JP2020505439A - 抗痙攣薬化合物 - Google Patents

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Abstract

式(II)で示される化合物は、電位依存性ナトリウムチャネル活性の調節に有用である。たとえば、てんかんの治療などの、対象の痙攣活動の重症度を軽減するためのそれらの準備と使用が提供される。

Description

本発明は、抗痙攣および抗疼痛活性を有する化合物に関する。これらの化合物は、電位依存性ナトリウムチャネル活性の調節に有用であり、したがって、てんかんおよび慢性または急性疼痛の治療に有用である。
抗痙攣化合物は現在、てんかんを含むさまざまな状態や疾患の治療に広く使用されている。てんかんは、神経系に影響を及ぼす神経学的状態であり、罹患した個人は発作に苦しむ。これらの発作は、脳内のニューロン間の適切な電気通信によって引き起こされ、不適切に同期する脳活動として概念化されうる。発作は、脳波図(EEG)において脳領域全体で発生する高振幅の神経放電としてしばしば見られる。この脳の活動には、平衡感覚の喪失、筋肉の動きの痙攣、視覚障害、意識喪失などの行動障害が伴う。世界の人口の約0.5％が何らか形態のてんかんを患っていると推定される。てんかんは生涯にわたる状態であり、復帰率が非常に低く、致命的であることはほとんどない。制御されていないてんかんを有する人は、失業するか、または失業中であることが多い。
これらのすべての要因の組み合わせから、てんかんは世界で最も高価な医療負担のうちの1つである。北米だけでも、直接的な医療費と経済活動の喪失によるてんかんにかかる費用は、毎年数十億ドルと推定される。てんかんの治療法は知られていない。
てんかん発作のコントロールは、未達成の医学的挑戦である。現在の薬物療法は、中枢神経系(CNS)の多くの部位を標的とすることにより発作をコントロールする。これらの薬は、効果的ではあるが、コンプライアンスを低下させ、そのために有効性を低下させる望ましくない副作用を引き起こすことが多い。報告によると、てんかん患者の約30%は、薬物療法と脳刺激療法の両方を含む現在の療法に応答しない。したがって、これらの個人に効果的な選択肢を提供するために、新しい抗痙攣薬を開発する必要がある。
同様に、急性および慢性の痛みの管理も継続的な問題である。数百万人の人々がさまざまな形の慢性疼痛とともに生活している。ナトリウムチャネル機能のブロックは、多くの治療法の1つである。
発明の概略
1つの実施態様では、本発明は、治療有効量の式(I)：
Figure 2020505439
 [式中、
R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール、ここで、アリールは、以下から群から選択される：
非置換であるか、またはCH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換されたフェニル；
1-または2-ナフチル；
非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-、3-、または4-ピリジル；
非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-フリル；または
非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-チエニル；
R3=H；
C(O)R5、ここで、R5=H、CH3、C2H5、CH(CH3)2、CHCH3CN、またはアリール；
C(O)-O-R6、ここで、R6=薬学的に許容される塩、H、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、またはCH(CH2)n、ここで、n=2-5；
C(O)NH2、C(O)NHR6またはC(O)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して、=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、アリール、またはR7およびR8は一緒になって、=(CH2)n、ここで、n=3-5；
OH、OCH3、またはOCH2C6H5；
S-CH3、S-C6H5、S(O)CH3、S(O)C6H5、SO2CH3、またはSO2C6H5；
NO2、NH2、NHR6、NR7R8、またはその薬学的に許容される塩；または
C≡C-C(O)CH3、C≡C-C(O)CH(CH3)2、C≡C-C(O)C2H5、C≡C-C(O)C6H5、C≡C-C(O)-OH、またはC≡C-C(O)-O-の薬学的に許容される塩；または
CN；および
R4=H、CH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、またはCNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物]
で示される化合物を対象に投与することによって、痙攣活性またはてんかん発作の重症度を排除するか、または減少させる方法に関する。
もう1つの実施態様では、方法は、治療有効量の以下の化学式：
Figure 2020505439
 で示される化合物を対象に投与することを含む。
さらにもう1つの実施態様では、本明細書は、治療有効量の式(II)：
Figure 2020505439
 [式中、
R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール；および
R3=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH(CH2)n、ここで、n=3-5、またはアリール；
CH2SC6H5、またはCH2SO2C6H5；
S-C6H5、S(O)C6H5、またはSO2C6H5；
CH=CHC(O)CH3、CH=CHC(O)C6H5、CH=CHC(O)-O-CH3、CH=CHC(O)-O-C2H5、CH=CHC(O)-O-CH(CH3)2、CH=CHC(O)-O-C4H9、またはCH=CHC(O)-O-C6H5；
CH=CHCN；または
CH=CHSO2CH3、CH=CHSO2C6H5]
で示される化合物を対象に投与することによって、痙攣活性またはてんかん発作の重症度を排除するか、または減少させる方法に関する。
もう1つの態様では、本発明は、式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
もう1つの実施態様では、組成物は、以下の化学式：
Figure 2020505439
 で示される化合物を含む。
さらにもう1つの実施態様では、本発明は、式(II)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物に関する。
本発明をより明確に理解できるようにするために、添付図面を参照しながら、その好ましい実施態様を例として詳細に説明する。
本発明による、特定の例示的な化合物の回路活性化の減少を示すグラフ。 実施例1の化合物の10pM〜10μMの効力を示すグラフ。 100pMの実施例1の化合物の適用前後のナトリウムチャネル活性の回復率を示すグラフ。 てんかんの扁桃体キンドリングモデルを使用した、部分的複雑発作の動物モデルにおける、20mg/kgの用量での実施例1の化合物による、ステージ5発作の予防を示すデータの概要。 扁桃体キンドリング手順を受けているラット(20mg/kg)の前処理がステージ5発作の発症を防ぐことを示すグラフ。 外傷性脳損傷を受け、ストレス(尾のピンチ)を受けたラットの扁桃体からの活性の電子記録。下のグラフは、電気生理学的応答の周波数と振幅を示す。 実施例１の化合物の経口または静脈内投与後のラット血液中の実施例１および実施例２の化合物の検出を示すグラフ。 実施例１の化合物がインビボで実施例２の化合物に変換されるのにかかる時間を示すグラフ。 実施例１の化合物から変換された、ヒト血漿中の実施例２の化合物の安定性を示すグラフ。
好ましい実施態様の記載
本明細書に記載されている特定の化合物は、抗痙攣活性を有する電位依存性ナトリウムチャネル阻害剤であることが判明している。電位依存性ナトリウムチャネルは、中枢および末梢神経系のニューロンに見られ、活動電位の急速な上昇を引き起こす原因となる。それらは、電気信号を開始および伝播する神経系の能力に不可欠である。
式(I)および式(II)で示される化合物は、電位依存性ナトリウムチャネル活性の阻害剤であり、てんかん発作および疼痛の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、下記実施例に列挙された化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
てんかん発作は、脳の電気的活動の妨害によって引き起こされる。特に、過剰な脳の電気的活動が、てんかん発作の特徴である。脳の電気的活動は、主に電位依存性ナトリウムチャネルによって媒介されるしたがって、電位依存性ナトリウムチャネル活性を減衰させることが、てんかん障害を制御するための一般的な目標である。
本発明は、また、治療有効量の式(I)または式(II)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤とともに、対象に投与することによって、痙攣活性またはてんかん発作の重症度を排除するか、または減少させる方法を提供する。
本発明は、さらに、治療有効量の式(I)または式(II)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤とともに、対象に投与することによって、外傷性脳損傷によって引き起こされたてんかん発生の予防的処置または予防のための方法を提供する。
本発明の化合物は、経口、非経口または局所投与されてもよい。疼痛の治療には、局所投与が好ましい。
本発明の化合物を、下記の手順によって調製することができる。第一の手順にしたがい、下記一般的反応シーケンスによって説明される、次の方法論にしたがって、式(I)で示される好ましい化合物を調製ずることができる。
一般的手順A
このシーケンスでは、ジオキサン-水混合物中の炭酸カリウムの存在下でのp-トルエンスルホニルクロリドとの反応により、ジメドンなどの環式1,3-ジケトンがインサイチュでそのp-トルエンスルホン酸エステルに変換される。このようにして得られた反応混合物に、アリールボロン酸および触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加える。得られた混合物を、分析用薄層クロマトグラフィーでモニターしながら、2時間または反応が完了するまで加熱還流する。反応が完了したら、混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーにより単離し、1Hおよび13C NMRおよび時には高分解能質量分析(HRMS)により特徴付ける。
スキームA
Figure 2020505439
Figure 2020505439
 2：1比の1,4-ジオキサン(16mL)および水(8mL)中のジメドン(935mg、6.67mmol)および炭酸カリウム(2.31g、16.7mmol)の混合物に、p-トルエンスルホニルクロリド(1.65g、8.67mmol)を加えた。この混合物を室温にて2時間撹拌した。4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(1.35g、8.56mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(231mg、0.20mmol)を加え、混合物を4時間加熱還流した。得られる反応混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。実施例１の化合物をカラムクロマトグラフィーで単離し、次いで、9：1(ジエチルエーテル：ヘキサン)から明黄色結晶として結晶化した。収量：0.71g、41%。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：8.09-8.00(m、2H)、7.63-7.48(m、2H)、6.44(t、J=1.40 Hz、1H)、3.93(s、3H)、2.66(d、J=1.40 Hz、2H)、2.36(s、2H)、1.14(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.77、166.42、156.23、143.42、131.14、129.93(2C)、126.10(2C)、125.72、52.27、50.90、42.27、33.79、28.35(2C)
HRMS：C16 H18O3に対する計算値：258.1256；実測値：258.1233
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(化合物1)(50mg、0.19mmol)をメタノール(4mL)に溶解し、5%水酸化ナトリウム水溶液を加えた(1mL)。この混合物を、出発物質の消失がTLCによって観察されるまで室温にて撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いてメタノール溶媒のおよそ半分を蒸発させ、水(5mL)を加えた。混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出し、有機抽出物を廃棄した。水相を5%塩酸水溶液(1mL)で処理し、混合物をEtOAc(3x5mL)で抽出した。この第二の有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、実施例2の化合物を白色固体として得た。(40mg、86%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：8.15(d、J=8.49 Hz、2H)、7.62(d、J=8.51 Hz、2H)、6.47(t、J=1.31 Hz、1H)、2.67(d、J=1.31 Hz、2H)、2.38(s、2H)、1.15(s、6H)。13C NMR(100 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：201.15、167.71、158.33、143.32、131.82、129.76(2C)、126.08(2C)、124.63、50.29、41.69、33.33、27.02(2C)
HRMS：C15 H16 O3に対する計算値：244.1099；実測値：244.1095
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(化合物1)(0.1g、0.41mmol)を室温にてジクロロメタン(10mL)に溶解した。ナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド 1M(0.41mL、0.41mmol)を滴下し、白色沈殿が迅速に観察された。ロータリーエバポレーターを用いてすべての溶媒を蒸発させ、混合物にジエチルエーテル(10mL)を加えた。懸濁液をろ過した後、実施例3のナトリウム塩化合物をベージュ色微粉末として得た。(96.5mg、88%)
1H NMR(400 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：7.97(d、J=8.19 Hz、2H)、7.60(d、J=8.20 Hz、2H)、6.39(s、1H)、2.73(s、2H)、2.33(s、2H)、1.11(s、6H)。13C NMR(100 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：202.85、174.01、160.76、142.17、140.15、130.77(2C)、126.96(2C)、125.14、51.76、43.20、34.75、28.48(2C)
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(化合物1)(100mg、0.41mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解した。1mLのジクロロメタン中の2-ジメチルアミノエタノール(36.5mg、0.41mmol)の溶液を加え、混合物を10分間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させ、混合物にジエチルエーテル(10mL)を加えた。観察された沈殿した塩をろ過して、実施例4のアンモニウム塩化合物を白色微粉末として得た。(103mg、75%)
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：8.08(d、J=8.41 Hz、2H)、7.55(d、J=8.40 Hz、2H)、6.44(t、J=1.23 Hz、1H)、4.00-3.91(m、2H)、3.12-3.05(m、2H)、2.80(s、6H)、2.67(d、J=1.32 Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.14(s、6H)。13C NMR(100 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：202.82、173.85、160.69、142.34、139.77、130.79(2C)、127.00(2C)、125.20、60.65、57.08、51.76、43.88(2C)、43.20、34.75、28.48(2C)。
Figure 2020505439
 一般的手順Aの記載のように、2：1比の1,4-ジオキサン(14mL)および水(7mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(1.77g、9.27mmol)、ジメドン(1.00g、7.13mmol)および炭酸カリウム(2.46g、17.8mmol)を反応させた。この混合物に、2,4-ジフルオロフェニルボロン酸(1.35g、8.56mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(247mg、0.21mmol)を加え、混合物を3時間加熱還流した。シリカゲルクロマトグラフィーによる通常の処理および精製により、0.73 g(43%)の実施例5の化合物をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.31(dt、J=8.62、6.36 Hz、1H)、6.96-6.82(m、2H)、6.24(s、1H)、2.60(t、J=1.61 Hz、2H)、2.34(s、2H)、1.12(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.58、163.40、160.15、153.86、129.92、127.89、124.29、111.81、104.79、51.00、43.67、34.15、28.17(2C)。
Figure 2020505439
 一般的手順にしたがって、2：1比の1,4-ジオキサン(12mL)および水(6mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(1.42g、7.42mmol)ジメドン(800mg、5.71mmol)、炭酸カリウム(1.97g、14.3mmol)、次いで、一般的手順Aにしたがい、4-フルオロフェニルボロン酸(1.08g、6.85mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(197mg、0.17mmol)を使用して、精製後、実施例6の化合物0.71 g( 57%)を明褐色固体として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.56-7.43(m、2H)、7.13-6.97(m、2H)、6.33(t、J=1.39 Hz、1H)、2.59(d、J=1.45 Hz、2H)、2.30(s、2H)、1.10(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.87、164.98、162.49、156.25、135.05、128.04、124.21、115.89、115.67、50.80、42.35、33.71、28.37(2C)。
HRMS：C14HH15FOに対する計算値：218.1107；実測値：218.1091
Figure 2020505439
 2：1比の1,4-ジオキサン(4mL)および水(2mL)中のジメドン(140.2mg、1.0mmol)および炭酸カリウム(345mg、2.5mmol)の混合物に、p-トルエンスルホニルクロリド(247.8mg、1.3mmol)を加えた。この混合物を室温にて1時間撹拌した。4-メトキシフェニルボロン酸(182.4mg、1.2mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(34.7mg、0.03mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。得られる混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。実施例7の化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離し、130mg (56%)の白色結晶を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.51-7.40(m、2H)、6.89-6.84(m、2H)、6.32(s、1H)、3.77(s、3H)、2.55(d、J=1.25 Hz、2H)、2.25(s、2H)、1.06(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.94、161.03、156.92、130.72、127.48(2C)、122.24、113.93(2C)、55.14、50.59、41.79、33.38、28.21(2C)。
HRMS：C15H18O2に対する計算値；230.1307；実測値：230.1323
Figure 2020505439
 1,4-ジオキサン(10mL)および水(5mL)中のp-TsCl(1.6当量、440mg、2.31mmol)、1-3-シクロヘキサンジオン(1.2当量、200mg、1.78mmol)および炭酸カリウム(2.5当量、511mg、3.7mmol)の混合物を、TLCによって完了したとみなされるまで撹拌した。4-メトキシフェニルボロン酸 225mgおよび8.55mgのPd(PPh4)4を加え、反応混合物を100℃にて1.5時間還流した。一般的手順Aに記載の通常の処理に続いて、EtOAc/ヘキサン(15-35%)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、実施例8の化合物を収率67%にて白色結晶として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm：7.51(dt、J=9.9、2.6 Hz、2H)、6.92(dt、J=9.9、2.6 Hz、2H)、6.39(t、J=1.3 Hz、1H)、3.84(s、3H)、2.75(td、J=9.1、1.3 Hz、2H)、2.46(t、J=6.7 Hz、2H)、2.13(m、J=6.4 Hz、2H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ ppm：199.91、161.24、159.11、130.84、127.64、123.74、114.16、55.40、37.21、27.88、22.79
HRMS：C13H14O2に対する計算値：202.0994；実測値：202.0997
Figure 2020505439
 1,4-ジオキサン(10mL)および水(5mL)中のp-TsCl(1.6当量、371.8mg、1.95mmol)、1-3-シクロヘキサンジオン(1.2当量、168.2mg、1.5mmol)および炭酸カリウム(2.5当量、431.9mg、3mmol)の混合物を、室温にて、TLCによって完了したとみなされるまで撹拌した。4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸 225mgおよび7.22mgのPd(PPh4)4を加え、反応混合物を100℃にて1.5時間還流した。通常の処理に続いて、EtOAc/ヘキサン(15-30%)でのフラッシュクロマトグラフィーに付し、実施例9の化合物を白色結晶として得た(31%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm：8.06(dt、J=8.6、1.9 Hz、2H)、7.58(dt、J=8.6、1.9 Hz、2H)、6.44(t、J=1.5 Hz、1H)、3.93(s、3H)、2.78(td、J=6.0、1.5 Hz、2H)、2.50(t、J=6.7 Hz、2.17(m、J=5.4 Hz、2H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ ppm：199.55、166.44、158.38、143.20、131.19、129.95(2C)、126.78(2C)、126.04、52.29、37.23、28.08、22.73
HRMS：C14H14O3に対する計算値：230.0943；実測値：230.0975
Figure 2020505439
 実施例2のエステル化合物(1当量、20mg、0.087mmol)を、4mLのメタノール中の1mLの5% NaOHの溶液に加えた。溶液を室温にて一晩維持した。反応混合物を20mLのEtOAcで希釈した。分離した水層に、溶液が酸性になるまで5% HCl溶液を加えた。この混合物を20mLのEtOAcで抽出した。無水MgSO4を用いて有機層を乾燥させ、減圧濃縮して、実施例10の化合物を銅色固体として得た(10mg、0.046mmol、53%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm：8.07(d、J=8.5 Hz、2H)、7.72(d、J=8.5 Hz、2H)、6.44(s、1H)、2.87(td、J=6.0、1.2 Hz、2H)、2.50(t、J=6.7 Hz、2H)、2.18(m、J=6.3 Hz、2H)13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ ppm：201.07、167.72、160.63、143.12、131.77、129.74、127.72、126.00、38.16、36.63、30.29、27.69、22.43
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例 2)(0.1g、0.41mmol)をジクロロメタン(15mL)に加えた。塩化チオニル(81.9mg、0.69mmol)を加え、混合物を3時間還流した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させた。セプタムでフラスコを閉じ、混合物を0℃にてベンゼン(15mL)に溶解した。ピペリジン(70.0mg、0.82mmol)およびトリエチルアミン(82.8mg、0.82mmol)を同時に非常にゆっくりと加え、混合物を0℃にて5分間撹拌した。水およびNH4Clの水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。抽出物を5%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。実施例11のアミド化合物を70%収率にて白色微粉末として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.59-7.52(m、2H)、7.46-7.41(m、2H)、6.42(t、J=1.45 Hz、1H)、3.78-3.66(br、2H)、3.43-3.28(br、2H)、2.64(d、J=1.42 Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.72-1.61(m、4H)、1.57-1.49(m、2H)、1.13(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.90、169.43、156.61、140.05、137.88、127.27(2C)、126.24(2C)、124.96、50.92(2C)、42.30(2C)、33.77(2C)、28.38(2C)、24.54(2C)
HRMS：C20H25 NO2に対する計算値：311.1885；実測値：311.1863
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例2)(75mg、0.31mmol)をジクロロメタン(15mL)に加えた。塩化チオニル(62.1mg、0.52mmol)を加え、混合物を3時間還流した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させた。セプタムでフラスコを閉じ、混合物を0℃にてベンゼン(15mL)に溶解した。イソプロピルアミン(72.7mg、1.23mmol)およびトリエチルアミン(124mg、1.23mmol)を同時に非常にゆっくりと加え、混合物を0℃にて5分間撹拌した。水およびNH4Clの水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、酢酸エチル層を5%水酸化ナトリウムで洗浄した。実施例12のアミド化合物を、白色微粉末として57%収率(50mg)にて、カラムクロマトグラフィーによって単離した。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.79(d、J=8.37 Hz、2H)、7.57(d、J=8.37 Hz、2H)、6.42(s、1H)、5.95(d、J=6.25 Hz、1H)、4.30(qd、J=13.30、6.56 Hz、1H)、2.65(d、J=1.15 Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.28(d、J=6.55 Hz、6H)、1.14(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.84、165.78、156.34、141.81、136.00、127.28(2C)、126.24(2C)、125.30、50.89、42.23、42.03、33.77、28.36(2C)、22.80(2C)
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例 2)(100mg、0.41mmol)をジクロロメタン(15mL)に加えた。塩化チオニル(82.7mg、0.70mmol)を加え、混合物を3時間還流した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させた。セプタムでフラスコを閉じ、混合物を0℃にてベンゼン(15mL)に溶解した。アニリン(152mg、1.64mmol)およびトリエチルアミン(166mg、1.64mmol)を同時に非常にゆっくりと加え、混合物を0℃にて5分間撹拌した。水およびNH4Clの水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。抽出物を5%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。カラムクロマトグラフィーによって、実施例13のアニリド化合物を38%収率にて白色微粉末(50mg)として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.95-7.90(m、2H)、7.83(br、1H)、7.68-7.61(m、4H)、7.42-7.36(m、2H)、7.21-7.15(m、1H)、6.45(t、J=1.44 Hz、1H)、2.67(d、J=1.45 Hz、2H)、2.37(s、2H)、1.16(s、3H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.85、164.81、156.14、142.47、137.75、135.99、129.18(2C)、127.52(2C)、126.56(2C)、125.61、124.81、120.24(2C)、50.94、42.29、33.84、28.41(2C)
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例 2)(100mg、0.41mmol)をジクロロメタン(15mL)に加えた。塩化チオニル(82.7mg、0.70mmol)を加え、混合物を3時間還流した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させた。セプタムでフラスコを閉じ、混合物を0℃にてベンゼン(15mL)に溶解した。ベンジルアミン(175mg、1.64mmol)およびトリエチルアミン(166mg、1.64mmol)を同時に非常にゆっくりと加え、混合物を0℃にて5分間撹拌した。水およびNH4Clの水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。抽出物を5%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。実施例14の化合物をカラムクロマトグラフィーによって単離して、ベージュ色微粉末を得た(70mg、51%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.85-7.81(m、2H)、7.60-7.55(m、2H)、7.38-7.28(m、5H)、6.49-6.43(m、1H)、6.42(t、J=1.44 Hz、1H)、4.66(d、J=5.64 Hz、2H)、2.64(d、J=1.43 Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.14(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.82、166.43、156.21、142.18、137.94、135.35、128.86(2C)、127.97(2C)、127.76、127.40(2C)、126.37(2C)、125.46、50.91、44.26、42.26、33.80、28.38(2C)
Figure 2020505439
 3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(実施例 2)(100mg、0.41mmol)をジクロロメタン(15mL)に加えた。塩化チオニル(82.7mg、0.70mmol)を加え、混合物を3時間還流した。ロータリーエバポレーターを用いて、溶媒および過剰の塩化チオニルを蒸発させた。セプタムでフラスコを閉じ、混合物を0℃にてベンゼン(15mL)に溶解した。N-メチルアニリン(175mg、1.64mmol)およびトリエチルアミン(166mg、1.64mmol)を同時に非常にゆっくりと加え、混合物を0℃にて5分間撹拌した。水およびNH4Clの水溶液を加えて反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。抽出物を5%水酸化ナトリウム水溶液で処理した。実施例15の第3級アミド化合物カラムクロマトグラフィーによって単離して、ベージュ色微粉末を得た(60mg、44%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.33(s、4H)、7.28-7.22(m、2H)、7.19-7.14(m、1H)、7.07-7.03(m、2H)、6.32(t、J=1.48 Hz、1H)、3.51(s、3H)、2.55(d、J=1.47 Hz、2H)、2.30(s、2H)、1.09(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.83、169.67、156.34、144.64、140.02、137.23、129.32(2C)、129.17(2C)、126.89(2C)、126.76、125.49(2C)、124.99、50.88、42.07、38.46、33.66、28.36(2C)
Figure 2020505439
 4-ブロモフェノール(4.33g、25mmol)およびイミダゾール(2.21g、32.5mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)およびジメチルホルムアミド(15mL)の1：1比混合物に溶解した。tert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.15g、27.5mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(痕跡量)を加え、反応物を室温にて12時間撹拌した。混合物を水(30mL)およびエーテル(40mL)で希釈し、次いで、EtOAc(3x20mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、を用いて蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、シリル保護中間体を単離した(5.63g、68%)。シリル保護中間体(320mg、0.97mmol)をEtOAc(25mL)に溶解し、水性5%水酸化ナトリウム溶液(25mL)を加えた。水相を保持し、水性10%塩酸溶液(15mL)で処理した。この混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、この有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、実施例16の化合物をベージュ色固体として得た(150mg、71%)。総合成収率=48%
1H NMR(300 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：7.57-7.48(m、2H)、6.94-6.73(m、2H)、6.34(t、J=1.39 Hz、1H)、2.70(d、J=1.36 Hz、2H)、2.32(s、2H)、1.12(s、6H)。13C NMR(100 MHz、MeOH-D4)δ、ppm：201.62、159.83、159.79、129.37、127.78(2C)、120.58、115.26(2C)、50.18、41.44、33.13、27.10(2C)
HRMS：C14H16O2に対する計算値：216.1150；実測値：216.1174
Figure 2020505439
 4'-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-5,6-ジヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-3(4H)-オン(50mg、0.23mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(痕跡量)を加えた。無水酢酸(27.7mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(70.1mg、0.69mmol)を加え、溶液を室温にて30分間撹拌した。次いで、反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液を入れたフラスコに注ぎ、ジクロロメタン(3x10mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、実施例17の酢酸塩化合物を、42%収率でライトベージュ色固体として単離した。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.59-7.50(m、2H)、7.20-7.06(m、2H)、6.38(s、1H)、2.62(d、J=1.25 Hz、2H)、2.33(s、2H)、2.31(s、3H)、1.12(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：199.93、169.20、156.45、151.89、136.62、127.36(2C)、124.43、121.95(2C)、50.87、42.32、33.76、28.38(2C)、21.10
一般的スキームB
Figure 2020505439
Figure 2020505439
 3-メトキシ-5,5-ジメチルシクロヘキシ-2-エノン(1.0g、6.48mmol)を、窒素雰囲気下、0℃にて無水THFに溶解した。n-ブチルリチウム 2.5M(6.7mL、114.93mmol)をゆっくりと加え、溶液を0℃にて20分間撹拌した。混合物に水性NH4Cl溶液を加えて反応を停止し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。得られる抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって、実施例18の化合物、3-ブチル-5,5-ジメチルシクロへキシ-2-エン-1-オンを収率32%にて無色油状物として単離した(370mg)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：5.87(s、1H)、2.18(m、6H)、1.47(m、2H)、1.33(qd、J=14.36、7.15 Hz、2H)、1.02(s、6H)、0.91(t、J=7.28 Hz、3H)。
13C NMR(50 MHz、CDCl3)δ、ppm：200.0、164.2、124.4、51.0、43.8、37.6、33.5、28.9、28.2、22.2、13.7
Figure 2020505439
 マグネシウム削りくず(0.30g、12.3mmol)をフラスコに加え、窒素雰囲気下に置く。無水ジエチルエーテル(10mL)中のブロモベンゼン(1.50g、9.55mmol)の溶液を加え、すべてのマグネシウム削りくずが消費されるまで、混合物を軽く還流する。ジエチルエーテル(10mL)中の3-メトキシ-5,5-ジメチルシクロへキシ-2-エノン(0.50g、3.24mmol)の溶液を室温にて加え、混合物を30分間再度還流する。水およびNH4Clの飽和水溶液を用いて反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、実施例19の化合物、3-フェニル-5,5-ジメチルシクロへキシ-2-エン-1-オンを白色固体として得た(260mg、40%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.54(ddd、J=4.48、2.39、1.40 Hz、2H)、7.43-7.40(m、3H)、6.42(t、J=1.50、1.50 Hz、1H)、2.66(d、J=1.46 Hz、2H)、2.35(s、2H)、1.14(s、6H)；13C NMR(100 M Hz、CDCl3)δ、ppm：199.7、157.4、138.9、129.8、128.6、126.0、124.3、51.0、42.4、33.9、28.5
HRMS：C14H16Oに対する計算値：200.1201；実測値=200.1187
Figure 2020505439
 マグネシウム削りくず(0.43g、17.9mmol)をフラスコに加え、窒素雰囲気下に置く。無水ジエチルエーテル(10mL)中のブロモシクロヘキサン(2.91g、17.9mmol)の溶液を加え、すべてのマグネシウム削りくずが消費されるまで、混合物を軽く還流する。ジエチルエーテル(10mL)中の3-エトキシ-5,5-ジメチルシクロヘキシ-2-エノノ(1.0g、5.95mmol)の溶液を室温にて加え、混合物を30分間再度還流する。水およびNH4Clの水溶液を用いて反応を停止した。混合物をEtOAcで抽出し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーに付した後、実施例20の化合物、3-シクロヘキシル-5,5-ジメチルcシクロへキシ-2-エン-1-オンを白色固体として得た(290mg、24%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：5.84(d、J=0.69 Hz、1H)、2.19(s、2H)、2.17(d、J=0.86 Hz、2H)、2.05-1.94(m、1H)、1.84-1.65(m、5H)、1.35-1.11(m、5H)、1.00(s、6H)。13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ、ppm：200.56、168.67、122.92、51.26、46.05、42.58、33.58、30.78(2C)、28.18(2C)、26.21(2C)、26.02
Figure 2020505439
 60mLのアセトン中の5-5-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(1当量、4g、28.5mmol)、p-TsCl(1当量、5.44g、28.5mmol)および炭酸カリウム(2.5当量、9.85g、71.25mmol)の混合物を、室温にて18時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧濃縮した。粗製の塊を、EtOAc/ヘキサン(20-25%)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、明褐色油状物である5.85 gの中間体スルホネートエステル(70%)を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm：7.79(dt、J=8.6、1.9 Hz、2H)、7.35(dq、J=8.6、1.5 Hz、2H)、5.75(t、J=1.3、1H)、2.44(s、3H)、2.35(d、J=1.3 Hz、2H)、2.17(s、2H)、1.00(s、6H)
1mLの無水THFに溶解したメチルフェニルスルホン(2当量、212mg、1.36mmol)を、窒素下-78℃に維持した15mLの無水THFに溶解したLDA(2当量、0.68mL、1.36mmol)の溶液に加えた。混合物を15分間撹拌した。化合物8(1当量、200mg、0.68mmol)を無水THFに溶解し、滴下し、溶液を低温下で1時間維持した。反応混合物を室温に温め、20mLの飽和NH4CL溶液で希釈し、2x20mLのEtOAcで抽出した。有機抽出物を合わせ、水(2x5mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の塊を、EtOAc/ヘキサン(40%)で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油状物として、0.1g、53%の実施例21の化合物(70%)を得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ ppm：7.82(d、J=7.2 Hz、2H)、7.63(m、1H)、7.52(t、J=7.7 Hz、2H)、5.55(s、1H)、3.89(s、2H)、2.38(d、J=1.0 Hz、2H)、2.14(s、2H)、0.98(s、6H)13C NMR(100 MHz、CDCl3)δ ppm：198.68、148.35、138.01、134.33、131.52、129.37、128.23、63.88、50.71、43.85、33.63、28.08
Figure 2020505439
 チオフェノール(3.77g、34.2mmol)、5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(4.0g、28.5mmol)および無水塩化第一鉄(0.93g、5.71mmol)をフラスコに加え、室温にて5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、抽出ロートにて10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を漂白剤で処理して、強いチオフェノール臭を取り除いた。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、実施例22の化合物、3-(フェニルチオ)シクロへキシ-2-エノンを単離した(1.78g、30%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm： 7.48-7.34(m、5H)、5.45(t、J=1.14 Hz、1H)、2.50(dd、J=8.76、3.48 Hz、2H)、2.35(dd、J=8.23、4.93 Hz、2H)、2.01(m、2H)
Figure 2020505439
 5,5-ジメチル-3-(フェニルチオ)シクロへキシ-2-エノン(1.09g、4.69mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。mCPBAを少量のジクロロメタンに溶解し、滴下した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに1時間撹拌した。炭酸ナトリウムの10%水溶液で反応を停止した。混合物をジクロロメタン(2x10mL)で抽出し、最後に食塩水の溶液(20mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて、実施例23のスルホキシド化合物を単離して、透明な黄色油状物を得た(550mg、47%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.66-7.60(m、2H)、7.55-7.49(m、3H)、6.74(t、J=1.59 Hz、1H)、2.26(d、J=1.27 Hz、2H)、2.06(dq、J=17.76、1.54 Hz、2H)、0.91(s、3H)、0.85(s、3H)
Figure 2020505439
 5,5-ジメチル-3-(フェニルチオ)シクロへキシ-2-エノン(1.09g、4.69mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。mCPBAを少量のジクロロメタンに溶解し、滴下した。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに1時間撹拌した。炭酸ナトリウムの10%水溶液で反応を停止した。混合物をジクロロメタン(2x10mL)で抽出し、最後に食塩水の溶液(20mL)で洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いて、実施例24のスルホン化合物を単離して、透明な黄色油状物を得た(300mg、24%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm：7.90(ddd、J=7.22、2.93、1.67 Hz、2H)、7.70(m、1H)、7.62-7.57(m、2H)、6.72(t、J=1.73 Hz、1H)、2.39(d、J=1.75 Hz、2H)、2.27(s、2H)、0.96(s、6H)
Figure 2020505439
 リチウムジイソプロピルアミド 2M(3.87mL、7.74mmol)を、窒素雰囲気下、-78℃にて無水THF(25mL)に加えた。プロピオニトリル(0.06mL、7.74mmol)を滴下し、溶液を-78℃にて15分間撹拌した。3',3'-ジメチル-5'-オキソ-2',3',4',5'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸(100mg、0.387mmol)を滴下し、溶液を30分間撹拌した。水性NH4Cl溶液を入れたビーカーに混合物を移すことによって反応を停止した。次いで、混合物を室温にて温め、水で希釈し、次いで、EtOAc(3x10mL)で抽出物した。抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。
カラムクロマトグラフィーによってヒドロキシル中間体を単離し、トルエンに溶解し、p-トルエンスルホン酸(50mg、触媒)を加えた。混合物を3時間還流し、水性NaHCO3溶液を加えることによって反応を停止した。混合物をEtOAc(3x10mL)で抽出し、抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、実施例25の化合物を単離した(30mg、28%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm： 8.07-7.98(m、2H)、7.71-7.61(m、2H)、6.45(s、1H)、4.36(q、J=7.18 Hz、1H)、2.65(d、J=1.53 Hz、2H)、2.36(d、J=5.96 Hz、2H)、1.65(d、J=7.14 Hz、3H)、1.14(s、6H)
Figure 2020505439
 チオフェノール(3.77g、34.2mmol)、5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(4.0g、28.5mmol)および無水塩化第一鉄(0.93g、5.71mmol)をフラスコに加え、室温にて5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(30mL)に溶解し、抽出ロートにて10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を漂白剤で処理して、強いチオフェノール臭を取り除いた。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、実施例26の化合物、すなわち、5,5-ジメチル-3-(フェニルチオ)シクロへキシ-2-エノンを単離した(1.47g、22%)。
1H NMR(400 MHz、CDCl3)δ、ppm： 7.45(tdt、J=3.93、2.51、1.89 Hz、5H)、5.48(s、1H)、2.40(s、2H)、2.23(s、2H)、1.08(s、6H)
上記の実施例に記載されている化合物は、脳の電気的活動を追跡するインビトロおよびインビボアッセイにおける活性を示す。最初のアッセイは、電圧感受性色素イメージングを使用して行われる。これは、人工脳脊髄液(ACSF)中で生存可能な単離されたラットの脳スライスで行われる。スライスを電気的に刺激すると、その中の神経組織が活性化される。ジ-4-ANEPPSなどの電圧感受性色素を、組織への色素の浸透を促進する適切な溶液中で、脳スライスとともに1時間インキュベートする。色素は、脳スライス中のニューロンの細胞膜を横切る電圧の変化に反応する。実施例の化合物は、50〜200 nMの既知の濃度でACSFに添加される。
次いで、脳スライスは、スライス内のニューロンを活性化する電気刺激を受ける。色素は電圧の変化に反応し、これを観察および定量化することができるため、実施例の化合物の存在によって脳の活性化が減衰する程度が評価される。
上記に例示した実施例1の化合物は、50nMおよび200nMの濃度で、脳スライス活性の活性化をそれぞれ29±5および48±5％まで抑制することができた。実施例1の化合物は、応答の振幅と持続時間の両方を減少させた。これは、該化合物の脳活動を抑制する能力を示す。
図1は、この方法でアッセイした特定の実施例の化合物の活性の概要を示す。すべてではないが、多くの化合物は、低い周波数よりも高い脳活動で高い活性を示す。過剰な活動は発作活動の特徴であるので、これは望ましい属性である。
実施例1の化合物が特に好ましい例である；20パルス/秒の刺激周波数で活動がほとんどまたはまったくない一方で、60パルス/秒において活動が48％減少する。
もう1つのアッセイでは、実施例の化合物による電位依存性ナトリウムチャネルの活性の阻害が、パッチクランプ電気生理学を使用して決定される。この分析は、ラットから分離された培養された皮質ニューロンで行われる。図2に示されるように、実施例1の化合物の効力は、10pM〜10μMでテストされた。これは、テストパルスの16ms後の電圧依存性ナトリウムチャネル活性の抑制を評価することにより行われた。
実施例の化合物は、電圧依存性ナトリウムチャネルが脱分極によって誘発される通常発生する不活性状態から回復するのに必要な時間を延長する。高レベル(周波数)のナトリウムチャネル活性では、これらの化合物は、低(非発作)レベルの活性よりも活動を抑制することにおいて、より効果的である。したがって、実施例の化合物は、異常な脳の挙動を通常の脳の挙動よりも高度に抑制する傾向がある。
図3に示されるように、実施例1の化合物はナトリウムチャネル不活性化の回復を遅くする。これらのデータは、培養されたラット皮質ニューロンにおけるパッチクランプ技術を使用して得られた。対照条件下では、回復は、約13ミリ秒の速度で発生する。実施例1の化合物が100pM存在すると、回復は、約26msの速度まで遅くなり、回復は、約50ms後に実質的に完了する。さらに、図3は、不活性化からの回復が100％であることを示す。したがって、実施例1の化合物は、安静時のナトリウムチャネルの部分的な不活性化を引き起こさない。これは、高周波数で発生する(てんかん)活性を低下させながら、正常機能のブロックがほとんどまたはまったく発生しないため、抗発作化合物にとって望ましい特性である。
図4に示されるように、実施例1の化合物は、てんかんのげっ歯類キンドリングモデルにおいて発作を軽減する。このモデルは、人間が経験する側頭葉の発作に似た部分的な複雑な発作を生み出す。扁桃体刺激キンドリングのげっ歯類モデルにおける経口投与(20mg/kg)は、ステージ5の発作の発生を予防する。
さらに、図5に示されるように、実施例1の化合物は、キンドリングモデルにおけるてんかん発作の発症を妨げることが示される。実施例1の化合物の事前予防投与は、キンドリングモデルにおける発作の発症を防ぐ。したがって、好ましくは実施例1の化合物などの本発明の化合物は、てんかん発生の予防的処置または防止に使用することができる。
図6に示されるように、実施例1の化合物は、外傷性脳損傷/ストレスのげっ歯類モデルにおける発作活動の誘発を防ぐ。対照条件下での中程度の外傷性脳損傷後、ストレスはが扁桃体にてんかん様活動を誘発する。この活動は図6の左側に示されており、ストレッサーが活動の増加を誘発する。電気的応答の下に示されている高速フーリエ変換スライディングウィンドウスペクトログラフは、この活動が最大500Hzの周波数範囲に及ぶことを示す(明るいグレー/白は高振幅パワーを示し、暗いグレー/黒は低振幅パワーを示す)。図6の右側では、実施例1の化合物がこの応答の誘発を防止し、てんかん誘発性と考えられる高周波活動(すなわち、> 250Hz)を減少させることに特に効果的であることが明らかである。対照の外傷性脳損傷ラットにおけるこの電気生理学的反応には、ステージ2から3の発作が伴った(ラシーンスケール：平均2.0±0.5、n=6ラット)。これらの行動反応は、実施例1の化合物で処置された外傷性脳損傷ラットでは、ブロックされた。
図7-9に示されるように、実施例1と実施例2の化合物間にプロドラッグ/薬物の関係が存在することを示すデータがある。図7に示されるように、実施例1の化合物の注射または経口吸収は、遊離酸としてのみ検出可能である(実施例2の化合物)。すべてのラットに、実施例1の化合物を経口または静脈注射で投与した。実施例2の化合物は、24時間にわたって有意な量で検出された唯一の分子であった。これらのデータは、実施例1と実施例2の化合物の間にプロドラッグと薬物の関係があることを示す。実施例2の化合物のインビトロスクリーニングは、実施例1の化合物と同様の効力を示し、実施例1の化合物の生体内効果は実施例2の化合物によって媒介される可能性が高いことを示す。
図8に示されるように、実施例1の化合物から実施例2の化合物への変換の時間経過は、20mg/kgの実施例1の化合物を投与されたラットにおいて、投与から1時間以内に実質的に完了する。
図9に示されるように、実施例2の化合物は安定であり、実施例1の化合物を投与したヒト血漿でさらに別の分子に変換されることはない。
したがって、実施例1の化合物は、生体内で実施例2の化合物に変換されると思われ、実施例1の化合物の観察された活性を媒介する。実施例1の化合物は、経口投与した場合に好ましい生体吸収性を有する可能性があるため、プロドラッグとして有用である可能性がある。
本発明の多くの実施態様が、本明細書に記載されている。それにも関わらず、以下の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲から逸脱することなく、さまざまな変更がなされ得ることが理解されるであろう。

Claims (50)

  1. 式(I)：
    Figure 2020505439
     [式中、
    R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール、ここで、アリールは、以下から群から選択される：
    非置換であるか、またはCH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換されたフェニル；
    1-または2-ナフチル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-、3-、または4-ピリジル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-フリル；または
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-チエニル；
    R3=H；
    C(O)R5、ここで、R5=H、CH3、C2H5、CH(CH3)2、CHCH3CN、またはアリール；
    C(O)-O-R6、ここで、R6=薬学的に許容される塩、H、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、またはCH(CH2)n、ここで、n=2-5；
    C(O)NH2、C(O)NHR6またはC(O)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して、=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、アリール、またはR7およびR8は一緒になって=(CH2)n、ここで、n=3-5；
    OH、OCH3、またはOCH2C6H5；
    S-CH3、S-C6H5、S(O)CH3、S(O)C6H5、SO2CH3、またはSO2C6H5；
    NO2、NH2、NHR6、NR7R8、またはその薬学的に許容される塩；
    C≡C-C(O)CH3、C≡C-C(O)CH(CH3)2、C≡C-C(O)C2H5、C≡C-C(O)C6H5、C≡C-C(O)-OH、またはC≡C-C(O)-O-の薬学的に許容される塩；または
    CN；および
    R4=H、CH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、またはCNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物]
    で示される化合物。
  2. R1=R2=CH3である、請求項１に記載の化合物。
  3. R3=H；
    C(O)R5、ここで、R5=H、CH3、C2H5、CH(CH3)2、CHCH3CN、またはアリール；
    C(O)-O-R6、ここで、R6=薬学的に許容される塩、H、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、またはCH(CH2)n、およびここで、n=2-5；
    C(O)NH2、C(O)NHR6またはC(O)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、アリール、またはR7およびR8は一緒になって、=(CH2)n、およびここで、n=3-5；または
    OH、OCH3、またはOCH2C6H5である、請求項２に記載の化合物。
  4. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  6. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  8. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  9. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  10. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  11. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  12. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  13. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１に記載の化合物。
  14. 式(II)：
    Figure 2020505439
     [式中、
    R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール；および
    R3=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH(CH2)n、ここで、n=3-5、またはアリール；
    CH2SC6H5、またはCH2SO2C6H5；
    S-C6H5、S(O)C6H5、またはSO2C6H5；
    CH=CHC(O)CH3、CH=CHC(O)C6H5、CH=CHC(O)-O-CH3、CH=CHC(O)-O-C2H5、CH=CHC(O)-O-CH(CH3)2、CH=CHC(O)-O-C4H9、またはCH=CHC(O)-O-C6H5；
    CH=CHCN；または
    CH=CHSO2CH3、CH=CHSO2C6H5]
    で示される化合物。
  15. R1=R2=CH3である、請求項１４に記載の化合物。
  16. R3=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH(CH2)n、ここで、n=3-5、またはアリール；
    CH2SC6H5、またはCH2SO2C6H5；
    S-C6H5、S(O)C6H5、またはSO2C6H5；または
    CH=CHC(O)CH3、CH=CHC(O)C6H5、CH=CHC(O)-O-CH3、CH=CHC(O)-O-C2H5、CH=CHC(O)-O-CH(CH3)2、CH=CHC(O)-O-C4H9、またはCH=CHC(O)-O-C6H5である、請求項１５に記載の化合物。
  17. 式(II)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１４に記載の化合物。
  18. 式(II)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１４に記載の化合物。
  19. 治療有効量の式(I)：
    Figure 2020505439
     [式中、
    R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール、ここで、アリールは、以下から群から選択される：
    非置換であるか、またはCH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換されたフェニル；
    1-または2-ナフチル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-、3-、または4-ピリジル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-フリル；または
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-チエニル；
    R3=H；
    C(O)R5、ここで、R5=H、CH3、C2H5、CH(CH3)2、CHCH3CN、またはアリール；
    C(O)-O-R6、ここで、R6=薬学的に許容される塩、H、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、またはCH(CH2)n、ここで、n=2-5；
    C(O)NH2、C(O)NHR6またはC(O)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して、=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、アリール、またはR7およびR8は一緒になって、=(CH2)n、ここで、n=3-5；
    OH、OCH3、またはOCH2C6H5；
    S-CH3、S-C6H5、S(O)CH3、S(O)C6H5、SO2CH3、またはSO2C6H5；
    NO2、NH2、NHR6、NR7R8、またはその薬学的に許容される塩；
    C≡C-C(O)CH3、C≡C-C(O)CH(CH3)2、C≡C-C(O)C2H5、C≡C-C(O)C6H5、C≡C-C(O)-OH、またはC≡C-C(O)-O-の薬学的に許容される塩；または
    CN；および
    R4=H、CH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、またはCNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物]
    で示される化合物を対象に投与することによって、痙攣活性の重症度を減少させる方法。
  20. R1=R2=CH3である、請求項１９に記載の方法。
  21. R3=H；
    C(O)R5、ここで、R5=H、CH3、C2H5、CH(CH3)2、CHCH3CN、またはアリール；
    C(O)-O-R6、ここで、R6=薬学的に許容される塩、H、C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、またはCH(CH2)n、およびここで、n=2-5；
    C(O)NH2、C(O)NHR6またはC(O)NR7R8、ここで、R7およびR8は独立して=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH2C6H5、アリール、またはR7およびR8は一緒になって、=(CH2)n、およびここで、n=3-5；または
    OH、OCH3、またはOCH2C6H5である、請求項２０に記載の方法。
  22. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  23. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  24. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  25. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  26. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  27. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  28. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  29. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  30. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  31. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  32. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  33. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  34. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  35. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  36. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  37. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  38. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項１９に記載の方法。
  39. 治療有効量の式(II)：
    Figure 2020505439
     [式中、
    R1=R2=CH3またはR1=HおよびR2=アリール、ここで、アリールは、以下から群から選択される：
    非置換であるか、またはCH3、OH、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換されたフェニル；
    1-または2-ナフチル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-、3-、または4-ピリジル；
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-フリル；または
    非置換であるか、またはCH3、OCH3、SO2CH3、SO2Ph、F、Cl、CF3、CNからなる群から選択される1つまたは2つの化合物で置換された2-または3-チエニル；
    R3=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH(CH2)n、ここで、n=3-5、またはアリール；
    CH2SC6H5、またはCH2SO2C6H5；
    S-C6H5、S(O)C6H5、またはSO2C6H5；
    CH=CHC(O)CH3、CH=CHC(O)C6H5、CH=CHC(O)-O-CH3、CH=CHC(O)-O-C2H5、CH=CHC(O)-O-CH(CH3)2、CH=CHC(O)-O-C4H9、またはCH=CHC(O)-O-C6H5；
    CH=CHCN；または
    CH=CHSO2CH3、CH=CHSO2C6H5]
    で示される化合物を対象に投与することによって、痙攣活性の重症度を減少させる方法。
  40. R1=R2=CH3である、請求項３９に記載の方法。
  41. R3=C1〜C6アルキル(直鎖または分枝鎖)、CH(CH2)n、ここで、n=3-5、またはアリール；
    CH2SC6H5、またはCH2SO2C6H5；
    S-C6H5、S(O)C6H5、またはSO2C6H5；または
    CH=CHC(O)CH3、CH=CHC(O)C6H5、CH=CHC(O)-O-CH3、CH=CHC(O)-O-C2H5、CH=CHC(O)-O-CH(CH3)2、CH=CHC(O)-O-C4H9、またはCH=CHC(O)-O-C6H5である、請求項４０に記載の方法。
  42. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  43. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  44. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  45. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  46. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  47. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  48. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  49. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
  50. 式(I)で示される化合物が、下記式：
    Figure 2020505439
     で示される化合物である、請求項３９に記載の方法。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11242296B2 (en) * 2018-07-18 2022-02-08 Nutech Ventures Decomposition of organic peroxides and hydrogen peroxide by the iron thiolates and related complexes

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009038842A2 (en) * 2007-06-15 2009-03-26 Mission Pharmacal Co. Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
JP2013082755A (ja) * 2005-05-09 2013-05-09 Hydra Biosciences Inc Ｔｒｐｖ３機能調節用化合物
CN104666329A (zh) * 2015-03-04 2015-06-03 李美玲 一种医用杀菌剂

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3855296A (en) * 1968-04-29 1974-12-17 Sandoz Ag CYCLO-SUBSTITUTED-1-p({107 -AMINOALKOXY) PHENYL CYCLOHEXANES
US3820975A (en) * 1970-11-12 1974-06-28 Chemagro Corp Method for controlling plant growth with substituted cyclohexenones
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4625047A (en) * 1985-12-23 1986-11-25 Merck & Co., Inc. Substituted (2,3-dihydro-4-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)phenoxy) alkanoic acids, their derivatives and their salts
GB2226555A (en) 1988-12-23 1990-07-04 Shell Int Research Biocidal phenyl sulphinyl or sulphonyl compounds
DK1009732T3 (da) 1997-06-30 2003-09-22 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-Amino-alkylcyclohexan NMDA receptor antagonister
US6616865B1 (en) * 1998-07-27 2003-09-09 Pacific Wave Industries, Inc. Sterically stabilized second-order nonlinear optical chromophores with improved stability and devices incorporating the same
US6828462B2 (en) 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
US7399888B2 (en) 2006-07-01 2008-07-15 Hej Research Institute Karachi University Anticonvulsant compounds
AR078172A1 (es) * 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
US20140221682A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Atta-ur Rahman Synthesis and biological studies of an isomeric mixture of (e/z) isoxylitones and its analogues
KR20160120989A (ko) 2015-04-09 2016-10-19 충남대학교산학협력단 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013082755A (ja) * 2005-05-09 2013-05-09 Hydra Biosciences Inc Ｔｒｐｖ３機能調節用化合物
WO2009038842A2 (en) * 2007-06-15 2009-03-26 Mission Pharmacal Co. Methods and compositions to inhibit edema factor and adenylyl cyclase
CN104666329A (zh) * 2015-03-04 2015-06-03 李美玲 一种医用杀菌剂

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS COMBINATORIAL SCIENCE (2011), 13(4), 351-356, JPN6021025725, ISSN: 0004546048 *
ARCHIV FUER EXPERIMENTELLE PATHOLOGIE UND PHARMAKOLOGIE (1926), 116,234-244, JPN6021025694, ISSN: 0004546062 *
BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN (1992), 65(9), 2456-2464, JPN6021025716, ISSN: 0004546054 *
CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL (2012), 18(19), 5860-5863, JPN6021025720, ISSN: 0004546052 *
CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL (2013), 19(27), 8765-8768, JPN6021025710, ISSN: 0004546057 *
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (2009), 44(12), 4787-4792, JPN6021025699, ISSN: 0004546061 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (1980), 45(2), 240-246, JPN6021025722, ISSN: 0004546050 *
JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY (2016), 81(8), 3464-3469, JPN6021025727, ISSN: 0004546047 *
JOURNAL OF PHARMACY RESEARCH (2012), 5(2), 1098-1101, JPN6021025729, ISSN: 0004546046 *
JOURNAL OF THE AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION (1912-1977) (1957),46, 77-82, JPN6021025692, ISSN: 0004546063 *
LATIN AMERICAN JOURNAL OF PHARMACY (2016), 35(7), 1618-1625, JPN6021025702, ISSN: 0004546060 *
NATIONAL ACADEMY SCIENCE LETTERS (INDIA) (1985), 8(3), 67-69, JPN6021025721, ISSN: 0004546051 *
PHARMACEUTICAL SCIENCE COMMUNICATIONS (1994), 4(3), 171-181, JPN6021025707, ISSN: 0004546059 *
SUOMEN KEMISTILEHTI B (1961), 34, 162-164, JPN6021025723, ISSN: 0004546049 *
TETRAHEDRON (1988),44(8), 2311-2317, JPN6021025714, ISSN: 0004546055 *
TETRAHEDRON (1993),49(1), 29-48, JPN6021025708, ISSN: 0004546058 *
TETRAHEDRON (2005),61(9), 2319-2326, JPN6021025718, ISSN: 0004546053 *
TETRAHEDRON LETTERS(1980), 21(50), 4803-4806, JPN6021025712, ISSN: 0004546056 *

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