CN112778147B - 一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法 - Google Patents

一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑氨基‑3‑甲基‑5‑氯苯甲酸的制备方法。本发明提供的制备方法将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2‑硝基‑3‑甲基苯甲酸；所述硝酸的质量浓度为60～75％，将所述2‑硝基‑3‑甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸；将所述2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2‑氨基‑3‑甲基‑5‑氯苯甲酸。本发明提供的制备方法反应原料廉价易得，产品的收率高且纯度高，易于工业化生产。

Description

一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术
氯虫苯甲酰胺农药是一类广谱杀虫剂，主要用于防治多种作物的鳞翅目害虫，对其他害虫也有较好的防效，其作用机理是激活兰尼碱受体，释放平滑肌和横纹肌细胞内贮存的钙，引起肌肉调节衰弱、麻痹，直至害虫死亡，作用方式为胃毒和接触毒性。氯虫苯甲酰胺别名为3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基甲酰基)苯]-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，英文通用名：chlorantraniliprole，CAS登记号为：500008-45-7，分子式：C18H14BrCl2N5O2，相对分子质量：483.1，其化学结构式如下：
Figure BDA0002872235170000011
氯虫苯甲酰胺的关键中间体2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备，目前报道的制备方法有以下几种：
第一种：以7-甲基吲哚-2,3-二酮为原料，在其氢氧化钠水溶液中滴加双氧水，得2-氨基-3-甲基苯甲酸，再通过在溶有2-氨基-3-甲基苯甲酸的DMF溶液中加入NCS，反应液加热到100℃，反应40分钟，得2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。该方法原料7-甲基吲哚-2.3-二酮价格昂贵，氯代反应对双氧水需求量大，滴加双氧水时要求温度为0℃，滴加完后反应液要升至50℃，能耗大且产率低。反应方程式如下：
Figure BDA0002872235170000021
第二种：以7-甲基吲哚-2,3-二酮为原料，在其和氯仿的混合液中通入氯气反应24小时，冰浴得5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮，再将5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮加入氢氧化钠溶液中搅拌半小时，滴加双氧水和氢氧化钠水溶液的混合液，然后反应1.5小时，得2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。该方法所用原料7-甲基吲哚-2,3-二酮价格昂贵，且通氯气对环境污染大、反应时间过长、产率低。反应方程式如下：
Figure BDA0002872235170000022
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法，本发明提供的制备方法对2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的产率高，反应原料易得且价格低，反应时间短且绿色环保。
本发明提供了一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，所述硝酸的质量浓度为60～75％；
将所述2-硝基-3-甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸；
将所述2-氨基-3-甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。
优选的，所述间甲基苯甲酸的质量和硝酸的体积比为1g：(3～5)mL。
优选的，所述硝化反应的温度为0～-20℃，时间为1～2h。
优选的，所述加氢催化剂包括Pd/C、Pt/C和Raney镍中的一种或多种；
所述加氢催化剂的质量为2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量的3～7％。
优选的，所述加氢还原反应溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种；
所述2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量和加氢还原反应溶剂的体积比为1g:(2～4)mL。
优选的，所述加氢还原反应的温度为40～60℃，时间为2～3h。
优选的，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺或二氯海因。
优选的，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸和氯代试剂的物质的量的比1：(0.5～1.2)；
所述过氧化苯甲酰的质量为2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量的1～2％。
优选的，所述氯化反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、环丁砜和DMSO中的一种或多种；
所述2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量和氯化反应溶剂的体积比为1g:3～5mL。
优选的，所述氯化反应的温度为90～110℃，时间为1～2h。
本发明提供了一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，所述硝酸的质量浓度为60～75％；将所述2-硝基-3-甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸；将所述2-氨基-3-甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。本发明提供的制备方法以间甲基苯甲酸为原料，仅通过依次的硝化反应、加氢还原反应和氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，本发明提供的制备方法反应原料廉价易得，产品的收率高且品质好，易于工业化生产，由实施例的结果表明，由本发明提供的制备方法得到的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为63.0～68.4％，熔点为238～243℃，纯度为99.0～99.5％。
附图说明
图1为本发明制备的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的工艺路程图。
具体实施方式
本发明提供了一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，所述硝酸的质量浓度为60～75％；
将所述2-硝基-3-甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸；
将所述2-氨基-3-甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。
在本发明中，如无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明以间甲基苯甲酸为原料，依次硝化反应、加氢还原反应和氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，反应流程图如图1所示。
本发明将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸；在本发明中，所述硝酸的质量浓度为60～75％，优选为63.5～70％；所述间甲基苯甲酸的质量和硝酸的体积比优选为1g：(3～5)mL，更优选为1g：4mL。在本发明中，所述混合优选为将所述间甲基苯甲酸加入硝酸中，更优选为将所述间甲基苯甲酸分批加入硝酸中，本发明对所述分批加入的批次没有特殊要求。
在本发明中，所述混合的温度优选为0～-20℃，更优选为0～-10℃；在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施方案没有特殊要求。
在本发明中，所述硝化反应的温度优选为0～-20℃，更优选为-2～-15℃，最优选为-5～-10℃；硝化反应的时间优选为1～2h，更优选为1h。在本发明中，所述硝化反应优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施方式没有特殊要求。在本发明的实施例中，当实验室方案时，所述硝化反应优选在四口烧瓶中进行，所述四口烧瓶优选为四口玻璃烧瓶。
本发明优选通过液相色谱判断硝化反应的终点，更优选通过液相色谱测定所述间甲基苯甲酸的含量判断硝化反应的终点，在本发明发明中，当所述间甲基苯甲酸的面积归一含量小于0.3％时，本发明判定所述硝化反应结束。在本发明的具体实施例中，所述液相色谱的色谱柱为大连依利特250*4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱，采用岛津液相色谱仪LC-20AT，流动相为甲醇和水，体积比为50:50，流速1ml/min，柱温30℃，波长265nm。
在本发明中，所述硝化反应结束后，本发明优选对硝化反应液进行后处理，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸。在本发明中，所述后处理优选包括固液分离、洗涤和干燥，在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤，本发明对所述过滤的具体实施过程没有特殊要求，本发明优选对固液分离后的固体产物进行洗涤，在本发明中，所述洗涤优选为水洗，所述洗涤的温度优选为0℃，在本发明中，所述洗涤的方式优选为淋洗，所述洗涤用水的体积和所述间甲基苯甲酸的质量比优选为1～2mL：1g；本发明优选对洗涤后的固体产物进行干燥，在本发明中，所述干燥的方式优选为烘干，在本发明中，所述烘干的温度优选为60～80℃，烘干的时间优选为70℃。
本发明优选通过液相色谱测定硝化反应的产物2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度。
得到2-硝基-3-甲基苯甲酸后，本发明将所述2-硝基-3-甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸。
在本发明中，所述加氢催化剂优选为Pd/C、Pt/C和Raney镍中的一种或多种，更优选为Pd/C，在本发明中，所述Pd/C为金属Pd负载于C上，所述C优选为碳纳米管或活性炭，所述Pd/C优选为Pd质量含量为10％的Pd/C。
在本发明中，所述加氢催化剂的质量优选为2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量的3～7％，更优选为5％。在本发明中，所述加氢还原反应溶剂优选为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种，更优选为乙醇、甲醇或四氢呋喃，在本发明中，所述2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量和加氢还原反应溶剂的体积比优选为1g:(2～4)mL，更优选为1g:3mL。
在本发明中，所述加氢还原反应的温度优选为40～60℃，更优选为45～55℃，更优选为48～50℃，加氢还原反应的时间优选为2h，加氢还原反应的压强优选为常压。在本发明的实施例中，所述加氢还原反应优选在四口烧瓶中进行，在加氢还原进行之前，本发明优选对加氢还原反应的反应器进行抽真空，除去反应器中的空气后，向反应器内通入H2进行气体置换，所述气体置换的次数优选为3次，本发明通过气体置换，将反应器中的空气排干净。
本发明优选通过液相色谱判断加氢还原反应的终点，更优选通过液相色谱测定所述2-硝基-3-甲基苯甲酸的含量判断硝化反应的终点，在本发明发明中，当所述2-硝基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量小于0.3％时，本发明判定所述加氢还原反应结束。在本发明的具体实施例中，所述液相色谱的色谱柱为大连依利特250*4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱，采用岛津液相色谱仪LC-20AT，流动相为甲醇和水，体积比为50:50，流速1ml/min，柱温30℃，波长265nm。
在本发明中，所述加氢还原反应结束后，本发明优选对加氢还原反应液进行后处理，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸。在本发明中，所述后处理优选包括冷却、固液分离、洗涤和蒸馏，在本发明中，所述冷却的温度优选为室温，所述冷却的方式优选为自然冷却；在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤，本发明对所述过滤的具体实施过程没有特殊要求，本发明优选对固液分离后的固体产物进行洗涤，在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为乙醇，所述洗涤的方式优选为淋洗，所述洗涤用溶剂的体积和所述间甲基苯甲酸的质量比优选为1～2mL：1g；本发明优选将固液分离后的液体产物和洗涤后的洗涤液混合后进行蒸馏，在本发明中，所述蒸馏优选为减压蒸馏，本发明对所述减压蒸馏的具体实施过程没有特殊要求，以实现去除加氢还原反应溶剂和洗涤溶剂，得到固态2-氨基-3-甲基苯甲酸为准。
本发明优选通过液相色谱测定加氢还原反应的产物2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度。在本发明的具体实施例中，所述液相色谱的色谱柱为大连依利特250*4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱，采用岛津液相色谱仪LC-20AT，流动相为甲醇和水，体积比为50:50，流速1ml/min，柱温30℃，波长265nm。
得到2-氨基-3-甲基苯甲酸后，本发明将所述2-氨基-3-甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。在本发明中，所述过氧化苯甲酰的质量优选为2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量的1％；所述氯代试剂优选为N-氯代丁二酰亚胺或二氯海因，更优选为二氯海因，在本发明中，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸和氯代试剂的物质的量的比优选为1：(0.5～1.2)，在本发明中具体实施例中，当所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺时，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸和N-氯代丁二酰亚胺的物质的量比为1:(0.5～0.6)，当所述氯代试剂为二氯海因时，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸和二氯海因的物质的量的比为1：(1～1.2)。
在本发明中，所述氯化反应溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜和DMSO中的一种或多种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环丁砜或DMSO，最优选为N，N-二甲基乙酰胺或环丁砜，在本发明中，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量和氯化反应溶剂的体积比优选为1g:3～5mL，更优选为1g:4mL。
在本发明中，所述氯化反应的温度优选为90～110℃，更优选为100℃，氯化反应的时间优选为1～2h。在本发明的实施例中，所述氯化反应优选在四口烧瓶中进行，所述四口烧瓶优选为四口玻璃烧瓶。
本发明优选通过液相色谱判断氯化反应的终点，更优选通过液相色谱测定所述2-氨基-3-甲基苯甲酸的含量判断氯化反应的终点，在本发明发明中，当所述2-氨基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量小于0.3％时，本发明判定所述氯化反应结束。在本发明的具体实施例中，所述液相色谱的色谱柱为大连依利特250*4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱，采用岛津液相色谱仪LC-20AT，流动相为甲醇和水，体积比为50:50，流速1ml/min，柱温30℃，波长265nm
在本发明中，所述氯化反应结束后，本发明优选对得到的氯化反应液进行后处理，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸。在本发明中，所述后处理优选包括冷却、析出、固液分离、洗涤和干燥，在本发明中，所述冷却的温度优选室温，所述冷却的方式优选为自然冷却，在本发明中，所述析出用溶剂优选为水，所述水的温度优选为0～5℃，在本发明中，所述析出用溶剂的体积和所述间甲基苯甲酸的质量比优选为4mL：1g；在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤，本发明对所述过滤的具体实施过程没有特殊要求，本发明优选对固液分离后的固体产物进行洗涤，在本发明中，所述洗涤优选为水洗，所述洗涤的温度优选为0℃，在本发明中，所述洗涤的方式优选为淋洗，所述洗涤用水的体积和所述间甲基苯甲酸的质量比优选为1mL：1g；本发明优选对洗涤后的固体产物进行干燥，在本发明中，所述干燥的方式优选为烘干，在本发明中，所述烘干的温度优选为70℃，烘干的时间优选为4h。
本发明优选通过液相色谱测定氯化反应的产物2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度。在本发明的具体实施例中，所述液相色谱的色谱柱为大连依利特250*4.6(μm)C18(ODS)反向色谱柱，采用岛津液相色谱仪LC-20AT，流动相为甲醇和水，体积比为50:50，流速1ml/min，柱温30℃，波长265nm
本发明提供的制备方法以间甲基苯甲酸为原料，依次进行硝化反应、加氢还原反应和氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸，本发明提供的制备方法反应原料廉价易得，产品的收率高且纯度高，易于工业化生产，由实施例的结果表明，由本发明提供的制备方法得到的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的三段总收率为63.0～68.4％，熔点为238～243℃，纯度为99.0～99.5％。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向1L四口玻璃烧瓶中加入质量浓度为65％的硝酸400ml，降温至-10℃，分批加入间甲基苯甲酸100g(0.734mol)，加毕后在0℃保温搅拌1小时，通过液相色谱检测间甲基苯甲酸的面积归一含量小于0.3％结束反应，将得到的硝化反应体系过滤，固体用100ml冷水淋洗烘干后得到2-硝基-3-甲基苯甲酸106.2g，通过液相测定2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度为98.7％，收率79.8％，熔点217～219℃。
向1L四口烧瓶中加入106.2g(0.586mol)2-硝基-3-甲基苯甲酸，加入乙醇318.6ml，搅拌溶解，加入5.3g 10％Pd/C，将四口烧瓶与氢气包连接后，通过抽真空后通氢气，循环进行3次，确保空气完全排除后，通入氢气，氢气的压强为常压，加热升温至40℃，反应2小时，液相检测2-硝基-3-甲基苯甲酸面积归一含量小于0.3％结束反应，将得到的加氢反应体系降温至室温过滤，固体用100ml乙醇淋洗，合并滤液减压蒸馏除去乙醇得产品2-氨基-3-甲基苯甲酸87.3g，通过液相测定2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度为99.1％，收率98.5％。
向1L四口烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸87.3g(0.577mol)，N,N-二甲基甲酰胺350ml，二氯海因56.8g(0.288mol)，催化剂过氧化苯甲酰0.87g，加热升温至100℃氯化反应1小时，液相检测2-氨基-3-甲基苯甲酸的面积归一小于0.3％，结束反应，将得到的氯化反应体系降温至室温，将体系倾入400ml冰水中，析出白色固体，过滤，固体用100ml水淋洗烘干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸93.2g，熔点为240～243℃，通过液相测定产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度为99.3％，收率为87.0％。
以间甲基苯甲酸计算产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为68.4％。
产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的核磁图谱中可以得出，在化学位移分别为2.10ppm、5.87ppm、7.21ppm、7.78ppm和11.51ppm处有具有特征峰，其中2.10ppm处为3H、CH3的特征峰，5.87处为2H、NH2的特征峰，7.21处为1H、ArH的特征峰，7.78为1H、ArH的特征峰，11.51ppm为1H、OH的特征峰。
实施例2
将2L四口玻璃烧瓶中加入质量浓度为65％硝酸800ml，降温至-10℃，分批加入间甲基苯甲酸200g(1.469mol)，加毕后-10℃保温搅拌1小时，通过液相色谱检测间甲基苯甲酸的面积归一含量小于0.3％结束反应，将得到的硝化反应体系过滤，固体用200ml冷水淋洗烘干后得到2-硝基-3-甲基苯甲酸210.4g，通过液相测定2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度为98.8％，收率79.0％，熔点217～219℃。
向2L四口烧瓶中加入210.4g(1.161mol)2-硝基-3-甲基苯甲酸，加入乙醇631ml，搅拌溶解，加入10.5g10％Pd/C，将四口烧瓶与氢气包连接后，通过抽真空后通氢气，循环进行3次，确保空气完全排除后，通入氢气，氢气的压强为常压，加热升温至50℃，反应2小时，液相检测2-硝基-3-甲基苯甲酸含量为面积归一小于0.3％结束反应，将得到的加氢反应体系降温至室温过滤，固体用200ml乙醇淋洗，合并滤液减压蒸馏除去乙醇得产品2-氨基-3-甲基苯甲酸173.1g，通过液相测定2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度为99.2％，收率98.6％。
向2L四口烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸173.1g(1.145mol)，N,N-二甲基甲酰胺692ml，二氯海因112.9g(0.573mol)，催化剂过氧化苯甲酰1.73g，加热升温至100℃氯化反应1小时，液相检测2-氨基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％，结束反应，将得到的氯化反应体系降温至室温，将体系倾入800ml冰水中，析出白色固体，过滤，固体用200ml水淋洗烘干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸186.4g，熔点241～243℃，通过液相测定产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度为99.5％，收率87.7％。
以间甲基苯甲酸计算产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为68.3％。
实施例3
将2L四口玻璃烧瓶中加入质量浓度为65％浓度硝酸800ml，降温至-10℃，分批加入间甲基苯甲酸200g(1.469mol)，加毕后-10℃保温搅拌1小时，通过液相色谱检测间甲基苯甲酸的面积归一含量＜0.3％结束反应，将得到的硝化反应体系过滤，固体用200ml冷水淋洗烘干后得到2-硝基-3-甲基苯甲酸210.4g，通过液相测定2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度为98.8％，收率79.0％，熔点217～219℃。
向2L四口烧瓶中加入210.4g(1.161mol)2-硝基-3-甲基苯甲酸，加入乙醇631ml，搅拌溶解，加入10.5g10％Pd/C，将四口烧瓶与氢气包连接后，通过抽真空后通氢气，循环进行3次，确保空气完全排除后，通入氢气，氢气的压强为常压，加热升温至50℃，反应2小时，液相检测2-硝基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％结束反应，将得到的加氢反应体系降温至室温过滤，固体用200ml乙醇淋洗，合并滤液减压蒸馏除去乙醇得产品2-氨基-3-甲基苯甲酸173.1g，通过液相测定2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度为99.2％，收率98.6％。
向2L四口烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸173.1g(1.145mol)，N,N-二甲基甲酰胺692ml，N-氯代丁二酰亚胺153.5g(1.15mol)，催化剂过氧化苯甲酰1.73g，加热升温至100℃氯化反应1小时，液相检测2-氨基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％，结束反应，将得到的氯化反应体系温至室温，将体系倾入800ml冰水中，析出白色固体，过滤，固体用200ml水淋洗烘干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸186.4g，熔点238～243℃，通过液相测定产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度为99.3％，收率87.7％。
以间甲基苯甲酸计算产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为68.3％。
实施例4
向1L四口玻璃烧瓶中加入质量浓度为65％浓度硝酸400ml，降温至0℃，分批加入间甲基苯甲酸100g(0.734mol)，加毕后10℃保温搅拌1小时，通过液相色谱检测间甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％结束反应，将得到的硝化反应体系过滤，固体用100ml冷水淋洗烘干后得到2-硝基-3-甲基苯甲酸100.2g，通过液相测定2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度为98.5％，收率75.3％，熔点217～219℃。
向1L四口烧瓶中加入100.2g(0.553mol)2-硝基-3-甲基苯甲酸，加入乙醇318.6ml，搅拌溶解，加入5.3g10％Pd/C，将四口烧瓶与氢气包连接后，通过抽真空后通氢气，循环进行3次，确保空气完全排除后，通入氢气，氢气的压强为常压，加热升温至40℃，反应3小时，液相检测2-硝基-3-甲基苯甲酸面积归一含量为小于0.3％结束反应，将得到的加氢反应体系降温至室温过滤，固体用100ml乙醇淋洗，合并滤液减压蒸馏除去乙醇得产品2-氨基-3-甲基苯甲酸82.3g，通过液相测定2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度为99.0％，收率98.5％。
向1L四口烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸82.3g(0.544mol)，N.N-二甲基甲酰胺329ml，二氯海因53.6g(0.272mol)，催化剂过氧化苯甲酰0.82g，加热升温至90℃氯化反应1小时，液相检测2-氨基-3-甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％，将得到的氯化反应体系降温至室温，将体系倾入400ml冰水中，析出白色固体，过滤，固体用100ml水淋洗烘干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸86.7g，熔点238～243℃，通过液相测定产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度为99.0％，收率85.9％。
以间甲基苯甲酸计算产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为63.0％。
实施例5
向1L四口玻璃烧瓶中加入质量浓度为65％硝酸400ml，降温至-20℃，分批加入间甲基苯甲酸100g(0.734mol)，加毕后在-20℃保温搅拌1小时，通过液相色谱检测间甲基苯甲酸的面积归一含量为小于0.3％结束反应，将得到的硝化反应体系过滤，固体用100ml冷水淋洗烘干后得到2-硝基-3-甲基苯甲酸102.5g，通过液相测定2-硝基-3-甲基苯甲酸的纯度为98.7％，收率77.0％，熔点217～219℃。
向1L四口烧瓶中加入102.5g(0.566mol)2-硝基-3-甲基苯甲酸，加入乙醇318.6ml，搅拌溶解，加入5.3g10％Pd/C，将四口烧瓶与氢气包连接后，通过抽真空后通氢气，循环进行3次，确保空气完全排除后，通入氢气，氢气的压强为常压，加热升温至60℃，反应2小时，液相检测2-硝基-3-甲基苯甲酸面积归一含量为小于0.3％结束反应，将得到的加氢反应体系降温至室温过滤，固体用100ml乙醇淋洗，合并滤液减压蒸馏除去乙醇得产品2-氨基-3-甲基苯甲酸84.2g通过液相测定2-氨基-3-甲基苯甲酸的纯度为99.1％，收率98.5％。
向1L四口烧瓶中加入2-氨基-3-甲基苯甲酸84.2g(0.557mol)，N,N-二甲基甲酰胺337ml，二氯海因54.89g(0.279mol)，催化剂过氧化苯甲酰0.84g，加热升温至110℃氯化反应1小时，液相检测2-氨基-3-甲基苯甲酸的含量小于0.3％，结束反应，将得到的氯化反应体系温至室温，将体系倾入400ml冰水中，析出白色固体，过滤，固体用100ml水淋洗烘干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸89.9g，熔点239～243℃，通过液相测定产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的纯度为99.1％，收率87.0％。
以间甲基苯甲酸计算产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的总收率为66.0％。
对比例1
1L四口瓶中加入7-甲基吲哚-2,3-二酮161.2g，氯仿500ml，25℃通氯气反应24h，将体系倾入1000ml冰水中，分液，有机层浓缩得到5-氯-7-甲基吲哚-2,3-二酮143.2g，加入300ml30％氢氧化钠水溶液，滴加双氧水(30％)，70℃反应2h，体系用氯仿300ml*2萃取，有机相浓缩干得到产品2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸90.3g，收率48.6％，液相色谱测定纯度为98.6％
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (6)

1.一种2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将间甲基苯甲酸和硝酸混合，进行硝化反应，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸，所述硝酸的质量浓度为60~75%；所述间甲基苯甲酸的质量和硝酸的体积比为1g：（3~5）mL
将所述2-硝基-3-甲基苯甲酸、加氢还原反应溶剂和加氢催化剂混合，在氢气气氛中进行加氢还原反应，得到2-氨基-3-甲基苯甲酸；
将所述2-氨基-3-甲基苯甲酸、氯代试剂、过氧化苯甲酰和氯化反应溶剂混合，进行氯化反应，得到2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸；所述氯代试剂为二氯海因；所述2-氨基-3-甲基苯甲酸和氯代试剂的物质的量的比1：（0.5~1.2）；所述过氧化苯甲酰的质量为2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量的1~2%；所述氯化反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述氯化反应的温度为90~110℃，时间为1~2h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的温度为0~-20℃，时间为1~2h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢催化剂包括Pd/C、Pt/C和Raney镍中的一种或多种；
所述加氢催化剂的质量为2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量的3~7%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种；
所述2-硝基-3-甲基苯甲酸的质量和加氢还原反应溶剂的体积比为1g:（2~4）mL。
5.根据权利要求1、3或4所述的制备方法，其特征在于，所述加氢还原反应的温度为40~60℃，时间为2~3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-氨基-3-甲基苯甲酸的质量和氯化反应溶剂的体积比为1g:3~5mL。
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