CN104876850A - 一种异吲哚啉酮衍生物的合成方法 - Google Patents

一种异吲哚啉酮衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种异吲哚啉酮衍生物的合成方法，涉及有机化工及精细化工领域。所用原料为本发明是以邻氰基苯甲醛和二苯基碘鎓盐作为原料，经铜盐催化剂催化，加热条件下发生反应，得到异吲哚啉酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在加热搅拌条件下，反应8-12小时，即可得到异吲哚啉酮类衍生物，产率为41~74%。本反应用简单易得的原料，一锅法简便的合成了异吲哚啉酮类衍生物，原料全部参与产物的生成，具有很高的原子经济性，为合成异吲哚啉酮类衍生物提供了一条高效，绿色的合成新方法。

Description

一种异吲哚啉酮衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种关于制备异吲哚啉酮的合成工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
异吲哚啉酮是一类重要的生物和药物活性的分子，如吲哚布洛芬[U.Ghosh,R.Bhattacharyya and A.Keche,Tetrahedron,2010,66,2148]，stachybotrin C异吲哚酮片段[Y.Nozawa,K.Yamamoto,M.Ito,N.Sakai,K.Mizoue,F.Mizobe and K.Hanada,J.Antibiot.,1997,50,635]、佐匹克隆[V.Gotor,F.Limeres,R.M.Bayod and R.Brieva,Tetrahedron:Asymmetry,1997,8,995]和帕戈隆[M.-D.Chen,M.-Z.He,X.Zhou,L.-Q.Huang,Y.-P.Ruan andP.-Q.Huang,Tetrahedron,2005,61,1335]。异吲哚啉酮的构建方法一直是各国科研人员的研究热点。今年来，科研工作者发展了一系列金属催化合成异吲哚啉酮衍生物的方法。如2006年，Tokuda使用Pd(OAc)2-Cu(OAc)2催化体系下，CO氛围下发生苄胺羰基化，得到异吲哚啉酮衍生物[K.Orito,M.Miyazawa,T.Nakamura,A.Horibata,H.Ushito,H.Nagasaki,M.Yuguchi,S.Yamashita,T.Yamazaki and M.Tokuda,J.Org.Chem.,2006,71,5951]。2008年，上海大学许斌教授课题组报道了消除-环化-Suzuki串联反应，一步法高效地得到了异吲哚啉酮衍生物[C.Sunand B.Xu,J.Org.Chem.,2008,73,7361]。2014年，武汉理工大学郑化教授课题组发展了用邻氰基苯甲醛和芳烃，在三氟甲磺酸催化下通过傅克反应构建了异吲哚啉酮母核[J.Hu,H.-L.Qin,W.Xu,J.Li,F.Zhang and H.Zheng,Chem.Commun.2014,]。但这些报道都有一定的局限性，如产率不高，底物普适性不广或需要苛刻的反应条件，这些都限制了产物结构的复杂性和多样性，制约现代药物化学的研究。因此，发展简单高效、绿色的异吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具有重要的意义。
二芳基碘鎓盐价廉易得，催化反应条件温和、化学选择性高,可以作为羰基化合物、芳环、杂环、炔烃和氧、硫、氮杂原子等亲核性化合物的芳化试剂，在有机合成中具有十分广泛的应用前景[(a)E.A.Merritt and B.Olofsson,Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9052；(b)E.A.Merritt,B.Olofsson,Synthesis 2011,4,517]。我们的研究就是基于二芳基碘鎓盐为底物，与邻氰基苯甲醛一锅煮，发生串联反应，得到一系列多取代的异吲哚啉酮衍生物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种简单铜盐催化的，以邻氰基苯甲醛和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，操作简单、绿色高效的合成异吲哚啉酮衍生物的方法。
本发明一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，以邻氰基苯甲醛和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成异吲哚啉酮衍生物。反应条件为：空气条件下，加热到110℃，反应时间为8-12小时。
所述的原料摩尔配比为邻氰基苯甲醛：二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为1:3。
所述的原料邻氰基苯甲醛可以2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲酰基苯甲腈、4-溴-2-甲酰基苯甲腈和4-氯-2-甲酰基苯甲腈。
所述的原料二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐的结构式为：其中R基团是R＝H,4-F,4-Br,3-Br，都能顺利反应得到相应的异吲哚啉酮衍生物。
所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲基亚砜、NN-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/mmol氰基醛。
所述的铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜或高氯酸铜。
异吲哚啉酮衍生物可以在上述反应条件下，顺利的生成。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代异吲哚啉酮衍生物。
本发明的优点：异吲哚啉酮是一类重要的生物和药物活性的分子，在医学和药物学具有广泛的用途。我们首次使用邻氰基苯甲醛和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，通过串联反应来构建得到异吲哚啉酮母核，产率达41-74％。
具体实施方式
本发明反应过程及得到产物的结构式为
实施例1
将2-氰基苯甲醛(1mmol),二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到3-(3-碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3a的产率为75％。
实施例2
将2-氰基苯甲醛(1mmol)，2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3b的产率为74％。
实施例3
将2-氰基苯甲醛(1mmol),4-氟-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到2-4氟-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3c的产率为74％。
实施例4
将2-氰基苯甲醛(1mmol),4-溴-2,4,6-三甲基碘苯二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到2-(4-溴苯)-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3d的产率为63％。
实施例5
将2-氰基苯甲醛(1mmol),3-溴-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到2-4-溴-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3d的产率为59％。
实施例6
将5-氟-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到5-氟-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3e的产率为72％。
实施例7
将5-氟-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),4-氟-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到5-氟-2-(4-氟)-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3g的产率为70％。
实施例8
将5-氟-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),4-溴-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到5-氟-2-(4-溴)-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3g的产率为62％。
实施例9
将5-氟-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),3-溴-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到5-氟-2-(3-溴)-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3i的产率为58％。
实施例10
将4-溴-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到6-溴-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3i的产率为63％。
实施例11
将4-溴-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),4-氟-2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到6-溴-2-(4-氟)-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3i的产率为54％。
实施例12
将4-氯-2-甲酰基苯甲腈(1mmol),2,4,6-三甲基二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐(3mmol)，Cu(OTf)2(5mmol％)和2mL1,1-二氯乙烷加入到15mL试管中，加热到110℃，反应10小时，硅胶柱层析分离，得到6-氯-3-(2,4,6-三甲基碘苯)-2-苯基异吲哚啉酮3i的产率为41％。

Claims (6)

1.一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于以邻氰基苯甲醛和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐衍生物为原料，加入适量溶剂后，搅拌反应，反应生成异吲哚啉酮衍生物，
反应条件为：空气条件下，加热到110 oC，反应时间为8-12小时。
2.根据权利要求1所述的一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原料摩尔配比为邻氰基苯甲醛：二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为1 : 3。
3.根据权利要求1所述的一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原料邻氰基苯甲醛可以       2-氰基苯甲醛 、5-氟-2-甲酰基苯甲腈、4-溴-2-甲酰基苯甲腈或4-氯-2-甲酰基苯甲腈。
4.根据权利要求1所述的一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的原料二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐的结构式为：                                                ，其中R基团是R= H, 4-F, 4-Br, 3-Br，都能顺利反应得到相应的异吲哚啉酮衍生物。
5.根据权利要求1所述的一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、二甲基亚砜、NN-二甲基甲酰胺；溶剂用量为2mL/ mmol 氰基醛。
6.根据权利要求1所述的一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，其特征在于所述的铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜、氯化铜或高氯酸铜。
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