TW202214234A - 人類用抗真菌劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供新穎的人類用抗真菌劑，並將式(I)或(II)所示之化合物或其鹽用作人類用抗真菌劑。

Description

人類用抗真菌劑
本揭示係關於人類用抗真菌劑。 [相關申請的參照]
本專利申請案係伴隨基於在2020年6月3日申請之日本專利申請案2020-097174號之優先權的主張，該先前的專利申請案中之所有揭示內容係藉由引用而成為本說明書的一部分。
已知馬拉色菌屬菌為常駐於人類或動物的皮膚之擔子菌系酵母，由於其以脂質作為營養源而進行增殖，故定居於皮脂的許多部分，成為花斑癬、脂漏性皮膚炎、毛囊炎、異位性皮膚炎或尋常性乾癬等皮膚疾患的原因。
作為以往的針對於源自馬拉色菌屬菌之皮膚疾患之治療劑，可列舉二硫化硒、2-巰基吡啶-N-氧化物鋅、吡羅克酮乙醇胺鹽(piroctone olamine)、咪康唑硝酸鹽(miconazole nitrate)或酮康唑(ketoconazole)等咪唑系化合物、伊曲康唑(itraconazole)或氟康唑(fluconazole)等三唑系化合物。
通常，皮膚常駐菌持有防止皮膚的雜菌的繁殖所伴隨之頭皮臭之效果或藉由適度分解皮脂而保持弱酸性狀態之效果等所謂的屏障效果，但以往的治療劑不僅會殺死病原菌，甚至會殺死皮膚常駐菌，因而會有破壞皮膚的屏障效果之疑慮。此外，二硫化硒已被指出經口毒性或脫毛、肌膚發炎、衰弱、倦怠感、毛髮變色等副作用，2-巰基吡啶-N-氧化物鋅則已被指出硫臭或環境激素之疑慮。再者，雖然咪康唑硝酸鹽等咪唑系化合物或伊曲康唑等三唑系化合物具有阻礙菌類的脂質合成之作用，但在藉由阻礙菌的細胞膜的生合成而表現出抗菌活性之性質上，直至表現出充分的效果為止需要時間，並需要長期投予。已知若長期地連續投予相同的藥劑，耐性菌的產生風險會明顯地上升。
如上述，脂質合成阻礙劑係由於即便投予藥劑亦不會即效地表現出抗菌活性，因而不適合於在抗菌活性表現上要求即效性之投予方法，例如藉由醫療用洗髮精預防或治療皮膚疾患。於是，正謀求開發出安全性較高，與以往的治療劑具有不同的作用機制，且即效地發揮出抗菌活性之化合物。
例如，在非專利文獻1中，已記載屬於氰基咪唑系化合物之氰唑磺菌胺(cyazofamid)的作用機制為呼吸阻礙。
在專利文獻1中，已記載包含氰唑磺菌胺在內之咪唑系化合物有用於作為有害生物防除劑，在專利文獻2中，已記載含有包含氰唑磺菌胺在內之咪唑系化合物作為有效成分之防除劑對源自於寄生蟲之動物疾患，例如諸如球蟲(coccidium)之寄生蟲係有用。然而，針對咪唑系化合物對皮膚馬拉色菌症、念珠菌屬菌、馬拉色菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌及隱球菌屬菌等與人類疾患相關之皮膚真菌類之抗菌活性則完全沒有報導。
[專利文獻1]日本專利特開平1-131163號公報 [專利文獻2]國際公開公報WO 01/14341
[非專利文獻1]Pesticide Biochemistry and Physiology, 2001, vol.71：107-115
本揭示者等人發現可將後述之式(I)或(II)所示之氰基咪唑系化合物(以下，亦稱為本揭示之化合物)使用作為對與人類疾患相關之皮膚真菌類有效的新穎的人類用抗真菌劑。
從而，本揭示係提供新穎的人類用抗真菌劑。
即，本揭示係提供含有式(I)或(II)所示之化合物或其鹽之人類用抗真菌劑。
Figure 02_image001
[式中， R 1及R 2各自獨立地為 氫原子、 鹵素原子、 羥基、 硝基、 氰基、 硫代氰酸酯基、 三甲基矽基、 可經取代之烷基、 可經取代之烯基、 可經取代之炔基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之炔氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -SO mR 3(R 3為可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之芳基、可經取代之5～6員芳香族雜環基或-NR 4R 5基(R 4及R 5為可經取代之烷基)，m為0～2的整數)，或 下式所示之基：
Figure 02_image003
(式中， W 1為氧原子或硫原子， W 2為氧原子、硫原子或-NH-， n為0～1的整數， R 6為可經取代之烷基或可經取代之芳基)； X為氫原子、羥基或-OY； Y為下式：
Figure 02_image005
(式中， R 7為可經取代之烷基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -NR 8R 9基(R 8及R 9各自獨立地為氫原子、可經取代之烷基或可經取代之烯基，或者與彼此鄰接之氮原子共同形成5～7員飽和雜環，惟，排除R 8及R 9同時為氫原子之情況)或 -CR 10R 11R 12基(R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基、可經取代之烯基或可經取代之芳基))]。
根據本揭示，使用式(I)或(II)所示之化合物或其鹽，便可提供新穎的人類用抗真菌劑。式(I)或(II)所示之化合物或其鹽在對與人類疾患相關之真菌即效地發揮出優異的抗菌活性上可有利地加以利用。
在本說明書中，所謂「鹵素」，係意味氟、氯、溴、碘，較佳為氟、氯、溴。
此外，在本說明書中，作為基團或基團的一部分之「烷基」、「烯基」或「炔基」之用語在沒有特別定義之前提下，係各自意味基團為直鏈狀、分枝鏈狀、環狀或該等之組合之烷基、烯基或炔基。此外，例如作為基團或基團的一部分之「碳數1～6的烷基」之情況之所謂「碳數1～6」，係意味該烷基的碳數為1～6個。
此外，在本說明書中，所謂烷基「可經取代」，係意味烷基上之1個或其以上的氫原子可被1個或其以上的取代基(可相同或不同)所取代。熟習該項技術者將明白取代基的最大數量可依烷基上之能夠取代之氫原子的數量而決定。此等針對烷基以外之官能基亦相同。
在R 1～R 12所表示之烷基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，直鏈狀或分枝鏈狀烷基的碳數較佳為1～12，更佳為1～6，再更佳為1～3。作為直鏈狀或分枝鏈狀烷基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、正己基、庚基、辛基、壬基或癸基等，較佳為甲基、乙基、正丙基或異丙基，更佳為甲基或乙基。
在R 1～R 12所表示之烷基為環狀之情況，環狀烷基(環烷基)的碳數較佳為3～7，更佳為3～6。作為環烷基，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基等。
烷基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在烷基為環狀(環烷基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
在R 1、R 2及R 7所表示之烷氧基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，烷氧基的碳數較佳為1～12，更佳為1～6，再更佳為1～3。作為直鏈狀或分枝鏈狀烷氧基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、正己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基等，較佳為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，更佳為甲氧基或乙氧基。
在R 1、R 2及R 7所表示之烷氧基為環狀之情況，環狀烷氧基(環烷氧基)的碳數較佳為3～7，更佳為3～6。作為環烷氧基，可列舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基等。
上述烷氧基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在烷氧基為環狀(環烷氧基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
在R 1、R 2、R 3、R 7、R 10、R 11及R 12所表示之烯基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，直鏈狀或分枝鏈狀烯基的碳數較佳為2～12，更佳為2～6，再更佳為2～4。作為直鏈狀或分枝鏈狀烯基，可列舉例如烯丙基或香葉基(geranyl)等。
在R 1、R 2、R 3、R 7、R 10、R 11及R 12所表示之烯基為環狀之情況，環狀烯基(環烯基)的碳數較佳為5～8，更佳為5～6。作為環烯基，可列舉例如環戊烯基、環己烯基或環辛烯基等。
上述烯基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在烯基為環狀(環烯基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
在R 1、R 2及R 7所表示之烯氧基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，直鏈狀或分枝鏈狀烯氧基的碳數較佳為2～12，更佳為2～6，再更佳為2～4。作為直鏈狀或分枝鏈狀烯氧基，可列舉例如2-丙烯氧基等。
在R 1、R 2及R 7所表示之烯氧基為環狀之情況，環狀烯氧基(環烯氧基)的碳數較佳為5～8，更佳為5～6。作為環烯氧基，可列舉例如環戊烯氧基、環己烯氧基或環辛烯氧基等。
上述烯氧基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在烯氧基為環狀(環烯氧基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
在R 1、R 2及R 3所表示之炔基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，直鏈狀或分枝鏈狀炔基的碳數較佳為2～12，更佳為2～6，再更佳為2～4。作為直鏈狀或分枝鏈狀炔基，可列舉例如2-丙炔基等。
在R 1、R 2及R 3所表示之炔基為環狀之情況，環狀炔基(環炔基)的碳數較佳為6～10。作為環炔基，可列舉例如環辛炔基等。
上述炔基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在炔基為環狀(環炔基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
在R 1及R 2所表示之炔氧基為直鏈狀或分枝鏈狀之情況，直鏈狀或分枝鏈狀炔氧基的碳數較佳為2～12，更佳為2～6，再更佳為2～4。作為直鏈狀或分枝鏈狀炔氧基，可列舉例如2-丙炔氧基等。
在R 1及R 2所表示之炔氧基為環狀之情況，環狀炔氧基(環炔氧基)的碳數較佳為6～10。作為環炔氧基，可列舉例如環辛炔氧基等。
上述炔氧基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。在炔氧基為環狀(環炔氧基)之情況，作為取代基，除了前述者以外，尚可列舉可經鹵素原子取代之烷基。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
R 1、R 2、R 3、R 6、R 7、R 10、R 11及R 12所表示之芳基的碳數較佳為6～14，更佳為6～10。作為芳基，可列舉例如苯基、萘基等，較佳為苯基。
R 1、R 2、R 3、R 6、R 7、R 10、R 11及R 12所表示之芳氧基的芳基部分的碳數較佳為6～14，更佳為6～10。作為芳氧基，可列舉苯氧基、萘氧基等，較佳為苯氧基。
上述芳基或芳氧基可經取代，作為取代基，可列舉鹵素原子；可經鹵素原子取代之烷基；可經鹵素原子取代之烷氧基；可經鹵素原子取代之烷硫基；可經鹵素原子取代之苯基；經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基；羥基等。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。
R 1、R 2、R 3及R 7所表示之5～6員芳香族雜環基較佳為具有1或複數個相同或不同的選自由氮、氧及硫所組成之群組之雜原子之芳香族雜環。上述5～6員芳香族雜環基中之雜原子的數量較佳為1～4個，更佳為1～3個，再更佳為1或2個。作為上述5～6員芳香族雜環基，可列舉例如噻吩基、呋喃基、噻唑基或吡啶基等。
上述5～6員芳香族雜環基可經取代，可列舉鹵素原子、硝基、氰基、可經鹵素原子取代之烷基、烷氧烷基、可經鹵素原子取代之烷氧基、可經鹵素原子取代之亞甲二氧基、-NR 13R 14基(R 13及R 14為氫原子、可經鹵素原子取代之烷基或烷醯基)、-SOpR 15基(R 15為可經鹵素原子取代之烷基，p為0～2的整數)等。此等取代基的個數較佳為0～5個，更佳為1或2個。另外，R 13～R 15中所包含之烷基部分可與上述R 1～R 12中之烷基部分相同。
作為R 8及R 9基與彼此鄰接之氮原子共同地形成之5～7員飽和雜環，較佳為具有1或複數個相同或不同的選自由氮、氧及硫所組成之群組之雜原子之飽和雜環。上述5～7員飽和雜環中之雜原子的數量較佳為1～4個，更佳為1～3個，再更佳為1或2個。作為上述5～7員飽和雜環，可列舉例如哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基等。
根據本揭示之較佳態樣，R 1及R 2各自獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、硫代氰酸酯基、三甲基矽基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷基、可經取代之環烷基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烯基、可經取代之環烯基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀炔基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷氧基、可經取代之苯氧基、可經取代之苯基、可經取代之萘基、可經取代之5～6員芳香族雜環基、-SO mR 3(R 3為可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷基、可經取代之環烷基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烯基、可經取代之環烯基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀炔基、可經取代之芳基、可經取代之吡啶基、-NR 4R 5基(R 4及R 5為直鏈狀或分枝鏈狀烷基)，m為0～2的整數)或下列基：
Figure 02_image007
(W 1為氧原子或硫原子，W 2為氧原子、硫原子或-NH-，n為0～1的整數，R 6為可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷基或可經取代之苯基)。
此外，根據本揭示之另一較佳態樣，R 1及R 2各自獨立地為氫原子、鹵素原子、硝基、氰基、 可經鹵素原子取代之烷基、 經可經鹵素原子取代之烷氧基取代之烷基、 經苯基取代之烷基、 經被烷基、鹵素原子或羥基取代之苯基取代之烷基、 可經鹵素原子取代之烯基、 可經鹵素原子取代之烷氧基、 可經鹵素原子取代之苯基、 經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基、 經可經鹵素原子取代之烷氧基取代之苯基、 可經鹵素原子取代之噻吩基、 吡啶基、 呋喃基、 -S(O) mR 3基(R 3為可經苯基經取代之烷基、可經鹵素原子取代之苯基、可經被鹵素原子取代之烷基取代之吡啶基、烯基或-NR 4R 5基(R 4及R 5為烷基)，m為0～2的整數)或 -C(=O)-(NH) nR 6(R 6為可經鹵素原子取代之烷基或可經鹵素原子取代之苯基，n為0～1的整數)。
此外，根據本揭示之另一較佳態樣，R 1為未經取代之烷基、經鹵素原子取代之烷基、經可經鹵素原子取代之苯基取代之烷基、可經鹵素原子取代之烯基、烷硫基、未經取代之苯基、經鹵素原子取代之苯基、經可經鹵素原子取代之烷基取代之苯基、經可經鹵素原子取代之烷氧基取代之苯基，R 2為鹵素原子。
此外，根據本揭示之另一較佳態樣，R 1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、3-氯正丙基、4-氯正丁基、烯丙基、乙硫基、苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、苄基或2-氟苄基，R 2為氯原子或溴原子。
此外，根據本揭示之更佳態樣，R 1及R 2各自獨立地為氫原子、鹵素原子或可經取代之苯基。
此外，根據本揭示之更佳態樣，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。
此外，根據本揭示之更佳態樣，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經碳數1～6的烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。
此外，根據本揭示之再更佳態樣，R 1及R 2為彼此不同的基。
此外，根據本揭示之更佳態樣，X為氫原子、羥基或-OY，較佳為氫原子或羥基，更佳為氫原子。
根據本揭示之更佳態樣，Y為下式所示之基：
Figure 02_image009
(式中，R 7為可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷基、可經取代之環烷基、可經取代之苯基、可經取代之噻吩基、可經取代之呋喃基或-NR 8R 9基(R 8及R 9各自獨立地為氫原子、可經取代之烷基或可經取代之烯基，或者與彼此鄰接之氮原子共同形成5～7員飽和雜環，惟，排除R 8及R 9同時為氫原子之情況)。
此外，根據本揭示之另一較佳態樣，R 7為可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷基、可經取代之直鏈狀或分枝鏈狀烷氧基、可經取代之環烷基、可經取代之苯基、可經取代之苯氧基、-NR 8R 9基(R 8及R 9各自獨立地為氫原子、可經取代之烷基或可經取代之烯基，或者與彼此鄰接之氮原子共同形成5～7員飽和雜環，惟，排除R 8及R 9同時為氫原子之情況)或-CR 10R 11R 12基(R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基或可經取代之苯基)。
此外，根據本揭示之另一較佳態樣，R 7為可經取代之烷基、可經取代之苯基、可經取代之烷氧基、可經取代之苯氧基或-CR 10R 11R 12基(R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基或可經取代之苯基)。
此外，根據本揭示之特佳態樣，式(I)或(II)所示之化合物係選自下列者： 5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-1-羥基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈及 4-氯-1-羥基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。
另外，式(I)或(II)所示之化合物或其鹽可依照日本專利特開平8-283243號公報及日本專利特開平8-225539號公報等所記載之方法予以製造。
本揭示之化合物可單獨使用，亦可組合2種以上使用。
根據較佳態樣，本揭示之化合物亦可呈鹽的形態。上述鹽較佳為藥學上或化妝上可容許的鹽。上述所謂藥學上或化妝上可容許的鹽，係表示可使用作為醫藥之鹽。就式(I)或(II)所示之化合物而言，在具有酸性基或鹼性基之情況，可藉由與鹼或酸進行反應，而使其成為鹼性鹽或酸性鹽。
作為酸性鹽之例，可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，醋酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等有機酸鹽。此外，作為鹼性鹽之例，可列舉鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，及鈣鹽、鎂鹽等鹼土族金屬鹽等。
本揭示之化合物或其鹽有時會因在大氣中放置或進行再結晶而吸收水分並附有吸附水，或者成為水合物，本揭示之化合物或其鹽亦含括該各種水合物、溶媒合物及多晶型化合物。
本揭示之化合物或其鹽可依原樣使用作為藥劑，亦可視需要組合上述載體、有效成分、藥理成分、化妝成分等其他追加成分，並依常法加以製劑化。
根據本揭示之較佳態樣，在上述製劑中，本揭示之化合物的含量通常為0.00001～30質量%，較佳為0.0001～10質量%，更佳為0.001～0.05質量%。
根據本揭示之較佳態樣，作為使用於上述製劑之載體，較佳為藥學上或化妝上可容許的載體，可列舉例如賦形劑、皮膜劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、滲透壓調整劑、pH調整劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、紫外線吸收劑、保濕劑、增黏劑、活性增強劑、香料、矯味劑、矯臭劑等通常可使用之載體。
此外，作為其他追加成分，亦可使用例如保濕劑、抗炎症劑、殺菌劑、抗菌劑、紫外線保護劑、細胞賦活劑、化妝成分等。
含有本揭示之化合物或其鹽之製劑可以醫藥品、醫藥部外品或化妝料之形式提供，較佳係使用作為醫藥。
根據較佳態樣，作為含有本揭示之化合物或其鹽之製劑的形態，可製成例如乳霜、乳液、洗劑、懸浮液、凝膠、粉末、面膜、薄片、貼片、棒狀物、餅狀物等任意的形態，但並不特別限定於此等。
此外，作為上述製劑的更具體的形態，從皮膚炎等的治療之觀點而言，可列舉洗劑、洗髮精、乳霜、乳液、軟膏、貼片等外用藥，除此以外，洗髮精、沐浴乳等頭部或身體用的洗淨劑、潤絲精、護髮素、護髮乳、髮膜、養髮液、髮霜，以及頭部或身體用的洗劑、乳霜、乳液等，但並不特別限定於此等。
本揭示之製劑可經口投予，亦可非經口投予。作為用於經口投予之劑型，可列舉例如諸如錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑之固形投予形態，以及諸如酏劑、糖漿或懸浮劑之液體投予形態。作為非經口投予的劑型，可列舉注射、輸液、局部、外用劑、經皮、經黏膜、經鼻、經腸、吸入、栓劑、快速輸注、貼附劑等。該製劑的較佳形態為皮膚外用劑。
本揭示之化合物或其鹽可即時地發揮出對成為人類疾患的原因之真菌之優異的抗菌活性。從而，根據一態樣，本揭示之製劑可用於改善起因於真菌之症狀或疾患。在此處，所謂「改善」，不僅包含已確立之病態的治療，亦包含防止或延遲將來有確立之可能性之病態之預防。此外，本揭示中之改善係視為較佳亦包含使皮膚疾患的症狀或狀態好轉，防止或延遲皮膚疾患的症狀或狀態的惡化，逆轉、防止或延遲皮膚疾患的症狀或狀態的進行。
作為本揭示中之真菌，較佳為念珠菌屬菌、馬拉色菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌，更佳為念珠菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌。
在本揭示中，所謂念珠菌屬菌(Candida)，係隸屬於酵母科(Saccharomycetaceae)之真菌，可列舉例如Candida albicans、Candida glabrata等。
在本揭示中，所謂馬拉色菌屬菌(Malassezia)，係隸屬於馬拉色菌科(Malasseziaceae)之真菌，可列舉例如Malassezia furfur、Malassezia pachydermatis、 Malassezia globosa、Malassezia obtusa、Malassezia restricta、Malassezia sympodialis、Malassezia slooffiae、Malassezia dermatis、Malassezia yamatoensis、Malassezia japonica、Malassezia nana等。
在本揭示中，作為毛癬菌屬菌(Trichophyton)，係隸屬於分節癬菌科(Arthrodermataceae)之真菌，可列舉例如Trichophyton rubrum、Trichophyton interdegitale等。
在本揭示中，作為小孢癬菌屬菌(Microsporum)，係隸屬於分節癬菌科(Arthrodermataceae)之真菌，可列舉例如Microsporum canis等。
在本揭示中，作為分節癬菌屬菌(Arthroderma)，係隸屬於分節癬菌科(Arthrodermataceae)之真菌，可列舉例如Arthroderma vanbreuseghemii等。
在本揭示中，作為麴菌屬菌(Aspergillus)，係隸屬於毛刷囊菌科(Trichocomaceae)之真菌，可列舉例如Aspergillus fumigatus、Aspergillus niger等。
在本揭示中，作為隱球菌屬菌(Cryptococcus)，係隸屬於銀耳科(Tremellaceae)之真菌，可列舉例如Cryptococcus neoformans等。
根據較佳態樣，起因於真菌之症狀或疾患為皮膚疾患。作為該種皮膚疾患，可列舉例如花斑癬、尋常性乾癬、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、皮膚馬拉色菌症、麴菌症、隱球菌症、異位性皮膚炎或外耳炎等，較佳係可列舉皮膚絲狀菌症、念珠菌症、麴菌症或隱球菌症等。
本揭示之化合物或其鹽的投予對象較佳為人類。本揭示之化合物或其鹽的投予部位並無特別限定，可為對象真菌所存在之皮膚等組織或器官、細胞。
本揭示之化合物或其鹽可藉由以用於產生抗真菌活性之有效量投予至有此需要的被驗者，而實施抑制真菌的增殖或殺菌。從而，根據本揭示之另一態樣，係提供一種抑制真菌的增殖或殺菌之方法，其係包含將式(I)或(II)所示之化合物的有效量投予至有此需要的人類被驗者而成。根據另一較佳態樣，上述真菌為念珠菌屬菌、馬拉色菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌，更佳為念珠菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，係提供一種改善起因於真菌之症狀或疾患之方法，其係包含將式(I)或(II)所示之化合物的有效量投予至有此需要的人類被驗者而成。
本揭示之方法較佳為治療性方法，亦可為非治療性方法。具體而言，可為在美容目的下之使用，或在增進健康之目的下之非治療性使用。根據一態樣，根據本揭示之較佳態樣，上述方法不包含醫療行為，即藉由治療而對個體進行處置之行為。
本揭示之化合物或其鹽的有效量係依投予對象的動物種、性別、年齡、體重、狀態或其他因素而變動，其係使成為對象之菌的增殖成為對照的50%以下，較佳為40%以下，更佳為30%以下，再佳為20%以下，再更佳為10%以下之量。
上述投予中之本揭示之化合物的用量、投予途徑、投予間隔係依投予對象的動物種、性別、年齡、體重、狀態或其他因素而變動，故無法一概地規定。例如，在局部投予至人類的患部之情況，本揭示之化合物的投予量就體重60kg的成人每1人，每1日之用量而言通常為0.005～350mg/日，就每1週之較佳用量而言為0.01～175mg/週。
此外，根據本揭示之另一態樣，係提供一種式(I)或(II)所示之化合物或其鹽的使用，其係使用於製造人類用抗真菌劑。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，係提供一種式(I)或(II)所示之化合物或其鹽的使用，其係使用於製造用於改善起因於馬拉色菌屬菌之症狀或疾患之製劑。根據另一較佳態樣，上述真菌為念珠菌屬菌、馬拉色菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述症狀或疾患為皮膚疾患。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述症狀或疾患為花斑癬、尋常性乾癬、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、皮膚馬拉色菌症、麴菌症、隱球菌症、異位性皮膚炎或外耳炎。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述抗真菌劑為醫藥。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述使用為化妝性或非治療性使用。
此外，根據本揭示之另一態樣，係提供一種式(I)或(II)所示之化合物或其鹽，其係用於使用作為人類用抗真菌劑。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，係提供一種式(I)或(II)所示之化合物或其鹽，其係用於改善起因於馬拉色菌屬菌之症狀或疾患。根據另一較佳態樣，上述真菌為念珠菌屬菌、馬拉色菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌或隱球菌屬菌。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述症狀或疾患為皮膚疾患。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述症狀或疾患為花斑癬、尋常性乾癬、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、皮膚馬拉色菌症、麴菌症、隱球菌症、異位性皮膚炎或外耳炎。此外，根據本揭示之另一較佳態樣，上述抗真菌劑為醫藥。
此外，根據本揭示之一態樣，係提供以下者。 [1]一種人類用抗真菌劑，其含有式(I)或(II)所示之化合物或其鹽，
Figure 02_image011
[式中， R 1及R 2各自獨立地為 氫原子、 鹵素原子、 羥基、 硝基、 氰基、 硫代氰酸酯基、 三甲基矽基、 可經取代之烷基、 可經取代之烯基、 可經取代之炔基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之炔氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -SO mR 3(式中，R 3為可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之芳基、可經取代之5～6員芳香族雜環基或-NR 4R 5基(式中，R 4及R 5為可經取代之烷基)，m為0～2的整數)，或 下式所示之基：
Figure 02_image013
(式中， W 1為氧原子或硫原子， W 2為氧原子、硫原子或-NH-， n為0～1的整數， R 6為可經取代之烷基或可經取代之芳基)； X為氫原子、羥基或-OY； Y為下式：
Figure 02_image015
(式中， R 7為可經取代之烷基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -NR 8R 9基(R 8及R 9各自獨立地為氫原子、可經取代之烷基或可經取代之烯基，或者與彼此鄰接之氮原子共同形成5～7員飽和雜環，惟，排除R 8及R 9同時為氫原子之情況)或 -CR 10R 11R 12基(式中，R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基、可經取代之烯基或可經取代之芳基))]。 [2]如[1]所記載之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子、鹵素原子或可經取代之苯基。 [3]如[1]或[2]所記載之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。 [4]如[1]～[3]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經碳數1～6的烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。 [5]如[1]～[4]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，R 1及R 2為彼此不同的基。 [6]如[1]～[5]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，X為氫原子、羥基或-OY； Y為下式所示之基：
Figure 02_image017
(式中，R 7為可經取代之烷基、可經取代之苯基、可經取代之烷氧基、可經取代之苯氧基或-CR 10R 11R 12基(式中，R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基或可經取代之苯基)。 [7]如[1]～[6]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，X為氫原子或羥基。 [8]如[1]～[7]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，前述式(I)或(II)所示之化合物係選自下列者： 5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-1-羥基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈，及 4-氯-1-羥基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。 [9]如[1]～[8]中任一項所記載之抗真菌劑，其係醫藥。 [10]如[1]～[9]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，前述真菌為選自念珠菌屬菌(Candida)、馬拉色菌屬菌(Malassezia)、毛癬菌屬菌(Trichophyton)、小孢癬菌屬菌(Microsporum)、分節癬菌屬菌(Arthroderma)、麴菌屬菌(Aspergillus)及隱球菌屬菌(Cryptococcus)中之至少一者。 [11]如[1]～[10]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，前述真菌為選自念珠菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌及隱球菌屬菌中之至少一者。 [12]如[1]～[11]中任一項所記載之抗真菌劑，其係用於改善起因於前述真菌之症狀或疾患。 [13]如[12]所記載之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為皮膚疾患。 [14]如[12]或[13]所記載之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為花斑癬、尋常性乾癬、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、皮膚馬拉色菌症、麴菌症、隱球菌症、異位性皮膚炎或外耳炎。 [15]如[12]～[14]中任一項所記載之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為皮膚馬拉色菌症、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、麴菌症或隱球菌症。 [實施例]
其次，記載本發明所涉及之試驗例，但此等並未限定本發明。
製造例1：5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.1) 按照日本專利特開平8-225539號的實施例1～5所記載之方法製造5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.1)(CAS編號：120118-14-1)。
製造例2：4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.2) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.2(CAS編號：120118-10-7)。 MS：184.2[M+H] +
製造例3：5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.3) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.3(CAS編號：120118-18-5)。 MS：218.2[M+H] +
製造例4：5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.4) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.4。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.45-7.31(m, 4H), 3.45-3.28(br, 1H), 2.23(s, 3H) MS：218.1[M+H] +
製造例5：5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.5) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.5(CAS編號：2167064-69-7)。 MS：252.2[M+H] +
製造例6：5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.6) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.6(CAS編號：120118-82-3)。 MS：252.1[M+H] +
製造例7：5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.7) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.7。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.73(s, 1H), 7.62-7.58(m, 2H), 3.80-3.00(br, 1H), 2.40(s, 3H) MS：251.0[M+H] +
製造例8：4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.8) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.8。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10-7.93(br, 1H), 7.93-7.77(br, 1H), 7.38(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=8.0Hz), 3.32(s, 1H), 2.34(s, 3H) MS：218.1[M+H] +
製造例9：5-氯-1-羥基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.9) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.9。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.72(d, 2H, J=8.0Hz), 7.26(d, 2H, J=8.0Hz), 3.45-3.15(br, 1H), 2.31(s, 3H) MS：234.1[M+H] +
製造例10：4-氯-1-羥基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈(化合物No.10) 除了使用對應於製造目標物之原料化合物以外，按照與日本專利特開平8-225539號的記載同樣的手法製造化合物No.10(CAS編號：177762-70-8)。 MS：234.1[M+H] +
試驗例1-1：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Candida albicans(TIMM1768株) 試驗方法：將在YPD液體培養基中於37℃培養20小時而得之念珠菌以離心分離(3000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，使其懸浮於生理食鹽水中，以成為2×10 3cells/mL之方式調製菌液。將前述菌液100μL塗佈於以成為指定的濃度之方式於其中加入已溶解於DMSO中之試驗化合物而得之Sabouraud培養基。於37℃培養48小時後，調查有無菌落形成。 其結果，化合物No.1在50ppm下完全阻礙菌落形成。
試驗例1-2：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Candida glabrata(TIMM6054株) 試驗方法：將在YPD液體培養基中於37℃培養20小時而得之念珠菌以離心分離(3000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，使其懸浮於生理食鹽水中，以成為2×10 3cells/mL之方式調製菌液。將前述菌液100μL塗佈於以成為指定的濃度之方式於其中加入已溶解於DMSO中之試驗化合物而得之YPD培養基。於37℃培養48小時後，調查有無菌落形成。 其結果，化合物No.1在200ppm下完全抑制菌落形成。
試驗例1-3：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Cryptococcus neoformans(TIMM1316株) 試驗方法：將在YPD液體培養基中於37℃培養20小時而得之隱球菌以離心分離(3000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，使其懸浮於生理食鹽水中，以成為2×10 3cells/mL之方式調製菌液。將前述菌液100μL塗佈於以成為指定的濃度之方式於其中加入已溶解於DMSO中之試驗化合物而得之Sabouraud培養基。於37℃培養48小時後，調查有無菌落形成。 其結果，化合物No.1在20ppm下完全抑制菌落形成。
試驗例1-4：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Malassezia nana(CBS95574)
將在含有Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯：關東化學股份有限公司製)(0.05%(v/v))之Sabouraud液體培養基中於32℃培養20小時而得之馬拉色菌以離心分離(3000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，使其懸浮於生理食鹽水10mL中，靜置15分鐘後，回收上清液。將此上清液使用生理食鹽水調製McFarland No.0.5的菌液，以成為100ppm或200ppm之方式加入已溶解於DMSO中之化合物No.1並進行攪拌，於30℃靜置5分鐘後，使菌液100μL懸浮於10mL生理食鹽水中，將馬拉色菌以離心分離(3,000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨1次後，使其再懸浮於生理食鹽水500μL中。將經再懸浮之菌液100μL塗佈於含有Tween80(0.05%(v/v))之Sabouraud培養基，於30℃培養5日後，計測於其中所形成之菌落數(本發明區的菌落形成數)及未添加試驗化合物之溶媒中之菌落數(藥劑未處理區的菌落形成數)，依照下述式求出菌落形成阻礙率(%)。 菌落形成阻礙率(%)=[(藥劑未處理區的菌落形成數-本發明區的菌落形成數)/藥劑未處理區的菌落形成數]×100 其結果，化合物No.1的菌落形成阻礙率在100ppm下為98.5%，在200ppm下為99.9%。
試驗例1-5：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Malassezia pachydermatis(TIMM10024)
將在含有Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯：關東化學股份有限公司製)(0.05%(v/v))之Sabouraud液體培養基中於32℃培養20小時而得之馬拉色菌以離心分離(3000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，使其懸浮於生理食鹽水10mL中，靜置15分鐘後，回收上清液。將此上清液使用生理食鹽水調製McFarland No.0.5的菌液，以成為100ppm或200ppm之方式加入已溶解於DMSO中之化合物No.1並進行攪拌，於30℃靜置5分鐘後，使菌液100μL懸浮於10mL生理食鹽水中，將馬拉色菌以離心分離(3,000rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨1次後，使其再懸浮於生理食鹽水500μL中。將經再懸浮之菌液100μL塗佈於含有Tween80(0.05%(v/v))之Sabouraud培養基，於30℃培養5日後，計測於其中所形成之菌落數(本發明區的菌落形成數)及未添加試驗化合物之溶媒中之菌落數(藥劑未處理區的菌落形成數)，藉由與試驗例1-4同樣的手法求出菌落形成阻礙率(%)。 其結果，化合物No.1的菌落形成阻礙率在100ppm下為98.1%，在200ppm下為100%。
試驗例1-6：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Aspergillus fumigatus(TIMM0063株)、A. niger(TIMM4968株) 試驗方法：將麴菌在PDA培養基中於27℃培養3日後，以含有Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯：關東化學股份有限公司製)(0.05%(v/v))之生理食鹽水採取孢子，以細胞濾網(φ40μm)進行過濾。從濾液中將孢子以離心分離(3500rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製孢子懸浮液(1×10 7個/mL)。將前述孢子懸浮液10μL接種於以成為指定的濃度之方式加入已溶解於DMSO中之化合物No.1而得之Sabouraud培養基。於28℃培養48小時後，調查菌有無發育，求出最小發育阻止濃度。 其結果，化合物No.1對2種菌株之最小發育阻止濃度皆為100ppm。
試驗例1-7：抗菌活性試驗 供試化合物：化合物No.1 供試菌株：Trichophyton rubrum(CBS118892株)、T. interdegitale(TIMM20065株)、Microsporum canis (TIMM20080株)、Arthroderma vanbreuseghemii (TIMM2789)
將各菌株在含有環己醯亞胺500μg/mL及氯黴素50μg/mL之Sabouraud培養基中於28℃培養8日後，以含有Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯：關東化學股份有限公司)(0.05%(v/v))之生理食鹽水採取孢子，以細胞濾網(φ40μm)進行過濾。從濾液中將孢子以離心分離(3500rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製孢子懸浮液(1×10 7個/mL)。將前述孢子懸浮液10μL接種於以成為指定的濃度之方式加入已溶解於DMSO中之化合物No.1而得之Sabouraud培養基。於28℃培養72小時後，調查菌有無發育，求出最小發育阻止濃度。 其結果，化合物No.1對4種菌株之最小發育阻止濃度皆為10ppm。
試驗例2 供試化合物：化合物No.6 供試菌株：Candida albicans(NBRC1594株)、Candida glabrata(JCM3761株)、Cryptococcus neoformans(JCM3685株)、Aspergillus fumigatus(JCM10253)、Aspergillus niger (ATCC6725)、Trichophyton rubrum(ATCCMYA4607)、Trichophyton interdegitale(ATCC9533)、Microsporum canis (NBRC7863)、Arthroderma vanbreuseghemii (JCM1891)
在Sabouraud培養基中將念珠菌、隱球菌於30℃培養72小時，將其他菌於25℃培養120小時後，使其懸浮於含有Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯：關東化學股份有限公司)(1%(V/V))之PBS(在1000mL中各相當含有氯化鈉8g、磷酸氫二鈉2.9g、氯化鉀0.2g、磷酸二氫鉀0.2g)5mL中，以細胞濾網(φ40μm)進行過濾。從濾液中將孢子以離心分離(3500rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製孢子懸浮液(1×10 6個/mL)。將前述孢子懸浮液50μL接種於以成為指定的濃度之方式加入已溶解於DMSO中之化合物No.6而得之Sabouraud培養基。將念珠菌、隱球菌於30℃培養72小時，將其他菌於25℃培養120小時後，調查有無菌落發育，求出最小發育阻止濃度。 其結果係示於表1。
Figure 02_image019
試驗例3-1：抗真菌活性試驗 供試化合物：化合物No.6 供試菌株：Malassezia furfur(IFM 55951)、Malassezia sympodialis(IFM 48588)、Malassezia globosa(IFM 51946)
使在CHROMagar TM 馬拉色菌/念珠菌 生培養基(蛋白腖、特殊酵素基質混合物、氯黴素、橄欖油、瓊脂，關東化學股份有限公司製)中培養5～7日而得之馬拉色菌(Malassezia furfur、Malassezia sympodialis、Malassezia globosa)懸浮於生理食鹽水中，以在吸光度600nm下成為0.025之方式進行調製。以成為最終濃度200、100、50、25ppm之方式於其中加入已溶解於DMSO中之試驗化合物，1分鐘後，將懸浮液10μL、生理食鹽水10mL裝入注射器中並進行攪拌，連接至37mm質量監測器(Pall公司製)，進行過濾，以生理食鹽水10mL洗淨2次。從質量監測器取下膜過濾器，將過濾器置於CHROMagar TM 馬拉色菌/念珠菌 生培養基上，並於32℃培養72小時，調查有無菌落發育，求出最小殺真菌濃度(MFC100)。將其結果示於表2-1。
Figure 02_image021
試驗例3-2：抗真菌活性試驗 供試化合物：化合物No.6 供試菌株：Malassezia restricta(IFM55992)
使在CHROMagar TM 馬拉色菌/念珠菌 生培養基(蛋白腖、特殊酵素基質混合物、氯黴素、橄欖油、瓊脂，關東化學股份有限公司製)中培養5～7日而得之馬拉色菌(Malassezia restricta)懸浮於生理食鹽水中，以在吸光度600nm下成為0.025之方式進行調製。以成為最終濃度200、100、50、25ppm之方式於其中加入已溶解於DMSO中之試驗化合物，1分鐘後，將懸浮液10μL及生理食鹽水10mL裝入注射器中並進行攪拌，連接至37mm質量監測器(Pall公司製)，進行過濾，以生理食鹽水10mL洗淨2次。從質量監測器取下膜過濾器，將過濾器置於Leeming＆Notman agar Modified培養基(MLNA培養基)(蛋白腖、葡萄糖、酵母萃取物、乾燥牛膽汁、甘油、甘油硬脂酸酯、Tween60、橄欖油、瓊脂)上，並於32℃培養72小時，調查有無菌落發育，求出最小殺真菌濃度(MFC100)。將其結果示於表2-2。
Figure 02_image023
試驗例4：抗真菌活性試驗 供試化合物：化合物No.6 供試菌株：Trichophyton rubrum(ATCCMYA4607)、Microsporum canis(IFM63627)
將試驗例2的方法進行一部分變更並對抗真菌活性進行檢討。Trichophyton rubrum係使用Sabouraud培養基，Microsporum canis係使用1/10 Sabouraud培養基，於32℃培養168小時，使孢子形成。Trichophyton rubrum係從培養基表面剝下菌絲並回收至管中，加入生理食鹽液(大塚生食注；在1000mL中相當含有氯化鈉9g)，使用拋棄式接種環(1型(1μL))將整體進行混和並加以分散，將包含菌絲之孢子懸浮液進行回收。Microsporum canis係將生理食鹽液10mL直接加至培養基上，使用拋棄式接種環輕擦表面，將包含菌絲之孢子懸浮液進行回收。將包含Trichophyton rubrum及Microsporum canis的菌絲之孢子懸浮液以細胞濾網(φ40μm)進行過濾。從濾液中將孢子以離心分離(3500rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製孢子懸浮液(1×10 7個/mL)。將前述孢子懸浮液10μL接種於以成為指定的濃度之方式加入已溶解於DMSO中之試驗化合物而得之Sabouraud培養基。將Trichophyton rubrum、Microsporum canis於32℃培養72小時後，調查有無菌落發育，求出最小發育阻止濃度(MIC100)。 將其結果示於表3。
Figure 02_image025
試驗例5：抗真菌活性試驗 供試化合物：化合物No.6 供試菌株：Trichophyton rubrum(ATCCMYA4607)、Microsporum canis(IFM63627)
Trichophyton rubrum係使用Sabouraud培養基，Microsporum canis係使用1/10 Sabouraud培養基，於32℃培養168小時，使孢子形成。Trichophyton rubrum係從培養基表面剝下菌絲並回收至管中，加入生理食鹽液(大塚生食注；在1000mL中相當含有氯化鈉9g)，使用拋棄式接種環(1型(1μL))將整體進行混和並加以分散，將包含菌絲之孢子懸浮液進行回收。Microsporum canis係將生理食鹽液10mL直接加至培養基上，使用拋棄式接種環輕擦表面，將包含菌絲之孢子懸浮液進行回收。將包含Trichophyton rubrum及Microsporum canis的菌絲之孢子懸浮液以細胞濾網(φ40μm)進行過濾。從濾液中將孢子以離心分離(3500rpm，5分鐘)進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製孢子懸浮液(1×10 7個/mL)。將前述孢子懸浮液10μL接種於以成為指定的濃度之方式加入已溶解於DMSO中之試驗化合物而得之90μL生理食鹽液。每經過指定的時間，採取包含孢子之被檢液10μL，以離心分離(3500rpm，5分鐘)將孢子進行回收，以生理食鹽水洗淨2次後，調製10μL孢子懸浮液。將10μL孢子懸浮液點在Sabouraud培養基上，於32℃培養72小時後，調查有無菌落發育，求出最小殺真菌濃度(MFC100)。 將其結果示於表4。
Figure 02_image027

Claims (15)

  1. 一種人類用抗真菌劑，其含有式(I)或(II)所示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image001
    [式中， R 1及R 2各自獨立地為 氫原子、 鹵素原子、 羥基、 硝基、 氰基、 硫代氰酸酯基、 三甲基矽基、 可經取代之烷基、 可經取代之烯基、 可經取代之炔基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之炔氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -SO mR 3(式中，R 3為可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之芳基、可經取代之5～6員芳香族雜環基或-NR 4R 5基(式中，R 4及R 5為可經取代之烷基)，m為0～2的整數)，或 下式所示之基：
    Figure 03_image003
    (式中， W 1為氧原子或硫原子， W 2為氧原子、硫原子或-NH-， n為0～1的整數， R 6為可經取代之烷基或可經取代之芳基)； X為氫原子、羥基或-OY； Y為下式：
    Figure 03_image005
    (式中， R 7為可經取代之烷基、 可經取代之烷氧基、 可經取代之烯基、 可經取代之烯氧基、 可經取代之芳基、 可經取代之芳氧基、 可經取代之5～6員芳香族雜環基、 -NR 8R 9基(式中，R 8及R 9各自獨立地為氫原子、可經取代之烷基或可經取代之烯基，或者與彼此鄰接之氮原子共同形成5～7員飽和雜環，惟，排除R 8及R 9同時為氫原子之情況)或 -CR 10R 11R 12基(式中，R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基、可經取代之烯基或可經取代之芳基))]。
  2. 如請求項1之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子、鹵素原子或可經取代之苯基。
  3. 如請求項1或2之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗真菌劑，其中，R 1及R 2各自獨立地為氫原子或鹵素原子，或者為可經碳數1～6的烷基及鹵素原子中之至少1個基取代之苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗真菌劑，其中，R 1及R 2為彼此不同的基。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗真菌劑，其中， X為氫原子、羥基或-OY； Y為下式所示之基：
    Figure 03_image007
    (式中，R 7為可經取代之烷基、可經取代之苯基、可經取代之烷氧基、可經取代之苯氧基或-CR 10R 11R 12基(式中，R 10、R 11及R 12各自獨立地為可經取代之烷基或可經取代之苯基)。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗真菌劑，其中，X為氫原子或羥基。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗真菌劑，其中，前述式(I)或(II)所示之化合物係選自下列者： 5-氯-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 4-(2-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈、 5-氯-1-羥基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈，及 4-氯-1-羥基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗真菌劑，其係醫藥。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗真菌劑，其中，前述真菌為選自念珠菌屬菌(Candida)、馬拉色菌屬菌(Malassezia)、毛癬菌屬菌(Trichophyton)、小孢癬菌屬菌(Microsporum)、分節癬菌屬菌(Arthroderma)、麴菌屬菌(Aspergillus)及隱球菌屬菌(Cryptococcus)中之至少一者。
  11. 如請求項1至10中任一項之抗真菌劑，其中，前述真菌為選自念珠菌屬菌、毛癬菌屬菌、小孢癬菌屬菌、分節癬菌屬菌、麴菌屬菌及隱球菌屬菌中之至少一者。
  12. 如請求項1至11中任一項之抗真菌劑，其係用於改善起因於前述真菌之症狀或疾患。
  13. 如請求項12之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為皮膚疾患。
  14. 如請求項12或13之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為花斑癬、尋常性乾癬、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、皮膚馬拉色菌症、麴菌症、隱球菌症、異位性皮膚炎或外耳炎。
  15. 如請求項12至14中任一項之抗真菌劑，其中，前述症狀或疾患為皮膚馬拉色菌症、皮膚絲狀菌症、念珠菌症、麴菌症或隱球菌症。
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