KR20160120989A - 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법 - Google Patents

미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160120989A
KR20160120989A KR1020150050312A KR20150050312A KR20160120989A KR 20160120989 A KR20160120989 A KR 20160120989A KR 1020150050312 A KR1020150050312 A KR 1020150050312A KR 20150050312 A KR20150050312 A KR 20150050312A KR 20160120989 A KR20160120989 A KR 20160120989A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reaction
oxygen
meta
dehydrogenation
microchannel
Prior art date
Application number
KR1020150050312A
Other languages
English (en)
Inventor
박찬필
박정현
Original Assignee
충남대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 충남대학교산학협력단 filed Critical 충남대학교산학협력단
Priority to KR1020150050312A priority Critical patent/KR20160120989A/ko
Publication of KR20160120989A publication Critical patent/KR20160120989A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/48—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by oxidation reactions with formation of hydroxy groups
    • C07C29/50—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by oxidation reactions with formation of hydroxy groups with molecular oxygen only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/15—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively
    • C07C29/151—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C07C29/153—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively with hydrogen or hydrogen-containing gases characterised by the catalyst used
    • C07C29/156—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of oxides of carbon exclusively with hydrogen or hydrogen-containing gases characterised by the catalyst used containing iron group metals, platinum group metals or compounds thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/04—Phenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 메타-치환된 페놀의 제조에 유용하지만 반응속도가 너무 느려 실제 생산에의 적용이 어려운 산화적 헥/탈수소화 반응을 효율적으로 진행시킬 수 있는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 시클로헥산온으로부터 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 있어서, (A) 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 시클로헥산온과 보론산 유도체, 팔라듐 촉매 및 산소를 투입하면서 반응시키고, (B) 상기 반응 혼합물을 포함하는 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 산소를 계속적으로 공급하면서 테트라플루오로아세트산(TFA)을 추가로 가하여 연속적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

Description

미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법{Preparation Method for Meta-Substituted Phenol by Oxidative Heck/Dehydrogenation in Microchannel}
본 발명은 메타-치환된 페놀의 제조에 유용하지만 반응속도가 너무 느려 실제 생산에의 적용이 어려운 산화적 헥/탈수소화 반응을 효율적으로 진행시킬 수 있는 방법에 관한 것이다.
생활성 천연물이나 전도성 폴리머와 같은 다양한 화학물질들의 합성에 있어 페놀 유도체들은 단위 구조로 매우 유용하기 때문에 이들의 제조를 위한 다양한 방법들이 개발되어 왔다. 친전자성 방향족 치환반응은 가장 범용적인 방법의 하나로, 하이드록시기의 강력한 오르쏘-파라 지향 효과로 인하여 오르쏘나 파라 위치에 치환체가 도입된 페놀 유도체를 선택적으로 합성할 수 있도록 한다. 그러나 이러한 지향 효과는 또한 메타 위치에 치환체가 있는 페놀 유도체의 합성을 제한하는 요인으로 작용한다. 이러한 문제점을 해결하고 친전자성 방향족 치환반응에 의해 메타 치환된 페놀 유도체를 합성하기 위하여, 입체장애 효과와 다른 지향 효과를 나타내는 치환체가 추가적으로 도입된 페놀 유도체를 사용한 방법들이 시도되었다. 그러나 이러한 방법에 의하면 지향 효과의 경합에 의해 다수의 생성물이 혼합물의 형태로 생성될 뿐 아니라, 메타위치 치환체 도입을 위해 추가적으로 도입된 치환체들의 도입 및 제거를 위한 추가 공정이 필요하여 효과적인 합성방법으로 이용되기에는 많은 문제가 있었다.
최근, Stahl 등은 메타 치환된 페놀 유도체의 제조 방법으로 하기 반응식 1의 산화적 헥/탈수소화(oxidative Heck/dehydrogenation) 반응을 제시하였다(비특허문헌 1).
Figure pat00001
[반응식 1]
상기 방법은 산소 존재하에서 팔라듐 촉매를 매개로 시클로헥센온의 4-위치에 치환기를 도입하는 커플링 단계와, 시클로헥센온으로부터 페놀 유도체를 제조하는 탈수소화반응 단계로 이루어진다. 흔하고 값싼 시클로헥센온을 출발물질로 원 포트 반응(one-pot reaction)에 의해 메타-치환된 페놀 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는 방법이다. 그러나 반응 규모가 증가함에 따라 커플링 단계 및 탈수소화반응에서 기체 상태의 산소와 액체 상태의 시료간의 접촉의 제한으로 인하여 반응시간이 너무 오래 걸리기 때문에 소량 반응에는 매우 매력적인 방법임에도 불구하고 그 활용이 제한적이다. 따라서 용매, 압력 및 온도와 같은 반응 조건의 최적화는 물론, 경제적, 산업적 적용을 위하여 실험 규모의 확대를 위한 공정의 개발이 필수적이다.
Angew Chem Int Ed Engl. 2013 Mar 25; 52(13): 3672-3675.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해소하기 위하여 효율적인 산화적 헥/탈수소화 반응에 의해 메타위치에 치환된 페놀 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 시클로헥산온으로부터 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 있어서, (A) 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 시클로헥산온과 보론산 유도체, 팔라듐 촉매 및 산소를 투입하면서 반응시키고, (B) 상기 반응 혼합물을 포함하는 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 산소를 계속적으로 공급하면서 테트라플루오로아세트산(TFA)을 추가로 가하여 연속적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
시클로헥산온으로부터 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법은 하기 반응식 1로 나타낼 수 있다.
Figure pat00002
[반응식 1]
R=H, C1~C4의 알킬 또는 플루오로알킬, 할로겐, C1~C4의 알콕시, 시아노(=CN), 니트로, 아릴, C1~C4의 알콕시카르보닐기 등을 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 치환체인 R이 하나인 것이 아니라, 서로 다른 복수개의 R이 서로 다른 위치에 치환되어 있을 수 있다.
상기 시클로헥산온으로부터 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법은 배경기술에 기재한 바와 같이 종래기술로서 알려져 있으나, 회분식 반응에서는 보론산 유도체 기준 0.25mmol 단위의 반응에 대해서도 반응 시간이 36~50시간이 소요되며 반응 규모가 증가함에 따라 소요시간 역시 급격히 증가하는 양상을 나타낸다. 그러나 본원 발명의 방법에 의하면, 종래기술에 기재된 반응규모의 20배인 5mmol 단위 반응에 대해서도 130분만에 반응이 완료되었으며 높은 수율로 메타-위치가 치환된 페놀 유도체를 합성할 수 있었다.
본 발명에서 미세유로는 유리, 금속, 고분자 수지 등 어떤 재질이어도 무관하나, 반응온도와 반응용매에 대한 내열성과 내화학성을 지닌 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 미세유로 내에 시약과 산소를 동시에 공급하는 경우 산소와 액상의 반응물질이 서로 혼화되지 않기 때문에 미세유로 내에서 액상 물질의 액적이 형성된다. 미세유로 내에 형성된 액상물질의 액적의 길이는 산소와의 접촉효율을 결정하는 주요 요인이 되며, 액적의 길이가 길어질수록 산소와의 접촉효율이 감소하기 때문에 액적의 길이는 0.2~4.0mm인 것이 바람직하다. 액적의 길이가 너무 길면 산소와의 접촉효율이 낮아지므로 반응속도가 느려지고, 반대로 액적의 길이가 너무 짧으면 반응 효율은 우수하나 미세유로 내 유효 반응 용적이 작아지는 효과가 있다.
본 발명의 상기 (A) 및 (B) 단계에서 산소는 상기 미세유로와 가스 투과성 재질의 경계면을 갖는 별도의 제2채널로부터 상기 경계면을 통하여 공급되도록 할 수 있다. 제2채널의 모양이 한정되는 것은 아니나 가스 투과성 재질의 경계면을 통해 산소가 투과하여 공급되는 것이므로 상기 경계면의 면적이 가급적 넓고 미세유로의 길이방향을 따라 경계면이 형성되어 있는 것이 바람직하다. 하기 실시예에서는 이중 튜브 중 가스 투과성 재질의 내부 튜브가 경계면으로 작용하는 반응을 예시하였으나, 이중 튜브의 외부 튜브가 경계면으로 작용하거나, 나란히 형성된 두 개의 유로의 접촉면이 경계면으로 작용하거나, 반응기 내부에 가스 투과성 재질의 튜브로 이루어진 미세유로가 삽입된 형태 등으로 변형될 수 있음은 당연하다. 또한 산소의 공급 역시 연속적으로 공급되는 것이 아니라 제2채널이 특정 압력을 유지할 수 있도록 기밀된 상태에서 부족분만을 추가할 수도 있다.
상기 반응에서 공급되는 산소의 압력은 1.3~5.0기압인 것이 바람직하였다. 산소의 압력이 높을수록 반응속도가 증가하므로 가급적 높은 압력으로 산소를 공급하는 것이 좋다.
반응온도 역시 반응속도를 조절하는 중요한 인자로, 상기 (A) 단계의 반응은 60~130℃에서 이루어지며, 상기 (B) 단계의 반응은 100~130℃에서 이루어지는 것이 바람직하다. 상기 (A) 단계 반응은 60℃ 이하에서는 반응속도가 크게 저하되었으며, 70℃ 이상에서는 반응속도가 더 이상 증가하지 않았다. 그러나 (B) 단계 반응의 경우 100℃보다 반응온도가 낮은 경우에는 반응속도가 느려 생산적이지 않았으므로, (A)와 (B) 단계의 반응을 같은 항온조에서 실시하는 경우를 고려하면 (A) 단계의 반응은 60~130℃에서 진행하는 것이 바람직하였다. 또는 (A)단계와 (B)단계를 각각 다른 항온조에서 진행하여 (A) 단계를 60~80℃에서, (B) 단계를 100~130℃에서 반응이 진행되도록 할 수도 있다.
본 발명의 산화적 헥/탈수소화 반응에서 팔라듐 촉매와 염기 등은 종래 반응에서 알려진 것을 사용할 수 있으므로 구체적인 예시는 생략한다. 다만, 사전 실험결과에 의하면, 팔라듐 촉매로는 Pd(CH3CN)4(BF4)2를 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl과 함께 사용하는 것이 반응속도 면에서 유리하였다. 그러나 상기 촉매에 반응이 한정되는 것이 아님은 당연할 것이다.
이상과 같이 본 발명에 의하면 그람 단위의 반응에 대해서도 종래기술에 비해 반응속도가 20배 정도로 크게 증가하여 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체를 더욱 효율적으로 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 산화성 헥 반응 방법을 보여주는 모식도.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 산화성 헥 반응의 결과를 보여주는 그래프.
도 3은 본 발명의 다른 일 실시예에 의한 산화성 헥 반응 방법을 보여주는 모식도.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 탈수소화 반응 방법을 보여주는 모식도 및 반응 결과를 보여주는 그래프.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 산화성 헥/탈수소화 반응 방법을 보여주는 모식도.
이하 첨부된 도면과 사전실험 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 도면과 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
실시예
실시예 1 : 산화성 헥 반응의 조건 최적화
미세반응기를 사용한 산화성 헥/탈수소화반응의 효율성을 검토하기에 앞서, 산화성 헥 반응에 대한 조건을 최적화하였다. 먼저 소량의 반응물을 사용하여 빠르게 최적 조건을 찾기 위하여 유효반응면적이 작은 단일채널 미세반응기를 제작하여 촉매와 온도, 산소 압을 변화시키며 반응 효율을 검정하였다.
1) 단일채널 미세반응기의 제작
세 개의 주입구와 단일채널의 반응용 유로를 갖는 도 1의 미세반응기를 제작하였다. 반응기 제작을 위해 유로는 PTFE(Polytetrafluoroethylene) 튜브 (I.D 0.6 mm x 5m, UPCHURCH, USA)를 사용하였다. 반응용 유로에는 시약들과 촉매가 만나는 첫 번째 T-정션과, 그리고 여기에서 나온 액체들이 기체와 다시 만날 수 있도록 두 번째 T-정션(I.D 0.6 mm, UPCHURCH. USA. PEEK)을 연결하였다.
2) 단일채널 미세반응기를 사용한 산화적 헥 반응의 최적화
1)에서 제작한 미세반응기를 사용하여 먼저 산화적 헥 반응을 최적화하였다. 4-메톡시페닐보론산 759㎍과 시클로헥센온 1442㎍(3당량)을 N-메틸-2-피롤리딘(NMP) 0.4mL에 용해시켜 제1액을 준비하였다. Pd(II) 촉매 0.05당량 및 아민 0.05당량을 0.4mL NMP에 용해시켜 제2액을 준비하였다. 제1액과 제2액을 1)에서 제작한 미세반응기의 제1주입구와 제2주입구를 통하여 각각 1.0~2.0㎕/min의 속도로 주입하는 한편, 제3주입구를 통하여 산소를 1.3~5.0기압의 압력으로 주입하였다. 유로 내에서 반응액과 산소에 의해 생성되는 액적의 길이와 간격은 도 1의 b)에 도시된 바와 같이 각각 2.0mm와 10.0mm가 되도록 조절하였다.
체류시간(반응시간)은 반응용 유로의 길이로 조절하였다. 즉, 체류시간에 해당하는 유로는 항온조에서 반응온도가 유지되도록 하였으며, 여분의 유로는 얼음수조에 담가 반응이 더 이상 일어나지 않도록 하는 것에 의해 반응시간을 조절하였다. 반응이 종료된 반응액은 GC-MS/1H NMR에 의해 분석하였다.
도 2의 a)는 촉매로 Pd(OAc)2를 아민으로 dmphen (2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline)을 사용한 반응 결과이며, 도 2의 b)는 촉매로 Pd(CH3CN)4(BF4)2를, 아민으로 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl을 사용한 반응 결과이다.
도 2에서 확인할 수 있듯이 촉매의 종류에 무관하게 반응온도가 증가할수록 수율이 증가하였으나, 반응온도가 70℃ 이상인 경우에는 더 이상 수율이 증가하지 않고 70℃일 때의 수율과 유사하였다(데이터 미도시).
산소압력은 반응 효율을 결정하는 주요한 요인 중 하나로, 특히 반응온도가 50℃이상인 경우 그 영향이 컸다. 도 2에서 하늘색 선은 산소압이 1.6기압인 경우의 결과로, 산소압이 1.3기압인 경우(보라색)에 비하여 반응속도가 빨라지고, 수율 또한 증가함을 확인할 수 있다. 그러나 산소압이 2.5기압, 3.5기압, 5.0기압인 경우에는 1.6기압과 큰 차이가 없었다(데이터 미도시).
촉매와 아민의 종류 역시 반응 효율에 큰 영향을 미쳤다. Pd(CH3CN)4(BF4)2/ 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl 계는 Pd(OAc)2/2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline 계에 비해 반응속도와 선택성, 수율이 모두 우수하였다.
특히, 촉매와 아민의 종류에 무관하게 미세반응기를 사용한 반응은 회분식 반응에 비해 반응이 매우 효율적이었다. 이는 회분식 반응에서는 산소와 시료의 접촉이 크게 제한되기 때문인 것으로 사료된다. 예상할 수 있듯이, 미세반응기를 사용하더라도 산소 대신 건조 공기 또는 질소를 투입하여 반응하는 경우에는 70℃, 1.6기압의 기체압에서 반응하더라도 수율이 가각 14%와 4%에 불과하였다.
도 2에 별도로 결과를 제시하지는 않았으나, 용매로 NMP 대신 DMF(N,N-dimethylformamide)를 사용한 경우에는 NMP를 사용한 경우와 유사한 결과를 나타내었으며, 테트라하이드로퓨란이나 아세토니트릴은 4-메톡시페닐보론산의 용해도가 너무 낮아 반응에 적합하지 않았다.
3) 이중채널 미세 반응기의 제작
단일채널 미세반응기를 사용한 실험 결과 미세반응기에서의 산화적 헥 반응이 효율적임을 확인할 수 있었다. 단일채널 미세반응기는 유로 넓이가 넓어지면 액적이 불안정해지며, 표면 대 부피비가 증가하기 때문에 유로의 넓이를 확장하는데 제한이 있었다. 따라서 그람 단위의 생산이 가능하도록 구조가 수정된 도 3 구조의 미세반응기를 제작하였다.
도 3의 미세반응기는 반응용 유로가 가스 투과성 재질의 내부 튜브(AF-2400, OD 0.6 mm × 2 m, UPCHURCH, USA)가 가스 불투과성 외부 튜브(PTFE, ID 1.5 mm × 2 m, UPCHURCH, USA)에 삽입된 형태로 이루어져 있다. 제3주입구로 주입되는 물질은 내부 튜브의 내부 공간(제1채널)으로 이동하며, 제1주입구와 제2주입구로 각각 주입되는 시료는 내부 튜브의 외부와 외부 튜브의 내부에 의해 형성된 공간(제2채널)으로 이동하도록 구성된다.
4) 이중채널 미세반응기를 사용한 산화적 헥 반응 검정
2)에서 선택된 반응 조건과, 3)에서 제작한 미세반응기를 사용하여 다양한 유도체에 대한 산화적 헥 반응을 검정하였다.
먼저 페닐보론산 유도체 1mmol과 시클로헥산온 865mg(3mmol)을 1.2mL NMP에 녹여 제1액을 준비하였다. 제2액은 Pd(CH3CN)4(BF4)2와 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl 각각 0.05mmol씩을 1.2mL NMP에 녹여 준비하였다. 제1액과 제2액을 각각 제1주입구와 제2주입구를 통하여 0.5~1.0mL/min의 속도로 주입하면서, 제3주입구로는 5.0기압의 압력으로 산소를 주입하였다. 반응용 유로를 통과하여 배출된 반응액을 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물로 2회 세척하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 하기 표 1은 각 생성물에 대한 결과이다.
하기 표 1에서 확인할 수 있듯이, 미세반응기를 사용하여 짧은 시간 내에 높은 수율로 산화성 헥 반응에 의해 생성물을 합성할 수 있었다.
Figure pat00003
실시예 2 : 산화성 헥/탈수소화 반응
실시예 1에서 미세반응기를 사용하면 산화성 헥 반응이 효율적으로 진행됨을 확인하고, 더 나아가 산화성 헥/탈수소화 반응에 의한 페놀 유도체의 합성에 적용하였다.
1) 단일채널 미세반응기에서의 탈수소화 반응
먼저 산화성 헥/탈수소화 반응의 진행에 앞서, 원-포트 반응에서 탈수소화반응에 영향을 미치는 반응 조건을 확인하기 위하여 실시예 1의 1)에서 제조한 단일채널 미세반응기를 사용하여 탈수소화 반응을 진행하였다.
제1주입구로는 실시예 1의 4)에서 이중채널 미세반응기에 의한 1a의 반응액을 별도의 정제없이 그대로 주입하고, 제2주입구로는 5%(v/v) TFA(tetrafluoroacetic acid)가 함유된 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 주입하였다. 제1주입구와 제2주입구로의 주입속도는 1.0~2.0㎕/min였다. 제3주입구로는 2~5기압의 압력으로 산소를 주입하였다. 유로 내에서 반응액과 산소에 의해 생성되는 액적의 길이와 간격은 도 1의 b)에 도시된 바와 같이 각각 2.0mm와 10.0mm가 되도록 조절하였다. 반응용 유로는 항온조에 담궈 반응온도가 도 4에 각각 도시된 온도가 되도록 하였다. 반응 후 배출되는 반응액을 GC-MS/1H NMR로 분석하여 수율을 측정하였다.
도 4는 상기 반응 결과를 보여주는 그래프로, 동일한 조건에서 반응온도가 증가함에 따라 반응속도 또한 증가함을 확인할 수 있다. 별도로 도시하지는 않았으나 60℃에서 반응을 진행한 경우에는 반응속도가 너무 느려 적용이 곤란하였다. 반응온도가 동일한 경우에는 산소압이 증가할수록 반응속도가 증가하였다. 반응속도는 반응온도보다 산소압력에 더 민감하였다. 이는 동일한 온도 및 산소압 조건에서 배치반응에서의 반응속도가 미세반응기에서의 속도에 비해 느린 이유가 산소와의 접촉 빈도가 낮기 때문임을 시사하였다. 회분식 반응기에서는 산소압을 증가시키기 위해서는 특수 반응기가 필요하지만, 미세반응기의 경우 압력의 조절이 용이하다. 미세반응기를 사용한 경우 반응온도가 120℃이고, 산소압이 5기압인 조건에서 반응은 2시간 만에 완결되었으며 수율은 85.4%였다.
2) 이중채널 미세반응기에서의 산화적 헥/탈수소화 반응
실시예1의 2)에서 제작한 이중채널 미세반응기의 구조를 원-포트 산화적 헥/탈수소화 반응에 적절하도록 커플링 반응이 종결된 후 탈수소화반응에 필요한 시료를 첨가할 수 있는 반응용 유로의 1/3 지점에 제4주입구를 추가하여 도 5와 같이 변형하였다.
1)에서 단일채널 반응기를 사용하여 탐색한 탈수소화 반응에 적합한 조건을 고려하여 이중채널 미세반응기에서 120℃ 5기압의 산소압의 반응조건으로 실시예 1의 4)의 유도체들을 합성한 결과 70℃, 1.6기압과 유사한 반응수율을 얻을 수 있었다. 이에, 상기 변형된 반응기를 사용하여 120℃, 5기압의 산소압에서 산화적 헥/탈수소화 반응에 의해 메타-치환된 페놀 유도체들을 합성하였다.
먼저 페닐보론산 유도체 1mmol과 시클로헥산온 865mg(3mmol)을 1.2mL NMP에 녹여 제1액을 준비하였다. 제2액은 Pd(CH3CN)4(BF4)2와 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl 각각 0.05mmol씩을 1.2mL NMP에 녹여 준비하였다. 반응용 유로를 120℃ 항온조에 담근 후 제1액과 제2액을 각각 제1주입구와 제2주입구를 통하여 0.5~1.0mL/min의 속도로 주입하면서, 제3주입구로는 5.0기압의 압력으로 산소를 주입하였으며, 제4주입구로는 5%(v/v) TFA(tetrafluoroacetic acid)가 함유된 DMSO(dimethyl sulfoxide)를 역시 0.5~1.0mL/min의 속도로 주입하였다. 총 반응용 유로에의 체류시간은 130분이었다. 반응용 유로를 통과하여 배출된 반응액을 메틸렌클로라이드로 희석한 후 물, NaHCO3 용액, 물로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 하기 표 2는 각 생성물에 대한 결과이다.
Figure pat00004

Claims (6)

  1. 시클로헥산온으로부터 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법에 있어서,
    (A) 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 시클로헥산온과 보론산 유도체, 팔라듐 촉매 및 산소를 투입하면서 반응시키고,
    (B) 상기 반응 혼합물을 포함하는 0.1~4.0mm 폭의 미세유로에 산소를 계속적으로 공급하면서 테트라플루오로아세트산(TFA)을 추가로 가하여 연속적으로 반응시키는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 (A) 및 (B) 단계에서 산소는 산소 이외의 반응물질과 함께 미세유로로 투입되며, 미세 유로 내에서 액상 반응물질에 의한 액적의 길이가 0.2~4.0mm인 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 (A) 및 (B) 단계에서 산소는 상기 미세유로와 가스 투과성 재질의 경계면을 갖는 별도의 채널로부터 상기 경계면을 통하여 공급되는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공급되는 산소의 산소압이 1.3~5.0기압인 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (A) 단계의 반응은 60~130℃에서 이루어지며,
    상기 (B) 단계의 반응은 100~130℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 팔라듐 촉매로는 Pd(CH3CN)4(BF4)2를 6,6'-dimethyl-2,2'-bipyridyl과 함께 사용하는 것을 특징으로 하는 메타 위치가 치환된 페놀 유도체의 제조방법.
KR1020150050312A 2015-04-09 2015-04-09 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법 KR20160120989A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150050312A KR20160120989A (ko) 2015-04-09 2015-04-09 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150050312A KR20160120989A (ko) 2015-04-09 2015-04-09 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160120989A true KR20160120989A (ko) 2016-10-19

Family

ID=57250581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150050312A KR20160120989A (ko) 2015-04-09 2015-04-09 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160120989A (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10556853B2 (en) 2017-01-10 2020-02-11 Owen-Barry Pharmaceuticals Inc. Anticonvulsant compounds
WO2021189639A1 (zh) * 2020-03-25 2021-09-30 南京延长反应技术研究院有限公司 一种离子液体催化丙烯水合的强化反应系统及工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Angew Chem Int Ed Engl. 2013 Mar 25; 52(13): 3672-3675.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10556853B2 (en) 2017-01-10 2020-02-11 Owen-Barry Pharmaceuticals Inc. Anticonvulsant compounds
US11345652B2 (en) 2017-01-10 2022-05-31 Owen-Barry Pharmaceuticals Anticonvulsant compounds
US11952338B2 (en) 2017-01-10 2024-04-09 Owen-Barry Pharmaceuticals Inc. Anticonvulsant compounds
WO2021189639A1 (zh) * 2020-03-25 2021-09-30 南京延长反应技术研究院有限公司 一种离子液体催化丙烯水合的强化反应系统及工艺

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rehm et al. Continuous-flow synthesis of fluorine-containing fine chemicals with integrated benchtop NMR analysis
Pieber et al. Aerobic oxidations in continuous flow
Wiles et al. Translation of microwave methodology to continuous flow for the efficient synthesis of diaryl ethers via a base-mediated SNAr reaction
CN112778147B (zh) 一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法
KR20160120989A (ko) 미세유로에서의 산화적 헥/탈수소화 반응에 의한 메타 치환 페놀의 합성 방법
Xue et al. Continuous amination of aryl/heteroaryl halides using aqueous ammonia in a Teflon AF-2400 tube-in-tube micro-flow reactor
CN113582896A (zh) 一种利用光催化微通道反应器实现巯基化合物s-h键插入反应的方法
CN112940071A (zh) 一种利用微通道反应器实现半胱氨酸及其多肽的炔基功能化的方法
US9464029B2 (en) Method for producing nitroalkanes in a microstructured reactor
CN108752175A (zh) 一种苯偶酰或其衍生物的连续制备方法
Mauger et al. Successful application of microstructured continuous reactor in the palladium catalysed aromatic amination
Noguchi et al. Highly selective 30% hydrogen peroxide oxidation of sulfides to sulfoxides using micromixing
CN104876850A (zh) 一种异吲哚啉酮衍生物的合成方法
Ojo et al. Practical regio-and stereoselective azidation and amination of terminal alkenes
CN113620824B (zh) 一种利用光催化微通道实现重氮酸酯类化合物与苯胺分子n-h插入反应的方法
CN111892532A (zh) 一种利用微反应装置合成3-Cl丙酰基取代的含N杂环化合物的方法
WO2019040585A1 (en) METHODS OF PRODUCING PF1022A DERIVATIVES AND FLOW PLATFORMS USEFUL THEREFOR
CN112876330B (zh) 一种利用微通道反应装置连续制备联苄的方法
Khader et al. Cycloalkenyl nonaflates as electrophilic cross-coupling substrates for palladium catalyzed C–N bond forming reactions with enolizable heterocycles under microwave enhanced conditions
CN109369608A (zh) 一种制备苯并-1,3-氧硫杂环己二烯-4-亚基胺的新方法
CN114539030B (zh) 一种利用微通道反应器制备2,2’-二羟基-3,3’,5,5’-四叔丁基联苯的方法
CN114014805A (zh) 三氟甲基化2,4-喹啉二酮类化合物的制备方法
KR102234565B1 (ko) 불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법
CN112409275A (zh) 一种光催化的3-酰基喹喔啉酮化合物的制备方法
Štefane et al. CAN-Mediated oxidation of electron-deficient aryl and heteroaryl hydrazines and hydrazides

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application