TW593225B

TW593225B - 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists

Info

Publication number: TW593225B
Application number: TW087110177A
Authority: TW
Inventors: Markus R Gold; Wojciech Danysz; Christopher Graham Rap Parsons; Ivars Kalvinsh; Valerjans Kauss
Original assignee: Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
Priority date: 1997-06-30
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2004-06-21
Also published as: AU8804298A; AU724974B2; CN1136187C; WO1999001416A2; DK1009732T3; CA2292558C; EA002254B1; EA200000080A1; HK1029574A1; CN1266423A; CZ457199A3; EP1009732B1; ES2200358T3; US6034134A; PL193237B1; ZA985678B; FI119809B; UA61962C2; WO1999001416A3; NO996548L

Description

593225 A7 B7 五、發明説明（發明背景 1·發明領域讀先閲讀背面之注意事項再填 η 本發明係關於具系統性活性充作NMD A受體拮抗劑之1 -胺基-烷基環己烷化合物，含彼之藥學組成物，製備彼之方法，以及利用彼以治療包括麩氨酸鹽傳輸障礙之 CNS疾病的方法。 2·先前技藝 Μ济部中失打^^h Ήί'/ifr 合n.^ri印 y N —甲基一 D —天冬氨酸CNMDA)類型之麩氨酸鹽受體拮抗作用具有潛在的廣泛治療用途〔1 9〕。經由作用於不同之辨識部位，諸如主要傳遞部位，對馬錢子鹼不敏感之甘胺酸部位〔甘胺酸B〕，聚胺部位及位於陽離子孔道內側之苯環己哌啶部位，可達成功能性抑制N M D A 受體。N M D A受體孔道阻斷劑之作用係爲非競爭型，a 取決於使用"之狀態，此意謂其通常僅阻斷開放狀態之孔道·。該取決於使用之狀態已被解釋爲受體之較強活化作用將導致產生較強之拮抗作用。該作用模式已進一步被閩釋爲當預期產生NMD A受體之過度活化現象，諸如於癲癎，局部缺血及創傷之情況，此類型之拮抗劑係特別有效的。然而，使用經選擇，具高親和性及強烈取決於使用狀態之非競爭型NMDA受體拮抗劑（+ ) — 5 —甲基一 1 〇，1 1 一二氫一 5H —二苯並環庚一 5，10 —亞胺馬來酸鹽（（ + )—MK — 801)之起初臨床經驗係令人失望的。即，其治療癲癎之功效不佳，同時使用治療劑量時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4- 593225 A7 ..._____B7__ 五、發明説明（2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 會產生某些影響精神之副作用。此一結果以及苯環己哌啶之濫用者所經歷之相似影響精神之徵狀，導致之結論是 NMD A受體之非競爭型拮抗作用可能不是具有希望之治療途徑。然而，使用較詳細之電生理方法顯示不同之非競爭型拮抗劑彼此間並無相等性，因爲諸如受體阻斷之速度（開 -關機制）和此作用之電壓依附性之因素可決定活體內藥物動力機制，即治療安全性。矛盾的是，具有低至中等親和性，而非高親和性之藥劑係爲吾人所欲的。此發現觸使吾人重新思考於藥物發展上NMD A受體非競爭型拮抗作用之觀念〔1 9 ，2 0〕。現在，許多藥劑，例如 carvedilol， ADCI， ES 242S， remacemide， felbamate 及 budipine ，係於不同之發展階段。另一方面，諸如 amantadine和memantine之非競爭型NMD A受體捨抗劑，符合上述之要求，已於臨床上使用多年以分別治療 Pafkinson氏疾病和癡呆，且於其個別病徵所使用之治療劑量時產生極少之副作用。基於上述，本案發明人基於1 -胺基烷基環己烷結構發展出一系列新穎之非競爭型NMDA受體拮抗劑。本案係比較該1 -胺基烷基環己烷衍生物於受體結合分析，貼夾（patch clamp )實驗，活體外刺激性毒性，3種搐搦模式及2種運動不良模式上之NMDA受體拮抗性質。該1 -胺基烷基環己烷類之取代方式係詳示於表6。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -5 - 593225 A7 _ B7 五、發明説明（3 ) 本發明經發現某些1-胺基烷基環己烷類具有經斷定及不可預期之NMD A受體拮抗活性。由於具有上述之性質，該等物質係適於治療涉及麩氨酸鹽傳輸障礙之許多C N S疾病，較適宜地係以其藥學組成物之方式使用，其中該等物質係與1種或多種藥學上可接受之稀釋劑，載體或佐劑倂用。本發明之目的 ‘ 本發明之目的係提供新穎之藥學化合物，其係爲1 -胺基烷基環己烷NMDA受體拮抗劑，及其藥學組成物。進一步，本發明之目的係提供一種新穎之治療，消除，舒緩，減輕或改善涉及麩氨酸鹽傳輸障礙之不欲的C N S疾病之方法，其係使用本發明之化合物或含彼之藥學組成物。本發明之另一目的係提供一種製備該1一胺基烷基環己烷活性物質之方法。熟習此技藝之人士當能明瞭本發明之額外目的和其他目的。紂浐部中夾iT.卑而h.T消费合作扣印繁 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) 發明摘要本發明所涵蓋者係特別摘要如下：一種選自下式之1-胺基烷基環己烷化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593225 A7 B7 五、發明説明（4 )

其中 R*係一（CH2) n— (CR6R7) N R 8 R 9 其中 n+_m=0，l 或 2 ‘ 其中R 1至R 9係個別地選自氫或C i - 6低級烷基，至少R 1，R 4及R 5係爲低級烷基；其中R1至R5爲甲基之化合物；其中R1爲乙基之化合物；其中R2爲乙基之化合物；，其中R3爲乙基之化合物；’ •其中R4爲乙基之化合物；其中R5爲乙基之化合物；好浐部中头«.準而爻-T消资合作41印繁 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 其中R5爲丙基之化合物；其中R6或R7爲甲基之化合物；其中R6或R7爲乙基之化合物；及選自下述之化合物 1 一胺基一1，3，3，5，5—五甲基環己烷， 9 1 一胺基一1，3，5，5 —四甲基一 3 —乙基環己院，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 593225 A7 B7 -- ---------·----- -——一 - -- --- ______ - _________ - - _______ --- 五、發明説明（5 ) 1 一胺基一1 ，5，5 —三甲基一 3，3 —二乙基環己烷， 1 一胺基一 1 ，5，5 —三甲基一順式一 3 —乙基環己烷， 1 一胺基一 1，5，5 —三甲基一反式一 3 —乙基環己烷， -- 1 一胺基一 1 一乙基一 3，3，5，5 —四甲基環己烷， 1 一胺基一1 一丙基一 3「3，5，5 —四甲基環己烷，及 N—甲基一1一胺基一1，3，3，5，5—五甲基環己烷，及 N—乙基一1一胺基一1，3，3，5，5—五甲基環己烷，以及上述任一化合物之藥學上可接受之鹽類。好浐部中决«.準而hJ.消费合作；^印5? (讀先閲讀背面之注意?項再填寫本頁) •進一步，一種治療活動物以減輕病症之方法，該病症之減輕係藉由使用NMD A受體拮抗劑，該方法係包含投服1一胺基烷基環己烷化合物之兩量至該活動物體內之步驟，該1 -胺基烷基環己烷化合物係選自

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 593225 A7 _羞 B7 五、發明説明（6 ) 其中 R*係一（CH2) n - (CR6R7) N R 8 R 9 其中n+m=0，1或2 其中R1至R9係個別地選自氫或Ci-6低級烷基，其係有效地減輕該病症；其中R1至R5爲甲基之方法；其中R 1爲乙基之方法；其中R2爲乙基之方法；其中R 3爲乙基之方法； ‘ 其中R4爲乙基之方法；其中R 5爲乙基之方法；其中R5爲丙基之方法；其中R 6或R 7爲甲基之方法；其中R 6或R 7爲乙基之方法；及其中該化合物係選自下述之方法 • 1 一胺基_1，3，3，5，5 —五甲基環己烷， 1 一胺基一1 ，3，5，5-四甲基一 3 —乙基環己恕浐部中呔ii.^-^hJ消费合作私印繁 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫^頁) 烷， 1 一胺基一 1 ，5，5 —三甲基一 3，3 —二乙基環己烷， 1 一胺基一 1 ’ 5 ’ 5 —三甲基一順式一 3 —乙基環己院， 1 一胺基一 1 ’ 5 ’ 5 —三甲基一反式一 3 —乙基環己院，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " 一 593225 A7 B7 五、發明説明（7 ) 1一胺基一 1-乙基一 3，3，5，5 —四甲基環己烷， 1 一胺基一 1 一丙基一 3，3，5，5 —四甲基環己烷，及 N —甲基一1一胺基一 1 ，3，3，5，5 —五甲基環己烷，及-- 1^一乙基一1一胺基一1，3，3，5，5—五甲基環己烷，以及上述任一化合物之藥學上可接受之鹽類；以及其中該化合物係以其藥學組成物之型式進行投服之方法，該藥學組成物係包含該化合物以及1種或多種藥學上可接受之稀釋劑，佐劑或載體。進一步，一種NMDA受體拮抗劑藥學組成物，其係包含NMDA受體拮抗有效用量之選自下式之1一胺基烷基環己烷化合物

M浐部中^ir^-^h.T消处合作私卬繁 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫私頁) 其中 R* 係一（CH2) n— (CR6R7) γην R 8 R 9 其中n+m=〇，1或2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 593225 A7 „___ _B7_._ 五、發明説明（8 ) 其中R1至R9係個別地選自氫或Ci-6低級烷基，至少R 1，R 4及R 5係爲低級烷基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 以及1種或多種藥學上可接受之稀釋劑，佐劑或載體其中R 1至R 5爲甲基之藥學組成物；其中R1爲乙基之藥學組成物；其中R 2爲乙基之藥學組成物；其中R3爲乙基之藥學組成物；其中R4爲乙基之藥學組成物；其中R5爲乙基之藥學組成物；其中R5爲丙基之藥學組成物；其中R6或R7爲甲基之藥學組成物；其中R6或R7爲乙基之藥學組成物；及其中該化合物係選自下述之藥學組成物 1 一胺基—1，3，3，5，5 —五甲基環己烷， > 1—胺基一 1 ，3，5，5 —四甲基一 3 —乙基環己烷、 1 一胺基一 1 ’ 5 ’ 5 —三甲基一 3，3 —二乙基環己烷， 1 一胺基一 1，5，5 —三甲基一順式一 3 —乙基環己烷， 1 一胺基一 1，5，5 —三甲基一反式一 3 —乙基環己烷， 1 一胺基一1 一乙基一 3，3，5，5 —四甲基環己院，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -11 · 593225 A7 __ B7 五、發明説明（9 ) 1 一胺基一 1 一丙基一 3，3，5，5 —四甲基環己烷，及 N —甲基一 1 一胺基一1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己烷，及 N-乙基一1一胺基一1，3，3，5，5—五甲基環己烷，以及_ 上述任一化合物之藥學上可接受之鹽類。發明詳述 ‘ 下述細節和實施例僅係用以說明本發明，而非限制本發明。 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 好浐部中夾i?.^->PJh-T消赍合作ii印繁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12- 593225 A7 B7 五、發明説明（1〇 )方法化學 0

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593225 Α7 Β7 五、發明説明（12) 4 ( R 1 = R 2 = M e )〔2〕， 5 (R^R^R^Me)〔可購得之商品〕，上一 6 (R1==R2 = Me，R3 = Et) 〔3〕。 * R n = ϋ ,若省略。以相同或類似之方式，製備其他之起始物J_。法方般 1 之 2 酮烷己環備製銅化氯水無將 οmm 基烷至入加 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 好浐部中戎iJ.^-^h-T消fr合作il印繁

碘化鎂（1 5 — 1 8mmo < 之冷卻乙醚溶液。於惰性氣體下，攪拌該混合物達5分鐘，且於溫度維持低於一 5 °C之情況下，逐滴地加入2 -環己烯一 1 一酮丄_ ( 1 Omm 〇 <)之乙醚溶液。經完成加入該酮後，攪拌該反應混合物達1小時，且小心地加入飽和N Η 4 C 1水溶液 I 以進行中和。傳統上利用Grigriard反應進行處理，產生粗產物，其係置入矽膠管柱，以石油醚-醋酸乙酯混合液進行流洗，以完成分離。獲致油狀物之環己烷酮化合物1之產率和1 H NMR光譜數據係如表1所示〇利用該已知之環己烷酮^以製備化合物^。 i一 1 ( R 4 = M e ) *〔可購得之商品〕， 2 ( R 4 = E t ) 〔 4 〕， 3 ( R 4 = P r )〔5〕， 2^- 4 ( R 3 = R 4 = M e )〔6〕， 2 — 5 (R3 = Me »R4=Et)〔7〕，本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 71 Λ C 593225 A7 B7 五、發明説明（13 ) 6(R3 = Me，R4=Pr)〔8〕， 2 — 7 (R1 = R4 = Me) 〔9〕， 2.- 8 (R2 = R3 = R4 = Me) 〔10〕， L一 9(R2 = R3 = Me，R4=Et ) 〔11〕， 13(R1 = R2 = R3 = R4 = Me)〔可購得之商品 ]* 、 14 (R^R^R'^Me >R4=Et) 〔10〕 15 (R^R^R^Me »R4=Pr) 〔10〕〇 * R n = H ,若省略。以相同或類似之方式，製備其他之中間產物環己烷酮 U利用環己烷酮以製備化合物^。製備烷基環己醇3之一般方法好浐部中呔«.^-Λ卩二消货合作拉印繁 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '將烷基碘化鎂（3 - 4當量）之醚溶液逐滴地加入至環己烷酮^之冷卻乙醚溶液。於周溫下攪拌該混合物達1 小時，且小心地以飽和氯化銨溶液加以處理。傳統上利用 Grignard反應進行處理，產生非對映異構醇^之混合物，其係置於矽膠管柱上，利用石油醚-醋酸乙酯進行流洗，而加以分離。化合物i之產率和1 H NMR光譜數據係如表2所示〇利用該已知之環己烷醇i以製備化合物1: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） " " 593225 A7 B7__ 五、發明说明（14) 1 ( ( R 3 ) (R4)=R5 = Me”〔9〕，即’ R3或R4及R5係爲Me。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) i一 4(R3 = R4 = Me，R5 = Me) 〔12〕， i一 5(R3==R5 = Me，R4 = Et) 〔13〕’ 7 (R1 = R4 = R5 = Me) 〔14〕， 8 ( R 1 = R 3 = R 4 = R 5 = M e ) 〔10〕’ 3_- 1 3 (R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = Me ) 〔10〕 i 一 14(Ri = R2 = R3 = R‘4 = Me，R5=Et)〔 15〕， * R n = H，若省略。以相同或類似之方式，製備其他之中間產物環己烷醇製備1 -烷基一疊氮基環己烷4之一般方法、令該醇1與1. 7 — 2N疊氮酸（10 — 13當量）之氮仿溶液相混合，並將其冷卻於冰浴中。於溫度保持低於5°C下，逐滴地加入T i C 14 ( 1 · 2當量）之氯仿溶液。於室溫下攪拌該混合物達2 4小時，並將其移至氧化鋁管柱上，以氯仿進行流洗。蒸發溶劑產生非對映異構疊氮化物1，其係藉由矽膠閃蒸層析法（利用輕石油醚進行流洗）加以純化。化合物1之產率和1 H NMR光譜數據係如表3所示〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） " 593225 製備3 A7 B7 五、發明説明（15 ) 以相同或類似之方式，製備其他之中間產物1 -烷基一 1 —疊氮基環己烷1。製備1 一硝基甲基一 3，3 ’ 5，5 —四甲基環己烯（6 )_ 於氬氣下-，迴流3，3 ’ 5，5 —四甲基環己烷酮（ 13 ) (1.54宮，1〇111111〇之）和乙二胺（ 6 Omg)之硝基甲烷（4 52)溶液達2 5小時。於真空下除去過多之硝基甲烷，並以矽膠閃蒸層析法（利用己烷一醋酸乙酯（6 : 1)進行流洗）純化殘餘物。生成 1 · 2g (6 1%)油狀物之化合物J^。 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0.96 和 1.03(total 12H，both s，環己院 3 ’ 5 — CH3); 1.34(2H，s，4 一 CH2); •1.82(2H，br s > 6 - C Η 2 )； 4.80(2H，s，CH2N〇2)和 5.64ppm(lH，br s，C = C — H) 0 5，5 —四甲基環己叉醋酸乙酯（7 於氬氣下，對亞磷羧基醋酸三乙酯（49 · 32g， 0 · 22mo<)於乾THF (1802)中的攪持溶液，以冰水冷卻，並少量逐步地加入NaH (8 · 8g， 0 · 22mo <，60%礦物油之懸浮液）。於室溫下持本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）讀先閱讀背面之注項再填寫 •18- 593225 A7 ___B7_ 五、發明説明（16 ) 續攪拌達1小時，隨後以超過1 0分鐘之時間，加入3， 3，5，5-四甲基環己烷酮（13 ) (30.85 g，0 · 2mo < )之溶液，並迴流所生成之混合液達2 2小時。隨後將其倒入冰（400g)中，以乙醚（4x 1 5 〇m£)萃取產物，並將所獲致之溶液置於Mg SO 4上乾燥。經真空_下濃縮後，於145 °C (11mm)下蒸餾油狀殘餘物，產生36 .8g (86%)油狀產物止_。 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0.96 和 0.98 (tot‘al 12H，both s，環己烷 3，5 — C Η 3 ); 1.27(31"1，1，（：113 — 乙基）； 1.33(2H，m，環己烷 4一CH2); 1.95 和 2.65(total 4H，both s，環己烷 2，6 — CH2) :; 4.14(2H，q，CH2 — 乙基）：和 5'69ppm(lH，s，=C-H)。製備3，3，5，5 —四甲基環己基醋酸乙酯（8) 於 lOatm 下，以 10% Pd/C(〇.22g ，5重量％)氫化乙醇（lOOmO中之3，3 ，5，5 一四甲基環己叉醋酸乙酯（7) (4. 48g， 20mmo < )達1 8小時。經由寅式鹽（Celitetm )過濾且經蒸發後，生成4 · 28g (95%)之油狀產物 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） η 先閱讀背面之注項再填 η 本頁好沪部中呔«·^·^,-^工消贽合竹il卬繁 •19 593225 A7 B7 五、發明説明（17) S η 備製烷己環和 Η

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基乙 1 2 H 基己環基甲四好矛·部中夾iT.^-^h η消合作ii印 -2 -醇（9 ) 對2M甲基碘化鎂之乙醚溶液（2 02)(以冰水& 卻），以超過1 5分鐘之時間，逐滴地加入3，3，5 , 5 —四甲基環己基醋酸乙酯K2 · 26g， ,1〇111111〇<)之乙醚溶液（2 04)。迴流該滬合物達 2小時，經冷卻後以飽和N Η 4 C <水溶液加以驟冷。經傳統方法處理後，以矽膠管柱（利用己烷一醋酸乙酯（2 0 :1)之混合液進行流洗）純化產物，產生1 · 7g ( 8 0 % )油狀產物 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0·86 和 1.00(total 12H，both s，環己烷 3，5—CH3); 1.23(6H，s，a-CH3)·· 1.36(2H，d，J = 5Hz，一CH2—); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -20- 593225 A7 ,___B7_ 五、發明説明（18) 0 · 6 — 2 · 04ppm(8H，m，ring protons 和〇Η )。製備2 —甲基一（3，3，5，5 —四甲基環己基）一丙基一 2 -疊氮化物（10) 將三氟化硼醚化物（0 · 77g，0 · 69m£， 5 · 44mmo <)逐滴地加入至2—甲基一（3，3， 5，5—四甲基環己基）一丙一 2 —醇（9) (0.96 g，4 · 53mmo <)和三甲·砍烷基疊氮化物（ 0 · 63g，0 · 72m£，5 ·44πΐΓη〇β)之苯（ 1 0m£)的攪拌溶液中。經於室溫下攪拌該混合物達2 4 小時後，將其倒入水（2 0 2 )中。分離有機相，並以飽和NaHC〇3水溶液（1 04)和鹽水（1 〇m£)加以沖洗。將該溶液置於Mg S 0 4上乾燥，並加以過濾和濃縮。利用矽膠管柱，以己烷進行流洗，純化粗產物，生成 0'56g(52%)之油狀產物10。 1 H NMR(CDC13，TMS)(5: 好浐部中呔«.·準而h工消费合竹拉印>1 0·87 和 1.01(total 12H，both s，環己烷 3，5-CH3); 1.27(6H，s，a-CH3); 1.36(2H，d，J = 5Hz，-CH2-); 0·6 — 1 ·85ρρπι(7Η，ιη，ring protons )。製備2 —（ 3，3，5，5 —四甲基環己基）一乙醇（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） -21 · 593225 A7 ___B7 五、發明説明（19) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3，3，5，5 —四甲基環己基醋酸乙酯K 1 · 8g，8 · Ommo <)之乙醚（30J)溶液，逐滴地加入至氫化鋁鋰（0 · 9g，24 · Ommo <)之乙醚（3 04)攪拌懸浮液（於冰浴中冷卻）中。迴流該反應混合物達-3小時，經冷卻後以水除去殘餘之氫化鋁鋰。分離水層，並以乙醚進行萃取2次。以鹽水沖洗結合之乙醚相，將其置於Mg SO 4上乾燥，並進行過濾和蒸發。利用矽膠閃蒸層析法，以己烷二醋酸乙酯（4: 1)混合物進行流洗，純化粗產物，以生成1 · 2 g ( 7 9 % )油狀產物11。 1 H NMR(CDC13，TMS)(5: 0·89 和 1.00(total 12H，both s，環己烷 3，5-CH3):; 1.44(2H，q，J-7Hz，2-CH2) ; Ό·55 — 1·95(8Η，πι，ring protons 和 Ο H ) 和 3.70ppm(2H，t，J = 7Hz，CH2〇) 〇製備2 —（ 3，3，5，5 —四甲基環己基）一甲烷碏酸乙酯（1 2 ) 將甲烷磺醯氯（1 · 03g，0 · 7m£， 9 · Ommo <)於乾苯（202)中之溶液，加入至2 一（3，3，5，5 —四甲基環己基）一乙醇（11)( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兼) ' -22- 593225 A7 _ B7 五、發明説明（20 ) 1 · lg , 6 · 〇mm〇i)和三乙胺（1 .2g， 1 · 74，1 2mm〇 <)於苯（402)中之攪拌溶液 (於冰浴中冷卻）中。於室溫下攪拌該反應混合物達3小時，隨後利用短矽膠管柱進行過濾，以苯進行流洗。蒸發溶劑後，生成1 · 48g (94%)之油狀產物1 2。 1 H NMRCCDC13，TMS)5: 〇·88 和〇·98(1:οΐ3ΐ 12H，both s’環己院 3’5—CH3); 1.62(2H，Q，J=7‘Hz，2-CH2): 〇·65 — 2.0(7H’m，ring protons ) 3.〇(3H，s，CH3-S〇2：^ 4.29pPm(2H，t，J = 7 H z * C H 2 0 ) 0 製備2 一 ( 3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己基）一乙基疊氮化物（i 3 ) 好浐部中呔ir2¥->PJ’hJ.消費合竹拉印^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •於室溫下，攪拌疊氮化鈉（2 · 27g， 34.2mmo^) ，2—（3，3，5，5—四甲基環己基）一甲烷磺酸乙酯（12) (1.46g，5 .57 mmo < )及二甲亞硯（2 02)之混合物達4 8小時，進而以水（5 0m£)稀釋，並以乙醚（3x3 02)進行萃取。以鹽水（3 0m£)沖洗有機層，置於Mg SO 4上乾燥，並加以過濾和蒸發。利用矽膠閃蒸層析法，以己烷進行流洗，純化粗產物，獲致0·93g(80%)之油狀產物（1 3 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23 - 593225 A 7 B7_ 五、發明説明（21 ) 1 H NMR(CDC13，TMS)5: (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.87 和〇.99(total 12H，both s，環己烷 3，5—CH3); 1.47(2H，q，J = 7Hz，2-CH2); 0.55 - 1·9(7Η，ιη，ring protons )和 3 · 31P-Pm(2H，t，J=7Hz，CH2N3) 0 製備N -甲酿基一 1，3，3，‘5，5—五甲基環己胺（ 14-1) 於氬氣下，溫度保持低於一 5 °C ·，將9 8%硫酸（ 4 · 66g，47 · 6mmo《）加入至 1，3 ’ 3 ’ 5 ，5 —五甲基環己醇（3 — 13) (2.7g，15.6 mmo <)和三甲矽烷基氰化物（2 · 36g，23 · 8 mmo < )於醋酸（2 · 5m«)中之激烈攪拌溶液中。於 ··> 室溫下攪拌該混合物達2 2小時，隨後將其倒入冰（ 100g)中，以50% NaOH溶液加以中和至PH 約7，並以乙醚（3x30m£)進行萃取。以鹽水（50 4)沖洗結合之乙醚層，隨後置於Mg SO 4上乾燥’並進行蒸發。利用少量之乙腈處理淡黃色結晶殘餘物’經過濾產生2 . 5g (80%)白色結晶之產物14- 1 ’ m.p.104 - 106 〇C。 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0·91 和 0.93(total 6H，both 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 24- 593225 A7 B7 五、發明説明（22 ) S，3 · 5 - CH3eQ; l.〇8(2H，m，2，6-CHeq); 1.13 和 1.15(total 6H，both s，3，5 - CH3ex); 1 · 25 (2H’m’ 4 — CH2) ; 1.32fILl-38(total 3H，both s，1 一 C H 3 ): 1.70 和 2.12(total 2H，both d，14.7Hz，2.6 — CHax); 5.30 和 5.60(total lH，both b r s，N H ); 8.05 和 8.30ppm(total 1H， both (1，2.0和12.7112，168卩， H C 〇）。製備N-乙醯基一1，3，3，5，5_ _ —五甲甚擐H胳f 1 4 一 2 ) 籽浐部中夾«.挲而h工消费合作妇印tt (請先閲讀背面之注意事項再填寫軋頁) 於溫度保持低於4 5 °C下，逐滴地將蒸發中之hN〇3 (6m〇加入至1，3，3，5 ’ 5 —五甲基環己醇（3 -13) (3.0g，17.65mmo《）於乙腈（

2 〇m£)中之激烈攪拌溶液中。於4 5 — 5 0 °C之溫度下，攪拌所生成之混合物達6小時，隨後加以冷卻，並倒入至水（3 〇m〇中，且以氨水進行中和。利用乙醚（3 X 3 〇m£)萃取水層。以鹽水（3 Ome)沖洗結合之乙醚層本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） II " 593225 A7 B7 ------------—- 五、發明説明（23) ’隨後置於Mg S 0 4上乾燥’並進行過濾和蒸發。自冰乙腈中結晶粗產物，生成2 · 23g (60%)白色結晶物 X 4 — 2，m · ρ · 1 1 0 〇C。 1 H NMR(CDCl3，TMS)5: 0·90 和 1.12(total 12H，both s , 3 , 5 - € H 3 ); 1.33(3H，s，1 — CH3); 1.88(3H，s，CH3C = 〇）； 0.75-2 ·25(6Η，ϊη· ring protons )和 5.3ppm(lH，br s，NH)。製備N -甲氧羰基一 N，l，3，3，5，5 —六甲基環 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺己 5 將一整份氯甲酸甲酯（〇 .:97g，Ο · 82， JO · 3mmo 之）加入至 Ν，1 ，3，3，5，5 -六甲基環己胺鹽酸鹽（^一 20) (1.13g，5.13 mmo《）和Na2C〇3 (1 · 63g， ^浐部中央«.準而h-T消资合竹ii印^ 15 · 4mmo·，）於THF (30m£)中之懸浮液中。於室溫下攪拌所生成之混合物達6小時，隨後以水（5 0 2)稀釋，並以乙醚（3x302)進行萃取。以1 0% K2S〇4和鹽水沖洗結合之有機層，將其置於Mg SO 4 上乾燥，並進行過濾和蒸發。利用閃蒸層析法，以己烷-醋酸乙酯（6 : 1)混合物進行沖洗，純化粗產物以生成 0 · 90g (78%)油狀產物（15 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 593225 A7 _B7_ 五、發明说明（24) 1 η NMR(CDCl3，TMS)5: 〇·93 和 l.〇7(total 12H，both Η Η 4 c 3 · I ( 1 5 3 一 , 2 ο 3 · · , r-H rH s 6 2 和 2 ;Η C 3 I Η 4 C ,I m T_ ,,Η s 4 H ,2 ; rv ;6 )5 Q e· H 2 c Η c 1 6 2 z H 4 IX II J d

Hm 3 p ( p 7 4 8 6 2 3 H s c , ,H s 3 和〇 3 H c (精先閲讀背面之注意事項再读寫本頁) 備製酯乙酸醋基氰 \ly 叉己環基甲四 I 5 1 6 ) 利用Dean-Stark裝置’迴流3 ’ 3 ’ 5 ’ 5 —四甲基環己烷酮（1一 13) (2.64g，17mmo 之）’ 氰基醋酸乙酯（1 · 93g，17mmo <)，醋酸（

0 · 24)及醋酸銨（0 · 2g)於苯（6 · 42)中之混合物達1 0小時。加入苯（3 〇m£)和鹽水（3 OmO ，分離有機層，置於Na 2SO4上乾燥，並進行過濾和蒸發。利用閃蒸層析法，以己烷進行流洗’純化粗產物以生成2.0g (50%)之油狀產物（16 )。 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 1.01(6H，s，3，5 - CH3eq; 1.05(6H，s，3，5 — CH3"); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -27- 593225 A7 „__—___B7___ 五、發明説明（25 ) 1 · 34 (3H，t，J = 7Hz，e thy I-CH3 ); 1.42(2H’s’4 一 CH2) ; 2·46 和 2·79 (total 4H，both s，2，6-CH2)1 4 · 29P4)m(2H，Q，J = 7Hz，CH2O)。製備（1 ，3，3，5，5 —艽田甚環己基）一氛基醋酸乙酯（1 7 ) ‘ 將無水氯化銅（I ) ( 0 · 8 g，8 m m 〇 < ·)加入至烷基碘化鎂（由鎂（0 · 46g，19 · 2mmo <) 和碘甲烷（2 · 84g，20mm〇7)所製備）於乙醚 (1 22)之冷卻溶液中。於惰性氣體下，攪拌該混合物達5分鐘，且於溫度保持低於一 1 5 °C下，逐滴地加入（ 3，3，5，5 —四甲基環己叉）氰基醋酸乙酯（16 ) (•2g，8mmo <)之乙醚（l〇m£)溶液。經加入甲酮後，攪拌該反應混合物達3小時，且小心地以飽和 NH4C 1水溶液進行中和。傳統上以Grignard反應處理後，產生粗產物，其係利用矽膠管柱，以石油醚-醋酸乙酯 (20 : 1)混合物進行流洗，進行分離以生成1 · 〇g (47%)之油狀產物1 7。 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0 · 98 (9H，s ，3，5 — CH3eJl — CH3) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本I 訂 -28 - 593225 A7 B7 五、發明说明（26 ) l.〇6(6H，s，3，5-CH3a〇; ("先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 ·31 (3H，t，J=7Hz’ ethyl - CH3 )； 1.2 — 1.5(6H，m，ring protons ); 3.41(lH，s，a-CH：^ 4 · 25p4)m (2H’ Q ’ J=7Hz * C H 2 0 )。製備1 一氰基甲某一 1 ，3，3 ’ 5 ’ 5—五甲基環己烷 (18) 於150 — 160 °C之溫度下，加熱（1 ’ 3，3， 5，5 —五甲基環己基）氰基醋酸乙酯（1 7 ) ( 1 g， 3.7mm〇<) ，LiCl (0.05g)及水（ 0 · 15m£)於DMSO (2 · 5m£)中之混合物達4小時。將該溶液倒入水（7 02)中，並利用乙醚（4 x 2 〇m£)進行萃取。以鹽水（2 χ 5 〇m〇沖洗乙醚層，將其置於Na 2S0 4上乾燥’並進行過濾和蒸發。利用矽膠管柱，以石油醚一醋酸乙酯（20 : 1)混合物進行流洗，純化粗產物以生成〇 · 66g (94%)之油狀產物 18 〇 1 H NMR(CDC13，TMS)5: 0 · 98 (9H’ s ’ 3 ’ 5 - CH3eq和 1 一 CH3) > 1 .02 (6H* s ,3,5~ CH3ax); 1 · 2 1 ( 3 Η，s，ring protons ); 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ _ 593225 A7 B7 五、發明説明（27) 1 · 3 1 ( 3 Η，s，ring protons )和 2· 31ppm(2H，s » C H 2 C N )。 (讀先閲讀背面之注意事項再填巧本頁) I R ( n e a t ) vcN=2242cm_le 製備烷基環己胺鹽酸鹽5 — 1 - 5 — 2 5之一般方法將，1 〇或13 - 15 ’ 18之乙醚溶液逐滴地加入至氫化鋁鋰（4當量）之乙醚攪拌懸浮液（於冰浴中冷卻）中。於室溫下，對於1，10及13，攪拌該反應混合物，或對於1 4，1 5及1 8，迴流該反應混合物，直到完全轉化起始物爲止（T L C對照）。利用水除去殘留之氫化鋁鋰，分離水層並利用乙醚進行萃取2次。利用鹽水沖洗結合之乙醚層，置於Na 2S0 4上乾燥，並進行過濾和蒸發。利用HC1處理所獲致之胺（未定性分析）。令HC 1氣體通過該胺之己烷溶液或藉由將IN HC 1 之乙醚溶液加入至該胺溶液中，以製備該胺之鹽酸鹽。經加久HC 1後除去溶劑，以己烷或乙腈處理殘留物，且過濾結晶產物以生成- 1 - i 一 2 5具極佳純度之產物。化合物互_-丄^- i - 2 5之物理性質和產率係如表4 所示。化合物_^一丄_一互^一 2 5之1 H NMR光譜數據係如表5所示。以相同或類似之方式，製備額外之1 -胺基烷基環己烷及其鹽酸鹽。該鹽酸鹽可轉換成其自由鹸或其他之酸加成鹽（如 ’ ACID ADDITION SALTS # 所揭示者）。本紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公簸) ~ 593225 A7 B7 五、發明説明（28) 製備3，3，5，5 —四甲基環己基甲胺鹽酸鹽（5 — 2 6) 於 5a tm 下，利用 10% Pd/C (280mg )，氫化1 一硝基甲基一 3，3，5，5 —四甲基環己烯 (6) (1，-1忌，5.63111111〇《）於乙醇（140 m£)和氯仿（2 · 84)混合液之溶液達20小時，並進行過濾和蒸發。利用乙醚處理粗產物，經過濾後以乙醚沖洗，生成0 .5 7g (50%)之胺互_一26。化合物i- 2 6之物理性質和產率係如表4所示。化合物i一 2 6之1 H NMR光譜數據係如表5所示〇依據已知之方法〔16〕，製備胺一 2 7。依據一般之方法，自對應之疊氮化物〔1 8〕製備胺 i一 2 8〔 1 7〕。所有之物理性質係與所描述之數據〔 1 7〕相符合。紂浐部中夾ir卑而u-τ消费合作私印« (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有經製備之化合物之純度係藉由利用GC (MN -Ο V - 1，25m*0 · 53m，di=l · 0//m，50 一 2 7 0 °C ( 1 0 t / m i η )加以檢測。酸加成鹽依據慣用之方法，適於形成酸加成鹽之酸可爲無機酸 :鹽酸，氫溴酸，甲烷磺酸，異硫逐酸，硫酸，磷酸，及氨基磺酸，或有機酸：醋酸，丙酸，馬來酸，延胡索酸，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 593225 A7 B7 五、發明説明（29) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫‘頁) 酒石酸，檸檬酸，草酸，及苯甲酸。較適宜之酸係爲鹽酸，檸檬酸及馬來酸。如有需要，可製備其他之藥學上可接受之酸加成鹽，且藉由中和鹽，可將酸加成鹽轉化爲其他之酸加成鹽，例如鹽酸鹽轉化爲其自由鹼，隨後再以不同之經選取的無機酸或有機酸加以酸化，以製備另一藥學上可接受之酸加-成鹽（如此技藝所慣用者）。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -32- 593225 A7 B7 五、發明説明61 ) I p(iCJaCJ)iN_ffi sffiCNI)sooTOTi(sKe)/,n:HZ^He)寸 80

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9S 6I_e CN 準標家國國中用適 ¥ 公 7 9 2 34 593225 A7 B7 五、發明説明紅）經濟部中央樣隼局負工消費合作社印裝甘ssrnl?糊碱«-,*ig-lx« 'H-NMRiCDChJMS)^ ppm | 0.89(3H,d,6.5Hz); 1.3 l(3H,s);0.95-2.0(9H,m) | 0.92(3H,d,6.5Hz);1.28(3H,s);1.0-2.0(9H,m) | 0.88(3H,ti7Hz);1.29(3His);0.95-2.0(llH,m) | 0.88(3H,t,6.5Hz);1.27(3H,s);1.0-2.0(llH,m) | 0.88(3H,t，6.5Hz);1.29(3H，s);1.0*2.0(13H，m) | 0.88(3H,t,6.5Hz);1.27(3H,s);1.02-2.0(13H,m) | 0.90(3H,s);1.08(3H,s);1.27(3H,s);l.(M.95(8H,m) | I s c4 cfs 0 合 1 5 1 | s s 0 "c/a 1 s *〇 g oq ε 3： ON s 3C cn 〇3 S >〇 3： cn 1 0 Ό § 00 1 s Έ 2 ε XJ § o af 〇〇 rji 〇\ § X cn 3 B <N Ό i £ v〇 T3* 3C v〇 s o X 1 af m § 3C c S K CO 00 〇 1 -a 3： CO OO X s S! 赛 K cn cn T1 CO s 〇 DC cn s g £ VO < rc cn << ON o X e g § I 73 X cn 00 1 t/i 3： Ό s 〇 rrf V «Λ ON 0 ^ίΛ 3C cn 豸 X A 艾 ac cn ON X* CO 1 1 X o oo 5 5 c4 6 5： K m 荇 ac m I 苕 vq a: cn s c5 各 X OO 5 S 3：荠 X ν〇· •ο X cn ON 1 运 CO $ OO 〇 ad <6 X rn cn 各 X CO X cn s o X X CO s o I 〇\ ac S i s x v〇 B B S 0 1 S5 i s I s 〇 DS cn s a: m g § CO 1 o X 冢 cf> 笤 πί C af CO 运 ON o ac cn 名 ON s E X m oo X VO SC ON 赛 X cn cs ai S oo if 3： vo oo o af 00 6 1 ON I rrf cn 〇 X vo oo o 1 00 1 00 1 $ | si oo ON 1 S 0 a: cn 1 5 1 af σ\ 3 B 1 二 σΓ oo 9l B 3： cn oo o 0.86;0.88(total 3H,t,6.5Hz);0.90,1.17;1.19(total 9H,s);1.28;1.32(total 3H);0.95-1.9(10H，m) 1 in ON ON 赛 3f cn cn 爷 i oo Ο ο χ· s oo ο 〇 3C cn R X cn T3 § va 1 S c> 1產率(％) 1 cn v〇 v〇 CN vn v〇 s s 夺 CN 2 5 JO ?： s 泽 s s s 1) s s s o s s S s s cS ώ S ο s ct Et(Me) Pr(Me) Me(H) o 2 o s ω ct 甶 d： υ s 含 Et(Me) Pr(Me) du 0) s £ O s Me(Et) Me(Pr) H(Me) 〇 a S £ a ct s s Μ Me(Et) Me(Pr) ώ H(Me) s s ο s Me(H) o s 4> S o s s 1化合物丨 4-la 4-lb 4-2a 4-2b |4-3a |4-3b 3i v〇 5, |4-8a |4-8b |4-9a l±?b_ |4-10a |4-10b |4-lla |4-llb |4-12a |4-12b cn 1 |4·14 14-15 14-16 4-17 |4-18 |4·19 —-------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫各頁) 訂丨9丨本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -35- 593225 A7B7 五、發明説明幻）經濟部中央標準局貝工消費合作社印家產率(％> rn OO cn s $ s 5 S3 00 is: s§ 58 vn 00 CN m.p P |>250 1 1200-202 | |>250 | |179-181 , | ^?5〇_I |18M82 | 1230-231 | [168-170 | 1106-108 | 1280-282 | |>240 | |>240 | 1250-253 | 1228-231 | 1167-168 | 1237-238 | 1255-257 | 1216-218 | 1218-221 | 1200-203 | 1235-237 | 1215-218 | |>280 | 1162-163 | 1106-107 | 199-102 | 1167-169 | 1249-251 | 1元素分析 Ί 丨結果(％) 1 Z Ό 〇〇 v〇 OO 2 5 cn Os CO OO SO as PO OO NO OO NO 5 5 OO NO OO NO 3 3 OO o 〇\ wS S 5 NO wS NO CO wS CO X oo oo -: -： OO Π rn oo -: - rn rn CO rn ir\ CO s〇 %T) p OO S U 5 卜 oo tn |60.8 oo s |62.6 s 160.8 |62.6 |64.2 160.8 |62.6 162.6 |64.2 |64.2 165.6 |65.6 CN s |64.2 |65.6 |65.6 |64.2 160.6 |66.8 165.6 oo ro NO |62.0 |68.8 |65.6 1計算分析(％) 1 _z NO oo s〇 oo ON ON cn 〇\ cn OO NO ON cn OO >〇 OO >d s 2 oo vd OO vd 5 5 OO NO wS S S oo wS v〇 CO wS 2 3C OO oo - - oo 二 OO Ί cn rn O) Os cn rn Os rn NO p oo p U 卜 οϋ tn r^ oo \r\ 160.8 160.8 |62.6 |62.6 160.8 |62.6 |64.2 160.8 NO 2 |62.6 |64.2 |64.2 165.6 |65.6 丨 64.2 |64.2 165.6 |65.6 164.2 |606 166.8 |65.6 |64.3 |62.0 |68.8 165.6 丨分子置 1 1163.72 1 1163.72 | 1177.75 | 1177.75 | 1191.78 | 1191.78 | 1177.75 | 1191.78 | 1205.81 | 1177.75 | 1191.78 | 1191.78 | 1205.81 | 1205.81 | 1219.84 | 1219.84 | 1205.81 | 1205.81 | 1219.84 | 1219.84 | 1205.81 | 1237.86 | 1233.84 | 1219.84 | 1242.84 | 1251.89 | 1261.93 1 1219.84 | 丨化學式 s X 0 |GHnN*Ha | ·§ % ± C IGH^HC! | 4 u |C»Hj.N*Ha | s 3 g 1 d S 0 |CwH2.N*Ha | s u g 1 d |C..H»N*Ha | IG^NTHQ | |CuH»N*Ha | ICnHnNTHQ I S Ϊ 〇 |ΟίΗ»ΝΉα | § Ϊ 〇 § i 〇 |0ΐ2Η»ΝΉαΉ2〇 | |C»HrN*Ha | s 0 s 1 o 1 1 |C»H3.NfHa i g 1 〇丨化合物 1 5-la |5-lb ____1 |5-2b___J |5-3a ____I |5-3b ____I 3, vp ini |5-8a_ 1 |5-8b | ll^a_I ll^b_I |5-10a | |5-I0b | Itlh_1 |5>llb | lid?!_I |5-12b | 1^13_1 _1 1115_1 _1 liiz_1 lii?_1 Hi?_I 15-20 1 |Mrz2/ ! w-> § § § § § § \〇 s § § § OO 3 as cn s n s S i § s § § 1 〇〇 S3 s R $ 1257-259 | 丨>210 I 1205-207 1 |>250 | [>?5〇_____I |>230 | |>25(Xdec.) | 1283-285 | 〇\ in NO wS 2 NO CS S cn S Os Os p |66.6 |62Ό |67.6 s |64.9 5 |62.3 ON wS S Ο wS 5 OO wS oo vd C^J 5 3 Ol Os p cn NO oo |66.8 |62.0 oo NO cn s |64.2 |62.6 156.2 1233.82 | 1251.82 1 1247.85 I 1219.84 | 1242.84 | 1205.81 | 1191.75 | 1149.7 | ΙΟπΗτΝΉα I i •g ϊ |C.«H»N*Ha ] § 〇 § in 1 1 S Ϊ C |C.〇H2.N*Ha | S g S £22_ 3 w-i S ^_1 _1 1^2_1 15-28 1 σ\ CM S 3 5 § i 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫木頁) 4.

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 •36- 593225 A7 B7 五、發明説明以）經濟部中央標嗥局員工消费合作社印装 —^SRIXXDizH-

(SJqK0「s6K9)rCN-nKSKe)寸 KIi(sKe)s-6o(ZH9^:He)68O (5^ΗΟΓ8ίεΕ6)εΟΝόΙ^Εο9ΚΓ·(ΖΗςηΗ0ο6Ό

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q6VA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -37- 593225 A7 B7 五、發明説明的）經濟部中央標準局貝工消费合作社印掣

(siqffiorseffiimoj-SS^HOt^lKH^iss^gOPU^ss^O ^ 1 1 so.-ώ.ο (s4Hors6E6)worcslpTt(sKe)onKH6505)960pu 义 ε)§§Ό

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9S § oos 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -38 593225 A7 B7 五、發明説明έ6 ) 表6.胺基·和胺基烷基環己烷之基本結構 R* = -(CH2)n.(C r-rvn/R v V: n+m=0,1,2 R R2 R3 R~R9 =低級烷基經濟部中央標準局貝工消費合作社印笨

Mrz2/ 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 R· 625 5-la H H H Me Me NH： 631 5-lb H H Me H Me NH2 629 5-2a H H H Et Me NH2 630 5-2b H H Et H Me NH2 627 5-3a H H H Pr Me NH2 628 5-3b H H Pr H Me NH2 621 5-4 H H Me Me Me NH2 620 5-5 H H Me(Et) Et(Me) Me NH2 617 5-6 H H Me(Pr) Pr(Me) Me NH2 616 5-7 Me(H) H(Me) H(Me) Me(H) Me NH2 643 5-8a Me H Me Me Me NH2 608 5-8b H Me Me Me Me NH： 622 5-9a Me H Et Me Me NH2 624 5-9b H Me Me Et Me NH2 618 5-10a Me H Pr Me Me NH2 619 5-10b H Me Me Pr Me NH2 633 5-1 la Me Me H Et Me NH2 632 5-1 lb Me Me Et H Me NH： 635 5-12a Me Me H Pr Me NH2 634 5-12b Me Me Pr H Me NH2 579 5-13 Me Me Me Me Me NH： 600 5-14 Me Me Me Me Et NH2 601 5-15 Me Me Me Me Pr NH2 615 5-16 Me Me Me(Et) Et(Me) Me NH： 614 5-17 Me Me Me(Pr) Pr(Me) Me NH： 623 5-18 Me Me Et Et Me NH： 626 5-19 Me Me Pr Pr Me NH2 640 5-20 Me Me Me Me Me NHMe 639 5-21 Me Me Me Me Me NHEt 642 5-22 Me Me Me Me Me N(Me)2 645 5-23 Me Me Me Me H CHiCMeiNHi 644 5-24 Me Me Me Me H CH2CH2NH2 662 5-25 Me Me Me Me Me CH2CH2NH2 580 5-26 Me Me Me Me H CH2NH2 557 5-27 Me Me Me Me H NH2 641 5-28 H H H H Me NH2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 遂· 訂本紙张尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -39- 593225 A7 —___ B7 五、發明説明（37) 藥學組成物本發明之活性成份以及一種或多種慣用之佐劑，載體或稀釋劑，可形成藥學組成物及其單一劑量之型式，此型式可爲固體（諸如，塗覆或未經塗覆之藥片，或塡充膠囊 )，或液體（諸如，溶液，懸浮液，乳.化液，香酒，或彼之塡充膠囊）_，上述係用於口服投藥；此型式可爲用於直腸投藥之栓劑或膠囊，或用於非經腸（包括靜脈內或皮下 )投藥之無菌注射溶液。該藥學組成物及其單一劑量之型式，可包含一般習用之比例或特定之比例的慣用成份或新穎成份，可包含或不包含額外之活性化合物或成份，且該單一劑量之型式可含有與所使用之每天劑量範圍等量之適當有效含量之活性成份。因此，適當之代表單一劑型係爲含有2 0 — 1 0 Omg活性成份，或較爲寬廣之1 〇 -2 5 Omg活性成份之藥片。治療方法好浐部中^1:.41.而，h.T消fr合竹.^卬繁 (誚先閲讀背面之注意事項再硪寫本頁) 基於本發明之活性成份的高活性和低毒性，以及最適宜之治療指數，其可以有效用量投服至需要治療之個體（例如，動物體，包括人體），以治療，減輕，或改善，緩和，或消除易感染之病徵或症狀，或本說明書所揭示之病徵或症狀，較適宜地係與一種或多種藥學上可接受之輔劑，載體或稀釋劑倂用，特別地係形成藥學組成物之型式，以進行口服，直腸，或非經腸（包括靜脈內或皮下）投藥，或於特殊情況下進行局部投藥。適當之劑量範圍係1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公簸) ~ •40 · 593225 A7 B7 五、發明説明（38 ) (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) lOOOmg/天，適宜地係i〇—500mg/天，特別地係5 0 — 5 0 Omg/天，其係通常取決於投藥模式 ’投藥劑型，治療病徵，需要治療之個體及其體重，以及負責醫師或獸醫之喜好和經驗。代表性藥學組成物之實例利用慣用之溶劑，助劑及載體，將反應產物製備成藥片，經塗覆之藥片，膠囊，滴液，栓劑，注射製劑和灌輸製劑，及其類似物，且其可以口服，直腸，非經腸及其他途徑進行投藥治療。代表性藥學組成物係如下所述。 (a )適於口服投藥之藥片，其係含有活性成份且可以慣用之製錠技術加以製備。 (b )對於栓劑，可藉由慣用之方法，將活性成份倂入任一慣用之栓劑底質（諸如，聚乙二醇）中，該栓劑底質於室溫下係爲固體，但於接近體溫之溫度下會融化。 • (c)對於非經腸（包括靜脈內和皮下）無菌溶液，係使用一般用量之活性成份和慣用之成份，諸如，例如，適量之氯化鈉和經二次蒸餾的水，其製備係依據慣用之方法，諸如過濾，無菌塡充至安瓿或I V -滴瓶中，且經壓熱處理以滅菌。熟習此技藝之人士亦可製備其他適宜之藥學組成物。下述之實施例僅用以說明本發明，而非限制本發明之範疇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -41 - 593225 A7 _ B7 五、發明説明（39 ) 實施例1 藥片製劑含有1 0 m g活性成份之適當藥片組成係如下所示： mg. 活性成份 10 乳糖 - 63 微結晶纖維素 21 滑石 4 硬脂酸鎂 1 膠質二氧化矽 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 藥片製劑含有1 0 Omg活性成份之另一適當藥片組成係如下 /斤示：好沪部，中头iT.^->PJh-t消费合作扣印米本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 593225 A7 B7 五、發明説明（40 ) mg. 活性成份 100 馬鈴薯澱粉 20 聚乙烯吡咯烷酮 10 塗覆膜並染色- 塗覆膜之材料係如下所示：乳糖 100 微結晶纖維素’ 8(Γ 明膠 10 聚乙烯吡咯烷酮，交聯 10 滑石 10 硬脂酸鎂 2 膠質二氧化矽 3 ，色料 5 實11例3 膠囊製劑 ---------Φ------1T------#1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫4頁) 好浐部中夾«.^-而以τ·消费合竹妇印繁含有5 0 m g活性成份之適當膠囊組成係如下所示： mg. 活性成份 50 玉米澱粉 20 二代磷酸鈣 50 滑石 2 膠質二氧化矽 2 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） …-43 _ 593225 A7 B7 五、發明説明（41 ) 塡充入明膠膠囊中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例4 注射溶液含有1 %活性成份之注射溶液的適當組成係如下所示活性成份 mg 12 氯化鈉 mg 8 加入無菌水至1 m£ 實施例5 液體口服製劑液體混合物（1 <，含有2 m. g活性成份/1W液體混合物）之適當組成係如下所示： G · 活性成份 2 蔗糖 250 葡萄糖 300 山梨糖醇 150 橙色香料 10 曰落黃色加入純化水至總體積爲 1 000 m£ 實施例6 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Α4规格（210X297公釐） 44- 593225 A7 _ … _ _B7_五、發明説明（42 ) 液體口服製劑液體混合物（1 <，含有2 Omg活性成份/12液體混合物）之另一適當組成係如下所示:G. 活性成份 20 黃蓍膠 - 7 甘油 50 蔗糖 400 對羥基苯甲酸甲酯 0.5 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 黑葡萄干香料 10 可溶性紅色料 0.02 加入純化水至總體積爲 1 0 0 0 τη£ (請先閲讀背面之注意事項再填寫夂頁) 衣· 訂麫浐部中夹ir準而hJ.消fr合作妇印家實施例7 *液體口服製劑液體混合物（1 <，含有2mg活性成份/ lm£液體混合物）之另一適當組成係如下所示··G. 活性成份 2 蔗糖 400 苦橙皮味 20 甜橙皮味 15 加入純化水至總體積爲 1000 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -45- 593225 A7 B7 五、發明説明（43 ) 實施例8 氣溶膠製劑 180g氣溶膠溶液含有 G. 活性成份 -- 10 油酸 5 乙醇 81 純化水 9 四氟乙烷 75 將1 52之該溶液塡充至鋁氣溶膠罐中，覆蓋計量閥，氣體壓力3 · Oba r。實施例9 ' T D S製劑 1 0 0 g溶液含有： G. 活性成份 10.0 乙醇 57.5 丙二醇 7.5 二甲亞硯 5.0 羥乙基纖維素 0.4 純化水 19.6 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） .46- 593225 Α7 Β7 五、發明説明（44) 1 · 8m«之該溶液置入軟織物上，覆蓋黏著性背箔。此系統以保護性襯墊封閉，於使用前方才除去。實施例1 0 毫微顆粒製劑 1 0 g聚氰基丙烯酸丁酯之毫微顆粒含有: G · 活性成份 1.0 聚羥亞烴類 0.1 氰基丙烯酸丁酯 8.75 甘露糖醇 0.1 氯化鈉 0.05 於充作聚合反應之基質的水/ 0 · 1 N H C 1 /乙醇混合液中，藉由乳化聚合反應製備聚氰基丙烯酸丁酯之毫微顆粒。最終於真空下，冷凍乾燥懸浮液中之毫微顆粒好矛部中呔*|卑而Ρ-Τ消资合作ii印紫 (讀先閲讀背面之注意事項再填艿4,页} 藥理硏究-摘要本發明之活性物質，彼之藥學組成物以及利用彼之治療方法，具有獨特之優異性和不可預期之性質的特徵，因而使所請之整個標的物質係爲非顯而易知。於標準，可接受且可信賴之測試過程中，該化合物及其藥學組成物具有本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -47- 593225 A7 B7 五、發明説明（45 ) 下述之優異性質和特性：其係爲具系統性活性之非競爭型NMD A受體拮抗劑，具有迅速之阻斷/非阻斷動力機制和強烈之電壓依附性，因而用於治療，除去，緩和，減輕及改善反應性病症，其係藉由應用或投服至動物宿主中以治療涉及麩氨酸鹽傳輸障礙之多種CNS疾病。藥理硏究活體外受體結合硏究好浐部中呔«.準而U.T消处合作私卬繁 («先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將雄性 Sprague-Dawley 鼠（20-250g)斷頭，並迅速地取出其腦。切割出皮質，將其置入2 0體積冰冷 0.32M蔗糖中，並以玻璃一 Teflon均質機加以均質化。於1 0 0 0 X g上，離心該均質液達1 0分鐘。丟棄離心沈澱物，並於20000xg下，離心上淸液達20分鐘。將所生成之離心沈澱物再懸浮於2 0體積之蒸餾水中，並於8000xg下，進行離心達20分鐘。隨後，上淸液和淺黃色覆蓋物於50mM Tris_HCl( PH8 · 0)之存在下，離心3次（48000xg， 2 0分鐘）。所有之離心步驟係於4 °C下進行。經再懸浮於 5 體積之 50mM Tr i s-HCl (pH8 · 0) 中後，於- 8 0°C下迅速地冷凍薄膜懸浮液。於分析當曰，解凍該薄膜並藉由再懸浮於50mM Tris— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -48- 593225 A7 _ B7 五、發明说明（46 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) HC< (pH8·0)中及於48000xg下離心達 2 0分鐘，沖洗該薄膜4次。將最終沈澱物懸浮於分析緩衝液中。依據Lowry之方法並加以作部份修改，測定最終薄膜製備物中蛋白質之含量。本發明硏究中所使用之最終蛋白質濃度爲2 5 0 — 5 0 0//g/m«。將薄膜再懸浮並培養於50mM Tr i s - HC 1 (ρΗ8·0)中。將〔3H〕一（ + ) — MK-801 ( 23 · 9C i/mmo，，5nM)加入至管瓶（含有甘氨酸（10// Μ )，榖氨酸（1Ό#Μ)及〇 · 1 — 0 . 2 5 m g蛋白質；總體積爲0 · 5 )中，以開起進行培養，並測試各種不同濃度之試劑（1 0倍濃度系列，雙重覆）。於室溫下持續進行培養達20分鐘，且於所使用之條件下達到平衡。藉由加入未標記之MK — 8 0 1 ( 1 0//M)以界定非特異性結合。利用Millipore過濾系統終止培養。利用2 · 5 m£冰冷分析緩衝液輕洗玻璃纖維濾膜·（獲自Schleicher & Schuell )上之樣品3次（於一定之真空度下）。儘可能迅速地進行過濾。經分離和輕洗後，將濾膜置於閃爍液體（5 2 ; Ultima Gold )中，並以慣用之液體閃爍計數器（Hewlett Packard，液體閃爍分析儀）測定濾膜上所殘留之放射活性。貼夾（Patch Clamp )實驗自鼠胚胎（E 2 0至E 2 1 )取得大腦海馬，並將其移至置於冰上不含鈣和鎂之Hank氏緩衝鹽溶液（Gibco ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公漦） -49- 593225 A7 B7 五、發明説明（47 ) 中。機制式地解離於0.05% DNAase/0.3 %卵類黏蛋白（Sigma )中之細胞，隨後利用0 · 66%胰蛋白酶/ 0.1% DNAase ( Sigma )進行8分鐘之先期培養。於1 8 xg下，離心解離之細胞達1 0分鐘，將其再懸浮於最低必需培養基（Gibco )中，並以1 5 0， 0 0 0細胞/ m2之密度將其塗覆於以聚一 L 一離氨酸（ Sigma )先行塗覆之塑膠培養皿（Falcon )上。利用 Na HC〇3/HE P E S緩衝最低必需培養基（加入5% 胎牛血淸和5 %馬血淸（Gibco ))餵養細胞，並於37 °C 和9 5 %濕度下，以5 % C 0 2培養細胞。於活體外培養約7天後，完全地更換培養基，進而利用胞嘧啶-沒- D 一阿拉伯呋喃糖苷（20//M; Sigma )抑制進一步之神經膠質細胞的有絲分裂。隨後，每周2次更換部份之培養基〇好浐部中呔^.^·^“工消费合竹扣印繁 ; 於室溫（20 — 22 °C)下，藉由整個細胞模式，利用·光亮玻璃電極（4 一 6ιηΩ)，於EPC - 7放大器（ List )之幫助下，自該等神經元記錄貼夾結果。利用一般之流出量藉由轉換慣用之迅速灌流系統的通道（1 〇一 20ms轉換時間），使用測試物質。電池內溶液之物質係爲如下所述（mM) · C s C 1 (12 0) ，· TEACI (20)，EGTA(l〇)，MgCl2(l )，CaCl2(0.2)，葡萄糖（10) ，ATP(2 )，CAMP(0.25);利用 CsOH或HC1 將 pH調整至7 · 3。電池外溶液具有下述之基本組成（ -50- (讀先閱讀背面之注意事項再峨寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家楳準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 593225 A7 B7 五、發明説明（48 ) m M ) ：NaCl (140)，KC1 (3) ，CaCl2 (0.2)，葡萄糖（10) ，hepes(10)，蔗糖（4.5)，河豚毒（丁丁又 3X10— 4)。甘氨酸 (1 //M)存在於所有溶液中：其濃度係足以造成約8 0 一 8 5 %甘氨酸b受體之活化。僅接受自穩定細胞所產生的結果以進行最終之分析’即藉由所測試之拮抗劑之至少 7 5%的抑制作用，收集對NMDA的反應。刺激件毒性分析自17/18天大胎鼠（〜丨5〖31：)的大腦皮質獲得皮質神經元，通常隨後進行解離步驟（如述於〔23〕）。經由短暫的胰蛋白酶作用和以光焰光亮過的Pasteur吸量管溫和碾製後，藉由離心沖洗細胞懸浮液。細胞懸浮液於不含血淸之神經基本培養基（Neurobasal medium ;含有 2 7添加物（Gibco ))，隨後以5xl04細胞/孔槽之密度將其塗覆於以聚一 L 一離氨酸（Sigma ; 〇 · 2 m g /m£，20h，4°C)和板素（Sigma ; 2 // g / ，1 h ，3 7°C)先行塗覆之9 6孔槽培養皿（Falcon, Primaria )上。於37 °C和潮濕10% C〇2/90%空氣下，培

養皮質神經元。於塗覆後1天，將5 胞嘧啶一卢一 D -阿拉伯呋喃糖苷（Sigma )加入至每一個孔槽中，以抑制神經膠質細胞之增殖。於活體外培養經4天後，首先以星形膠質細胞培養基更換培養基，隨後每隔4天以該星形膠質細胞培養基更換2/3之培養基。培養12至14天之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------Φ------IT------· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 593225 A7 ___B7__ 五、發明説明（49 ) 皮質神經元係用於進行實驗。依據〔2 4〕所描述之方法，非酶催化地分離新生鼠之星形膠質細胞。簡言之，自2天大的鼠解剖取出2個半球，將其通過8 0 // m紗布，且利用Pasteur吸量管進行碾製。將細胞懸浮於Dulbecco氏經修改之基本培養基（ DMEM，Gibco- J 添加 10% 胎牛血淸（FCS，Hyclone ) 好浐部中呔i.J.^-^M-T消合作私卬繁 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2 m Μ榖醯胺酸（Gibco )及50/zg/m£健大霉素）中，並轉移至未經處理之塑膠培養瓶（Corning ; 7 5 c m 3 )中。於塗覆轉移後2天，將該培養瓶置於旋轉式平台（ 1 5 0 U/m i η )上振盪達10分鐘以除去微神經膠質細胞。於1 4天內令培養物生長並聚集，且每週2次更換培養基。隨後，利用不含血淸之Neiuobasal培養基（Gibco )徹底地沖洗神經膠質細胞單層以除去血淸。振盪培養瓶數次以除去間膠質細胞和神經元。爲自初級星形膠質細胞獲致調整之基質，利用新鮮之Neurobasal培養基（添加 Β·2 7和穀醯胺酸）培養該細胞培養物。每隔2 — 3天，收集該調整之基質，並以新鮮之培養基替代（可高達4次 )° 於不含血淸之Neurobasal基質（含有1 0 0 //Μ魅氨酸和測試藥物）中，進行曝露於E A A下。經2 0小時培養後，在相對比顯微鏡下形態上檢測細胞毒性功效，且利用Μ T T測試（Promega )藉由測量細胞存活度以生化上定量細胞毒性功效。比色分析測定經由活細胞粒線體之作用，四唑鎗成份（MTT)還原成不溶性之甲腊產物。經利本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •52· 593225 A7 B7 五、發明説明（50 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用染色溶液培養該皮質神經元約1 - 4小時後，加入增溶溶解溶液以裂解細胞，並溶解著色產物（於37 °C，10 % CO2及90% RH下，進行隔夜培養）。利用 Elisa 盤讀數器（Thermomax，MWG Biotech )於波長 5 7 0 n m下，讀出樣品之測量値。著色產物量係直接正比於存活細胞之數目_。活體內抗搐搦活性使用NMR雌鼠（18 — 2 8g)(每籠豢養5隻）以進行最大電擊（ME S )和運動傷害測試。於控制之溫度（20±0 · 5°C)下，以12小時照光一黑暗周期（照光係起始於6 a · m ·)及無限制取用水和食物之情況下，豢養鼠隻。所有實驗係於10a .m.至5p,m. 之時間內進行。除非另有說明（參閱下述），於誘發搐搦前0分鐘，腹腔內注射測試藥物。所有化合物係溶解於 0 . 9 %鹽水中。同時進行Μ E S測試，肌肉弛緩作用（牽引反射）測試及運動協調（旋轉桿）測試。爲進行牽引反射測試，將鼠之前腳置於水平桿上，且於1 0秒內將鼠之4隻腳置於線絲上。爲測試運動失調（運動協調性），將鼠置於旋轉桿（5 r pm)上，且需要維持在桿上達1分鐘。一旦測試鼠未能達到上述之標準（每一種測試皆重覆3次），則被視爲分別具有肌肉弛緩或運動失調。隨後利用角膜電極本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -53- 593225 A7 „ _ B7 五、發明説明（51 ) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 進行MES測試（100Hz，0 · 5秒電擊時間，50 mA電擊強度，〇 · 9ms脈衝時間，UgoBasile記錄強直性搐搦之數値（對身體9 0°之後腳強直性伸張的最小角度）。利用Litchfield Wilcoxon測試，對定量劑量反應，本實驗之目的係爲獲致ED 5〇値（對所有記錄之參數數値，抗搐搦活性和運動副作用），副作用（運動失調或肌肉弛緩）之ED5q値除以電擊搐搦之拮抗作用之ED5Q値的結果，係用於充作治療指數（T I )。統計分析依據4種參數邏靖方程式，利用Grafit電腦程式（ Erithacus Software England )，計算貼夾試驗，刺激性毒性分析及結合分析之I C 5。値。依據Cheng和Prus off之方法，測定結合分析之k i値。所表示之結合値係平均値土 S E Μ ( 3 — 5個測定値；每次測定皆爲雙重覆）。 •對每一個活體內測試（5至8隻動物/劑量），測試 4一7個劑量之拮抗劑，以計算出產生級距之£〇5。値（依據機率單位分析（Litchfield和Wilcoxon )，利用0 %至 1 0 0%作用之校正）。ED5G値以9 5%信賴限制之方式表示。利用Pearson產物動量關係分析（Sigma Stat， Jandel Scientific )以比較活體外價效強度和活體內抗搐搦活性。結果本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •54- 593225 A7 ..______B7 五、發明説明（52 ) 結合分析所有替代〔3H〕一（ + ) — MK — 80 1結合至鼠內皮質薄膜上之環己烷類具有I C5〇値介於4至1 5 0 //M 之間，而k i値以該Cheng-Pruss off方程式進行評估係爲低 • 2倍（參閱表7 )。貼夾實驗藉由測試之環己烷拮抗經培養之大腦海馬神經元至 NMDA (200//M，含有甘氨酸 1/zM，70mV) 之穩定內向電流反應，IC5〇値爲1 · 3 - 99#Μ (參閱表7)。波峰和穩定電流係達到相似之程度，使得該功效可能係於甘氨酸Β部位進行調節。阻斷作用明顯之使用-和電壓-依附性係強烈支持該拮抗作用之非競爭型本性。較弱之拮抗劑顯示較快之動力機制和較強之電壓依附性。刺徼性毒性分析好浐部中e);i.?.卑而P.T消於合作私卬繁 (¾先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 大部份環己烷類之低濃度（/ζΜ)顯示有效之活體外神經保護作用（Mr ζ 2/5 7 9最具有功效，參閱表 7)。對大多數化合物而言，利用20//M可獲致完全之保護。活體內抗搐搦活性所有環己烷衍生物抑制鼠由ME S所誘發之搐搦，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -55- 593225 A7 B7 五、發明説明（53 ) EDso値（腹腔內）爲3 · 6至5〇mg/kg (參閱表 7)。亦測試經選取之化合物拮抗由PTZ和NMDA所誘發之搐搦（參閱〔20，21〕之方法），並顯示經選取之化合物具有與該ME S測試可比較之功效（例如，

Mr z 2/579 於 PTZ 和 NMDA 測試之 ED5。値分別爲5·5和3·7mg/kg)。經由靜脈內投藥後，其抗搐搦之功效可增強（例如，Mr z 2/579之 EDso 値爲 2 · 5mg/kg) °Mr z 2/579 經皮下投藥後亦顯示活性，但於經口服投藥後活性稍減（ EDso値分別爲4 · 6和13 .Tmg/kg)。利用某些環己烷化合物，觀察到抗搐搦，肌肉弛緩（牽引測試）及運動失調（旋轉桿測試）之使用劑量。對大多數之環己烷化合物，達至5 〇mg/k g之用量未觀察到急性致死現象。關連分析好浐部中呔^.^-^^^ τ·消资合作；^印54 (誚先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所有3種活體外分析間，存有非常良好之交互關係（所有之關係係數>0 · 70，p<0 · 001)。對拮抗之由NMDA所誘發之內向電流的功效與拮抗活體外由 NMD A所誘發之毒性的保護作用及活體內抗搐搦活性間，亦存在良好之關係（關係係數>0 · 56，p< 0 · 0 1 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 - 593225 B7 五、發明説明“) 表7 __ 經濟部中央標準局負工消费合作社印繁

Mrz 2/ [ίΑΜΚ-δΟΙ ICsoOJM) (UM) SEM 貼夾試驗 IG〇(UM) SEM 麩氨酸羞伸 IC5〇(UM) SD MES ED» mg/kg 信賴限制 557 17.6 0.9 18.5 2.7 6.7 2.0 43.9 35,6-54.1 579 1.9 0.1 1.3 0.02 2.2 0.0 3.6 2,2-6.1 580 15.9 0.8 12.9 0.4 5.6 0.8 27.3 12.8-64 600 2.4 0.1 3.7 0.2 2.1 0.2 22.6 43.0-197 601 7.4 0.7 10.5 0.8 3.5 0.3 15.6 10.4-23.4 607 8.2 0.3 13.8 1.5 10.1 2.2 22.9 18.3-28.7 608 6.6 1.3 12.7 1.2 16.6 1.1 20.6 18.3-23.2 614 13.6 1.3 13.9 1.9 >10 23.5 15.7-34.9 615 2.5 - 0.1 2.9 0.1 2.3 0.1 6.1 3.4-10.7 616 15.0 0.4 34.2 4.6 9.1 2.1 24.0 15.6-36.8 617 51.8 3.9 57.4 7.3 >70 54.9 42.9-70.4 618 32.7 2.4 43.7 9.4 17.6 2.9 24.0 9.6-59.5 619 72.1 6.7 60.8 5.4 30.9 2.9 44.6 32.0-62.3 620 32.2 2.1 99.0 10.4 38.4 1.6 41.3 32.9-51.7 621 36.7 4.4 92.4 19.0 >100 36.9 22.6-60.3 622 15.0 0.6 64.8 11.7 19.3 8.1 21.0 16.1-27.5 623 3.3 0.2 3.7 0.7 4.5 0.6 13.1 9.9-17.2 624 15.4 1.2 31.0 3.6 2.7 0.6 47.2 41.8-53.2 625 46.8 8.1 244.9 40.1 39.4 6.3 129.8 42.5-395.6 626 11.6 1.5 9.6 2.0 19.0 3.3 41.2 29.9-56.7 627 70.3 3.3 209.7 1.0 26.6 5.7 43.9 30.3-63.7 628 35.6 4.4 125.5 0.8 27.3 4.5 73.2 33.6-159.4 629 39.4 2.4 218.6 1.6 >300 58.5 38.3-89.2 630 44.3 3.8 >100 >100 >30 631 69.7 8.6 >100 >100 30.00 632 2.0 0.2 6.4 0.6 10.9 0.4 11.04 7.7-15.8 633 6.8 0.5 13.9 3.2 5.4 0.9 8.78 3.6-21.4 634 15.5 1.0 10.8 2.6 19.0 3.5 >30 635« 7.8 0.4 21.0 4.6 8.2 1.4 31.59 21.3-15.8 639 3.3 0.3 7.4 1.0 5.7 0.4 5.5 3.8-9.0 640 3.7 0.6 14.6 1.2 8.3 0.4 8.2 5.7-11.8 641 184.5 26.7 >100 >100 >50 - 642 10.2 1.6 42.5 6.5 29.3 3.3 8.04 5.1-12.7 643 3.6 0.5 13.5 1.7 12.0 0.9 18.65 10.8-32.2 644 3.8 3.7 4.1 1.8 4.3 0.4 52.98 27.8-100.8 645 85.1 30.6 20.4 3.6 >100 65.61 43.8-98.2 Memantine 0.7 0.11 2.3 0.3 1.3 0.7 6.9 5.4-8.8 Amantadine 20.4 5.4 71.0 11.1 20.7 0.7 184.0 122-279 MK-801 0.0026 0.0002 0.14 0.10 0.012 0.002 0.16 0.13-0.21 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) * . Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57- 593225 A7 B7 五、發明説明（55 ) (对先閲讀背面之注意事項再填寫t頁) 環己烷衍生物和標準非競爭型NMD A受體拮抗劑之功效，係在於〔3H〕一（ + ) - MK-801之結合，貼夾實驗由NMD A所誘發之電流，經培養皮質神經元之魅氨酸毒性，以及活體內ME S搐搦。結合k i値係爲3 -5個實驗之平均値土 SEM。由至少3個產生1 5 — 85 %抑制功效之濃度和至少5細胞/濃度所產生之數據，決定貼夾實驗和麩氨酸毒性實驗之IC5〇値（±SEM)。對於由ME S所誘發之搐搦，數據係爲ED5q値（mg/ kg;括弧內表示95%信賴限制）。此外，至少部份由於其胺取代基，本發明之化合物亦有效地拮抗非NMD A症狀，具有免疫調節活性，抗瘧疾功效，抗Borna病毒活性，及抗C型肝炎活性。總結上述，本發明提供本發明化合物之新穎，有價値且不可預期之應用和用途，該化合物係包含本發明之活性物質，以及其新穎之藥學組成物，製備方法及治療方法，上述皆具有特別列舉說明特性和優點。本發明活性物質及其組成物之高度活性，如測試結果所顯示者，具有指標性的用途（基於其於人體和低等動物之活性）。雖然，人體之臨床評估尙未完成，但是本發明範圍內用於人體之任何化合物或組合物之配送和行銷，將是可預期的獲得政府部門（諸如美國聯邦食品暨藥物管理局）的批准，因爲該政府部門對此部份負責並擁有決定權本紙張尺度適用中國國家摞準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -58- 593225 A7 B7 五、發明説明（56 ) 結論本發明之1一胺基-烷基環己烷類代表一類新穎之具系統性活性，非競爭型之NMDA受體拮抗劑，其係具有迅速之阻斷/非阻斷動力機制和強烈之電壓依附性。基於其相對效力和迅速動力機制，該化合物係有效地治療許多涉及麩氨酸鹽傳輸障礙之C N S疾病。於是，該化合物可用於治療活動物體，特別是人體，之下列疾病。1 .急性刺激性毒性，諸如猝發期間之絕血，創傷，氧不足，血糖過少，及肝引發之腦病。2 ·慢性神經變性疾病，諸如Alzheimer氏疾病，血管性癡呆， Parkinson氏疾病，Huntington氏疾病，多重硬化，肌萎縮性側索硬化，A I D S -神經變性，橄欖體橋腦小腦萎縮，Toiuette氏徴候，運動神經元疾病，粒線體功能不良， Korsakoff 徵候，及 Creutzfeldt-Jakob 疾病。3 ·其他關於中樞神經系統中長期成型改變之疾病，諸如慢性疼痛，藥物忍受性，依賴及成癱（例如，類鴉片，古柯鹼，苯並二氮雜箪及酒精）。4·癲癎遲發性運動困難，精神分裂症，焦慮，抑鬱，急性疼痛，痙攀及耳鳴。5 ·此外，如上所述，至少部份由於其胺取代基，本發明之化合物亦有效地拮抗非NMD A症狀，具有免疫調節活性，抗瘧疾功效，抗Borna病毒活性，及抗C型肝炎活性。本發明並不限於操作細節，或所描述之組成物，方法，步驟或較佳體系，因爲明顯的修改和均等物對熟習此技藝之人士係容易進行的；因此，本發明僅限於申請專利範本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ -59- 訂 ^^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本Vac ) 593225 A7 B7 五、發明说明（57 ) 圍所法定描述之全部範圔。參考文獻 1. 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、1T 好浐部中^ir^-^h二消资合作ii印^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -62-

Claims

593225

第87 11 Ο 1 77號專利申請案（修正後無劃線) 中文申請專利範圍替換本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國92年2月26日修正 1 · 一種如下式所示之1-胺基烷基環己烷化合物

其中 R* 係一（CH2) n — (CR6R7) m — NR8R9，其中 n+m=0，1 或 2，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R 1至R 9係個別地選自氫和低級烷基（1 一 6 C )，至少R 1，R 4及R 5係爲低級烷基，以及其鏡像異構物、光學異構物、水合物、和醫藥上可接受之鹽，但是該1 一胺基烷基環己烷化合物不爲1 -甲基胺基- 1 ，3 ，3 ，5 —四甲基環己烷。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1至R 5係甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1係乙基。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2係乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 593225 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3係乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4係乙基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 5係乙基。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 5係丙基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 6或R 7係甲基。 1 〇 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 6或 R 7係乙基。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合_ 物係選自 1 —胺基—1 ，3，3，5，5 —五甲基環己烷， 1—胺基一1 ，3 ，5 ，5 —四甲基一3 —乙基環己經濟部智慧財產局員工消費合作社印製院， 1 一胺基—1 ，5 ，5 -三甲基一 3 ，3 —二乙基環己烷， 1—胺基_1 ，5 ，5 -三甲基一順式一 3 —乙基環己院， 1—胺基—1 ，5，5 -三甲基—反式—3 —乙基環己院， -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 593225 A8 B8 C8 ____ D8__ 六、申請專利範圍 1 一胺基一1—乙基—3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己烷， 1 一胺基一 1—丙基—3 ，3，5，5 —四甲基環己烷， N —甲基一 1—胺基一1 ，3 ，3 ，5 ，5-五甲基環己烷，及 N —乙基一 1—胺基—1 ，3 ，3，5 ，5—五甲基環己烷，以及任一上述化合物之水合物和藥學上可接受之鹽類。 1 2 . —種NMDA受體拮抗劑之藥學組成物，其係包含拮抗NMD A受體有效含量或免疫調節’抗瘧疾，抗 Borna病毒或抗C型肝炎有效含量之如下式所示之1 -胺基烷基環己烷化合物

其中 R* 係—（CH2) n -（CR6R7) NR8R9，其中 n+m=〇，1 或 2，其中R 1至R 9係個別地選自氫和低級烷基（1 - 6 C )，至少R 1，R 4及R 5係爲低級烷基，或其鏡像異構本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ _ ----------Φ------ίτ------#· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 593225 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 A8 B8 C8 ---_ P8___ 、申請專利範圍物、光學異構物、水合物、或醫藥上可接受之鹽’ 連同一種或多種藥學上可接受之稀釋劑，輔劑或載體 Ο 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 1至R 5係甲基。 1 4 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 1係乙基。 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 2係乙基。 1 δ ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 3係乙基。 1 7 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 4係乙基。 1 8 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 5係乙基。 1 9 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 5係丙基。 2 0 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 6或R 7係甲基。 2 1 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組成物，其中 R 6或R 7係乙基。 2 2 ·如申請專利範圍第} 2項之藥學組成物，其中該化合物係選自 1—胺基一 1 ，3，3，5，5 —五甲基環己烷， ----------Φ------訂------00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4 593225 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1—胺基—1 ，3 ，5 ，5 —四甲基—3 —乙基環己院， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1—胺基—1 ，5，5 —三甲基一 3 ，3 —二乙基環己烷， 1 一胺基—1 ，5，5 —三甲基一順式—3 —乙基環己烷， 1—胺基一1 ，5，5 —三甲基一反式—3 —乙基環己烷， 1 一胺基—1—乙基一3 ，3 ，5 ，5-四甲基環己院， 1—胺基—1—丙基一3 ’ 3 ’ 5 ’ 5 —四甲基環己院， N —甲基一1 一胺基一1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己烷，及 N —乙基—1 一胺基一1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己烷，以及任一上述化合物之水合物和藥學上可接受之鹽類。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）