JP5499016B2 - メマンチンの製造方法及び中間生成物 - Google Patents
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Description
(a) 1,3-ジメチルアダマンタンを濃硫酸及び濃硝酸を含む酸混合物と反応させる工程であって、(gで測定される)1,3-ジメチルアダマンタン1重量部あたりに、(mlで測定される)硫酸を1から6体積部で使用する、工程;
(b) 工程(a)から得た脱プロトン化1,3-ジメチルアダマンタン1モルあたり1から5のモル当量に変化する量のホルムアミドを、工程(a)から得た溶液と反応させて、N-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタンを得る工程。
(a) 1,3-ジメチルアダマンタンを濃硫酸及び濃硝酸を含む酸混合物と反応させる工程であって、(gで測定される)1,3-ジメチルアダマンタン1重量部あたりに、(mlで測定される)硫酸を1から6体積部で使用する、工程;
(b) 工程(a)から得た脱プロトン化1,3-ジメチルアダマンタン1モルあたり1から5のモル当量に変化する量のホルムアミドを、工程(a)から得た溶液と反応させて、N-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタンを得る工程。
一実施態様に従って、濃硫酸は90重量%から98重量%、さらには94重量%から98重量%の濃度範囲において使用される。
本発明の一実施態様において、工程(a)は-10℃から50℃の温度で実施され、さらなる実施態様では、0℃から10℃の温度である。
本発明に従って、出発物質1,3-DMAに対する過剰の硫酸は、工程中の酸性廃棄物量を最小化させるために減少させるべきである。本発明に従って、(gで測定される1,3-ジメチルアダマンタン1重量部あたり) mlで測定される硫酸1から6体積部を使用する。
本発明の一実施態様に従って、硝酸は、(1,3-ジメチルアダマンタン1モル当量に対して)0.5から2モル当量の範囲において使用される。さらなる実施態様では、1モル当量の1,3-DMAあたり0.6から0.8の範囲にあるモル当量の硝酸が使用される。
1,3-DMAカルボカチオンに対するホルムアミドの比の関連性に加えて、ホルムアミドに対する、「酸」のモル量の比がNFORM形成のために重要であることが発見された。
工程(b)のホルミル化反応(ホルムアミドとのカルボカチオン反応)の反応温度もまた関連するパラメーターである。本発明の一実施態様に従って、少なくとも50℃の温度が採用されて中間体NFORMが形成される。この温度以下では、1-ヒドロキシ-3,5-ジメチルアダマンタン及びO-ホルミル-1-オキシ-3,5-ジメチルアダマンタンが主に形成されると考えられる。
工程(b)におけるホルムアミドとのカルボカチオンの混合は、少なくとも3つの異なる様式で実施されてよい:(i)カルボカチオンへのホルムアミドの添加、(ii)ホルムアミドへのカルボカチオンの添加、または、第3の選択肢として、(iii)二成分の同時(simultaneous(concurrent))混合。最初の2つの様式は、生成物の形成を導くが、また、所要の温度で望ましくない副反応へとつながることが発見された。
本発明に従う方法は、何らかの事前の追加の精製工程なしで、水性HClで単純加水分解を例えば利用することにより、メマンチン塩酸塩へと直接変換されるのに十分に純粋である、中間体としてのN-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタン(NFORM)を含む粗生成物へとつながる。
NFORMを製造するのに加えて、本発明は、また、中間体生成物であるNFORMを医薬品グレードであるメマンチンへと変換させることに関する。これに関して、第3の工程、すなわち工程(c)、すなわちワークアップ(working-up)工程が必要となる。
300g (1.83モル)の1,3-ジメチルアダマンタン(1,3-DMA)及び900mlの96%硫酸(16.2モル)を混合させて、0℃から5℃までに冷却させる。
この実施例では、メマンチンHClのために実施例1で記載した手順に従って得られる中間体生成物であるNFORMの加水分解について記載する。
Claims (13)
- 以下の工程を含む、N-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタンの製造方法:
(a) 1,3-ジメチルアダマンタンを濃硫酸及び濃硝酸を含む酸混合物と反応させる工程であって、gで測定される1,3-ジメチルアダマンタン1重量部あたり、mlで測定される1から6体積部の硫酸を使用する、工程;
(b) 工程(a)から得た脱プロトン化1,3-ジメチルアダマンタン1モルあたり1から5のモル当量に変化する量のホルムアミドを、工程(a)から得た溶液と反応させて、N-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタンを得る工程であって、
ここで、工程(b)において、ホルムアミドのモル量に対する、全酸、すなわち硫酸のモル量及び硝酸のモル量をあわせたもののモル比が、少なくとも1.5である、方法。 - 工程(b)において、温度が少なくとも50℃である、請求項1に記載の方法。
- ホルムアミドのモル量に対する、全酸、すなわち硫酸のモル量及び硝酸のモル量をあわせたもののモル比が2:1から5:1の範囲にある、請求項1または2に記載の方法。
- 濃硫酸が90重量%から98重量%の濃度範囲において存在するか、または濃硝酸が60重量%から70重量%の濃度範囲において存在するか、またはその両方である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)が-10℃から50℃の温度で実施される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- mlで測定される3から5体積部の硫酸が、gで測定される1,3-ジメチルアダマンタン1重量部あたりに使用される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)における硝酸が、1,3-ジメチルアダマンタンに対して、0.5から2モル当量の範囲で、または0.6から0.8モル当量の範囲で使用される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において、1.5から3モル当量のホルムアミドが、工程(a)から得られた脱プロトン化1,3-ジメチルアダマンタン1モルあたりに使用される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)の反応温度が50℃から65℃の範囲に維持される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)における2つの溶液の混合様式が、工程(a)から得られたカルボカチオン溶液とホルムアミドの両方の、同じ反応容器中への所定時間にわたる同時または平行添加である、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 回分式様式において、または連続フロー方法によって実施される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 100キログラム以上のバッチにおいて実施される、請求項10に記載の方法。
- 中間体N-ホルミル-1-アミノ-3,5-ジ-メチルアダマンタンの製造のための請求項1から12のいずれか一項に記載の方法を含み、さらに前記中間体を塩酸水溶液で加水分解させてメマンチン塩酸塩とする工程を含む、メマンチンの製造方法。
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