CN102791704A - 谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂 - Google Patents

谷氨酰胺酰环化酶(qc, ec 2.3.2.5)的杂环抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC，EC 2.3.2.5)抑制剂的新杂环衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。

Description

谷氨酰胺酰环化酶(QC, EC 2.3.2.5)的杂环抑制剂
技术领域
本发明涉及作为谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)抑制剂的新杂环衍生物。QC催化N端谷氨酰胺残基在释放氨的情况下分子内环化为焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰，pGlu*)，以及N端谷氨酸残基在释放水的情况下分子内环化为焦谷氨酸。
背景技术
谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)催化N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，释放氨。QC最初由Messer于1963年从热带植物番木瓜(Carica papaya)的胶乳中分离(Messer,M.1963 Nature 4874,1299)。24年后，在动物垂体中发现相应的酶促活性(Busby,W.H. J.et al.1987 J BiolChem 262,8532-8536;Fischer,W.H.and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci US A 84,3628-3632)。对于哺乳动物QC，Gln通过QC转化为pGlu可以由TRH和GnRH的前体证实(Busby,W.H.J.et al.1987 J Biol Chem 262,8532-853 6;Fischer,W. H.and Spiess,J.1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84,3628-3632)。此外，QC的最初定位实验显示与其推定的催化产物共定位于牛垂体中，进一步增进所提出的在肽激素合成中的功能(Bockers,T.M.et al.1995 J Neuroendocrinol 7,445-453)。相比之下，植物QC的生理功能较不清楚。在来自番木瓜(C.papaya)的酶的情况下，提出在植物防御致病微生物中的作用(El Moussaoui,A.et al.2001 Cell Mol Life Sci 58,556-570)。最近，通过序列比较鉴定了来自其他植物的推定的QC (Dahl,S.W.et al.2000Protein Expr Purif20,27-36)。然而，这些酶的生理功能尚不明确。
已知的来自植物和动物的QC表现出对底物的N端位置中的L-谷氨酰胺的严格特异性，并且发现它们的动力学行为遵循Michaelis-Menten方程(Pohl,T.et al.1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88,10059-10063;Consalvo,A.P.et al.1988 Anal Biochem 175,131-138;Gololobov,M.Y.et al.1996 BiolChem Hoppe Seyler 377,395-398)。然而，来自番木瓜的QC的一级结构与来自哺乳动物的高度保守的QC的一级结构的比较未显示任何序列同源性(Dahl,S.W.et al.2000Protein Expr Purif 20,27-36)。而植物QC看来属于新的酶家族(Dahl,S.W.et al.2000Protein Expr Purif20,27-36)，据发现哺乳动物QC与细菌氨肽酶具有显著的序列同源性(Bateman,R.C.et al.2001Biochemistry 40,11246-11250)，从而得出结论来自植物和动物的QC具有不同的进化起源。
最近，据证实重组人QC以及来自脑提取物的QC-活性均催化N端谷氨酰胺酰以及谷氨酸环化。最出人意料的是发现约pH 6.0有利于环化酶催化的Glu1-转化，而Gln1-转化为pGlu-衍生物发生在约8.0的最佳pH。因为抑制重组人QC和来自猪垂体提取物的QC-活性可以抑制pGlu-Aβ-相关肽的形成，所以酶QC是用于治疗阿尔茨海默病的药物开发的靶标。
QC的抑制剂描述于WO 2004/098625、WO 2004/098591、WO2005/039548、WO 2005/075436、WO 2008/055945、WO 2008/055947、WO2008/055950以及WO2008/065141。
EP 02011349.4公开编码昆虫谷氨酰胺酰环化酶的多核苷酸，以及由其编码的多肽和它们在筛选降低谷氨酰胺酰环化酶活性的物质的方法中的用途。这类物质可用作杀虫剂。
定义
术语“ki”或“KI”和“KD”为结合常数，其描述抑制剂结合至酶以及随后从酶释放。另一量度为“IC50”值，其反映在给定的底物浓度下导致50%酶活性的抑制剂浓度。
术语“DP IV-抑制剂”或“二肽基肽酶IV抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制DP IV或DP IV样酶的催化活性的酶抑制剂。
“DP IV-活性”定义为二肽基肽酶IV(DP IV)和DP IV样酶的催化活性。这些酶是在哺乳动物身体的各种组织(包括肾、肝和肠)中发现的脯氨酸后(较少程度地，丙氨酸后、丝氨酸后或甘氨酸后)切割丝氨酸蛋白酶，其中当脯氨酸或丙氨酸形成与生物活性肽序列中的N端氨基酸相邻的残基时，它们高度特异性地从生物活性肽的N端去除二肽。
术语“PEP-抑制剂”或“脯氨酰内肽酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制脯氨酰内肽酶(PEP、脯氨酰寡肽酶、POP)的催化活性的酶抑制剂。
“PEP-活性”定义为能够水解肽或蛋白中脯氨酸后的键的内切蛋白酶的催化活性，其中所述脯氨酸位于从肽或蛋白底物的N端数起第3或更高的氨基酸位置。
如本文所用，术语“QC”包括谷氨酰胺酰环化酶(QC)和QC样酶。QC和QC样酶具有相同或相似的酶促活性，进一步定义为QC活性。在这方面，QC样酶在它们的分子结构上可以完全不同于QC。QC样酶的实例为来自人(GenBank NM_017659)、小鼠(GenBank BC058181)、食蟹猴(Macacafascicularis)(GenBank AB168255)、猕猴(Macaca mulatta)(GenBankXM_001110995)、犬(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、褐家鼠(Rattusnorvegicus)(GenBank XM_001066591)、小家鼠(Mus musculus)(GenBankBC058181)和牛(Bos taurus)(GenBank BT026254)的谷氨酰胺酰-肽环化转移酶样蛋白(QPCTL)。
如本文所用，术语“QC活性”定义为在释放氨的情况下，N端谷氨酰胺残基分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)，或者N端L-高谷氨酰胺或L-β-高谷氨酰胺分子内环化为环焦高谷氨酰胺衍生物。因此，参见方案1和2。
方案1：谷氨酰胺通过QC环化
方案2：L-高谷氨酰胺通过QC环化
Figure BDA00002110993300041
如本文所用，术语“EC”包括QC和QC样酶作为谷氨酸环化酶(EC)的活性，进一步定义为EC活性。
如本文所用，术语“EC活性”定义为N端谷氨酸残基通过QC分子内环化为焦谷氨酸(pGlu*)。因此，参见方案3。
方案3：不带电的谷氨酰肽通过QC(EC)N端环化
Figure BDA00002110993300042
术语“QC抑制剂”、“谷氨酰胺酰环化酶抑制剂”是本领域技术人员公知的，并且表示抑制谷氨酰胺酰环化酶(QC)的催化活性或其谷氨酰环化酶(EC)活性的酶抑制剂。
QC抑制的效力
鉴于与QC抑制的关系，在优选的实施方案中，本发明的主题方法和医学用途利用QC抑制的IC50为10μM或更小，更优选1μM或更小，甚至更优选0.1μM或更小或者0.01μM或更小，或者最优选0.001μM或更小的物质。实际上，期望Ki值在较低微摩尔，优选纳摩尔，并且甚至更优选皮摩尔范围内的抑制剂。因此，尽管本文为了方便将活性物质描述为“QC抑制剂”，但是应当理解这样的命名不是为了将本发明的主题限于特定的作用机制。
QC抑制剂的分子量
一般来说，本发明的主题方法或医学用途的QC抑制剂为小分子，例如，具有500g/摩尔或更小、400g/摩尔或更小、优选350g/摩尔或更小、并且甚至更优选300g/摩尔或更小、甚至250g/摩尔或更小的分子量。
如本文所用，术语“个体”指为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如本文所用，术语“治疗有效量”表示在组织系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其他临床医师所寻求的生物学或医学反应(其包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
如本文所用，术语“药学可接受的”包括人和兽医用途：例如术语“药学可接受的”包括兽医学可接受的化合物，或者在人类医学和保健中可接受的化合物。
在整个说明书和权利要求书中，除非特别限定，表述“烷基”表示C1-12烷基，适合地表示C1-8烷基，例如C1-6烷基，例如C1-4烷基。烷基可以是直链或支化的。合适的烷基包括例如甲基、乙基、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基)、己基(例如正己基)、庚基(例如正庚基)以及辛基(例如正辛基)。例如在表述“烷氧基”、“卤代烷基”和“硫代烷基”中，表述“烷”应按照“烷基”的定义解释。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基)、戊氧基(例如正戊氧基)、己氧基(例如正己氧基)、庚氧基(例如正庚氧基)以及辛氧基(例如正辛氧基)。示例性硫代烷基包括甲硫基。示例性卤代烷基包括氟烷基，例如CF3。
除非特别限定，表述“烯基”表示C2-12烯基，适合地表示C2-6烯基，例如C2-4烯基，其包含在任何期望位置的至少一个双键并且不含任何三键。烯基可以是直链或支化的。包含一个双键的示例性烯基包括丙烯基和丁烯基。包含两个双键的示例性烯基包括戊二烯基，例如(1E,3E)-戊二烯基。
除非特别限定，表述“炔基”表示C2-12炔基，适合地表示C2-6炔基，例如C2-4炔基，其包含在任何期望位置的至少一个三键，并且还可以包含或不含一个或多个双键。炔基可以是直链或支化的。示例性炔基包括丙炔基和丁炔基。
除非特别限定，表述“亚烷基”表示式-(CH2)n-的链，其中n为整数，例如2-5。
除非特别限定，表述“环烷基”表示C3-10环烷基(即3-10个环碳原子)，更适合地表示C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。最合适的环碳原子数目为3-6个。
除非特别限定，表述“杂环基”指其中一个或多个(例如1个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替的碳环基。杂环基的具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烷基(例如环戊基或更特别地是环己基)。包含一个杂原子的示例性杂环基包括吡咯烷、四氢呋喃和哌啶；而包含两个杂原子的示例性杂环基包括吗啉、哌嗪、二氧戊环和二噁烷。杂环基的其他具体实例是其中一个或多个(例如1个、2个或3个，特别是1个或2个，尤其是1个)环原子被选自N、S或O的杂原子代替的环烯基(例如环己烯基)。这样的基团的实例为二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃-2-基-)。
除非特别限定，表述“芳基”表示C6-12芳基，适合地表示C6-10芳基，更适合地表示C6-8芳基。芳基包含至少一个芳环(例如1个、2个或3个环)。具有一个芳环的典型芳基的实例为苯基。具有两个芳环的典型芳基的实例为萘基。
除非特别限定，表述“杂芳基”表示芳基残基，其中一个或多个(例如1个、2个、3个或4个，适合地1个、2个或3个)环原子被选自N、S和O的杂原子代替，或者表示包含一个或多个(例如1个、2个、3个或4个，适合地为1个、2个或3个)选自N、S和O的环原子的5元芳环。具有一个杂原子的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡咯、呋喃、噻吩)；以及六元环(例如吡啶，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。具有两个杂原子的示例性单环杂芳基包括：五元环(例如吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑，如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基)；六元环(例如哒嗪、嘧啶、吡嗪)。具有三个杂原子的示例性单环杂芳基包括：1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。具有四个杂原子的示例性单环杂芳基包括四唑。示例性双环杂芳基包括：吲哚(例如吲哚-6-基)、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、喹唑啉以及嘌呤。
除非特别限定，表述“-烷基芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚烷基部分)连接的芳基残基。
除非特别限定，表述“-烷基杂芳基”表示通过亚烷基部分(例如C1-4亚烷基部分)连接的杂芳基残基。
术语“卤素”或“卤”包括氟(F)、氯(Cl)和溴(Br)。
术语“氨基”指基团-NH2。
术语“被苯基取代的苯基”指联苯基。
术语
Figure BDA00002110993300071
表示其中立体化学未定义的单键。
当苯并咪唑基显示为以下式表示的苯并咪唑-5-基时：
Figure BDA00002110993300072
本领域技术人员应当理解，以下式所表示的苯并咪唑-6-基：
Figure BDA00002110993300073
是等价的结构。如本文所用，术语“苯并咪唑-5-基”涵盖苯并咪唑基的这两种形式。
立体异构体：
所要求保护的化合物的所有可能的立体异构体均包括在本发明中。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为非对映体存在。应当理解所有此类异构体及其混合物均涵盖在本发明的范围内。
立体异构体的制备和分离：
当用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过诸如制备层析法的常规技术进行分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可以通过对映体特异性合成或者通过拆分来制备。例如，可以将所述化合物通过标准技术拆分为它们的组分对映体，例如，通过与诸如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸的旋光酸形成盐来形成非对映异构体对，然后分级结晶并重新产生游离碱。所述化合物还可以通过形成非对映的酯或酰胺来拆分，然后层析分离并去除手性助剂。或者，可以利用手性HPLC柱拆分所述化合物。
药学可接受的盐：
鉴于游离的化合物与它们的盐或溶剂合物形式的化合物之间的密切关系，在本文中无论何时提到化合物，还意指相应的盐、溶剂合物或多晶型物，只要在这种情况下是可能的或适当的。
适合用于药物的式(I)的化合物的盐和溶剂合物及其生理功能衍生物是其中反荷离子或相关溶剂是药学可接受的那些。然而，具有非药学可接受的反荷离子或相关溶剂的盐和溶剂合物在本发明的范围内，例如，在其他化合物及它们的药学可接受的盐和溶剂合物的制备中用作中间体。
本发明的合适的盐包括与有机和无机酸或碱形成的盐。药学可接受的酸加成盐包括与以下酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(例如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、取代的肉桂酸(例如，苯基、甲基、甲氧基或卤素取代的肉桂酸，包括4-甲基肉桂酸和4-甲氧基肉桂酸)、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸(例如1-羟基-2-萘甲酸或3-羟基-2-萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘-2-丙烯酸)、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-羟基苯甲酸或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4-苯二丙烯酸)、羟乙磺酸、高氯酸、丙酸、羟乙酸、羟乙磺酸、双羟萘酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸和三氟乙酸。药学可接受的碱盐包括：铵盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与诸如二环己基胺和N-甲基-D-萄糖胺的有机碱的盐。
本发明的化合物的所有药学可接受的酸加成盐形式均意图包括在本发明的范围内。
多晶型物晶形：
而且，所述化合物的一些晶形可以作为多晶型物存在，并且因此意图包括在本发明中。此外，一些所述化合物可以与水(即水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂合物，并且这类溶剂合物也意图包括在本发明的范围内。所述化合物，包括它们的盐，还可以它们的水合物形式获得，或者包含用于它们的结晶的其他溶剂。
前药：
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。一般来说，这类前药是在体内易于转化为期望的治疗活性化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在这些情况下，本发明的治疗方法，术语“给药”应当包括用一种或多种所要求保护的化合物的前药形式治疗各种所述病症，但是所述前药形式在给予个体之后在体内转化为上述化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
保护基团：
在制备本发明的化合物的任何方法中，可能需要和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规的保护基团的方式实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991所述的保护基团，全文援引加入本文。保护基团可以在方便的后续阶段利用本领域已知的方法去除。
如本文所用，术语“组合物”意图涵盖包含治疗有效量的所要求保护的化合物的产品，以及直接或间接得自所要求保护的化合物的组合的任何产品。
用于盖仑制剂的载体和添加剂：
因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂可以有利地包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以加入混合物的载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于合适的粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、包衣、崩解剂、染料以及着色剂。
作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺-酚或者用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸(polyhydroxy butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。
崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
发明内容
本发明提供式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
Figure BDA00002110993300111
其中：
R1表示氢、卤素、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-芳基、-C1-6烷基芳基、-环烷基、-C1-6烷基环烷基、-杂芳基、-C1-6烷基杂芳基、-杂环基、-C1-6烷基杂环基、-被苯基取代的环烷基、-被苯氧基取代的环烷基、-被环烷基取代的苯基、-被苯氧基取代的苯基、-被苯基取代的苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的杂芳基、被杂环基取代的苯基、被杂芳基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基；
并且其中任何上述芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、苯基或苯氧基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
R2表示-C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、-芳基、-C1-6烷基芳基、-环烷基、-C1-6烷基环烷基、-杂芳基、-C1-6烷基杂芳基、-杂环基或-C1-6烷基杂环基；
并且其中任何上述芳基、杂芳基或杂环基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
R3表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n表示选自0-3的整数；并且
Ra表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)。
具体实施方式
当环烷基和杂环基被取代时，它们典型地被1个或2个取代基(例如1个取代基)取代。典型地，所述取代基为C1-6烷基(即甲基)或卤素(即氯或氟)。更典型地，环烷基和杂环基是未取代的。
当芳基和杂芳基被取代时，它们典型地被1个、2个或3个取代基(例如1个或2个)取代。芳基和杂芳基的取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C2-6烯基(例如丁烯-3-基)、C2-6炔基(例如丁炔-3-基)、C1-6卤代烷基(例如氟甲基、三氟甲基)、-C1-6硫代烷基(例如-S-甲基)、-SOC1-4烷基(例如-SO甲基)、-SO2C1-4烷基(例如-SO2甲基)、C1-6烷氧基-(例如甲氧基、乙氧基)、-O-C3-8环烷基(例如-O-环戊基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环己基)、-SO2C3-8环烷基(例如-SO2环己基)、-SOC3-6环烷基(例如-SO环丙基)、C3-6烯基氧基-(例如-O-丁烯-2-基)、C3-6炔基氧基-(例如-O-丁烯-2-基)、-C(O)C1-6烷基(例如-C(O)乙基)、-C(O)OC1-6烷基(例如-C(O)O-甲基)、C1-6烷氧基-C1-6烷基-(例如甲氧基-乙基-)、硝基、卤素(例如氟、氯、溴)、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基(例如-NH甲基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-N(甲基)2)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)(例如-C(O)N(甲基)2)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)(例如-C(O)NH甲基)、-C(O)NH(C3-10环烷基)(例如-C(O)NH环丙基)。更典型地，取代基选自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6卤代烷基(例如C1-6氟烷基，例如CF3)、C1-6烷氧基(例如OMe)、卤素和羟基。
当R1或R2表示-C1-6烷基环烷基、-C1-6烷基芳基、-C1-6烷基-杂芳基或-C1-6烷基-杂环基时，其中烷基是支化的实例包括：
Figure BDA00002110993300131
当R1或R2表示芳基或-C1-6烷基芳基时，所述芳基适合地表示任选地被取代的苯基。R1或R2的示例性取代的苯基包括2-溴苯基、2-溴-4-氟苯基-、2-溴-5-氟苯基-、2-氟-5-溴苯基、2-氯苯基-、2-氟苯基-、3-氯苯基-、3-溴苯基-、3-氟苯基-、4-氯苯基-、4-氟苯基-、4-溴苯基-、4-溴-2-氟苯基、2-氯-3,6-二氟苯基)、2,3-二氯苯基-、2,3-二氟苯基-、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,4-二氯苯基-、2,4-二氟苯基-、2,4,6-三氟苯基-、2,5-二氯苯基-、2,6-二氯苯基-、2,6-二氟苯基-、3,4-二氯苯基-、3,4-二氟苯基-、3,5-二氟苯基-、2,4,5-三氟苯基-、3,4,5-三氟苯基-、2,4-二甲基苯基-、3-甲基苯基-、3,4-二甲基苯基-、4-甲基苯基-、4-异丙基苯基-、4-叔丁基苯基-、2,4,6-三甲基苯基-、2-异丙基-6-甲基苯基-、2-(三氟甲基)苯基-、4-(三氟甲基)苯基-、2,4-双(三氟甲基)苯基-、3,5-双(三氟甲基)苯基-、2-甲氧基苯基-、2,4-二甲氧基苯基-、2,6-二甲氧基苯基-、3-甲氧基苯基-、4-甲氧基苯基-、4-乙氧基苯基-、4-丙氧基苯基-、4-丁氧基苯基-、4-戊氧基苯基-、4-异丙氧基苯基-、3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基-、3,4,5-三甲氧基苯基-、3,4-二甲氧基苯基-、3,5-二甲氧基苯基-、4-四氟乙氧基苯基、4-氰基苯基-、4-硫代甲基苯基-以及4-二甲基氨基苯基。或者，R2可以表示未取代的苯基-。其他示例性取代的苯基包括2,3-二氟-4-甲基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-羟基-3-甲氧基苯基-、2-羟基-5-甲基苯基-、3-氟-4-(三氟甲基)苯基-、3-氟-5-(三氟甲基)苯基-、2-氟-4-(三氟甲基)苯基-、2-氟-3-(甲基)苯基-、3-氟-4-(甲氧基)苯基-、3-羟基-4-甲氧基苯基-、4-氯-3-(三氟甲基)苯基-、4-氯-3-甲基苯基、4-溴-4-乙基苯基、2,3,5,6-四氟-4-(甲基)苯基-、2,6-二氟-4-(甲氧基)苯基-以及2-氟-4,5-(二甲氧基)苯基-。
当R1或R2表示芳基或-C1-6烷基芳基时，所述芳基适合地表示任选地被取代的萘基。实例包括未取代的萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基)以及取代的萘基(例如4-甲基-萘-2-基-、5-甲基-萘-3-基-、7-甲基-萘-3-基-和4-氟-萘-2-基-)。
当R1或R2表示环烷基或-C1-6烷基环烷基时，所述环烷基适合地表示任选地被取代的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。取代的碳环基的实例包括2-甲基-环己基-、3-甲基-环己基-、4-甲基-环己基-和4,4-二氟环己基。
当R1或R2表示任选地被取代的杂芳基时，实例包括单环(例如5元环或6元环)和双环(例如9元环或10元环)，其可以是任选地被取代的。示例性5元环包括吡咯基(例如吡咯-2-基)和咪唑基(例如1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如1H-吡唑-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、噻吩基(thiophenyl)(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)。示例性6元环包括吡啶基(例如吡啶-2-基和吡啶-4-基)。可以提到的具体取代基是选自卤素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)的一个或多个基团，例如1个、2个或3个基团。示例性取代的5元环包括4,5-二甲基-呋喃-2-基-、5-羟甲基-呋喃-2-基-、5-甲基-呋喃-2-基-和6-甲基-吡啶-2-基-。示例性取代的6元环为1-氧基-吡啶-4-基-。示例性9元环包括1H-吲哚基(例如1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-3-基，特别是2-苯并[b]噻吩-3-基)、苯并[1,2,5]-噁二唑基(例如苯并[1,2,5]-噁二唑-5-基)、苯并[1,2,5]-噻二唑基(例如苯并[1,2,5]-噻二唑-5-基、苯并[1,2,5]噻二唑-6-基)。示例性10元环包括喹啉基(例如喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-8-基)。可以提到的具体取代基是选自卤素、羟基、烷基(例如甲基)和烷氧基-(例如甲氧基-)的一个或多个基团，例如1个、2个或3个基团。示例性取代的9元环包括1-甲基-1H-吲哚-3-基、2-甲基-1H-吲哚-3-基、6-甲基-1H-吲哚-3-基。示例性取代的10元环包括2-氯-喹啉-3-基、8-羟基-喹啉-2-基、氧代-色烯基(例如4-氧代-4H-色烯-3-基)和6-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基。
当R1或R2表示杂环基(其可以是任选地被取代的)时，实例包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、3,4-二氢-2H-吡喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、甲基四氢呋喃基-(例如5-甲基四氢呋喃-2-基-)。
当R1表示被苯基取代的苯基、被杂芳基取代的苯基(例如单环杂芳基)或者被杂环基取代的苯基(例如单环杂环基)，其中任何上述苯基、杂芳基和杂环基可以是任选地被取代的时，典型地，直接连接至氮原子的苯环是未取代的，并且末端苯环或者单环杂芳基环和杂环基环任选地被1个、2个或3个取代基(例如1个或2个，例如1个)取代。典型地，末端苯基、单环杂芳基或单环杂环基是未取代的。典型地，末端苯基、单环杂芳基或单环杂环基在4位取代芳环(即苯基)。
当R1表示被苯基取代的苯基，其中任何上述苯基可以是任选地被取代的时，实例包括-联苯基-4-基。
当R1表示被单环杂芳基取代的苯基，其中任何上述苯基和杂芳基可以是任选地被取代的时，实例包括(4-噻吩-2-基)-苄基-和(4-(噁唑-5-基)苯基-。
当R1表示被单环杂环基取代的苯基，其中任何上述苯基和杂环基可以是任选地被取代的时，实例包括4-吗啉基苯基-、4-(哌啶-1-基)苯基-、4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基-和4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基-。
当R1表示被苯氧基取代的苯基，其中任何上述苯基和苯氧基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苄氧基-苯基-、4-(3-甲基苄氧基)苯基-和4-(4-甲基苄氧基)苯基-。
当R1表示被苯基取代的-环烷基，其中任何上述环烷基和苯基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苯基环己基-。
当R1表示被苯氧基取代的-环烷基，其中任何上述环烷基和苯氧基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苯氧基环己基-。
当R1表示被苯氧基取代的-苯基，其中任何上述苯基和苯氧基可以是任选地被取代的时，实例包括4-苯氧基苯基-。
当R1表示被苯基取代的-杂环基，其中任何上述苯基和杂环基可以是任选地被取代的时，实例包括1-苯基哌啶-4-基-。
当R1表示被-O-环烷基取代的苯基，其中任何上述苯基和环烷基可以是任选地被取代的时，实例包括4-环己基氧基苯基-。
当R1表示被环烷基取代的-苯基，其中任何上述苯基和环烷基可以是任选地被取代的时，实例包括4-环己基苯基-或4,4-二氟环己基苯基-。
当R1表示被-环烷基-杂环基取代的苯基，其中任何上述苯基、环烷基和杂环基可以是任选地被取代的时，实例包括(4-吗啉基环己基)苯基-。
适合地，R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、-杂环基、被苯基取代的-环烷基、被苯氧基取代的-环烷基、被环烷基取代的-苯基、被苯氧基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的杂芳基、被杂环基取代的苯基、被杂芳基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基。更适合地，R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、被苯基取代的-环烷基、被苯氧基取代的-环烷基、被环烷基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代的杂环基、被杂环基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基。更适合地，R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、被苯基取代的-苯基、被杂环基取代的苯基或者被-O-环烷基取代的苯基。
在一实施方案中，R1表示-C1-6烷基(例如异丙基)、-芳基(例如苯基)、-环烷基(例如环己基)、-杂芳基(例如喹啉基)、被苯基取代的-环烷基(例如-环己基-苯基)、被苯氧基取代的-环烷基(例如-环己基-O-苯基)、被环烷基取代的-苯基(例如-苯基-环己基)、被苯基取代的-苯基(例如-苯基-苯基)、被苯基取代的杂环基(例如-哌啶基-苯基)、被杂环基取代的苯基(例如-苯基-吗啉基、-苯基-哌啶基或-苯基-四氢吡喃基)、被-O-环烷基取代的苯基(例如-苯基-O-环己基)或者被-环烷基-杂环基取代的苯基(例如-苯基-环己基-吗啉基)；其中所述苯基任选地被一个或多个卤素(例如氟、溴或氯)基团取代；其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基(例如甲基)取代；并且其中所述环烷基任选地被一个或多个卤素(例如氟)基团取代。
在另一实施方案中，R1表示-C1-6烷基(例如异丙基)、-芳基(例如苯基)、-环烷基(例如环己基)、-杂芳基(例如喹啉基)、被苯基取代的-苯基(例如-苯基-苯基)、被杂环基取代的苯基(例如-苯基-吗啉基或-苯基-哌啶基)或者被-O-环烷基取代的苯基(例如-苯基-O-环己基)；其中所述苯基任选地被一个或多个卤素(例如氟、溴或氯)基团取代。
在另一实施方案中，R1表示任选地被一个或多个卤素(例如氟、溴或氯)基团取代的-芳基(例如苯基)。在另一实施方案中，R1表示被一个或多个氟基团取代的苯基(例如2,3-二氟苯基)。
适合地，R2表示-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基或-杂环基。更适合地，R2表示-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-芳基。更适合地，R2表示-C1-6烷基或-芳基。
在一实施方案中，R2表示-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)、C1-6卤代烷基(例如三氟甲基)或-芳基(例如苯基)；其中所述苯基任选地被一个或多个卤素(例如氟)基团取代。在另一实施方案中，R2表示任选地被一个或多个卤素(例如氟)基团取代的-C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基或异丙基)或-芳基(例如苯基)。在另一实施方案中，R2表示任选地被一个或多个氟基团取代的甲基或苯基。在另一实施方案中，R2表示甲基。
适合地，R3表示C1-6烷基。
在一实施方案中，R3表示C1-6烷基(例如甲基或乙基)。在另一实施方案中，R3表示C1-6烷基(例如甲基)。
适合地，R3表示C1-6卤代烷基。
在一实施方案中，R3表示C1-6卤代烷基(例如2,2,2-三氟乙基或2,2,3,3-四氟丙基)。
适合地，n表示0-2的整数，更适合地表示0或1。在一实施方案中，n表示0。当存在时，应当理解Ra取代基会位于苯并咪唑基的苯环上。
在一实施方案中，式(I)的化合物是实施例1-32中任一个的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所有互变异构体和立体异构体。在一可选实施方案中，式(I)的化合物是实施例1-35中任一个的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所有互变异构体和立体异构体。
在另一实施方案中，式(I)的化合物为1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
方法
根据本发明的另一方面，提供制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
Figure BDA00002110993300181
其中Ra、n、R1和R2如上文式(I)的化合物的定义。方法(a)通常包括在合适的溶剂如甲醇中的重氮甲烷中的反应。
方法(a)的方法的非限制性实例描述于本文的方法1。
(b)式(I)的化合物的互变；和/或
(c)将受保护的式(I)的化合物去保护。
还可以利用与技术人员已知或本文所述的技术类似的技术制备式(I)的化合物和中间体化合物。特别地，式(II)的化合物公开于WO 2008/055945，或者可以与WO 2008/055945中公开的方法类似的方式制备。
本发明的一方面要求保护新中间体。
治疗用途
哺乳动物中QC(EC)的生理学底物为例如淀粉样蛋白β-肽(3-40)、(3-42)、(11-40和(11-42)，ABri，ADan，胃泌素，神经降压素，FPP，CCL2，CCL 7，CCL 8，CCL 16，CCL 18，CXXXC趋化分子，食欲肽A，[Gln3]-胰高血糖素(3-29)，[Gln5]-物质P(5-11)以及肽QYNAD。进一步的细节参见表1。本发明的化合物和/或组合以及包含至少一种QC(EC)抑制剂的药物组合物可用于治疗可以通过调节QC活性来治疗的疾病状况。
表1：具有易于环化为最终的pGlu的N端谷氨酰胺残基的生理活性肽的氨基酸序列
Figure BDA00002110993300191
Figure BDA00002110993300201
Figure BDA00002110993300221
Figure BDA00002110993300231
谷氨酸存在于淀粉样蛋白β-肽的位置3、11和22。其中位置22中谷氨酸(E)突变为谷氨酰胺(Q)(对应于淀粉样蛋白前体蛋白APP 693,Swissprot P05067)已描述为所谓的荷兰型脑动脉淀粉样蛋白突变。
已报告在位置3、11和/或22中具有焦谷氨酸残基的β-淀粉样蛋白肽比淀粉样蛋白β-肽1-40(42/43)细胞毒性更强并更疏水(Saido T.C.2000Medical Hypotheses 54(3):427-429)。
多种N端变体，例如Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)和Aβ(11-42)可以通过β-分泌酶β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(BACE)在不同位点产生(Huse J.T.et al.2002J.Biol.Chem.277(18):16278-16284)，和/或通过氨肽酶或二肽基氨肽酶加工从全长肽Aβ(1-40)和Aβ(1-42)产生。在所有情况下，其后N端存在的谷氨酸残基环化是通过QC催化的。
跨上皮转导细胞，特别是胃泌素(G)细胞，在食物进入胃时协调胃酸分泌。最新研究显示从胃泌素前体产生多种活性产物，并且在胃泌素生物合成中有多个控制点。生物合成的前体和中间体(前胃泌素和Gly-胃泌素)是推定的生长因子；它们的产物酰胺化的胃泌素调节上皮细胞增殖、产酸壁细胞和分泌组胺的肠嗜铬样(ECL)细胞的分化、以及与ECL细胞中的组胺合成和储存相关的基因的表达，以及强烈刺激酸分泌。胃泌素还刺激表皮生长因子(EGF)家族成员的产生，其继而抑制壁细胞功能但刺激表面上皮细胞的生长。血浆胃泌素浓度在具有幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的个体中升高，已知所述个体罹患十二指肠溃疡病和胃癌的风险升高(Dockray,G.J.1999J Physiol 15315-324)。
已知从胃窦G细胞释放的肽激素胃泌素通过CCK-2受体刺激泌酸粘膜中从ECL细胞合成和释放组胺。可移动的组胺通过结合至位于壁细胞上的H(2)受体来诱导酸分泌。最新研究表明完全酰胺化形式和较少加工形式的胃泌素(前胃泌素和甘氨酸延长的胃泌素)均为胃肠道的生长因子。已确定酰胺化的胃泌素的主要营养作用是用于胃的泌酸粘膜，其中它引起胃干细胞和ECL细胞的增殖增加，导致壁细胞和ECL细胞量增加。另一方面，较少加工的胃泌素(例如甘氨酸延长的胃泌素)的主要营养靶标看来是结肠粘膜(Koh,T.J.and Chen,D.2000Regul Pept 9337-44)。
神经降压素(NT)是与精神分裂症的病理生理学相关的神经肽，它特异性地调节之前已证实在此病症中失调的神经递质系统。其中已测量脑脊液(CSF)NT浓度的临床研究揭示了通过有效的抗精神病药治疗得以恢复的CSF NT浓度降低的精神分裂症患者亚群。还有相当多的证据支持NT系统参与抗精神病药的作用机制。中枢给予的NT与全身给予的抗精神病药的行为和生物化学效应相似，并且抗精神病药增加NT神经传递。这一系列发现导致以下假设：NT起到内源性抗精神病药的作用。此外，典型的和非典型的抗精神病药差异地改变黑质纹状体和中脑边缘的多巴胺末端区域中的NT神经传递，并且这些影响分别预示副作用的倾向性和效力(Binder,E.B.et al.2001Biol Psychiatry 50856-872)。
促甲状腺素释放激素(TRH)相关的三肽受精促进肽(FPP)存在于精浆中。体外和体内获得的最新证据显示FPP在调节精子能育性中起重要作用。具体地，FPP最初刺激不受精的(未获能的)精子“启动”并更快地变得能育，但是随后停滞获能，从而精子不进行自发性顶体脱离并因此不丧失受精潜力。模拟这些反应，并且的确由已知调节腺苷酸环化酶(AC)/cAMP信号转导途径的腺苷放大。已表明FPP和腺苷均刺激未获能的细胞中的cAMP生成但在获能的细胞中抑制其生成，同时FPP受体以某种方式与腺苷受体和G蛋白相互作用以实现对AC的调节。这些事件影响各种蛋白的酪氨酸磷酸化状态，其中某些在最初的“启动”中很重要，其他的可能参与顶体反应本身。降钙素和血管紧张素II也存在于精浆中，在体外对未获能的精子具有相似的效应，并且可以放大对FPP的反应。这些分子在体内具有相似效应，通过刺激然后保持受精潜力来影响能育性。男性不育症归因于FPP、腺苷、降钙素和血管紧张素II的可用性降低或者它们的受体缺陷(Fraser,L.R.and Adeoya-Osiguwa,S.A.2001Vitam Horm 63,1-28)。
CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18和CXXXC趋化分子在病理生理状况中起重要作用，例如骨髓祖细胞增殖的抑制、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、脉管炎、体液和细胞介导的免疫应答、内皮处的白细胞粘附和迁移过程、炎性肠病、再狭窄、肺纤维化、肺动脉高压、肝纤维化、肝硬化、肾硬化、心室重塑、心力衰竭、器官移植后的动脉病以及静脉移植失败。
许多研究已特别强调MCP-1对动脉粥样硬化(Gu,L.,et al.,(1998)Mol.Cell 2,275-281;Gosling,J.,et al.,(1999)J Clin.Invest 103,773-778)；类风湿性关节炎(Gong,J.H.,et al.,(1997)JExp.Med 186,131-137;Ogata,H.,etal.,(1997)J Pathol.182,106-114)；胰腺炎(Bhatia,M.,et al.,(2005)Am.JPhysiol Gastrointest.Liver Physiol 288,G1259-G 1265)；阿尔茨海默病(Yamamoto,M.,et al.,(2005)Am.J Pathol.166,1475-1485)；肺纤维化(Inoshima,I.,et al.,(2004)Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286,L1038-L1044)；肾纤维化(Wada,T.,et al.,(2004)J Am.Soc.Nephrol.15,940-948)以及移植排斥(Saiura,A.,et al.,(2004)Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.24,1886-1890)的发展的重要作用。此外，MCP-1还可以在妊娠中毒中(Katabuchi,H.,et al.,(2003)Med Electron Microsc.36,253-262)，在肿瘤发展中作为旁分泌因子(Ohta,M.,et al.,(2003)Int.J Oncol.22,773-778;Li,S.,etal.,(2005)J Exp.Med 202,617-624)，在神经性疼痛中(White,F.A.,et al.,(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A)和AIDS中(Park,I.W.,Wang,J.F.,andGroopman,J.E.(2001)Blood 97,352-358;Coll,B.,et al.,(2006)Cytokine 34,51-55)起作用。
MCP-1水平在AD患者和表现出轻度认知障碍(MCI)的患者的CSF中升高(Galimberti,D.,et al.,(2006)Arch.Neurol.63,538-543)。此外，MCP-1在患有MCI和早期AD的患者的血清中表现出升高的水平(Clerici,F.,et al.,(2006)Neurobiol.Aging 27,1763-1768)。
针对乙型肝炎、人免疫缺陷病毒和黑素瘤的几种基于细胞毒性T淋巴细胞肽的疫苗最近进入临床试验研究。一种单独或与其他肿瘤抗原组合的引人关注的黑素瘤候选疫苗为十肽ELA。这种肽是具有N端谷氨酸的Melan-A/MART-1抗原免疫显性肽类似物。已报道谷氨酸的氨基和γ-羧基以及谷氨酰胺的氨基和γ-羧酰胺基团容易地缩合形成焦谷氨酸衍生物。为了克服这个稳定性问题，已开发几种具有焦谷氨酸代替N端谷氨酰胺或谷氨酸且不损失药理学性质的具有药学意义的肽。不幸的是，与ELA相比，焦谷氨酸衍生物(PyrELA)及N端乙酰基-加帽的衍生物(AcELA)均不能引起细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活性。尽管在PyrELA和AcELA中引入明显很小的修饰，但是这两种衍生物很可能具有比ELA更低的对特异性I类主要组织相容性复合物的亲和力。因此，为了保留ELA的全部活性，必须避免形成PyrELA(Beck A.et al.2001,J Pept Res 57(6):528-38.)。
食欲肽A是在调节食物摄取和睡眠-觉醒中可能通过协调这些互补的稳态功能的复杂的行为和生理反应来起重要作用的神经肽。其还在能量代谢、自主神经功能、激素平衡的稳态调节以及体液的调节中起作用。
最近，确认在患有多发性硬化或格-巴二氏综合征的患者的脑脊液(CSF)中与健康个体相比五肽QYNAD的水平升高(Brinkmeier H.et al.2000,Nature Medicine 6,808-811)。关于五肽Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)的作用机制在文献中存在很大争议，特别是其与钠通道相互作用并阻断钠通道，导致轴突功能障碍升级的效力，这与中枢神经系统的炎性自身免疫性疾病有关。但是最近，可以证实不是QYNAD，而其环化的焦谷氨酸形式pEYNAD才是阻断钠通道而导致轴突功能障碍升级的活性形式。钠通道在有髓鞘的轴突中高密度表达，并且在哺乳动物的脑和脊髓内沿着轴突传导动作电位中起必要的作用。因此，推断它们涉及炎性自身免疫性疾病，特别是多发性硬化、格-巴二氏综合征和慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinizing polyradiculoneuropathy)的病理生理学的几个方面。
此外，QYNAD是谷氨酰胺酰环化酶(QC,EC 2.3.2.5)的底物，所述谷氨酰胺酰环化酶也存在于哺乳动物的脑中，特别是人脑中。谷氨酰胺酰环化酶高效地催化从其前体QYNAD形成pEYNAD。
因此，本发明提供式(I)的化合物在制备用于预防或缓解或治疗选自以下组中的疾病的药物中的用途：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、亨廷顿病、肯尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病状况、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎、再狭窄、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
此外，通过向哺乳动物给予本发明的化合物可以刺激骨髓祖细胞的增殖。
此外，给予本发明的QC抑制剂可以导致抑制雄性生育力。
在一优选实施方案中，本发明提供QC(EC)活性抑制剂联合其他物质的用途，特别是用于治疗神经元疾病、动脉粥样硬化和多发性硬化。
本发明还提供治疗上述疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物给予治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
最优选地，所述方法及相应的用途是用于治疗选自以下组中的疾病：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，其包括向哺乳动物给予治疗活性量的至少一种式(I)的化合物，所述哺乳动物优选为人。
甚至更优选地，本发明提供用于治疗类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄的治疗方法及相应的用途。
药物组合
在一优选实施方案中，本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂，任选地与至少一种选自以下组中的其他物质组合：促智剂、神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
最优选地，所述QC抑制剂为本发明的式(I)的化合物。
更具体地，上述其他物质选自β-淀粉样蛋白抗体、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、PEP-抑制剂、LiCl、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、氨肽酶抑制剂，优选二肽基肽酶抑制剂，最优选DP IV抑制剂；中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、MCP-1拮抗剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG 284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂(例如BB 76163)、干扰素-τ(滋养层素(trophoblastin))和SAIK-MS的物质。
此外，所述其他物质可以是例如抗焦虑药或抗抑郁药，其选自：(a)苯二氮
Figure BDA00002110993300281
类，例如阿普唑仑、氯氮
Figure BDA00002110993300282
(chlordiazepoxide)、氯巴占、氯硝西泮、氯氮
Figure BDA00002110993300291
(clorazepate)、地西泮、氟地西泮、氯氟
Figure BDA00002110993300292
酯(loflazepate)、劳拉西泮、甲喹酮、奥沙西泮、普拉西泮、氯
Figure BDA00002110993300293
酸钾制剂，
(b)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、依他普仑、舍曲林、帕罗西汀，
(c)三环抗抑郁药，例如阿米替林、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪，
(d)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，
(e)氮哌酮类(Azapirone)，例如丁螺环酮、坦度螺酮，
(f)5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，例如文拉法辛、度洛西汀，
(g)米氮平，
(h)去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，例如瑞波西汀，
(i)安非他酮，
(j)奈法唑酮，
(k)β-阻断剂，
(l)NPY-受体配体：NPY激动剂或拮抗剂。
在另一实施方案中，所述其他物质可以是例如抗多发性硬化药，其选自：
a)二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如SC-12267、特立氟胺、MNA-715、HMR-1279(与HMR-1715、MNA-279同义)，
b)自身免疫抑制剂，例如拉喹莫德，
c)紫杉醇，
d)抗体，例如AGT-1、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单克隆抗体、Nogo受体调节剂、ABT-874、阿仑珠单抗(CAMPATH)、抗OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、那他珠单抗(与AN-100226、Antegren、VLA-4Mab同义)、达克珠单抗(与Zenepax,Ro-34-7375,SMART抗Tac同义)、J-695、普立昔单抗(与Centara、CEN-000029、cM-T412同义)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体，
e)肽核酸(PNA)制剂，例如reticulose，
f)干扰素α，例如Alfaferone、人α干扰素(与Omniferon、AlphaLeukoferon同义)，
g)干扰素β，例如Frone，干扰素β-1a如Avonex、Betron(Rebif)、干扰素β类似物，干扰素β-转铁蛋白融合蛋白，重组干扰素β-1b如Betaseron，
h)干扰素τ，
i)肽，例如AT-008,、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、环肽如ZD-7349，
j)治疗性酶，例如可溶性CD8(sCD8)，
k)多发性硬化特异性自身抗原编码质粒和细胞因子编码质粒，例如BHT-3009；
l)TNF-α抑制剂，例如BLX-1002、沙利度胺、SH-636，
m)TNF拮抗剂，例如索利司他、来那西普(与RO-45-2081、Tenefuse同义)、奥那西普(sTNFR1)、CC-1069，
n)TNFα，例如依那西普(与Enbrel、TNR-001同义)
o)CD28拮抗剂，例如阿巴西普，
p)Lck酪氨酸激酶抑制剂，
q)组织蛋白酶K抑制剂，
r)靶向神经元的膜转运蛋白牛磺酸和来源于植物的钙蛋白酶抑制剂亮肽素的类似物，例如Neurodur，
s)趋化因子受体-1(CCR1)拮抗剂，例如BX-471，
t)CCR2拮抗剂，
u)AMPA受体拮抗剂，例如ER-167288-01和ER-099487、E-2007、他仑帕奈，
v)钾通道阻断剂，例如氨吡啶，
w)VLA-4/VCAM相互作用的甲苯磺酰基-脯氨酸-苯丙氨酸小分子拮抗剂，例如TBC-3342，
x)细胞粘附分子抑制剂，例如TBC-772，
y)反义寡核苷酸，例如EN-101，
z)结合至肥大细胞受体的游离免疫球蛋白轻链(IgLC)的拮抗剂，例如F-991，
aa)凋亡诱导抗原，例如Apogen MS，
bb)α-2肾上腺素受体激动剂，例如替扎尼定(与Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidine同义)，
cc)L-酪氨酸、L-赖氨酸、L-谷氨酸和L-丙氨酸的共聚物，例如醋酸格拉默(与Copaxone、COP-1、共聚物-1同义)，
dd)拓扑异构酶II调节剂，例如盐酸米托蒽醌，
ee)腺苷脱氨酶抑制剂，例如克拉屈滨(与Leustatin、Mylinax、RWJ-26251同义)，
ff)白介素-10，例如伊洛白介素(与Tenovil、Sch-52000、CSIF同义)，
gg)白介素-12拮抗剂，例如利索茶碱(lisofylline)(与CT-1501R、LSF、利索茶碱(lysofylline)同义)，
hh)乙铵，例如SRI-62-834(与CRC-8605、NSC-614383)，
ii)免疫调节剂，例如SAIK-MS、PNU-156804、α-胎蛋白肽(AFP)、IPDS，
jj)类视黄醇受体激动剂，例如阿达帕林(与达芙文、CD-271同义)，
kk)TGF-β，例如GDF-1(生长和分化因子1)，
ll)TGF-β-2，例如BetaKine，
mm)MMP抑制剂，例如glycomed，
nn)磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，例如RPR-122818，
oo)嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，例如9-(3-吡啶基甲基)-9-脱氮鸟嘌呤、培得星(与BCX-34、TO-200同义)，
pp)α-4/β-1整联蛋白拮抗剂，例如ISIS-104278，
qq)反义α4整联蛋白(CD49d)，例如ISIS-17044、ISIS-27104，
rr)细胞因子诱导剂，例如核苷、ICN-17261，
ss)细胞因子抑制剂，
tt)热休克蛋白疫苗，例如HSPPC-96，
uu)神经调节蛋白生长因子，例如GGF-2(与神经调节蛋白、胶质细胞生长因子2同义)，
vv)组织蛋白酶S-抑制剂，
ww)溴匹立明类似物，例如PNU-56169、PNU-63693，
xx)单核细胞趋化蛋白-1抑制剂，例如苯并咪唑样MCP-1抑制剂、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
此外，本发明提供例如用于肠胃外、肠或口服给药的药物组合物，其包含至少一种QC抑制剂，任选地与上述其他物质中的至少一种组合。
这些组合提供特别有益的效果。因此显示这类组合对治疗上述疾病有效并且可用于治疗上述疾病。相应地，本发明提供用于治疗这些疾病状况的方法。
所述方法包括共给予至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一种，或者顺序给予。
共给予包括给予包含至少一种QC抑制剂和所述其他物质中的至少一种的制剂，或者基本上同时给予各种物质的不同制剂。
β-淀粉样蛋白抗体以及包含β-淀粉样蛋白抗体的组合物描述于例如WO 2006/137354、WO 2006/118959、WO 2006/103116、WO 2006/095041、WO 2006/081171、WO 2006/066233、WO 2006/066171、WO 2006/066089、WO 2006/066049、WO 2006/055178、WO 2006/046644、WO 2006/039470、WO 2006/036291、WO 2006/026408、WO 2006/016644、WO 2006/014638、WO 2006/014478、WO 2006/008661、WO 2005/123775、WO 2005/120571、WO 2005/105998、WO 2005/081872、WO 2005/080435、WO 2005/028511、WO 2005/025616、WO 2005/025516、WO 2005/023858、WO 2005/018424、WO 2005/011599、WO 2005/000193、WO 2004/108895、WO 2004/098631、WO 2004/080419、WO 2004/071408、WO 2004/069182、WO 2004/067561、WO 2004/044204、WO 2004/032868、WO 2004/031400、WO 2004/029630、WO 2004/029629、WO 2004/024770、WO 2004/024090、WO 2003/104437、WO 2003/089460、WO 2003/086310、WO 2003/077858、WO 2003/074081、WO 2003/070760、WO 2003/063760、WO 2003/055514、WO 2003/051374、WO 2003/048204、WO 2003/045128、WO 2003/040183、WO 2003/039467、WO 2003/016466、WO 2003/015691、WO 2003/014162、WO 2003/012141、WO 2002/088307、WO 2002/088306、WO 2002/074240、WO 2002/046237、WO 2002/046222、WO 2002/041842、WO 2001/062801、WO 2001/012598、WO 2000/077178、WO 2000/072880、WO 2000/063250、WO 1999/060024、WO 1999/027944、WO 1998/044955、WO 1996/025435、WO 1994/017197、WO 1990/014840、WO 1990/012871、WO 1990/012870、WO 1989/006242。
所述β-淀粉样蛋白抗体可以选自例如多克隆、单克隆、嵌合(chimenic)或人源化抗体。此外，所述抗体可以用于开发主动和被动免疫疗法，即疫苗和单克隆抗体。
合适的β-淀粉样蛋白抗体的实例为ACU-5A5、huC091(Acumen/Merck)；PF-4360365、RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(RinatNeuroscience Corp(Pfizer Inc))；Ablynx/Boehringer Ingelheim的纳米抗体(nanobody)治疗剂；Intellect Neurosciences/IBL的β-淀粉样蛋白特异性人源化单克隆抗体；m266、m266.2(Eli Lilly&Co.)；AAB-02(Elan)；巴匹珠单抗(Elan)；BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB)；ABP-102(Abiogen PharmaSpA)；BA-27、BC-05(Takeda)；R-1450(Roche)；ESBA-212(ESBATech AG)；AZD-3102(AstraZeneca)和Mindset BioPharmaceuticals Inc的β-淀粉样蛋白抗体。
特别优选识别Aβ肽的N端的抗体。识别Aβ-N端的适合的抗体例如Acl-24(AC Immune SA)。
抗β-淀粉样蛋白肽的单克隆抗体公开于WO 2007/068412。各自的嵌合和人源化抗体公开于WO 2008/011348。制备用于治疗淀粉样蛋白相关疾病的疫苗组合物的方法公开于WO 2007/068411。
合适的半胱氨酸蛋白酶抑制剂为组织蛋白酶B抑制剂。组织蛋白酶B抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO 2006/060473、WO2006/042103、WO 2006/039807、WO 2006/021413、WO 2006/021409、WO2005/097103、WO 2005/007199、WO2004/084830、WO 2004/078908、WO2004/026851、WO 2002/094881、WO 2002/027418、WO 2002/021509、WO1998/046559、WO 1996/021655。
合适的PIMT增强剂的实例为分别描述于WO 98/15647和WO03/057204的10-氨基脂肪族基-二苯并[b,f]噁庚英(10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepine)。根据本发明的其他可用的实例为描述于WO 2004/039773的PIMT活性调节剂。
β分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO03/059346、WO2006/099352、WO2006/078576、WO2006/060109、WO2006/057983、WO2006/057945、WO2006/055434、WO2006/044497、WO2006/034296、WO2006/034277、WO2006/029850、WO2006/026204、WO2006/014944、WO2006/014762、WO2006/002004、US 7,109,217、WO2005/113484、WO2005/103043、WO2005/103020、WO2005/065195、WO2005/051914、WO2005/044830、WO2005/032471、WO2005/018545、WO2005/004803、WO2005/004802、WO2004/062625、WO2004/043916、WO2004/013098、WO03/099202、WO03/043987、WO03/039454、US6,562,783、WO02/098849以及WO02/096897。
为了本发明的目的，合适的β分泌酶抑制剂的实例为WY-25105(Wyeth)；Posiphen、(+)-芬赛林(TorreyPines/NIH)；LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly&Co.)；PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer)；KMI-370、KMI-358、kmi-008(Kyoto University)；OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.)；AZ-12304146(AstraZeneca/Astex)；GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)以及CT-21166(CoMentis Inc.)。
γ分泌酶的抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2005/008250、WO2006/004880、US 7,122,675、US 7,030,239、US6,992,081、US 6,982,264、WO2005/097768、WO2005/028440、WO2004/101562、US 6,756,511、US 6,683,091、WO03/066592、WO03/014075、WO03/013527、WO02/36555、WO01/53255、US 7,109,217、US 7,101,895、US 7,049,296、US 7,034,182、US 6,984,626、WO2005/040126、WO2005/030731、WO2005/014553、US 6,890,956、EP 1334085、EP 1263774、WO2004/101538、WO2004/00958、WO2004/089911、WO2004/073630、WO2004/069826、WO2004/039370、WO2004/031139、WO2004/031137、US 6,713,276、US 6,686,449、WO03/091278、US 6,649,196、US 6,448,229、WO01/77144以及WO01/66564。
为了本发明的目的，合适的γ分泌酶抑制剂的实例为GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B (Wyeth)；MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck&Co.Inc.)；LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly&Co.)；BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.)；E-2012(Eisai Co.Ltd.)；EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)；以及NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)。
DP IV抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如US6,011,155；US6,107,317；US6,110,949；US6,124,305；US6,172,081；WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、DE19834591、WO97/40832、WO95/15309、WO98/19998、WO00/07617、WO99/38501、WO99/46272、WO99/38501、WO01/68603、WO01/40180、WO01/81337、WO01/81304、WO01/55105、WO02/02560、WO01/34594、WO02/38541、WO02/083128、WO03/072556、WO03/002593、WO03/000250、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO03/002553、WO03/002531、WO03/002530、WO03/004496、WO03/004498、WO03/024942、WO03/024965、WO03/033524、WO03/035057、WO03/035067、WO03/037327、WO03/040174、WO03/045977、WO03/055881、WO03/057144、WO03/057666、WO03/068748、WO03/068757、WO03/082817、WO03/101449、WO03/101958、WO03/104229、WO03/74500、WO2004/007446、WO2004/007468、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/026822、WO2004/032836、WO2004/033455、WO2004/037169、WO2004/041795、WO2004/043940、WO2004/048352、WO2004/050022、WO2004/052850、WO2004/058266、WO2004/064778、WO2004/069162、WO2004/071454、WO2004/076433、WO2004/076434、WO2004/087053、WO2004/089362、WO2004/099185、WO2004/103276、WO2004/103993、WO2004/108730、WO2004/110436、WO2004/111041、WO2004/112701、WO2005/000846、WO2005/000848、WO2005/011581、WO2005/016911、WO2005/023762、WO2005/025554、WO2005/026148、WO2005/030751、WO2005/033106、WO2005/037828、WO2005/040095、WO2005/044195、WO2005/047297、WO2005/051950、WO2005/056003、WO2005/056013、WO2005/058849、WO2005/075426、WO2005/082348、WO2005/085246、WO2005/087235、WO2005/095339、WO2005/095343、WO2005/095381、WO2005/108382、WO2005/113510、WO2005/116014、WO2005/116029、WO2005/118555、WO2005/120494、WO2005/121089、WO2005/121131、WO2005/123685、WO2006/995613；WO2006/009886；WO2006/013104；WO2006/017292；WO2006/019965；WO2006/020017；WO2006/023750；WO2006/039325；WO2006/041976；WO2006/047248；WO2006/058064；WO2006/058628；WO2006/066747；WO2006/066770以及WO2006/068978。
为了本发明的目的，合适的DP IV抑制剂例如西格列汀、脱-氟-西格列汀(Merck&Co.Inc.)；维格列汀、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis)；ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories)；地格列汀、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.)；SYR-322(Takeda San Diego Inc.)；他波司他(PointTherapeutics Inc.)；Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG)；FE-999011(Ferring Pharmaceuticals)；TS-021(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd.)；GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)；ALS-2-0426(AlantosPharmaceuticals Holding Inc.)；ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)；SSR-162369(Sanofi-Synthelabo)；MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.)；DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.)；TSL-225、TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co.Ltd.)；PHX-1149(Phenomenix Corp.)；沙格列汀(Bristol-Myers Squibb Co.)；PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier)；KRP-104(ActivX BiosciencesInc.)；sulphostin(Zaidan Hojin)；KR-62436(Korea Research Institute ofChemical Technology)；P32/98(Probiodrug AG)；BI-A、BI-B(BoehringerIngelheim Corp.)；SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co.Ltd.)；以及NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)。
其他优选的DP IV抑制剂为
(i)二肽样化合物，公开于WO 99/61431，例如N-缬氨酰脯氨酰、O-苯甲酰胲、丙氨酰吡咯烷、异亮氨酰噻唑烷如L-别-异亮氨酰噻唑烷、L-苏式-异亮氨酰吡咯烷以及它们的盐，特别是富马酸盐，以及L-别-异亮氨酰吡咯烷及其盐；
(ii)肽结构，公开于WO 03/002593，例如三肽；
(iii)肽基酮，公开于WO 03/033524；
(vi)取代的氨基酮，公开于WO 03/040174；
(v)局部活性的DP IV抑制剂，公开于WO 01/14318；
(vi)DP IV抑制剂的前药，公开于WO 99/67278和WO 99/67279；以及
(v)基于谷氨酰胺酰的DP IV抑制剂，公开于WO 03/072556和WO2004/099134。
为了本发明的目的，合适的β淀粉样蛋白合成抑制剂例如Bisnorcymserine(Axonyx Inc.)；(R)-氟比洛芬(MCP-7869；弗禄里赞)(MyriadGenetics)；硝基氟比洛芬(NicOx)；BGC-20-0406(Sankyo Co.Ltd.)和BGC-20-0466(BTG plc.)。
为了本发明的目的，合适的淀粉样蛋白沉积抑制剂例如SP-233(Samaritan Pharmaceuticals)；AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)；AAB-001(巴匹珠单抗)、AAB-002、ACC-001(Elan Corpplc.)；Colostrinin(ReGen Therapeutics plc.)；曲米沙特(Neurochem)；AdPEDI-(淀粉样蛋白-β1-6)11)(Vaxin Inc.)；MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation)；SP-08(Georgetown University)；ACU-5A5(Acumen/Merck)；甲状腺素运载蛋白(State University of New York)；PTI-777、DP-74、DP 68、Exebryl(ProteoTechInc.)；m266(Eli Lilly&Co.)；EGb-761(Dr.Willmar Schwabe GmbH)；SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.)；ALS-633、ALS-499(Advanced Life SciencesInc.)；AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.)；TAK-070(TakedaPharmaceutical Co.Ltd.)；CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096和CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)。
为了本发明的目的，合适的PDE-4抑制剂例如多索茶碱(InstitutoBiologico Chemioterapica ABC SpA.)；idudilast滴眼剂、泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical Co.Ltd.)；茶碱(Elan Corp.)；西洛司特(GlaxoSmithKline plc.)；Atopik(Barrier Therapeutics Inc.)；妥非司特、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d抑制剂BHN (Pfizer Inc.)；阿罗茶碱、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.)；罗氟司特、羟基普马芬群(Altana AG)、替托司特(Otska Pharmaceutical Co.Ltd.)；泰鲁司特、异丁司特(Kyorin Pharmaceutical)、CC-10004(Celgene Corp.)；HT-0712、IPL-4088(Inflazyme  Pharmaceuticals Ltd.)；MEM-1414、MEM-1917(MemoryPharmaceuticals Corp.)；奥米司特、GRC-4039(Glenmark PharmaceuticalsLtd.)；AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(ElbionAG)；EHT-0202(ExonHitTherapeutics SA.)；ND-1251(Neuro3d SA.)；4AZA-PDE4(4AZA BioscienceNV.)；AVE-8112(Sanohi-Aventis)；CR-3465(Rottapharm SpA.)；GP-0203、NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique)；KF-19514(KyowaHakko Kogyo Co.Ltd.)；ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co.Ltd.)；OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.)；IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH)；IC-485(ICOS Corp.)；RBx-14016和RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)。优选的PDE-4抑制剂为咯利普兰。
MAO抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/091988、WO2005/007614、WO2004/089351、WO01/26656、WO01/12176、WO99/57120、WO99/57119、WO99/13878、WO98/40102、WO98/01157、WO96/20946、WO94/07890以及WO92/21333。
为了本发明的目的，合适的MAO抑制剂例如利奈唑胺(PharmaciaCorp.)；RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)；布地品(Altana AG)；GPX-325(BioResearch Ireland)；异卡波肼；苯乙肼；反苯环丙胺；茚他多(Chiesi Farmaceutici SpA.)；吗氯贝胺(Roche Holding AG)；SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo)；CX-1370(Burroughs Wellcome Co.)；CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)；去氧骆驼蓬碱(desoxypeganine)(HFArzneimittelforschung GmbH & Co.KG)；二苯美伦(Mitsubishi-TokyoPharmaceuticals Inc.)；RS-1636(Sankyo Co.Ltd.)；乙磺普隆(BASF AG)；雷沙吉兰(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)；拉多替吉(Hebrew University ofJerusalem)；沙非酰胺(Pzer)和NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)。
为了本发明的目的，合适的组胺H3拮抗剂例如ABT-239、ABT-834(Abbott Laboratories)；3874-H1(Aventis Pharma)；UCL-2173(Berlin FreeUniversity)、UCL-1470(BioProjet,Societe Civile de Recherche)；DWP-302(Daewoong Pharmaceutical Co Ltd)；GSK-189254A、GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.)；西拉利生、GT-2203(Gliatech Inc.)；环丙沙芬(INSERM)、1S，2S-2-(2-氨基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基)环丙烷(HokkaidoUniversity)；JNJ-17216498、JNJ-5207852(Johnson & Johnson)；NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S)；以及Sch-79687(Schering-Plough)。
PEP抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如JP 01042465、JP03031298、JP 04208299、WO 00/71144、US 5,847,155；JP 09040693、JP10077300、JP 05331072、JP 05015314、WO 95/15310、WO 93/00361、EP0556482、JP 06234693、JP 01068396、EP 0709373、US 5,965,556、US5,756,763、US 6,121,311、JP 63264454、JP 64000069、JP 63162672、EP0268190、EP 0277588、EP 0275482、US 4,977,180、US 5,091,406、US4,983,624、US 5,112,847、US 5,100,904、US 5,254,550、US 5,262,431、US5,340,832、US 4,956,380、EP 0303434、JP 03056486、JP 01143897、JP1226880、EP 0280956、US 4,857,537、EP 0461677、EP 0345428、JP 02275858、US 5,506,256、JP 06192298、EP 0618193、JP 03255080、EP 0468469、US5,118,811、JP 05025125、WO 9313065、JP 05201970、WO 9412474、EP0670309、EP 0451547、JP 06339390、US 5,073,549、US 4,999,349、EP0268281、US 4,743,616、EP 0232849、EP 0224272、JP 62114978、JP 62114957、US 4,757,083、US 4,810,721、US 5,198,458、US 4,826,870、EP 0201742、EP 0201741、US 4,873,342、EP 0172458、JP 61037764、EP 0201743、US4,772,587、EP 0372484、US 5,028,604、WO 91/18877、JP 04009367、JP04235162、US 5,407,950、WO 95/01352、JP 01250370、JP 02207070、US5,221,752、EP 0468339、JP 04211648、WO 99/46272、WO 2006/058720以及PCT/EP2006/061428。
为了本发明的目的，合适的脯氨酰内肽酶抑制剂例如Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑(Probiodrug)、Z-321(ZeriaPharmaceutical Co Ltd.)；ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd)；JTP-4819(Japan Tobacco Inc.)和S-17092(Servier)。
根据本发明可以与QC抑制剂联合使用的其他合适的化合物为NPY，NPY模拟物或者NPY激动剂或拮抗剂，或者NPY受体的配体。
根据本发明优选NPY受体的拮抗剂。
合适的NPY受体的配体或拮抗剂是如WO 00/68197所公开的3a,4,5,9b-四氢-1h-苯并[e]吲哚-2-基胺衍生的化合物。
可以提及的NPY受体拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747 378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO 96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494和WO 98/07420；WO 00/30674、美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；6,114,336、日本专利申请JP 09157253；国际专利申请WO 94/00486、WO 93/12139、WO 95/00161和WO 99/15498；美国专利第5,328,899号；德国专利申请DE 3939797；欧洲专利申请EP 355794和EP 355793；以及日本专利申请JP 06116284和JP 07267988的NPY受体拮抗剂。优选的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。更优选的化合物包括基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。可以提及的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包括公开于欧洲专利申请EP 0 614 911、EP 0 747 357、EP 0 747 356和EP 0 747378；国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO 97/19913、WO96/12489、WO 97/19914、WO 96/22305、WO 96/40660、WO 96/12490、WO 97/09308、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 97/19682、WO 97/25041、WO 97/34843、WO 97/46250、WO 98/03492、WO 98/03493、WO 98/03494、WO 98/07420和WO 99/15498；美国专利号5,552,411、5,663,192和5,567,714；以及日本专利申请JP 09157253的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂。优选的基于氨基酸和非肽的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些化合物。
特别优选的化合物包括基于氨基酸的NPY拮抗剂。可以提及的基于氨基酸的化合物包括公开于国际专利申请WO 94/17035、WO 97/19911、WO97/19913、WO 97/19914或者优选WO 99/15498的化合物。优选的基于氨基酸的NPY拮抗剂包括具体公开于这些专利文件的那些NPY拮抗剂，例如BIBP3226，特别是(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基-苯基)乙基]精氨酸酰胺(国际专利申请WO 99/15498的实施例4)。
M1受体激动剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2004/087158、WO91/10664。
为了本发明的目的，合适的M1受体拮抗剂例如CDD-0102(CognitivePharmaceuticals)；西维美林(Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co.Ltd.)；NGX-267(TorreyPines Therapeutics)；沙可美林(GlaxoSmithKline)；阿伐美林(H Lundbeck A/S)；LY-593093(Eli Lilly&Co.)；VRTX-3(VertexPharmaceuticals Inc.)；WAY-132983(Wyeth)和CI-1017/(PD-151832)(PfizerInc.)。
乙酰胆碱酯酶抑制剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/071274、WO2006/070394、WO2006/040688、WO2005/092009、WO2005/079789、WO2005/039580、WO2005/027975、WO2004/084884、WO2004/037234、WO2004/032929、WO03/101458、WO03/091220、WO03/082820、WO03/020289、WO02/32412、WO01/85145、WO01/78728、WO01/66096、WO00/02549、WO01/00215、WO00/15205、WO00/23057、WO00/33840、WO00/30446、WO00/23057、WO00/15205、WO00/09483、WO00/07600、WO00/02549、WO99/47131、WO99/07359、WO98/30243、WO97/38993、WO97/13754、WO94/29255、WO94/20476、WO94/19356、WO93/03034以及WO92/19238。
为了本发明的目的，合适的乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐(Eisai Co.Ltd.)；利凡斯的明(Novartis AG)；(-)-芬赛林(TorreyPines Therapeutics)；拉多替吉(Hebrew University of Jerusalem)；石杉碱甲(Mayo Foundation)；加兰他敏(Johnson&Johnson)；Memoquin(Universita di Bologna)；SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.)；BGC-20-1259(Sankyo Co.Ltd.)；毒扁豆碱(Forest Laboratories Inc.)；NP-0361(Neuropharma SA)；ZT-1(Debiopharm)；他克林(Warner-Lambert Co.)；美曲膦酯(Bayer Corp.)和INM-176(WhanIn)。
NMDA受体拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO2006/094674、WO2006/058236、WO2006/058059、WO2006/010965、WO2005/000216、WO2005/102390、WO2005/079779、WO2005/079756、WO2005/072705、WO2005/070429、WO2005/055996、WO2005/035522、WO2005/009421、WO2005/000216、WO2004/092189、WO2004/039371、WO2004/028522、WO2004/009062、WO03/010159、WO02/072542、WO02/34718、WO01/98262、WO01/94321、WO01/92204、WO01/81295、WO01/32640、WO01/10833、WO01/10831、WO00/56711、WO00/29023、WO00/00197、WO99/53922、WO99/48891、WO99/45963、WO99/01416、WO99/07413、WO99/01416、WO98/50075、WO98/50044、WO98/10757、WO98/05337、WO97/32873、WO97/23216、WO97/23215、WO97/23214、WO96/14318、WO96/08485、WO95/31986、WO95/26352、WO95/26350、WO95/26349、WO95/26342、WO95/12594、WO95/02602、WO95/02601、WO94/20109、WO94/13641、WO94/09016以及WO93/25534。
为了本发明的目的，合适的NMDA受体拮抗剂例如美金刚(Merz&Co.GmbH)；托吡酯(Johnson&Johnson)；AVP-923(Neurodex)(Center forNeurologic Study)；EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)；奈拉美生(MRZ-2/579)(Merz and Forest)；CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.)；地塞比诺(HU-211;Sinnabidol;PA-50211)(Pharmos)；EpiCept NP-1(DalhousieUniversity)；茚他多(V-3381;CNP-3381)(Vernalis)；培净福太(EAA-090,WAY-126090,EAA-129)(Wyeth)；RGH-896(Gedeon Richter Ltd.)；曲索罗地(CP-101606)、贝生罗地(PD-196860,CI-1041)(Pfizer Inc.)；CGX-1007(Cognetix Inc.)；德芦西明(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.)；EVT-101(Roche Holding AG)；阿坎酸(Synchroneuron LLC.)；CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.)；AV-101(4-Cl-犬尿氨酸(4-Cl-KYN))、7-氯-犬尿喹啉酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen)；NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.)；YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.)；ED-1812(Sosei R&D Ltd.)；himantane(N-2-(金刚烷基)-六亚甲基-亚胺盐酸盐)(RAMS)；拉尼西明(Lancicemine)(AR-R-15896)(AstraZeneca)；EVT-102、Ro-25-6981和Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)。
此外，本发明涉及可用于治疗动脉粥样硬化、再狭窄或关节炎的联合疗法，给予QC抑制剂联合另一治疗剂，以提供相对于各单独的单一疗法组分有益的或协同的治疗效果，所述治疗剂选自血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂；血管紧张素II受体阻断剂；利尿剂；钙通道阻断剂(CCB)；β-阻断剂；血小板聚集抑制剂；胆固醇吸收调节剂；HMG-Co-A还原酶抑制剂；高密度脂蛋白(HDL)增加化合物；肾素抑制剂；IL-6抑制剂；抗炎皮质甾类；抗增殖剂；一氧化氮供体；细胞外基质合成抑制剂；生长因子或细胞因子信号转导抑制剂；MCP-1拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂。
血管紧张素II受体阻断剂理解为结合至血管紧张素II受体的AT1-受体亚型但不导致该受体活化的那些活性物质。由于AT1受体的阻断，这些拮抗剂可以例如用作抗高血压剂。
可以用于本发明的组合的合适的血管紧张素II受体阻断剂包括具有不同结构特征的AT1受体拮抗剂，优选具有非肽类结构的那些阻断剂。例如，可以提到的化合物选自缬沙坦(EP 443983)、氯沙坦(EP 253310)、坎地沙坦(EP 459136)、依普罗沙坦(EP 403159)、厄贝沙坦(EP 454511)、奥美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP 539086)、替米沙坦(EP 522314)、命名为E-4177的下式的化合物
命名为SC-52458的下式的化合物
Figure BDA00002110993300432
以及命名为ZD-8731的下式的化合物
Figure BDA00002110993300433
或者，在每种情况中，其药学可接受的盐。
优选的AT1-受体拮抗剂是已获批准并上市的那些物质，最优选缬沙坦，或者其药学可接受的盐。
用ACE抑制剂阻断血管紧张素酶促降解为血管紧张素II是用于调节血压的成功变体，并且因此还使得可以获得用于治疗高血压的治疗方法。
用于本发明的组合的合适的ACE抑制剂例如化合物，其选自阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉；卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
优选的ACE抑制剂是已上市的那些物质，最优选贝那普利和依那普利。
利尿剂例如选自氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)和氯噻酮(chlorothalidon)的噻嗪衍生物。最优选的利尿剂为氢氯噻嗪。利尿剂还包括保钾利尿剂，例如阿米洛利或氨苯蝶啶(triameterine)，或者其药学可接受的盐。
CCB类基本上包括二氢吡啶(DHP)和非DHP，如地尔硫
Figure BDA00002110993300441
型和维拉帕米型CCB。
可用于所述组合的CCB优选DHP代表物，所述DHP代表物选自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平(nivaldipine)，并且还优选非DHP代表物，所述非DHP代表物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫
Figure BDA00002110993300442
芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米，以及在每种情况下，其药学可接受的盐。所有这些CCB在治疗上用作例如抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律不齐药。优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫
Figure BDA00002110993300443
伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米，或者，例如，取决于具体的CCB，其药学可接受的盐。作为DHP特别优选的是氨氯地平或其药学可接受的盐，特别是苯磺酸盐。特别优选的非DHP代表物是维拉帕米或其药学可接受的盐，特别是其盐酸盐。
适合用于本发明的β-阻断剂包括β-肾上腺素能阻断剂(β-阻断剂)，其与肾上腺素竞争β-肾上腺素能受体并干扰肾上腺素的作用。优选地，与α-肾上腺素能受体相比，所述β-阻断剂对β-肾上腺素能受体具有选择性，因此没有显著的α-阻断效应。合适的β-阻断剂包括选自醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔的化合物。其中所述β-阻断剂为酸或碱，或者能够形成药学可接受的盐或前药，这些形式考虑包括在本文内，并且应当理解所述化合物可以游离形式或者以药学可接受的盐或前药(如生理上可水解和可接受的酯)的形式给药。例如，美托洛尔适合地作为其酒石酸盐给药，普萘洛尔适合地作为盐酸盐给药等。
血小板聚集抑制剂包括
Figure BDA00002110993300451
(氯吡格雷硫酸氢盐)、
Figure BDA00002110993300452
(西洛他唑)和阿司匹林。
胆固醇吸收调节剂包括
Figure BDA00002110993300453
(依泽麦布)和KT6-971(KotobukiPharmaceutical Co.Japan)。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或他汀类)应当理解为可以用来降低血液中包括胆固醇在内的脂质水平的那些活性物质。
HMG-Co-A还原酶抑制剂类包括具有不同结构特征的化合物。例如，可以提及化合物，其选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，或者在每种情况下，其药学可接受的盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已上市的那些物质，最优选的是阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀，或者其药学可接受的盐。
HDL增加化合物包括但不限于，胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂。CETP抑制剂的实例包括于2002年7月30日授权的美国专利第6,426,365号的实施例26所公开的JTT7O5，以及其药学可接受的盐。
白介素6介导的炎症的抑制可以间接地通过调节内源性胆固醇合成和类异戊二烯减少来实现，或者通过直接抑制信号转导途径，利用白介素-6抑制剂/抗体、白介素-6受体抑制剂/抗体、白介素-6反义寡核苷酸(ASON)、gp130蛋白抑制剂/抗体、酪氨酸激酶抑制剂/抗体、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂/抗体、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂/抗体、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂/抗体、核因子κB(NF-κB)抑制剂/抗体、IκB激酶(IKK)抑制剂/抗体、激活蛋白-1(AP-1)抑制剂/抗体、STAT转录因子抑制剂/抗体、改变的IL-6、IL-6或IL-6受体的部分肽、或SOCS(细胞因子信号转导抑制因子)蛋白、PPARγ和/或PPARβ/δ激活剂/配体或其功能性片段。
合适的抗炎皮质甾类为地塞米松。
合适的抗增殖剂为克拉屈滨、雷帕霉素、长春新碱和泰素(taxol)。
合适的细胞外基质合成抑制剂为卤夫酮。
合适的生长因子或细胞因子信号转导抑制剂例如ras抑制剂R115777。
合适的酪氨酸激酶抑制剂为酪氨酸磷酸化抑制剂。
合适的肾素抑制剂描述于例如WO 2006/116435。优选的肾素抑制剂为阿利吉仑，优选其半富马酸盐形式。
MCP-1拮抗剂可以例如选自抗MCP-1抗体，优选单克隆抗体或人源化单克隆抗体，MCP-1表达抑制剂，CCR2拮抗剂，TNF-α抑制剂，VCAM-1基因表达抑制剂以及抗C5a单克隆抗体。
MCP-1拮抗剂以及包含这类抑制剂的组合物描述于例如WO02/070509、WO02/081463、WO02/060900、US2006/670364、US2006/677365、WO2006/097624、US2006/316449、WO2004/056727、WO03/053368、WO00/198289、WO00/157226、WO00/046195、WO00/046196、WO00/046199、WO00/046198、WO00/046197、WO99/046991、WO99/007351、WO98/006703、WO97/012615、WO2005/105133、WO03/037376、WO2006/125202、WO2006/085961、WO2004/024921、WO2006/074265。
合适的MCP-1拮抗剂例如C-243(Telik Inc.)；NOX-E36(NoxxonPharma AG)；AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.)；ABN-912、NIBR-177(Novartis AG)；CC-11006(Celgene Corp.)；S SR-150106(Sanofi-Aventis)；MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.)；AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics Inc.)；PRS-211095、PRS-211092(Pharmos Corp.)；抗C5a单克隆抗体，例如neutrazumab(G2 Therapies Ltd.)；AZD-6942(AstraZeneca plc.)；2-巯基咪唑(Johnson&Johnson)；TEI-E00526、TEI-6122(Deltagen)；RS-504393(Roche Holding AG)；SB-282241、SB-380732、ADR-7(GlaxoSmithKline)；抗MCP-1单克隆抗体(Johnson&Johnson)。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合一般可以用于治疗炎性疾病，包括神经变性疾病。
QC抑制剂与MCP-1拮抗剂的组合优选用于治疗阿尔茨海默病。
最优选地，所述QC抑制剂与选自下组中的一种或多种化合物组合：
PF-4360365、m266、巴匹珠单抗、R-1450、Posiphen、(+)-芬赛林、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-氟比洛芬、AZD-103、AAB-001(巴匹珠单抗)、曲米沙特、EGb-761、TAK-070、多索茶碱、茶碱、西洛司特、妥非司特、罗氟司特、替托司特、泰鲁司特、异丁司特、HT-0712、MEM-1414、奥米司特、利奈唑胺、布地品、异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、茚他多、吗氯贝胺、雷沙吉兰、拉多替吉、沙非酰胺、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、环丙沙芬、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-苯并噻唑、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226；(R)-N2-(二苯基乙酰基)-(R)-N-[1-(4-羟基苯基)乙基]精氨酸酰胺、西维美林、沙可美林、(PD-151832)、多奈哌齐、利凡斯的明、(-)-芬赛林、拉多替吉、加兰他敏、他克林、美曲膦酯、美金刚、托吡酯、AVP-923、EN-3231、奈拉美生、缬沙坦、贝那普利、依那普利、氢氯噻嗪、氨氯地平、地尔硫
Figure BDA00002110993300471
伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米、氨氯地平、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、
Figure BDA00002110993300472
(氯吡格雷硫酸氢盐)、
Figure BDA00002110993300473
(西洛他唑)、阿司匹林、
Figure BDA00002110993300474
(依泽麦布)和KT6-971、他汀类、阿托伐他汀、匹伐他汀或辛伐他汀；地塞米松、克拉屈滨、雷帕霉素、长春新碱、泰素、阿利吉仑、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202和倍泰龙。
特别地，考虑以下组合：
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合阿托伐他汀，以用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选雷帕霉素，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合免疫抑制剂，优选紫杉醇，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合AChE抑制剂，优选多奈哌齐，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Aronex，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选倍泰龙，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合干扰素，优选Rebif，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合Copaxone，以用于预防和/或治疗多发性硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗再狭窄，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合地塞米松，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗再狭窄，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗动脉粥样硬化，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合HMG-Co-A-还原酶抑制剂，以用于预防和/或治疗类风湿性关节炎，其中所述HMG-Co-A-还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀和辛伐他汀，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合淀粉样蛋白-β抗体，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述淀粉样蛋白-β抗体为Acl-24，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合β-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述β-分泌酶抑制剂选自WY-25105、GW-840736X和CTS-21166，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗轻度认知障碍，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗阿尔茨海默病，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124，
-QC抑制剂，优选式(I)的QC抑制剂，更优选选自实施例1-35中任一个的QC抑制剂，联合γ-分泌酶抑制剂，以用于预防和/或治疗唐氏综合征中的神经变性，其中所述γ-分泌酶抑制剂选自LY-450139、LY-411575和AN-37124。
这样的联合疗法对于AD、FAD、FDD和唐氏综合征中的神经变性以及动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、再狭窄和胰腺炎特别有用。
这类联合疗法可能导致比单独使用任一物质更好的疗效(较少增殖以及较少炎症，增殖刺激)。
关于QC抑制剂与其他化合物的具体组合，在这方面特别参考WO2004/098625，其援引加入本文。
药物组合物
为了制备本发明的药物组合物，至少一种式(I)的化合物任选联合至少一种上述其他物质可以用作活性成分。根据常规药学复合技术将活性成分与药学载体紧密地混合，所述载体可以采用多种形式，这取决于期望给药的制剂形式，例如，口服或肠胃外，如肌肉内。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常规药学介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉类、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中显而易见地采用固体药学载体。如果期望，片剂可以通过标准技术进行糖包衣或肠包衣。对于肠胃外给药制剂，载体通常包含无菌水，但可以包括其他成分，例如，为了如增溶或防腐的目的。
还可以制备可注射的混悬剂，其中可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙量等)会包含如上文所述递送有效剂量所需的活性成分的量。本发明的药物组合物每剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等)会包含约0.03mg-100mg/kg(优选0.1-30mg/kg)，并且可以约0.1-300mg/kg/天(优选1-50mg/kg/天)的各种活性成分或其组合的剂量给药。但是，所述剂量可以根据患者的要求、治疗的疾病状况的严重程度和采用的化合物而变化。可以采用每日给药或者后周期性给药(post-periodicdosing)。
优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于通过吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以表现为适合于每周一次或每月一次给药的形式；例如，所述活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适应提供用于肌肉内注射的贮库制剂。为了制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与药学载体混合以形成包含本发明的化合物或其药学可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物，所述药学载体例如常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其他药学稀释剂例如水。当提到这些预配制组合物是均匀的时，表示活性成分均匀地分散于整个组合物中，从而组合物可以容易地细分为同等有效的剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将此固体预配制组合物细分为含有0.1-约500mg的本发明的各种活性成分或其组合的上述类型的单位剂型。
可以将本发明的组合物的片剂或丸剂包衣或者复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含内剂量组分和外剂量组分，后者为覆盖前者的封套形式。这两个组分可以由肠溶层分隔，所述肠溶层用来阻止在胃中崩解并允许所述内组分完整地通过进入十二指肠或延迟释放。各种物质可以用于这类肠溶层或包衣，这类物质包括许多聚合酸，和诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的物质。
可以将本发明的组合物掺入其中以用于口服或通过注射给药的液体形式包括：水溶液剂、适合地矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、以及用诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油矫味的乳剂，以及酏剂和相似的药学媒介物。用于水性混悬剂的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
所述药物组合物可以包含约0.01mg-100mg，优选约5-50mg的各种化合物，并且可以构成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的和惰性的药学赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即释制剂、定时释放制剂和持续释放制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体形式，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利地，本发明的化合物可以单次每日剂量给药，或者每日总剂量可以分成每日两次、三次或四次的剂量给药。此外，本发明的化合物可以通过局部使用合适的鼻内媒介物以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员公知的透皮贴剂给药。为了以透皮递送系统的形式给药，在整个给药方案中剂量给药当然是连续的而不是间歇的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可以与口服无毒性的药学可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当期望或必需时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂非限制性地包括淀粉，明胶，诸如葡萄糖或β乳糖的天然糖类，玉米甜味剂，诸如阿拉伯胶、黄芪胶的天然和合成树胶或者油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
所述液体剂形成于合适的矫味的悬浮剂或分散剂中，如合成和天然树胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于肠胃外给药，期望无菌的混悬剂和溶液剂。当期望静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物或组合还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由各种磷脂形成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物或组合还可以通过使用与所述化合物分子偶联的单克隆抗体作为单独的载体递送。本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以偶联至用于实现药物的控释的一类生物可降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
无论何时需要治疗所述病症，可以任何上述组合物的形式并根据本领域建立的给药方案给予本发明的化合物或组合。
所述产品的每日剂量可以在0.01-1.000mg每哺乳动物每日的大范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以片剂形式提供，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的各种活性成分或其组合，用于对待治疗的患者根据症状调整剂量。有效量的所述药物通常以约0.1mg/kg-约300mg/kg体重每日的剂量水平提供。优选地，所述范围为约1-约50mg/kg体重每日。所述化合物或组合可以按照每日1-4次的方案给药。
给药的最佳剂量可以容易地由本领域技术人员确定，并且会随着所用的特定化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与治疗的特定患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间，会导致需要调整剂量。
在另一方面，本发明还提供制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含至少一种式(I)的化合物，任选联合至少一种上述其他物质以及药学可接受的载体。
所述组合物优选为适合相关每日剂量的量的单位剂型。
本发明的化合物的合适的剂量(特别地包括单位剂量)包括已知剂量，包括例如British and US Pharmacopoeias、Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(London,ThePharmaceutical Press)(例如参见其中的第31版，341页及其中引用的页)的参考文本或上文提及的出版物中所述或提及的这些化合物的单位剂量。
实施例
Figure BDA00002110993300541
Figure BDA00002110993300551
Figure BDA00002110993300571
Figure BDA00002110993300581
Figure BDA00002110993300591
Figure BDA00002110993300601
通用合成描述：
方法1
Figure BDA00002110993300602
在室温下将氢氧化钾溶液(水中10-15eq)加入N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(diazald)(5-9eq)在乙二醇与二乙醚的混合物中的溶液。将反应混合物加热至40°C，将释放的重氮甲烷连同二乙醚直接收集入搅拌的相应的3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1eq)在含水MeOH(90/10v/v)或纯MeOH中的悬浮液并维持在-5°C下。形成深黄色混合物。将该溶液在室温下搅拌过夜。使反应物质升温至室温，并且通过用氮气通气去除过量的重氮甲烷。该步骤之后，将溶剂蒸发，并且将剩余物加入CHCl3中。将产物通过柱层析纯化，通过中性氧化铝，使用氯仿中的2%甲醇。
方法2
Figure BDA00002110993300611
5-(2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)-1H-苯并[d]咪 唑-1-羧酸叔丁酯
将盐酸1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2-(5H)-酮(4.77g,12.6mmol,1eq.)悬浮于THF(150ml)中。加入三乙胺(1.94ml,13.9mmol,1.1eq.)和Boc2O(2.97ml,13.9mmol,1.1eq.)，并且将混合物加热至回流过夜。将溶剂蒸发，并且将残余物通过在二氧化硅上快速层析来纯化，使用CHCl3/MeOH梯度。
收率：2.74g(49.2%)。
烷基化和去保护
将5-(2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯溶于MeCN(在1mmol的情况下10ml)。加入P1-tBu(1.5eq.)和各自的卤代烷(1eq.)，并且将混合物加热至70°C，同时TLC-监测(3-6h)。冷却至环境温度后，将反应用水终止并用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸干。将残余物溶于TFA/CH2Cl26:4(10ml)，并且在室温下搅拌2-4h。将混合物通过饱和的NaHCO3水溶液碱化，并且用EtOAc萃取(3x25ml)。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过在二氧化硅上快速层析来纯化，使用CHCl3/MeOH梯度。
实施例的合成
实施例1：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-环己基-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-环己基-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1.00g,3.22mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.250g(25%);MS m/z:326.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:1.05(d,3H),1.40(d,2H),1.65-1.60(m,4H),2.05(s,3H),4.03(s,3H),4.40(s,1H),7.05(s,1H),7.62(s,1H),7.63(s,1H),7.82(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 11.25min(98.78%)
实施例2：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-异丙基-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-异丙基-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.500g,1.83mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.040g(7.6%);MS m/z:286.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:0.54(d,3H),0.94-0.92(q,3H),1.95(t,3H),3.86(s,1H),4.73(s,1H),7.26-7.15(m,1H),7.65-7.51(m,2H),8.22(d,1H),12.46(d,1H);HPLC(方法[A]):rt 8.32min(96.64%)
实施例3：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,6-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(5eq)、乙二醇/Et2O(3/1v/v)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,6-二氟苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.189g,0.5mmol,1eq)和MeOH/H2O(90/10v/v)开始合成该化合物；收率：0.058g(32.6%);MS m/z:356.3[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:1.65-1.81(s,3H),3.83-3.93(s,3H),6.14(s,1H),6.83-7.78(m,6H),8.15(s,1H),12.07-12.07(bs,1H);HPLC(方法[A]):rt 11.24min(99%)
实施例4：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4,5-三氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15g，267.8mmol)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(20g,93.37mmol 5eq)、乙二醇/Et2O(2/1v/v,140mL)、1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,4,5-三氟苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2g,5.57mmol,1eq)和MeOH(50mL)开始合成该化合物；收率：1.05g(50.55%);MS m/z:374.0[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.44(s,1H);8.17(s,1H);7.66(s,1H),7.52-7.10(m,4H);6.00(s,1H);3.96(s,3H);1.78(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 12.37min(98.7%)
实施例5：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-3-甲氧基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中10eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(5eq)、乙二醇/Et2O(3/1v/v)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3,5-三氟苯基)-3-羟基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.230g,0.5mmol,1eq)和MeOH/H2O(90/10v/v)开始合成该化合物；收率：0.015g(6.9%);MS m/z:436.4[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:4.11(s,1H),6.94(s,1H),7.22-7.42(m,6H),7.58-7.68(m,3H),7.73-7.76(m,1H),7.95(s,1H),9.07(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 15.38min(82%)
实施例6：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15g，267.8mmol)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(20g,93.37mmol,5eq)、乙二醇/Et2O(2/1v/v,140mL)、1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(2g,5.57mmol,1eq)和MeOH(50mL)开始合成该化合物；收率：1.3g(57.2%);MS m/z:416.3[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:1.76(s,3H),3.95(s,3H),6.00(s,1H),7.13(m,1.3H),7.25-7.27(m,1.6H),7.47-7.49(m,1.6H),7.47-7.52(m,1.5H),7.65(m,1.5H),8.15(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 12.55min(98.5%)
实施例7：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2-氯-3,6-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中10eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(5eq)、乙二醇/Et2O(3/1v/v)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2-氯-3,6-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.103g,0.25mmol,1eq)和MeOH/H2O(90/10v/v)开始合成该化合物；收率：0.013g(13.3%);MS m/z:390.2[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:1.78,1.81(2s,3H),3.94,3.95(2s,3H),6.34-6.35(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.67(s,1H),8.35(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 12.59min(95%)
实施例8：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中11g，196.4mmol)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(15g,10.00mmol)、乙二醇/Et2O(2/1v/v，140mL)、1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1.46g,4.28mmol,1eq)和MeOH(50mL)开始合成该化合物；收率：0.700g(46%);MS m/z:356.3[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.40(s,1H),8.15(s,1H),7.66(s,1H),7.54-7.41(dd,1H),7.33-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,2H),6.09(s,1H),3.96(s,3H),1.78(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 11.60min(100%)
实施例9：(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
使20mg/5ml的1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(其可以按照实施例8制备)在250/21Chirobiotic Tag(供应商：Supelco)上半制备手性层析，5μ，检测：UV214nm，流动相：40%乙酸铵缓冲液(pH 4.0,40mM)/60%MeOH，等度，10ml/min，r.t.，收率8mg作为第二洗脱对映体，旋光性c=0.5g/100ml(MeOH)αD 20=214.1°
实施例10：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
使20mg/5ml的1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(其可以按照实施例8制备)在250/21Chirobiotic Tag(供应商：Supelco)上半制备手性层析，5μ，检测：UV214nm，流动相：40%乙酸铵缓冲液(pH 4.0,40mM)/60%MeOH，等度，10ml/min，r.t.，收率8mg作为第一洗脱对映体，旋光性c=0.5g/100ml(MeOH)αD 20=215°
实施例11：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-乙基-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/5v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-乙基-5-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1.2g,2.81mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物，将产物通过制备HPLC进一步纯化；收率：0.085g(8.2%);MS m/z:370.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:1.01(t,3H),1.94(m,1H),2.39(m,1H),3.96(s,3H),6.24(s,1H),7.12(s,1H),7.55-7.26(m,3H),7.67(s,1H),8.17(s,1H),12.43(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 13.32min(100%)
实施例12：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-丙基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/3v/v,40ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-丙基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1.0g,2.71mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物，将产物通过制备HPLC进一步纯化；收率：0.120g(11.6%);MS m/z:384.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:0.96(t,3H),1.6-1.4(m,6H),1.94-1.87(m,1H),2.47-2.39(m,1H),4.08(s,3H),5.90(bs,1H),6.92(bs,1H),7.03-6.94(m,2H),7.54(bs,1H),7.83(s,1H),7.94(s,1H);HPLC(方法[A]):rt14.38min(100%)
实施例13：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-4-异丙基-3-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/7.5v/v,17ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-4-异丙基-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.15g,0.34mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物，将产物通过制备TLC进一步纯化；收率：0.040g(10.4%);MSm/z:384.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.80(bs,1H),7.52(bs,1H),7.2-6.88(m,4H),6.0(s,1H),4.08(s,3H),2.61(bs,1H),1.1-1.04(m,6H);HPLC(方法[A]):rt 14.51min(96.9%)
实施例15：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/2.8v/v，34ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-羟基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮(1g,2.48mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.160g(60%);MS m/z:418.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.87(s,1H),7.74(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.36-7.2(m,5H),4.18(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 14.70min(99.68%)
实施例16：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲氧基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/4.2v/v，31ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.5g,1.2mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.160g(60%);MS m/z:436.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:10.5(b,1H),7.88(s,1H),7.72(s,1H),7.59-7.56(m,1H),7.26-7.00(m,4H),6.91-6.86(m,3H),6.38(bs,1H),4.20(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 15.20min(97.35%)
实施例17：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中9.0g,160.71mmol)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(24g,112.02mmol)、乙二醇/Et2O(2/1v/v,140mL)、1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(3g,8.04mmol,1eq)和MeOH(50mL)开始合成该化合物；收率：1.2g(38.46%);MS m/z:388.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.44(s,1H),8.16(d,1H),7.64(d,1H),7.54-7.40(m,2H),7.32-7.18(m,3H),7.08(t,1H),6.31(s,1H),3.96(s,3H),1.73(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 13.75min(99.4%)
实施例18：(R)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
使1.2g的1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(其可以按照实施例17制备)进行手性半制备HPLC，条件：柱：CHIRAL PAK IC(30X250mm)5μ，流动相正己烷:IPA:DEA:TFA(50:50:0.1:0.05)，收率：267mg异构体作为第一洗脱对映体
实施例19：(S)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
使1.2g的1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氯苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(其可以按照实施例17制备)进行手性半制备HPLC，条件：柱：CHIRAL PAK IC(30X250mm)5μ，流动相正己烷:IPA:DEA:TFA(50:50:0.1:0.05)，收率：127mg异构体作为第一洗脱对映体
实施例20：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.500g,1.28mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物，将产物通过制备TLC进一步纯化，使用氯仿中的4%甲醇作为洗脱液；收率：0.100g(19.34%);MS m/z:405.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.37(s,1H),8.13(d,1H),7.68-7.64(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.38(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.08-7.06(m,2H),6.82-6.80(m,2H),5.68(d,1H),3.93(s,3H),3.66-3.63(m,4H),3.17-3.01(m,4H),1.66(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 9.33min(96.37%)
实施例21：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(联苯-4-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,60ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(联苯-4-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(1g,2.63mmol,1eq)和MeOH(20ml)开始合成该化合物；收率0.070g(17.7%);MS m/z:396.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.39(s,1H),8.14(s,1H),7.76-7.72(m,1H),7.59-7.28(m,11H),5.88(s,1H),3.96(s,3H),1.75(s,3H);HPLC(方法[A]):rt 14.00min(98.38%)
实施例22：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,60ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.700g,1.88mmol,1eq)和MeOH(20ml)开始合成该化合物；收率：0.050g(7%);MS m/z:403.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:8.59(s,1H),7.81(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.69(s,1H),3.93(s,3H),3.05-3.02(m,4H),1.70(s,3H),1.53-1.46(m,6H);HPLC(方法[A]):rt 6.03min(99.04%)
实施例23：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-(环己基氧基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-(环己基氧基)苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.500g,1.24mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.050g(10%);MS m/z:418.2[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.5(s,1H),7.26(s,2H),7.06(d,2H),6.76(d,2H),5.24(s,1H),4.07(d,4H),1.80(d,2H),1.76(d,5H),1.45(d,3H),1.30(d,4H);HPLC(方法[A]):rt 15.23min(100%)
实施例24：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-甲氧基-4-苯基-5-(喹啉-3-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中10eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(5eq)、乙二醇/Et2O(3/1v/v)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(喹啉-3-基)-3-羟基-4-苯基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.230g,0.5mmol,1eq)和MeOH/H2O(90/10v/v)开始合成该化合物；收率：0.003g(1.4%);MS m/z:433.4[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:4.17(s,3H),6.85,6.87(2s,1H),7.19-7.22(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.45-7.53(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.69-7.71(m,2H),7.78-7.80(m,1H),7.84-7.86(m,2H),8.11(s,1H),8.35(s,1H),8.84(s,1H);HPLC(方法[A]):rt 12.26min(100%)
实施例25：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-环己基苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v,30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-环己基苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.900g,2.32mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.200g(21.4%);MS m/z:402.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.4(b,1H),8.32(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.44(m,1H),7.34(m,1H),7.16-7.11(m,4H),5.77(s,1H),3.93(s,3H),2.39(m,1H),1.79-1.60(m,8H),1.40-1.20(m,6H);HPLC(方法[A]):rt 15.68min(96.92%)
实施例26：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-(4,4-二氟环己基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2.5v/v,28ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(4-(4,4-二氟环己基)-苯基)-3-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.800g,1.88mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.060g(7.3%);MS m/z:438.3[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.39(s,1H),8.14(d,1H),7.69(d,1H),7.49(d,1H),7.26-7.15(m,4H),5.79(s,1H),3.93(s,3H),2.67-2.54(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.83-1.76(m,3H),1.69(s,3H),1.59-1.50(m,2H);HPLC(方法[A]):rt 14.64min(95.14%)
实施例29：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(4-(4-吗啉基环己基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(8eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v，30ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(4-(4-吗啉基环己基)苯基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.350g,0.74mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物；收率：0.040g(11%);MS m/z:487.2[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:12.34(s,1H),8.13(d,1H),7.70(d,1H),7.45(d,2H),7.17(d,5H),5.75(s,1H),3.95(s,3H),3.56(d,4H),2.35(d,4H),2.1(d,1H),1.90(d,2H),1.69(d,5H),1.4(d,4H);HPLC(方法[A]):rt 7.84min(98.72%)
实施例30：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(4-苯氧基环己基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/3v/v,40ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(4-苯氧基环己基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.900g,2.23mmol,1eq)和MeOH(10ml)开始合成该化合物，并且通过制备HPLC纯化；收率：0.051g(12.2%);MS m/z:418.2[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.52(b,1H),8.26-8.25(d,1H),7.67-7.53(m,2H),7.27-7.15(m,3H),4.80-4.72(m,1H),4.50(s,0.5H),4.20(m,1H),3.86(s,3H),2.03-1.90(m,4H),1.69-1.65(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.21-0.99(m,2H);HPLC(方法[A]):rt 13.30min(97.08%)
实施例31：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/5v/v,18ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(0.280g,0.72mmol,1eq)和MeOH(15ml)开始合成该化合物，将产物通过制备TLC进一步纯化；收率：0.021g(5.2%);MSm/z:403.1[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.95(s,1H),7.65-7.60(m,1H),7.17(m,3H),6.80(d,1H),4.52(s,1H),4.03(s,3H),3.69-3.66(m,3H),2.54-2.41(m,3H),2.05(s,4H),1.88(m,5H),1.41-1.25(m,2H);HPLC(方法[A]):rt 6.05min(88.89%)
实施例32：1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲氧基-4-甲基-5-(4-苯基环己基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
从KOH(水中15eq)、N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺(9eq)、乙二醇/Et2O(1/2v/v，60ml)、1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-羟基-4-甲基-5-(4-苯基环己基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(1.0g,2.58mmol,1eq)和MeOH(20ml)开始合成该化合物；收率：0.100g(10%);MS m/z:402.2[M+H]+;1H-NMR:(400MHz,DMSO-D6)δ:12.53(s,1H),8.32(s,1H),7.64(m,2H),7.25-7.08(m,7H),4.81(s,1H),3.87(s,3H),2.20-2.20(m,2H),2.01(s,3H),1.78-1.4(m,5H),1.37-1.14(m,7H);HPLC(方法[A]):rt 14.80min(96.02%)
实施例33：1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-乙氧基-5-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
根据上文所述的方法，从5-(2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.22g,0.5mmol)、溴乙烷(0.056ml,0.75mmol)和P1-tBu(0.191ml,0.75mmol)开始合成该化合物。
收率：0.044g(23.8%);MS m/z 370.2[M+H]+;HPLC(λ=214nm,[A]):rt 14.22min(95.3%);1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.22-1.26(m,3H);1.72(s,3H);4.21-4.30(m,2H);6.09(s,1H);7.08-7.22(m,2H);7.24-7.30(m,2H);7.49(d,1H,3J=8.7Hz);7.69(s,1H);8.32(s,1H)
实施例34：3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氟-苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
根据上文所述的方法，从5-(2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.441g,1mmol)、1,1,2,2-四氟-3-碘丙烷(0.17ml,1.5mmol)和P1-tBu(0.38ml,1.5mmol)开始合成该化合物。
收率：0.138g(30.3%);MS m/z 456.3[M+H]+;HPLC(λ=214nm,[A]):rt 16.02min(100%);1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.74(s,3H);4.76-4.92(m,2H);6.17(s,1H);6.49-6.78(m,1H);7.04-7.17(m,2H);7.23-7.31(m,2H);7.51(d,1H,3J=8.7Hz);7.69(s,1H);8.33(s,1H)
实施例35：3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(2,3-二氟苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮
根据上文所述的方法，从5-(2-(2,3-二氟苯基)-4-羟基-3-甲基-5-氧代-2H-吡咯-1(5H)-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.441g,1mmol)、三氟碘乙烷(0.15ml,1.5mmol)和P1-tBu(1.38ml,1.5mmol)开始合成该化合物，并且通过半制备HPLC进一步纯化。
收率：0.007g(1.6%);MS m/z 424.1[M+H]+;HPLC(λ=214nm,[A]):rt15.29min(98.6%);1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.73(s,3H);4.88-5.00(m,2H);6.16(s,1H);7.09-7.29(m,4H);7.39-7.52(m,1H);7.63(s,1H);8.13(s,1H);12.38(s,1H)
也可以按照本发明制备的化合物的实例包括本文所述的实施例14、27和28。
分析方法
分析HPLC系统由Merck-Hitachi装置(型号
Figure BDA00002110993300731
组成，使用
Figure BDA00002110993300732
100RP 18(5μm)、分析柱(长度：125mm，直径：4mm)以及报告波长为λ=214nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1%(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：方法[A]：0min–5min.5%(A);5min-17min,5-15%(A);17min–29min,15-95%(A);29min-32min,95%(A);32min-33min,95-5%(A);33min-38min,5%(A);方法[B]：0min–25min.20-80%(A);25min-30min.80-95%(A);30min–31min.95-20%(A);31min-40min 20%(A)。通过在214nm下的峰面积的百分比测定所有报道的化合物的纯度。
利用正离子化模式用SCIEX API 365分光计(Perkin Elmer)获得ESI-质谱。
活性筛选
荧光测定
所有测量在30°C下使用用于微孔板的BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer)进行。利用H-Gln-βNA通过荧光评价QC活性。样品由0.2mM荧光底物，含有20mM EDTA的0.2M Tris/HCl，pH 8.0中的0.25U焦谷氨酰氨肽酶(Unizyme,
Figure BDA00002110993300733
,Denmark)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为320/410nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下β-萘基胺的标准曲线确定QC活性。1单位定义为在所述条件下每分钟催化H-Gln-βNA形成1μmol pGlu-βNA的QC的量。
在第二个荧光测定中，QC是利用H-Gln-AMC作为底物测定的活性。反应在30°C下利用用于微孔板的NOVOStar读数器(BMG labtechnologies)进行。样品由不同浓度的荧光底物，含有5mM EDTA的0.05M Tris/HCl，pH 8.0中的0.1U焦谷氨酰氨肽酶(Qiagen)以及适当稀释的等分量的QC组成，终体积为250μl。激发/发射波长为380/460nm。通过加入谷氨酰胺酰环化酶来起始测定反应。从测定条件下7-氨基-4-甲基香豆素的标准曲线确定QC活性。利用GraFit软件评价动力学数据。
QC的分光光度测定
此新测定用来测定大多数QC底物的动力学参数。利用连续法分光光度分析QC活性，所述连续法源自利用谷氨酸脱氢酶作为辅助酶改变以前的不连续测定(Bateman,R.C.J.1989J Neurosci Methods 30,23-28)。样品由各QC底物、0.3mM NADH、14mM α-酮戊二酸和30U/ml谷氨酸脱氢酶组成，终体积为250μl。通过加入QC来开始反应，并且监测在340nm下的吸光度的降低，持续8-15min。
评价初始速度，并且从测定条件下氨的标准曲线确定酶促活性。在30°C下测量所有样品，利用用于微孔板的SPECTRAFluor Plus或Sunrise (均来自TECAN)读数器。利用GraFit软件评价动力学数据。
抑制剂测定
对于抑制剂测试，除了加入推定的抑制化合物之外，样品组成与上文所述相同。对于QC-抑制的快速测试，样品包含4mM的各抑制剂和1KM的底物浓度。对于抑制的详细研究和Ki值的测定，首先研究了抑制剂对辅助酶的影响。在每种情况下，对所检测的任一种酶均没有影响，因此使得能够可信地测定QC抑制。通过利用GraFit软件将进度曲线组与竞争抑制的通用方程拟合来评价抑制常数。
结果
测试了实施例1-13、15-24和33-35，并且给出低于10μM的hQC IC50值。某些具体值在下表中给出：
  实施例编号   hQC Ki[nM]   hQC IC50[nM]
  5   54.9   317
  8   20.9   117
  9   4.7   18.7
  10   32.3   169
  17   46.6   557
  25   45.3   195
  26   36.2   292
  29   18.7   221
  32   164   821
分析方法
HPLC:
方法[A]：分析HPLC系统由Merck-Hitachi装置(型号组成，使用
Figure BDA00002110993300752
RP 18(5μm)、分析柱(长度：125mm，直径：4mm)以及报告波长为λ=214nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以1mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，二者均含有0.1%(v/v)三氟乙酸，使用以下梯度：0min-5min→5%(A),5min-17min→5-15%(A),15min-27min→15-95%(A)27min-30min→95%(A),方法[B]:0min-15min→5-60%(A),15min-20min→60-95%(A),20min-23min→95%(A),方法[C]:0min-20min→5-60%(A),20min-25min→60–95%(A).25min-30min→95%(A)。
方法[B]：分析HPLC系统由Agilent MSD 1100组成，使用WatersSunFire RP 18(2,5μm)、分析柱(长度：50mm，直径：2.1mm)以及报告波长为λ=254nm的二极管阵列检测器(DAD)。利用梯度以0.6mL/min的流速分析化合物；其中洗脱液(A)为乙腈，洗脱液(B)为水，并且洗脱液(C)为乙腈中的2%甲酸，使用以下梯度：
  时间min   %溶剂B   %溶剂C
  0   90   5
  2.5   10   5
  4   10   5
  4.5   90   5
  6   90   5
通过在214nm下的峰面积的百分比测定所有报道的化合物的纯度。
质谱分析、NMR-光谱分析：
利用正离子化模式用SCIEX API 365分光计(Perkin Elmer)获得ESI-质谱。
在BRUKER AC 500上记录1H NMR-谱(500MHz)。除非另有说明，溶剂为DMSO-D6。化学位移表示从四甲基硅烷起低磁场方向的百万分比(ppm)。分裂模式指定如下：s(单峰)、d(双峰)、dd(二组双峰)、t(三峰)、m(多峰)以及br(宽信号)。
MALDI-TOF质谱法
利用具有线性飞行时间分析器的Hewlett-Packard G2025LD-TOF系统进行基质辅助激光解吸/离子化质谱法。该仪器配有337nm氮激光、电压加速源(5kV)和1.0m飞行管。检测器在正离子化模式下操作，并且使用连接至个人电脑的LeCroy 9350M数字存储示波器来记录和过滤信号。将样品(5μl)与等体积的基质溶液混合。对于基质溶液,使用通过将30mg的2′,6′-二羟基苯乙酮(Aldrich)和44mg的柠檬酸氢二铵(Fluka)溶于1ml乙腈/0.1%TFA在水中的溶液(1/1,v/v)制备的DHAP/DAHC。将小体积(≈1μl)的基质-分析物-混合物转移至探针尖并在真空室(Hewlett-Packard G2024A样品制备配件)中立即蒸发以确保快速且均匀的样品结晶。
对于Glu1-环化的长期测试，将Aβ-衍生的肽在100μl 0.1M乙酸钠缓冲液，pH 5.2或0.1M Bis-Tris缓冲液，pH 6.5中于30°C下温育。以0.5mM[Aβ(3-11)a]或0.15mM[Aβ(3-21)a]的浓度使用肽，并且整个24小时中加入0.2U QC。在Aβ(3-21)a的情况下，测定包含1%DMSO。在不同时间，从测定管取出样品，按照生产商的建议使用ZipTips(Millipore)提取肽，与基质溶液混合(1:1v/v)，随后记录质谱。阴性对照不含QC或者包含热灭活的酶。对于抑制剂研究，除了加入的抑制化合物(5mM或2mM本发明的测试化合物)之外，样品组成与上文所述相同。
本发明的化合物和组合可以具有的优点是，例如，它们更具效力，更具选择性，具有更少的副作用，具有更好的配制和稳定性性质，具有更好的药代动力学性质、更好的生物利用度，能够穿过血脑屏障并在哺乳动物的脑中更有效，与其他药物更相容或更有效地组合，或者比现有技术的其他化合物更易于合成。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”及其变体如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应当理解为意指包括所述的整数、步骤、整数的集合或步骤的集合但不排除任何其他整数、步骤、整数的集合或步骤的集合。
本发明的整个说明书中提及的所有专利和专利申请均整体援引加入本文。
本发明包括上述优选和更优选的集合和集合的实施方案的所有组合。
简写
(DHQ)2PHAL   氢化奎宁1,4-二氮杂萘二醚
AcOH         乙酸
DAD          二极管阵列检测器
DCC          二环己基碳二亚胺
DEA          二乙胺
DHAP/DAHC    磷酸二羟基丙酮/二氢-5-氮杂胞苷
DMF          二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
EDTA         乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸
EtOAc        乙酸乙酯
EtOH         乙醇
FPLC         快速高效液相层析
HPLC        高效液相层析
IPA         异丙醇
LD-TOF      激光解吸飞行时间质谱
ML          母碱液
MS          质谱法
NMR         核磁共振
Pd2dba3     三(二亚苄基丙酮)二钯
TEA         三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层层析法
TMSCN       三甲基氰硅烷
Figure IDA00002110993600011
Figure IDA00002110993600031
Figure IDA00002110993600041
Figure IDA00002110993600051
Figure IDA00002110993600061

Claims (26)

1.式(I)的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所述化合物的所有互变异构体和立体异构体：
Figure FDA00002110993200011
其中：
R1表示-C1-6烷基、-芳基、-C1-6烷基芳基、-环烷基、-C1-6烷基环烷基、-杂芳基、-C1-6烷基杂芳基、-杂环基、-C1-6烷基杂环基、被苯基取代的-环烷基、被苯氧基取代的-环烷基、被环烷基取代的-苯基、被苯氧基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的杂芳基、被杂环基取代的苯基、被杂芳基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基；
并且其中任何上述芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、苯基或苯氧基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
R2表示-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-芳基、-C1-6烷基芳基、-环烷基、-C1-6烷基环烷基、-杂芳基、-C1-6烷基杂芳基、-杂环基或-C1-6烷基杂环基；
并且其中任何上述芳基、杂芳基或杂环基均可以任选地被选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C 1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)的一个或多个基团取代；
R3表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
n表示选自0-3的整数；并且
Ra表示C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8环烷基、C3-8环烷基、-SO2C3-8环烷基、-SOC3-6环烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、卤素、氰基、羟基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10环烷基)。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、-杂环基、被苯基取代的-环烷基、被苯氧基取代的-环烷基、被环烷基取代的-苯基、被苯氧基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代的杂环基、被苯基取代的杂芳基、被杂环基取代的苯基、被杂芳基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、被苯基取代的-环烷基、被苯氧基取代的-环烷基、被环烷基取代的-苯基、被苯基取代的-苯基、被苯基取代的杂环基、被杂环基取代的苯基、被-O-环烷基取代的苯基或者被-环烷基-杂环基取代的苯基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1表示-C1-6烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基、被苯基取代的-苯基、被杂环基取代的苯基或者被-O-环烷基取代的苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素基团取代，其中所述杂环基任选地被一个或多个C1-6烷基取代，并且其中所述环烷基任选地被一个或多个卤素基团取代。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1表示任选地被一个或多个卤素基团取代的苯基，例如2,3-二氟苯基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2表示-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-芳基、-环烷基、-杂芳基或-杂环基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2表示-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-芳基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2表示-C1-6烷基或-芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2表示甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基)或者任选地被一个或多个卤素基团取代的苯基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R2表示甲基或未被取代的苯基，例如甲基。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R3表示C1-6烷基，例如甲基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R3表示C1-6卤代烷基，例如2,2,2-三氟乙基或2,2,3,3-四氟丙基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中n表示0。
14.实施例1-35中任一个的化合物或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物，包括所有互变异构体和立体异构体。
15.如权利要求1所述的化合物，其为1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基-4-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮或者其药学可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
16.如权利要求1-15所述的化合物，其用作药物。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的化合物，任选与一种或多种治疗可接受的稀释剂或载体组合。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下组中的化合物：神经保护剂、抗震颤麻痹药、淀粉样蛋白沉积抑制剂、β淀粉样蛋白合成抑制剂、抗抑郁药、抗焦虑药、抗精神病药以及抗多发性硬化药。
19.如权利要求17或18所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下组中的化合物：PEP-抑制剂、LiCl、DP IV或DP IV样酶抑制剂的抑制剂、乙酰胆碱脂酶(AChE)抑制剂、PIMT增强剂、β分泌酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、中性内肽酶抑制剂、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂、TNFα抑制剂、毒蕈碱M1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、σ-1受体抑制剂、组胺H3拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂，或者选自antegren(那他珠单抗)、Neurelan(氨吡啶缓释片)、campath(阿仑珠单抗)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(替利莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG 284)、SH636、达芙文(CD 271、阿达帕林)、BAY 361677(白介素-4)、基质金属蛋白酶-抑制剂、干扰素-τ(滋养层素)和SAIK-MS的物质。
20.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或者如权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下组中的疾病：肯尼迪病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病状况、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病。
21.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或者如权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下组中的疾病：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性以及亨廷顿病。
22.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或者如权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其用于治疗选自以下组中的疾病：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄。
23.一种治疗或预防选自以下组中的疾病的方法：肯尼迪病、溃疡病、有或无幽门螺杆菌感染的十二指肠癌、结肠直肠癌、佐-埃综合征、有或无幽门螺杆菌感染的胃癌、致病性精神病状况、精神分裂症、不育、瘤形成、炎性宿主反应、癌症、恶性转移、黑素瘤、银屑病、体液和细胞介导的免疫应答受损、内皮中的白细胞粘附和迁移过程、食物摄取受损、睡眠-觉醒受损、能量代谢的稳态调节受损、自主神经功能受损、激素平衡受损或者体液调节受损、多发性硬化、格-巴二氏综合征以及慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病，所述方法包括向个体给予有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物或者权利要求17-19中任一项所述的药物组合物。
24.一种治疗或预防选自以下组中的疾病的方法：轻度认知障碍、阿尔茨海默病、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、唐氏综合征中的神经变性以及亨廷顿病，所述方法包括向个体给予有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物或者权利要求17-19中任一项所述的药物组合物。
25.一种治疗或预防选自以下组中的疾病的方法：类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、胰腺炎和再狭窄，所述方法包括向个体给予有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物或者权利要求17-19中任一项所述的药物组合物。
26.一种制备权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括：
(a)从式(II)的化合物制备式(I)的化合物：
Figure FDA00002110993200061
其中Ra、n、R1和R2如权利要求1所定义；
(b)式(I)的化合物的互变；和/或
(c)将受保护的式(I)的化合物去保护。
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