KR102279084B1 - 신규한 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 포함하는, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리하에 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화, 및 물의 유리하에 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다:
<화학식 I>
Figure 112015097853350-pct00094

상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 억제제 {NOVEL INHIBITORS}
본 발명은 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 개선된 약동학적 특성을 가지는 신규한 할로겐화된 옥사졸리디논 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리하에 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화, 및 물의 유리하에 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다.
글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)는 암모니아를 유리시키면서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)으로의 분자내 고리화를 촉진시킨다. QC는 1963년 메서(Messer)에 의해 열대 식물인 카리카 파파야(Carica papaya)의 유액으로부터 최초로 단리되었다 (문헌 [Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299]). 24년 후, 동물 뇌하수체에서 상응하는 효소 활성이 발견되었다 (문헌 [Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536]; [Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632]). 포유동물 QC의 경우, QC에 의한 Gln의 pGlu로의 전환은 TRH 및 GnRH의 전구체에 대해서 나타날 수 있다 (문헌 [Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536]; [Fischer, W. H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632]). 추가로, QC에 대해 실시된 초기 국재화 실험을 통해 QC는 펩티드 호르몬 합성에서의 제안된 기능을 추가로 개선시킴과 동시에, 소 뇌하수체에 그의 촉매작용의 추정 생성물과 함께 공동 국재화하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453]). 대조적으로, 식물 QC의 생리학적 기능은 덜 명확하다. C. 파파야(C. papaya)로부터 유래된 효소의 경우, 병원성 미생물에 대한 식물 방어에서의 역할이 제안되었다 (문헌 [El Moussaoui, A. et al. 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570]). 최근 다른 식물로부터의 추정 QC가 서열 비교에 의해 확인되었다 (문헌 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36]). 그러나, 상기 효소의 생리학적 기능은 여전히 모호하다.
식물 및 동물로부터 공지된 QC는 기질의 N-말단 위치의 L-글루타민에 대하여 엄격한 특이성을 보이며, 그의 동적 거동은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식을 따르는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063]; [Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138]; [Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398]). 그러나, C. 파파야로부터의 QC의 1차 구조와 포유동물로부터의 고도로 보존되는 QC의 1차 구조 비교는 어떤 서열 상동성도 보이지 않았다 (문헌 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36]). 식물 QC는 신규한 효소 패밀리에 속하는 것으로 보이는 반면 (문헌 [Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27- 36]), 포유동물 QC는 박테리아 아미노펩티다제와 현저한 서열 상동성을 가지는 것으로 밝혀졌으며 (문헌 [Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250]), 이로써, 식물 및 동물로부터 유래된 QC는 상이한 진화적 기원을 가진다는 결론에 이르게 되었다.
최근, 재조합 인간 QC 뿐만 아니라, 뇌 추출물로부터의 QC 활성이 N-말단 글루타미닐 뿐만 아니라, 글루타메이트 고리화, 둘 모두를 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 사이클라제에 의해 촉진되는 Glu1-전환은 약 pH 6.0에서 유리한 반면, pGlu-유도체로의 Gln1-전환은 최적인 pH 약 8.0에서 일어난다는 발견이 가장 주목할 만한 것이다. pGlu-Aβ-관련 펩티드 형성은 재조합 인간 QC 및 돼지 뇌하수체 추출물로부터의 QC 활성의 억제에 의해 억제될 수 있기 때문에, 효소 QC는 알츠하이머병의 치료용 약물 개발에서 표적이 된다.
QC의 억제제는 WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986, WO 2008/128987, WO 2010/026212, WO 2011/029920, WO 2011/107530, WO 2011/110613, WO 2011/131748 및 WO 2012/123563에 기술되어 있으며, 여기서, WO 2011/029920은 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 특히 옥사졸리디논 유도체를 개시한다.
EP 02 011 349.4는 곤충 글루타미닐 사이클라제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 뿐만 아니라, 그에 의해 코딩된 폴리펩티드, 및 글루타미닐 사이클라제 활성을 감소시키는 작용제에 대한 스크리닝 방법에서의 그의 용도를 개시한다. 상기 작용제는 살충제로서 유용하다.
정의
"ki" 또는 "KI " 및 "KD"라는 용어는 억제제의 효소에의 결합, 및 이어지는 억제제의 효소로부터의 유리를 기술하는 결합 상수이다. 또 다른 척도는, 주어진 기질 농도에서 50%의 효소 활성을 일으키는 것인, 억제제 농도를 반영하는 "IC50" 값이다.
"DP IV-억제제" 또는 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제"라는 용어는 일반적으로 당업제에게 공지되어 있으며, 이는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 촉매 활성을 억제시키는 효소 억제제를 의미한다.
"DP IV-활성"이란 디펩티딜 펩티다제 IV (DP IV) 및 DP IV-유사 효소의 촉매 활성으로서 정의된다. 상기 효소는 신장, 간, 및 장을 비롯한, 포유동물의 다양한 체내 조직에서 발견되는 (알라닌 뒤, 세린 뒤, 또는 글리신 뒤보다는 더 적은 정도로) 프롤린 뒤를 절단하는 세린 프로테아제로서, 이는 프롤린 또는 알라닌이 그의 서열 중 N-말단 아미노산에 인접한 잔기를 형성할 때에 고도한 특이성으로 생물학적으로 활성인 펩티드의 N-말단으로부터 디펩티드를 제거한다.
"PEP-억제제" 또는 "프롤릴 엔도펩티다제 억제제"라는 용어는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 이는 프롤릴 엔도펩티다제 (PEP, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 촉매 활성을 억제시키는, 효소 억제제를 의미한다.
"PEP-활성"은, 프롤린이 아미노산 3번 위치에 또는 펩티드 또는 단백질 기질의 N-말단으로부터 더 높게 계수되는 위치에 위치할 경우, 펩티드 또는 단백질 중 프롤린 뒤의 결합을 가수분해할 수 있는 엔도프로테아제의 촉매 활성으로서 정의된다.
본원에서 사용되는 바, "QC"라는 용어는 글루타미닐 사이클라제 (QC) 및 QC-유사 효소를 포함한다. QC 및 QC-유사 효소는 추가로 QC 활성으로 정의되는 동일하거나, 또는 유사한 효소 활성을 가진다. 이와 관련하여, QC-유사 효소는 기본적으로 그의 분자 구조에 있어 QC와 다를 수 있다. QC-유사 효소의 예로는 인간 (진뱅크(GenBank) NM_017659), 마우스 (진뱅크 BC058181), 마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis) (진뱅크 AB168255), 마카카 물라타(Macaca mulatta) (진뱅크 XM_001110995), 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris) (진뱅크 XM_541552), 라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus) (진뱅크 XM_001066591), 무스 무스쿨루스(Mus musculus) (진뱅크 BC058181) 및 보스 타우루스(Bos taurus) (진뱅크 BT026254)로부터의 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질 (QPCTL)이 있다.
본원에서 사용되는 바, "QC 활성"이라는 용어는 암모니아의 유리하에 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)으로의, 또는 N-말단 L-호모글루타민 또는 L-β-호모글루타민의 사이클릭 피로-호모글루타민 유도체로의 분자내 고리화로서 정의된다. 그러므로, 반응식 1 및 2를 참조할 수 있다.
반응식 1: QC에 의한 글루타민의 고리화
Figure 112015097853350-pct00001
반응식 2: QC에 의한 L-호모글루타민의 고리화
Figure 112015097853350-pct00002
본원에서 사용되는 바, "EC"라는 용어는 추가로 EC 활성으로 정의되는 글루타메이트 사이클라제 (EC)와 같은 QC 및 QC-유사 효소의 활성을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "EC 활성"이라는 용어는 QC에 의한 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산 (pGlu*)으로의 분자내 고리화로서 정의된다. 반응식 3을 참조할 수 있다.
반응식 3: QC (EC)에 의한 비하전된 글루타밀 펩티드의 N-말단 고리화
Figure 112015097853350-pct00003
"QC-억제제" "글루타미닐 사이클라제 억제제"라는 용어는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있고, 글루타미닐 사이클라제 (QC)의 촉매 활성 또는 그의 글루타밀 사이클라제 (EC) 활성을 억제시키는 효소 억제제를 의미한다.
QC 억제 효능
QC 억제와의 상호 관련성에 비추어 볼 때, 바람직한 실시양태에서, 본 대상 방법 및 의학적 용도는 QC 억제를 위한 IC50이 10 μM 이하, 더욱 바람직하게, 1 μM 이하, 더욱더 바람직하게, 0.1 μM 이하 또는 0.01 μM 이하, 또는 가장 바람직하게, 0.001 μM 이하인 작용제를 사용한다. 실제로, Ki 값이 더 낮은 저 마이크로몰, 바람직하게, 나노몰 및 더욱더 바람직하게, 피코몰 범위인 억제제가 고려된다. 따라서, 본원에서는 활성제, 편의상 "QC 억제제"로서 기술되고 있지만, 상기 명명법이 본 발명의 대상을 특정 작용 모드로 제한하고자 하지 않는다는 것을 이해할 것이다.
QC 억제제의 분자량
일반적으로, 대상 방법 또는 의학적 용도의 QC 억제제는 소형 분자, 예컨대, 분자량이 500 g/mole 이하, 400 g/mole 이하, 바람직하게, 350 g/mole 이하, 및 더욱더 바람직하게, 300 g/mole 이하, 및 심지어는 250 g/mole 이하인 소형 분자일 것이다.
본원에서 사용되는 바, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 연구 대상이 되는 동물, 바람직하게, 포유동물, 가장 바람직하게, 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "치료학상 유효량"이라는 용어는 치료받은 질환 또는 장애의 증상의 완화를 비롯한, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직 시스템, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 제약 제제의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "제약상 허용되는"이라는 용어는 인간용 및 수의과용, 둘 모두를 포함하고; 예를 들어, "제약상 허용되는"이라는 용어는 수의학상 허용되는 화합물 또는 인간 의료 및 건강 관리에서 허용되는 화합물을 포함한다.
본 명세서 및 청구범위 전역에 걸쳐, "알킬"이라는 표현은 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, C1-12 알킬 기, 적합하게, C1-8 알킬 기, 예컨대, C1-6 알킬 기, 예컨대, C1-4 알킬 기를 의미한다. 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 적합한 알킬 기로는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 (예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예컨대, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸 (예컨대, n-펜틸), 헥실 (예컨대, n-헥실), 헵틸 (예컨대, n-헵틸) 및 옥틸 (예컨대, n-옥틸)을 포함한다. 예를 들어, "알콕시," "할로알킬," 및 "티오알킬"라는 표현에서 "알크"라는 표현은 "알킬"의 정의에 따라 해석되어야 한다. 예시적인 알콕시 기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예컨대, n-프로폭시), 부톡시 (예컨대, n-부톡시), 펜톡시 (예컨대, n-펜톡시), 헤속시 (예컨대, n-헤속시), 헵톡시 (예컨대, n-헵톡시) 및 옥톡시 (예컨대, n-옥톡시)를 포함한다. 예시적인 티오알킬 기로는 메틸티오-를 포함한다. 예시적인 할로알킬 기로는 플루오로알킬, 예컨대, CF3, 플루오로에틸, 플루오로로필, 플루오로부틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 및 디플루오로부틸을 포함한다.
"알킬렌"이라는 표현은 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, -(CH2)n-의 쇄 (여기서, n은 정수, 예컨대, 2-5이다)를 의미한다.
"사이클로알킬"이라는 표현은 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, C3-10 사이클로알킬 기 (즉, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자), 더욱 적합하게, C3-8 사이클로알킬 기, 예컨대, C3-6 사이클로알킬 기를 의미한다. 예시적인 사이클로알킬 기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 고리 탄소 원자의 가장 적합한 개수는 3 내지 6개, 예컨대, 5개이다.
"헤테로사이클릴"이라는 표현은 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, C3-10 헤테로사이클릴 기 (즉, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자), 더욱 적합하게, C3-8 헤테로사이클릴 기, 예컨대, C3-6 헤테로사이클릴 기를 의미한다. 고리 탄소 원자의 가장 적합한 개수는 6개, 예컨대, 5개 이다. 달리 구체적으로 제한되지 않는 한, 헤테로사이클릴 고리 중의 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의) 탄소 원자는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환된다. 헤테로사이클릴 기의 구체적인 예로는 사이클로알킬 기 (예컨대, 사이클로펜틸 또는 더욱 특히, 사이클로헥실) (여기서, 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의, 특히, 1 또는 2개, 특히, 1개) 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환된다)가 있다. 1개의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 헤테로사이클릴 기로는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 피페리딘을 포함하고, 2개의 헤테로원자를 포함하는 예시적인 헤테로사이클릴 기로는 모르폴린 및 피페라진을 포함한다. 헤테로사이클릴 기의 추가의 구체적인 예로는 사이클로알케닐 기 (예컨대, 사이클로헥세닐 기) (여기서, 하나 이상의 (예컨대, 1, 2 또는 3개의, 특히, 1 또는 2개, 특히, 1개) 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 치환된다)가 있다. 상기 기의 예로는 디하이드로피라닐 (예컨대, 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일-)이 있다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 불소 (F), 염소 (Cl) 및 브롬 (Br)을 포함한다.
벤즈이미다졸릴이
Figure 112015097853350-pct00004
로서 표시되는 벤즈이미다졸-5-일로 제시될 때, 당업자는
Figure 112015097853350-pct00005
로서 표시되는 벤즈이미다졸-6-일이 등가 구조임을 이해할 것이다. 본원에서 사용되는, 2가지 형태의 벤즈이미다졸릴은 "벤즈이미다졸-5-일"이라는 용어에 포함된다.
입체이성질체:
청구된 화합물의 모든 가능한 입체이성질체는 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 1 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 본 화합물은 이에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 가질 경우, 이는 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 상기의 모든 이성질체 및 그의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
입체이성질체 제조 및 단리:
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법을 통해 입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이러한 이성질체를 종래 기법, 예컨대, 분취용 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 화합물은 라세믹 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성질체는 거울상이성질체 특이성 합성법에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기법에 의해, 예컨대, 광학적으로 활성인 산, 예컨대, (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 의한 부분입체이성질체 쌍 형성 후, 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의해 예를 들어, 그의 성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 거울상이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성에 의해, 이어서, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제 제거에 의해 분할될 수 있다. 별법으로, 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.
제약상 허용되는 염:
유리 화합물과 그의 염 또는 용매화물 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려해 볼 때, 이러한 맥락에서 화합물이 언급될 때에는 언제나 상응하는 염, 용매화물 또는 다형체 또한 의도되되, 단, 그러한 상황하에서는 가능하거나, 또는 적절하다.
의료용으로 사용하는 데 적합한, 화학식 I의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 생리학상 기능성인 유도체는 카운터 이온 또는 관련 용매가 제약상 허용되는 것이다. 그러나, 비제약상 허용되는 카운터 이온 또는 관련 용매를 가지는 염 및 용매화물은 예를 들어, 다른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 것으로서 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명에 따라 적합한 염은 유기 및 무기 산 또는 염기, 둘 모두로 형성되는 것을 포함한다. 제약상 허용되는 산 부가 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아릴술폰산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌디술폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카브알릴산, 신남산, 치환된 신남산 (예를 들어, 4-메틸 및 4-메톡시신남산을 포함한 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산 (예를 들어, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산 (예를 들어, 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 과염소산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄술폰산, 팜산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 염으로는 암모늄염, 예컨대, 나트륨 및 칼륨의 염과 같은 알칼리 금속 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리 토금속 염 및 예컨대, 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 제약상 허용되는 산 부가 염 형태를 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다.
다형체 결정형:
추가로, 본 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있고, 따라서, 이는 본 발명에 포함시키고자 한다. 추가로, 화합물 중 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 일반 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 상기 용매화물 또한 본 발명의 범주 내에 포함시키고자 한다. 그의 염을 비롯한 화합물 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
프로드럭:
본 발명은 추가로 그의 범주 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 상기 프로드럭은 생체내에서 바람직한 치료학상 활성인 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 이러한 경우에, 본 발명의 치료 방법에서 "투여하는"이라는 용어는 대상체에게 투여한 후에 생체내에서 상기 명시된 화합물로 전환하는 하나 이상의 청구된 화합물의 프로드럭 버전으로 기술된 다양한 장애를 치료하는 것을 포함하여야 한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
보호성 기:
본 발명의 화합물의 제조 공정 중 임의의 것을 수행하는 동안 관심의 대상이 되는 분자 중 임의의 것 상에 있는 선택성 또는 반응성 기를 보고하는 것이 필요할 수 있고/거나, 바람직할 수 있다. 이는 예컨대, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 [T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991] (상기 문헌은 전문이 본원에서 참조로 포함된다)에 기술된 것과 같이, 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호성 기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
보호기 또는 보호성 기는 후속 화학 반응에서 화학적 선택성을 수득하기 위해 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입된다. 보호기는 예를 들어, 알콜 보호기, 아민 보호기, 카르보닐 보호기, 카르복실산 보호기 및 포스페이트 보호기이다.
알콜 보호기의 예로는 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn, Bnl) β-메톡시에톡시메틸 에테르 (MEM), 미메톡시트리틸 [비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸, DMT], 메톡시메틸 에테르 (MOM), 메톡시트리틸 [(4-메톡시페닐)디페닐메틸, MMT), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일 (Piv), 테트라하이드로피라닐 (THP), 트리틸 (트리페닐메틸, Tr), 실릴 에테르 (예컨대, 트리메틸실릴 에테르 (TMS), tert-부틸디메틸실릴 에테르 (TBDMS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸 에테르 (TOM), 및 트리이소프로필실릴 에테르 (TIPS)); 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르 (EE)가 있다.
적합한 아민 보호기는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 아세틸 (Ac), 벤조일 (Bz), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 토실 (Ts), 및 다른 술폰아미드 (노실(Nosyl) & Nps)로부터 선택된다.
적합한 카르보닐 보호기는 아세탈 및 케탈, 아실알 및 디티안으로부터 선택된다.
적합한 카르복실산 보호기는 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, tert-부틸 에스테르, 실릴 에스테르, 오르토에스테르, 및 옥사졸린으로부터 선택된다.
포스페이트 보호기의 예는 2-시아노에틸 및 메틸 (Me)이다.
본원에서 사용되는 바, "조성물"이라는 용어는 청구된 화합물을 치료학상 유효량으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 청구된 화합물의 조합으로부터 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 한다.
갈레닉 제제를 위한 담체 및 첨가제:
따라서, 예를 들어, 현탁제, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제로는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 방향제, 보존제, 착색제 등을 포함할 수 있으며; 예를 들어, 분제, 캡슐제, 젤캡 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제로는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
혼합물에 첨가될 수 있는 담체로는 적합한 결합제, 현탁화제, 윤활제, 방향제, 감미제, 보존제, 코팅제, 붕해제, 염료 및 착색제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 필요하고 불활성인 제약 부형제를 포함한다.
표적화될 수 있는 약물 담체로서 가용성 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절 방출을 달성하는 데 유용한 생물분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리악트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블럭 공중합체에 커플링될 수 있다.
적합한 결합제로는 제한 없이, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코스 또는 베타락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산 나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다.
붕해제로는 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 요약
글루타미닐 사이클라제의 억제제는 당업계에 공지되어 있다. 그 중에서도 특히, WO 2011/029920에는 옥사졸리디논 모이어티를 포함하는 글루타미닐 사이클라제의 억제제가 개시되어 있다. 그러나, 의료용으로, 즉, 질환의 예방 및 치료를 위해 사용하기 위해 투약 수준을 감소시켜 대상체에게 투여된 이후의 원치않는 부작용을 감소시키고, 유해 사례를 예방하기 위해서는 약동학적 특성이 개선된 추가의 화합물이 요구되고 있다. 특히, 중추 신경계 (CNS), 예를 들어 신경퇴행성 질환, 예컨대, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 다운 증후군에서 신경변성 또는 가족형 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 위해, CNS에서, 예컨대, 뇌 및 CSF에서 증가된 수준 및 연장된 반감기를 보이는 신규한 화합물이 요구되고 있다.
따라서, 특히, CNS 관련 질환을 치료하기 위해 약동학적 특성이 개선된 신규한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 문제였다. 이러한 문제는 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 본 발명에 의해 해소되었다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 포함하는, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015097853350-pct00006
상기 식에서,
R1은 알킬, -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 CN을 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내고;
여기서, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상은 할로겐 또는 CN이고;
여기서, 상기 알킬, -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된다.
본 발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명자들은 옥사졸리디논 잔기를 포함하는 화합물이 불소화되면, 선행 기술에 존재하는 글루타미닐 사이클라제 억제제에 비하여 다수의 이점을 가지는 글루타미닐 사이클라제의 억제제가 생성된다는 것을 발견하게 되었다. 불소화에 기인하여 억제제 상수, 예컨대, 화합물의 Ki 값은 선행 기술의 옥사졸리디논 화합물과 비교하여 현저히 개선된 값, 바람직하게는 수배 감소된, 더욱 바람직하게는 약 10배 내지 약 100배 감소된 값이다.
더욱 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 뇌 및 CSF에서 현저하게 연장된 반감기를 보이며, 그뿐만 아니라, (개선된 로그 BB 값으로 제시되는) 개선된, 뇌 조직과 혈장 사이의 화합물의 혈액 뇌 장벽 투과 항정-상태 분포비인 (개선된 AUC 값으로 제시되는) 개선된 뇌 수준을 보인다.
본 발명에 따른 특히 유익한 화합물은 (i) 페닐 고리 (즉, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상이 불소) 및 (ii) R1 위치의 치환기, 둘 모두가 불소화되었을 때에 수득되었다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 모든 호변이성질체 및 입체이성질체를 포함하는, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112015097853350-pct00007
상기 식에서,
R1은 알킬, -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 불소 또는 CN을 나타내고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
여기서, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상은 불소 또는 CN이고;
여기서, 상기 알킬, -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 기는 하나 이상의 불소에 의해 치환된다.
알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 치환될 때, 이는 1 또는 2개의 치환기 (예컨대, 2개의 치환기)에 의해 치환된다. 전형적으로, 치환기는 둘 모두 할로겐이다. 더욱 전형적으로, 할로겐 치환기는 불소이다.
페닐이 치환될 때, 이는 전형적으로 1, 2 또는 3개의 (예컨대, 1 또는 2개의) 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 더욱 전형적으로, 할로겐 치환기는 불소이다.
R1이 알킬을 나타낼 때, 그 예로는 C1-C12 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 포함한다. 적합한 알킬은 C1-8 알킬, 더욱 적합하게, C2-6 알킬, 가장 적합하게, C3-4 알킬이다. 상기 언급된 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해, 전형적으로, 1 또는 2개의 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 가장 적합하게, 할로겐 치환기는 불소이다.
R1이 -O-알킬을 나타낼 때, 그 예로는 -O-C1-8 직쇄 또는 분지형 -O-알킬 기를 포함한다. 적합한 -O-알킬은 -O-C1-12 알킬, 더욱 적합하게, -O-C2-6 알킬, 가장 적합하게, -O-C3-4 알킬이다. 상기 언급된 O-알킬 기는 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해, 전형적으로 1 또는 2개의 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 가장 적합하게, 할로겐 치환기는 불소이다.
R1이 헤테로사이클릴을 나타낼 때, 그 예로는 모노사이클릭 (예컨대, 5 및 6원) 및 비사이클릭 (예컨대, 9 및 10원, 특히 9원) 헤테로사이클릴 고리, 특히 질소 원자 (예컨대, 1 또는 2개의 질소 원자)를 함유하는 고리를 포함한다. 적합하게, 헤테로사이클릴은 5 및 6원 헤테로사이클릭 고리, 가장 적합하게, 5원 헤테로사이클릭 고리이다. 헤테로사이클릴 고리의 예로는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 디옥솔란, 티아졸리딘, 및 이속사졸리딘을 포함한다. 상기 언급된 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해, 전형적으로 1 또는 2개의 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 가장 적합하게, 할로겐 치환기는 불소이다.
R1이 사이클로알킬을 나타낼 때, 그 예로는 C3-10 사이클로알킬 기 (즉, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자), 더욱 적합하게, C3-8 사이클로알킬 기, 예컨대, C3-6 사이클로알킬 기를 포함한다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 고리 탄소 원자의 가장 적합한 개수는 3 내지 6개, 예컨대, 5 또는 6개이다. 상기 언급된 사이클로알킬 기는 하나 이상의 할로겐 치환기에 의해, 전형적으로 1 또는 2개의 할로겐 치환기에 의해 치환된다. 가장 적합하게, 할로겐 치환기는 불소이다.
R1이 -O-알킬일 때, R1은 바람직하게 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 -O-C2-6 알킬을 나타낸다.
더욱 적합하게, R1은 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 -O-C3-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게, R1은 디플루오로프로폭시 또는 디플루오로부톡시를 나타낸다.
가장 바람직하게, R1은 2,2-디플루오로프로폭시, 3,3-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로부톡시를 나타낸다.
R1이 헤테로사이클릴일 때, R1은 바람직하게 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 피롤리디닐을 나타낸다.
더욱 바람직하게, R1은 디플루오로피롤리디닐이다.
가장 바람직하게, R1은 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일이다.
R1이 사이클로알킬일 때, R1은 바람직하게 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 사이클로헥실을 나타낸다.
더욱 바람직하게, R1은 디플루오로사이클로헥실이다.
가장 바람직하게, R1은 4,4-디플루오로사이클로헥실이다.
R1이 알킬일 때, R1은 바람직하게 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 C2-4 알킬을 나타낸다.
바람직하게, R1은 하나 이상의 할로겐, 예컨대, 불소에 의해 치환된 C3-4 알킬을 나타낸다.
더욱 바람직하게, R1은 디플루오로부틸이다.
가장 바람직하게, R1은 3,3-디플루오로부틸이다.
R1이 -O-알킬인 화학식 (I)의 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물의 페닐 고리가 1 이상의 할로겐 또는 CN에 의해 치환된, 즉, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상이 할로겐 또는 CN인 것인 화합물이 본 발명에 따라 추가로 바람직하다.
한 실시양태에서, R2 및 R5는 할로겐, 예컨대, 불소이고, R3 및 R4는 수소이다.
추가의 실시양태에서, R2는 할로겐, 예컨대, 불소이고, R3, R4 및 R5는 수소이다.
추가의 실시양태에서, R3 및 R4는 할로겐, 예컨대, 플루오로이고, R2 및 R5는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 할로겐 예컨대, 플루오로이고, R2, R4 및 R5는 수소이다.
추가의 또 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 할로겐, 예컨대, 플루오로이고, R4 및 R5는 수소이다.
추가의 실시양태에서, R2는 CN이고, R3, R4 및 R5는 수소이다.
또 다른 실시양태에서, R3은 CN이고, R2, R4 및 R5는 수소이다.
R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상이 할로겐인 화학식 (I)의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다. 더욱 바람직하게, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상은 불소이다.
더욱 바람직하게, R3은 불소이고, R2, R4 및 R5는 수소이거나; 또는
R2 및 R3은 불소이고, R4 및 R5는 수소이다.
가장 바람직하게, R1은 2,2-디플루오로프로폭시이고, R3은 불소이고, R2, R4 및 R5는 수소이거나; 또는
R1은 3,3-디플루오로프로폭시, R2 및 R3은 불소이고, R4 및 R5는 수소이다.
방법
본 발명의 추가의 측면에 따라, 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
<화학식 II>
Figure 112015097853350-pct00008
상기 식에서,
R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; R6은 알킬이고, R7 및 R8은 할로겐, 예컨대, 불소이다.
본 방법은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴의 존재하에서 화학식 (II)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시키는 단계를 포함한다. 방법 (a)의 방법의 비제한적인 예는 본원 방법 K에 기술되어 있다.
(b) 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
<화학식 III>
Figure 112015097853350-pct00009
상기 식에서,
R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; R9는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, R10 및 R11은 할로겐, 예컨대, 불소이다.
방법 (b)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴의 존재하에서 화학식 (III)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시키는 단계를 포함한다. 방법 (b)의 방법의 비제한적인 예는 본원 방법 R 및 K에 기술되어 있다.
(c) 하기 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
<화학식 IV>
Figure 112015097853350-pct00010
상기 식에서,
R12는 사이클로알킬이다. 방법 (c)는 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 시약, 예컨대, 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드와 반응시키는 단계를 포함하고, 이는 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄의 존재하에서 사용될 수 있다. 방법 (c)의 방법의 비제한적인 예는 본원 방법 V에 기술되어 있다.
(d) 하기 화학식 (V)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
<화학식 V>
Figure 112015097853350-pct00011
상기 식에서,
R1, R2, 및 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; R13은 알킬이고, R14 및 R15는 할로겐, 예컨대, 불소이다.
본 방법은 전형적으로 적합한 용매, 예컨대, 아세토니트릴의 존재하에서 화학식 (V)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시키는 단계를 포함한다. 방법 (d)의 방법의 비제한적인 예는 본원 방법 AA에 기술되어 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체 화합물은 또한 당업자에게 공지된, 또는 본원에 기술된 것과 유사한 기법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 한 측면으로서 신규한 중간체를 청구한다.
치료학적 용도
포유동물에서 QC (EC)의 생리학적 기질은 예컨대, 아밀로이드 베타-펩티드 (3-40), (3-42), (11-40) 및 (11-42), ABri, ADan, 가스트린, 뉴로텐신, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, 프랙탈카인(Fractalkine), 오렉신(Orexin) A, [Gln3]-글루카곤(3-29), [Gln5]-기질 P(5-11) 및 펩티드 QYNAD이다. 추가 설명을 위해 하기 표 1을 참조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 조합물 및 1 이상의 QC (EC)의 억제제를 포함하는 제약 조성물은 QC 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 병증 치료에 유용하다.
Figure 112015097853350-pct00012
Figure 112015097853350-pct00013
Figure 112015097853350-pct00014
Figure 112015097853350-pct00015
Figure 112015097853350-pct00016
Figure 112015097853350-pct00017
글루타메이트는 아밀로이드 β-펩티드의 3, 11 및 22번 위치에서 발견된다. 이 중 22번 위치의 글루타민산 (E)으로부터 글루타민 (Q)으로의 돌연변이 (아밀로이드 전구체 단백질 APP 693, 스위스 프로트(Swissprot) P05067에 상응)는 소위 네덜란드 타입 대뇌동맥 아밀로이드증(Dutch type cerebroarterial amyloidosis) 돌연변이로 기술되었다.
3, 11 및/또는 22번 위치에 피로글루탐산 잔기가 있는 β-아밀로이드 펩티드는 아밀로이드 β-펩티드 1-40(42/43)보다 세포독성이 더 크고, 소수성이 더 큰 것으로 기술되었다 (문헌 [Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429]).
다중 N-말단 변이, 예컨대, A베타(3-40), A베타(3-42), A베타(11-40) 및 A베타(11-42)는 상이한 부위에서 β-세크레타제 효소인 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소 (BACE)에 의해서 (문헌 [Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284]), 및/또는 전장의 펩티드 A베타(1-40) 및 A베타(1-42)로부터 아미노펩티다제 또는 디펩티딜아미노펩티다제 처리에 의해서 생성될 수 있다. 모든 경우에, 이후의 N-말단에 존재하는 글루탐산 잔기의 고리화는 QC에 의해서 촉진된다.
경상피 형질도입 세포, 특히, 가스트린 (G) 세포는 위 내에 음식물의 도달과 함께 가스트린산을 동조시킨다. 최근 연구를 통해 다수의 활성 생성물이 가스트린 전구체로부터 생성되며, 가스트린 생합성에는 다수의 제어점이 존재하는 것으로 나타났다. 생합성 전구체 및 중간체 (프로가스트린 및 Gly-가스트린)는 추정 성장인자이며; 그의 생성물인 아미드화된 가스트린은 상피세포 증식, 산-생산 벽세포 및 히스타민-분비 엔테로크로마핀-유사 (ECL) 세포의 분화, 및 ECL 세포에서의 히스타민 합성 및 저장과 관련된 유전자의 발현 뿐만 아니라, 급성 자극성 산 분비를 조절한다. 가스트린은 또한 표피 성장 인자 (EGF) 패밀리의 구성원의 생산을 자극하고, 이는 다시 벽세포 기능을 억제하지만, 표면 상피 세포의 성장을 자극한다. 혈장 가스트린 농도는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)가 있는 대상체에서는 증가되어 있으며, 상기 대상체는 십이지장 궤양 질환 및 위암의 위험이 증가되어 있는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324]).
동(antral) G 세포로부터 방출된 펩티드 호르몬 가스트린은 산 분비성 점막에서 CCK-2 수용체를 통해서 ECL 세포로부터 히스타민의 합성 및 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 가동화된 히스타민은 벽세포 상에 위치하는 H(2) 수용체에 결합함으로써 산 분비를 유도한다. 최근 연구는 가스트린의 완전히 아미드화된 형태 및 덜 프로세싱된 형태 (프로가스트린 및 글리신-연장된 가스트린) 둘 모두 또한 위장관에 대한 성장 인자인 것을 제안한다. 아미드화된 가스트린의 주된 영양적 효과는 위의 산 분비성 점막에 대한 것이며, 여기서, 이는 위 줄기세포 및 ECL 세포의 증식을 증가시켜 벽세포 및 ECL 세포 매스를 증가시킨다는 것이 확립되었다. 다른 한편으로, 덜 프로세싱된 가스트린 (예컨대, 글리신-연장된 가스트린)의 주된 영양적 표적은 대장 점막인 것으로 보인다 (문헌 [Koh, T.J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44]).
뉴로텐신 (NT)은 정신분열증의 병태생리학에 연루되는 것으로서, 이전에 상기 장애에서 잘못 조절된 것으로 입증된 신경전달물질 시스템을 특이적으로 조절하는 신경펩티드이다. CSF NT 농도가 감소된 정신분열증 환자의 서브세트는 효과적인 항정신병 약물 치료에 의해 회복된다는 것이 뇌척수액 (CSF) NT 농도를 측정한 임상 연구를 통해 밝혀졌다. 또한, 항정신병 약물의 작용 기전에 NT 시스템이 연루되는 것과 일치하는 증거가 상당수 존재한다. 중추적으로 투여된 NT의 행동적 및 생화학적 효과는 전신 투여된 항정신병 약물의 효과와 현저하게 유사하며, 항정신병 약물은 NT 신경전달을 증가시킨다. 이러한 일련의 관찰 결과를 통해 NT가 내인성 항정신병제로서 작용한다는 가설을 세우게 되었다. 또한, 전형적 및 비전형적인 항정신병 약물은 흑질선조체 및 중변연계 도파민 말단 영역에서 NT 신경전달을 차별적으로 변화시키며, 이들 효과는 각각 부작용 가능성 및 효능을 예견하는 것이다 (문헌 [Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872]).
수정 촉진 펩티드 (FPP)인 티로트로핀 방출 호르몬 (TRH)과 관련된 트리펩티드는 정장에서 발견된다. 시험관내 및 생체내에서 수득된 최근의 증거는 FPP가 정자 수정능을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것을 나타내었다. 구체적으로, FPP는 우선 비수정성 (무능력) 정자를 "스위치 온"하여 더 빨리 수정능을 가지도록 자극한 후, 수정능 획득을 억제함으로써 정자가 자발적인 선단체 상실을 겪지 않고, 따라서 수정 잠재력을 상실하지 않도록 한다. 이러한 반응은 아데닐릴 사이클라제 (AC)/cAMP 신호 전달 경로를 조절하는 것으로 공지된 아데노신에 의해서 모사되며, 실제로 아데노신에 의해서 증강된다. FPP 및 아데노신, 둘 모두 무능력 세포에서는 cAMP 생산을 자극하지만, 수정능 획득 세포에서는 이것을 억제하는 것으로 나타났으며, 여기에서 FPP 수용체는 어떻게든 아데노신 수용체 및 G 단백질과 상호작용하여 AC를 조절한다. 이러한 이벤트는 다양한 단백질의 티로신 인산화 상태에 영향을 미치는데, 일부는 초기 "스위칭 온"에 중요하고, 나머지는 가능하게는 선단체 반응 그 자체에 관여한다. 정장에서도 또한 발견되는 칼시토닌 및 안지오텐신 II는 무능력 정자에 대해 시험관내에서 유사한 효과를 가지며, FPP에 대한 반응을 증강시킬 수 있다. 이들 분자는 수정 잠재력을 자극한 다음에 유지시킴으로써 수정능에 영향을 미치는, 생체내 유사한 효과를 가진다. FPP, 아데노신, 칼시토닌 및 안지오텐신 II의 이용가능성의 감소 또는 그의 수용체의 결함은 남성 불임의 원인이 된다 (문헌 [Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28]).
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 및 프랙탈카인은 골수양 전구 세포의 증식 억제, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 건선, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 맥관염, 체액성 및 세포 매개성 면역 반응, 내피세포에서의 백혈구 부착 및 이동 과정, 염증성 장 질환, 재협착증, 폐섬유증, 폐고혈압, 간섬유증, 간경화증, 신장 경화증, 심실 리모델링, 심부전, 기관 이식 후의 동맥질환 및 정맥 이식의 기능 상실과 같은 병태생리학적 병증에서 중요한 역할을 한다.
다수의 연구는 특히, 아테롬성 동맥경화증 (문헌 [Gu, L, et al., (1998) Mol.Cell, 275-281]; [Gosling, J., et al., (1999) J Clin . Invest 103, 773-778]); 류마티스 관절염 (문헌 [Gong, J. H., et al., (1997) J Exp . Med 186, 131-137]; [Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114]); 췌장염 (문헌 [Bhatia, M., et al., (2005) Am. J Physiol Gastrointest . Liver Physiol 288, G1259-G1265]); 알츠하이머병 (문헌 [Yamamoto, M., et al., (2005) Am. J Pathol . 166, 1475-1485]); 폐섬유증 (문헌 [Inoshima, I., et al., (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol . Physiol 286, L1038-L1044]); 신장 섬유증 (문헌 [Wada, T., et al., (2004) J Am. Soc . Nephrol . 15, 940-948]), 및 이식 거부 (문헌 [Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler . Thromb . Vase. Biol . 24, 1886-1890])의 발생에 대한 MCP-1의 중요한 역할에 중점을 두었다. 추가로, MCP-1은 또한, 임신중독증 (문헌 [Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc . 36, 253-262]), 에서, 또는 종양 발생 (문헌 [Ohta, M., et al., (2003) Int .J Oncol . 22, 773-778]; [Li, S., et al., (2005) J Exp . Med 202, 617-624]), 신경병성 통증 (문헌 [White, F. A., et al., (2005) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A]) 및 AIDS (문헌 [Park, I. W., Wang, J. F., and Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358]; [Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55])에서 파라크린 인자로서 역할을 할 수 있을 것이다.
MCP-1 수준은 AD 환자 및 경도 인지장애 (MCI)를 앓는 환자의 CSF에서 증가되어 있다 (문헌 [Galimberti, D., et al., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543]). 추가로, MCP-1은 MCI 및 조기 AD를 앓는 환자의 혈청 중 증가된 수준을 보인다 (문헌 [Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol . Aging 27, 1763-1768]).
간염 B, 인간 면역결핍 바이러스 및 흑색종에 대한 수개의 세포독성 T 림프구 펩티드 기반 백신은 최근에 임상 시험에서 연구되었다. 단독으로 또는 다른 종양 항원과 함께 조합하여 관심의 대상이 되는 한 흑색종 백신 후보는 데카펩티드 ELA이다. 이 펩티드는 N-말단 글루탐산을 가지는 Melan-A/MART-1 항원 면역우성 펩티드 유사체이다. 글루탐산의 아미노 기 및 감마-카르복실 기 뿐만 아니라 글루타민의 아미노 기 및 감마-카르복스아미드 기는 쉽게 축합하여 피로글루탐산 유도체를 형성하는 것으로 보고되었다. 이 안정성 문제를 극복하기 위해, 약리학적 특성의 손실 없이, N-말단 글루타민 또는 글루탐산 대신 피로글루탐산을 가지는 관심의 대상이 되는 제약의 수개의 펩티드가 개발되었다. 불행하게도, ELA와 비교하여 피로글루탐산 유도체 (PyrELA) 및 또한 N-말단 아세틸 캡핑된 유도체 (AcELA)는 세포독성 T 림프구 (CTL) 활성을 유발하는 데 실패하였다. 겉보기로는 PyrELA 및 AcELA에 최소의 변형만이 도입되었음에도 불구하고, 이들 두 유도체는 아마도 특이적 I형 주요 조직적합성 복합체에 대해서 ELA보다 더 낮은 친화성을 가질 수 있다. 결과적으로, ELA의 전체 활성을 보존하기 위해서는 PyrELA의 형성을 반드시 피하여야 한다 (문헌 [Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.]).
오렉신 A는 아마도 이들 상보적 항상성 기능의 복잡한 행동적 및 생리학적 반응을 동조시킴으로써 음식물 섭취 및 수면 각성의 조절에서 중요한 역할을 하는 신경펩티드이다. 이는 에너지 대사, 자율신경 기능, 호르몬 균형의 항상성 조절 및 체액의 조절에서도 중요한 역할을 한다.
최근, 펜타펩티드 QYNAD 수준 증가는 건강한 개체와 비교하여 다발성 경화증 또는 길랑-바레 증후군을 앓고 있는 환자의 뇌척수액 (CSF)에서 확인되었다 (문헌 [Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811]). 펜타펩티드 Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD)의 작용 기전, 특히 나트륨 채널과 상호작용하여 그를 차단함으로써 중추신경계의 염증성 자가면역 질환에 관여하는 축삭돌기 기능 장애을 촉진시키는 그의 효능에 관한 문헌에서 크게 논쟁이 이루어지고 있다. 그러나, 최근 QYNAD가 아닌 그의 폐환된 피로글루타메이트화된 형태인 pEYNAD가 나트륨 채널을 차단하여 축삭돌기 기능 장애를 촉진시키는 활성 형태인 것으로 입증될 수 있었다. 나트륨 채널은 수초를 가진 축삭돌기에서 고밀도로 발현되고, 포유동물 뇌 및 척수 내에서 축삭돌기에 따른 활동 전위를 수행하는 데 필수적인 역할을 한다. 그러므로, 이들은 염증성 자가면역 질환, 특히 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증의 병태생리학의 여러 측면에 관여하는 것으로 추측된다.
추가로, QYNAD는 포유동물의 뇌, 특히 인간의 뇌에도 또한 존재하는 효소 글루타미닐 사이클라제 (QC, EC 2.3.2.5)의 기질이다. 글루타미닐 사이클라제는 그의 전구체 QYNAD로부터 pEYNAD의 형성을 효과적으로 촉진시킨다.
따라서, 본 발명은 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서의 신경퇴행, 헌팅톤병, 케네디병, 궤양병, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나, 또는 없는 십이지장암, 결장직장암, 졸링거-엘리슨(Zolliger-Ellison) 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나, 또는 없는 위암, 병원성 정신병 병증, 정신분열증, 불임, 종양 형성, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 췌장염, 재협착증, 체액성 및 세포 매개성 면역 반응 손상, 내피세포에서의 백혈구 부착 및 이동 과정, 음식물 섭취 손상, 수면-각성 손상, 에너지 대사의 항상성 조절 손상, 자율신경 기능 손상, 호르몬 균형 손상 또는 체액 조절 손상, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방, 완화 또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물을 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 골수양 전구 세포의 증식을 자극시킬 수 있다.
추가로, 본 발명에 따른 QC 억제제를 투여함으로써 남성 불임을 억제시킬 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 특히 뉴론성 질환, 아테롬성 동맥경화증 및 다발성 경화증의 치료를 위한, 다른 작용제와 함께 조합된 QC (EC) 활성의 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게, 인간에게 치료학상 활성인 양의 1 이상의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
가장 바람직하게, 상기 방법 및 상응하는 용도는 포유동물, 바람직하게, 인간에게 치료학상 활성인 양의 1 이상의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서의 신경퇴행, 파킨슨병 및 헌팅톤 무도병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 것이다.
더욱 바람직하게, 본 발명은 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 췌장염 및 재협착증의 치료를 위한 치료 방법 및 상응하는 용도를 제공한다.
제약 조합물
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 임의적으로 누트로픽제(nootropic agents), 신경보호제, 항파킨슨 약물, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안 완화제 약물, 항정신병 약물 및 항-다발성 경화증 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 다른 작용제와 함께 조합하여 1 이상의 QC 억제제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 제약 조성물을 제공한다.
가장 바람직하게, 상기 QC 억제제는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 구체적으로, 상기 언급한 다른 작용제는 베타-아밀로이드 항체, 백신, 시스테인 프로테아제 억제제, PEP-억제제, LiCl, 아세틸콜린에스테라제 (AChE) 억제제, PIMT 증진제, 베타 세크레타제의 억제제, 감마 세크레타제의 억제제, 아미노펩티다제의 억제제, 바람직하게는 디펩티딜 펩티다제의 억제제, 가장 바람직하게는 DP IV 억제제; 중성 엔도펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4 (PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, MCP-1 길항제, 또는 앤티그렌 (나탈리주맙), 뉴렐란(Neurelan) (팜프리딘-SR), 캄패스 (알렘투주맙), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (티플리모티드), 파클리탁셀, 아네르긱스(Anergix).MS (AG 284), SH636, 디페린(Differin) (CD 271, 아다팔렌), BAY 361677 (인터류킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제 (예컨대, BB 76163), 인터페론-타우(tau) (트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로, 다른 작용제는 예를 들어,
(a) 벤조디아제핀, 예컨대, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루디아제팜, 로플라제페이트, 로라제팜, 메타쿠알론, 옥사제팜, 프라제팜, 트랑센,
(b) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI's), 예컨대, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 에시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴,
(c) 트리사이클릭 항우울제, 예컨대, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민,
(d) 모노아민 옥시다제 (MAO) 억제제,
(e) 아자피론, 예컨대, 부스피론, 탄도프시론,
(f) 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI's), 예컨대, 벤라팍신, 둘록세틴,
(g) 미르타자핀,
(h) 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NRI's), 예컨대, 리복세틴,
(i) 부프로피논,
(j) 네파조돈,
(k) 베타-차단제,
(l) NPY-수용체 리간드: NPY 효능제 또는 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 항불안 약물 또는 항우울제일 수 있다.
추가의 실시양태에서, 다른 작용제는 예를 들어,
a) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예컨대, SC-12267, 테리플루노마이드, MNA-715, HMR1279 (HMR-1715, MNA-279와 동의),
b) 자가면역 억제제, 예컨대, 라퀴니모드,
c) 파클리탁셀,
d) 항체, 예컨대, AGT-1, 항-과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 모노클로날 항체, 노고 (Nogo) 수용체 조절인자, ABT-874, 알렘투주맙 (캄패스(CAMPATH), 항-OX40 항체, CNTO-1275, DN-1921, 나탈리주맙 (AN100226, 앤티그렌, VLA-4 Mab과 동의), 다클리주맙 (제네팍스(Zenepax), Ro-34-7375, SMART 항-Tac와 동의), J-695, 프릴릭시맙 (센타라(Centara), CEN-000029, cM-T412와 동의), MRA, 단테스(Dantes), 항-IL-12-항체,
e) 펩티드 핵산 (PNA) 제제, 예컨대, 레티큘로스,
f) 인터페론 알파, 예컨대, 알파페론(Alfaferone), 인간 알파 인터페론 (옴니페론(Omniferon), 알파 류코페론(Alpha Leukoferon)과 동의),
g) 인터페론 베타, 예컨대, 프론(Frone), 인터페론 베타-1a 유사 아보넥스(Avonex), 베트론(Betron) (레비프(Rebif)), 인터페론 베타 유사체, 인터페론 베타-트랜스페린 융합 단백질, 재조합 인터페론 베타-1b 유사 베타세론(Betaseron),
h) 인터페론 타우,
i) 펩티드, 예컨대, AT-008, 아네르긱스.MS, 임뮤노카인(Immunokine) (알파-임뮤노카인 NNSO3), 사이클릭 펩티드 유사 ZD-7349,
j) 치료학적 효소, 예컨대, 가용성 CD8 (sCD8),
k) 다발성 경화증-특이적 자기항원-코딩 플라스미드 및 사이토킨-코딩 플라스미드, 예컨대, BHT-3009;
l) TNF-알파의 억제제, 예컨대, BLX-1002, 탈리도마이드, SH-636,
m) TNF 길항제, 예컨대, 솔리마스타트, 레너셉트 (RO-45-2081, 테네푸즈(Tenefuse)와 동의), 오너셉트 (STNFR1), CC-1069,
n) TNF 알파, 예컨대, 에타너셉트 (엔브렐(Enbrel), TNR-001과 동의),
o) CD28 길항제, 예컨대, 아바타셉트,
p) Lck 티로신 키나제 억제제,
q) 카텝신 K 억제제,
r) 뉴론-표적화 막 수송체 단백질인 타우린의 유사체 및 식물-유래 칼파인 억제제 류펩틴, 예컨대, 뉴로두르(Neurodur),
s) 케모킨 수용체-1 (CCR1) 길항제, 예컨대, BX-471,
t) CCR2 길항제,
u) AMPA 수용체 길항제, 예컨대, ER-167288-01 및 ER-099487, E-2007, 탈람판넬,
v) 칼륨 채널 차단제, 예컨대, 팜프리딘,
w) VLA-4/VCAM 상호작용의 토실-프롤린-페닐알라닌 소형 분자 길항제, 예컨대, TBC-3342,
x) 세포 부착 분자 억제제, 예컨대, TBC-772,
y) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 예컨대, EN-101,
z) 비만세포 수용체에 결합하는 유리 면역글로불린 경쇄 (IgLC)의 길항제, 예컨대, F-991,
aa) 아포프토시스 유도성 항원, 예컨대, 아포젠(Apogen) MS,
bb) 알파-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대, 티자니딘 (자나플렉스(Zanaflex), 테르넬린(Ternelin), 시르달보(Sirdalvo), 시르달루드(Sirdalud), 미오니딘(Mionidine)과 동의),
cc) L-티로신, L-리신, L-글루탐산 및 L-알라닌의 공중합체, 예컨대, 글라티라머 아세테이트 (코팍손(Copaxone), COP-1, 공중합체-1과 동의),
dd) 토포이소머라제 II 조절인자, 예컨대, 미토크산트론 하이드로클로라이드,
ee) 아데노신 데아미나제 억제제, 예컨대, 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin), 밀리낙스(Mylinax), RWJ 26251과 동의),
ff) 인터류킨-10, 예컨대, 일로데카킨 (테노빌(Tenovil), Sch-52000, CSIF과 동의),
gg) 인터류킨-12 길항제, 예컨대, 리소필린 (CT-1501R, LSF, 리소필린과 동의),
hh) 에탄아미눔(Ethanaminum), 예컨대, SRI-62-834 (CRC-8605, NSC-614383과 동의),
ii) 면역조절인자, 예컨대, SAIK-MS, PNU-156804, 알파-페토프로테인 펩티드 (AFP), IPDS,
jj) 레티노이드 수용체 효능제, 예컨대, 아다팔렌 (디페린, CD-271과 동의),
kk) TGF-베타, 예컨대, GDF-1(성장 및 분화 인자 1),
ll) TGF-베타-2, 예컨대, 베타카인(BetaKine),
mm) MMP 억제제, 예컨대, 글리코메드,
nn) 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제, 예컨대, RPR-122818,
oo) 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 예컨대, 9-(3-피리딜메틸)-9-데아자구아닌, 펠데신 (BCX-34, TO-200과 동의),
mm) 알파-4/베타-1 인테그린 길항제, 예컨대, ISIS-104278,
qq) 안티센스 알파4 인테그린 (CD49d), 예컨대, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) 사이토킨-유도성 작용제, 예컨대, 뉴클레오시드, ICN-17261,
ss) 사이토킨 억제제,
tt) 열 쇼크 단백질 백신, 예컨대, HSPPC-96,
uu) 뉴레굴린 성장인자, 예컨대, GGF-2 (뉴레굴린, 신경아교 성장 인자 2),
vv) 카텝신 S-억제제,
ww) 브로피리민 유사체, 예컨대, PNU-56169, PNU-63693,
xx) 단핵구 화학유인제 단백질-1 억제제, 예컨대, 벤즈이미다졸 유사 MCP-1 억제제, LKS-1456, PD 064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항-다발성 경화증 약물일 수 있다.
추가로, 본 발명은 임의적으로 상기 언급한 다른 작용제 중 1 이상과 함께 조합하여 1 이상의 QC 억제제를 포함하는, 예컨대, 비경구, 장내 또는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다.
상기 조합물은 특히 유익한 효과를 제공한다. 그러므로, 상기 조합물은 상기 언급한 질환을 치료하는 데 효과적이고, 유용한 것으로 보인다. 따라서, 본 발명은 이러한 병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 1 이상의 QC 억제제, 및 다른 작용제 중 1 이상의 것을 공동 투여하거나, 또는 그를 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
공동 투여는 1 이상의 QC 억제제, 및 다른 작용제 중 1 이상의 것을 포함하는 제제를 투여하는 것, 또는 각 작용제로 이루어진 별개의 제제를 본질적으로 동시에 투여하는 것을 포함한다.
베타-아밀로이드 항체 및 그를 포함하는 조성물은 예컨대, WO/2009/065054, WO/2009/056490, WO/2009/053696, WO/2009/033743, WO/2007/113172, WO/2007/022416, WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242에 기술되어 있다.
베타-아밀로이드 항체는 예를 들어, 폴리클로날, 모노클로날, 키메라 또는 인간화된 항체로부터 선택될 수 있다. 추가로, 상기의 항체는 능동 및 수동 면역요법, 즉, 백신 및 모노클로날 항체를 개발하는데 유용할 수 있다. 베타-아밀로이드 항체의 적합한 예로는 ACU-5A5, huC091 (아큐멘(Acumen)/머크(Merck)); PF- 4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (리나트 뉴로사이언스 코포레이션(Rinat Neuroscience Corp) (화이자 인크.(Pfizer Inc.))); 애블린스(Ablynx)/베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 나노바디 치료제; 인터렉트 뉴로사이언시즈(Intellect Neurosciences)/IBL의 베타-아밀로이드-특이 인간화된 모노클로날 항체; m266, m266.2 (일라이 릴리 & 컴퍼니(Eli Lilly & Co.)); AAB-02 (엘란(Elan)); 바피뉴주맙 (엘란); BAN-2401 (바이오악틱 뉴로사이언스 AB(Bioarctic Neuroscience AB)); ABP-102 (아비오겐 파마 SpA(Abiogen Pharma SpA)); BA-27, BC-05 (다케다(Takeda)); R-1450 (로슈(Roche)); ESBA-212 (ESBA테크 아게(ESBATech AG)); AZD-3102(아스트라제네카(AstraZeneca)) 및 마인드세트 바이오파마슈티칼즈 인크.(Mindset BioPharmaceuticals Inc.)의 베타-아밀로이드 항체가 있다.
Aβ 펩티드의 N-말단을 인식하는 항체가 특히 바람직하다. Aβ-N-말단을 인식하는 적합한 항체는 예를 들어, Acl-24 (AC 이뮨 SA(AC Immune SA))이다.
베타-아밀로이드 펩티드에 대한 모노클로날 항체는 WO 2007/068412, WO/2008/156621 및 WO/2010/012004에 개시되어 있다. 각각의 키메라 항체 및 인간화된 항체는 WO 2008/011348 및 WO/2008/060364에 개시되어 있다. 아밀로이드 관련 질환 치료용의 백신 조성물은 WO/2002/096937, WO/2005/014041, WO 2007/068411, WO/2007/097251, WO/2009/029272, WO/2009/054537, WO/2009/090650 WO/2009/095857, WO/2010/016912, WO/2010/011947, WO/2010/011999, WO/2010/044464에 개시되어 있다.
아밀로이드 관련 질환 치료용으로 적합한 백신은 예컨대, 아피톱스(Affitopes) AD-01 및 AD-02 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), ACC-01 및 ACC-02 (엘란/와이어쓰(Wyeth)), CAD-106 (노파르티스(Novartis)/사이토스 바이오테크놀러지(Cytos Biotechnology))이다.
적합한 시스테인 프로테아제 억제제는 카텝신 B의 억제제이다. 카텝신 B의 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO/2008/077109, WO/2007/038772, WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655에 기술되어 있다.
적합한 PIMT 증진제의 예로는 각각 WO 98/15647 및 WO 03/057204에 기술되어 있는 10-아미노알리파틸-디벤즈[b,f]옥세핀이다. WO 2004/039773에 기술된 PIMT 활성의 조절인자가 본 발명에 따라 추가로 유용하다.
베타 세크레타제의 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO/2010/094242, WO/2010/058333, WO/2010/021680, WO/2009/108550, WO/2009/042694, WO/2008/054698, WO/2007/051333, WO/2007/021793, WO/2007/019080, WO/2007/019078, WO/2007/011810, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, WO2006/057983, WO2006/057945, WO2006/055434, WO2006/044497, WO2006/034296, WO2006/034277, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471, WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 및 WO02/096897에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따른 베타 세크레타제 억제제의 적합한 예로는 WY-25105 (와이어쓰); 포시펜(Posiphen),(+)-펜세린 (토리파인즈(TorreyPines)/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (일라이 릴리 & 컴퍼니); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (엘란/화이자); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (교토 대학(Kyoto University)); OM-99-2, OM-003 (아테나겐 인크.(Athenagen Inc.)); AZ-12304146 (아스트라제네카/아스텍스(Astex)); GW-840736X (글락소스미스클라인 plc), DNP-004089 (데 노보 파마슈티칼즈 리미티드(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)) 및 CT-21166 (코멘티스 인크.(CoMentis Inc.))이 있다.
감마 세크레타제의 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO/2010/090954, WO/2009/011851, WO/2009/008980, WO/2008/147800, WO/2007/084595, WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731, WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/089911, WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031139, WO2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 및 WO01/66564에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따른 적합한 감마 세크레타제 억제제로는 GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (와이어쓰); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L- 852646 (머크 & 컴퍼니 인크.(Merck & Co. Inc.)); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (일라이 릴리 & 컴퍼니); BMS-299897, BMS-433796 (브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Co.)); E-2012 (에시아시 컴퍼니 리미티드(Eisai Co. Ltd.)); EHT-0206, EHT-206 (엑손히트 쎄라퓨틱스 SA(ExonHit Therapeutics SA)); NGX-555 (토리파인즈 쎄라퓨틱스 인크.(TorreyPines Therapeutics Inc.)) 및 세마가세스타트(Semagacestat) (일라이 릴리)가 있다.
DP IV-억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, US6,011,155; US6,107,317; US6,110,949; US6,124,305; US6,172,081; WO99/61431, WO99/67278, WO99/67279, DE19834591, WO97/40832, WO95/15309, WO98/19998, WO00/07617, WO99/38501, WO99/46272, WO99/38501, WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541, WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181, EP1258476, WO03/002553, WO03/002531, WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881, WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229, WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, WO2004/018468, WO2004/018469, WO2004/026822, WO2004/032836, WO2004/033455, WO2004/037169, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041, WO2004/112701, WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911, WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751, WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381, WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 및 WO2006/068978에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 따르는 적합한 DP IV-억제제는 예를 들어, 시타글립틴(Sitagliptin), 데스-플루오로-시타글립틴 (머크 & 컴퍼니 인크.); 빌다글립틴, DPP-728, SDZ-272-070 (노파르티스); ABT-279, ABT-341 (애벗 라보라토리즈(Abbott Laboratories)); 데나글립틴, TA-6666 (글락소스미스클라인 plc); SYR-322 (다케다 샌디에고 인크.(Takeda San Diego Inc.)); 탈라보스타트 (포인트 쎄라퓨틱스 인크.(Point Therapeutics Inc.)); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (로슈 홀딩 아게(Roche Holding AG)); FE-999011 (페링 파마슈티칼즈(Ferring Pharmaceuticals)); TS-021 (다이소 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.)); GRC-8200 (그렌마크 파마슈티칼즈 리미티드(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.)); ALS-2-0426 (알란토스 파마슈티칼즈 홀딩 인크.(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.)); ARI-2243 (아리사프 파마슈티칼즈 인크.(Arisaph Pharmaceuticals Inc.)); SSR-162369 (사노피-신데라보(Sanofi-Synthelabo)); MP-513 (미츠비시 파마 코포레이션(Mitsubishi Pharma Corp.)); DP-893, CP-867534-01 (화이자 인크.); TSL-225, TMC-2A (다나베 세이야쿠 컴퍼니 리미티드(Tanabe Seiyaku Co. Ltd.)); PHX-1149 (페노메닉스 코포레이션(Phenomenix Corp.)); 삭사글립틴 (브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니); PSN-9301 ((OSI) 프로시디온(Prosidion)), S-40755 (세르비에르(Servier)); KRP-104 (액티브X 바이오사이언시즈 인크.(ActivX Biosciences Inc.)); 술포스틴 (자이단 호진(Zaidan Hojin)); KR-62436 (한국 화학 연구원(Korea Research Institute of Chemical Technology)); P32/98 (프로바이오드럭 아게(프로바이오드럭 AG)); BI-A, BI-B (베링거 인겔하임 코포레이션); SK-0403 (산와 가가쿠 겐쿠소 컴퍼니 리미티드(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.)); 및 NNC-72-2138 (노보 노르디스크 A/S(Novo Nordisk A/S))이 있다.
다른 바람직한 DP IV-억제제로는
(i) WO 99/61431에 개시된 디펩티드-유사 화합물, 예컨대, N-발릴 프로필, O-벤조일 하이드록실아민, 알라닐 피롤리딘, 이소류실 티아졸리딘, 예컨대, L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 그의 염, 특히, 푸마르산 염, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘 및 그의 염;
(ii) WO 03/002593에 개시된 펩티드 구조, 예컨대, 트리펩티드;
(iii) WO 03/033524에 개시된 펩티딜케톤;
(vi) WO 03/040174에 개시된 치환된 아미노케톤;
(v) WO 01/14318에 개시된 국소적으로 활성인 DP IV-억제제;
(vi) WO 99/67278 및 WO 99/67279에 개시된 DP IV-억제제의 프로드럭; 및
(v) WO 03/072556 및 WO 2004/099134에 개시된 글루타미닐 기반 DP IV-억제제가 있다.
본 발명의 목적에 적합한 베타 아밀로이드 합성 억제제로는 예컨대, 비스노르심세린(Bisnorcymserine) (액소닉스 인크.(Axonyx Inc.)); (R)-플루르비프로펜 (MCP-7869; 플루리잔(Flurizan)) (미리아드 제네틱스(Myriad Genetics)); 니트로플루르비프로펜 (NicOx); BGC-20-0406 (산쿄 컴퍼니 리미티드(Sankyo Co. Ltd.)) 및 BGC-20-0466 (BTG plc), RQ-00000009 (라쿠알리아 파마 인크.(RaQualia Pharma Inc))가 있다.
본 발명의 목적에 적합한 아밀로이드 단백질 침착 억제제는 예를 들어, SP-233 (사마리탄 파마슈티칼즈(Samaritan Pharmaceuticals)); AZD-103 (엘립시스 뉴로쎄라퓨틱스 인크.(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.)); AAB-001 (바피뉴주맙(Bapineuzumab)), AAB-002, ACC-001 (엘란 코포레이션 plc(Elan Corp plc)); 콜로스트리닌(Colostrinin) (레겐 쎄라퓨틱스 plc(ReGen Therapeutics plc)); 트라미프로세이트(Tramiprosate) (뉴로켐(Neurochem)); AdPEDI-(아밀로이드-베타1-6)11) (박신 인크.(Vaxin Inc.)); MPI-127585, MPI-423948 (마요 파운데이션(Mayo Foundation)); SP-08 (조지타운 대학(Georgetown University)); ACU-5A5 (아큐멘/머크); 트랜스타이레틴(Transthyretin) (뉴욕 주립 대학(State University of New York)); PTI-777, DP-74, DP 68, 엑세브릴(Exebryl) (프로테오테크 인크.(ProteoTech Inc.)); m266 (일라이 릴리 & 컴퍼니); EGb-761 (닥터 윌마르 스와베 게엠베하(Dr. Willmar Schwabe GmbH)); SPI-014 (사토리 파마슈티칼즈 인크.(Satori Pharmaceuticals Inc.)); ALS-633, ALS-499 (어드밴스드 라이프 사이언시즈 인크.(Advanced Life Sciences Inc.)); AGT-160 (아르마겐 테크놀러지즈 인크.(ArmaGen Technologies Inc.)); TAK-070 (다케다 파마슈티칼 컴퍼티 리미티드(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 및 CHF-5105 (치에시 파마슈티치 SpA.(Chiesi Farmaceutici SpA.)), SEN-1176 및 SEN-1329 (세넥시스 리미티드(Senexis Ltd.)), AGT-160 (아르마겐 테크놀러지즈(ArmaGen Technologies)), 다부네티드(Davunetide) (알론 쎄라퓨틱스(Allon Therapeutics)), ELND-005 (엘란 코포레이션/트랜지션 쎄라퓨틱스(Transition Therapeutics)) 및 닐바디핀 (아처 파마슈티칼즈(Archer Pharmaceuticals))이 있다.
본 발명의 목적에 적합한 PDE-4 억제제는 예를 들어, 독소필린(Doxofylline) (인스티튜토 바이오로지코 케미오테라피카 ABC SpA.(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.)); 이두딜라스트 점안제, 티페루카스트, 이부딜라스트 (교린 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.)); 테오필린 (엘란 코포레이션); 실로밀라스트 (글락소스미스클라인 plc); 아토피크(Atopik) (베리어 쎄라퓨틱스 인크.(Barrier Therapeutics Inc.)); 토피밀라스트, CI-1044, PD-189659, CP-220629, PDE 4d 억제제 BHN (화이자 인크.); 아로필린, LAS-37779 (알미랄 프로데스파르메 SA.(Almirall Prodesfarma SA.)); 로플루밀라스트, 하이드록시푸마펜트린 (알타나 아게(Altana AG)), 테토밀라스트 (오츠카 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Otska Pharmaceutical Co. Ltd.)); 티페루카스트, 이부딜라스트 (교린 파마슈티칼(Kyorin Pharmaceutical)), CC-10004 (셀진 코포레이션(Celgene Corp.)); HT-0712, IPL-4088 (인플라자임 파마슈티칼즈 리미티드(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.)); MEM-1414, MEM-1917 (메모리 파마슈티칼즈 코포레이션(Memory Pharmaceuticals Corp.)); 오글레밀라스트, GRC-4039 (그렌마크 파마슈티칼즈 리미티드); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (엘비온 아게Elbion AG); EHT-0202 (엑손히트 쎄라퓨틱스 SA.); ND-1251 (뉴로3d SA.(Neuro3d SA.)); 4AZA-PDE4 (4 AZA 바이오사이언스 NV.(4 AZA Bioscience NV.)); AVE-8112 (사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)); CR-3465 (로타팜 SpA.(Rottapharm SpA.)); GP-0203, NCS- 613 (프랑스 국립 과학 연구소(Centre National de la Recherche Scientifique)); KF-19514 (교와 하코 고교 컴퍼니 리미티드(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.)); ONO-6126 (오노 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.)); OS-0217 (다이니폰 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.)); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB 파마 게엠베하(IBFB Pharma GmbH)); IC-485 (ICOS 코포레이션(ICOS Corp.)); RBx-14016 및 RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.)가 있다. 바람직한 PDE-4-억제제는 롤리프람(Rolipram)이다.
MAO 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO2006/091988, WO2005/007614, WO2004/089351, WO01/26656, WO01 /12176, WO99/57120, WO99/57119, WO99/13878, WO98/40102, WO98/01157, WO96/20946, WO94/07890 및 WO92/21333에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 MAO-억제제는 예컨대, 리네졸리드(Linezolid) (파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.)); RWJ-416457 (RW 존슨 파마슈티칼 리서치 인스티튜트(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute)); 부디핀 (알타나 아게); GPX-325 (바이오리서치 이레랜드(BioResearch Ireland)); 이소카르복사지드; 페넬진; 트라닐사이프로민; 인단타돌 (치에시 파마슈티치 SpA.); 모클로베미드 (로슈 홀딩 아게); SL-25.1131 (사노피-신데라보); CX-1370 (버로우스 웰콤 컴퍼니(Burroughs Wellcome Co.)); CX-157 (크레니츠키 파마슈티칼즈 인크.(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.)); 데스옥시페가닌 (HF 알즈니미텔포르셩 게엠베하 & 컴퍼니 KG(HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG)); 비페멜란 (미추비시 도쿄 파마슈티칼즈 인크.(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.)); RS-1636 (산쿄 컴퍼니 리미티드); 에수프론 (BASF 아게(BASF AG)); 라사길린 (테바 파마슈티칼 인더스트리즈 리미티드(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.)); 라도스티길 (예루살렘의 히브리 대학(Hebrew University of Jerusalem)); 사피나미드 (화이자), NW-1048 (뉴론 파마슈티칼즈 SpA.(Newron Pharmaceuticals SpA.)), EVT-302 (에보테크(Evotec))가 있다.
본 발명의 목적에 적합한 히스타민 H3 길항제로는 예컨대, ABT-239, ABT-834 (애벗 라보라토리즈); 3874-H1 (아벤티스 파마(Aventis Pharma)); UCL-2173 (베를린의 프리 대학(Berlin Free University)), UCL-1470 (바이오프로젝트, 소시에테 시빌 데 르세르체(BioProjet, Societe Civile de Recherche)); DWP-302 (대웅 제약(Daewoong Pharmaceutical Co. Ltd.)); GSK-189254A, GSK-207040A (글락소스미스클라인 인크.); 시프랄리산트, GT-2203 (글리아테크 인크.(Gliatech Inc.)); 시프록시판(Ciproxifan) (INSERM), 1S,2S-2-(2-아미노에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판 (홋카이도 대학(Hokkaido University)); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (존슨 & 존슨(Johnson & Johnson)); NNC-0038-0000-1049 (노보 노르디스크 A/S); 및 Sch-79687 (셰링-플로우(Schering-Plough))이 있다.
PEP 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,118,811, JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91 /18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 04211648, WO 99/46272, WO 2006/058720 및 PCT/EP2006/061428에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 프롤릴 엔도펩티다제 억제제로는 예컨대, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸 (프로바이오드럭(Probiodrug)), Z-321 (제리아 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Zeria Pharmaceutical Co Ltd.)); ONO-1603 (오노 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드); JTP-4819 (재팬 타바코 인크.(Japan Tobacco Inc.)) 및 S-17092 (세르비에르)가 있다.
본 발명에 따라 QC-억제제와 함꼐 조합하여 사용될 수 있는 다른 적합한 화합물로는 NPY, NPY 모방체 또는 NPY 효능제 또는 NPY 수용체의 길항제 또는 리간드가 있다.
본 발명에 따라 NPY 수용체의 길항체가 바람직하다.
NPY 수용체의 적합한 리간드 또는 길항제로는 WO 00/68197에 개시된 3a,4,5,9b-테트라하이드로-1h-벤즈[e]인돌-2-일 아민-유래 화합물이 있다.
언급될 수 있는 NPY 수용체 길항제로는 유럽 특허 출원 EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 및 EP 0 747 378; 국제 특허 출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494 및 WO 98/07420; WO 00/30674, 미국 특허 번호 5,552,411, 5,663,192 및 5,567,714; 6,114,336, 일본 특허 출원 JP 09157253; 국제 특허 출원 WO 94/00486, WO 93/12139, WO 95/00161 및 WO 99/15498; 미국 특허 번호 5,328,899; 독일 특허 출원 DE 393 97 97; 유럽 특허 출원 EP 355 794 및 EP 355 793; 및 일본 특허 출원 JP 06116284 및 JP 07267988에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 NPY 길항제로는 상기 특허 문헌에 구체적으로 개시되어 있는 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 화합물로는 아미노산 및 비-펩티드-기반 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 및 비-펩티드-기반 NPY 길항제로는 유럽 특허 출원 EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 및 EP 0 747 378; 국제 특허 출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 96/12489, WO 97/19914, WO 96/22305, WO 96/40660, WO 96/12490, WO 97/09308, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 97/19682, WO 97/25041, WO 97/34843, WO 97/46250, WO 98/03492, WO 98/03493, WO 98/03494, WO 98/07420 및 WO 99/15498; 미국 특허 번호 5,552,411, 5,663,192 및 5,567,714; 및 일본 특허 출원 JP 09157253에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산 및 비-펩티드-기반 NPY 길항제로는 상기 특허 문헌에 구체적으로 개시되어 있는 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물로는 아미노산 기반 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 기반 화합물로는 국제 특허 출원 WO 94/17035, WO 97/19911, WO 97/19913, WO 97/19914, 또는 바람직하게, WO 99/15498에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산 기반 NPY 길항제로는 상기 특허 문헌에 구체적으로 개시되어 있는 화합물, 예를 들어, BIBP3226, 및 특히, (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시-페닐)에틸] 아르기닌아미드 (국제 특허 출원 WO 99/15498의 실시예 4)를 포함한다.
M1 수용체 효능제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO2004/087158, WO91/10664에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 M1 수용체 길항제로는 예를 들어, CDD-0102 (코그니티브 파마슈티칼즈(Cognitive Pharmaceuticals)); 세비멜린 (에복사크(Evoxac)) (스노우 브랜드 밀크 프로덕츠 컴퍼니 리미티드(Snow Brand Milk Products Co. Ltd.)); NGX-267 (토리파인즈 쎄라퓨틱스); 사브코멜린 (글락소스미스클라인); 알바멜린 (H 룬트베크 A/S(H Lundbeck A/S)); LY-593093 (일라이 릴리 & 컴퍼니); VRTX-3 (베르텍스 파마슈티칼즈 인크.(Vertex Pharmaceuticals Inc.)); WAY-132983 (와이어쓰), CI-1017/(PD-151832) (화이자 인크.) 및 MCD-386 (미트리디온 인크.(Mitridion Inc.))이 있다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO2006/071274, WO2006/070394, WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO2004/037234, WO2004/032929, WO03/101458, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01/66096, WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, WO99/47131, WO99/07359, WO98/30243, WO97/38993, WO97/13754, WO94/29255, WO94/20476, WO94/19356, WO93/03034 및 WO92/19238에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 아세틸콜린에스테라제 억제제로는 예를 들어, 도네페질(Donepezil) (에시아시 컴퍼니 리미티드); 리바스티그민 (노파르티스 AG); (-)-펜세린 (토리파인즈 쎄라퓨틱스); 라도스티질 (예루살렘의 히브리 대학); 후페르진 A (마요 파운데이션); 갈란타민 (존슨 & 존슨); 메모퀸(Memoquin) (볼로냐 대학(Universita di Bologna)); SP-004 (사마리탄 파마슈티칼즈 인크.); BGC-20-1259 (산쿄 컴퍼니 리미티드); 피소스티그민 (포레스트 라보라토리즈 인크.(Forest Laboratories Inc.)); NP-0361 (뉴로파마 SA(Neuropharma SA)); ZT-1 (데바이오팜); 타크린 (워너-램버트 컴퍼니(Warner-Lambert Co.)); 메트리프로네이트 (바이엘 코포레이션(Bayer Corp.)), INM-176 (완른(Whanln)), 후페르진 A (뉴로-하이테크/젤 파마슈티칼(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical)), 미모페질 (데바이오팜) 및 디메본 (메디베이션(Medivation)/화이자)이 있다.
NMDA 수용체 길항제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216, WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756, WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421, WO2005/000216, WO2004/092189, WO2004/039371, WO2004/028522, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01 /98262, WO01 /94321, WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831, WO00/56711, WO00/29023, WO00/00197, WO99/53922, WO99/48891, WO99/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, WO97/32873, WO97/23216, WO97/23215, WO97/23214, WO96/14318, WO96/08485, WO95/31986, WO95/26352, WO95/26350, WO95/26349, WO95/26342, WO95/12594, WO95/02602, WO95/02601, WO94/20109, WO94/13641, WO94/09016 및 WO93/25534에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 NMDA 수용체 길항제는 예를 들어, 메만틴(Memantine) (메르츠 & 컴퍼니 게엠베하(Merz & Co. GmbH)); 토피라메이트 (존슨 & 존슨); AVP-923 (뉴로덱스(Neurodex)) (센터 포 뉴로직 스터디(Center for Neurologic Study)); EN-3231 (엔도 파마슈티칼즈 홀딩스 인크.(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)); 네라멕산 (MRZ-2/579) (메르츠(Merz) 및 포레스트(Forest)); CNS-5161 (CeNeS 파마슈티칼즈 인크.(CeNeS Pharmaceuticals Inc.)); 덱사나비놀 (HU-211; 신나비돌(Sinnabidol); PA-50211) (파모스(Pharmos)); 에피셉트(EpiCept) NP-1 (댈하우지 대학(Dalhousie University)); 인단타돌 (V-3381; CNP-3381) (베르날리스(Vernalis)); 페르진포텔 (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (와이어쓰); RGH-896 (게데온 리치테르 리미티드(Gedeon Richter Ltd.)); 트락소프로딜 (CP-101606), 베손프로딜 (PD-196860, CI-1041) (화이자 인크.); CGX-1007 (코그네틱스 인크.(Cognetix Inc.)); 델루세민 (NPS-1506) (NPS 파마슈티칼즈 인크.(NPS Pharmaceuticals Inc.)); EVT-101 (로슈 홀딩 아게); 아캄프로세이트 (신크로뉴론 LLC(Synchroneuron LLC)); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (로타팜 SpA.); AV-101 (4-CI-키뉴레인 (4-CI-KYN)), 7-클로로-키뉴렌산 (7-CI-KYNA) (비스타겐(VistaGen)); NPS-1407 (NPS 파마슈티칼즈 인크.); YT-1006 (요폰 쎄라퓨틱스 인크.(Yaupon Therapeutics Inc.)); ED-1812 (소세이 R&D 리미티드); 히만테인 (하이드로클로라이드 N-2-(아다만틸)-헥사메틸렌-이민) (RAMS); 란시세민(Lancicemine) (AR-R-15896) (아스트라제네카); EVT-102, Ro-25-6981 및 Ro-63-1908 (호프만-라 로슈 AG(Hoffmann-La Roche AG)/에보테크), 네라멕산 (메르츠)이 있다.
추가로, 본 발명은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제; 안지오텐신 II 수용체 차단제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제 (CCB); 베타-차단제; 혈소판 응집 억제제; 콜레스테롤 흡수 조절 인자; HMG-Co-A 리덕타제 억제제; 고밀도 지질 단백질 (HDL) 증가 화합물; 레닌 억제제; IL-6 억제제; 항염증성 코르티코스테로이드; 항증식제; 산화질소 공여체; 세포외 매트릭스 합성 억제제; 성장 인자 또는 사이토킨 신호 전달 억제제; MCP-1 길항제 및 티로신 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 또 다른 치료제와 함께 조합하여 QC 억제제를 투여함으로써 각각의 단일요법 성분 단독인 경우에 비해서 유익하거나 또는 시너지적인 치료학적 효과를 제공하는, 아테롬성 동맥경화증, 재협착증 또는 관절염의 치료에 유용한 병용 요법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에는 결합하지만, 수용체를 활성화시키지는 않는 활성 작용제인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 차단의 결과로 이들 길항제는 예컨대, 항고혈압제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제로는 상이한 구조적 특징을 가지는 AT1 수용체 길항제를 포함하며, 바람직한 것은 비-펩티드성 구조를 가지는 것이다. 예를 들어, 발사르탄 (EP 443983), 로사르탄 (EP 253310), 칸데사르탄 (EP 459136), 에프로사르탄 (EP 403159), 이르베사르탄 (EP 454511), 올메사르탄 (EP 503785), 타소사르탄 (EP 539086), 텔미사르탄 (EP 522314), 하기 화학식의 명칭 E-41 77을 가지는 화합물:
Figure 112015097853350-pct00018
하기 화학식의 명칭 SC-52458을 가지는 화합물:
Figure 112015097853350-pct00019
하기 화학식의 명칭 ZD-8731을 가지는 화합물:
Figure 112015097853350-pct00020
또는 각각의 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 승인되어 시판되고 있는 작용제이며, 가장 바람직한 것은 발사르탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
ACE 억제제에 의한, 안지오텐신의 안지오텐신 II로의 효소적 분해의 중단은 혈압을 조절하는 데 있어 성공적인 변형이며, 따라서, 고혈압의 치료를 위한 치료학적 방법으로 이용될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 사용되는 데 적합한 ACE 억제제는 예컨대, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트; 캡토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되는 작용제이며, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.
이뇨제는 예를 들어, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 하이드로클로로티아지드이다. 이뇨제는 예컨대, 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 같은 칼륨 보전 이뇨제를 추가로 포함한다.
CCB 부류는 본질적으로 디하이드로피리딘 (DHP) 및 비-DHP, 예컨대, 딜티아젬-타입 및 베라파밀-타입 CCB를 포함한다.
상기 조합물에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 라이오시딘, 이스라디핀, 라시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DHP 대표 화합물이고, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 애니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-DHP 대표 화합물이다. 이들 CCB는 모두 예컨대, 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료학적으로 사용된다.
바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀, 또는 예컨대, 특이적 CCB에 따라서 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표적 화합물은 베라파밀 또는 그의 제약상 허용되는 염, 특히 하이드로클로라이드이다.
본 발명에서 사용하는 데 적합한 베타-차단제로는 베타-아드레날린성 수용체에 대해서 에피네프린과 경쟁하며, 에피네프린의 작용을 저해하는 베타-아드레날린성 차단제 (베타-차단제)를 포함한다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파-아드레날린성 수용체에 비해서 베타-아드레날린성 수용체에 대해서 선택적이며, 유의적인 알파-차단 효과를 가지지 않는다. 적합한 베타-차단제로는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈 롤 및 티몰롤로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나, 다르게는 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우에는, 이들 형태가 본원에 포함되는 것으로 간주되며, 이들 화합물은 유리 형태로, 또는 제약상 허용되는 염 또는 프로드럭의 형태로, 예컨대, 생리학적으로 가수분해가능하고, 허용되는 에스테르로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 메토프롤롤은 적합하게는 그의 타르트레이트 염으로 투여되며, 프로프라놀롤은 적합하게는 하이드로클로라이드 염 등으로 투여된다.
혈소판 응집 억제제로는 플라빅스(PLAVIX)® (클로피도그렐 비술페이트), 플레탈(PLETAL)® (실로스타졸) 및 아스피린을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 조절인자로는 제티아(ZETIA)® (에제티미브) 및 KT6-971 (고도부키 파마슈티칼 컴퍼니(Kotobuki Pharmaceutical Co.: 일본))을 포함한다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 (또한, 베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 리덕타제 억제제 또는 스타틴으로도 명명된다)는 혈중 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 강하시키는 데 사용될 수 있는 활성 작용제인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제 부류는 상이한 구조적 특징을 가지는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되고 있는 작용제이며, 가장 바람직한 것은 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
HDL-증가 화합물로는 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP) 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CETP 억제제의 예로는 2002년 7월 30일에 등록된 미국 특허 제6,426,365호의 실시예 26에 개시된 JTT7O5, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
인터류킨 6 매개된 염증의 억제는 내인성 콜레스테롤 합성의 조절 및 이소프레노이드 고갈을 통해서 간접적으로, 또는 인터류킨-6 억제제/항체, 인터류킨-6 수용체 억제제/항체, 인터류킨-6 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASON), gp130 단백질 억제제/항체, 티로신 키나제 억제제/항체, 세린/트레오닌 키나제 억제제/항체, 미토겐-활성화된 단백질 (MAP) 키나제 억제제/항체, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제/항체, 핵 인자 카파B (NF-κB) 억제제/항체, IκB 키나제 (IKK) 억제제/항체, 활성화제 단백질-1 (AP-1) 억제제/항체, STAT 전사 인자 억제제/항체, 변경된 IL-6, IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분 펩티드, 또는 SOCS (사이토킨 신호전달의 억제제) 단백질, PPAR 감마 및/또는 PPAR 베타/델타 활성화제/리간드 또는 이들의 기능적 단편을 이용한 신호 전달 경로의 직접적인 억제에 의해서 달성될 수 있다.
적합한 항염증성 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
적합한 항증식제는 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴 및 탁솔이다.
세포외 매트릭스 합성의 적합한 억제제는 할로푸지논이다.
적합한 성장인자 또는 사이토킨 신호 전달 억제제는 예컨대, ras 억제제 R115777이다.
적합한 티로신 키나제 억제제는 티르포스틴이다.
적합한 레닌 억제제는 예컨대, WO 2006/116435에 기술되어 있다. 바람직한 레닌 억제제는 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염의 형태이다.
MCP-1 길항제는 예컨대, 항-MCP-1 항체, 바람직하게는 모노클로날 또는 인간화된 모노클로날 항체, MCP-1 발현 억제제, CCR2-길항제, TNF-알파 억제제, VCAM-1 유전자 발현 억제제 및 항-C5a 모노클로날 항체로부터 선택될 수 있다.
MCP-1 길항제 및 상기 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, WO02/070509, WO02/081463, WO02/060900, US2006/670364, US2006/677365, WO2006/097624, US2006/316449, WO2004/056727, WO03/053368, WO00/198289, WO00/157226, WO00/046195, WO00/046196, WO00/046199, WO00/046198, WO00/046197, WO99/046991, WO99/007351, WO98/006703, WO97/012615, WO2005/105133, WO03/037376, WO2006/125202, WO2006/085961, WO2004/024921, WO2006/074265에 기술되어 있다.
적합한 MCP-1 길항제는 예컨대, C-243 (테릭 인크.(Telik Inc.)); NOX-E36 (녹손 파마 아게(Noxxon Pharma AG)); AP-761 (악티미스 파마슈티칼즈 인크.(Actimis Pharmaceuticals Inc.)); ABN-912, NIBR-177 (노파르티스 AG); CC-11006 (셀진 코포레이션); SSR-150106 (사노피-아벤티스); MLN-1202 (밀레니엄 파마슈티칼즈 인크.(Millenium Pharmaceuticals Inc.)); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (아테리오게닉스 인크.(AtherioGenics Inc.)); PRS-211095, PRS-211092 (파모스 코포레이션(Pharmos Corp.)); 항-C5a 모노클로날 항체, 예컨대, 뉴트라주맙 (G2 쎄라피즈 Ltd.(G2 ?嘶贊프? 리미티드(G2 Therapies Ltd.)); AZD-6942 (아스트라제네카 plc); 2-머캅토이미다졸 (존슨 & 존슨); TEI-E00526, TEI-6122 (델타겐(Deltagen)); RS-504393 (로슈 홀딩 아게); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (글락소스미스클라인); 항-MCP-1 모노클로날 항체 (존슨 & 존슨)가 있다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합은 일반적으로, 신경퇴행성 질환을 포함하는 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합은 알츠하이머병의 치료에 바람직하다.
가장 바람직하게, QC 억제제는 하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다:
PF-4360365, m266, 바피뉴주맙, R-1450, 포시펜,(+)-펜세린, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-플루르비프로펜, AZD-103, AAB-001 (바피뉴주맙), 트라미프로세이트, EGb- 761, TAK-070, 독소필린, 테오필린, 실로미라스트, 토피미라스트, 로플루미라스트, 테토미라스트, 티페루카스트, 이부딜라스트, HT-0712, MEM-1414, 오글레미라스트, 리네졸리드, 부디핀, 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 인단타돌, 모클로베마이드, 라사길린, 라도스티질, 사피나마이드, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, 시프록시판, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe- Pro-벤조티아졸, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시페닐)에틸] 아르기닌아미드, 세비멜린, 사브코멜린, (PD-151832), 도네페질, 리바스티그민, (-)-펜세린, 라도스티질, 갈란타민, 타크린, 메트리포네이트, 메만틴, 토피라메이트, AVP-923, EN3231, 네라멕산, 발사르탄, 베나제프릴, 에날라프릴, 하이드로클로로티아자이드, 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 암로디핀, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, 플라빅스® (클로피드로겔 비술페이트), 플레탈® (실로스타졸), 아스피린, 제티아 ® (에제티미브) 및 KT6-971, 스타틴, 아토르바스타틴, 파타바스타틴 또는 심바스타틴; 덱사메타손, 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 알리스키렌, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 및 베타페론.
특히, 다음의 조합물이 고려된다:
- 아테롬성 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 아토르바스타틴과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 재협착증의 치료 및/또는 예방을 위한 면역억제제, 바람직하게는 라파마이신과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 재협착증의 치료 및/또는 예방을 위한 면역억제제, 바람직하게는 파클리탁셀과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 AChE 억제제, 바람직하게는 도네페질과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 인터페론, 바람직하게는 아로넥스와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 인터페론, 바람직하게는 베타페론과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 인터페론, 바람직하게는 레비프와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 코팍손과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 재협착증의 치료 및/또는 예방을 위한 덱사메타손과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 아테롬성 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 덱사메타손과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 덱사메타손과 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 재협착증의 치료 및/또는 예방을 위한 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 아테롬성 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 류마티스 관절염의 치료 및/또는 예방을 위한 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 경도 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경퇴행의 치료 및/또는 예방을 위한, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 경도 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경퇴행의 치료 및/또는 예방을 위한, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 경도 인지 장애의 신경퇴행의 치료 및/또는 예방을 위한, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 알츠하이머병의 신경퇴행의 치료 및/또는 예방을 위한, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제,
- 다운 증후군에서의 신경퇴행의 신경퇴행의 치료 및/또는 예방을 위한, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 함께 조합되는 QC 억제제, 바람직하게, 화학식 (I)의 QC 억제제, 더욱 바람직하게, 실시예 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30 중 어느 하나로부터 선택되는 QC 억제제.
상기 병용 요법은 특히 AD, FAD, FDD 및 다운 증후군에서의 신경퇴행 뿐만 아니라, 아테롬성 동맥경화증, 류마티스 관절염, 재협착증 및 췌장염에 유용하다.
상기 병용 요법으로 단독의 어느 한 작용제에 의해 일어날 수 있는 것보다 더 우수한 치료학적 효과 (증식 감소 뿐만 아니라, 증식에 대한 자극제가 되는 것인 염증 감소)를 얻을 수 있다.
QC의 억제제와 추가의 화합물의 구체적인 조합과 관련하여 이에 관해서는 특히 WO 2004/098625 (이는 본원에서 참조로 포함된다)가 참조된다.
제약 조성물
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 임의적으로 상기 언급된 다른 작용제 중 1 이상의 것과 함께 조합되는 1 이상의 화학식 (I)의 화합물은 활성 성분(들)으로서 사용될 수 있다. 활성 성분(들)을 통상적인 제약 배합 기법에 따라 제약 담체와 긴밀하게 혼합시키며, 상기 담체는 투여, 예컨대, 경구 또는 근육내와 같은 비경구 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 조성물을 경구 투여 형태로 제조할 때, 일반 제약 매질 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 따라서, 예컨대, 현탁제, 엘릭시르 및 액제와 같은 경구용 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하고; 예컨대, 분제, 캡슐제, 겔캡 및 정제와 같은 고체 경구용 제제의 경우에 적합한 담체 및 첨가제로는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 그의 투여 용이성에 기인하여, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이러한 경우에는 명백하게 고체 제약 담체가 사용된다. 필요할 경우, 정제는 표준 기법에 의해서 당 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다. 비경구용을 위해 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 수 있지만, 예를 들어, 용해도를 돕거나 보존을 위한 다른 성분이 포함될 수도 있다.
주사용 현탁제 또한 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본원의 제약 조성물은 예컨대, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 찻숟가락으로 하나인 양(teaspoonful) 등의 투여 단위당 상기 기술된 바와 같은 유효 용량을 전달하는데 필요한 양의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 본원의 제약 조성물은 예컨대, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 좌제, 찻숟가락으로 하나인 양 등의 투여 단위당 약 0.03 mg/kg 내지 100 mg/kg (바람직한 0.1-30 mg/kg)을 함유할 것이며, 각 활성 성분 또는 그의 조합물을 약 0.1-300 mg/kg/일 (바람직한 1-50 mg/kg/일)인 투여량으로 제공할 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 필요조건, 치료되는 병증의 중증도, 및 사용되는 화합물에 따라서 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 후-주기적 투약 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게는 이들 조성물은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여를 위한, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위한 예컨대, 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 멸균 비경구용 액제 또는 현탁제, 계량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭제, 앰플, 자동주사기 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태이다. 별법으로, 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 예컨대, 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기는 경우, 주요 활성 성분을 제약 담체, 예컨대, 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과 같은 통상적인 정제화 성분, 및 다른 제약 희석제, 예컨대, 물과 혼합시켜 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전 제제화 조성물을 형성한다. 이들 사전 제제화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 조성물이 예컨대, 정제, 환제 및 캡슐제와 같은 동등하게 효과적인 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있도록 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 있음을 의미한다. 이어서, 상기 고체 사전 제제화 조성물은 본 발명의 각각의 활성 성분 또는 그의 조합물을 0.1 내지 약 500 mg으로 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장시간 작용의 이점을 부여하는 투여 형태를 제공할 수 있도록 코팅되거나, 또는 다르게 제제화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자인 외부 투여 성분는 전자인 내부 투여 성분에 대해 외피 형태이다. 두 성분은 위 내에서의 붕해에 저항하고, 내부 성분이 십이지장 내로 무손상 상태로 통과할 수 있도록 허용하거나, 방출이 지연되도록 허용하는 작용을 하는 장용성 층에 의해서 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기 장용성 층 또는 코팅제를용으로 사용될 수 있으며, 상기 물질로는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산을 포함한다.
본 발명의 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해서 투여하기 위해서 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수성 액제, 적합하게 향미가 첨가된 시럽제, 수성 또는 오일 현탁제, 및 예컨대, 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 낙화생유와 같은 식용 오일에 의한 향미가 첨가된 에멀젼 뿐만 아니라, 엘릭시르 및 유사한 제약 비히클을 포함한다. 수성 현탁제에 위한 적합한 분산화제 또는 현탁화제로는 예컨대, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
제약 조성물은 각 화합물을 약 0.01 mg 내지 100 mg, 바람직하게, 약 5 내지 50 mg으로 함유할 수 있고, 선택된 투여의 모드에 적합한 임의 형태로 구성될 수 있다. 담체로는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 필요한 불활성 제약 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 예컨대, 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐제 (각각 즉시 방출, 지효성 또는 서방성 제제를 포함), 과립제 및 분제와 같은 고체 형태, 및 액제, 시럽제, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태로는 멸균 액제, 에멀젼 및 현탁제를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 1일에 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 당업계의 숙련된 기술자에게 주지된 경피용 피부 패치제를 통해, 또는 적합한 비내 비히클의 국소적 사용에 의해서 비내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 투여 형태 투여는 물론, 투여 요법 전역에 걸쳐서 간헐적인 것보다는 연속적일 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위해서 활성 약물 성분은 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 추가로, 바람직하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 제한 없이, 전분, 젤라틴, 예컨대, 글루코스 또는 베타락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제로는 제한 없이, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로스 등과 같은 적합한 향미가 첨가된 현탁화제 또는 분산제를 형성한다. 비경구 투여를 위해서는 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제가 정맥내 투여가 바람직한 경우에 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 예컨대, 소형 단일 층판상 소포체, 대형 단일 층판상 소포체 및 다중 층판상 소포체와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화할 수 있는 약물 담체로서가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 중합체의 클래스, 예컨대, 폴리악트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 교차결합되거나 양친매성인 블럭 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 처리되는 장애의 치료가 필요할 경우에는 언제나, 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 상기 조성물 중 임의의 것으로 투여될 수 있다.
생성물의 1일 투여량은 1일 포유동물 1마리당 0.01 내지 1.000 mg의 광범위한 범위에 걸쳐 달라질 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물 바람직하게, 치료하고자 하는 환자에 대한 투여량의 대증적 조절을 위하여 각 활성 성분 또는 그의 조합물을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 보통 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg (체중)/일인 투여량 수준으로 제공된다. 바람직하게, 범위는 약 1 내지 약 50 mg/kg (체중)/일이다. 화합물 또는 조합물은 1일 1 또는 4회 요법으로 투여될 수 있다.
투여되는 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물, 투여 모드, 제제 강도, 투여 모드, 및 질환 상태의 진행 정도에 따라 달라질 것이다. 추가로, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시점을 비롯한 치료되는 특정의 환자와 관련된 인자를 인해 투여량 조절이 필요할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 임의적으로 상기 언급된 다른 작용제 중 1 이상의 것과 함께 조합하여 1 이상의 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
조성물은 바람직하게 관련된 매일 투여에 적절한 양의 단위 투여 형태의 것이다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량, 특히 단위 투여량은 영국 및 미국 약전, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.)], [Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)] (예를 들어, 제31판, 341 페이지 및 상기 문헌에서 인용된 페이지 참조) 또는 상기 언급된 공개 문헌과 같은 참고 교재에 기술되거나 인용된 상기 화합물에 대한 단위 용량을 포함하는 공지된 투약량을 포함한다.
실시예
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본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 라세미체 및 R-입체이성질체에 관한 것이다:
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일반 합성법 설명:
방법 A: 실시예 1-3
Figure 112015097853350-pct00030
단계 1:
아세토니트릴 중 상응하는 플루오로 치환된 4-하이드록시 벤조니트릴 (1 당량), 상응하는 4-클로로-2-부탄올 (3 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)의 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각시킨 후, 여과하였다. 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MA-S1을 수득하였다.
단계 2:
2-요오독시 벤조산 (9 당량)을 디클로로메탄 및 디메틸 술폭시드 중의 MA-S1 (조 산물, 1 당량) 용액에 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MA-S2를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (4 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MA-S3 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시킨 후, 35 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 수성 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MA-S3을 수득하였다.
방법 B: 실시예 5-9
Figure 112015097853350-pct00031
단계 1:
아세토니트릴 중 상응하는 4-하이드록시 벤조니트릴 (1 당량), 클로로 아세톤 (1.5 당량) 및 탄산칼륨 (2 당량)의 혼합물을 12 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MB-S1을 수득하였다.
단계 2:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MB-S1 (1 당량) 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MB-S2를 수득하였다.
방법 C: 실시예 1-3, 5-9
Figure 112015097853350-pct00032
단계 1:
디이소부틸알루미늄하이드라이드 (DIBAL) (1.5 M; 2 당량)를 15 min에 걸쳐 건식 및 냉각된 테트라하이드로푸란 (-30℃) 중에서 상응하는 중간체 MA-S3 또는 MB-S2 (1 당량) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 추가로 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MC-S1을 수득하고, 이를 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 2:
헥산 중 N-부틸 리튬 (n-BuLi) (2.5 M; 2 당량)을 -50℃에서 테트라하이드로푸란 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (2 당량) 교반 용액에 첨가하고, 0-5℃에서 30 min 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중 상응하는 중간체 MC-S1 (1 당량) 용액을 -50℃에서 반응물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체 MC-S2를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
방법 D: 실시예 10-13
Figure 112015097853350-pct00033
단계 1:
아세토니트릴 중 상응하는 4-브로모 페놀 (1 당량), 상응하는 클로로 알킬 알콜 (2 당량) 및 탄산칼륨 (3 당량)의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MD-S1을 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에 추가로 사용하였다.
단계 2:
2-요오독시 벤조산 (3 당량)을 디클로로메탄 및 디메틸술폭시드 중 MD-S1 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 MD-S2를 수득하였다.
단계 3:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (4 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MD-S2 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 화합물 MD-S3을 수득하였다.
단계 4:
톨루엔 중 MD-S3 (1 당량) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (1.3 당량) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브 중에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 최종적으로 순수한 중간체 MD-S4를 수득하였다.
방법 E: 실시예 14
Figure 112015097853350-pct00034
실시예 14에 대하여 설명한다.
방법 F: 실시예 15
Figure 112015097853350-pct00035
실시예 15에 대하여 설명한다.
방법 G: 실시예 4 및 16
Figure 112015097853350-pct00036
단계 1:
티오닐 클로라이드 (2 당량)를 0℃에서 메탄올 중 (S)-4-하이드록시 페닐 글리신 (1 당량) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 천천히 환류 가열하고, 15 h 동안 이렇게 유지시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 pet 에테르와 함께 2회에 걸쳐 공-증류시켰다. 진공에서 건조시켜 MG-S1을 수득하였다.
단계 2:
수성 탄산칼륨 (물 중 2 당량) 및 boc 무수물 (1.2 당량)을 0℃에서 1,4-디옥산 중 MG-S1 (1 당량) 현탁액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 화합물을 pet 에테르 중에 현탁시키고, 30 min 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 MG-S2를 수득하였다.
단계 3:
트리페닐 포스핀 (1.5 당량) 및 상응하는 벤질-알킬-알콜 (1.1 당량)을 실온에서 건식 테트라하이드로푸란 중 MG-S2 (1 당량)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 디에틸-아조디카르복실레이트 (1.5 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MG-S3을 수득하였다.
단계 4:
메탄올 중 MG-S3 (1 당량) 용액을 Parr 장치 중 Pd/C 상에서 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 MG-S4를 수득하였다.
단계 5:
요오독시 벤조산 (4 당량)을 디클로로메탄 및 디메틸 술폭시드의 혼합물 중 MG-S4 (1 당량)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MG-S5를 수득하였다.
단계 6:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MG-S5 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MG-S6을 수득하였다.
단계 7:
소듐 보로하이드라이드 (4 당량)를 실온에서 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물에 MG-S6 (1 당량) 용액에 2개의 같은 로트로 (15 min에 걸쳐) 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MG-S7을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
방법 H: 실시예 17
Figure 112015097853350-pct00037
실시예 17에 대하여 설명한다.
방법 J: 실시예 1-3, 5-15
Figure 112015097853350-pct00038
단계 1:
t-부틸 히포클로라이트 (3 당량)를 15℃에서 1-프로판올 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 중 N-t-부톡시카르보닐-아미드 (Boc-NH2) (3 당량) 교반된 용액에 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 중 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQ)2PHAL, 0.05 당량) 용액을 첨가한 후, 이어서, 1-프로판올 중 상응하는 중간체 MC-S2, MD-S4, ME-S5 또는 MF-S3 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (0.04 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체 MJ-S1을 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다.
방법 K: 실시예 1-17
Figure 112015097853350-pct00039
단계 1:
1형: 포타슘 t-부톡시드 (3 당량)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 중 상응하는 중간체 MG-S7, MH-S9 또는 MJ-S1 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 산성화시키고 (pH ~6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 MK-S1을 수득하였다.
2형: 티오닐클로라이드 (8 당량)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 중 상응하는 중간체 MG-S7, MH-S9 또는 MJ-S1 (1 당량) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 남은 매스를 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MK-S1을 수득하였다.
단계 2:
1,4-디옥산 중 상응하는 중간체 MK-S1 (1 당량), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 요오드화구리 (0.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 퍼지하였다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.05 당량)을 첨가하고, 다시 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 퍼지하였다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥신으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체 MK-S2를 수득하였다. 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 3:
포름아미딘 아세테이트 (3 당량)를 아세토니트릴 중 상응하는 중간체 MK-S2 (1 당량) 용액에 첨가하고, 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 화합물 실시예 1-17을 수득하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 정제하고, 여과하고, 건조시키거나, 또는 분취용 HPCL 또는 등가 방법에 의해 정제하였다.
방법 L: 실시예 18-20
Figure 112015097853350-pct00040
단계 1:
요오드화칼륨 (2 당량), N,N-디-이소프로필에틸아민 (2 당량), 1,4-디브로모-2-부탄올 (2 당량)을 톨루엔 중 상응하는 4-브로모아닐린 (1 당량)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응 매스를 90℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 ML-S1을 수득하였다.
단계 2:
N,N-디메틸 포름아미드 중 ML-S1 (1 당량) 및 시안화제일구리 (1.5 당량) 용액을 150℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 진공에서 증발시킨 후, 염화암모늄 용액 중에서 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ML-S2를 수득하였다.
단계 3:
옥살릴 클로라이드 (2 당량)를 -78℃에서 디클로로메탄 중 디메틸 술폭시드 (4 당량) 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 ML-S2 (1 당량) 용액을 적가하고, 용액을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸 아민 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 40 min 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 중간체 ML-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 ML-S3 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 바이카르보네이트, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 ML-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5:
톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (1.5 M, 2 당량)를 -70℃에서 테트라하이드로푸란 중 ML-S4 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물 0℃로 천천히 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ML-S5를 수득하였다.
방법 M: 실시예 21-22
Figure 112015097853350-pct00041
단계 1:
(R)-3-하이드록시피롤리딘 (1.5 당량)을 디메틸 포름아미드 중 상응하는 4-플루오로벤조니트릴 (1 당량) 및 탄산칼륨 (1 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MN-S1을 수득하였다.
단계 2:
1형:
데스-마틴(Dess-martin) 퍼요오디난 (2 당량)을 MM-S1 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 MM-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
2형:
옥살릴 클로라이드 (2 당량)를 -78℃에서 디클로로메탄 중 건식 디메틸술폭시드 (4 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 MM-S1 (1 당량) 용액을 -78℃에서 적가하고, 용액을 같은 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MM-S2를 수득하였다.
단계 3:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2.1 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MM-S2 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MM-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4:
톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (DIBAL) (1 M; 2 당량)를 -10℃에서 테트라하이드로푸란 중 MM-S3 (1 당량)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 여액을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 MM-S4를 수득하였다.
방법 N: 실시예 18-22
Figure 112015097853350-pct00042
단계 1:
헥산 중 n-부틸 리튬 (2.2M; 2 당량)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 중 메틸-트리페닐-포스포늄브로마이드 (2 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중 상응하는 중간체인 ML-S5 또는 MM-S4 (1 당량)의 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, pH 값을 pH ~5로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MN-S1을 수득하였다.
방법 O: 실시예 23
Figure 112015097853350-pct00043
실시예 23에서 방법을 설명한다.
방법 P: 실시예 24
Figure 112015097853350-pct00044
실시예 24에서 방법을 설명한다.
방법 Q: 실시예 23-24
Figure 112015097853350-pct00045
단계 1:
옥살릴 클로라이드 (2 당량)를 -78℃에서 디클로로메탄 중 디메틸술폭시드 (4 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 상응하는 중간체인 MO-S1 또는 MP-S1 (2.45 g, 9.21 mmol) 용액을 10 min에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MQ -S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MQ-S1 (1 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 수성 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MQ-S2를 수득하였다.
단계 3:
톨루엔 중 MQ-S2 (1.1 g, 3.85 mmol) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (1.3 당량)의 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0.02 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MQ-S3을 수득하였다.
방법 R: 실시예 18-24
Figure 112015097853350-pct00046
단계 1:
t-부틸 히포클로라이트 (3 당량)를 15℃에서 1-프로판올 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 중 t-부틸 카르바메이트 (3 당량) 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 중 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQ)2PHAL, 0.05 당량) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 중 상응하는 중간체인 MN-S1 또는 MQ-S1 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (0.04 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MR-S1을 수득하였다.
단계 2:
포타슘-t-부톡시드 (2 당량)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 중 MR-S1 (1 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 MR-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 3:
1,4-디옥산 중 MR-S2 (1 당량), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (1.1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)의 혼합물을 실링된 튜브에서 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (0.15 당량) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.15 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 실링된 튜브를 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MR-S3을 수득하였다.
단계 4:
포름아미딘 아세테이트 (2 당량)를 아세토니트릴 중 MR-S3 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 실시예 18-24를 수득하였다.
방법 S: 실시예 25
Figure 112015097853350-pct00047
실시예 25에서 방법을 설명한다.
방법 T: 실시예 26
Figure 112015097853350-pct00048
실시예 26에서 방법을 설명한다.
방법 U: 실시예 25-26
Figure 112015097853350-pct00049
단계 1:
2-요오독시벤조산 (3 당량)을 디클로로메탄:디메틸술폭시드 (3:1) 중 MS-S6 또는 MT-S8 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MU-S1을 수득하였다.
단계 2:
N-부틸 리튬 (2.2 M; 2 당량)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (2 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 중 MU-S1 (1 당량) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MU-S2를 수득하였다.
단계 3:
t-부틸히포클로라이트 (3.1 당량)를 15℃에서 1-프로판올 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 중 t-부틸 카르바메이트 (3 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 중 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르 ((DHQ)2PHAL, 0.05 당량) 용액을 첨가한 후, 1- 프로판올 중 MU-S2 (1 당량) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (0.4 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MU-S3을 수득하였다.
단계 4:
포타슘-t-부톡시드 (3 당량)를 0℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중 MU-S3 (1 당량)의 교반된 용액으로 2분량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 MU-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5:
1,4-디옥산 중 MU-S4 (1 당량), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (0.38 당량) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.38 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MU-S5를 수득하였다.
단계 6:
포름아미딘 아세테이트 (3 당량)를 아세토니트릴 중 MU-S5 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 중성 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 25-26을 수득하였다.
방법 V: 실시예 27
Figure 112015097853350-pct00050
실시예 27에서 방법을 설명한다.
방법 W: 실시예 28
Figure 112015097853350-pct00051
실시예 28에서 방법을 설명한다.
방법 X: 실시예 29
Figure 112015097853350-pct00052
실시예 29에서 방법을 설명한다.
방법 Y: 실시예 28-29
Figure 112015097853350-pct00053
단계 1:
아세트산나트륨 (2 당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2 당량)를 무수 에탄올 중 상응하는 중간체인 MW-S5 또는 MX-S3 (1 당량) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MY-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2:
무수 에탄올 중 MY-S1 (1 당량) 용액을 Parr 장치 중 10% Pd-C 상에서 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 MY-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 3:
충분량의 (높은 과량의) 트리플루오로아세트산을 0℃에서 디클로로메탄 중 MY-S2 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 남은 매스를 염산 (6 N) 중에 용해시키고, pet 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MY-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4:
트리에틸 아민 (3 당량) 및 디-tert부틸 디카르보네이트 (1.1 당량)를 디클로로메탄 중 MY-S3 (1 당량) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MY-S4를 수득하였다.
단계 5:
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (3 당량)를 0℃에서 디클로로메탄 중 MY-S4 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 52 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MY-S5를 수득하였다.
단계 6:
소듐 보로하이드라이드 (2 당량)를 실온에서 메탄올 중 MY-S5 (1 당량) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 1 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 MY-S6을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
방법 Z: 실시예 30
Figure 112015097853350-pct00054
실시예 30에서 방법을 설명한다.
방법 AA: 실시예 28-30
Figure 112015097853350-pct00055
단계 1:
포타슘 t-부톡시드 (2.5 당량)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 중 상응하는 중간체인 MY-S6 또는 MZ-S14 (1 당량)의 교반된 용액에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 MAA -S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2:
1-4 디옥산 중 MAA-S1 (1 당량), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (1 당량) 및 불화세슘 (2 당량)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (0.2 당량) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 MAA-S2를 수득하였다.
단계 3:
포름아미딘 아세테이트 (3 당량)를 아세토니트릴 중 MAA-S2 (1 당량) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르로 연마시키고, 건조시켜 실시예 28-30을 수득하였다.
실시예:
실시예 1:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부톡시 )-2,3- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MA-S1):
아세토니트릴 (200 mL) 중 2,3-디플루오로 4-하이드록시 벤조니트릴 (9.0 g, 58 mmol), 4-클로로-2-부탄올 (18.87 g, 174 mmol) 및 탄산칼륨 (16.04 g, 116 mmol)의 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 18 g (조)를 수득하였다.
단계 2 (MA-S2):
2-요오독시 벤조산 (89.12 g, 318 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL), 디메틸 술폭시드 (50 mL) 중 MA-S1 (7.6 g 조 생성물, 36.3 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세척 용액을 다시 물, 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 MA-S2를 수득하고, 이를 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 12 g (91%)의 299b를 수득하였다.
단계 3 (MA-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (19.7 mL, 142 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (160 mL) 중 MA-S2 (8 g, 35 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 35 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 x 50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 aq 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 족 9.6 g의 MA-S3을 수득하였다.
단계 4 (MC-S1):
DIBAL (1.5 M; 52.3 mL, 78 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 MA-S3 (9.6 g, 39 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 MC-S1을 수득하고, 이를 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 8-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 5.96 g (98%)의 MC-S1을 수득하였다.
단계 5 (MC-S2):
헥산 중 N-부틸 리튬 (2.5 M; 19.06 mL, 46 mmol)을 -50℃에서 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (17.02 g, 46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 0-5℃에서 30 min 동안 추가로 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 MC-S1 (5.96 g, 23 mmol) 용액을 -50℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물의 온도를 실온으로 가온시키고, 다시 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 MC-S2를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 4.8 g (99%)의 MC-S2를 수득하였다.
단계 6 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (2.07 mL, 18.21 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (24 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (46 mL 물 중 0.738 g) 중 t-부틸 카르바메이트 (2.12 g, 18.14 mmol)의 교반된 용액을 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (24 mL) 중 (DHQ)2PHAL (236 mg, 0.3 mmol) 용액을 첨가한 후, 이어서, 1-프로판올 (24 mL) 중 MC-S2 (1.5 g, 6 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (89 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 또 다른 유사한 배치를 유지시키고, 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18-20% 에틸 아세테이트로 사용하여 두 칼럼 크로마토그래피 모두에 의해 정제하여 황색 고체로서 2.6 g (56%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S1):
포타슘 t-부톡시드 (1.7 g, 15.6 mmol)를 0℃ 온도에서 테트라하이드로푸란 (35 mL) 중 MJ-S1 (2.0 g, 5.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 아세트산으로 산성화시키고 (pH ~6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일로서 1.15 g의 MK-S1을 수득하였다.
단계 8 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (1.15 g, 3.7 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (588 mg, 3.7 mmol) 및 불화세슘 (1.1 g, 7.5 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 상기 혼합물에 요오드화구리 (355 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (21 mg, 0.18 mmol)을 반응물에 첨가하고, 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 이어서, 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥신으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체 MK-S2를 수득하였다. 화합물을 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 점착성 고체로서 890 mg (57%)을 수득하였다.
단계 9 (실시예 1):
포름아미딘 아세테이트 (680 mg, 6.3 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MK-S2 (890 mg, 2.1 mmol) 용액에 첨가하고, 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 정제하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 240mg (27%)의 PQPL-299를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00056
실시예 2:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-2- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MA-S1):
아세토니트릴 (100 mL) 중 2-플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (10.0 g, 72.8 mmol), 3-클로로프로판올 (8.4 g, 87.6 mmol) 및 탄산칼륨 (20 g, 146 mmol)의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체로서 12 g의 MS-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MA-S2):
데스-마틴 퍼요오디난 (13 g, 30.76 mmol)을 디클로로메탄 (60 mL) 중 MA-S1 (6 g, 30.76 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액을 중탄산나트륨 포화 용액, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. pet 에테르로 연마하여 정제함으로써 고체로서 6 g의 MS-S2를 수득하였다.
단계 3 (MA-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (17 mL, 124.34 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 MS-S2 (12 g, 62.16 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체로서 6.2 g의 MS-S3을 수득하고, 정제하지 않고 다음 단계에서 추가로 사용하였다.
단계 4 (MC-S1):
DIBAL (THF 중 1.5 M; 37.2 mL, 55.81 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 MS-S3 (6 g, 27.90 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 액체로서 5 g의 MC-S1을 수득하였다.
단계 5 (MC-S2):
N-부틸 리튬 (2.4 M; 15.3 mL, 36.70 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (13.1 g, 36.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후, 용액을 0-5℃에서 30 min 동안에 걸쳐 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MC-S1 (4 g, 18.34 mmol) 용액을 -30℃에서 반응 혼합물을 적가하였다. 반응 매스의 온도를 실온으로 가온시키고, 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 3.4 g의 MC-S2를 수득하였다.
단계 6 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (5.38 mL, 47.3 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (32 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (12O mL 물 중 1.98 g) 중 t-부틸카르바메이트 (5.52 g, 47.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (32 mL) 중 (DHQ)2PHAL (612 mg, 0.78 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (32 mL) 중 MC-S2 (3.4 g, 15.60 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (230 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 갈색 고체로서 1.7 g의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S1):
티오닐클로라이드 (2.7 mL, 36.67 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MJ-S1 (1.6 g, 4.58 mmol) 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 1.15 g의 MK-S1을 수득하였다.
단계 8 (MK-S2):
1,4-디옥산 (30 mL) 중 MK-S1 (1.1 g, 4.0 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (1.12 g, 6.0 mmol) 및 불화세슘 (1.2 g, 8 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 상기 혼합물에 요오드화구리 (380 mg, 2 mmol)를 첨가하고, 용액을 또 다른 10 min 동안 추가로 퍼지시켰다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (230 mg, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디옥신으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 조 화합물을 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 900 mg의 MK-S2를 수득하였다.
단계 9 (실시예 2):
포름아미딘아세테이트 (740 mg, 7.1 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MK-S2 (900 mg, 2.36 mmol) 용액에 첨가하고, 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 세척하여 정제하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 500 mg의 실시예 2를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00057
실시예 3:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부톡시 )-2- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MA-S1):
아세토니트릴 (200 mL) 중 2-플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (10.0 g, 72.99 mmol), 4-클로로-2-부탄올 (16 mL, 145.98 mmol) 및 탄산칼륨 (30 g, 218.97 mmol)의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 제공되는 조 중간체로서 18 g의 MA-S1을 수득하였다.
단계 2 (MA-S2):
2-요오독시 벤조산 (80 g, 287.07 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 및 디메틸 술폭시드 (100 mL) 중 MA-S1 (15 g, 71.77 mmol) 용액에 첨가하고, 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. pet 에테르로 연마함으로써 정제하여 회백색 고체로서 13 g의 MA-S2를 수득하였다.
단계 3 (MA-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (21 mL, 154.58 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (120 mL) 중 MA-S2 (8 g, 38.64 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 x 200 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체로서 7 g의 MA-S3을 수득하고, 다음 단계를 위해 추가로 사용하였다.
단계 4 (MC-S1):
DIBAL (1.5 M; 61 mL, 61 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 MA-S3 (7.0 g, 30.56 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 다시 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 액체로서 6.0 g의 MC-S1을 수득하였다.
단계 5 (MC-S2):
헥산 중 N-부틸 리튬 (2.5 M; 25 mL, 62.11 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (27 g, 77.58 mmol)의 교반된 용액에 첨가한 후, 용액을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 MC-S1 (6.0 g, 25.862 mmol) 용액을 -30℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 4.5 g의 MC-S2를 수득하였다.
단계 6 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (2.2 mL, 19.56 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (26 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (73 mL 물 중 1.16 g) 중 t-부틸 카르바메이트 (2.28 g, 19.56 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (26 mL) 중 (DHQ)2PHAL (254 mg, 0.32 mmol) 용액을 첨가한 후, 이어서, 1-프로판올 (26 mL) 중 MC-S2 (1.5 g, 6.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (95 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 600 mg의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S1):
포타슘 t-부톡시드 (920 mg, 8.265 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MJ-S1 (1.2 g, 3.3 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화시키고 (pH ~6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 800 mg의 MK-S1을 수득하였다.
단계 8 (MK-S2):
1,4-디옥산 (30 mL) 중 MK-S1 (800 mg, 2.76 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (517 mg, 2.76 mmol) 및 불화세슘 (840 mg, 5.53 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (103 mg, 0.544 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 추가로 퍼지시켰다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (350 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다음 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 이어서, 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥신으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 화합물을 중성 알루미나 상에 걸쳐 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 400 mg의 MK-S2를 수득하였다.
단계 9 (실시예 3):
포름아미딘 아세테이트 (315 mg, 3.0 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (400 mg, 1.0 mmol) 용액에 첨가하고, 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 정제하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 200 mg의 실시예 3을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00058
실시예 4:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )페닐) 옥사졸리딘 -2-온
단계 1 (MG-S1):
티오닐 클로라이드 (17.5 mL, 0.239 mol)를 0℃에서 메탄올 (100 mL) 중 (S)-4-하이드록시 페닐 글리신 (20 g, 0.120 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 천천히 환류 가열시키고, 15 h 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 pet 에테르와 함께 2회에 걸쳐 공-증류시켰다. 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 25.2 g (96.55%)의 MG-S1을 수득하였다.
단계 2 (MG-S2):
수성 탄산칼륨 (31.8 g, 100 mL 물 중 0.230 mol) 및 boc 무수물 (31.65 mL, 0.138 mol)을 0℃에서 1,4-디옥산 (200 mL) 중 MG-S1 (25.0 g, 0.115 mol) 현탁액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 화합물을 pet 에테르 중에 현탁시키고, 30 min 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 28.9 g (89.43%)의 MG-S2를 수득하였다.
단계 3 (MG-S3):
트리페닐 포스핀 (2.09 g, 8.01 mmol) 및 3-벤질옥시-1-프로판올 (1.01, 6.40 mmol)을 실온에서 건식 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MG-S3 (1.5 g, 5.34 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 디에틸아조디카르복실레이트 (50 mL, 0.319 mol)를 적가하고, 반응 매스를 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 진한 액체로서 1.8 g (78.98%)의 MG-S3을 수득하였다.
단계 4 (MG-S4):
메탄올 (50 mL) 중 MG-S3 (1.8 g, 4.21 mmol) 용액을 Parr 장치에서 80 psi에서 2 h 동안 Pd/C (10%; 450 mg) 상에서 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 회백색 고체로서 1.3 g (91.10%)의 MG-S4를 수득하였다.
단계 5 (MG-S5):
요오독시 벤조산 (3.63 g, 12.98 mmol)을 디클로로메탄 및 디메틸 술폭시드 (30 mL:1 mL) 중 MG-S4 (1.1 g, 3.24 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 시럽으로서 730 mg (66.91%)의 MG-S5를 수득하였다.
단계 6 (MG-S6):
디에틸아미노 술푸르 트리플루오라이드 (0.56 mL, 4.27 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 MG-S5 (720 mg, 2.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 x 30 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 700 mg (91.14%)의 MG-S6을 수득하였다.
단계 7 (MG-S7):
소듐 보로하이드라이드 (295 mg, 7.80 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (4 mL)의 혼합물 중 MG-S6 (700 mg, 1.95 mmol) 용액에 2개의 동일한 로트로 (15 min에 걸쳐) 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 첨가 완료 후, 반응 매스를 15 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 600 mg (93.02%)의 MG-S7을 수득하였다.
단계 8 (MK-S1):
티오닐 클로라이드 (1.06 mL, 14.50 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MG-S7 (600 mg, 1.81 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 2회에 걸쳐 공-증류시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 305 mg (65.59%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 9 (MK-S2):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MK-S1 (300 mg, 1.17 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (218 mg, 1.17 mmol), 불화세슘 (356 mg, 2.34 mmol) 및 요오드화구리 (34 mg, 0.1755 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (20 mg, 0.1755 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 310 mg (72.99%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 10 (실시예 4):
포름아미딘 아세테이트 (258 mg, 2.48 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (300 mg, 0.83 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체로서 200 mg (64.60%)의 실시예 14를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00059
실시예 5:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MB-S1):
아세토니트릴 (50 mL) 중 3-플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (4.0 g, 29.17 mmol), 클로로 아세톤 (3.5 mL, 43.76 mmol) 및 탄산칼륨 (8.06 g, 58.3 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 5.0 g (89.3%)의 조 중간체 MB-S1을 수득하였다.
단계 2 (MB-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (7.1 mL, 51.8 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 MB-S1 (5.0 g, 25.9 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 5.1 g (91.7%)의 조 중간체 MB-S2를 수득하였다.
단계 3 (MC-S1):
톨루엔 중 DIBAL (1.5 M; 23.25 mL, 34.88 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 MB-S2 (5.0 g, 23.25 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 용액을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 9-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 3.8 g (75.09%)의 MC-S1을 수득하였다.
단계 4 (MC-S2):
헥산 중 N-부틸 리튬 (2.5 M; 112.8 mL, 32.11 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (11.46 g, 32.11 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MC-S1 (3.5 g, 16.05 mmol) 용액을 -30℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 2.5 g (72.25%)의 MC-S2를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (3.96 mL, 34.83 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (57.8 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (88 mL 물 중 1.41 g) 중 t-부틸 카르바메이트 (4.06 g, 34.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (57.8 mL) 중 (DHQ)2PHAL (450 mg, 0.578 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (57.8 mL) 중 MC-S2 (2.5 g, 11.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (170 mg, 0.462 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20-22% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 900 mg의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 포타슘-t-부톡시드 (866 mg, 7.73 mmol)의교반된 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MJ-S1 (900 mg, 2.57 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마시키고, 건조시켜 황색 고체로서 670 mg의 MK-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (650 mg, 2.36 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (236 mg, 2.36 mmol) 및 불화세슘 (718 mg, 4.72 mmol) 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (67.36 mg, 0.354 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (40.4 mg, 0.354 mmol)을 첨가하고, 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 450 mg의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 5):
포름아미딘 아세테이트 (328 mg, 3.15 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중 MK-S2 (400 mg, 1.05 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 세척하여 정제하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 220 mg (53.65%)의 실시예 5를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00060
실시예 6:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-2,3- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MB-S1):
아세토니트릴 (100 mL) 중 2,3-디플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (4.5 g, 29.01 mmol), 클로로 아세톤 (3.5 mL, 43.52 mmol) 및 탄산칼륨 (8.02 g, 58.02 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 5.6 g (91.8%)의 조 중간체 MB-S1을 수득하였다.
단계 2 (MB-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (7.3 mL, 53.08 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 MB-S1 (5.6 g, 26.54 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 5.6 g (90.77%)의 조 중간체 MB-S2를 수득하였다.
단계 3 (MC-S1):
THF 중 DIBAL (1 M; 48 mL, 48 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 MB-S2 (5.6 g, 24.03 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10-12% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 4.6 g (81.13%)의 MC-S1을 수득하였다.
단계 4 (MC-S2):
헥산 중 n-부틸 리튬 (2.1 M; 18.56 mL, 38.98 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (13.92 g, 38.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 MC-S1 (4.6 g, 19.49 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 2.5 g (54.82%)의 MC-S2를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (3.65 mL, 32.14 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (42.5 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (1.302 g in 81 mL 물) 중 t-부틸 카르바메이트 (3.75 g, 32.05 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (42.5 mL) 중 (DHQ)2PHAL (416 mg, 0.534 mmol) 용액을 첨가한 후, 이어서, 1-프로판올 (42.5 mL) 중 MC-S2 (2.5 g, 10.68 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (157 mg, 0.427 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 22-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 600 mg의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
포타슘-t-부톡시드 (550 mg, 4.90 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MJ-S1 (600 mg, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 황색 고체로서 건조시켜 370 mg의 MK-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (15 mL) 중 MK-S1 (370 mg, 1.26 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (236 mg, 1.26 mmol) 및 불화세슘 (383 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (36 mg, 0.19 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (22 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고, 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 생성된 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 반고체로서 310 mg의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 6):
포름아미딘 아세테이트 (260 mg, 2.48 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중 MK-S2 (300 mg, 0.83 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 2.5-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 액체로서 120 mg (38.71%)의 실시예 6을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00061
실시예 7:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-2- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MB-S1):
아세토니트릴 (10 mL) 중 2-플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (1 g, 7.29 mmol), 클로로 아세톤 (0.88 mL, 10.94 mmol) 및 탄산칼륨 (2.0 g, 14.58 mmol)의 혼합물을 12 h 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 1.25 g (85.8%)의 조 중간체 MB-S1을 수득하고, 다음 단계를 위해 추가로 사용하였다.
단계 2 (MB-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.36 mL, 10.36 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 MB-S1 (1.0 g, 5.18 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 1.0 g (86.2%)의 조 중간체 MB-S2를 수득하였다.
단계 3 (MC-S1):
THF 중 DIBAL (1 M; 9.3 mL, 9.3 mmol)을 -30℃에서 5 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MB-S2 (1.0 g, 4.65 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 520 mg (51.4%)의 MC-S1을 수득하였다.
단계 4 (MC-S2):
헥산 중 n-부틸 리튬 (2.5 M; 7.3 mL, 18.34 mmol)을 -50℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (6.5 g, 18.34 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 0-5℃에서 30 min 동안 추가로 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MC-S1 (2.0g, 9.17 mmol) 용액을 -30℃에서 반응 혼합물을 적가하였다. 반응 매스의 온도를 실온으로 가온시키고, 추가로 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 무색 액체로서 1.2 g (60.6%)의 MC-S2를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (2.5 mL, 22.27 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (29 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (55 mL 물 중 900 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (2.59 g, 22.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (29 mL) 중 (DHQ)2PHAL (288 mg, 0.37 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (29 mL) 중 MC-S2 (1.6 g, 7.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (108 mg, 0.296 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 60-120 실리카 메쉬 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 22-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1.0 g (40%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
포타슘-t-부톡시드 (640 mg, 5.73 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 MJ-S1 (1.0 g, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 무색 액체로서 600 mg (76.9%)의 MKS1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (15 mL) 중 MK-S1 (600 mg, 2.18 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (407 mg, 2.18 mmol) 및 불화세슘 (662 mg, 4.36 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (62 mg, 0.327 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (37 mg, 0.327 mmol)을 첨가하고, 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 색상의 고체로서 350 mg (42.1%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 7):
포름아미딘 아세테이트 (300 mg, 2.89 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (350 mg, 0.964 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 회백색 색상의 고체로서 190 mg (53%)의 실시예 5를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00062
실시예 8:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(2,2- 디플루오로프로폭시 )-3,5- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MB-S1):
아세토니트릴 (40 mL) 중 3,5-디플루오로-4-하이드록시 벤조니트릴 (4.3 g, 27.77 mmol), 클로로 아세톤 (3.3 mL, 41.66 mmol) 및 탄산칼륨 (7.6 g, 55.55 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 3.8 g (65.5%)의 MB-S1을 수득하고, 다음 단계를 위해 추가로 사용하였다.
단계 2 (MB-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (5.0 mL, 37.91 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 MB-S1 (4.0 g, 18.95 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 5.0 g의 조 중간체 MB-S2를 수득하고, 다음 단계를 위해 추가로 사용하였다.
단계 3 (MC-S1):
톨루엔 중 DIBAL (1.5 M; 29 mL, 42.91 mmol)을 -30℃에서 15 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 MB-S2 (5.0 g, 21.45 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용액을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 4-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 3.0 g (60%)의 MC-S1을 수득하였다.
단계 4 (MC-S2):
헥산 중 n-부틸 리튬 (2.5 M; 10.2 mL, 25.42 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드 (9.0 g, 25.42 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 MC-S1 (3.0 g, 12.78 mmol) 용액을 -30℃에서 혼합물에 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 용액을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 2.0 g (64.4%)의 MC-S2를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (2.92 mL, 35.72 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (34 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (65 mL) 중 t-부틸 카르바메이트 (3.98 g, 25.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (34 mL) 중 (DHQ)2PHAL (332 mg, 0.43 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (34 mL) 중 MC-S2 (2.0 g, 8.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (125 mg, 0.4272 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 22-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 1.3 g (40%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
포타슘-t-부톡시드 (764 mg, 6.824 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MJ-S1 (1.3 g, 3.412 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 황색 점착성 고체로서 800 mg (76%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (60 mL) 중 MK-S1 (760 mg, 2.59 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노 벤젠 (485 mg, 2.59 mmol) 및 불화세슘 (789 mg, 5.19 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (98.7 mg, 0.51 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (50 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 황색을 띠는 갈색 고체로서 500 mg (53%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 8):
포름아미딘 아세테이트 (391 mg, 3.75 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중 MK-S2 (500 mg, 1.25 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 황색 고체로서 300 mg (58.5%)의 실시예 8을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00063
실시예 10:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부톡시 )-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MD-S1):
아세토니트릴 (100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로 페놀 (8.0 g, 41.8 mmol), 4-클로로-2-부탄올 (9.0 g, 83.7 mmol) 및 탄산칼륨 (17.3 g, 125.6 mmol)의 혼합물을 24 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체 MD-S1로서 8.0 g의 MD-S1을 수득하고, 다음 단계를 위해 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MD-S2):
2-요오독시 벤조산 (25.5 g, 91.25 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 및 디메틸술폭시드 (50 mL) 중 MD-S1 (8.0 g, 30.4mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 7-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 옅은 갈색 액체로서 5.0 g (2 단계에서 63%)의 MD-S2를 수득하였다.
단계 3 (MD-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (10.7mL, 76.6mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 MD-S2 (5.0 g, 19.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 갈색 액체로서 4.0 g (74%)의 MD-S3을 수득하였다.
단계 4 (MD-S4):
톨루엔 (60 mL) 중 MD-S3 (4.0 g, 14.1 mmol) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (5.18 mL, 17.6 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (326 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르를 사용하여 무색 액체로서 3.0 g (92%)의 MD-S4를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸히포클로라이트 (4.46 mL, 39.2 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (52 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (100 mL 물 중 1.6 g) 중 t-부틸카르바메이트 (4.5 g, 39.1 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (52 mL) 중 (DHQ)2PHAL (500 mg, 0.6 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (52 mL) 중 MD-S4 (3.0 g, 13.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (240 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 1.2 g (25%)의 중간체 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
포타슘 t-부톡시드 (550 mg, 4.9 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 MJ-S1 (1.2g, 3.3 mmol) 용액에 소량씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 산성화시키고 (pH ~6)시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 700 mg (73%)의 MK-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (30 mL) 중 MK-S1 (700 g, 2.4 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (380 mg, 2.4 mmol) 및 불화세슘 (718 g, 4.8 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (69 mg, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (41 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 다시 반응물을 10 min 동안 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥신으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 갈색 고체로서 500 mg (51%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 10):
포름아미딘 아세테이트 (394 mg, 3.7 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MK-S2 (500 mg, 1.2 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르로 세척하여 정제를 수행하고, 여과하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 350 mg (68%)의 실시예 10을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00064
실시예 11:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-2,3- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MD-S1):
아세토니트릴 (20 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로페놀 (2 g, 9.57 mmol), 3-클로로-1-프로판올 (1.0 mL, 11.48 mmol) 및 탄산칼륨 (2.64 g, 19.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 40 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 2.5 g의 MD-S1 (98.42%)을 수득하였다.
단계 2 (MD-S2):
데스-마틴 퍼요오디난 (4.47 g, 10.30 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 MD-S1 (2.5 g, 9.36 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 반응 혼합물을 15 min 동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 시럽으로서 2.4 g (96.42%)의 MD-S2를 수득하였다.
단계 3 (MD-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2.36 mL, 9.02 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MD-S2 (2.4 g, 9.02 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 무색 시럽으로서 1.5 g (57.96%)의 MD-S3을 수득하였다.
단계 4 (MD-S4):
톨루엔 (50 mL) 중 MD-S3 (1.5 g, 5.23 mmol) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (1.92 mL, 6.53 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐 포스핀)-팔라듐 (121 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 1.2 g (98.36%)의 MD-S4를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (1.76 mL, 15.44 mmol)를 10℃-15℃에서 1-프로판올 (20.5 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (39 mL 물 중 626 mg) 중 t-부틸카르바메이트 (1.8 g, 15.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (20.5 mL) 중 (DHQ)2PHAL (200 mg, 0.26 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (20.5 mL) 중 MD-S4 (1.2 g, 5.13 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (75 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 710 mg (37.76%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
티오닐클로라이드 (1.1 mL, 15.26 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MJ-S1 (700 mg, 1.91 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 용액을 3 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 빙냉 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 회백색 고체로서 480 mg (85.87%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (480 mg, 1.64 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (370 mg, 1.96 mmol) 및 불화세슘 (500 mg, 3.28 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (47 mg, 0.24 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (27 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 가열하였다. 생성된 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 1-2% 메탄올 및 디클로로메탄을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 480 mg (73.40%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 11):
포름아미딘아세테이트 (375 mg, 3.61 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (480 mg, 1.20 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 8:2 (디에틸 에테르:에틸 아세테이트)로 연마하여 정제함으로써 옅은 갈색 고체로서 350 mg의 실시예 11을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00065
실시예 12:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MD-S1):
아세토니트릴 (50 mL) 중 4-브로모-2-플루오로페놀 (5.0 g, 26.17 mmol), 3-클로로-1-프로판올 (2.8 g, 31.41 mmol), 및 탄산칼륨 (7.23 g, 52.34 mmol)의 혼합물을 85℃에서 12 h 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 액체로서 6.0 g의 조 중간체 MD-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MD-S2):
데스-마틴 퍼요오디난 (11.50 g, 26.50 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 MD-S1 (6.0 g, 24.09 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켜 무색 오일로서 4.5 g의 조 중간체를 수득하였다.
단계 3 (MD-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (6.1570 g, 36.43 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 MD-S2 (4.5 g, 18.21 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 3.3 g의 MD-S3을 수득하였다.
단계 4 (MD-S4):
톨루엔 (30 mL) 중 MD-S3 (2.8 g 10.48 mmol) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (3.84 mL, 13.10 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐 포스핀)-팔라듐 (242 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 1.2 g (98.36%)의 MD-S4를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (2.14 mL, 18.81 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (25 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (48 ml) 중 t-부틸카르바메이트 (2.193 g, 18.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (25 mL) 중 (DHQ)2PHAL (235 mg, 0.312 mmol) 용액을 첨가한 후, 이어서, 1-프로판올 (25 mL) 중 MD-S4 (1.35 g, 6.25 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (92 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 17% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1.1 g의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
티오닐클로라이드 (0.84 mL, 11.44 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 MJ-S1 (1.0 g, 2.873 mmol) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 남은 매스를 물로 희석시켰다. 탄산수소나트륨 포화 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 900 mg의 MK-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MK-S1 (900 mg, 3.2727 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (1.22 g, 6.5454 mmol) 및 불화세슘 (995 mg, 6.5454 mmol)의 혼합물을 20 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (93 mg, 0.490 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (55 mg, 0.490 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 18 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 600 mg의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 12):
포름아미딘 아세테이트 (515 mg, 4.958 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MK-S2 (600 mg, 1.652 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르 중 2% 메탄올로 연속하여 세척하고, 여과하여 회백색 고체로서 300 mg의 실시예 12를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00066
실시예 13:
S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로프로폭시 )-3,5- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 (MD-S1):
디메틸 포름아미드 (70 mL) 중 4-브로모-1,6-디플루오로페놀 (8 g, 38.10 mmol), 3-클로로-1-프로판올 (4.82 mL, 57.14 mmol) 및 탄산칼륨 (10.53 g, 76.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 6 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 물을 여액에 첨가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 8 g의 조 중간체 MD-S1을 수득하였고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MD-S2):
데스-마틴 퍼요오디난 (12.95 g, 29.85 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (80 mL) 중 MD-S1 (8 g, 29.85 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 디에틸 에테르 중에 현탁시키고, 15 min 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 5 g (62.97%)의 MD-S2를 수득하였다.
단계 3 (MD-S3):
디에틸아미노 술푸르 트리플루오라이드 (4.92 mL, 37.60 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 MD-S2 (5 g, 18.80 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 3.3 g (61.17%)의 MD-S3을 수득하였다.
단계 4 (MD-S4):
톨루엔 (60 mL) 중 MD-S3 (1.5 g, 5.23 mmol) 및 트리-n-부틸비닐 주석 (1.92 mL, 6.53 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐 포스핀)-팔라듐 (121 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 1.2 g (98.36%)의 MD-S4를 수득하였다.
단계 5 (MJ-S1):
t-부틸히포클로라이트 (1.9 mL, 16.70 mmol)를 10℃-15℃에서 1-프로판올 (22 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (42 mL 물 중 677 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.95 g, 16.67 mmoll)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (22 mL) 중 (DHQ)2PHAL (216 mg, 0.28 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (22 mL) 중 MD-S4 (1.3 g, 5.55 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (82 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18-22% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 700 mg (34.38%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S1):
티오닐 클로라이드 (1.03 mL, 14.17 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MJ-S1 (650 mg, 1.77 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 옅은 황색 고체로서 400 mg (77.22%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (400 mg, 1.36 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (306 mg, 1.64 mmol) 및 불화세슘 (413 mg, 2.72 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (39 mg, 0.20 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (23 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1-1.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 점착성 액체로서 400 mg (73.80%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 8 (실시예 13):
포름아미딘 아세테이트 (312 mg, 3.00 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (400 mg, 1.00 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 8:2 (디에틸 에테르:에틸 아세테이트)로 연마하여 정제하여 옅은 갈색 고체로서 310 mg의 실시예 13을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00067
실시예 14:
(S)-5-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -4-일)-2-(2,2- 디플루오로프로폭시 )벤조니트릴
단계 1 (ME-S1):
트리에티아민 (18.5 mL, 135 mmol)을 0℃에서에서 디클로로메탄 (80 mL) 중 하이드록시아세톤 (5.0 g, 67.49 mmol) 용액에 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 (7.84 mL, 67.49 mmol)를 15 min 동안에 걸쳐 적가하고, DMAP (200 mg)를 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 8 g의 ME-S1을 수득하였다.
단계 2 (ME-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (5.9 mL, 44.94 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 ME-S1 (4.0 g, 22.47 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 4.0 g의 ME-S2를 수득하였다.
단계 3 (ME-S3):
디에틸 에테르 (80 mL) 중 ME-S2 (4 g, 20.0 mmol) 용액을 60℃에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온에서 경미하게 감소된 압력하에서 농축시켜 4 g의 ME-S3 함유 에테르를 수득하였다.
단계 4 (ME-S4):
디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 조 ME-S3 (3.8 g, 39.58 mmol) 용액을 0℃에서 건식 디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 수소화나트륨 (60%; 1.3 g, 32.5 mmol) 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 다시 0℃로 냉각시키고, 디메틸 포름아미드 (5 mL) 중 5-브로모-2-플루오로 벤조니트릴 (2.36 g, 11.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 30 min 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 점착성 액체로서 2.5 g (69.4%)의 ME-S4를 수득하였다.
단계 5 (ME-S5):
테트라하이드로푸란 (40 mL) 및 물 (4 mL) 중 ME-S4 (1 g, 3.62 mmol), 포타슘 비닐 트리플루오로보레이트 (490 mg, 3.62 mmol), 트리페닐 포스핀 (57 mg, 0.22 mmol) 및 탄산세슘 (3.56 g, 10.86 mmol)의 혼합물을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 염화팔라듐 (13 mg, 0.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 4-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 600 mg (74.35%)의 ME-S5를 수득하였다.
단계 6 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (0.92 mL, 8.09 mmol)를 10-15℃에서 1-프로판올 (11 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (16.5 mL 물 중 330 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (945 mg, 8.07 mmoll)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (11 mL) 중 (DHQ)2PHAL (105 mg, 0.13 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (11 mL) 중 ME-S5 (600 mg, 2.69 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (40 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 32% 에틸 아세테이트를 사용하여 백색 고체로서 480 mg (50.16%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 7 (MK-S1):
포타슘-t-부톡시드 (450 mg, 4.04 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MJ-S1 (480 mg, 1.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 매스를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 회백색 고체로서 350 mg의 MK-S1을 수득하였다.
단계 8 (MK-S2):
1,4-디옥산 (15 mL) 중 MK-S1 (340 mg, 1.20 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (2 mg, 1.20 mmol) 및 불화세슘 (3 mg, 2.40 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (34 mg, 0.18 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (21 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 300 mg (64.3%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 9 (실시예 14):
포름아미딘 아세테이트 (300 mg, 0.75 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 MK-S2 (300 mg, 0.75 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 디클로로메탄 중 4.5% 메탄올을 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하여 LCMS에 의해 측정된 순도 ~91.87%의, 110 mg의 실시예 14를 수득하였다. 하기 조건을 고려하여 분취용 HPCL을 사용하여 추가 정제를 수행하였다:
칼럼: 선 파이어(Sun fire) C-18 (250*30 mm*10 μ); 이동상: A: 아세토니트릴; B: 10 mM 아세트산암모늄 (50:50); 유속: 38 ml/min; 희석제: ACN+MeOH+이동상; 방법: 구배; 칼럼 온도 (℃): 주변 온도.
구획을 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 80 mg (28%)의 실시예 14를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00068
실시예 15:
(S)-2-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -4-일)-5-(2,2- 디플루 오로프로폭시) 벤조니트릴
단계 1 (MF-S1):
아세토니트릴 (100 mL) 중 2-브로모-5-하이드록시벤조니트릴 (12 g, 60.61 mmol), 클로로아세톤 (5.85 mL, 72.73 mmol) 및 탄산칼륨 (16.75 g, 121 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 6.75 g (43.86%)의 MF-S1을 수득하였다.
단계 2 (MF-S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (6.9 mL, 52.75 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (80 mL) 중 MF-S1 (6.7 g, 26.38 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4 g (54.94%)의 MF-S2를 수득하였다.
단계 3 (MF-S3):
톨루엔 (50 mL) 중 MF-S2 (1.5 g, 5.43 mmol) 및 트리-n-부틸 비닐 주석 (2 mL, 6.79 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (125 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 1.2 g (99.17%)의 MF-S3을 수득하였다.
단계 4 (MJ-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (1.84 mL, 16.19 mmol)를 10-15℃에서 1-프로판올 (21.5 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (41 mL 물 중 656 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.89 g, 16.14 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (21.5 mL) 중 (DHQ)2PHAL (210 mg, 0.27 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (21.5 mL) 중 MF-S3 (1.2 g, 5.38 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (80 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 900 mg (47.12%)의 MJ-S1을 수득하였다.
단계 5 (MK-S1):
티오닐 클로라이드 (1.3 mL, 17.98 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MJ-S1 (800 mg, 2.25 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 5 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 회백색 고체로서 450 mg (70.98%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 6 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (500 mg, 1.77 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (400 mg, 2.13 mmol) 및 불화세슘 (540 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (50 mg, 0.26 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (30 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 옅은 갈색 고체로서 500 mg (72.89%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 7 (실시예 15):
포름아미딘 아세테이트 (536 mg, 5.15 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (500 mg, 1.29 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 8:2 (디에틸 에테르:디클로로메탄)로 연마하여 정제함으로써 갈색 고체로서 300 mg (58.48%)의 실시예 15를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00069
실시예 16:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4,4- 디플루오로부톡시 )페닐) 옥사졸리딘 -2-온
단계 1 (MG-S1):
티오닐 클로라이드 (17.5 mL, 0.239 mol)를 0℃에서 메탄올 (100 mL) 중 (S)-4-하이드록시 페닐 글리신 (20 g, 0.120 mol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 천천히 환류 가열하고, 15 h 동안 유지시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 pet 에테르와 함께 2회에 걸쳐 공-증류시켰다. 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 25.2 g (96.55%)의 MG-S1을 수득하였다.
단계 2 (MG-S2):
수성 탄산칼륨 (31.8 g, 100 mL 물 중 0.230 mol) 및 boc 무수물 (31.65 mL, 0.138 mol)을 0℃에서 1,4-디옥산 (200 mL) 중 MG-S1 (25.0 g, 0.115 mol)의 현탁액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 화합물을 pet 에테르 중에 현탁시키고, 30 min 동안 교반하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 28.9 g (89.43%)의 MG-S2를 수득하였다.
단계 3 (MG-S3):
트리페닐 포스핀 (1.39 g, 5.33 mmol) 및 4-벤질-옥시-1-부탄올 (0.70 g, 3.91 mmol)을 실온에서 건식 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MG-S2 (1.0 g, 3.55 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 디에틸-아조디카르복실레이트 (950 mg, 5.3 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 무색 진한 액체로서 1.1 g (70.06%)의 MG-S3을 수득하였다.
단계 4 (MG-S4):
메탄올 (50 mL) 중 MG-S3 (1.1 g, 2.481 mmol) 용액을 Parr 장치에서 80 psi에서 2 h 동안 Pd/C (10%; 150 mg) 상에서 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 회백색 고체로서 800 mg (91.32%)의 MG-S4를 수득하였다.
단계 5 (MG-S5):
요오독시 벤조산 (2.535 g, 9.053 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 디메틸 술폭시드 (3 mL) 중 MG-S4 (800 mg, 2.264 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 시럽으로서 780 mg (98.11%)의 MG-S5를 수득하였다.
단계 6 (MG-S6):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (0.58 mL, 4.44 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 MG-S5 (780 mg, 2.22 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 x 30 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 600 mg (72.90%)의 MG-S6을 수득하였다.
단계 7 (MG-S7):
소듐 보로하이드라이드 (243 mg, 6.42 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (4 mL)의 혼합물 중의 MG-S6 (600 mg, 1.60 mmol) 용액에 2개의 동일한 로트로 (15 min에 걸쳐) 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 400 mg (72.20%)의 MG-S7을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 8 (MK-S1):
포타슘 t-부톡시드 (390 mg, 3.478 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MG-S7 (400 mg, 1.159 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 산성화시키고 (pH ~6)시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 2회에 걸쳐 공-증류시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 250 mg (79.61%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 9 (MK-S2):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MK-S1 (250 mg, 0.92 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (175 mg, 0.92 mmol), 불화세슘 (152 mg, 1.845 mmol) 및 요오드화구리 (30 mg, 0.138 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (20 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 200 mg (57.47%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 10 (실시예 16):
포름아미딘 아세테이트 (206 mg, 1.98 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (200 mg, 0.66 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 하기 조건을 사용하여 분취용 HPCL에 의해 정제하였다:
칼럼: X 브릿지(X Bridge) C18 (30x250 mm) 5μ; 이동상: 0.01 M 아세트산암모늄 (Aq): CH3CN; 유속: 35 ml/min; 사용된 희석제: ACN+MeOH+THF
상응하는 구획을 진공에서 농축시키고, 물 및 클로로포름에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체로서 55 mg의 실시예 16을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00070
실시예 17:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(2, 2- 디플루오로프로폭시 )-2,6- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MH -S1):
벤질 브로마이드 (10.11 mL, 84.61 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 3,5-디플루오로페놀 (10 g, 76.92 mmol) 및 탄산칼륨 (21.22 g, 153.84 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축시켜 황색 액체로서 12.6 g (74.55%)의 MH-S1을 수득하였다.
단계 2 (MH -S2):
N-부틸 리튬 (2.4 M; 18.9 mL, 45.45 mmol)을 -78℃에서 건식 테트라하이드로푸란 (70 mL) 중 MH-S1 (10.0 g, 45.46 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (9.17 ml, 90.90 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 4% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 7.3 g (50.34%)의 MH-S2를 수득하였다.
단계 3 (MH -S3):
아세트산나트륨 (3.74 g, 45.62 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.16 g, 45.62 mmol)를 무수 에탄올 (70 mL) 중 MH-S2 (7.3 g, 22.81 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 7.6 g (99.47%)의 조 중간체 MH-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4 (MH -S4):
무수 에탄올 (150 mL) 중 MH-S3 (7.6 g, 22.68 mmol) 용액을 12 h 동안 Parr 장치 (80 psi)에서 10% Pd-C를 사용하여 수소화하는 데 사용하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 시럽으로서 5.2 g (94.03%)의 조 중간체 MH-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5 (MH -S5):
에탄올 (70 mL) 중 MH-S4 (5.2 g, 2.12 mmol)를 Parr 오퍼레이터에서 레이니-니켈(Raney-Nickel) (5.0 g) 상에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 48 h 동안 80 psi에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체로서 4.8 g (97.95%)의 MH-S5를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 6 (MH -S6):
트리에틸아민 (5.8 mL, 41.54 mmol) 및 디-tert-부틸 비카르보네이트 (4.7 mL, 20.77 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 MH-S5 (4.8 g, 20.77 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점착성 고체로서 2.8 g (40.75%)의 MH-S6을 수득하였다.
단계 7 (MH -S7):
아세토니트릴 (30 mL) 중 MH-S6 (2.8 g, 8.45 mmol), 클로로아세톤 (0.84 mL, 10.15 mmol) 및 탄산칼륨 (2.3 g, 16.91 mmol)의 혼합물을 5 h 동안 환류시켜다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액을 진공에서 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 점착성 고체로서 2.4 g (70.79%)의 MH-S7을 수득하였다.
단계 8 (MH -S8):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.6 mL, 11.97 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MH-S7 (2.4 g, 5.98 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 중탄산나트륨 포화 용액, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점착성 고체로서 1.7 g (69.67%)의 MH-S8을 수득하였다.
단계 9 (MH -S9):
테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 MH-S8 (1.5 g, 3.66 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 수소화 알루미늄 리튬 (420 mg, 10.98 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 용액으로 세척하였다. 수성층 및 유기층을 분리하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20%에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점착성 고체로서 800 mg (59.70%)의 MH-S9를 수득하였다.
단계 10 (MK-S1):
티오닐 클로라이드 (0.8 mL, 10.21 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 MH-S9 (750 mg, 2.04 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 매스를 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. pet 에테르로 세척하고, 이어서, 건조시킨 후, 남은 매스를 정제하여, 450 mg (75.25%)의 MK-S1을 수득하였다.
단계 11 (MK-S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MK-S1 (450 mg, 1.53 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (430 mg, 2.30 mmol) 및 불화세슘 (465 mg, 3.06 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (44 mg, 0.23 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (26 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1.5-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 450 mg (73.52%)의 MK-S2를 수득하였다.
단계 12 (실시예 17):
포름아미딘 아세테이트 (352 mg, 3.38 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MK-S2 (450 mg, 1.12 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 360 mg의 실시예 17을 수득하고, 이를 n-펜탄으로 연마한 후, 이어서, 건조시켜 옅은 황색 고체로서 310 mg의 실시예 17을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00071
실시예 18:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 플루오로페닐 )-옥사졸리딘-2-온
단계 1 (ML-S1):
요오드화칼륨 (5.24 g, 31.57 mmol), N,N-디-이소프로필에틸아민 (4.08 g, 31.57 mmol) 및 1,4-디브로모-2-부탄올 (7.32 g, 31.57 mmol)을 톨루엔 (25 mL) 중 4-브로모-3-플루오로아닐린 (3 g, 15.78 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 2g (48.8%)의 ML-S1을 수득하였다.
단계 2 (ML-S2):
N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 ML-S1 (2 g, 7.69 mmol) 및 시안화제일구리 (1.03 g, 11.44 mmol) 용액을 150℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 진공에서 증발시키고, 이어서, 염화암모늄 용액 중에서 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 950 mg (60.1%)의 ML-S2를 수득하였다.
단계 3 (ML-S3):
옥살릴 클로라이드 (1.18 g, 9.29 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 디메틸술폭시드 (1.44 g, 18.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 ML-S2 (950 mg, 4.61 mmol) 용액을 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸 아민 (2.32 g, 22.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다음 40 min 동안에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 900 mg (95.74%)의 ML-S3을 수득하였다.
단계 4 (ML-S4):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.42 g, 8.82 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 ML-S3 (900 mg, 4.41 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 비카르보네이트, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 900 mg의 조 중간체 ML-S4를 수득하였다.
단계 5 (ML-S5):
톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (1.5 M, 5.3 mL, 7.96 mmol)를 -70℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 ML-S4 (900 mg, 3.98 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 천천히 가온시켰다. 이어서, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 580 mg (63.6%)의 ML-S5를 수득하였다.
단계 6 (MN-S1):
헥산 중 n-부틸 리튬 (2.2 M; 2.3 mL, 5.06 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 메틸-트리페닐포스포늄브로마이드 (1.8 g, 5.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 ML-S5 (580 mg, 2.53 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, pH 값을 pH ~5로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 330 mg (57.5%)의 MN-S1을 수득하였다.
단계 7 (MR-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (0.49 mL, 4.37 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (5.8 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (11.08 mL) 중 t-부틸 카르바메이트 (510 mg, 4.35 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 추가로 교반하였다. 1-프로판올 (5.8 mL) 중 (DHQ)2PHAL (56.62 mg, 0.07 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (5.8 mL) 중 MN-S1 (330 mg, 1.45 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (21.4 mg, 0.058 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 280 mg (53.53%)의 MR-S1을 수득하였다.
단계 8 (MR-S2):
포타슘-t-부톡시드 (186.6 mg, 1.67 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MR-S1 (280 mg, 0.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 고체로서 180mg (81%)의 중간체 MR-S2를 수득하였다.
단계 9 (MR-S3):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MR-S1 (180 mg, 0.63 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (117.7 mg, 0.67 mmol) 및 불화세슘(191 mg,1.26 mmol)의 혼합물을 실링된 튜브에서 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (18 mg, 0.09 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (10.8 mg, 0.09 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 색상의 고체로서 150 mg (60.97%)의 MR-S3을 수득하였다.
단계 10 (실시예 18):
포름아미딘 아세테이트 (107 mg, 0.765 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 MR-S3 (150 mg, 0.38 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 고체로서 80 mg (52.3%)의 실시예 18을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00072
실시예 19:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-2,3-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
단계 1 (ML-S1):
디이소프로필 에틸아민 (1.6 mL, 9.6 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.5 g, 9.6 mmol)을 톨루엔 (15 mL) 중 4-브로모-2,3-디플루오로아닐린 (1.0 g, 4.80 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반하였다. 1,4-디브로모-2-부탄올 (1.1 mL, 9.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 색상의 고체로서 500 mg (38.46%)의 ML-S1을 수득하였다.
단계 2 (ML-S2):
시안화제일구리 (962 mg, 10.75 mmol)를 디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 ML-S1 (2.5 g, 8.96 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 155℃-160℃에서 12 h에서 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 매스를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25% 에틸 아세테이트 를 사용하여 옅은 갈색 색상의 고체로서 1.0 g (50%)의 ML-S2를 수득하였다.
단계 3 (ML-S3):
옥살릴 클로라이드 (0.92 mL, 10.66 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 건식 디메틸 술폭시드 (1.52 mL, 21.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 ML-S2 (1.2g, 5.33mmol) 용액을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸 아민 (3.5 mL, 26.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 750 mg (63%)의 ML-S3을 수득하였다.
단계 4 (ML-S4):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (0.82 mL, 6.27 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 ML-S3 (700 mg, 3.13 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수, 포화 탄산수소나트륨으로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 700 mg (92%)의 ML-S4를 수득하였다.
단계 5 (ML-S5):
톨루엔 중 DIBAL (1.5 M; 3.8 mL, 5.71 mmol)을 -30℃에서 5 min 동안에 걸쳐 건식 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 ML-S4 (700 mg, 2.85 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 370 mg (52.4%)의 ML-S5를 수득하였다.
단계 6 (MN-S1):
헥산 중 N-부틸 리튬 (2.2 M; 1.35 mL, 2.99 mmol)을 -50℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (1.07 g, 2.99 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 ML-S5 (370 mg, 1.49 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제 무색 액체로서 250 mg (68.11%)의 MN-S1을 수득하였다.
단계 7 (MR-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (0.34 mL, 3.07 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (4 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (7.7 mL 물 중 124 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (358 mg, 3.06 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (4 mL) 중 (DHQ)2PHAL (39 mg, 0.051 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (4 mL) 중 MN-S1 (250 mg, 1.02 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (15 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 22-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 250 mg (64.9%)의 MR-S1을 수득하였다.
단계 8 (MR-S2):
포타슘-t-부톡시드 (148 mg, 1.32 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MR-S1 (250 mg, 0.66 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 색상의 고체로서 175 mg (87%)의 MR-S2를 수득하였다.
단계 9 (MR-S3):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MR-S2 (175 mg, 0.575 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (107 mg, 0.575 mmol) 및 불화세슘 (174 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (16 mg, 0.086 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (10 mg, 0.086 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 색상의 고체로서 190 mg (80.5%)의 MR-S3을 수득하였다.
단계 10 (실시예 19):
포름아미딘 아세테이트 (145 mg, 1.39 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MR-S3 (190 mg, 0.464 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디에틸에테르로 연마하고, 건조시켜 옅은 갈색 색상의 고체로서 130 mg (67%)의 실시예 19를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00073
실시예 20:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-2,6-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 1 (ML-S1):
요오드화칼륨 (4.7 g, 28.8 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (3.7 g, 28.8 mmol) 및 1,4-디브로모-2-부탄올 (6.6 g, 28.8 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (3 g, 14.4 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 생성물로서 화합물 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 2 g (49.9%)의 ML-S1을 수득하였다.
단계 2 (ML-S2):
N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중 ML-S1 (2 g, 7.19 mmol) 및 시안화제일구리 (1.28 g, 14.3 mmol) 용액을 150℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 염화암모늄 용액 중에서 교반하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 950 mg (57%)의 ML-S2를 수득하였다.
단계 3 (ML-S3):
옥살릴 클로라이드 (2.7 mL, 31.2 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 디메틸 술폭시드 (4.4 mL, 62.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (50 mL) 중 ML-S2 (3.5 mg, 15.6 mmol) 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸 아민 (10.8 mL, 78.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 이어서, 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 황색 고체로서 2.0 g (57.8%) ML-S3을 수득하였다.
단계 4 (ML-S4):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (3.8 g, 22.5 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 ML-S3 (2.0 g, 9.0 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 비카르보네이트, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 1.8 g (81.8%)의 ML-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5 (ML-S5):
디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (1.5 M, 7.3 mL, 11.0 mmol)를 -20℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 ML-S4 (1.8 g, 7.3 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 천천히 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 1.0 g (55.0%)의 ML-S5를 수득하였다.
단계 6 (MN-S1):
헥산 중 n-부틸리튬 (2.2 M; 3.6 mL, 8.0 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 메틸 트리페닐포스포늄브로마이드 (2.8 g, 8.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 ML-S5 (1.0 g, 4.0 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 반응 매스를 실온으로 천천히 가온시키고, 상기 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, pH 값을 pH ~5로 조정하였다. 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 800 mg (82%)의 MN-S1을 수득하였다.
단계 7 (MR-S1):
t-부틸히포클로라이트 (1.11 mL, 9.8 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (13 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (25 mL) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.14 g, 9.78 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (13 mL) 중 (DHQ)2PHAL (127 mg, 0.05 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (13 mL) 중 MN-S1 (800 mg, 3.26 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (48 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 700 mg (57%)의 MR-S1을 수득하였다.
단계 8 (MR-S2):
포타슘-t-부톡시드 (620 mg, 5.5 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MR-S1 (700 mg, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 24-26% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 90 mg (16%)의 MR-S2를 수득하였다.
단계 9 (MR-S3):
1,4-디옥산 (5 mL) 중 MR-S2 (90 mg, 0.29 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (50 mg, 0.29 mmol) 및 불화세슘 (87 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실링된 튜브에서 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (7.44 mg, 0.04mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (4.6 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 100 mg (82%)의 MR-S3을 수득하였다.
단계 10 (실시예 20):
포름아미딘 아세테이트 (76 mg, 0.72 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 MR-S3 (100 mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 하기 조건을 사용하여 분취용 HPCL에 의해 정제를 수행하였다:
칼럼: 패킹된 C-18 (250*25 mm*10 μ); 이동상: A: 아세토니트릴; B: 10 mM 아세트산암모늄 (50:50); 유속: 25 ml/min; 사용된 희석제: ACN+MeOH+이동상; 방법: 구배; 칼럼 온도(℃): 주변 온도.
생성된 분획을 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 50 mg의 실시예 20을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00074
실시예 21:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MM-S1):
탄산칼륨 (22 g, 79.13 mmol)을 디메틸포름아미드 (60 mL) 중 3-하이드록시피롤리돈 하이드로클로라이드 (9.6 g, 79.12 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 3,4-디플루오로벤조니트릴 (10 g, 71.94 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 9 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙수로 켄칭하였다. 생성된 매스를 여과하고, 물, pet 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 회백색 고체로서 10 g (67.5%)의 MM-S1을 수득하였다.
단계 2 (MM-S2):
데스-마틴 퍼요오디난 (41.2 g, 97.08 mmol)을 MM-S1 (10 g, 48.5 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체로서 3.2g (32%)의 MM-S2를 수득하였다.
단계 3 (MM-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (3.85 mL, 29.41 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MM-S2 (3.0 g, 14.70 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 비카르보네이트, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 액체로서 2.8 g (84.3%)의 MM-S3을 수득하였다.
단계 4 (MM-S4):
톨루엔 중 DIBAL (16.5 ml, 24.77 mmol)을 -70℃에서 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중 MM-S3 (2.8 g, 12.38 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃로 천천히 가온시켰다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염을 여과하고, 남은 매스를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 여액으로부터 분리하고, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 1.5 g (53%)의 MM-S4를 수득하였다.
단계 5 (MN-S1):
헥산 중 n-부틸리튬 (2.5 M; 5.24 mL, 13.10 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (4.67 g, 13.10 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MM-S4 (1.5 g, 6.55 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 켄칭하고, pH 값을 pH ~5로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 고체로서 1.2 g (81%)의 MN-S1을 수득하였다.
단계 6 (MR-S1):
t-부틸 히포클로라이트 (0.98 mL, 8.59 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (11.5 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (22 mL 물 중 349 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (1 g, 2.86 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (11.5 mL) 중 DHQ2PHAL (11 1 mg, 0.143 mmol)을 첨가한 후, 1-프로판올 (11.5 mL) 중 MN-S1 (650 mg, 2.86 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (42 mg, 0.114 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 400 mg (38.8%)의 MR-S1을 수득하였다.
단계 7 (MR-S2):
포타슘-t-부톡시드 (497 mg, 4.44 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MR-S1 (800 mg, 2.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 옅은 황색 고체로서 490 mg (76.5%)의 MR-S2를 수득하였다.
단계 8 (MR-S3):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MR-S2 (490 mg, 1.70 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (318 mg, 1.70 mmol) 및 불화세슘 (517 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (48 mg, 0.255 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (29 mg, 0.255 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2-3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 색상의 고체로서 220 mg (31.2%)의 MR-S3을 수득하였다.
단계 9 (실시예 21):
포름아미딘 아세테이트 (110 mg, 100.12 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL) 중 MR-S3 (200 mg, 50.6 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고, 건조시켜 옅은 갈색 고체로서 125 mg의 실시예 21을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00075
실시예 22:
3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)페닐) 옥사졸리딘 -2-온
단계 1 (MM-S1):
(R)-3-하이드록시 피롤리딘 (1.6 g, 18.30 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-플루오로벤조니트릴 (1.5 g, 12.19 mmol) 및 탄산칼륨 (1.68 g, 12.19 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 1.9 g의 MM-S1을 수득하였다.
단계 2 (MM-S2):
옥살릴클로라이드 (1.18 mL, 13.90 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 건식 디메틸술폭시드 (1.87 mL, 27.80 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 디클로로메탄 중 MM-S1 (1.1 g, 6.95 mmol) 용액을 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 2 h 동안 추가로 교반하였다. 트리에틸아민 (4.83 mL, 34.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 930 mg의 MM-S2를 수득하였다.
단계 3 (MM-S3):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.95 mL, 13.44 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 MM-S2 (930 mg, 6.4 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 고체로서 900 mg의 MM-S3을 수득하였다.
단계 4 (MM-S4):
톨루엔 중 디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (1 M; 12.5 mL, 12.50 mmol)를 -10℃에서 테트라하이드로푸란 중 MN-S4 (1.3 g, 6.25 mmol)의 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 900 mg의 MN-S4를 수득하였다.
단계 5 (MN-S1):
헥산 중 n-부틸 리튬 (2 M; 1.4mL, 2.8mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (1 g, 2.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 1 h 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MN-S4 (300 mg, 1.42 mmol) 용액을 -10℃에서 적가하고, 용액을 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 액체로서 150 mg의 MN-S1을 수득하였다.
단계 6 (MR-S1):
tert-부틸히포클로라이드 (1.24 mL, 11.56 mmol)를 0℃에서 1-프로판올 (25 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (24 mL 물 중 326 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.33 g, 11.41 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (25 mL) 중 (DHQ)2PHAL (140 mg, 0.0189 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (25 mL) 중 MN-S1 (6 mg, 3.79 mmol)을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (5.5 mg, 0.0151 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 500 mg의 MR-S1을 수득하였다.
단계 7 (MR-S2):
포타슘-t-부톡시드 (327 mg, 2.92 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 MR-S1 (500 mg, 1.46 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼에 의해 정제하여 황색 고체로서 200 mg의 MR-S2를 수득하였다.
단계 8 (MR-S3):
1,4-디옥산 (10 mL) 중 MR-S2 (200 mg, 0.543 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (108 mg, 0.597 mmol), 불화세슘 (165 mg, 1.08 mmol) 및 요오드화구리 (51 mg, 0.271 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (9.2 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 80 mg의 MR-S3을 수득하였다.
단계 9 (실시예 22):
MR-S3 (80 mg, 0.213 mmol)을 포름산 (5 mL) 중에서 80-90℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 비카르보네이트 포화 용액, 염수로 연속하여 세척하고; 혼합된 유기층을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 분취용 TLC에 의해 용리제로서 클로로포름 중 4% 메탄올을 사용하여 정제함으로써 황색 고체로서 30 mg의 실시예 22를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00076
실시예 23:
(S)-2-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -4-일)-5-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)벤조니트릴
단계 1 (MO-S1):
요오드화칼륨 (5.22 g, 31.47 mmol), N,N-디이소프로필 에틸아민 (5.4 mL, 31.47 mmol) 및 1,4-디브로모-2-부탄올 (3.7 mL, 31.47 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 5-아미노-2-브로모벤조니트릴 (3.1 g, 15.74 mmol)의 교반된 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 24-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 2.45 g (58.47%)의 MO-S1을 수득하였다.
단계 2 (MQ -S1):
옥살릴 클로라이드 (1.61 mL, 18.42 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 디메틸술폭시드 (2.62 mL, 36.84 mmol) 용액을 첨가하고, 용액을 30 min 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 MO-S1 (2.45 g, 9.21 mmol) 용액을 10 min 동안에 걸쳐 천천히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (6.42 mL, 46.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 2.4 g (98.76%)의 MQ-S1을 수득하였다.
단계 3 (MQ -S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2.2 mL, 16.67 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 MQ-S1 (2.4 g, 8.33 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 수성 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1.8 g (75.63%)의 MQ-S2를 수드하였다.
단계 4 (MQ -S3):
톨루엔 (60 mL) 중 MQ-S2 (1.1 g, 3.85 mmol) 및 트리-n-부틸-비닐 주석 (1.4 mL, 4.81 mmol) 용액을 5 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 테트라키스-(트리-페닐-포스핀)-팔라듐 (89 mg, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110℃에서 8 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 시럽으로서 900 mg (100%)의 MQ-S3을 수득하였다.
단계 5 (MR-S1):
t-부틸히포클로라이트 (1.32 mL, 11.59 mmol)를 10-15℃에서 1-프로판올 (15.4 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (470 mg in 29.4 mL 물) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.35 g, 11.54 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (15.4 mL) 중 (DHQ)2PHAL (150 mg, 0.19 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (15.4 mL) 중 MQ-S3 (900 mg, 3.85 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (57 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 25-26% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 510 mg (36.1%)의 MR-S1을 수득하였다.
단계 6 (MR-S2):
티오닐 클로라이드 (0.8 mL, 10.90 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MR-S1 (500 mg, 1.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 중탄산나트륨 포화 용액 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하고, 이를 pet 에테르로 연마하고, 건조시켜 옅은 황색 고체로서 390 mg (97.99%)의 MR-S2를 수득하였다.
단계 7 (MR-S3):
1,4-디옥산 (15 mL) 중 MR-S2 (390 mg, 1.33 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (300 mg, 1.60 mmol) 및 불화세슘 (404 mg, 2.66 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (38 mg, 0.20 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (23 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 110-115℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체로서 360 mg (67.84%)의 MR-S3을 수득하였다.
단계 8 (실시예 23):
포름아미딘 아세테이트 (365 mg, 3.51 mmol)를 아세토니트릴 (10 mL) 중 MR-S3 (350 mg, 0.88 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 디에틸 에테르:디클로로메탄:에틸 아세테이트 (8:1:1)로 연마하여 정제함으로써 갈색 고체로서 200 mg (55.40%)의 실시예 23을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00077
실시예 24:
(S)-5-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-2- 옥소옥사졸리딘 -4-일)-2-(3,3- 디플루오로피롤리딘 -1-일)벤조니트릴
단계 1 (MP -S1):
탄산칼륨 (2.07 g, 15 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드 (0.617 g, 5 mmol) 용액에 첨가한 후, 2-플루오로-5- 브로모-벤조니트릴 (1 g, 5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실링된 튜브에서 90℃에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 남은 매스를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 점착성 적색 액체로서 1.3 g의 MP-S1을 수득하였다.
단계 2 (MQ -S1):
건식 디메틸술폭시드 (1.39 mL, 20 mmol)를 -78℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 옥살릴클로라이드 (0.84 mL, 10 mol)의 교반된 용액에 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 20 min 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 mL) 중 MP-S1 (1.31 g, 4.9 mmol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 h 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (3.25 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15 min 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 45 min 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오렌지색 고체로서 1.34 g의 MQ-S2를 수득하였다.
단계 3 (MQ -S2):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.24 mL, 4.6 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (23 mL) 중 MQ-S1 (8 g, 35 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 매스를 실온으로 가온시키고, 90 min 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 수성 중탄산나트륨, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 0-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 960 mg의 MQ-S2를 수득하였다.
단계 4 (MQ -S3):
톨루엔 중 MQ-S2 (0.84 g, 2.9 mmol), 트리-n-부틸비닐 주석 (1.1 mL, 3.62 mmol)의 혼합물을 아르곤 가스를 사용하여 5 min 동안 퍼지시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.067 g, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 이어서, 혼합물을 8 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 0-2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 700 mg의 MQ-S3을 수득하였다.
단계 5 (MR-S1):
t-부틸히포클로라이트 (1.023 mL, 8.99 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (12 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (22.8 mL 물 중 0.364 g) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.049 g, 8.97 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (12 mL) 중 (DHQ)2PHAL (116 mg, 0.14 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (12 mL) 중 MQ-S3 (0.7 g, 2.99 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 min 동안 교반하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (44 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 5 min 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 5 min 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 또 다른 유사 배치를 유지시키고, 실리카 겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 0-28% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 두 배치 모두를 정제하여 황색 액체로서 380 mg의 MR-S1을 수득하였다.
단계 6 (MR-S2):
테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MR-S1 (0.4 g, 1.08 mmol) 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 포타슘 t-부톡시드 (0.4 g, 1.08 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산으로 산성화시키고, pH 값을 pH ~6으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 점착성 고체로서 346 mg의 MR-S2를 수득하였다.
단계 7 (MR-S3):
1,4-디옥산 (25 mL) 중 MR-S2 (0.406 g, 1.38 mmol), 1,2-디아미노-4-브로모벤젠 (261 mg, 1.38 mmol) 및 불화세슘 (0.409 g, 2.7 mmol)의 혼합물을 10 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (131 mg, 0.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 최종적으로, 1,2-디아미노사이클로헥산 (0.02 ml, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 추가로 퍼지시켰다. 반응 매스를 실링된 튜브에서 110-115℃에서 14 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 0-1.6% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 점착성 고체로서 269 mg의 MR-S3을 수득하였다.
단계 8 (실시예 24):
포름아미딘 아세테이트 (350 mg, 3 mmol)를 아세토니트릴 (15 mL) 중 MR-S3 (269 mg, 0.67 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 하기 조건을 사용하여 분취용 HPCL에 의해 정제를 수행하였다:
칼럼: 패킹된 C-18 (250*25 mm*10 μ); 이동상: A: 아세토니트릴; B: 10 mM 아세트산암모늄 (50:50); 유속: 25 mL/min; 사용된 희석제: ACN+MeOH+이동상; 방법: 구배.
상응하는 분획을 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 69 mg의 실시예 24를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00078
실시예 25:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-2- 플루오로페닐 -옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MS-S1):
3-플루오로-1-브로모벤젠 (1 mL, 11.6 mmol)을 유기 대기하의 건식 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 마그네슘 (1.2 g, 48.0 mmol) 및 소량 (주걱 끝 정도의 양)의 요오드의 혼합물에 첨가하였다. 색상이 푸르스름한 색상에서 무색으로 변색된 후, 남은 3-플루오로-1-브로모벤젠 (3.3 mL, 38.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 교반하였다. 1,4-사이클로헥산 모노에틸렌케탈 (7.2 g, 50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 4.0 g (50%)의 MS-S1을 수득하였다.
단계 2 (MS-S2):
MS-S1 (4.0 g, 15.8 mmol) 및 트리플루오로 아세트산 (40 mL)의 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고, 이어서, 포화 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 4 g의 중간체 MS-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 3 (MS-S3):
무수 에탄올 (100 mL) 중 MS-S2 (4 g, 21.0 mmol) 용액을 Parr 장치 (70 psi)에서 10% Pd-C 상에서 5 h 동안 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 2.7 g (66%)의 MS-S3을 수득하였다.
단계 4 (MS-S4):
옥살릴 클로라이드 (7.1 g, 56.2 mmol) 및 염화알루미늄 (7.5 g. 56.2 mmol)을 -30℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 MS-S3 (2.7 g, 14.0 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 메탄올 (20 mL)을 -30℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 상기 온도에서 12 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 4.0 g (50%)의 MS-S4를 수득하였다.
단계 5 (MS-S5):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (3.35 mL, 24.1 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MS-S4 (2.0 g, 8.0 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 2 g (91%)의 MS-S5를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 6 (MS-S6):
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MS-S5 (2 g, 7.3 mmol) 용액을 0℃에서 헥산 중 수소화 알루미늄 리튬 현탁액 (279 mg, 7.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 여액을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 분리된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 액체로서 2 g의 MS-S6을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 7 (MU-S1):
2-요오독시벤조산 (6.8 g, 24.5 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 디메틸술폭시드 (10 mL) 중 MS-S6 (2 g, 8.1 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 1.0 g (50%)의 MU-S1을 수득하였다.
단계 8 (MU-S2):
N-부틸 리튬 (2.2 M; 3.7 mL, 8.2 mmol)을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (2.95 g, 8.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MU-S1 (1.0 g, 4.1 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 800 mg (80%)의 MU-S2를 수득하였다.
단계 9 (MU-S3):
t-부틸히포클로라이트 (1.14 mL, 10.0 mmol)를 15℃에서 1-프로판올 (13.2 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (25.4 mL 물 중 406 mg) 중 t-부틸 카르바메이트 (1.17 g, 9.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (13.2 mL) 중 (DHQ)2PHAL (128 mg, 0.16 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (13.2 mL) 중 MU-S2 (800 mg, 3.2 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (49 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 18-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 500 mg (40%)의 MU-S3을 수득하였다.
단계 10 (MU-S4):
포타슘-t-부톡시드 (450 mg, 4.0 mmol)를 0℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MU-S3 (500 mg, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 2분량으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 고체로서 300 mg (75%)의 MU-S4를 수득하였다.
단계 11 (MU-S5):
1,4-디옥산 (40 mL) 중 MU-S4 (300 mg, 1.0 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (157 mg, 1.0 mmol) 및 불화세슘 (297 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (28 mg, 0.38 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (17 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1.5-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 200 mg (49%)의 MU-S5를 수득하였다.
단계 12 (실시예 25):
포름아미딘 아세테이트 (150 mg, 1.48 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MU-S5 (200 mg, 0.49 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 100 mg (49%)의 실시예 25를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00079
실시예 26:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MT-S1):
에테르 중 보란메틸 술피드 (5.0 M; 38.3 mL, 191.8 mmol)를 0℃에서 건식 테트라하이드로푸란 (250 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤조산 (21.0 g, 95.9 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 무색 액체로서 18 g (91.6%)의 MT-51을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MT-S2):
tert-부틸메틸실릴 클로라이드 (16.5 g, 105.3 mmol) 및 이미다졸 (11.95 g, 175.6 mmol)을 -10℃에서 디메틸포름아미드 (200 mL) 중 MT-S1 (18 g, 87.8 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2-5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 액체로서 20 g (71.4%)의 MT-S2를 수득하였다.
단계 3 (MT-S3):
헥산 중 N-부틸 리튬 (2.2 M; 56.6 mL, 125.4 mmol)을 -78℃에서 건식 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중 MT-52 (20 g, 62.7 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중 1,4-사이클로헥산 모노에틸렌케탈 (9.8 g, 62.7 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하고, 온도를 0℃로 가온시켰다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 황색 오일성 액체로서 18 g의 조 중간체 MT-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4 (MT-S4):
1,4-디옥산 (100 mL) 중 MT-S3 (15.0 g, 37.87 mmol), 6 N HCl (100 mL)의 혼합물을 80℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 남은 매스를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 27% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일성 액체로서 4 g의 MT-S4를 수득하였다.
단계 5 (MT-S5):
디클로로메탄 (40 mL) 중 MT-S4 (4.0 g, 18.18 mmol) 용액에 0℃에서 피리딘 (7.32 mL, 90.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (1.93 mL, 27.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 2 N 염산으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일성 액체로서 2 g (42%)의 MT-S5를 수득하였다.
단계 6 (MT-S6):
무수 에탄올 (40 mL) 중 MT-S5 (2 g, 7.63 mmol) 용액을 Parr 장치 (40 psi)에서 10% Pd-C 상에서 3 h 동안 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1.7 g의 MT-S6 (84.5%)을 수득하였다.
단계 7 (MT-S7):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2.65 mL, 19.3 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MT-S6 (1.7 g, 6.4 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 4% 에틸 아세테이트를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일성 액체로서 1.5 g (81%)의 MT-S7을 수득하였다.
단계 8 (MT-S8):
리튬하이드록시드 모노하이드라이드 (758.5 mg, 15.73 mmol)를 실온에서 테트라하이드로푸란:물 (1 mL: 1.20 mL) 중 MT-S7 (1.5 g, 5.24 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에서 증발시켰다. 생성된 수성층을 0℃로 냉각시키고, 1 N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 색상의 액체로서 1.2 g (93%)의 MT-S8을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 9 (MU-S1):
2-요오독시 벤조산 (4.13 mg, 14.75 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 및 디메틸술폭시드 (4 mL) 중 MT-S8 (1.2 g, 4.9 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 900 mg (75.6%)의 MU-S1을 수득하였다.
단계 10 (MU-S2):
N-부틸리튬 (2.2 M; 3.4 mL, 7.44 mmol)을 -60℃에서 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 트리페닐포스포늄 메틸브로마이드 (2.65 g, 7.44 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 0-5℃에서 30 min 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중 MU-S1 (900 mg, 3.72 mmol) 용액을 -30℃에서 적가하였다. 매스 온도를 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 680 mg (75.7%)의 MU-S2를 수득하였다.
단계 11 (MU-S3):
t-부틸히포클로라이트 (97 mL, 8.52 mmol)를 10-15℃에서 1-프로판올 (11.2 mL) 및 0.4 N 수성 수산화나트륨 (345.7 mg in 21.3 mL 물, 8.64 mmol) 중 t-부틸 카르바메이트 (994.5 mg, 8.5 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 15 min 동안 교반하였다. 1-프로판올 (11.2 mL) 중 (DHQ)2PHAL (110.03 mg, 0.14 mmol) 용액을 첨가한 후, 1-프로판올 (11.2 mL) 중 MU-S2 (680 mg, 2.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 최종적으로, 오스뮴산 칼륨 이수화물 (41.7 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (100-200 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 16-20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고체로서 500 mg (47.6%)의 MU-S3을 수득하였다.
단계 12 (MU-S4):
포타슘 t-부톡시드 (450 mg, 4.02 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MU-S3 (500 mg, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 15 min 동안에 걸쳐 2 로트로 천천히 첨가하고, 용액을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 고체로서 300 mg (75%)의 MU-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 13 (MU-S5):
1,4-디옥산 (40 mL) 중 MU-S4 (300 mg, 1.0 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (187 mg, 1.0 mmol) 및 불화세슘 (305 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (28.6 mg, 0.15 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (17 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 24 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 1.3-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 200 mg (49%)의 MU-S5를 수득하였다.
단계 14 (실시예 26):
포름아미딘 아세테이트 (154.07 mg, 1.48 mol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MU-S5 (200 mg, 0.49 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 에테르로 세척하여 정제하고, 진공하에서 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 130 mg (63%)의 실시예 26을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00080
실시예 27:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(4,4- 디플루오로사이클로헥실 )페닐)옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MV-S1):
소듐 보로하이드라이드 (0.54 g, 14.36 mmol)를 실온에서 에탄올 (50 mL) 중 4-페닐사이클로헥사논 (5.0 g, 28.73 mmol) 용액에 첨가하고, 용액을 30 min 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색 색상의 고체로서 5.0 g의 MV-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MV-S2):
테트라부틸암모늄수소 술페이트 (1.42 g, 4.21 mmol) 및 디메틸술페이트 (14.15 g, 112.35 mmol)를 수성 수산화나트륨 (50%):톨루엔 (1:1; 100 mL) 중 MV-S1 (5.0 g, 28.08 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 48 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 염산 (10%)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 2-4% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 4.0 g의 MV-S3을 수득하였다.
단계 3 (MV-S3):
에틸클로로 옥살레이트 (7.16 mL, 63.15 mmol) 및 염화알루미늄 (8.42 g, 63.15 mmol)을 -20℃에서 디클로로메탄 (60 mL) 중 MV-S2 (2.0 g, 13.33 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 0℃에서 탄산수소나트륨 포화 용액으로 켄칭하고, 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 색상의 액체로서 3.0 g MV-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4 (MV-S4):
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.44 g, 20.68 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.69 g, 20.68 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중 MV-S3 (2.5 g, 10 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 매스를 물 중에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 액체로서 3.1 g의 MV-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5 (MV-S5):
무수 에탄올 중 MV-S4 (3.1 g, 10.16 mmol)를 Parr 장치 (80 Psi)에서 10% Pd-C (0.62g, 20%) 상에서 실온에서 12 h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 무색 액체로서 3.0 g의 MV-S5를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 6 (MV-S6):
Boc 무수물 (2.23 g, 10.3 mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 MV-S5 (3.0 g, 10.30 mmol) 및 트리에틸아민 (1.6 mL, 12.37 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 동안 실온에서 12 h 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 오일로서 2.9 g의 MV-S6을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 7 (MV-S7):
소듐 보로하이드라이드 (0.82 g, 21.48 mmol)를 실온에서 에탄올 중 (30 mL) MV-S6 (2.1 g, 5.37 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 염화암모늄 포화 용액 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고; 용매를 증발시켜 점착성 매스로서 1.5 g의 MV-S7을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 8 (MV-S8):
티오닐 클로라이드 (2.5 mL, 34.38 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 MV-S7 (1.5 g, 4.29 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12 h 동안 추가로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하고, 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 회백색 고체로서 1.0 g의 MV-S8을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 9 (MV-S9):
1,4-디옥산 (15 mL) 중 MV-S8 (1 g, 3.63 mmol), 1,2-디아미노4-브로모벤젠 (0.74 g, 3.99 mmol), 불화세슘 (1.1 g, 7.26 mmol) 및 요오드화구리 (0.1 g, 0.54 mmol)의 혼합물을 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (61 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응 혼합물을 실링된 튜브에서 120℃에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 3% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 갈색 고체로서 1 g의 MV-S9를 수득하였다.
단계 10 (MV-S10):
포름산 (10 mL) 중 MV-S9 (1.1 g, 2.62 mmol) 용액을 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 생성된 매스를 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 매스를 n-펜탄으로 연마하고, 건조시켜 1 g의 MV-S10을 수득하였다.
단계 11 (MV-S11):
건식 디클로로메탄 (30 mL) 중 요오드화칼륨으로 포화된 18-크라운-6-에테르 (4.46 g, 16.87 mmol) 용액을 디클로로메탄 (10 mL) 중 MV-S10 (1.1 g, 2.81 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 보론 트리브로마이드 (0.8 mL, 8.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 3-4% 메탄올을 사용하여 정제하여 450 mg의 MV-S11을 수득하였다.
단계 12 (MV-S12):
디클로로메탄 (20 mL) 중 MV-S11 (0.4 g, 1.06 mmol) 용액을 디메틸술폭시드 (7 mL) 중 2-요오독시벤조산 (0.89 g, 3.18 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 중탄산나트륨 포화 용액, 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 용매를 증발시켜 회백색 고체로서 300 mg의 MV-S12를 수득하였다. 분취용 TLC에 의해 용리제로서 클로로포름 중 4% 메탄올을 사용하여 정제하여 회백색 고체로서 50 mg의 MV-S12를 수득하였다.
단계 13 (실시예 27):
디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드 (0.25 g, 0.31 mL, 1.6 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중 MV-S12 (0.15 g, 0.4 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 48 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하고, 비카르보네이트 포화 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 고체로서 140 mg의 조 화합물을 수득하였다. 하기 조건을 사용하여 분취용 HPCL에 의해 정제를 수행하였다:
칼럼: 조디아실(Zodiacsil) 220 x 50 mm 10 μ, 이동상: 메탄올 중 0.01% 탄산암모늄 (T/%B): 0/50, 3/50, 20/90; 유속: 20 ml/min, UV: 210 nm, 사용된 희석제: 메탄올, 아세토니트릴.
상응하는 분획을 감압하에 농축시키고, 물 및 클로로포름에 분배하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 고체로서 20 mg의 실시예 27을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00081
실시예 28:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부틸 )-2,3- 디플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MW-S1):
소듐 보로하이드라이드 (5.3 g, 140.84 mmol)를 0℃에서 메탄올 (200 mL) 중 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (20 g, 140.84 mmol) 용액에 3개의 동일한 분량으로 (25 min 동안에 걸쳐) 천천히 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 이어서, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 액체로서 20 g의 MW-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MW-S2):
포스포러스 트리브로마이드 (6.7 ml, 69.44 mmol)를 -10℃에서 디에틸에테르 (250 mL) 중 MW-S1 (20 g, 138.88 mmol) 용액에 15 min 동안에 걸쳐 적거하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디에틸에테르로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 옅은 갈색 액체로서 20 g의 MW-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 3 (MW-S3):
메탄올 (150 mL) 중 MW-S3 (20 g, 96.618 mmol), 2,4-펜타디온 (9.6 mL, 96.618 mmol) 및 탄산칼륨 (13.32 g, 96.618 mmol)의 혼합물을 20 h 동안 환류시켰다. 용매를 여과하고, 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 8-9% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 14 g의 MW-S3을 수득하였다.
단계 4 (MW-S4):
톨루엔 (200 mL) 중 MW-S3 (14 g, 76.086 mmol), 에틸렌 글리콜 (11.8 mL, 190.21 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (2.1 g, 11.413 mmol) 용액을 딘-스탁(Dean-Stark) 조건하에서 3 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 6-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 14.0g (86.75%)의 MW-S4를 수득하였다.
단계 5 (MW-S5):
헥산 중 n-부틸리튬 (2.5 M; 20.9 mL, 52.16 mmol)을 -78℃에서 건식 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 MW-S4 (10.0 g, 43.47 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 매스를 -78℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (60 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (9.53 g, 65.21 mmol) 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반함에 따라 온도는 -60℃로 상승하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 14 g의 MW-S5를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 6 (MY-S1):
아세트산나트륨 (7.97 g, 84.84 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (5.85 g, 84.85 mmol)를 무수 에탄올 (120 mL) 중 MW-S5 (14 g, 42.42 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 14 g의 MY-S1을 수득하였다.
단계 7 (MY-S2):
무수 에탄올 (200 mL) 중 MY-S1 (14 g, 40.57 mmol) 용액을 Parr 장치 (80 psi)에서 10% Pd-C 상에서 20 h 동안 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 시럽으로서 14.0 g의 MY-S2를 수득하였다.
단계 8 (MY-S3):
트리플루오로아세트산 (150 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 MY-S2 (12.0 g, 36.25 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 남은 매스를 염산 (6 N) 중에 용해시키고, pet 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 6.01 g의 MY-S3을 수득하였다.
단계 9 (MY-S4):
트리에틸 아민 (8.9 mL, 63.15 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5 mL, 23.15 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중 MY-S3 (6.0 g, 21.052 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 점착성 액체로서 3.5 g의 MY-S4를 수득하였다.
단계 10 (MY-S5):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.6 mL, 11.75 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MY-S4 (1.50 g, 3.896 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 52 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 800 mg의 MY-S5를 수득하였다.
단계 11 (MY-S6):
소듐 보로하이드라이드 (150 mg, 3.93 mmol)를 실온에서 메탄올 (10 mL) 중 MY-S5 (800 mg, 1.965 mmol) 용액에 3개의 동일한 로트로 (15 min 동안에 걸쳐) 천천히 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 반응 매스르 1 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 700 mg의 MY-S6을 수득하였다.
단계 12 (MAA -S1):
포타슘 t-부톡시드 (540 mg, 4.807 mmol)를 0℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중 MY-S6 (700 mg, 1.92 mmol)의 교반된 용액에 4개의 로트로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 400 mg의 MAA-S1을 수득하였다.
단계 13 (MAA -S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MAA-S1 (400 mg, 1.38 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (257 mg, 1.38 mmol) 및 불화세슘 (417 mg, 2.75 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (52 mg, 0.27 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (45 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1.5-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 250 mg의 MAA-S2를 수득하였다.
단계 14 (실시예 28):
포름아미딘 아세테이트 (196 mg, 1.88 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 MAA-S2 (250 mg, 0.63 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르로 연마시키고, 건조시켜 회백색 고체로서 150 mg의 실시예 28을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00082
실시예 29:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부틸 )-3- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MX -S1):
메탄올 (200 mL) 중 4-브로모-2-플루오로벤질 브로마이드 (20 g, 74.65 mmol), 2,4-펜타디온 (7.68 mL, 74.65 mmol) 및 탄산칼륨 (10.32 g, 74.65 mmol)의 혼합물을 16 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 8-9% 에틸 아세테이트를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 12 g (65.50%)의 MX-S1을 수득하였다.
단계 2 (MX -S2):
톨루엔 (100 mL) 중 MX-S1 (10.75 g, 43.88 mmol), 에틸렌 글리콜 (6.1 mL, 109.69 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (1.25 g, 6.55 mmol) 용액을 딘-스탁 조건하에서 3 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 6-8% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 옅은 황색 액체로서 11.0 g (86.75%)의 MX-S2를 수득하였다.
단계 3 (MX -S3):
헥산 중 n-부틸리튬 (2.2 M; 9.44 mL, 20.76 mmol)을 -78℃에서 건식 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 MX-S2 (6.0 g, 20.76 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 min 동안에 걸쳐 테트라하이드로푸란 (120 mL) 중 디에틸 옥살레이트 (5.53 g, 37.37 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 h 동안 교반하였고, 이에 온도는 ~60℃로 상승하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 6.5 g의 MX-S3을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 4 (MY-S1):
아세트산나트륨 (3.44 g, 41.93 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.91 g, 41.93 mmol)를 무수 에탄올 (65 mL) 중 MX-S3 (6.5 g, 20.97 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 시럽으로서 6.5 g의 MY-S1을 수득하였다.
단계 5 (MY-S2):
무수 에탄올 (150 mL) 중 MY-S1 (6.5 g, 20.0 mmol) 용액을 Parr 장치 (80 psi)에서 10% Pd-C 상에서 20 h 동안 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 시럽으로서 6.0 g MY-S2를 수득하였다.
단계 6 (MY-S3):
트리플루오로아세트산 (50 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중 MY-S2 (5.0 g, 16.08 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다e. 용매를 진공에서 증발시키고, 남은 매스를 염산 (6 N) 중에 용해시키고, pet 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 중탄산나트륨 포화 용액으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 액체로서 2.01 g (42.93%)의 MY-S3을 수득하였다.
단계 7 (MY-S4):
트리에틸 아민 (2.09 mL, 14.95mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.06 mL, 8.99 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중 MY-S3 (2.0 g, 7.49 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 점착성 액체로서 2.0 g (72.73%)의 MY-S4를 수득하였다.
단계 8 (MY-S5):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (2.14 mL, 16.35 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 MY-S4 (2.0 g, 5.45 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 1.4 g (66.04%)의 MY-S5를 수득하였다.
단계 9 (MY-S6):
소듐 보로하이드라이드 (680 mg, 18.00 mmol)를 실온에서 메탄올 (30 mL) 중 MY-S5 (1.4 g, 3.60 mmol) 용액에 3개의 동일한 로트로 (15 min 동안에 걸쳐) 천천히 첨가하였다. 발열 반응에 기인하여, 온도는 ~50℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 반응물을 염화암모늄 포화 용액으로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 1.1 g (88%)의 MY-S6을 수득하였다.
단계 10 (MAA -S1):
포타슘 t-부톡시드 (1.06 g, 9.51 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중 MY-S6 (1.1 g, 3.17 mmol)의 교반된 용액에 4개의 로트로 (15 min 동안에 걸쳐) 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 700 mg (80.92%)의 MAA-S1을 수득하였다.
단계 11 (MAA -S2):
1,4-디옥산 (40 mL) 중 MAA-S1 (700 mg, 2.56 mmol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (480 mg, 2.56 mmol) 및 불화세슘 (780 mg, 5.12 mmol)의 혼합물을 30 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 요오드화구리 (75 mg, 0.38 mmol) 및 1,2-디아미노사이클로헥산 (45 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 실링된 튜브에서 105-110℃에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1.5-2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 600 mg (61.85%)의 MAA-S2를 수득하였다.
단계 12 (실시예 29):
포름아미딘 아세테이트 (495 mg, 1.58 mmol)는 아세토니트릴 (20 mL) 중 MAA-S2 (600 mg, 1.58 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 매스를 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 2-2.5% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370 mg의 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르로 연마시키고, 건조시켜 회백색 고체로서 350 mg (56.91%)의 실시예 29를 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00083
실시예 30:
(S)-3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일)-4-(4-(3,3- 디플루오로부틸 )-2- 플루오로페닐 )옥사졸리딘-2-온
단계 1 (MZ -S1):
3-플루오로신남산 (20 g, 121.9 mmol)을 2 h 동안 수소압(70psi)하에서 에탄올 중 10% Pd-C (2 g)로 수소화하였다. 반응 매스를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체로서 19.5 g (97%)의 MZ-S1을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 2 (MZ -S2):
N,N-카르보닐 디-이미다졸 (22.83 g, 14.09 mmol) 및 트리에틸아민 (16 mL, 11.7 mmol)을 테트라하이드로푸란 (150 ml) 중 MZ-S1 (19.5 g, 11.7 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (13.8 g, 14.09 mmol) 및 트리에틸아민 (16 mL, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 27 g의 MZ-S2를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 3 (MZ -S3):
메틸-마그네슘 브로마이드 (64.5 mL, 142.10 mmmol) 용액을 0℃에서 디에틸 에테르 (160 mL) 중 MZ-S2 (27 g, 129.18 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 10.2 g의 MZ-S3을 수득하였다.
단계 4 (MZ -S4):
소듐 보로하이드라이드 (8 g, 48.19 mmol)를 메탄올 (80 mL) 중 MZ-S3 (8 g, 48.19 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 남은 매스를 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분리하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 고체로서 8 g의 MZ-S4를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 5 (MZ -S5):
피리딘 (7.4 g, 94.04 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중 MZ-S4 (7.9 g, 47.02 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 아세틸 클로라이드 (4.4 g, 56.42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 추가로 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 고체로서 8.3 g (84.6%)의 MZ-S5를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 6 (MZ -S6):
에틸옥살릴 클로라이드 (17.3 mL, 152.3 mmol)를 -20℃에서 디클로로메탄 (120 mL) 중 MZ-S5 (8 g, 38.09 mmol) 용액에 첨가하였다. 염화알루미늄 (20.32 g, 152.3 mmol)을 같은 온도에서 소량씩 첨가하고, 혼합물을 -20℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온시키고, 5 h 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 비카르보네이트 포화 용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합물을 여과하고, 분리된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 3.7 g (32%)의 MZ-S6을 수득하였다.
단계 7 (MZ -S7):
에탄올 (25 mL) 중 MZ-S6 (3.5 g, 11.62 mmol), 아세트산나트륨 (1.90 g, 23.25 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.61 g, 23.25 mmol)의 혼합물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응 매스를 여과하고, 단리시키지 않고 다음 단계를 위해 여액을 직접 취하였다.
단계 8 (MZ -S8):
무수 에탄올 (50 mL) 중 MZ-S7 (3.5 g, 11.11 mmol)을 15 h 동안 Parr 장치 (80 psi)에서 10% Pd-C (150 mg)로 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 3 g의 MZ-S8을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 9 (MZ -S9):
트리에틸아민 (2.7 mL, 20.06 mmol) 및 di-tert-부틸 디카르보네이트 (2.6 mL, 12.04 mmol)를 실온에서 디클로로메탄 (25 mL) 중 MZ-S9 (3 g, 10.03 mmol) 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일성 액체로서 2.8 g의 MZ-S9를 수득하였다.
단계 10 (MZ -S10):
테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 물 (20 mL) 물 중 MZ-S9 (2.8 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 (1.1 g, 27.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2.2 g의 MZ-S10을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 11 (MZ -S11):
메틸 요오다이드 (1.83 g, 12.90 mmol)를 아세톤 (20 mL) 중 MZ-S10 (2.2 g, 6.45 mmol) 및 탄산칼륨 (1.07 g, 7.74 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 여과하고, 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 고체로서 2 g의 MZ-S11을 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 12 (MZ -S12):
요오독시벤조산 (6.3 g, 22.53 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 MZ-S11 (2 g, 5.63 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 h 동안 교반하였다. 반응 매스를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 혼합된 여액 및 세액 부분을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일성 액체로서 1.8 g의 MZ-S12를 수득하였다.
단계 13 (MZ -S13):
디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드 (1.9 mL, 14.52 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 MZ-S12 (1.7 g, 4.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 72 h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화 용액, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 실리카겔 (60-120 메쉬) 상에서 용리제로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 액체로서 800 mg의 MZ-S13을 수득하였다.
단계 14 (MZ-S14):
소듐 보로하이드라이드 (122 mg, 3.21 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중 MZ-S13 (800 mg, 2.14 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 백색 고체로서 720 mg의 MZ-S14를 수득하고, 정제하지 않고 추가로 사용하였다.
단계 16 (MAA -S1):
테트라하이드로푸란 (80 mL) 중 MZ-S14 (720 mg, 2.08 mmol) 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 포타슘 t-부톡시드 (467 mg, 4.17 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화시켜 pH 값을 pH ~6으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 세척하고, 혼합된 유기층을 물, 염수로 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중 1% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 420 mg의 MAA-S1을 수득하였다.
단계 17 (MAA -S2):
1,4-디옥산 (20 mL) 중 MAA-S1 (420 mg, 1.61 mol), 4-브로모-1,2-디아미노벤젠 (302 mg, 1.61 mmol), 불화세슘 (491 mg, 3.23 mmol) 및 요오드화구리 (46 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실링된 튜브에서 15 min 동안 아르곤 가스로 퍼지시켰다. 1,2-디아미노사이클로헥산 (52.5 mg, 0.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 min 동안 계속해서 퍼지시켰다. 반응물을 110-115℃에서 20 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디옥산으로 세척하고, 감압하에 농축시켜 조 중간체를 수득하였다. 중성 알루미나 상에서 용리제로서 클로로포름 중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체로서 300 mg의 MAA-S2를 수득하였다.
단계 18 (실시예 30):
아세토니트릴 (10 mL) 중 MAA-S2 (300 mg, 0.817 mmol), 포름아미딘 아세테이트 (170 mg, 1.634 mmol)의 혼합물을 80-90℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층을 물, 염수로 연속하여 세척하고; 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 디에틸에테르 (10 mL) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 min 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 남은 고체를 건조시켜 갈색 고체로서 135 mg의 실시예 30을 수득하였다.
Figure 112015097853350-pct00084
활성 스크리닝
형광측정 검정
모든 측정은 30℃에서 마이크로플레이트용 바이오어세이 리더 HTS-7000플러스(BioAssay Reader HTS-7000Plus) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 사용하여 수행하였다. QC 활성은 H-Gln-βNA를 사용하여 형광측정에 의해서 평가하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 부피 중 0.2 mM 형광발생 기질, 20 mM EDTA를 함유하는 0.2 M 트리스/HCl (pH 8.0) 중의 0.25 U 피로글루타밀 아미노펩티다제 (유니자임(Unizyme: 덴마크 회르스홀름)), 및 QC의 적절하게 희석된 분취액으로 구성되었다. 여기/방출 파장은 320/410 nm였다. 검정 반응은 글루타미닐 사이클라제의 첨가에 의해서 개시되었다. QC 활성은 검정 조건하에서 β-나프틸아민의 표준 곡선으로부터 측정되었다. 1 유니트는 기술된 조건하에서 분당 H-Gln-βNA로부터 1 μmol의 pGlu-βNA의 형성을 촉진시키는 QC의 양으로 정의된다.
제2 형광측정 검정법에서, QC는 기질로서 H-Gln-AMC를 사용하여 측정된 활성이었다. 반응은 마이크로플레이트용 노보스타(NOVOStar) 판독기 (BMG 랩테크놀로지즈(BMG labtechnologies))를 이용하여 30℃에서 수행하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 부피 중의 다양한 농도의 형광발생 기질, 5 mM EDTA를 함유하는 0.05 M 트리스/HCl (pH 8.0) 중의 0.1 U 피로글루타밀 아미노펩티다제 (퀴아젠(Qiagen)), 및 QC의 적절하게 희석된 분취액으로 구성되었다. 여기/방출 파장은 380/460 nm였다. 검정 반응은 글루타미닐 사이클라제의 첨가에 의해서 개시되었다. QC 활성은 검정 조건하에서 7-아미노-4-메틸쿠마린의 표준 곡선으로부터 측정되었다. 동적 데이터는 그래피트(GraFit) 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
QC의 분광광도 검정
상기의 신규한 검정법을 사용하여 QC 기질 대부분에 대한 동적 파라미터를 측정하였다. QC 활성은 보조 효소로서 글루타메이트 데하이드로게나제를 이용하는 이전의 불연속적 검정법 (문헌 [Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28])을 채택함으로써 유도된 연속적 방법을 사용하여 분광광도 방식으로 분석하였다. 샘플은 250 ㎕의 최종 부피 중의 각각의 QC 기질, 0.3 mM NADH, 14 mM α-케토글루타르산 및 30 U/ml 글루타메이트 데하이드로게나제로 구성되었다. 반응은 QC를 첨가함으로써 시작하였으며, 8-15 min 동안 340 nm에서 흡광도 감소를 모니터링함으로써 추적하였다.
초기 속도를 평가하고, 효소 활성은 검정 조건하에서의 암모니아의 표준 곡선으로부터 측정되었다. 모든 샘플은 마이크로플레이트용 스펙트라플루오르 플러스(SPECTRAFluor Plus) 또는 선라이즈(Sunrise) (둘 모두 테칸(TECAN)으로부터 입수) 판독기를 사용하여 30℃에서 측정하였다. 동적 데이터는 그래피트 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
억제제 검정
억제제 시험을 위해서, 샘플 조성은 추정상의 억제성 화합물을 첨가하는 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 동일하였다. QC 억제의 빠른 시험을 위해서, 샘플은 4 mM의 각각의 억제제 및 1 KM의 기질 농도를 함유하였다. 억제의 상세한 조사 및 Ki-값의 측정을 위해서, 억제제가 보조 효소에 대한 미치는 영향을 먼저 조사하였다. 모든 경우에서, 효소에 대한 미치는 어떤 영향도 검출되지 않았으며, 이로써, QC 억제를 신뢰할 수 있는 방식으로 측정할 수 있었다. 억제 상수는 그래피트 소프트웨어를 사용하여 경쟁적 억제에 대한 일반식에 진행 곡선의 세트를 피팅함으로써 평가하였다. 상이한 2개의 pH 수준, pH 6.0 및 pH 8.0에서 억제제 검정을 수행하였다: 검정용 용액 중의 각 pH 값은 종래 방법을 사용하여 조정하였다.
약동학적 파라미터
방법
3마리의 마우스 (계통 CD-1)에게 0.8% 메토셀(Methocel) 중에 용해된 각 시험 화합물 30 mg/kg씩을 경구적으로 투여하였다. 혈장 및 뇌 수집을 위해 화합물 투여 후 10 min, 0.5, 1, 2, 4 및 8 hr 시점에 샘플을 채취하였다.
혈액 수집
이소풀루란(Isoflurane)을 이용하여 마우스를 마취시켰다. 말단 채혈을 위해 심장 천자를 통해 K2EDTA 튜브로 각 혈액 샘플 대략 200 ㎕를 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 위에 놓고, 2,000 g로 5 min 동안 원심분리하여 15분 이내에 혈장 샘플을 수득하였다.
CSF 수집: 순 CO2 흡입으로 동물을 안락사시켰다. 목 정중선을 절개하였다. 피하 근육을 절단하여 소뇌숨뇌수조를 노출시켰다. 모세관의 날까로운 단부를 소뇌숨뇌수조에 관통시켜 모세관 현상을 통해 CSF를 수집하였다.
뇌 수집
CSF 수집 후, 뇌 수집 전에 심장 천자를 통해 7x 총 마우스 혈액 부피 (대략 15 ml)의 빙냉 PBS (pH 7.4)를 이용하여 관류를 수행하였다. 동물 두피에서 정중선을 절개하였다. 뇌를 제거하고, 냉 염수로 세정하였다. 뇌를 나선형 상부 튜브 안네 넣고, 중량을 측정하였다. 2 min 동안 3 부피 (v/w)의 PBS (pH 7.4)로 뇌 샘플을 균질화시킨 후, LC-MS/MS로 분석하였다. 하기와 같이 희석 계수 4로 뇌 농도를 보정하였다:
뇌 농도 = 뇌 균질액 농도 x 4 (1 g의 습식 뇌 조직 = 1 ml인 것으로 가정).
분석할 때까지 혈장, 뇌 및 CSF 샘플을 대략 -80℃에서 보관하였다.
샘플 제조
혈장 샘플의 경우: 20 ㎕의 샘플 분취액을 ACN 중 200 ㎕ IS (디클로페낙(Diclofenac), 200 ng/mL)와 함께 첨가하고, 혼합물을 2 min 동안 와동시키고, 12.000 rpm으로 5 min 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 1 ㎕ 상청액을 주사하였다.
희석된 혈장 샘플의 경우: 4 ㎕의 샘플 분취액을 16 ㎕ 블랭크 혈장과 함께 첨가하고, 잘 혼합하고, ACN 중 200 ㎕ IS (디클로페낙, 200 ng/ml)와 함께 첨가하였다.
뇌 샘플의 경우: 2 min 동안 3 부피 (v/w)의 PBS로 뇌 조직을 균질화시켰다. 20 ㎕의 샘플 분취액을 ACN 중 200 ㎕ IS (디클로페낙, 200 ng/mL)와 함께 첨가하고, 혼합물을 2 min 동안 와동시키고, 12,000 rpm으로 5 min 동안 원심분리하였다. LC-MS/MS 분석을 위해 1 ㎕ 상청액을 주사하였다.
CSF 샘플의 경우: CSF 샘플을 ACN 중 상응하는 20배 부피의 IS (디클로페낙, 200 ng/mL)와 함께 첨가하고, 혼합물을 2 min 동안 와동시켰다. LC-MS/MS 분석을 위해 3 ㎕ 상청액을 주사하였다.
종래 방법을 사용하여 T최대, T1/2, AUC 및 로그BB 값을 계산하였다.
결과
Figure 112015097853350-pct00085
Figure 112015097853350-pct00086
분석용 방법
HPLC
방법 [A]: 분석용 HPLC-시스템은 루나(LUNA)® RP 18 (5 ㎛), 분석용 칼럼 (길이: 125 ㎜, 직경: 4 ㎜)를 이용하는 머크-히다치(Merck-Hitachi) 장치 (모델 라크롬(LaChrom)®), 및 기록 파장로서 λ= 214 nm을 이용하는 다이오드 얼레이 검출기 (DAD)로 구성되었다. 화합물은 1 mL/min의 유속으로 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기서, 용리제 (A)는 아세토니트릴이고, 용리제 (B)는 물이었고, 이 둘 모두는0.1% (v/v) 트리플루오로 아세트산을 함유하며, 하기 구배를 적용하였다: 0 min - 5 min → 5% (A), 5 min - 17 min → 5 - 15% (A), 15 min - 27 min → 15 - 95% (A) 27 min - 30 min → 95% (A), 방법 [B]: 0 min - 15 min → 5 - 60% (A), 15 min - 20 min → 60 - 95% (A), 20 min - 23 min → 95% (A), 방법 [C]: 0 min - 20 min → 5 - 60% (A), 20 min - 25 min → 60 - 95% (A). 25 min - 30 min → 95% (A).
방법 [B]: 분석용 HPLC-시스템은 워터스 선파이어(Waters SunFire) RP 18 (2.5 ㎛), 분석용 칼럼 (길이: 50 mm, 직경: 2.1 mm)을 이용하는 애질런트(Agilent) MSD 1100, 및 기록 파장으로 λ=254 nm을 이용하는 다이오드 얼레이 검출기 (DAD)로 구성되었다. 화합물은 0.6 mL/min의 유속으로 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기서, 용리제 (A)는 아세토니트릴이고, 용리제 (B)는 물이고, 용리제 (C)는 아세토니트릴 중의 2% 포름산이었으며, 하기 구배로 적용하였다:
Figure 112015097853350-pct00087
기록된 모든 화합물의 순도는 214 nm에서의 피크 면적에 대한 비율(%)에 의해 측정하였다.
질량분석법, NMR-분광법:
ESI-질량 스펙트럼은 양성 이온화 모드를 이용하는 SCIEX API 365 분광계 (퍼킨 엘머)에 의해서 수득하였다.
1H NMR-스펙트럼 (500 MHz)은 브루커(BRUKER) AC 500으로 기록하였다. 용매는 달리 명시되지 않는 한, DMSO-D6이었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드(downfield) 백만분율 (ppm)으로 표현된다. 분할 패턴은 하기와 같이 지정되었다: s (단일선), d (이중선), dd (이중선의 이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (광범위 신호).
MALDI - TOF 질량 분석법
선형 비행 시간 분석기가 장착된 휴렛-팩카드 G2025 LD-TOF 시스템(Hewlett-Packard G2025 LD-TOF System)을 사용하여 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 질량분석법을 수행하였다. 장치에 337 nm 질소 레이저, 전위 가속화 전원 (5　kV) 및 1.0　m 비행 튜브를 장착하였다. 검출기를 양이온 모드로 가동시키고, 개인용 컴퓨터에 연결된 레크로이 9350M)(LeCroy 9350M) 디지털 저장 오실로스코프를 사용하여 신호를 기록하고 여과하였다. 샘플 (5 ㎕)을 동 부피의 매트릭스 용액과 혼합하였다. 매트릭스 용액으로는 30 mg의 2',6'-디하이드록시아세토페논 (알드리치(Aldrich)) 및 44 mg의 시트르산수소이암모늄 (플루카(Fluka))를 1 ml 아세토니트릴/물 중의 0.1% TFA (1/1, v/v)에 용해시킴으로써 제조된 DHAP/DAHC가 사용되었다. 소량의 (~1 ㎕)의 매트릭스-분석물-혼합물을 프로브 팁으로 옮기고, 진공 챔버 (휴렛-팩카드 G2024A 샘플 프렙 부속품) 내에서 즉시 증발시켜 빠르고 균일한 샘플 결정화가 확실하게 이루어질 수 있게 수행하였다.
Glu1-고리화의 장기간 시험을 위해서, Aβ-유도된 펩티드를 30℃에서 100 ㎕의 0.1 M 아세트산나트륨 완충제 (pH 5.2) 또는 0.1 M 비스-트리스 완충제 (pH 6.5) 중에서 인큐베이션시켰다. 펩티드는 0.5 mM [Aβ(3-11)a] 또는 0.15 mM [Aβ(3-21)a] 농도로 적용하였으며, 0.2 U의 QC를 총 24시간 동안 첨가하였다. Aβ(3-21)a의 경우에, 검정은 1% DMSO를 함유하였다. 상이한 시점에 샘플을 검정 튜브로부터 제거하고, 제조자의 권고에 따라 집팁스(ZipTips) (밀리포어(Millipore))를 사용하여 펩티드를 추출하고, 매트릭스 용액과 혼합하고 (1:1 v/v), 이어서, 질량 스펙트럼을 기록하였다. 음성 대조군은 QC를 함유하지 않거나, 열 불활성화된 효소를 함유하였다. 억제제 연구를 위한 샘플 조성은 억제성 화합물 (5 mM 또는 2 mM의 본 발명의 시험 화합물)을 첨가하는 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 같았다.
본 발명의 화합물 및 조합물은 선행 기술의 다른 화합물보다 예를 들어, 효능이 더 크거나, 선택성이 더 크거나, 부작용이 더 적거나, 제제화 및 안정성 특성이 더 우수하거나, 약동학적 특성이 더 우수하거나, 생체이용성이 더 크거나, 혈액 뇌 장벽을 통과할 수 있거나, 포유동물의 뇌에서 효과가 더 크거나, 다른 약물과 화합성이 더 크거나, 또는 그와 함께 조합하였을 때 효과가 더 크거나, 더 쉽게 합성된다는 이점을 가질 수 있다.
문맥상 말리 요구되지 않는 한, 명세서 및 하기 청구범위 전역에 걸쳐, '포함하다(comprise)'라는 단어 및 예컨대, '포함하다(comprises)' 및 ;포함하는'이라는 파생어는 언급된 정수, 단계, 정수 군 또는 단계 군을 포함하되, 임의의 다른 정수, 단계, 정수 군 또는 단계 군을 배제시키는 것은 아님을 이해할 것이다.
본 발명의 명세서 전역에 걸쳐 언급된 모든 특허 및 특허 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명은 상기 언급된 바람직한 및 더욱 바람직한 기, 및 기의 실시양태의 모든 조합을 포함한다.
약어
ACN 아세토니트릴
CDI N,N-카르보닐 디-이미다졸
(DHQ)2PHAL 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르
DAD 다이오드 얼레이 검출기
DAST 디에틸아미노 술푸르트리플루오라이드
DEAD 디에틸-아조디카르복실레이트
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DHAP/DAHC 디하이드록시아세톤 포스페이트/디하이드로-5-아자시티딘
DIBAL 디이소부틸알루미늄하이드라이드
DIPEA N, N-디-이소프로필에틸아민
DMS 디메틸술페이트
DMSO 디메틸술폭시드
EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산
EtOH 에탄올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBX 2-요오독시 벤조산
KOtBu 포타슘 t-부톡시드
LD-TOF 레이저 탈착 비행 시간질량 분석법
MeI 요오드화메틸
MS 질량 분석법
NaOAc 아세트산나트륨
n-BuLi n-부틸 리튬
NMR 핵 자기 공명
PTSA p-톨루엔술폰산
PPh3 트리페닐 포스핀
(PPh3)4Pd 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐
PPh3CH3Br 트리페닐 포스포늄 메틸 브로마이드
TBDMSCl tert-부틸메틸실릴 클로라이드
t-BuoCl t-부틸 히포클로라이트
TEA 트리에틸아민
TBAHS 테트라부틸 황산수소암모늄
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TPP 트리페닐포스핀
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15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val 35 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 5 Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp 1 5 10 15 Phe <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 7 Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu 1 5 10 15 Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg 20 25 30 Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg 35 40 45 Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr 50 55 60 Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr 65 70 75 80 Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser 85 90 95 Gln <210> 9 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr 20 25 30 Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly 35 40 45 Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn Leu Lys Pro 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr 20 25 30 Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met 50 55 60 Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr 65 70 75 <210> 11 <211> 68 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu Val Tyr Thr Ser Trp 1 5 10 15 Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser Glu Thr Ser Pro Gln 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Ile 35 40 45 Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys Tyr Ile Ser Asp Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Ala 65 <210> 12 <211> 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln His His Gly Val Thr Lys Cys Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala 20 25 30 Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu 35 40 45 Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His 50 55 60 Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu 65 70 75 80 Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly 85 90 95 Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser 100 105 110 Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly 115 120 125 Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg 130 135 140 Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu 145 150 155 160 Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser 165 170 175 Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser 180 185 190 Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser 195 200 205 Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp 210 215 220 Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro 245 250 255 Gly Ser Met Ala His Val Ser Val Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr 260 265 270 Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu 275 280 285 Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile 290 295 300 Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly 305 310 315 320 Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe 325 330 335 Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met 340 345 350 Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr 355 360 365 Val Leu Val Pro Val 370 <210> 13 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Pro Val Gly Ile Asn Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile 1 5 10 15 Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr 20 25 30 Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu 65 70 75 <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 20 25 30 <210> 18 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Ser Arg Thr Val Lys Lys Asn Ile Ile Glu 20 25 30 Glu Asn <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Phe Asn Leu Phe Leu Asn Ser Gln Glu Lys 20 25 30 His Tyr <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Gln Tyr Asn Ala Asp 1 5

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 호변이성질체, 또는 그의 입체이성질체:
    <화학식 I>
    Figure 112020138196093-pct00088

    상기 식에서,
    R1은 -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, 불소 또는 CN을 나타내고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
    여기서, R2, R3, R4 및 R5 중 1 이상은 불소 또는 CN이고;
    여기서, 상기 -O-알킬, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬 기는 2개의 불소에 의해 치환되며;
    여기서, (i) R3이 불소이거나, (ii) R1이 디플루오로부톡시이거나, 또는 (iii) R3이 CN이며 R1이 2개의 불소에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1이 2개의 불소에 의해 치환된 -O-C2-6 알킬을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 2개의 불소에 의해 치환된 -O-C3-4 알킬을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 디플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시; 및 디플루오로부톡시, 또는 3,3-디플루오로부톡시로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 2개의 불소에 의해 치환된 피롤리디닐을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, R1이 디플루오로피롤리디닐, 또는 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 2개의 불소에 의해 치환된 사이클로헥실을 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서, R1이 디플루오로사이클로헥실, 또는 4,4-디플루오로사이클로헥실인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, R2 및 R5가 불소이고, R3 및 R4가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 불소이고, R3, R4 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3 및 R4가 불소이고, R2 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3이 불소이고, R2, R4 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 불소이고, R4 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R2가 CN이고, R3, R4 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R3이 CN이고, R2, R4 및 R5가 수소인 것인 화학식 (I)의 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    1. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로부톡시)-2,3-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
    2. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    3. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로부톡시)-2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    6. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    7. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    10. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로부톡시)-3-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    11. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    17. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    18. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
    19. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,3-디플루오로페닐)-옥사졸리딘-2-온
    20. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2,6-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    23. (S)-2-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-옥소옥사졸리딘-4-일)-5-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)벤조니트릴
    25. (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물인 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 호변이성질체, 또는 그의 입체이성질체.
  21. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온인 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 호변이성질체, 또는 그의 입체이성질체.
  22. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (S)-3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온인 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 호변이성질체, 또는 그의 입체이성질체.
  23. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 임의적으로 하나 이상의 치료학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 조합하여, 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 케네디병, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염이 있거나 없는 십이지장암, 결장직장암, 졸링거-엘리슨(Zolliger-Ellison) 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염이 있거나 없는 위암, 병원성 정신병 병증, 정신분열증, 불임, 종양 형성(neoplasia), 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경근병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  28. 임의적으로 하나 이상의 치료학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 조합하여, 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 가족형 영국 치매, 가족형 덴마크 치매, 다운 증후군에서의 신경퇴행 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  29. 임의적으로 하나 이상의 치료학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 조합하여, 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 췌장염 및 재협착증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  30. (a) 용매 또는 아세토니트릴의 존재하에서 하기 화학식 (II)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시킴으로써 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112020074207826-pct00095

    상기 식에서,
    R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; R6은 알킬이고, R7 및 R8은 불소이다.
  31. (b) 용매 또는 아세토니트릴의 존재하에서 하기 화학식 (III)의 화합물을 포름아미딘 아세테이트와 반응시킴으로써 화학식 (III)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 III>
    Figure 112020074207826-pct00096

    상기 식에서,
    R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; R9는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, R10 및 R11은 불소이다.
  32. (c) 용매 또는 디클로로메탄의 존재하에서 사용되는 통상의 작용제 또는 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드와 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 (IV)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    <화학식 IV>
    Figure 112020074207826-pct00097

    상기 식에서,
    R12는 사이클로알킬이다.
  33. 삭제
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