KR102234565B1 - 불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법 - Google Patents

불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 불소알켄화합물의 효율적 합성기술에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 다양한 형태의 불소알켄화합물을 효율적으로 합성할 수 있는 불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법에 관한 것이다.

Description

불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법{Fluoroalkene precursor and synthetic method thereof, and preparation of fluoroalkene compounds using the same}
본 발명은 불소알켄화합물의 효율적 합성기술에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 다양한 형태의 불소알켄화합물을 효율적으로 합성할 수 있는 불소알켄화합물 전구체, 상기 전구체 합성방법 및 상기 전구체를 이용한 불소알켄화합물 제조방법에 관한 것이다.
불소를 함유한 많은 유기분자가 자연에서 발견된다. 또한 중요한 기능성 물질뿐만 아니라 많은 생물학적 및 의약품에는 불소의 기능성이 있다. 유기물질에서 수소를 불소로 치환하면 해당 화합물의 반응성과 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 크게 달라질 수 있다. 결과적으로, 플루오르화 화합물은 최근 다양한 분야에서 상당한 주목을 받았고, 유기 화합물에 불소 작용기를 도입하는 방법론의 수는 지난 수십 년 동안 급격히 증가했다.
많은 불소함유 화합물 중 하나인 불소알켄화합물은 많은 생체 활성 화합물에서 발견되는 중요한 구조 모티프이며 유용한 빌딩 블록이다. 불소알켄화합물에 대한 다양한 합성 방법이 문헌에서 보고되었으며 알킨(alkynes)의 하이드로플루오르화(hydrofluorination)는 그러한 직접적인 방법 중 하나이다(도 1(a)). Sadighi는 먼저 금(Au) 촉매를 사용하여 플루오르 알켄을 좋은 수율로 공급하는 알류닌의 하이드로 플루오르화를 보고했다. 여러가지 그룹에 의해 여러가지 금촉매에 의한 알키닌의 플루오르화 반응이 개발되었다. 또한, 카르보닐기를 갖는 알킨은 무금속 또는 구리 촉매 조건 하에서 대응하는 불소알켄으로 전환 될 수 있다고 보고되었다 (도 1 (b)).
또한 fluoroalkene 유도체인 1,2-bromofluoro-와 1,2-fluoroiodo- alkenes은 유용한 불소화 된 빌딩 블록으로서 상당한 주목을 받았다. 왜냐하면 이들 브롬화 비닐과 요오드화물은 cross-coupling 반응(도 1(c))을 통해 다양한 분자로 더 변형 될 수 있기 때문이다. 장은 1,2- 브로모 불소알켄이 말단 알킨과 NBS / AgF의 반응에 의해 합성 될 수 있음을 보여 주었다. 1,2-플루오로 요오드 알켄의 합성은 I2, Tol-IF2, IF5, PhIO 및 1,3- 디요오드 -5,5- 디메틸 히단토인과 같은 요오드반응물과 함께 HF계 시약을 사용하는 알킨의 플루오로 요오드화에 의해 달성되었다(DIH). 대조적으로 gem- 디할로 - 치환된 플루오 로알켄에 대해서는 훨씬 덜 주의를 기울였지만 이론적으로 이들은 모노- 및 디- 치환된 불소알켄화합물의 제조를 위한 크로스 - 커플링 반응에서 커플링 파트너로서 사용될 가능성이 매우 높다. 알데히드로부터의 gem - 디브로모 및 gem- 디클로로 불소알켄의 제조에는 다단계 공정이 필요하다는 보고가 있다 (도 1 (d)).
이와 같이, 불소를 포함하는 알켄화합물을 합성하는 방법으로 많이 사용되고 있는 방법은 알킨(alkyne)화합물을 출발 물질로 하여 불소작용기를 가지고 있는 화합물과 반응을 진행시키는 방법 및 카보닐기를 포함하고 있는 알킨 화합물과의 반응을 통하여 합성하는 방법이다. 그러나 이러한 방법을 통해 합성된 불소알켄 화합물은 (Z)-알켄 선택성이 낮다는 단점이 있고 이를 해결하는 방법으로 이용되는 알데히드를 출발물질로 사용한 방법은 합성 단계가 길다는 문제가 있다.
따라서, 이러한 문제점이 해결하여 불소알켄화합물을 보다 효율적으로 합성할 수 있는 새로운 합성방법이 개발될 필요가 있다.
대한민국 특허등록번호 제10-1450159호
본 발명자들은 다수 연구 노력결과 단일단계 반응으로 다양한 구조의 불소알켄화합물을 합성할 수 있는 기술을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 다양한 형태의 아릴기가 도입된 불소알켄화합물을 매우 효율적으로 합성할 수 있을 뿐만 아니라 저렴하고 쉽게 제조 가능한 새로운 구조의 불소알켄화합물 전구체 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 불소알켄화합물 전구체를 이용하여 단일단계 과정으로 선택적 아릴화 반응을 통해 다양한 구조의 불소알켄화합물을 경제적이고 효율적으로 합성할 수 있는 불소알켄화합물 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 상세한 설명의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 목적 역시 당연히 포함될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 불소알켄화합물 전구체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019054893867-pat00001
여기서, Ar은 아릴기이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 아릴기는 페닐기 또는 아릴 고리상의 오르토, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상에 치환기를 갖는다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 전구체는
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로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 전구체는 스즈키 커플링 반응에서 커플링 파트너로 사용되어 디아릴커플링생성물을 형성한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 전구체는 히야마 커플링 반응에서 커플링 파트너로 사용되어 모노아릴커플링생성물을 형성한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 모노아릴커플링생성물은 (Z)-불소에텐유도체이다.
또한, 본 발명은 알키닌산을 탈카르복실화반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계;를 포함하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019054893867-pat00027
여기서, Ar은 아릴기이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 상기 알키닌산이 1,3-디요오드-5,5 -디메틸 히단토인(DIH)과 반응하여 알키닐요오드화물이 생성되는 단계; 상기 알키닐요오드화물이 Py.HF 및 DIH와 반응하여 불소알켄화합물 전구체가 생성되는 단계;를 포함한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 알키닐요오드화물과 Py.HF 및 DIH의 반응은 은촉매하에서 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 은촉매는 은아세테이트(AgOAc), 산화은(Ag2O), 요오드화은(AgI)로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 아세토니트릴(CH3CN), THF, 톨루엔, 아세톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나의 용매 하에서 25 내지 80도의 온도범위로 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 브롬화물, 염화물, 알코올, 니트릴, 케톤, 에스테르, 알데히드 및 니트로를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 작용기에 대해 내성을 갖는다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 불소알켄화합물 전구체 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 불소알켄화합물 전구체를 커플링 파트너로 사용하여 스즈키 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 불소알켄화합물 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 제조방법으로 제조된 불소알켄화합물로서, 팔라듐에 의해 활성화되는 C-F결합을 갖는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 어느 하나의 불소알켄화합물 전구체 또는 상술된 어느 하나의 제조방법으로 제조된 불소알켄화합물 전구체를 커플링 파트너로 사용하여 히야마 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 불소알켄화합물 제조방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 불소알켄화합물은 (Z)-불소에텐유도체이다.
또한, 본 발명은 상술된 제조방법으로 제조된 불소알켄화합물로서, 팔라듐에 의해 활성화되는 C-F결합을 갖는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물을 제공한다.
상술된 본 발명에 의하면 다음과 같은 효과를 달성할 수 있다.
먼저, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체 및 그 제조방법에 의하면 다양한 형태의 아릴기가 도입된 불소알켄화합물을 매우 효율적으로 합성할 수 있을 뿐만 아니라 저렴하고 쉽게 제조 가능하다.
또한, 본 발명의 불소알켄화합물 제조방법에 의하면 불소알켄화합물 전구체를 이용하여 단일단계 과정으로 선택적 아릴화 반응을 통해 다양한 구조의 불소알켄화합물을 경제적이고 효율적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 이러한 기술적 효과들은 이상에서 언급한 범위만으로 제한되지 않으며, 명시적으로 언급되지 않았더라도 후술되는 발명의 실시를 위한 구체적 내용의 기재로부터 통상의 지식을 가진 자가 인식할 수 있는 발명의 효과 역시 당연히 포함된다.
도 1은 공지된 불소알켄화합물의 합성방법을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 불소알켄화합물의 합성방법을 개략적으로 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 불소알켄화합물 전구체 제조방법을 도시한 것이다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 불소알켄화합물 전구체 제조방법을 도시한 것이다.
도 5는 도 3에 도시된 제조방법에서 형성된 중간체를 보여주는 도면이다.
도 6a 내지 도 6c는 본 발명의 불소알켄화합물 전구체를 출발물질로 하여 스즈키 커플링반응 또는 히야마 커플링반응을 통해 불소알켄화합물을 제조하는 과정을 도시한 것이다.
도 7은 본 발명의 불소알켄화합물 전구체를 출발물질로 하여 제조된 불소알켄화합물에서 C-F결합이 활성화되어 비닐보란을 합성할 수 있음을 보여주는 도면이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다. 특히, 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등이 사용되는 경우 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되는 것으로 해석될 수 있다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 다양한 형태의 아릴기가 도입된 불소알켄화합물을 매우 효율적으로 합성할 수 있을 뿐만 아니라 저렴하고 쉽게 제조 가능한 새로운 구조의 불소알켄화합물 전구체 및 그 제조방법에 있다.
즉, 불소를 포함하는 생리 활성 화합물을 효율적으로 합성하는 방법의 개발은 제품 개발에서 공정 및 단가를 줄여줌으로 인하여 경제성을 높이는 효과뿐 아니라 공정 과정에서 생성되는 부가물의 환경적 오염 및 처리 비용을 절감시켜주는 효과가 매우 높음으로 유기화합물 합성 분야에서는 가장 핵심적인 기술 중 하나인데, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체를 이용하면 단일단계 과정으로 선택적 아릴화 반응을 통해 다양한 구조의 불소알켄화합물을 경제적이고 효율적으로 합성할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112019054893867-pat00028
여기서, Ar은 아릴기이다.
화학식 1에서 아릴기(Ar)는 방향족 탄화수소기이기만 하면 제한되지 않으나, 일 구현예로서 페닐기 또는 아릴 고리상의 오르토, 메타 및 파라 위치 중 하나 이상에 치환기를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에서 불소알켄화합물 전구체는
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로 구성된 그룹에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명자들은 할로겐 화합물의 합성을 위한 알키닌산의 탈카르복실화에 관심을 갖고, 알키닌산의 탈카르복실화 할로겐화를 통한 2,2,2-트리클로로아세토페논, 2,2,2- 트리브로모아세톤 및 1,2,2-트리브로모알켄의 일반적인 합성을 최초로 보고했는데, 물이 친핵체(nucleophile)로 작용하고 할로겐 원천(halogen source)의 존재 하에서 알킨(alkyne)에 첨가됨을 발견했다. 이 연구들로부터, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체가 불소시약이 요오드공급원의 존재 하에서 친핵체로서 작용한다면 알킨산의 탈카르복시화를 통해 얻어 질 수 있다는 가설을 세우고 실험한 결과 상술된 불소알켄화합물 전구체 제조방법을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체 제조방법은 알키닌산을 탈카르복실화반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계;를 포함한다.
여기서, 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 상기 알키닌산이 1,3-디요오드-5,5 -디메틸 히단토인(DIH)과 반응하여 알키닐요오드화물이 생성되는 단계; 상기 알키닐요오드화물이 Py.HF 및 DIH와 반응하여 불소알켄화합물 전구체가 생성되는 단계;를 포함할 수 있다. 일단 알키닐요오드화물이 생성되면, 알키닐요오드화물이 생성되는 단계 및 불소알켄화합물 전구체가 생성되는 단계는 동시에 수행될 수 있다.
특히, 불소알켄화합물 전구체의 수율을 향상시키기 위해 알키닐요오드화물과 Py.HF 및 DIH의 반응을 은촉매하에서 수행할 수 있다. 은촉매는 공지된 모든 은함유 촉매물질이 사용될 수 있는데, 일 구현예로서 은아세테이트(AgOAc), 산화은(Ag2O), 요오드화은(AgI)로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나일 수 있는데, 은촉매의 농도는 반응온도에 따라 조절될 수 있다.
한편, 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 아세토니트릴(CH3CN), THF, 톨루엔, 아세톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나의 용매 하에서 25 내지 80도의 온도범위로 수행될 수 있다.
이와 같이 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 비교적 온화한 조건 하에서 수행될 뿐만 아니라 고도의 작용기 내성을 갖는데 특히 브롬화물, 염화물, 알코올, 니트릴, 케톤, 에스테르, 알데히드 및 니트로와 같은 작용기에 대해 우수한 내성을 보였다.
다음으로, 본 발명의 불소알켄화합물제조방법은 도 2에 도시된 바와 같이 상술된 불소알켄화합물 전구체를 출발물질 즉 커플링 파트너로 사용하면 스즈키(Suzuki) 커플링반응 또는 히야마(Hiyama) 커플링반응을 통해 매우 효율적이고 간편한 단일단계 반응으로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 불소알켄화합물제조방법에 의해 제조된 불소알켄화합물은 디아릴 커플링 생성물 및 높은 입체 선택성을 갖는 모노아릴 커플링 생성물로서, 특히 (Z)-불소알켄화합물일 수 있다.
실시예 1
도 3에 도시된 반응식을 이용하여 다음과 같이 1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐벤젠을 합성하고, 본 발명의 불소알켄화합물 전구체 제조시 최적 조건을 결정하였다.
페닐프로피올산을 표준 기질로 선택하고 1,3- 디요오드 -5,5- 디메틸 히단토인(DIH) 및 표 1과 같은 조건으로 다른 불소 시약 등과 반응시켜 1- 플루오로 -2,2- 디요오드비닐벤젠(1-fluoro-2,2-diiodovinylbenzene)을 합성하고, 그 결과는 표 1에 나타내었다.
여기서, 반응조건은 페닐프로피올산(1a: 1.0 mmol), DIH (1.1 mmol) 및 불소원을 용매(4.0 mL)에서 16 시간 동안 반응시켰고, 수율(Yield)은 내부 표준에 따라 HNMR 및 가스크로마토그래피로 결정하였으며, 특히 c는 분리된 수율이다.
Entry F source
(equiv)		 Solvent Temp Additive Yield (%)b
(℃) (20 mol%) 2a 3a
1 Py.HF(5) CH3CN 25 - 18 8
2 KF (5) CH3CN 25 - 0 20
3 CsF (5) CH3CN 25 - 0 24
4 Et3N.3HF CH3CN 25 - 0 2
5 Py.HF(15) CH3CN 25 - 51 6
6 Py.HF(15) CH2Cl2 25 - 17 26
7 Py.HF(15) THF 25 - 3 55
8 Py.HF(15) Toluene 25 - 2 22
9 Py.HF(15) Acetone 25 - 8 2
10 Py.HF(15) CH3CN 40 - 62 3
11 Py.HF(15) CH3CN 40 AgI 41 14
12 Py.HF(15) CH3CN 40 Ag2O 69 8
13 Py.HF (15) CH3CN 40 AgOAc 82(81)c 0
14 Py.HF (20) CH3CN 40 AgOAc 82 0
15 Py.HF (15) CH3CN 80 AgOAc 73 5
표 1 및 도 3으로부터, 1-fluoro-2,2-diiodovinylbenzene(2a)는 Py.HF가 실온에서 1a와 DIH로 처리 될 때 18 %의 수율로 형성된다는 것을 발견했다 (entry 1). 불소원천으로서 KF, CsF 또는 Et3N ㅇ 3HF를 사용하는 경우, 2a의 형성 없이 트리 아이오도 알켄(3a)가 형성되었다(entry 2-4). Py.HF의 양이 15 equiv로 증가하면 2a의 수율은 51 %로 증가했다. 그러나, 부산물(3a)은 여전히 형성되었다(entry 5). CH2Cl2, THF, 톨루엔 및 아세톤과 같은 다른 용매에서의 반응은 만족스런 결과를 나타내지 않았지만 본 발명의 불소알켄화합물 전구체인 2a 형성되었다(entry 6-9). 반응 온도를 40 ℃로 올리면 3a의 양이 적고 2a가 62 % 수율로 나타난다(entry 10). 반응 혼합물에 AgI를 첨가해도 2a의 수율은 향상되지 않았다; 그러나, Ag2O와의 반응은 2a의 69 % 수율을 제공하였다 (entry 12). 마지막으로 촉매 AgOAc (20mol %)를 사용하여 반응을 수행하면 3a (3a)가 형성되지 않고 2a가 82 %의 수율로 선택적으로 형성되었다. 2a는 성공적으로 81 %의 수율로 단리 되었다. Py.HF의 양을 증가시키더라도 2a의 수율은 향상되지 않았다(entry 14). 80℃에서의 반응은 만족스런 결과를 나타내지 않았다(entry 15).
실시예 2
실시예1에서 얻어진 최적 조건하에서 도 4의 상단에 도시된 반응식에 따라 다음과 같이 다양한 알키닌산을 이용하여 불소알켄화합물 전구체인 1- 플루오로 -2,2- 디요오드비닐아렌을 합성하고 얻어진 불소알켄화합물 전구체의 화학식을 도 4에 나타내었다. 도 4에서 각각 화학식의 가로 안에 분리수율을 나타내었다.
알키닌산(2.0 mmol), DIH (2.2 mmol), Py.HF (30.0 mmol) 및 AgOAc (0.4 mmol)를 CH3CN에서 40℃로 16 시간 동안 반응시켰다.
도 4에 도시된 불소알켄화합물 전구체 중 2b, 2c, 2d 및 2e는 알키닌 산으로 메틸-치환된 아릴프로피올산이 사용된 경우이고, 4- 에틸 및 4-tert- 부틸 - 치환된 페닐프로피올산이 사용되면 2f 및 2g와 같은 구조의 불소알켄화합물 전구체를 각각 82 % 및 84 % 수율로 얻을 수 있었다.
알키닌산으로 2- 메톡시 -, 4- 메톡시 - 및 3,4- 다이옥시안 그룹을 갖는 아릴프로피올산이 사용되면 1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐아렌 2h, 2i 및 2j를 양호한 수율로 각각 생성시켰다.
알키닌산으로 1,1'- 비페닐 -4- 일, 1- 나프틸 및 2- 나프틸 프로피올산이 사용되면, 각각 72 %, 71 % 및 76 %의 수율로 2k, 2l 및 2m을 생성하였다.
알키닌 산으로 브로모 -, 클로로 - 및 플루오로 - 치환된 페닐 프로피올산이 사용되면, 2n, 2o, 2p, 2q 및 2r을 56 내지 64 % 범위의 수율로 제공하였다.
알코올, 니트릴, 케톤, 에스테르 및 알데히드 그룹은 각각 2s, 2t, 2u, 2v 및 2w의 형성에 양호한 내성을 보였음을 알 수 있다.
또한, 알키닌산으로 니트로기를 갖는 아릴 프로피올산이 사용되면 2x 및 2y를 약간 낮은 수율로 생성시켰음을 알 수 있다.
참고로, 오티오닉 산(octynoic acid)과 같은 알킬기가 치환된 프로피오릭산 (alkyl-substituted propiolic acid)을 사용하게 되면 원하는 생성물 2z를 얻었지만 컬럼 크로마토그래피로 부산물 (1,1,2-triiodoheptene)을 분리 할 수 없으므로 순수한 형태로 분리하지 못했다.
이러한 결과로부터, (i) 알키닌 산에서 아릴고리상의 치환체의 입체 장애가 이 변형에 영향을 미치지 않으며, 오르토, 메타 및 파라 위치에서 치환기를 갖는 아릴 알키닌 산이 잘 작동한다는 것이 일반화 될 수 있다. (ii) 아릴 고리상의 상이한 치환기의 전자 특성은 생성물의 수율에 영향을 미치고, 전자 공여성기는 반응 효율을 증가시키며, 우수한 수율로 생성물을 생성하고, 전자 흡인기 그룹은 효율을 감소시킨다. 도 4에 도시된 반응에서 본 발명의 불소알켄화합물 전구체는 할로겐, 알코올, 니트릴, 케톤, 에스테르, 알데히드 및 니트로와 같은 관능성 그룹에 대한 광범위한 내성을 보여주는데, 이러한 고도의 작용기 내성은 본 발명의 불소알켄화합물 전구체가 더욱 기능화 될 수 있는 좋은 기회를 제공할 것으로 예측된다.
실시예 3
본 발명의 불소알켄화합물 전구체인 1-플루오로-2,2-디요오드비닐아렌 제조시 반응 경로를 연구하기 위해 대조 실험을 도 5와 같이 수행하였다. 도 5의 상단에 도시된 바와 같이 Py.HF의 부재 하에 페닐프로피올산을 DIH와 반응 시켰을 때, 요오드에티닐벤젠 (A)이 91 %의 수율로 형성되었다. 또한, 도 5의 하단에 도시된 바와 같이 요오드에티닐벤젠을 표준 조건 하에서 처리하면 (1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐) 벤젠(2a)이 88 %의 수율로 형성된다는 것을 확인하였다. 이 결과로부터, 알키닐요오드화물이 알키닌산의 탈카르복실화를 통해 본 발명의 불소알켄화합물 전구체를 합성하는 변환과정에서 중간체인 것을 확인할 수 있었다.
실시예 4
불소알켄화합물 생성을 위한 Pd- 촉매 커플링 반응에서 커플링 파트너로서 불소알켄화합물 전구체인 1-플루오로-2,2-디요오드비닐아렌의 적용을 더 연구했다. 도 6a와 같이 불소알켄화합물 전구체의 2,2-diiodovinyl 그룹이 스즈키 (Suzuki)와 히야마 (Hiyama) 커플링 반응에서 반응조건에 따라 서로 다른 반응성을 보였다는 것을 확인했다. 결과는 하기 표 2에 요약되어 나타내었다.
Entry Ar-M Equiv of 1a/Ar-M conditiona Yield (%)b
6a 7a
1 4a 1.0 / 2.5 A 91 0
2 5a 1.0 / 2.5 B 0 73
3 4a 1.0 / 1.1 A 34 9
4 4a 1.0 / 2.5 B 40 0
5 5a 1.0 / 1.1 B 0 5
6 5a 1.0 / 2.5 A 0 0
-반응조건 A : 5 mol % Pd2 (dba)3, 20 mol% PPh3 및 K2CO3(3.0 당량)을 톨루엔/ H2O / EtOH에서 80 ℃로 12 시간 동안 처리하였다.
-반응조건 B : 디옥산에서 80 ℃로 12 시간 동안 10mol % Pd (OAc)2, 20mol% DABCO 및 TBAF(3.0 당량)를 처리하였다.
-b : 분리된 수율.
도 6a 및 표 2로부터, 다음과 같은 결과를 알 수 있다. 먼저, 반응조건 A로 2.5 당량의 p- 톨릴 보론산을 2a로 처리하면, 디아릴 커플링생성물 6a가 91 % 수율로 생성되었다(Entry 1). 그러나, 반응조건 B로 트리 메톡시 -p- 톨릴 실란을 반응시키는 경우, 디아릴 결합생성물은 발견되지 않고, 단지 73 % 수율로 디요오드모노아릴 커플링 생성물 7a가 형성되었다(Entry 2). 즉, (Z) -7a만이 반응 혼합물에 형성됨을 확인하였다. 2a 및 4a의 스즈키 커플링은 4a를 1.1 당량 사용하고 반응을 조건B (Entry 3 및 4)하에 수행하는 경우에도 주 생성물로서 6a를 제공 하였다. 2a를 1.1 당량의 5a와 반응 시키면 7a만이 5 % 수율로 생성되었다(Entry 5). 또한 히야마 커플링을 반응조건 A(Entry 6)에서 수행 할 때 6a 또는 7a가 형성되지 않았다.
실시예 5
스즈키커플링 반응에서 커플링 파트너로서 불소알켄화합물 전구체인 1-플루오로-2,2-디요오드비닐아렌을 사용하여 도 6b와 같이 불소알켄화합물 생성하였다.
반응조건 A에서 1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐아렌 및 아릴 보론산의 스즈키 커플링 반응을 평가 하였다. 구체적인 반응조건은 톨루엔/H2O/EtOH 중 80 ℃에서 1(1.5 밀리몰), 4(3.75 밀리몰), Pd2(dba)3 (0.075 밀리몰), PPh3(0.3 밀리몰) 및 K2CO3 , 12 시간이다.
도 6b에 나타낸 바와 같이, 2a는 치환된 아릴 보론산과 반응하여 디아릴 커플링 생성물 6을 양호한 수율로 제공 하였다. 또한, 메틸 및 클로라이드와 같은 치환체를 갖는 1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐아렌은 또한 디아릴 커플링 생성물 6g, 6h 및 6i를 양호한 수율로 수득 하였다.
실시예 6
히야마커플링 반응에서 커플링 파트너로서 도 6c와 같이 불소알켄화합물 전구체인 1-플루오로-2,2-디요오드비닐아렌을 사용하여 도 6c와 같이 불소알켄화합물 생성하였다.
반응조건 B에서 1- 플루오로 -2,2- 디요오드 비닐아렌 및 아릴 실록산의 히야마 커플링 반응을 평가 하였다. 구체적인 반응조건은 1,4- 디옥산 중 80 ℃에서 1(1.5mmol), 5(3.75mmol), Pd(0Ac)2(0.15mmol), DABCO(0.3mmol) 및 TBAF(4.5mmol), 12 시간이다.
도 6c에 나타낸 바와 같이, 모든 시험된 아릴 실록산은 모노 아릴 커플링 생성물을 독점적으로 양호한 수율로 수득하게 하였다. 모노- 아릴 커플링 생성물 7 (반응식 5)의 형성에서 (Z)-불소에텐유도체만이 관찰된다는 것이 주목할 만하다.
실시예 7
도 7에 도시된 반응식과 같이 본 발명의 불소알켄화합물 전구체를 커플링 반응시켜 얻어진 불소알켄 6b와 7b의 C-F 결합이 팔라듐에 의해 활성화되어 bis (pinacolato) diboron (B2Pin2)과 반응하여 상응하는 비닐 보란을 좋은 수율로 공급할 수 있음을 확인하였다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (17)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 알키닌산을 탈카르복실화반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계;를 포함하는데,
    [화학식 1]
    Figure 112020115533813-pat00080

    여기서, Ar은 아릴기이다.
    상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 상기 알키닌산이 1,3-디요오드-5,5 -디메틸 히단토인(DIH)과 반응하여 알키닐요오드화물이 생성되는 단계; 상기 알키닐요오드화물이 Py.HF 및 DIH와 반응하여 불소알켄화합물 전구체가 생성되는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 알키닐요오드화물과 Py.HF 및 DIH의 반응은 은촉매하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 은촉매는 은아세테이트(AgOAc), 산화은(Ag2O), 요오드화은(AgI)로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법.
  11. 제 7 항에 있어서,
    상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 아세토니트릴(CH3CN), THF, 톨루엔, 아세톤으로 구성된 그룹에서 선택되는 어느 하나의 용매 하에서 25 내지 80도의 온도범위로 수행되는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법.
  12. 제 7 항에 있어서,
    상기 불소알켄화합물 전구체를 생성하는 단계는 브롬화물, 염화물, 알코올, 니트릴, 케톤, 에스테르, 알데히드 및 니트로를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 작용기에 대해 내성을 갖는 것을 특징으로 하는 불소알켄화합물 전구체 제조방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 7 항, 제 9 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 불소알켄화합물 전구체를 커플링 파트너로 사용하여 히야마 커플링 반응을 수행하는 단계;를 포함하는 불소알켄화합물 제조방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
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