LLC 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
KR102672910B1 (ko) * 2017-01-10 2024-06-07 오웬-배리 파머소티컬즈 인코포레이티드 항경련 화합물
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
WO2023154014A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Sahin Fikret Nmdar antagonists prevent ageing and aging-associated conditions and diseases through increasing 20s proteasome activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU8804298A (en) 1999-01-25
AU724974B2 (en) 2000-10-05
CN1136187C (zh) 2004-01-28
WO1999001416A2 (en) 1999-01-14
DK1009732T3 (da) 2003-09-22
CA2292558C (en) 2006-09-19
EA002254B1 (ru) 2002-02-28
EA200000080A1 (ru) 2000-08-28
HK1029574A1 (en) 2001-04-06
CN1266423A (zh) 2000-09-13
CZ457199A3 (cs) 2000-06-14
EP1009732B1 (en) 2003-05-21
ES2200358T3 (es) 2004-03-01
US6034134A (en) 2000-03-07
PL193237B1 (pl) 2007-01-31
ZA985678B (en) 2000-01-10
FI119809B (fi) 2009-03-31
UA61962C2 (uk) 2003-12-15
WO1999001416A3 (en) 1999-08-19
NO996548L (no) 2000-02-28
HUP0100266A2 (hu) 2002-05-29
IL133235A0 (en) 2001-03-19
EP1009732A2 (en) 2000-06-21
KR20010013738A (ko) 2001-02-26
PT1009732E (pt) 2003-10-31
CA2292558A1 (en) 1999-01-14
IL133235A (en) 2004-02-19
NO996548D0 (no) 1999-12-29
JP3963488B2 (ja) 2007-08-22
DE69814878D1 (de) 2003-06-26
AR010708A1 (es) 2000-07-12
ATE240936T1 (de) 2003-06-15
DE69814878T2 (de) 2004-05-19
NO314353B1 (no) 2003-03-10
HUP0100266A3 (en) 2003-07-28
GEP20032995B (en) 2003-06-25
PL337809A1 (en) 2000-09-11
JP2002511873A (ja) 2002-04-16
CZ293248B6 (cs) 2004-03-17
FI19992801A (fi) 1999-12-29
KR100630506B1 (ko) 2006-09-29
TW593225B (en) 2004-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226110B1 (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists, pharmaceutical compositions containing and their use
US6071966A (en) 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
LT4455B (lt) N-propargil-1-aminoindano r-entantiomero, jo druskų ir jo kompozicijų panaudojimas
US20100298442A1 (en) 1-Amino-alkyl-cyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
US7238703B2 (en) Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
US6828462B2 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2002337389A1 (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA,5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2001281861A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists
DE69030665T2 (de) (1,2n) und (3,2n)-karbozyklische-2-amino-tetralinderivate
NZ242562A (en) An octahydro-3-[(2-pyridylthio)methyl]-1-methyl-6-hydroxy-benzo[g]quinoline derivative, preparation and pharmaceutical compositions
MXPA99011993A (en) 1-amino-alkylcyclohexane nmda receptor antagonists
CA2035966A1 (en) Compounds
ZA200403456B (en) Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees