JP2013505902A - ネラメキサン又はその塩を調製する方法 - Google Patents
ネラメキサン又はその塩を調製する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013505902A JP2013505902A JP2012530174A JP2012530174A JP2013505902A JP 2013505902 A JP2013505902 A JP 2013505902A JP 2012530174 A JP2012530174 A JP 2012530174A JP 2012530174 A JP2012530174 A JP 2012530174A JP 2013505902 A JP2013505902 A JP 2013505902A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- pentamethylcyclohexane
- cyanide
- iii
- hydrogen cyanide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
(iv)酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程
を含む方法に関する。
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、前記酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を生成する工程
を含む。
(v)工程(iv)で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、医薬的に許容し得るその塩に変換する工程
を含む。
(vi)工程(v)で形成される前記医薬的に許容し得る塩を結晶化させる工程
を含む。
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸及び1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを含む混合物を生成する工程;及び
(iv)工程(iii)の混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程
を含む方法に関する。
(vii)工程(iii)から(vi)において形成されたガス状の化合物をスクラバに供する工程
を含む。
(iv)酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程
を含む方法に関する。
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、前記酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を生成する工程
を含む。
適切な塩基は、例えば水酸化ナトリウムや水酸化マグネシウム等のアルカリ金属水酸化物等である。
(v)工程(iv)で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、医薬的に許容し得るその塩に変換する工程
を含む。
(vi)工程(v)で形成された前記医薬的に許容し得る塩を結晶化させる工程
を含む。
(vii)工程(iii)から(vi)の何れかにおいて形成されたガス状の化合物をスクラバに供する工程
を含む。
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸及び1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを含む混合物を生成する工程;及び
(iv)工程(iii)の混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程
を含む。
1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン(3.4g;20mmol)及びシアン化トリメチルシリル(2.58g;26mmol;1.3eq)を酢酸エチル(4ml)に溶解させた溶液を激しく攪拌しながら、95%硫酸(3.2ml;60mmol;3.1eq)を1時間かけて加える。温度は−10℃で15分間維持し、その後は混合物を大気温に復帰させる。大気温で15時間攪拌しながら、混合物を20mlの氷水で希釈する。その後、混合物を10時間攪拌しながら還流し、大気温に冷却し、40mlの水及び20mlのエーテルで希釈し、20%の水酸化ナトリウム水溶液でpH10になるまで中和する。有機相を分離、乾燥する。エーテルが酸性となるまで、乾燥塩化水素を溶液に通過させる。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄することにより、3.1gのネラメキサンがその塩酸塩の形態で得られる。
1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン(3.4g;20mmol)及びシアン化ナトリウム(1.96g;40mmol;2eq)及び5ml酢酸の溶液を激しく攪拌しながら、95%硫酸(5.3ml;100mmol;5.15eq)を1時間かけて加える。温度は10℃で30分間維持し、その後は混合物を大気温に復帰させる。大気温で17時間攪拌しながら、混合物を20mlの氷水で希釈する。その後、混合物を10時間攪拌しながら還流し、大気温に冷却し、40mlの水及び20mlのエーテルで希釈し、20%の水酸化ナトリウム水溶液でpH10になるまで中和する。有機相を分離、乾燥する。エーテルが酸性となるまで、乾燥塩化水素を溶液に通過させる。溶媒を除去し、残留物をエーテルで洗浄することにより、2.24gのネラメキサンがその塩酸塩の形態で得られる。
Claims (17)
- 1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン又は医薬的に許容し得るその塩を調製する方法であって、工程(iv):
(iv)酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程、
を含む方法。 - 工程(iv)の前に、工程(iii):
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、前記酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸、1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン及びシアン化水素を含む混合物を生成する工程
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記酸の存在下でシアン化水素を形成する前記化合物が、シアン化水素の塩であるか、又はシアノ基含有ケイ素化合物である、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記シアン化水素の塩がシアン化アンモニウム、シアン化ナトリウム及びシアン化マグネシウムから選択され、前記シアノ基含有化合物がシアン化トリアルキルシリルである、請求項3に記載の方法。
- 前記シアン化トリアルキルシリルがシアン化トリメチルシリルである、請求項3に記載の方法。
- 前記酸が硫酸であるか硫酸を含む、請求項1〜5の何れか1項に記載の方法。
- 1モル当量の1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン当たり、1.5から2.5モル当量のシアン化ナトリウム又はシアン化マグネシウム、及び、3から7モル当量の硫酸を使用する、請求項6に記載の方法。
- 1モル当量の1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン当たり、1から2モル当量のシアン化トリメチルシリル、及び、2から4モル当量の硫酸を使用する、請求項6に記載の方法。
- 工程(iv)において酸又は塩基を前記混合物に加える、請求項1〜8の何れか1項に記載の方法。
- 工程(iii)及び(iv)をワンポット反応で実施する、請求項1〜9の何れか1項に記載の方法。
- 工程(iii)の前記反応を−20℃から30℃の温度範囲内で行う、請求項1〜10の何れか1項に記載の方法。
- 工程(iv)の前記加水分解を40℃から1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを含む混合物の還流温度までの温度で行う、請求項1〜11の何れか1項に記載の方法。
- 更に工程(v):
(v)工程(iv)で得られた1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを医薬的に許容し得るその塩に変換する工程
を含む、請求項1〜12の何れか1項に記載の方法。 - 前記変換を塩酸又はメタンスルホン酸により行う、請求項13に記載の方法。
- 更に工程(vi):
(vi)工程(v)で形成された前記医薬的に許容し得る塩を結晶化させる工程
を含む、請求項13又は14に記載の方法。 - 1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン又は医薬的に許容し得るその塩を調製する方法であって、工程(iii)及び(iv):
(iii)1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを、酸の存在下でシアン化水素と反応させ、又は前記酸の存在下でシアン化水素を形成する化合物と反応させ、前記酸及び1−ホルムアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを含む混合物を生成する工程;及び
(iv)工程(iii)の混合物を加水分解し、1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを生成する工程
を含む方法。 - 更に工程(vii):
(vii)工程(iii)から(vi)の何れかにおいて形成されたガス状の化合物をスクラバに供する工程
を含む、請求項1〜16の何れか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27769109P | 2009-09-28 | 2009-09-28 | |
EP09012283.9 | 2009-09-28 | ||
US61/277,691 | 2009-09-28 | ||
EP09012283 | 2009-09-28 | ||
PCT/EP2010/005864 WO2011035924A1 (en) | 2009-09-28 | 2010-09-24 | Method of preparing neramexane or a salt thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015106988A Division JP2015166383A (ja) | 2009-09-28 | 2015-05-27 | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013505902A true JP2013505902A (ja) | 2013-02-21 |
JP2013505902A5 JP2013505902A5 (ja) | 2015-02-05 |
Family
ID=41786478
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012530174A Ceased JP2013505902A (ja) | 2009-09-28 | 2010-09-24 | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
JP2015106988A Pending JP2015166383A (ja) | 2009-09-28 | 2015-05-27 | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015106988A Pending JP2015166383A (ja) | 2009-09-28 | 2015-05-27 | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8692021B2 (ja) |
EP (1) | EP2483234A1 (ja) |
JP (2) | JP2013505902A (ja) |
WO (1) | WO2011035924A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015166383A (ja) * | 2009-09-28 | 2015-09-24 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト アウフ アクティーン | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511873A (ja) * | 1997-06-30 | 2002-04-16 | メルツ ウント コンパニー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー | 1−アミノ−アルキルシクロヘキサンnmda受容体拮抗薬 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW388752B (en) * | 1997-07-07 | 2000-05-01 | Rohm & Haas | Tertiary-alkyl primary amines and process for preparing the same |
WO2005062724A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel process for the preparation of aminoadamantane derivatives |
US8692021B2 (en) * | 2009-09-28 | 2014-04-08 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method of preparing Neramexane or a salt thereof |
-
2010
- 2010-09-24 US US13/498,432 patent/US8692021B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-24 EP EP10762600A patent/EP2483234A1/en not_active Withdrawn
- 2010-09-24 JP JP2012530174A patent/JP2013505902A/ja not_active Ceased
- 2010-09-24 WO PCT/EP2010/005864 patent/WO2011035924A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-05-27 JP JP2015106988A patent/JP2015166383A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511873A (ja) * | 1997-06-30 | 2002-04-16 | メルツ ウント コンパニー ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー | 1−アミノ−アルキルシクロヘキサンnmda受容体拮抗薬 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5012017790; DANYSZ W: 'AMINO-ALKYL-CYCLOHEXANES AS A NOVEL CLASS OF UNCOMPETITIVE NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS' CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN V8 N10, 20020101, P835-843, BENTHAM SCIENCE PUBLISHING * |
JPN6014028516; Aigars Jirgensons: 'A Practical Synthesis of tert-Alkylamines via the Ritter Reaction with Chloroacetonitrile' Synthesis , 2000, p.1709-12 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015166383A (ja) * | 2009-09-28 | 2015-09-24 | メルツ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト アウフ アクティーン | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2011035924A1 (en) | 2011-03-31 |
JP2015166383A (ja) | 2015-09-24 |
US8692021B2 (en) | 2014-04-08 |
EP2483234A1 (en) | 2012-08-08 |
US20120245391A1 (en) | 2012-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6001112B2 (ja) | 1−(2−ハロビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸の誘導体の調製方法 | |
JP5734997B2 (ja) | ジフルオロアセトンニトリルから出発して2,2−ジフルオロエチルアミン及びその塩を調製する方法 | |
JP2015166383A (ja) | ネラメキサン又はその塩を調製する方法 | |
EP2448908B1 (en) | Method of preparing neramexane | |
JP4703012B2 (ja) | 3−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 | |
JP5738854B2 (ja) | ネラメキサンの製造方法 | |
JP5499016B2 (ja) | メマンチンの製造方法及び中間生成物 | |
US20130123541A1 (en) | Method of preparing 3,3,5,5-tetramethylcyclohexanone | |
JP5749258B2 (ja) | 1−ヒドロキシ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法 | |
US20120123166A1 (en) | Method of preparing 1-hydroxy-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane | |
JP5119040B2 (ja) | アミンの製造方法 | |
JP5749259B2 (ja) | 1−クロロアセトアミド−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサンを調製する方法 | |
JP4366854B2 (ja) | 12−アミノ−4,8−ドデカジエンニトリル及びその製造法 | |
CA2461574C (en) | Process for preparing vanillylamine hyrochloride | |
JP2017114820A (ja) | 1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130613 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140708 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141002 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141009 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under section 19 (pct) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20141212 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150127 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150527 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150601 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150619 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20150710 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20161129 |