EA029451B1 - Новые ингибиторы - Google Patents

Новые ингибиторы Download PDF

Info

Publication number
EA029451B1
EA029451B1 EA201500930A EA201500930A EA029451B1 EA 029451 B1 EA029451 B1 EA 029451B1 EA 201500930 A EA201500930 A EA 201500930A EA 201500930 A EA201500930 A EA 201500930A EA 029451 B1 EA029451 B1 EA 029451B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
imidazol
benzo
oxazolidin
Prior art date
Application number
EA201500930A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500930A1 (ru
Inventor
Ульрих Хайзер
Мирко Буххольц
Роберт Зоммер
Ханс-Ульрих Демут
Антье Майер
Original Assignee
Пробиодруг Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пробиодруг Аг filed Critical Пробиодруг Аг
Publication of EA201500930A1 publication Critical patent/EA201500930A1/ru
Publication of EA029451B1 publication Critical patent/EA029451B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или полиморфной форме, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в изобретении, в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (QC, EC 2.3.2.5). QC катализирует внутримолекулярную циклизацию N-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (5-оксопролил, pGlu*) с выделением аммиака и внутримолекулярную циклизацию N-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты с выделением воды.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или полиморфной форме, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой К1, К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено в изобретении, в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (РС, ЕС 2.3.2.5). РС катализирует внутримолекулярную циклизацию Νконцевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (5-оксопролил, рС1и*) с выделением аммиака и внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты с выделением воды.
029451
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым галогенированным производным оксазолидинона, обладающим улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в качестве ингибиторов глутаминилциклазы (ЦС, ЕС 2.3.2.5). ОС катализирует внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (5-оксопролил, рО1и*) с выделением аммиака и внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты с выделением воды.
Уровень техники
Глутаминилциклаза (ОС, ЕС 2.3.2.5) катализирует внутримолекулярную циклизацию Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (рС1и*) с выделением аммиака. ОС впервые была выделена Мессером (Меккег) из латекса тропического растения Сапса рарауа в 1963 г. (Меккег М. 1963 №Ш.1ге 4874, 1299). Спустя 24 года соответствующая ферментативная активность была обнаружена в гипофизе животных (ВикЬу А.Н.Т е! а1. 1987 1. Βίο1. СЬет. 262, 8532-8536; ИксЬет А.Н. аиб 8р1екк 1. 1987 Ргос. №И. Асаб. 8с1. И8А 84, 3628-3632). В случае ОС млекопитающих превращение С1п в рС1и с помощью ОС смогли обнаружить для предшественников соединений ТРН (тиреолиберин) и СпКН (гонадолиберин) (ВикЬу А.Н.Т е! а1. 1987 1. Βίο1. СЬет. 262, 8532-8536; ИксЬет А.Н. апб 8р1екк 1. 1987 Ргос. №11. Асаб. 8ск И8А 84, 3628-3632). Кроме того, в предварительных экспериментах по выявлению локализации ОС обнаружена ее совместная локализация с предполагаемыми продуктами катализа в бычьем гипофизе, что дополнительно подтверждает предположение о ее функции в синтезе пептидных гормонов (Воскегк Т.М. е! а1. 1995 1. №игоепбосппо1. 7, 445-453). В противоположность этому физиологическая функция ОС растений остается менее понятной. Предполагается, что фермент, выделенный из С. рарауа, играет роль в защите растений от патогенных микроорганизмов (Е1 Моиккаош А. е! а1. 2001 Се11 Мо1. ЫГе 8ск 58, 556-570). Недавно на основании сравнительного анализа последовательностей были идентифицированы предполагаемые ОС, выделенные из других растений (ЭаЫ 8.А. е! а1. 2000 Рто!еш Ехрг. РипГ. 20, 27-36). Однако физиологическая функция этих ферментов все еще остается неясной.
Известные выделенные из растений и животных ОС обладают строгой специфичностью по отношению к Ь-глутамину, находящемуся в Ν-концевом положении субстратов, и установлено, что их кинетические характеристики описываются уравнением Михаэлиса-Ментена (РоЬ1 Т. е! а1. 1991 Ргос. №!1. Асаб. 8с1. И8А 88, 10059-10063; Сопкако А.Р. е! а1. 1988 Апа1. ВюсЬет. 175, 131-138; Оо1о1оЬоу М.У. е! а1. 1996 Вю1. СЬет. Норре 8еу1ег 377, 395-398). Однако сравнение первичной структуры ОС, выделенной из С. рарауа, и высококонсервативных ОС, выделенных из млекопитающих, не выявило никакой гомологии последовательностей (ЭаЫ 8.А. е! а1. 2000 Рто!еш Ехрг. РштГ. 20, 27-36). В то время как ОС растений, вероятно, относятся к новому семейству ферментов (Ό;·ι1ι1 8.А. е! а1. 2000 Рто!еш Ехрг. РипГ. 20, 27-36), установлено, что ОС млекопитающих и бактериальные аминопептидазы обладают выраженной гомологией последовательностей (Ва!етап Р.С. е! а1. 2001 ВюсЬетЫту 40, 11246-11250), что позволяет сделать заключение о различном эволюционном происхождении ОС, выделенных из растений и животных.
Недавно показано, что рекомбинантная ОС человека, а также активность ОС, полученной из экстрактов, выделенных из головного мозга, катализируют циклизацию Ν-концевого глутаминила, а также глутамата. Наиболее примечательными являются данные о том, что для катализируемого циклазой превращения О1Щ предпочтительным является значение рН, равное примерно 6,0, тогда как для превращения О1щ в производные рС1и оптимальным является значение рН, равное примерно 8,0. Поскольку образование пептидов, родственных рС1и-АЗ, можно подавлять путем ингибирования рекомбинантной ОС человека и активности ОС экстрактов, выделенных из гипофиза свиньи, фермент ОС является мишенью для разработки лекарственного средства, предназначенного для лечения болезни Альцгеймера.
Ингибиторы ОС описаны в документах АО 2004/098625, АО 2004/098591, АО 2005/039548, АО 2005/075436, АО 2008/055945, АО 2008/055947, АО 2008/055950, АО 2008/065141, АО 2008/110523, АО 2008/128981, АО 2008/128982, АО 2008/128983, АО 2008/128984, АО 2008/128985, АО 2008/128986, АО 2008/128987, АО 2010/026212, АО 2011/029920, АО 2011/107530, АО 2011/110613, АО 2011/131748 и АО 2012/123563, где в АО 2011/029920, в частности, раскрыты производные оксазолидинона в качестве ингибиторов глутаминилциклазы.
В документе ЕР 020113494 раскрыты полинуклеотиды, кодирующие глутаминилциклазу насекомых, а также кодируемые ими полипептиды и их применение в методиках скрининга средств, которые снижают активность глутаминилциклазы. Такие средства применимы в качестве пестицидов.
Определения
Термины "к1" или "К!" и "Кс" означают константы связывания, которые описывают связывание ингибитора с ферментом и последующее высвобождение из фермента. Другой характеристикой является значение "1С50", которое означает концентрацию ингибитора, при которой при заданной концентрации субстрата происходит ингибирование активности фермента на 50%.
Термин "ингибитор ИР IV" или "ингибитор дипептидилпептидазы IV" обычно известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность ЭР IV или подобных ЭР IV ферментов.
"Активность ЭР IV" определена как каталитическая активность дипептидилпептидазы IV (ИР IV) и
- 1 029451
подобных ΏΡ IV ферментов. Эти ферменты являются серинпротеазами, расщепляющими связь, находящуюся после пролина (в меньшей степени находящуюся после аланина, после серина или после глицина), которые обнаружены в различных тканях организма млекопитающего, включая почки, печень и кишечник, где они отщепляют дипептиды от \-конца биологически активных пептидов с весьма высокой специфичностью в том случае, если пролин или аланин образует остатки, которые являются соседними с \-концевой аминокислотой в их последовательности.
Термин "ингибитор ΡΕΡ" или "ингибитор пролилэндопептидазы" обычно известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность пролилэндопептидазы (ΡΕΡ, пролилолигопептидазы, ΡΟΡ).
"Активность ΡΕΡ" определена как каталитическая активность эндопептидазы, которая способна гидролизовать находящиеся после пролина связи в пептидах и белках, в которых пролин находится в аминокислотной последовательности в положении 3 или далее, если считать от Ν-конца пептидного или белкового субстрата.
Термин "ОС" при использовании в настоящем изобретении включает глутаминилциклазу (ОС) и подобные ОС ферменты. ОС и подобные ОС подобные ферменты обладают одинаковой или сходной ферментативной активностью, определенную ниже, как активность ОС. При этом молекулярная структура подобных ОС ферментов может принципиально отличаться от структуры ОС. Примерами подобных ОС ферментов являются подобные глутаминилпептидциклотрансферазе белки (^ΡСТ^), полученные из организма человека (ОепВапк ΝΜ_017659), мыши (ОепБапк ВС058181), макаки-крабоеда (ОепВапк АВ168255), макаки-резуса (ОепВапк ΧΜ_001110995), кошки (ОепБапк ХМ_541552), крысы (ОепВапк ΧΜ_001066591), домовой мыши (ОепВапк ВС058181) и коровы (ОепВапк ВТ026254).
Термин "активность ОС" при использовании в настоящем изобретении определена как внутримолекулярная циклизация Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (рО1и*) или Ν-концевых Ь-гомоглутамина или Ε-β-гомоглутамина с образованием циклического производного пирогомоглутамина с выделением аммиака. В связи с этим см. схемы 1 и 2.
Схема 1
Циклизация глутамина с помощью ОС
Циклизация Ь-гомоглутамина с помощью ОС
Термин "ЕС" при использовании в настоящем изобретении включает активность ОС и подобных ОС ферментов, таких как глутаматциклаза (ЕС), которая определена ниже как "активность ЕС".
Термин "активность ЕС" при использовании в настоящем изобретении определена как внутримолекулярная циклизация Ν-концевых остатков глутамина с образованием пироглутаминовой кислоты (рО1и*) с помощью РС. В связи с этим см. схему 3.
- 2 029451
Схема 3
Ν-Концевая циклизация незаряженных глутаминовых пептидов с помощью ЦС (ЕС)
Термин "ингибитор ЦС" или "ингибитор глутаминилциклазы" обычно известен специалисту в данной области техники и означает ингибиторы фермента, которые ингибируют каталитическую активность глутаминилциклазы (ЦС), или их глутаминилциклазную активность (ЕС).
Эффективность ингибирования ЦС.
С учетом корреляции с ингибированием ОС в предпочтительных вариантах осуществления в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, и в медицине используют средство, которое обладает значением 1С50, характеризующим ингибирование ЦС, равным 10 мкМ или менее, более предпочтительно 1 мкМ или менее, еще более предпочтительно 0,1 мкМ или менее или 0,01 мкМ или менее или наиболее предпочтительно 0,001 мкМ или менее. Фактически, подразумеваются ингибиторы, для которых значения Κι находятся на нижней границе микромолярного диапазона, предпочтительно находятся в наномолярном диапазоне и еще более предпочтительно в пикомолярном диапазоне. Таким образом, хотя описанные в настоящем изобретении активные средства для удобства обозначены, как "ингибиторы ОС", следует понимать, что такая номенклатура не ограничивает объект настоящего изобретения каким-либо конкретным механизмом действия.
Молекулярная масса ингибиторов ЦС.
Обычно ингибиторы ЦС, которые применяют в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, или в медицине, представляют собой небольшие молекулы, например, обладающие молекулярной массой, равной 500 г/моль или менее, 400 г/моль или менее, предпочтительно 350 г/моль или менее и еще более предпочтительно 300 г/моль или менее и даже 250 г/моль или менее.
Термин "субъект" при использовании в настоящем изобретении означает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, которого подвергают лечению, наблюдению или который участвует в экспериментальном исследовании.
Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое обеспечивает в ткани, системе, у животного или человека биологическую или лечебную реакцию, которая требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, которая включает как облегчение симптомов подвергающегося лечению заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый" включает применение и для лечения человека, и в ветеринарии: например, термин "фармацевтически приемлемый" включает ветеринарно приемлемое соединение или соединение, приемлемое для медицины и здравоохранения.
В описании и формуле изобретения термин "алкил", если специально не введено ограничение, означает С1-С12алкильную группу, предпочтительно С1-С8алкильную группу, например, С1-С6алкильную группу, например, С1-С4алкильную группу. Алкильные группы могут обладать линейной или разветвленной цепью. Подходящие алкильные группы включают, например, метил, этил, пропил (например, нпропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил), пентил (например, н-пентил), гексил (например, н-гексил), гептил (например, н-гептил) и октил (например, н-октил). Термин "алкил", например термин "алкоксигруппа", "галогеналкил" и "тиоалкил" следует понимать в соответствии с определением "алкила". Типичные алкоксигруппы включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу), бутоксигруппу (например, н-бутоксигруппу), пентоксигруппу (например, н-пентоксигруппу), гексоксигруппу (например, н-гексоксигруппу), гептоксигруппу (например, н-гептоксигруппу) и октоксигруппу (например, н-октоксигруппу). Типичные тиоалкильные группы включают метилтиогруппу. Типичные галогеналкильные группы включают фторалкил, например СЕ3, фторэтил, фторпропил, фторбутил, дифторэтил, дифторпропил и дифторбутил.
Термин "алкилен" означает цепь формулы -(СН2)П-, в которой η обозначает целое число, например 2-5, если специально не введено ограничение.
Термин "циклоалкил", если специально не введено ограничение, означает С3-С10циклоалкильную группу (т.е. содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода), более предпочтительно С3С8циклоалкильную группу, например С3-С6циклоалкильную группу. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее
- 3 029451
предпочтительное количество кольцевых атомов углерода равно от 3 до 6, например 5.
Термин "гетероциклил", если специально не введено ограничение, означает С3Сюгетероциклильную группу (т.е. содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода), более предпочтительно С3-С8гетероциклильную группу, например С3-С6гетероциклильную группу. Наиболее предпочтительное количество кольцевых атомов углерода равно от 3 до 6, например 5. Если специально не введено ограничение, то один или большее количество (например, 1, 2 или 3) атомов углерода, содержащихся в гетероциклильном кольце, заменены гетероатомами, выбранными из Ν, δ и О. Конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкильная группа (например, циклопентил или более предпочтительно циклогексил), в которой один или большее количество (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, особенно предпочтительно 1) кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из Ν, δ или О. Типичные гетероциклильные группы, содержащие 1 гетероатом, включают пирролидин, тетрагидрофуран и пиперидин и типичные гетероциклильные группы, содержащие 2 гетероатома, включают морфолин и пиперазин. Другим конкретным примером гетероциклильной группы является циклоалкенильная группа (например, циклогексенильная группа), в которой один или большее количество (например, 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2, особенно предпочтительно 1) кольцевых атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из Ν, δ и О. Примером такой группы является дигидропиранил (например, 3,4-дигидро-2Н-пиран-2-ил-).
Термин "галоген" включает фтор (Е), хлор (С1) и бром (Вг). Если бензимидазолил показан как бензимидазол-5-ил, который представлен следующим образом:
то специалист в данной области техники должен понимать, что бензимидазол-6-ил, который представлен следующим образом:
представляет собой эквивалентную структуру. При использовании в настоящем изобретении термин "бензимидазол-5-ил" включает две формы бензимидазолила.
Стереоизомеры.
В объем настоящего изобретения входят все возможные стереоизомеры заявленных соединений.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один хиральный центр, то они, соответственно, могут существовать в виде энантиомеров. Если соединения содержат два или большее количество хиральных центров, то они дополнительно существуют в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения.
Получение и выделение стереоизомеров.
Если способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приводят к получению смесей стереоизомеров, эти изомеры можно разделить по обычным методикам, таким как препаративная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получить путем энантиоспецифичного синтеза или путем разделения. Например, соединения можно разделить на их компоненты-энантиомеры, по стандартным методикам, таким как образование пар диастереоизомеров путем образования соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-птолуоил-П-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Е-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и выделением свободного основания. Соединения также можно разделить путем образования диастереоизомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хиральной вспомогательной группы. Альтернативно, соединения можно разделить с использованием хиральной колонки для ВЭЖХ.
Фармацевтически приемлемые соли.
Ввиду близкого родства между свободными соединениями и соединениями в форме их солей или сольватов, любое указание на соединение в этом контексте следует понимать и как указание на соответствующую соль, сольват или полиморфную форму, если при данных обстоятельствах это является возможным и подходящим.
Солями и сольватами соединений формулы (I) и их физиологически приемлемыми содержащими функциональные группы производными, которые являются подходящими для применения в медицине, являются такие, в которых противоион или включенный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, содержащие не являющиеся фармацевтически приемлемыми противоионы или включенные растворители, входят в объем настоящего изобретения, например, для использо- 4 029451
вания в качестве промежуточных продуктов для получения других соединений и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
Подходящие соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соли, образованные с органическими и неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами включают соли, образованные с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, азотной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, миндальной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, коричной, замещенной коричной (например, замещенной фенилом, метилом, метоксигруппой или галогеном коричной кислотой, включая 4-метил- и 4-метоксикоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталинакриловой (например, нафталин-2-акриловой), бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4-бензолдиакриловой), изэтионовой кислотой, хлорной, пропионовой, гликолевой, гидроксиэтансульфоновой, памоевой, циклогексансульфаминовой, салициловой, сахариновой и трифторуксусной кислотой. Фармацевтически приемлемые соли с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли с органическими основаниями, такими как дихлоргексиламин и Ν-метил-Э-глюкамин.
Подразумевается, что все фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения.
Полиморфные кристаллические формы.
Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в полиморфных формах и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или с обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения. Соединения, включая их соли, также можно получить в форме их гидратов или с включением других растворителей, использовавшихся для их кристаллизации.
Пролекарства.
В объем настоящего изобретения также входят пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Обычно пролекарства представляют собой содержащие функциональные группы производные соединений, которые легко превращаются ίη νίνο в необходимое терапевтически активное соединение. Таким образом, в этих случаях в способах лечения, предлагаемых в настоящем изобретении, термин "введение" включает лечение различных описанных нарушений пролекарственными модификациями одного или большего количества заявленных соединений, которые после введения субъекту превращаются ίη νίνο в определенное выше соединение. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации "Оекщг! оГ Ргобгидк", еб. Н. Випбдаагб, Е1ке\зег, 1985.
Защитные группы.
Во время любого из способов получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях РгоЮсбуе Сгоирк ίη Огдашс СНетМгу, еб. ТР.Ш. МсОт1е, Р1епит Ргекк, 1973; и Т.Ш. Сгеепе & Р.С.М. Ши1к, РгоЮсбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уйЬек1К, ίοΐιη Шбеу & 8опк, 1991, которые во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной.
Защитную группу или защищающую группу вводят в молекулу путем химической модификации функциональной группы, чтобы обеспечить хемоселективность последующей химической реакции. Защитными группами являются, например, защитные группы гидроксигруппы, защитные группы аминогруппы, защитные группы карбонильной группы, защитные группы карбоксигруппы и защитные группы фосфатной группы.
Примерами защитных групп гидроксигруппы являются ацетил (Ас), бензоил (Βζ), бензил (Βη, Βη1), β-метоксиэтоксиметиловая простая эфирная группа (МЕМ), диметокситритил [бис-(4-метоксифенил)фенилметил, ИМТ], метоксиметиловая простая эфирная группа (МОМ), метокситритил [(4метоксифенил)дифенилметил, ММТ], п-метоксибензиловая простая эфирная группа (РМВ), метилтиометиловая простая эфирная группа, пивалоил (РГО), тетрагидропиранил (ТНР), тритил (трифенилметил, Тг), простые силиловые эфирные группы (такие как триметилсилиловая простая эфирная группа (ТМ§), третбутилдиметилсилиловая простая эфирная группа (ТВИМ§), трет-бутилдиметилсилоксиметиловая простая эфирная группа (ТОМ) и триизопропилсилиловая простая эфирная группа (Т1Р§)); простые метиловые эфирные группы и этоксиэтиловые эфирные группы (ЕЕ).
- 5 029451
Защитные группы, подходящие для аминогруппы, выбраны из группы, включающей карбобензилоксигруппу (СЬ/). п-метоксибензилкарбонил (Μοζ или ΜοϋΖ). трет-бутилоксикарбонил (ВОС), 9флуоренилметилоксикарбонил (РМОС), ацетил (Ас), бензоил (Βζ), бензил (Вп), п-метоксибензил (РМВ), 3,4-диметоксибензил (ΌΜΡΜ), п-метоксифенил (РМР), тозил (Τδ) и другие сульфонамидные группы (нозил и Νρδ).
Защитные группы, подходящие для карбонильной группы, выбраны из группы, включающей ацетальные и кетальные, ацилальные и дитиановые группы.
Защитные группы, подходящие для карбоксигруппы, выбраны из группы, включающей сложные метиловые эфирные группы, сложные бензиловые эфирные группы, сложные трет-бутиловые эфирные группы, сложные силиловые эфирные группы, сложные ортоэфирные группы и оксазолиновые группы.
Примерами защитных групп фосфатной группы являются 2-цианоэтил и метил (Ме).
При использовании в настоящем изобретении термин "композиция" означает продукт, содержащий заявленные соединения в терапевтически эффективных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно получен из комбинаций заявленных соединений.
Носители и добавки для галеновых препаратов.
Так, в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки предпочтительно могут включать воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, окрашивающие агенты и т.п.; в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты и т.п.
Носители, которые можно добавить к смеси, включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь только ими, подходящие связующие, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, покрытия, разрыхляющие агенты, красители и окрашивающие агенты.
Растворимые полимеры, использующиеся в качестве носителей лекарственного средства, могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединить с соединениями, относящимися к классу биологически разлагающихся полимеров, использующимися для обеспечения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и со сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Подходящие связующие включают, без наложения ограничений, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая камедь, или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.
Разрыхлители включают, без наложения ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Краткое изложение сущности изобретения
Ингибиторы глутаминилциклазы известны в данной области техники. В документе \УО 2011/029920, в частности, раскрыты ингибиторы глутаминилциклазы, которые содержат оксазолидиноновый фрагмент. Однако для применения в медицине, т.е. для предупреждения или лечения заболеваний, существует необходимость получения других соединений, которые обладают улучшенными фармакокинетическими характеристиками, чтобы снизить дозировку и таким образом уменьшить нежелательные побочные эффекты и предупредить отрицательное воздействие после их введения субъекту. В частности, для лечения или предупреждения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), например нейродегенеративных заболеваний, таких как умеренное нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, нейродегенерация при синдроме Дауна или семейные болезни Альцгеймера, существует необходимость получения новых соединений, которые обладают повышенной концентрацией в ЦНС и увеличенным периодом полувыведения из ЦНС, например, из головного мозга и СМЖ (спинномозговая жидкость).
Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих улучшенными фармакокинетическими характеристиками, в частности, для лечения связанных с ЦНС заболеваний.
Эта задача решена в настоящем изобретении путем получения соединений формулы (I).
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
- 6 029451
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или полиморфной форме, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой
К1 обозначает алкил, -О-алкил, гетероциклил или циклоалкил;
К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген или ΟΝ;
К4 и К5 независимо обозначают водород или галоген;
где по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает галоген или ΟΝ; и
где указанные выше алкильные, -О-алкильные, гетероциклильные или циклоалкильные группы замещены одним или более атомов галогенов.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что фторирование соединений, которые содержат оксазолидиноновый остаток, приводит к получению ингибиторов глутаминилциклазы, которые обладают многочисленными преимуществами по сравнению с ингибиторами глутаминилциклазы предшествующего уровня техники. Вследствие фторирования константы связывания ингибитора, такие как значение Κι, для соединений существенно уменьшаются, предпочтительно, если они в несколько раз меньше, более предпочтительно в примерно 10 - примерно 100 раз меньше констант для оксазолидиноновых соединений предшествующего уровня техники.
Еще более неожиданным оказалось, что вследствие фторирования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают существенно увеличенным периодом полувыведения из головного мозга и СМЖ, а также повышенной концентрацией в головном мозге (показано с помощью повышенных значений ППК (площадь под кривой)), улучшенной проницаемостью через гематоэнцефалический барьер и установившимся коэффициентом распределения соединений между тканями головного мозга и плазмой (показано с помощью повышенных значений 1одВВ).
Особенно предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получены в случае, если фторированными являются: и (ΐ) фенильное кольцо, т.е. по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает фтор, и (и) заместитель в положении К1.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
Р2
I
или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или полиморфной форме, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой
К1 обозначает алкил, -О-алкил, гетероциклил или циклоалкил;
К2 и К3 независимо обозначают водород, фтор или ΟΝ;
К4 и К5 независимо обозначают водород или фтор;
где по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает фтор или ΟΝ; и
где указанные выше алкильные, -О-алкильные, гетероциклильные или циклоалкильные группы замещены одним или более атомов фтора.
Если алкил, циклоалкил и гетероциклил являются замещенными, то обычно они содержат 1 или 2 заместителя (например, 2 заместителя). Обычно оба заместителя являются галогеном. Чаще галогенидные заместители являются атомами фтора.
- 7 029451
Если фенил является замещенными, то обычно он содержит 1, 2 или 3 (например, 1 или 2) галогенидных заместителя. Чаще галогенидные заместители являются атомами фтора.
Если К1 обозначает алкил, то примеры включают обладающие линейной или разветвленной цепью С1-С12алкильные группы. Предпочтительным алкилом является С1-С8алкил, более предпочтительным С2С6алкил, наиболее предпочтительным С3-С4алкил. Указанные выше алкильные группы содержат один или большее количество галогенидных заместителей, обычно 1 или 2 галогенидных заместителя. Наиболее предпочтительно, если галогенидными заместителями являются атомы фтора.
Если К1 обозначает -О-алкил, то примеры включают обладающие линейной или разветвленной цепью -О-С1-С8алкильные группы. Предпочтительным -О-алкилом является -О-С1-С12алкил, более предпочтительным -О-С2-С6алкил, наиболее предпочтительным -О-С3-С4алкил. Указанные выше Оалкильные группы содержат один или большее количество галогенидных заместителей, обычно 1 или 2 галогенидных заместителя. Наиболее предпочтительно, если галогенидными заместителями являются атомы фтора.
Если К1 обозначает гетероциклил, то примеры включают моноциклические (например, 5- и 6членные) и бициклические (например, 9- и 10-членные, предпочтительно 9-членные) гетероциклильные кольца, предпочтительно кольца, содержащие атомы азота (например, 1 или 2 атома азота). Предпочтительно, если гетероциклил представляет собой 5- и 6-членное гетероциклическое кольцо, более предпочтительно 5-членное гетероциклическое кольцо. Примеры гетероциклильных колец включают пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиразолидин, имидазолидин, диоксолан, тиазолидин и изоксазолидин. Указанные выше гетероциклильные группы содержат один или большее количество галогенидных заместителей, обычно 1 или 2 галогенидных заместителя. Наиболее предпочтительно, если галогенидными заместителями являются атомы фтора.
Если К1 обозначает циклоалкил, то примеры включают С3-Сюциклоалкильную группу (т.е. содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода), более предпочтительно С3-С8циклоалкильную группу, например С3-С6циклоалкильную группу. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Наиболее предпочтительное количество кольцевых атомов углерода составляет от 3 до 6, например 5 или 6. Указанные выше циклоалкильные группы содержат один или большее количество галогенидных заместителей, обычно 1 или 2 галогенидных заместителя. Наиболее предпочтительно, если галогенидными заместителями являются атомы фтора.
Если К1 обозначает -О-алкил, то предпочтительно, если К1 обозначает -О-С2-С6алкил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Более предпочтительно, если К1 обозначает -О-С3-С4алкил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Предпочтительно, если К1 обозначает дифторпропоксигруппу или дифторбутоксигруппу.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает 2,2-дифторпропоксигруппу, 3,3дифторпропоксигруппу или 3,3-дифторбутоксигруппу.
Если К1 обозначает гетероциклил, то предпочтительно, если К1 обозначает пирролидинил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Более предпочтительно, если К1 обозначает дифторпирролидинил.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает 3,3-дифторпирролидин-1-ил.
Если К1 обозначает циклоалкил, то предпочтительно, если К1 обозначает циклогексил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Более предпочтительно, если К1 обозначает дифторциклогексил.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает 4,4-дифторциклогексил.
Если К1 обозначает алкил, то предпочтительно, если К1 обозначает С2-С4алкил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Предпочтительно, если К1 обозначает С3-С4алкил, замещенный одним или более галогенов, таких как фтор.
Более предпочтительно, если К1 обозначает дифторбутил.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает 3,3-дифторбутил.
В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой К1 обозначает -О-алкил.
В контексте настоящего изобретения другими предпочтительными соединениями являются такие, в которых фенильное кольцо, содержащееся в соединении формулы (I), замещено по меньшей мере одним галогеном или с помощью СЫ, т.е. по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает галоген или СЫ.
В одном варианте осуществления К2 и К5 обозначают галоген, такой как фтор, и К3 и К4 обозначают
водород. 2 3 4 5
В другом варианте осуществления К2 обозначает галоген, такой как фтор, и К3, К4 и К5 обозначают
водород. 3 4 2 5
В другом варианте осуществления К3 и К4 обозначают галоген, такой как фтор, и К2 и К5 обозначают водород.
- 8 029451
В другом варианте осуществления К3 обозначает галоген, такой как фтор, и К2, К4 и К5 обозначают водород.
В еще одном варианте осуществления К2 и К3 обозначают галоген, такой как фтор, и К4 и К5 обозначают водород.
В другом варианте осуществления обозначает ΟΝ и К3, К4 и К5 обозначают водород.
В другом варианте осуществления К3 обозначает ΓΝ и К2, К4 и К5 обозначают водород.
В контексте настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает галоген. Более предпочтительно, если по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает фтор.
Еще более предпочтительно, если К3 обозначает фтор и К2, К4 и К5 обозначают водород; или К2 и К3 обозначают фтор и К4 и К5 обозначают водород.
Наиболее предпочтительно, если К1 обозначает 2,2-дифторпропоксигруппу, К3 обозначает фтор, и К2, К4 и К5 обозначают водород; или К1 обозначает 3,3-дифторпропоксигруппу, К2 и К3 обозначают фтор и К4 и К5 обозначают водород.
Способы.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), который включает:
в которой К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I); К6 обозначает алкил, а К7 и К8 обозначают галоген, такой как фтор.
Способ обычно включает реакцию соединения формулы (II) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил. Неограничивающий пример методологии способа (а) описан в настоящем изобретении в методике К.
(Ь) получение соединения формулы (I) из соединения формулы (III)
в которой К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), и К9 обозначает циклоалкил или гетероциклил, а К10 и К11 обозначают галоген, такой как фтор.
Способ (Ь) обычно включает реакцию соединения формулы (III) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил. Неограничивающие примеры методологии способа (Ь) описаны в настоящем изобретении в методиках К и и.
(с) получение соединения формулы (I) из соединения формулы (IV)
- 9 029451
в которой К12 обозначает циклоалкил.
Способ (с) обычно включает реакцию соединения формулы (IV) с подходящим реагентом, таким
как диэтиламинотрифторид серы, который можно использовать в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан. Неограничивающий пример методологии способа (с) описан в настоящем изобретении в методике V.
(ά) получение соединения формулы (I) из соединения формулы (V)
в которой К1, К2 и К4 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), К13 обозначает алкил и К14 и К15 обозначают галоген, такой как фтор.
Способ обычно включает реакцию соединения формулы (V) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил. Неограничивающий пример методологии способа (ά) описан в настоящем изобретении в методике АА.
Соединения формулы (I) и промежуточные соединения также можно получить по методикам, аналогичным известным специалисту в данной области техники, или описанным в настоящем изобретении.
Новые промежуточные продукты заявлены в качестве объекта настоящего изобретения.
Применение для лечения.
Физиологическими субстратами фС (ЕС), содержащимися в организме млекопитающих, являются, например, амилоидные бета-пептиды (3-40), (3-42), (11-40) и (11-42), АВп, АОап, гастрин, нейротензин, РРР, ССЬ 2, ССЬ 7, ССЬ 8, ССЬ 16, ССЬ 18, фракталкин, орексин А, [С1п3]глюкагон (3-29), [О1п5]вещество Р (5-11) и пептид φΥΝΑΌ. Дополнительные подробности приведены в табл. 1. Соединения и/или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один ингибитор фС (ЕС), применимы для лечения патологических состояний, которые можно лечить путем модулирования активности фС.
Таблица 1. Последовательности аминокислот физиологически активных пептидов, содержащих Νконцевой остаток глутамина, которые могут циклизоваться с образованием конечной рС1и
Пептид Последовательность аминокислот Функция
АЬе1а (1-42) А§р-А1а-О1и-РЪе-Аг£-Н18-А5р-5егС1у-Туг-О1и-Уа1-Н15-Н15-О1п-Ьу8Ьеи-Уа1-РЬе-РНе-А1а-С1и-Азр-Уа1<31у-8ег-А8п--Ьу&~О1у-А1а-11е-11е-О1уЬеи-Ме1-Уа1-О1у-О1у-Уа1-УаЫ1е-А1а Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
АЬе1а (1-40) А8р-А1а-О1и-РЬе-Аг£-Н15-Азр-8егС1у-Туг-С1и-Уа1-Н15-Н18-О1п-Ьу8Ьеи-УаЬРЬе-РЬе-АН-СНи-Азр-УаЬ С1у-8ег-Азп-Ьу8-С1у-А1а-Пе-11е-О1уЬеи-Ме1-Уа1-О1у-О1у-Уа1-Уа1 Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
АЬе1а (3-42) С1и-РЬе-Аг§-Н15-А5р-8ег-О1у-ТугО1н-Уа1-Н18-Н15-О1п-Ьу8-Ьеи-Уа1РЬе-РЬе-А1а-С1и-А8р-Уа1-С1у-8егА8П-Ьуз-О1у-А1а-11е-11е-С1у-ЬеиМе1-Уа1-С1у-С1у-Уа1-Уа1-Пе-А1а Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
- 10 029451
Пептид Последовательность аминокислот Функция
АЬе1а (3-40) О1и-РЬе-Аг§-Н18-А5р-8ег-О1у-ТугО1и-Уа1-Н18-Н18-О1п-Еу5-Ееи-Уа1РЬе-РЬе-А1а-О1и-А5р-Уа1-О1у-8егА8п-Ьу8-О1у-А1а-11е-11е-О1у-РеиМе1-Уа1-О1у-О1у-Уа1-Уа1 Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
АЬе1а (11-42) О1и-Уа1-Н1$-Н15-О1п-Еу8-Ьеи-Уа1РЬе-РЬе-А1а-О1и-Азр-Уа1-О1у-ЗегА$п-Ьу5-О1у-А1а-11е-11е-О1у-ЕеиМе1-Уа1-О1у-О1у-Уа1-Уа1-11е-А1а Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
АЬе1а (11-40) О1и-Уа1-Н15-Н15-С1п-Еуз-Ееи-Уа1РЬе-РЬе-А1а-С1и-А8р-Уа1-О1у-8егА8П-Еу8-С1у-А1а-11е-11е-О1у-ЕеиМе1-Уа1-О1у-01у-Уа1-Уа1 Играет роль в нейродегенерации, например, в болезни Альцгеймера, семейной британской деменции, семейной датской деменции, синдроме Дауна.
АВп ΕΑδΝΟΡΑ ΙΚΗΡΕΝΚΡΑν ЕТБ1С δΚΤνΚΚΝΙΙΕΕΝ Пироглутаматная форма играет роль в семейной британской деменции.
АРаи ΕΑδΝΟΡΑ ΙΚΗΡΕΝΚΡΑν ЕТБ1С ΡΝΕΡΕΝ3ζ)ΕΚΗΥ Пироглутаматная форма играет роль в семейной датской деменции.
Гастрин 17 3\νΪ58-ΡτοΙ: Р01350 ООРУ/Ь ΕΕΕΕΕΑΥΟΨΜ ϋΡ (амид) Гастрин стимулирует выработку и секрецию слизистой оболочкой желудка хлористоводородной кислоты и секрецию поджелудочной железой ее пищеварительных ферментов. Он также стимулирует сокращение гладких мышц и усиливает кровообращение и секрецию воды в желудке и кишечнике.
Нейротензин Змчзз-РгоЕ Р30990 (2ΕΥΕΝΚΡΚΚΡ ΥΙί Нейротензин играет эндокринную или паракринную роль в регуляции метаболизма жиров. Он вызывает сокращение гладких мышц.
РРР ОЕР(амид) Трипептид, родственный тиротропин-рилизинг-гормону (ТКН), обнаружен в семенной плазме. В недавних исследованиях ίη уИго и ίη νίνο установлено, что РРР играет важную роль в регуляции оплодотворяющей способности спермы.
ТКН δ\νΪ58-ΡΓ0ΐ: Р20396 ζ)ΗΡ (амид) ТКН действует в качестве регулятора биосинтеза ТЗН в передней доле гипофиза и в качестве нейротрансмиттера/нейромодулятора в центральной и периферической нервной системе.
СпКН δ\νΪ58-ΡτοΙ: Р01148 ()Ην/8ΥΟΕ ΚΡ(Ο) (амид) Стимулирует секрецию гонадотропинов; он стимулирует секрецию и лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.
- 11 029451
Пептид Последовательность аминокислот Функция
ССЫ6 (малый индуцируемый цитокин А16) δ\νΪ58-ΡΓ0ΐ·. 015467 ()РКУРЕ\У УЫТРЗТССЬК УУЕКУЬРККП ννΟΥΚΚΑΕΝΟ НБРАПРУТК ΚΝΚΕνΟΤΝΡΝ ΟΟ1Υν()ΕΥΙΚΌ ΡΝΕΡΕΕΡΤΚ.Ν ЬЗТУКПТАК ΝΟΟΡςίΕΝδΟ Обладает хемотаксической активностью по отношению к лимфоцитам и моноцитам, но не по отношению к нейтрофилам, Также обладает высокой миелосупрессивной активностью, подавляет пролиферацию миелоидных клетокпредшественников. Рекомбинантный δΟΥΑ16 обладает хемотаксической активностью по отношению к моноцитам и моноцитам ТНР-1, но не по отношению к покоящимся лимфоцитам и нейтрофилам. Индуцирует поток кальция в клетках ТНР-1, которые десенсибилизированы путем предварительной экспрессии ΚΑΝΤΕ8.
ССЬ8 (малый индуцируемый цитокин А8) δ\νί55-ΡΓ0ΐ: Р80075 ΟΡϋδνδΙ ΡΙΤΟΟΡΝνίΝ ΚΚΙΡΙΟΚΕΕδ ΥΤΚ.ΙΤΝΙ0ΟΡ КЕАУ1РКТКК ОКЕУСАОРКЕ ΚλννΚϋδΜΚΗΕ ϋζΗΡζΙΝΕΚΡ Хемотаксический фактор, который притягивает моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы. Может играть роль в неоплазии и воспалительных реакциях организма. Этот белок может связывать гепарин.
ССЬ2 (МСР-1, малый индуцируемый цитокин А2) δ\νΪ85-ΡΓοί: Р13500 ()ΡΟΑΙΝΑ ΡνΤΟΟΥΝΡΤΝ Κ.ΚΙδν()ΚΕΑδ ΥΚΚ,ΙΤδδΚΟΡ ΚΕΑνίΡΚΤίν ΑΚΕΙΟΑϋΡΚς κχννοοδΜϋΗΕ ϋκς>τ(3τρκτ Хемотаксический фактор, который притягивает моноциты и базофилы, но не притягивает нейтрофилы или эозинофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Участвует в патогенезе заболеваний, характеризующихся инфильтрацией моноцитов, таких как псориаз, ревматоидный артрит или атеросклероз. Может участвовать в рекрутменте моноцитов в стенку артерии во время развития атеросклероза. Связывается с ССК.2 и ССК4.
ССЫ8 (малый индуцируемый цитокин А18) δ\νί55-Ρτοί: Р55774 ρνΟΤΝΚΕΕΟ ΟΕνΥΤδ\νθΙΡ ςΚΡίνϋΥδΕΤ δΡ()ΟΡΚΡθνΐ ЬЬТККОКОЮ ΑϋΡΝΚΚψνΟΚ ΥΙδϋΕΚΙ,ΝΑ Хемотаксический фактор, который притягивает лимфоциты, но не притягивает моноциты или гранулоциты. Может участвовать в миграции В-клеток в В-клеточные фолликулы в лимфатических узлах. Притягивает нестимулированные Тлимфоциты к дендритным клеткам и активированные микрофаги в лимфатические узлы, обладает хемотаксической активностью по отношению к нестимулированным Тклеткам, СЭ4+ и СЭ8+ Т-клеткам и таким образом может играть роль в гуморальных и опосредуемых клетками иммунных ответах.
- 12 029451
Пептид Последовательность аминокислот Функция
Фракталкин (нейротактин) δ\νΪ85-ΡτοΙ: Р78423 ОННОУТ ΚΟΝΙΤΟδΚΜΤ δΚΙΡνΑΙΕΙΗ ΥΟΟΝΟΑδΟΟΚ КАПЬЕТИрН КЕРСАЭРКЕО \УУКОАМ<ЭН1ГО Κ.ΟΑΑΑΕΤΚΝΟ ОТРЕКЦЮЕУ КРКТТРААОО ΜΟΕδννίΕΡΕ ΑΤΟΕδδδίΕΡΤΡδδΟΕΑΟΚΑ ΕΟΤδΡΕΙΕΤΟ νΤΟδδΟΤΚΕΡ РТРКАЦОООР νΟΤΕΙΕΚΎΡΡ νδΤΑΑΤνΟδδ АРН0РОР8Ь\У ΑΕΑΚΤδΕΑΡδ ΤΟΌΡδΤΟΑδΤ ΑδδΡΑΡΕΕΝΑ ΡδΕθρκν\νθ() ΟΟδΡΚΡΕΝδΕ ЕКЕЕМОРУРА ΗΤΌΑΡΟΌνΟΡ ΟδΜΑΗνδννΡ νδδΕΟΤΡδΚΕ ΡνΑδΟδ\νΤΡΚ ΑΕΕΡΙΗΑΤΜΌ РОКЬОУЫТР νΡΌΑΟΑΑΤΚΚ ОАУОкЬАРЕО 1ЕРСЬОУАМР ΤΥΟδΕΟΟΟΡΚ. ΚΜΑΟΕΜΑΕΟΕ ΚΥΙΡΚδΟΟδΝ δγντνρν Растворимая форма обладает хемотаксической активностью по отношению к Т-клеткам и моноцитам, но не по отношению к нейтрофилам. Связанная с мембраной форма усиливает адгезию таких лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Может играть роль в регуляции процессов адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии. Связывается с СХЗСКЕ
ССЬ7 (малый индуцируемый цитокин А7) δ\νίδ5-ΡΓ0ΐ: Р80098 ζΙΡνΟΙΝΤ δΤ'ΓΟΟΥΚΡΙΝ ΚΚΙΡΚζ)ΚΕΕδ ΥΚΚΤΤδδΗΟΡ КЕАУ1РКТКЬ ϋΚΕΙΟΑϋΡΤΟ Κλννς)ΟΡΜΚΗΕ ΌΚΚΤΡΤΡΚΧ Хемотаксический фактор, который притягивает моноциты и эозинофилы, но не притягивает нейтрофилы. Повышает противоопухолевую активность моноцитов. Также индуцирует выделение желатиназы В. Этот белок может связывать гепарин. Связывается с ССК1, ССК2 и ССКЗ.
Орексин А (гипокретин-1) δ\νΐ58-ΡΓ0ΐ 043612 ОРЬРОССКЦК ΤΟδΟΚΕΥΕΕΕ ΗΟΑΟΝΗΑΑΟΙ ЬТЬ Нейропептид,который играет существенную роль в регуляции потребления пищи и нарушения снабодрствования, вероятно, путем согласования комплекса поведенческих и физиологических реакций этих комплементарных гомеостатических функций. Он также играет более важную роль в гомеостатическом регулировании энергетического метаболизма, функции вегетативной нервной системы, гормонального баланса и регуляции жидкостей организма. Орексин-А с высоким сродством связывается и с ОХ1 К, и с ОХ2К.
Вещество Р ΚΡΚ РрЦРРОЬМ Относится к тахикининам. Тахикинины являются активными пептидами, которые возбуждают нейроны, вызывают поведенческие реакции, являются эффективными сосудорасширяющими средствами и средствами, усиливающими секрецию, и сокращают (прямо или косвенно) многие гладкие мышцы.
0ΥΝΑΌ О1п-Туг-А8п-А1а-А$р Воздействует на потенциалзависимые натриевые каналы.
Глутамат обнаружен в положениях 3, 11 и 22 амилоидного β-пептида. В том числе описана мутация глутаминовой кислоты (Е) с образованием глутамина (ф) в положении 22 (соответствует белкупредшественнику амилоида АРР 693, §ш13зрго! Р05067), как так называемая мутация голландского типа при цереброартериальном амилоидозе.
Описано, что амилоидные β-пептиды, содержащие остаток пироглутаминовой кислоты в положении 3,11 и/или 22, являются более цитотоксическими и гидрофобными, чем амилоидные β-пептиды 1-40 (42/43) (δαιάο Т.С. 2000 Ме01еа1 НуроФезез 54(3): 427-429).
Многочисленные Ν-концевые модификации, например ЛЬе1а (3-40). ЛЬе1а (3-42), ЛЬе1а (11-40) и ЛЬе1а (11-42), можно получить с использованием фермента β-секретазы, фермента, расщепляющего белок-предшественник амилоида по β-сайту (ВАСЕ) на нескольких участках (Низе ЕТ. е! а1. 2002 1. ΒίοΙ. СНет. 277 (18): 16278-16284), и/или с использованием аминопептидазы или дипептидиламинопептидазы
- 13 029451
из полноразмерных пептидов ЛЬс1а (1-40) и ЛЬс1а (1-42). Во всех случаях циклизация появляющегося затем Ν-концевого остатка глутаминовой кислоты катализируется с помощью ОС.
Трансэпителиальные трансдуцирующие клетки, в особенности клетки гастрина (О), согласуют секрецию кислоты желудочного сока при попадании пищи в желудок. В недавних исследованиях показано, что из предшественника гастрина образуются многочисленные активные продукты и что существует множество положений регулирования в биосинтезе гастрина. Биосинтетические предшественники и промежуточные продукты (прогастрин и О1у-гастрины) являются предполагаемыми факторами роста; их продукты, амидированные гастрины, регулируют пролиферацию эпителиальных клеток, дифференциацию продуцирующих кислоту париетальных клеток и выделяющих гистамин клеток, подобных энтерохромаффинным (ЕСЬ), и экспрессию генов, связанных с синтезом и хранением гистамина в клетках ЕСЬ, а также резко стимулируют секрецию кислоты. Г астрин также стимулирует продуцирование представителей семейства эпидермального фактора роста (ЕОР), который, в свою очередь, подавляет функцию париетальных клеток, но стимулирует рост поверхности эпителиальных клеток. Концентрация гастрина в плазме повышена у субъектов, инфицированных НсПсоЬас1сг ру1оп. для которых известно, что они подвержены повышенному риску развития язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка (Ооскгау, ОТ. 1999 1. РЬу8ю1. 15 315-324).
Известно, что пептидный гормон гастрин, выделяющийся из антральных О-клеток, стимулирует синтез и выделение гистамина из клеток ЕСЬ в продуцирующей кислоту слизистой оболочке с помощью рецепторов ССК-2. Мобилизированный гистамин индуцирует секрецию кислоты путем связывания с рецепторами Н(2), расположенными в париетальных клетках. В недавних исследованиях показано, что гастрин в обеих его формах, полностью амидированной и менее обработанной (прогастрин и удлиненный глицином гастрин), также является фактором роста для желудочно-кишечного тракта. Установлено, что основное трофическое воздействие амидированного гастрина направлено на продуцирующую кислоту слизистую оболочку желудка, где он приводит к усилению пролиферации стволовых клеток желудка и клеток ЕСЬ, что приводит к увеличению массы париетальных клеток и клеток ЕСЬ. С другой стороны, оказалось, что основной трофической мишенью менее обработанного гастрина (например, удлиненного глицином гастрина) является слизистая оболочка толстой кишки (Кой Т.1. апб Сйеп Ό. 2000 Реди1. Рер1. 9337-44).
Нейротензин (ΝΤ) является нейропептидом, участвующим в патофизиологии шизофрении, который специфически модулирует нейромедиаторные системы, для которых ранее показано, что при этом нарушении нарушена их регуляция. В клинических исследованиях, в которых определяли концентрацию ΝΤ в спинномозговой жидкости (СМЖ), обнаружена подгруппа страдающих шизофренией пациентов с пониженной концентрацией ΝΤ в СМЖ, которая восстановлена путем эффективного лечения нейролептическим лекарственным средством. Также существует достаточное количество доказательств того, что системы ΝΤ участвуют в механизме воздействия нейролептических лекарственных средств. Воздействие на поведение и биохимическое воздействие центрально введенного ΝΤ исключительно сходно с воздействием вводимых системно нейролептических лекарственных средств и нейролептических лекарственных средств, усиливающих нейротрансмиссию ΝΤ. Это объединение полученных результатов привело к предположению о том, что ΝΤ действует, как эндогенное нейролептическое лекарственное средство. Кроме того, типичные и атипичные антипсихотические лекарственные средства различным образом изменяют нейротрансмиссию ΝΤ в нигростриарном и мезолимбическом концевых участках допамина, и эти воздействия прогнозируют проявление побочных эффектов и обеспечение эффективности соответственно (Вшбет Е.В. е! а1. 2001 Βίο1. РкусЫайу 50 856-872).
Стимулирующий оплодотворение пептид (РРР), трипептид, относящийся к тиротропин-рилизинггормону (ТРИ), обнаружен в семенной плазме. В недавних исследованиях ίη νίίτο и ίη νίνο установлено, что РРР играет важную роль в регуляции оплодотворяющей способности спермы. Точнее, РРР изначально стимулирует "включение" неоплодотворяющих (неспособных) сперматозоидов и они быстрее становятся оплодотворяющими, но затем он останавливает капацитацию так, что сперматозоиды самопроизвольно не теряют акросому и поэтому они не утрачивают оплодотворяющую способность. Эти ответы имитированы и фактически усилены аденозином, для которого известно, что он регулирует путь передачи сигнала аденилциклаза (АС)/сАМР. Показано, что и РРР, и аденозин стимулируют продуцирование сАМР в неспособных клетках, но подавляет его в способных клетках, при этом рецепторы РРР какимлибо образом взаимодействуют с рецепторами аденозина и О-белков и обеспечивает регуляцию АС. Эти явления влияют на состояние фосфорилирования тирозина в различных белках, некоторые из которых являются важными для начального "включения", а другие, вероятно, участвуют в реакции самой акросомы. Кальцитонин и ангиотензин II, также обнаруженные в семенной плазме, обладают сходными воздействиями ίη νίίτο на неспособные сперматозоиды и могут усиливать ответные реакции на РРР. Эти молекулы обладают сходным воздействием ίη νίνο, оказывая воздействие путем стимулирования и последующего поддержания оплодотворяющей способности. Уменьшение доступности РРР, аденозина, кальцитонина и ангиотензина II или повреждения их рецепторов содействуют мужскому бесплодию (Ргакег Ь.Р. апб Αбеογа-Ο5^8и\γа δ.Α. 2001 Убаш. Ηοπη. б3, 1-28).
ССЬ2 (МСР-1), ССЬ7, ССЬ8, ССЬ16, ССЬ18 и фракталкин играют важную роль в патофизиологи- 14 029451
ческих состояниях, таких как подавление пролиферации миелоидных клеток-предшественников, неоплазия, воспалительные реакции организма, рак, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз, васкулит, гуморальные и опосредуемые клетками иммунные ответы, процессы адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии, воспалительная болезнь кишечника, рестеноз, фиброз легких, легочная гипертензия, фиброз печени, цирроз печени, нефросклероз, ремоделирование желудочков, сердечная недостаточность, артериопатия после трансплантаций органа и отторжение венозного трансплантата.
В большим количестве исследований подчеркнута критически важная роль МСР-1 в развитии атеросклероза (Си Ь., е! а1., (1998) Мо1. Се11 2, 275-281; Со81шд 1., е! а1., (1999) 1. С1ш. 1иуе8!. 103, 773-778); ревматоидного артрита (Соид 1.Н., е! а1., (1997) 1. Ехр.Меб. 186, 131-137; Ода!а Н., е! а1., (1997) 1. Ра1Ьо1. 182, 106-114); панкреатита (ВЬайа М., е! а1., (2005) Ат. 1. РЬу8ю1. СаЧгоиНеЧ. Ькег РЬу8ю1. 288, С1259С1265); болезни Альцгеймера (Уатато!о М., е! а1., (2005) Ат. 1. Рабю1. 166, 1475-1485); фиброза легких (1ио8кта I., е! а1., (2004) Ат. 1. РЬу8ю1. Ьиид Се11 Мо1. РЬу8ю1. 286, Ы038-Е1044); фиброза почек (^аба Т., е! а1., (2004) 1. Ат. 8ос. ЫерЬго1. 15, 940-948) и отторжения трансплантата (8ашга А., е! а1., (2004) Аг1ег108с1ег. ТЬготЬ. Уа8С. Вю1. 24. 1886-1890). Кроме того, МСР-1 также может играть роль в гестозе (Ка!аЪисЫ Н., е! а1., (2003) Меб. Е1ес!гои. М1сго8С. 36, 253-262), выступать в роли паракринного фактора в развитии опухоли (ОЬ!а М., е! а1., (2003) 1и!. 1. Оисо1. 22, 773-778; Ы 8., е! а1., (2005) 1. Ехр. Меб 202, 617624), играть роль в невропатической боли (\71Ше Р.А., е! а1., (2005) Ргос. Ыаб. Асаб. 8с1.И.8.А) и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) (Рагк 1.^., ^аид ЕР., аиб Сгоортаи ЕЕ. (2001) В1ооб 97, 352-358; Со11 В., е! а1., (2006) Су!окше 34, 51-55).
Содержание МСР-1 повышено в СМЖ страдающих АО (болезнь Альцгеймера) пациентов и пациентов, страдающих умеренным нарушением познавательной способности (МС1) (СаЬтЪегб И., е! а1., (2006) АгсЬ. №иго1. 63, 538-543). Кроме того, содержание МСР-1 повышено в сыворотке пациентов, страдающих МС1 и АО, находящейся на ранней стадии (С1егбс1 Р., е! а1., (2006) №игоЪю1. Адшд. 27, 17631768).
В последнее время проводили клинические исследования некоторых цитотоксических Тлимфоцитарных вакцин на основе пептидов против гепатита В, вируса иммунодефицита человека и меланомы. Одним из представляющих интерес кандидатов в качестве вакцины против меланомы, которой используют по отдельности или в комбинации с другими опухолевыми антигенами, является декапептид ЕЬА. Этот пептид представляет собой аналог антигена те1аи-А/МАКТ-1 иммунодоминантного пептида, содержащий Ν-концевую глутаминовую кислоту. Сообщали, что аминогруппа и гамма-карбоксигруппа глутаминовых кислот, а также аминогруппа и гамма-карбоксамидная группа глутаминов легко конденсируются с образованием пироглутаминовых производных. Для преодоления этого связанного со стабильностью затруднения было разработано несколько представляющих интерес для фармацевтики пептидов, содержащих пироглутаминовую кислоту вместо Ν-концевых глутамина или глутаминовой кислоты, без ухудшенных фармакологических характеристик. К сожалению, в отличие от ЕЬА, производное пироглутаминовой кислоты (РугЕЬА), а также Ν-концевое блокированное ацетильной группой производное (АсЕЬА) не способно вызвать активность цитотоксических Т-лимфоцитов (СТЬ). Несмотря на очевидные незначительные изменения, внесенные в РугЕЬА и АсЕЬА, эти два производных, вероятно, обладают более низким сродством к конкретным представителям класса I главного комплекса гистосовместимости, чем ЕЬА. Соответственно, для сохранения полной активности ЕЬА, необходимо предотвратить образование РугЕЬА (Веск А. е! а1. 2001, 1. Рер!. Ке8. 57(6):528-38.).
Орексин А представляет собой нейропептид, который играет существенную роль в регуляции потребления пищи и нарушения сна-бодрствования, вероятно, путем согласования комплекса поведенческих и физиологических реакций этих комплементарных гомеостатических функций. Он также играет роль в гомеостатическом регулировании энергетического метаболизма, функции вегетативной нервной системы, гормонального баланса и регуляции жидкостей организма.
В настоящее время установлено, что в спинномозговой жидкости (СМЖ) пациентов, страдающих от рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, концентрация пентапептида ΟΥΝΛΟ выше, чем у здоровых индивидуумов (ВгткпЮег Н. е! а1. 2000, №1иге Мебюше 6, 808-811). В литературе имеются большие расхождения во мнениях в отношении механизма действия петнапептида С1и-Ту^-А8и-Λ1а-А8р (^ΥNΛ^), в особенности в отношении эффективности его взаимодействия с натриевыми каналами и их блокирования, приводящего к развитию аксональной дисфункции, которая вовлечена в воспалительные аутоиммунные заболевания центральной нервной системы. Однако недавно удалось установить, что не ^ΥNΛ^, а его циклизованная пироглутаматная форма рЕΥNΛ^ является активной формой, которая блокирует натриевые каналы и приводит к развитию аксональной дисфункции. Натриевые каналы экспрессируются с высокой плотностью в миелиновых аксонах и играют обязательную роль в проведении потенциалов действия вдоль аксонов в головном мозге и спинном мозге млекопитающих. Поэтому предполагают, что они участвуют в некоторых аспектах патофизиологии воспалительных аутоиммунных заболеваний, в особенности рассеянного склероза, синдрома Гийена-Барре и хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулоневропатии.
Кроме того, ^ΥNΛ^ является субстратом для фермента глутаминилциклазы (ОС, ЕС 2.3.2.5), который также содержится в головном мозге млекопитающих, в особенности, в головном мозге человека.
- 15 029451
Глутаминилциклаза эффективно катализирует образование ρΕΥΝΑΌ из его предшественника 0ΥΝΛΩ.
Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или облегчения протекания или лечения заболевания, выбранного из группы, включающей умеренное нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, нейродегенерацию при синдроме Дауна, болезнь Гентингтона, болезнь Кеннеди, язвенную болезнь, рак двенадцатиперстной кишки с инфицированием НеПсоЬасЮг ру1оп или без него, колоректальный рак, синдром Золлингера-Эллисона, рак желудка с инфицированием НеПсоЬасЮг ру1оп или без него, патогенные психотические состояния, шизофрению, бесплодие, неоплазию, воспалительные реакции организма, рак, злокачественные метастазы, меланому, псориаз, ревматоидный артрит, атеросклероз, панкреатит, рестеноз, нарушение гуморальных и опосредуемых клетками иммунных ответов, процессы адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии, нарушение потребления пищи, нарушение сна-бодрствования, нарушение гомеостатического регулирования энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса или нарушение регуляции жидкостей организма, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию.
Кроме того, путем введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, можно стимулировать пролиферацию предшественников миелоидных клеток.
Кроме того, введение ингибитора ОС. предлагаемого в настоящем изобретении, может привести к подавлению оплодотворяющей способности спермы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению ингибиторов активности ОС (ЕС) в комбинации с другими средствами, в особенности для лечения нейронных заболеваний, атеросклероза и рассеянного склероза.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения указанных выше заболеваний, включающему введение млекопитающему, предпочтительно человеку, по меньшей мере одного соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
Наиболее предпочтительно, если указанный способ и соответствующие применения предназначены для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей умеренное нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, нейродегенерацию при синдроме Дауна, болезнь Паркинсона и хорею Гентингтона, включающего введение млекопитающему, предпочтительно человеку, по меньшей мере одного соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и соответствующим применениям для лечения ревматоидного артрита, атеросклероза, панкреатита и рестеноза.
Фармацевтические комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, предпочтительно фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один ингибитор ОС необязательно в комбинации по меньшей мере с одним средством, выбранным из группы, включающей ноотропные средства, нейропротективные средства, противопаркинсонические лекарственные средства, ингибиторы отложения амилоидного белка, ингибиторы синтеза бета-амилоида, антидепрессанты, анксиолитические лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства и лекарственные средства, предназначенные для лечения рассеянного склероза.
Наиболее предпочтительно, если указанным ингибитором ОС является соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении.
Более предпочтительно, если указанное выше другое средство выбрано из группы, включающей антитела к бета-амилоиду, вакцины, ингибиторы цистеинпротеазы, ингибиторы ΡΕΡ, ЫС1, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСНЕ), усилители ΡΓΜΤ, ингибиторы бета-секретаз, ингибиторы гамма-секретаз, ингибиторы аминопептидаз, предпочтительно ингибиторы дипептидилпептидаз, наиболее предпочтительно ингибиторы ΌΡ IV; ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы фосфодиэстеразы-4 (ΡΌΕ-4), ингибиторы ΤΝΕ-альфа, антагонисты мускаринового рецептора Μ1, антагонисты рецептора ΝΜΌΑ, ингибиторы рецептора сигма-1, антагонисты гистамина Н3, иммуномодулирующие средства, иммуносупрессивные средства, антагонисты МСР-1 или средство, выбранное из группы, включающей антегрен (натализумаб), нейрелан (фампридин-δΚ), кампат (алемтузумаб), ГО. 208, NΒI 5788/ΜδΡ 771 (типлимотид), паклитаксел, Аиетфх.МЗ (АО 284), 8Н636, дифферин (СО 271, адапален), ΒΑΥ 361677 (интерлейкин-4), ингибиторы матричной металлопротеиназы (например, ВВ 76163), интерферон-тау (трофобластин) и δΑΚ-Μδ.
Кроме того, другим средством может являться, например, анксиолитическое лекарственное средство или антидепрессант, выбранный из группы, включающей:
(a) бензодиазепины, например алпразолам, хлордиазепоксид, клобазам, клоназепам, клоразепат, диазепам, флудиазепам, лофлазепат, лоразепам, метаквалон, оксазепам, празепам, транксен,
(b) селективные ингибиторы повторного захвата серотонина (δδΚΙ), например циталопрам, флуок- 16 029451
сетин, флувоксамин, эсциталопрам, сертралин, пароксетин,
(с) трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин,
(ά) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО),
(е) азапироны, например буспирон, тандопсирон,
(ί) ингибиторы повторного захвата серотонина-норэпинефрина (8ΝΚΙ), например венлафаксин, дулоксетин,
(д) миртазапин,
(Ь) ингибиторы повторного захвата норэпинефрина (ΝΚΙ), например ребоксетин,
(ί) бупропион,
(ί) нефазодон,
(k) бета-блокаторы,
(l) лиганды рецептора ΝΡΥ: агонисты или антагонисты ΝΡΥ.
В другом варианте осуществления другим средством может являться, например, лекарственное средство, предназначенное для лечения рассеянного склероза выбранное из группы, включающей:
a) ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы, например 80-12267, терифлуномид, ΜΝΑ-715, НМК1279 (является синонимом НМК-1715, ΜΝΑ-279),
b) иммуносупрессант, например лахинимод,
c) паклитаксел,
ά) антитела, например ΑΟΤ-1, моноклональные антитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ОМ-С8Р), модуляторы №до-рецептора, АВТ-874, алемтузумаб (кампат), антитела к ОХ40, ΟΝΤΘ-1275, ΌΝ-1921, натализумаб (является синонимом ΑΝ-100226, антегрена, УЪА4 МаЬ), даклизумаб (является синонимом зенепакса, Ко-34-7375, антител 8ΜΑΚΤ к Тас), 1-695, приликсимаб (является синонимом центары, ΟΕΝ-000029, сМ-Т412), МКА, дантеса, антитела к 1Ь-12,
е) препараты, содержащие пептидо-нуклеиновую кислоту (ΡΝΑ), например ретикулоза, ί) интерферон-альфа, например альфаферон, интерферон-альфа человека (является синонимом омниферона, альфа-лейкоферон),
д) интерферон-бета, например фрон, интерферон-бета-1а, такой как авонекс, бетрон (ребиф), аналоги интерферона-бета, белок слияния интерферон-бета-трансферрин, рекомбинантный интерферон-бета1Ь, такой как бетасерон,
Ь) интерферон-тау,
ί) пептиды, например АТ-008, Апетд1Х.М8, иммунокин (альфа-иммунокин ΝΝ8Ο3), циклические пептиды, такие как ΖΌ-7349,
_)) использующиеся для лечения ферменты, например растворимый СЭ8 (§008),
k) специфичная по отношению к рассеянному склерозу плазмида, кодирующая аутоантиген, и плазмида, кодирующая цитокин, например ВНТ-3009;
l) ингибитор ΤΝΡ-альфа, например ВЬХ-1002, талидомид, 8Н-636,
т) антагонисты ΤΝΡ, например солимастат, ленерцепт (является синонимом КО-45-2081, тенефузе), онерцепт (δΤΝΡΚ1), СС-1069,
п) ΤΝΡ-альфа, например этанерцепт (является синонимом энбрела, ΤΝΚ-001), о) антагонисты СО28, например абатацепт,
р) ингибиторы тирозинкиназы Ьск, с|) ингибиторы катепсина К,
г) аналоги воздействующего на нейроны мембранного белка-переносчика таурина и ингибитора выделенного из растений кальпаина - лейпептина, например нейродур,
§) антагонист хемокинового рецептора-1 (ССК1), например ВХ-471,
1) антагонисты ССК2,
и) антагонисты рецептора АМРА, например ΕΚ-167288-01 и ΕΚ-099487, Е-2007, талампанел, ν) блокаторы калиевых каналов, например фампридин,
и) небольшие молекулы тозил-пролин-фенилаланин - антагонисты взаимодействия УЬА-4/УСАМ, например ТВС-3342,
х) молекулы-ингибиторы адгезии клеток, например ТВС-772,
у) антисмысловые олигонуклеотиды, например ЕН-101,
ζ) антагонисты свободных легких цепей иммуноглобулина (1дЬС), связывающиеся с рецепторами мастоцитов, например Ρ-991,
аа) вызывающие апоптоз антигены, например апоген М8,
ЬЬ) агонисты альфа-2-адренорецептора, например тизанидин (является синонимом занафлекса, тернелина, сирдалво, сирдалуда, мионидина),
сс) сополимер Ь-тирозина, Ь-лизина, Ь-глутаминовой кислоты и Ь-аланина, например глатирамерацетат (является синонимом копаксона, СОР-1, сополимера-1),
άά) модуляторы топоизомеразы II, например митоксантронгидрохлорид,
ее) ингибитор аденозиндезаминазы, например кладрибин (является синонимом лейстатина, мили- 17 029451
накса, КА1-26251),
ίϊ) интерлейкин-10, например илодекакин (является синонимом теновила, 8сН-52000, С8ГР),
дд) антагонисты интерлейкина-12, например лизофиллин (является синонимом СТ-1501К, Ь8Р, лизофиллина),
НН) этанаминий, например 8ΚΙ-62-834 (является синонимом СКС-8605, Ы§С-614383),
ϊϊ) иммуномодуляторы, например δΆΙΚ-Μδ, ΡΝυ-156804, пептид альфа-фетопротеин (АРР), ΙΡΌδ,
ϋ) агонисты ретиноидного рецептора, например адапален (является синонимом дифферина, СИ271),
кк) ТСР-бета, например СИР-1 (фактор роста и дифференцировки 1),
11) ТСР-бета-2, например бетакин,
тт) ингибиторы ММР, например гликомед,
пп) ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (РИЕ4), например КРК-122818,
оо) ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы, например 9-(3-пиридилметил)-9-деазагуанин, пелдезин (является синонимом ВСХ-34, ТО-200),
рр) антагонисты альфа-4/бета-1-интегрина, например Ι8Ι8-104278,
дд) антисмысловой альфа-4-интегрин (СИ496), например Ι8Ι8-17044, Ι8Ι8-27104,
гг) средства, индуцирующие образование цитокина, например нуклеозиды, ^N-17261,
88) ингибиторы цитокина,
11) использующийся в вакцинах белок теплового шока, например Н8РРС-96,
ии) факторы роста нейрегулина, например ССР-2 (является синонимом нейрегулина, глиоцитарный фактор роста 2),
νν) ингибиторы катепсина 8,
аналоги бропиримина, например ΡNυ-56169, ΡNυ-63693,
хх) ингибиторы моноцитарного хемоаттрактантного белка-1, например бензимидазолы, такие как ингибиторы МСР-1, ЙК8-1456, РИ-064036, РИ-064126, РИ-084486, РИ-172084, РИ-172386.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным, например для парентерального, энтерального или перорального введения, содержащим по меньшей мере один ингибитор РС, необязательно в комбинации по меньшей мере с одним из других указанных выше средств.
Эти комбинации оказывают особенно благоприятное воздействие. Поэтому показано, что такие комбинации являются эффективными для лечения указанных выше заболеваний. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения этих патологических состояний.
Способ включает или совместное введение по меньшей мере одного ингибитора РС и по меньшей мере одного из других средств или их последовательное введение.
Совместное введение включает введение препарата, который содержит по меньшей мере один ингибитор РС и по меньшей мере одно из других средств, или практически одновременное введение отдельных препаратов каждого из средств.
Антитела к бета-амилоиду и содержащие их композиции описаны, например, в документах АО 2009/065054, АО 2009/056490, АО 2009/053696, АО 2009/033743, АО 2007/113172, АО 2007/022416, АО 2006/137354, АО 2006/118959, АО 2006/103116, АО 2006/095041, АО 2006/081171, АО 2006/066233, АО 2006/066171, АО 2006/066089, АО 2006/066049, АО 2006/055178, АО 2006/046644, АО 2006/039470, АО 2006/036291, АО 2006/026408, АО 2006/016644, АО 2006/014638, АО 2006/014478, АО 2006/008661, АО 2005/123775, АО 2005/120571, АО 2005/105998, АО 2005/081872, АО 2005/080435, АО 2005/028511, АО 2005/025616, АО 2005/025516, АО 2005/023858, АО 2005/018424, АО 2005/011599, АО 2005/000193, АО 2004/108895, АО 2004/098631, АО 2004/080419, АО 2004/071408, АО 2004/069182, АО 2004/067561, АО 2004/044204, АО 2004/032868, АО 2004/031400, АО 2004/029630, АО 2004/029629, АО 2004/024770, АО 2004/024090, АО 2003/104437, АО 2003/089460, АО 2003/086310, АО 2003/077858, АО 2003/074081, АО 2003/070760, АО 2003/063760, АО 2003/055514, АО 2003/051374, АО 2003/048204, АО 2003/045128, АО 2003/040183, АО 2003/039467, АО 2003/016466, АО 2003/015691, АО 2003/014162, АО 2003/012141, АО 2002/088307, АО 2002/088306, АО 2002/074240, АО 2002/046237, АО 2002/046222, АО 2002/041842, АО 2001/062801, АО 2001/012598, АО 2000/077178, АО 2000/072880, АО 2000/063250, АО 1999/060024, АО1999/027944, АО1998/044955, АО1996/025435, АО1994/017197, АО 1990/014840, АО 1990/012871, АО 1990/012870, АО 1989/006242.
Антитела к бета-амилоиду могут быть выбраны из группы, включающей, например, поликлональные, моноклональные, химерные или гуманизированные антитела. Кроме того, указанные антитела могут быть применимы для разработки активных и пассивных иммунотерапевтических средств, т.е. вакцин и моноклональных антител.
Подходящими примерами антител к бета-амилоиду являются АСи-5А5, НиС091 (Аситеп/Мегск); РР-4360365, ΚΙ-1014, ΚΙ-1219, ΚΙ-409, ΚΝ-1219 (К1па1 №иго8с1епсе Согр (РП/ег Ιη^)); средства лечениянанотела, выпускающиеся фирмой АЫупх/ВоеНйпдег ШдеШеш; специфичные по отношению к бетаамилоиду гуманизированные моноклональные антитела, выпускающиеся фирмой Ш;е11ес1 №иго8с1- 18 029451
епсекЛВЬ; т266, т266.2 (Ε1ί Ы11у & Со.); ААВ-02 (Е1ап); бапинеузумаб (Е1ап); ВА^2401 (Вюатсйс №иго8С1епсе АВ); АВГ-102 (АЫодеп ГЬагта 3рА); ВА-27, ВС-05 (ТакеЛа); К-1450 (КосЬе); Е3ВА-212 (Ε3ВАТесЬ АС); ΛΖΌ-3102 (А8кга2епеса) и антитела к бета-амилоиду, выпускающиеся фирмой МтЛке! ВюГЬагтасеиЛсак 1пс.
Особенно предпочтительными являются антитела, которые распознают Ν-конец Αβ-пептида. Подходящими антителами, которые распознают Ν-конец Αβ-пептида, является, например, Ас1-24 (АС 1ттипе 3А).
Моноклональные антитела к бета-амилоидному пептиду раскрыты в документах АО 2007/068412, АО 2008/156621 и АО 2010/012004. Соответствующие химерные и гуманизированные антитела раскрыты в документах АО 2008/011348 и АО 2008/060364. Композиция вакцины, предназначенная для лечения связанного с амилоидом заболевания раскрыта в документах АО 2002/096937, АО 2005/014041, АО 2007/068411, АО 2007/097251, АО 2009/029272, АО 2009/054537, АО 2009/090650 АО 2009/095857, АО 2010/016912, АО 2010/011947, АО 2010/011999, АО 2010/044464.
Подходящими вакцинами, предназначенными для лечения связанного с амилоидом заболевания, являются, например аффитопы АБ-01 и АБ-02 (С1ахо3тКЬК1те), АСС-01 и АСС-02 (Е1ап/АуекЬ), САБ106 (КоуаПк/СуЮк ВюкесЬпо1оду),
Подходящими ингибиторами цистеинпротеазы являются ингибиторы катепсина В. Ингибиторы катепсина В и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах АО 2008/077109, АО 2007/038772, АО 2006/060473, АО 2006/042103, АО 2006/039807, АО 2006/021413, АО 2006/021409, АО 2005/097103, АО 2005/007199, АО 2004/084830, АО 2004/078908, АО 2004/026851, АО 2002/094881, АО 2002/027418, АО 2002/021509, АО 1998/046559, АО 1996/021655.
Примерами подходящих усилителей ΡΙΜΤ являются 10-амониалифатилдибенз[Ь,к]оксепины, описанные в документах АО 98/15647 и АО 03/057204 соответственно. Другими средствами, применимыми в настоящем изобретении, являются модуляторы активности ΡΙΜΤ, описанные в документе АО 2004/039773.
Ингибиторы бета-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах АО 2010/094242, АО 2010/058333, АО 2010/021680, АО 2009/108550, АО 2009/042694, АО 2008/054698, АО 2007/051333, АО 2007/021793, АО 2007/019080, АО 2007/019078, АО 2007/011810, АО 03/059346, АО 2006/099352, АО 2006/078576, АО 2006/060109, АО 2006/057983, АО 2006/057945, АО 2006/055434, АО 2006/044497, АО 2006/034296, АО 2006/034277, АО 2006/029850, АО 2006/026204, АО 2006/014944, АО 2006/014762, АО 2006/002004, И37109217, АО 2005/113484, АО 2005/103043, АО 2005/103020, АО 2005/065195, АО 2005/051914, АО 2005/044830, АО 2005/032471, АО 2005/018545, АО 2005/004803, АО 2005/004802, АО 2004/062625, АО 2004/043916, АО 2004/013098, АО 03/099202, АО 03/043987, АО 03/039454, И36562783, АО 02/098849 и АО 02/096897.
Примерами ингибиторов бета-секретазы, подходящих для задач настоящего изобретения, являются АУ-25105 (АуекЬ); посифен, (+)-фенсерин (Τо^^еуΡ^ηеδ/NIΗ); Ε3Ν-2434074, ЬУ-2070275, ЬУ-2070273, ЬУ-2070102 (Ε1ί ЬШу & Со.); ЕИи-159775А, ΡΝυ-178025Λ ЕИи-17820А, ΡΝυ-33312, ΡΝυ-38773, ΡΝυ90530 (ЕИн/Гй/ет); ΚΜΙ-370, ΚΜΙ-358, кт1-008 (Куоко Итуегаку); ΟΜ-99-2, ΟΜ-003 (АкЬепадеп 1пс.); ΛΖ-12304146 (Акй^епеса/Аккех); СА-840736Х (С1ахо3т1кЬК1ше р1с.), ΌΝΡ-004089 (Бе №уо ЕЬаттасеийсак ЬкЛ.) и СТ-21166 (^ΜοπΕκ 1пс.).
Ингибиторы гамма-секретазы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах АО 2010/090954, АО 2009/011851, АО 2009/008980, АО 2008/147800, АО 2007/084595, АО 2005/008250, АО 2006/004880, И3 7122675, И3 7030239, И3 6992081, И3 6982264, АО 2005/097768, АО 2005/028440, АО 2004/101562, И3 6756511, И3 6683091, АО 03/066592, АО 03/014075, АО 03/013527, АО 02/36555, АО 01/53255, И3 7109217, И3 7101895, И3 7049296, И3 7034182, И3 6984626, АО 2005/040126, АО 2005/030731, АО 2005/014553, И3 6890956, ΕΡ1334085, ΕΡ1263774, АО 2004/101538, АО 2004/00958, АО 2004/089911, АО 2004/073630, АО 2004/069826, АО 2004/039370, АО 2004/031139, АО 2004/031137, И3 6713276, И3 6686449, АО 03/091278, И3 6649196, И3 6448229, АО 01/77144 и АО 01/66564.
Ингибиторами гамма-секретазы, подходящими для задач настоящего изобретения, являются С31953, ААУ-С31-А, ААУ-С31-В (АуекЬ); ΜΚ-0752, ΜΚΚ-560, Ь-852505, Ь-685-458, Ь-852631, Ь-852646 ^етск & Со. 1пс.); ЬУ-450139, ЬУ-411575, АК-37124 (Ε1ί ЬШу & Со.); ВΜ3-299897, ВΜ3-433796 (Впк1о1-\1\ег8 3(1шЬЬ Со.); Ε-2012 (Ехзах Со. ЬкЛ.); ΕΗΤ-0206, ΕΗΤ-206 (ЕхопНД ТЬетареийск 3А); ИСХ-555 (ТоггеуРтек ТЬегареикюк 1пс.) и семагацестат (Ей ЬШу).
Ингибиторы ΌΡ IV и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах И3 6011155; И3 6107317; И3 6110949; И3 6124305; И3 6172081; АО 99/61431, АО 99/67278, АО 99/67279, БЕ 19834591, АО 97/40832, АО 95/15309, АО 98/19998, АО 00/07617, АО 99/38501, АО 99/46272, АО 99/38501, АО 01/68603, АО 01/40180, АО 01/81337, АО 01/81304, АО 01/55105, АО 02/02560, АО 01/34594, АО 02/38541, АО 02/083128, АО 03/072556, АО 03/002593, АО 03/000250, АО 03/000180, АО 03/000181, ΕΡ 1258476, АО 03/002553, АО 03/002531, АО 03/002530, АО 03/004496, АО
- 19 029451
03/004498, АО 03/024942, АО 03/024965, АО 03/033524, АО 03/035057, АО 03/035067, АО 03/037327, АО 03/040174, АО 03/045977, АО 03/055881, АО 03/057144, АО 03/057666, АО 03/068748, АО 03/068757, АО 03/082817, АО 03/101449, АО 03/101958, АО 03/104229, АО 03/74500, АО 2004/007446, АО 2004/007468, АО 2004/018467, АО 2004/018468, АО 2004/018469, АО 2004/026822, АО 2004/032836, АО 2004/033455, АО 2004/037169, АО 2004/041795, АО 2004/043940, АО 2004/048352, АО 2004/050022, АО 2004/052850, АО 2004/058266, АО 2004/064778, АО 2004/069162, АО 2004/071454, АО 2004/076433, АО 2004/076434, АО 2004/087053, АО 2004/089362, АО 2004/099185, АО 2004/103276, АО 2004/103993, АО 2004/108730, АО 2004/110436, АО 2004/111041, АО 2004/112701, АО 2005/000846, АО 2005/000848, АО 2005/011581, АО 2005/016911, АО 2005/023762, АО 2005/025554, АО 2005/026148, АО 2005/030751, АО 2005/033106, АО 2005/037828, АО 2005/040095, АО 2005/044195, АО 2005/047297, АО 2005/051950, АО 2005/056003, АО 2005/056013, АО 2005/058849, АО 2005/075426, АО 2005/082348, АО 2005/085246, АО 2005/087235, АО 2005/095339, АО 2005/095343, АО 2005/095381, АО 2005/108382, АО 2005/113510, АО 2005/116014, АО 2005/116029, АО 2005/118555, АО 2005/120494, АО 2005/121089, АО 2005/121131, АО 2005/123685, АО 2006/995613; АО 2006/009886; АО 2006/013104; АО 2006/017292; АО 2006/019965; АО 2006/020017; АО 2006/023750; АО 2006/039325; АО 2006/041976; АО 2006/047248; АО 2006/058064; АО 2006/058628; АО 2006/066747; АО 2006/066770 и АО 2006/068978.
Ингибиторами ПР IV, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, ситаглиптин, дез-фторситаглиптин (Мегск & Со. 1пс.); вилдаглиптин, ΌΡΡ-728, δΌΖ-272-070 (ΝοναΠίδ); АВТ279, АВТ-341 (АЪЪой ЬаЪогаЫйек); денаглиптин, ТА-6666 (С1ахо8тЪЬК1Ые р1с.); 8УК-322 (Такеба 8ап И1едо 1пс.); талабостат (Ро1п1 ТЬегареийск 1пс.); Ко-0730699, К-1499, К-1438 (КосЬе Но1бшд АС); РЕ999011 (Ретпд РЬагтасеийсак); Т8-021 (Та1кЬо РЬагтасеийса1 Со. Ыб.); СКС-8200 (С1ептагк РЬагтасеийсак Ыб.); АЬ§-2-0426 (А1айок РЬагтасеийсак Но1бЫд 1пс.); АК1-2243 (АгкарЬ РЬагтасеийсак 1пс.); 88К-162369 (8апой-8упЫе1аЪо); МР-513 (МЬкиЪ1кЫ РЬагта Согр.); ПР-893, СР-867534-01 (РП/ег 1пс.); Т8Й-225, ТМС-2А (ТапаЪе 8е1уаки Со. Ыб.); РНХ-1149 (РЬепотетх Согр.); саксаглиптин (ВйкЫ1-Муегк 8дшЪЪ Со.); Р8Щ-9301 ((О81) Ргокйоп), δ-40755 (§егу1ег); ККР-104 (АсбуХ Вюкаепсек 1пс.); сульфостин (Ыибап Норп); КК-62436 (Когеа КекеагсЬ 1п8Й1и1е ой СЬетюа1 ТесЬпо1оду); Р32/98 (РгоЫобгид АС); В1-А, В1-В (ВоеЬппдег 1пде1Не1т Согр.); 8К-0403 (8ап\\а Кадаки КепкуикЬо Со. Ыб.) и МЫС-72-2138 (№уо Шгбкк А/8).
Другими предпочтительными ингибиторами ПР IV являются:
(ί) подобные дипептидам соединения, раскрытые в АО 99/61431, например Ν-валилпролил, Обензоилгидроксиламин, аланилпирролидин, изолейцилтиазолидин, такой как Ь-аллоизолейцилтиазолидин, Ь-трео-изолейцилпирролидин и его соли, в особенности соли с фумаровой кислотой, и Ь-алло-изолейцилпирролидин и его соли;
(ίί) пептидные структуры, раскрытые в АО 03/002593, например трипептиды;
(ίίί) пептидилкетоны, раскрытые в АО 03/033524;
(νί) замещенные аминокетоны, раскрытые в АО 03/040174;
(ν) ингибиторы ПР IV местного действия, раскрытые в АО 01/14318;
(νί) пролекарства ингибиторов ПР IV, раскрытые в АО 99/67278 и АО 99/67279; и
(ν) ингибиторы ПР IV на основе глутаминила, раскрытые в АО 03/072556 и АО 2004/099134.
Ингибиторами синтеза бета-амилоида, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, биснорцимсерин (Ахопух Ыс.); (К)-флурбипрофен (МСР-7869; Р1ип/ап) (Мупаб Сепейск); нитрофлурбипрофен (№сОх); ВСС-20-0406 (§апкуо Со. Ыб.) и ВСС-20-0466 (ВТС р1с.), КЦ-00000009 (КаОиайа РЬагта Ыс.).
Ингибиторами отложения амилоидного белка, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например 8Р-233 (§атагбап РЬагтасеийсак); ΛΖΠ-103 (ЕШркйк №игоЫегареийск Ыс.); ААВ-001 (бапинеузумаб), ААВ-002, АСС-001 (Е1ап Согр р1с.); колостринин (КеСеп ТЬегареийск р1с.); трамипросат (№игосЬет); АбΡЕВI-(амилоид-бета-1-6)11) (Уахт Ыс.); МРЙ127585, МРЙ423948 (Мауо Роипбайоп); 8Р-08 (СеогдеЮмп ип1мегкИу); АСИ-5А5 (Аситеп/Мегск); транстиретин (8(а1е ишуегкйу ой №ν Уогк); РТЙ777, ПР-74, ПР 68, эксебрил (РгсйеоТесЬ Ыс.); т266 (Ей Ы11у & Со.); ЕСЪ-761 (Όγ. АШтаг 8сЬ\уаЬе СтЪН); 8РЙ014 (8а1оп РЬагтасеийса1к Ыс.); АЕ§-633, АЕ§-499 (Абνапсеб Ыйе 8аепсек Ыс.); АСТ-160 (АгтаСеп ТесЬпо1од1ек Ыс.); ТАК-070 (Такеба РЬагтасеийса1 Со. Ыб.); СНР-5022, СНР-5074, СНР-5096 и СНР-5105 (СЬ1ек1 Рагтасеийт 8рА.), 8ΒΝ-1176 и 8ΒΝ-1329 (§епех1к Ыб.), АСТ-160 (АгтаСеп ТесЬпо1од1ек), давунетид (А11оп ТЬегареийск), ΒΕΝΠ-005 (Е1ап Согр/ТгапкЫоп ТЬегареийск) и нилвадипин (АгсЬег РЬагтасеийса1к).
Ингибиторами РПЕ-4, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, доксофиллин (ЫкйЫЫ Вю1од1со СЬепйоЮгарюа АВС 8рА.); глазные капли идудиласт, типелукаст, ибудиласт (Куопп РЬагтасеийса1 Со. Ыб.); теофиллин (Е1ап Согр.); циломиласт (С1ахо8тЪЬКйпе р1с.); атопик (Вагпег ТЬегареийск Ыс.); тофимиласт, СЕ1044, РП-189659, СР-220629, ингибитор РПЕ 4б ВНN (РП/ег Ыс.); арофиллин, ЬА§-37779 (А1тйа11 Ргобекйагта 8А.); рофлумиласт, гидроксипумафентрин (АИапа АС), тетомиласт (О(кка РЬагтасеийса1 Со. Ыб.); типелукаст, ибудиласт (Куопп РЬагтасеийса1), СС-10004 (Се1депе Согр.); НТ-0712, !РЕ-4088 ОпЛа/уте РЬагтасеийса1к Ыб.); МЕМ-1414, МЕМ-1917 (Метогу РЬагта- 20 029451
сеийсаВ Согр.); оглемиласт, ОРС-4039 (О1ептагк Ркаттасеийсак Ый.); ААО-12-281, ЕЬВ-353, ЕЬВ-526 (Е1Ъюп АО); ЕНТ-0202 (ЕхопНк Ткетареийсз ЗА.); N0-1251 (№ито3й ЗА.); 4ΑΖΑ-ΡΌΕ4 (4 А3А Бюзек епсе Νν.); АУЕ-8112 (Запой-Ауепйз); СК-3465 (Ройаркатт ЗрА.); ОР-0203, ΝΟ'δ-6>13 (Сейте Ν;·ιΙίοη;·ι1 йе 1а Рескегске ЗшепЕйдие); ΚΡ-19514 (Куоиа Накко Кодуо Со. Ый.); ΟΝΟ-6126 (Опо Ркагтасеикса1 Со. Ый.); ОЗ-0217 (ОаШрроп Ркагтасеийса1 Со. Ый.); 1ВЕВ-130011, 1ВРВ-150007, 1ВРВ-130020, 1ВЕВ140301 (1ВЕВ Ркагта ОткН); 1С-485 (1СОЗ Согр.); РВх-14016 и РВх-11082 (Рапкаху ЬаЪогайпез Ый.). Предпочтительным ингибитором РОЕ-4 является ролипрам.
Ингибиторы МАО и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах АО 2006/091988, АО 2005/007614, АО 2004/089351, АО 01/26656, АО 01/12176, АО 99/57120, АО 99/57119, АО 99/13878, АО 98/40102, АО 98/01157, АО 96/20946, АО 94/07890 и АО 92/21333.
Ингибиторами МАО, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, линезолид (Ркатташа Согр.); РА1-416457 (РА 1окпзоп Ркаттасеийса1 Резеагск 1п8Й1йе); будипин (Акапа АО); ОРХ-325 (ВюРезеатск 1ге1апй); изокарбоксазид; фенелзин; транилципромин; индантадол (СЫе81 Еаттасеийа ЗрА.); моклобемид (Роске Но1йтд АО); ЗЬ-25.1131 (Запой-Зуйке1ако); СХ-1370 (Виггоидкз Ае11соте Со.); СХ-157 (Кгепкзку Ркаттасеийсак 1пс.); дезоксипеганин (НЕ Аг/пеппШеИогзскипд ОтЪН & Со. КО); бифемелан (МкзиЪкй-Токуо Ркаттасеийсак 1пс.); РЗ-1636 (Запкуо Со. Ый.); эзупрон (ВАЗЕ АО); разагилин (Теуа Ркаттасеийса1 Ыйизйтез Ый.); ладостигил (НеЪге\у Ишуегеку оГ 1ети8а1ет); сафинамид (РП/ег), NА-1048 (№\\топ Ркаттасеийсак ЗрА.), Е^-302 (Еуо!ес).
Антагонистами гистамина Н3, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например АВТ-239, АВТ-834 (АЪЪой ЬаЪогаЮпез); 3874-Н1 (Ауейк Ркагта); иСЬ-2173 (Веткп Егее ищуетзку), ИСЬ-1470 (ВюРгсдей ЗойеЮ СМ1е йе Рескегске); ИАР-302 (Иае^оопд Ркаттасеийса1 Со Ый); ОЗК-189254А, ОЗК-207040А (О1ахоЗтккК1ше 1пс.); ципрализант, ОТ-2203 (Ока1еск 1пс.); ципроксифан (ШЗЕРМ), 1З,2З-2-(2-аминоэтил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)циклопропан (Ноккайо ийуетзку); 1Ν117216498, 1Ν1-5207852 Цокпзоп & Ыкпзоп); NN^0038-0000-1049 (\о\о Хсжкзк А/З) и Зск-79687 (Зскегшд-Р1оидк).
Ингибиторы РЕРи композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например, в документах ДР 01042465, ДР 03031298, ДР 04208299, АО 00/71144, ИЗ5847155; ДР 09040693, 1Р10077300, 1Р 05331072, ДР 05015314, АО 95/15310, АО 93/00361, ЕР0556482, ДР 06234693, ДР 01068396, ЕР 0709373, ИЗ 5965556, ИЗ 5756763, ИЗ 6121311, ДР 63264454, ДР 64000069, ДР 63162672, ЕР 0268190, ЕР 0277588, ЕР 0275482,
ИЗ 4977180, ИЗ 5091406, ИЗ 4983624, ИЗ 5112847, ИЗ 5100904, ИЗ 5254550, ИЗ 5262431, ИЗ 5340832,
ИЗ 4956380, ЕР 0303434, ДР 03056486, ДР 01143897, 1Р 1226880, ЕР 0280956, ИЗ 4857537, ЕР 0461677, ЕР 0345428, ДР 02275858, ИЗ 5506256, ДР 06192298, ЕР 0618193, 1Р 03255080, ЕР 0468469, ИЗ 5118811, ДР 05025125, АО 9313065, ДР 05201970, АО 9412474, ЕР 0670309, ЕР 0451547, ДР 06339390, ИЗ 5073549,
ИЗ 4999349, ЕР 0268281, ИЗ 4743616, ЕР 0232849, ЕР 0224272, ДР 62114978, 1Р 62114957, ИЗ 4757083,
ИЗ 4810721, ИЗ 5198458, ИЗ 4826870, ЕР 0201742, ЕР 0201741, ИЗ 4873342, ЕР 0172458, 1Р 61037764, ЕР 0201743, ИЗ 4772587, ЕР 0372484, ИЗ 5028604, АО 91/18877, ДР 04009367, ДР 04235162, ИЗ 5407950, АО 95/01352, ДР 01250370, ДР 02207070, ИЗ 5221752, ЕР 0468339, 1Р 04211648, АО 99/46272, АО 2006/058720 и РСТ/ЕР2006/061428.
Ингибиторами пролилэндопептидазы, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, Ртос-А1а-Ругг-СК Ζ-Рке-Рго-бензотиазол (РтоЪюйтид), Ζ-321 ^ейа Ркаттасеийса1 Со Ый.); ΟNΟ-1603 (Опо Ркаттасеийса1 Со Ый); 1ТР-4819 Иарап Токассо 1пс.) и З-17092 (Зегулег).
Другими подходящими соединениями, которые в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в комбинации с ингибиторами ОС, являются NΡΥ, миметик NΡΥ или агонист или антагонист или лиганд рецепторов №У.
Для задач настоящего изобретения предпочтительными являются антагонисты рецепторов №У.
Подходящими лигандами или антагонистами рецепторов NΡΥ являются соединения, полученные из 3а,4,5,9Ъ-тетрагидро-1к-бенз[е]индол-2-иламина, раскрытые в документе АО 00/68197.
Антагонисты рецептора №У, которые можно отметить, включают соединения описанные в заявках на Европейские патенты ЕР 0614911, ЕР 0747357, ЕР 0747356 и ЕР 0747378; в заявках на международные патенты АО 94/17035, АО 97/19911, АО 97/19913, АО 96/12489, АО 97/19914, АО 96/22305, АО 96/40660, АО 96/12490, АО 97/09308, АО 97/20820, АО 97/20821, АО 97/20822, АО 97/20823, АО 97/19682, АО 97/25041, АО 97/34843, АО 97/46250, АО 98/03492, АО 98/03493, АО 98/03494 и АО 98/07420; АО 00/30674, патентах ИЗ 5552411, ИЗ 5663192, ИЗ 5567714 и ИЗ 6114336, в заявках на патенты Японии ДР 09157253; в заявках на международные патенты АО 94/00486, АО 93/12139, АО 95/00161 и АО 99/15498; патенте ИЗ 5328899; в заявке на патент Германии ОЕ 3939797; в заявках на Европейские патенты ЕР 355794 и ЕР 355793; и в заявках на патенты Японии ДР 06116284 и ДР 07267988. Предпочтительные антагонисты №У включают те соединения, которые специально раскрыты в этих патентных документах. Более предпочтительные соединения включают антагонисты №У на основе аминокислот и непептидных соединений. Антагонисты №У на основе аминокислот и непептидных соединений, которые можно отметить, включают описанные в заявках на Европейские патенты ЕР 0614911, ЕР 0747357, ЕР 0747356 и ЕР 0747378; в заявках на международные патенты АО 94/17035, АО 97/19911, АО 97/19913, АО 96/12489, АО 97/19914, АО 96/22305, АО 96/40660, АО 96/12490, АО
- 21 029451
97/09308, АО 97/20820, АО 97/20821, АО 97/20822, АО 97/20823, АО 97/19682, АО 97/25041, АО 97/34843, АО 97/46250, АО 98/03492, АО 98/03493, АО 98/03494, АО 98/07420 и АО 99/15498; патентах И8 5552411, υδ 5663192 и υδ 5567714; и в заявке на патент Японии 1Р 09157253. Предпочтительные антагонисты ΝΡΥ на основе аминокислот и непептидных соединений включают те соединения, которые специально раскрыты в этих патентных документах.
Особенно предпочтительные соединения включают антагонисты ΝΡΥ на основе аминокислот. Соединения на основе аминокислот, которые можно отметить, включают описанные в заявках на международные патенты АО 94/17035, АО 97/19911, АО 97/19913, АО 97/19914 или, предпочтительно, в АО 99/15498. Предпочтительные антагонисты ΝΡΥ на основе аминокислот включают те, которые специально раскрыты в этих патентных документах, например, ВГВР3226 и, особенно предпочтительно, (Β)-Ν2(дифенилацетил)-(К)-Л-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид (соединение примера 4, приведенное в заявке на международный патент АО 99/15498).
Агонисты рецептора М1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например в АО 2004/087158, АО 91/10664.
Антагонистами рецептора М1, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, ΟΌΌ-0102 (СодпАуе Ркагтасеийса1к); цевимелин (эвоксак) (δηο\ν Вгапй МПк Ргойискк Со. Ый.); ΝΟΧ-267 (ТоггеуРшек Тйегареийск); сабкомелин (О1а\οδтйкΚ1^ηе); алвамелин (Н ЬипйЬеск А/δ); ί,Υ593093 (Ей Ы11у & Со.); \АТ.Х-3 (\ег1е\ Ркагтасеийса1к Ыс.); ААΥ-132983 (Ауекк), СК1017/ (ΡΌ151832) (РП/ег Ыс.) и МСИ-386 (Мйпйюп Ыс.).
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например в документах АО 2006/071274, АО 2006/070394, АО 2006/040688, АО 2005/092009, АО 2005/079789, АО 2005/039580, АО 2005/027975, АО 2004/084884, АО 2004/037234, АО 2004/032929, АО 03/101458, АО 03/091220, АО 03/082820, АО 03/020289, АО 02/32412, АО 01/85145, АО 01/78728, АО 01/66096, АО 00/02549, АО 01/00215, АО 00/15205, АО 00/23057, АО 00/33840, АО 00/30446, АО 00/23057, АО 00/15205, АО 00/09483, АО 00/07600, АО 00/02549, АО 99/47131, АО 99/07359, АО 98/30243, АО 97/38993, АО 97/13754, АО 94/29255, АО 94/20476, АО 94/19356, АО 93/03034 и АО 92/19238.
Ингибиторами ацетилхолинэстеразы, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, донепезил (Είκηί Со. Ий.); ривастигмин (ΝονηΠίδ АО); (-)-фенсерин (ТоггеуРЫек Тйегареийск); ладостигил (НеЬгеч ишуегкйу оГ 1егика1ет); гуперзин А (Мауо Роипйайоп); галантамин (1окпкоп & Ыкпкоп); мемокин (ишуегкйа άί Во1одпа); δΡ-004 ^атагйап Рйагтасеийса1к Ас.); ВОС-20-1259 ^апкуо Со. Ий.); физостигмин (Рогекк ЬаЬогакойек Ас.); ΝΡ-0361 (Кеигоркагта δΑ); 2Т-1 (ИеЬюркагт); такрин (Аатег-ЬатЬеп Со.); метрифонат (Вауег Согр.), ΓΝΜ-176 (АкапА), гуперзин А (Nеи^ο-Нйеск/XеI Ркагтасеийса1), мимопезил (ИеЬюркагт) и димебон (МеАуайоп/РЛ/ег).
Антагонисты рецептора ПМЭА и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например в документах АО 2006/094674, АО 2006/058236, АО 2006/058059, АО 2006/010965, АО 2005/000216, АО 2005/102390, АО 2005/079779, АО 2005/079756, АО 2005/072705, АО 2005/070429, АО 2005/055996, АО 2005/035522, АО 2005/009421, АО 2005/000216, АО 2004/092189, АО 2004/039371, АО 2004/028522, АО 2004/009062, АО 03/010159, АО 02/072542, АО 02/34718, АО 01/98262, АО 01/94321, АО 01/92204, АО 01/81295, АО 01/32640, АО 01/10833, АО 01/10831, АО 00/56711, АО
00/29023, АО 00/00197, АО 99/53922, АО 99/48891, АО 99/45963, АО 99/01416, АО 99/07413, АО
99/01416, АО 98/50075, АО 98/50044, АО 98/10757, АО 98/05337, АО 97/32873, АО 97/23216, АО
97/23215, АО 97/23214, АО 96/14318, АО 96/08485, АО 95/31986, АО 95/26352, АО 95/26350, АО
95/26349, АО 95/26342, АО 95/12594, АО 95/02602, АО 95/02601, АО 94/20109, АО 94/13641, АО
94/09016 и АО 93/25534.
Антагонистами рецептора ПМЭА, подходящими для задач настоящего изобретения, являются, например, мемантин (Мег/ & Со. ОтЬН); топирамат (1окпкоп & 1окпкоп); А\Р-923 (нейродекс) (Сепкег Гог №иго1одю δкийу); ЕН-3231 (Епйо Ркагтасеийса1к Но1йЫдк Ас.); нерамексан (МК2-2/579) (Мег/ апй Рогекк); ΟΝδ-5161 ^№δ Ркагтасеийса1к Ас.); дексанабинол (Ни-211; синнабидол; РА-50211) (Ркагток); эписепт ΝΓ-1 (ИаШоиые ишуегкйу); индантадол (\-3381; ΟΝΓ-3381) (\егпакк); перзинфотел (ЕАА-090, АΑΥ-126090, ЕАА-129) (Ауекк); КОН-896 (Оейеоп Кюйкег Ый.); траксопродил (СР-101606), безонпродил (РИ-196860, СЫ1041) (РП/ег Ыс.); СОХ-1007 (Содпейх Ыс.); делуцемин (ΝΓδ-1506) (ΝΓδ Ркагтасеийса1к Ыс.); Е\Т-101 (Коске Но1йшд АО); акампросат ^упскгопеигоп ЬЬС); СК-3991, СК-2249, СК-3394 (Койаркагт δрΑ.); А\-101 (4-С1-кинуренин (4-Ο-ΚΥΝ)), 7-хлоркинуреновая кислота (Т-САКУ^А) САккаОеп); ΝΈδ-1407 (ΝΈδ Ркагтасеийса1к Ыс.); ΥΗ006 Каиром Тйегареийск Ыс.); ЕИ-1812 ^оке1 К&И Ый.); гимантан (гидрохлорид N-2-(адамантил)гексаметиленимина) (КΑΜδ); ланцицемин (АК-К-15896) (Аккга2епеса); Е\Т-102, Ко-25-6981 и Ко-63-1908 (Нойтапп-Ьа Коске АО/Еуокес), нерамексан (Мег/).
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированной терапии, применимой для лечения атеросклероза, рестеноза или артрита, включающей введение ингибитора ОС в комбинации с другим терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ); блокаторы рецептора ангиотензина II; диуретики; блокаторы кальциевых каналов (ССВ); бета-блокаторы; ингибиторы агрегации тромбоцитов; модуляторы всасывания
- 22 029451
холестерина; ингибиторы ΗΜΘ-Со-А-редуктазы; соединения, повышающие концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛВП); ингибиторы ренина; ингибиторы ΣΕ-6; противовоспалительные кортикостероиды; антипролиферативные средства; доноры оксида азота; ингибиторы синтеза внеклеточного матрикса; ингибиторы фактора роста или передачи сигналов цитокина; антагонисты МСР-1 и ингибиторы тирозинкиназы, обеспечивающей более благоприятные или синергетические терапевтические эффекты по сравнению с монотерапией с использованием каждого компонента по отдельности.
Блокаторы рецептора ангиотензина II представляют собой активные средства, которые связываются с подтипом рецептора ангиотензина II, рецептором АТ1, но при этом не происходит активация рецептора. Вследствие их способности блокировать рецептор АТ1 эти антагонисты можно использовать, например, в качестве гипотензивных средств.
Подходящие блокаторы рецептора ангиотензина II, которые можно использовать в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, включают антагонисты рецептора АТЬ обладающие разными структурными характеристикам, предпочтительными являются такие, которые обладают непептидными структурами. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей валсартан (ЕР443983), лозартан (ЕР253310), кандесартан (ЕР459136), эпросартан (ЕР403159), ирбесартан (ЕР454511), олмесартан (ЕР503785), тазосартан (ЕР539086), телмисартан (ЕР522314), соединение, обозначенное как Е-4177 формулы
соединение, обозначенное как 8С-52458 следующей формулы
и соединение, обозначенное как ΖΏ-8731 формулы
или, в каждом случае, их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными антагонистами рецептора АТ1 являются такие средства, которые утверждены к применению и имеются в продаже, наиболее предпочтительным является валсартан или его фармацевтически приемлемая соль.
Прекращение ферментативного разложения ангиотензина с образованием ангиотензина II с помощью ингибиторов АСЕ является успешным подходом для регуляции артериального давления и, таким образом, обеспечивает способ лечения гипертензии.
Ингибитором АСЕ, подходящим для использования в комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, является, например, соединение, выбранное из группы, включающей алацеприл, беназеприл, беназеприлат; каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, энаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл, или, в каждом случае, его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительными ингибиторами АСЕ являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительными являются беназеприл и эналаприл.
Диуретиком является, например, производное тиазида, выбранное из группы, включающей хлортиазид, гидрохлоротиазид, метилклотиазид и хлорталидон. Наиболее предпочтительными диуретиком являются гидрохлоротиазид. Кроме того, диуретик включает калийсберегающий диуретик, такой как амилорид или триамтерин, или его фармацевтически приемлемая соль. Класс ССВ в основном включает дигидропиридины (ΏΗΡ) и соединения, не являющиеся ΏΗΡ, такие как ССВ типа дилтиазема и типа верапамила.
ССВ, применимым в указанной комбинации, предпочтительно является представитель ΏΗΡ, выбранный из группы, включающей амлодипин, фелодипин, риозидин, исрадипин, лацидипин, никарди- 23 029451
пин, нифедипин, нигулдипин, нилудипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и нивалдипин, и предпочтительно представитель соединений, не являющихся ΌΗΡ, выбранный из группы, включающей флунаризин, прениламин, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, анипамил, тиапамил и верапамил, и, в каждом случае, его фармацевтически приемлемая соль. Все эти ССВ применимы в качестве лекарственных средств, например в качестве гипотензивных, противостенокардитических или противоаритмических лекарственных средств.
Предпочтительные ССВ включают амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и верапамил, или, например, например, в зависимости от конкретного ССВ, его фармацевтически приемлемую соль. Особенно предпочтительным в качестве ΌΗΡ является амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно безилат. Особенно предпочтительным представителем соединений, не являющихся ΌΗΡ, является верапамил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно гидрохлорид.
Бета-блокаторы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают бетаадренергические блокирующие средства (бета-блокаторы), которые конкурируют с эпинефрином в отношении воздействия на бета-адренергические рецепторы и препятствуют воздействию эпинефрина. Предпочтительно, если бета-блокаторы являются селективными по отношению к бета-адренергическому рецептору, а не по отношению к альфа-адренергическим рецепторам и, таким образом, не обладают альфа-блокирующим воздействием. Подходящие бета-блокаторы включают соединения, выбранные из группы, включающей ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол. Если бета-блокатор является кислотой или основанием, или может другим способен образовывать фармацевтически приемлемые соли или пролекарства, то эти формы входят в объем настоящего изобретения и следует понимать, что соединения можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, например в форме физиологически гидролизующегося и приемлемого сложного эфира. Например, метопролол предпочтительно вводить в виде его тартрата, пропранолол предпочтительно вводить в виде гидрохлорида и т.п.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов включают плавикс® (клопидогрел бисульфат), плетал® (цилостазол) и аспирин.
Модуляторы всасывания холестерина включают зетия® (эзетимиб) и КТ6-971 (КоГоБикт РЬагтасеийса1 Со. .Гараи).
Ингибиторы ΗΜΟ-Со-Л-редуктазы (также называющиеся ингибиторами бета-гидрокси-бетаметилглутарил-кофермент-А-редуктазы или статинами) представляют собой такие активные средства, которые можно использовать для уменьшения концентрации липидов, включая концентрацию холестерина в крови.
Класс ингибиторов ΗΜΟ-Со-Л-редуктазы включает соединения, обладающие разными структурными характеристиками. Например, можно отметить соединения, которые выбраны из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин, или, в каждом случае, его фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительными ингибиторами ΗΜΟ-Со-А-редуктазы являются такие средства, которые имеются в продаже, наиболее предпочтительным является, аторвастатин, питавастатин или симвастатин, или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения, повышающие концентрацию ЛВП, включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы белка-переносчика холестерилового эфира (СЕТР). Примеры ингибиторов СЕТР включают ТГТ7О5, раскрытый в примере 26, приведенном в патенте υδ 6426365, выданном 30 июля 2002 г., и его фармацевтически приемлемые соли.
Ингибирование опосредуемого интерлейкином-6 воспаления можно обеспечить косвенным образом путем регулирования синтеза эндогенного холестерина и уменьшения содержания изопреноида, или путем прямого ингибирования пути передачи сигнала с использованием ингибитора интерлейкина6/антител к интерлейкину-6, ингибитора рецептора интерлейкина-6/антител к рецептору интерлейкина-6, антисмыслового олигонуклеотида к интерлейкину-6 (ΑδΟΝ), ингибитора белка §р130/антител к белку др130, ингибиторов тирозинкиназы/антител к тирозинкиназе, ингибиторов серин/треонинкиназы/антител к серин/треонинкиназе, ингибиторов активированной митогеном протеинкиназы (МАР)/антител к активированной митогеном протеинкиназе (ΜΑΡ), ингибиторов фосфатидилинозит-3-киназы (Р13К)/антител к фосфатидилинозит-3-киназе (ΡΙ3Κ), ингибиторов ядерного фактора каппа-В (НЕ-кВ)/антител к ядерному фактору каппа-В (ΝΡ-κΒ), ингибиторов киназы 1кВ (1КК)/антител к киназе 1кВ (ΙΚΚ), ингибиторов активатора белка-1 (АР-1)/антител к активатору белка-1 (АР-1), ингибиторов факторов транскрипции δΤΑΤ/антител к факторам транскрипции δΤΑΤ, измененных 1Ь-6, неполных пептидов 1Ь-6 или рецептора 1Ь-6, или белка δΟСδ (супрессоры передачи сигнала цитокина), активаторов/лигандов ΡΡΑΚ-гамма и/или ΡΡΑΚ-бета/дельта, или их функциональных фрагментов.
Подходящим противовоспалительным кортикостероидом является дексаметазон.
Подходящими антипролиферативными средствами являются кладрибин, рапамицин, винкристин и
- 24 029451
таксол.
Подходящим ингибитором синтеза внеклеточного матрикса является галофугинон.
Подходящим ингибитором фактора роста или передачи сигналов цитокина является, например, ингибитор КАЗ, К115777.
Подходящим ингибитором тирозинкиназы является тирфостин.
Подходящие ингибиторы ренина описаны, например, в ДО 2006/116435. Предпочтительным ингибитором ренина является алискирен, предпочтительно в форме его гемифумарата.
Антагонисты МСР-1 могут быть, например, выбраны из группы, включающей антитела к МСР-1, предпочтительно моноклональные или гуманизированные моноклональные антитела, ингибиторы экспрессии МСР-1, антагонисты ССК2, ингибиторы ΤΝΡ-альфа, ингибиторы экспрессии гена УСЛМ-1 и моноклональные антитела к С5а.
Антагонисты МСР-1 и композиции, содержащие такие ингибиторы, описаны, например в документах ДО 02/070509, ДО 02/081463, ДО 02/060900, ИЗ 2006/670364, ИЗ 2006/677365, ДО 2006/097624, ИЗ 2006/316449, ДО 2004/056727, ДО 03/053368, ДО 00/198289, ДО 00/157226, ДО 00/046195, ДО 00/046196, ДО 00/046199, ДО 00/046198, ДО 00/046197, ДО 99/046991, ДО 99/007351, ДО 98/006703, ДО 97/012615, ДО 2005/105133, ДО 03/037376, ДО 2006/125202, ДО 2006/085961, ДО 2004/024921, ДО 2006/074265.
Подходящими антагонистами МСР-1 являются, например, С-243 (ПеПк 1пс.); NОX-Ε36 (Νοχχοη РЬагта АО); ΑΡ-761 (Ααίιηίδ РЬагтасеийсаЬ 1пс.); ΑΒΝ-912, ΝΙΒΚ-177 (Νονηηίδ АО); СС-11006 (Се1депе Согр.); ЗЗК-150106 (ЗагюП-АуепЩ); ΜΡΝ-1202 (МШепшт РЬагтасеийсак 1пс.); ΑΟΙ-1067, ΑΟΙΧ-4207, ΑΟΙ-1096 (АШегюОеп^ 1пс.); РКЗ-211095, РКЗ-211092 (ΡЬа^тοδ Ε’οΓρ.); моноклональные антитела к С5а, например, нейтразумаб (О2 ΤЬе^аρ^еδ Ий.); ΑΖΌ-6942 ^й^епеса р1с.); 2-меркаптоимидазолы (.Ιοίιιίδοιι & .ΓοΗ^ού); ΤΕΙ-Ε00526, ΤΕΙ-6122 (ОеЬадеп); КЗ-504393 (Κοο^ Ηο1άω§ АО); ЗВ-282241, ЗВ380732, АЭК-7 (О1аxοЗт^ΐЬΚ1^ηе); моноклональные антитела к МСР-1 (^οЬηδοη & Ιοίπίδοπ).
Комбинации ингибиторов ОС с антагонистами МСР-1 могут быть применимы для лечения воспалительных заболеваний в целом, включая нейродегенеративные заболевания.
Комбинации ингибиторов ОС с антагонистами МСР-1 являются предпочтительными для лечения болезни Альцгеймера.
Наиболее предпочтительно, если ингибитор ОС используют в комбинации с одним или более соединений, выбранных из следующей группы:
РР-4360365, т266, бапинеузумаб, К-1450, посифен, (+)-фенсерин, ΜΚ-0752, ЬУ-450139, Е-2012, (К)-флурбипрофен, ΑΖΌ-103, ААВ-001 (бапинеузумаб), трамипросат, ЕОЬ-761, ΤΑΚ-070, доксофиллин, теофиллин, циломиласт, тофимиласт, рофлумиласт, тетомиласт, типелукаст, ибудиласт, НТ-0712, МЕМ1414, оглемиласт, линезолид, будипин, изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин, индантадол, моклобемид, разагилин, ладостигил, сафинамид, АВТ-239, АВТ-834, ОЗК-189254А, ципроксифан, 1Ν117216498, Ρтοс-Α1а-Ρу^^-СN, Ζ-РЬе-Рго-бензотиазол, Ζ-321, ОШ-1603, ЛР-4819, З-17092, ВГОР3226; (К)-Н2-(дифенилацетил)-(К)-Н-[1-(4-гидроксифенил)этил]аргининамид, цевимелин, сабкомелин, (РЭ151832), донепезил, ривастигмин, (-)-фенсерин, ладостигил, галантамин, такрин, метрифонат, мемантин, топирамат, АУР-923, ЕН-3231, нерамексан, валсартан, беназеприл, эналаприл, гидрохлоротиазид, амлодипин, дилтиазем, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, верапамил, амлодипин, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, картеолол, карведилол, эсмолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, плавикс® (клопидогрелбисульфат), плетал® (цилостазол), аспирин, зетия® (эзетимиб) и ΚΤ6-971, статины, аторвастатин, питавастатин или симвастатин; дексаметазон, кладрибин, рапамицин, винкристин, таксол, алискирен, С-243, ΑΒΝ-912, ЗЗК-150106, ΜΡΝ-1202 и бетаферон.
В частности, рассматриваются следующие комбинации:
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (Ι), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с аторвастатином, предназначенная для лечения и/или предупреждения атеросклероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (Ι), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с иммуносупрессивными средствами, предпочтительно с рапамицином, предназначенная для предупреждения и/или лечения рестеноза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (Ι), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с иммуносупрессивными средствами, предпочтительно с паклитакселом, предназначенная для предупреждения и/или лечения рестеноза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (Ι), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами АСЬЕ, предпочтительно с донепезилом, предназначенная для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (Ι), более предпочтительно
- 25 029451
ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с интерферонами, предпочтительно с авонексом, предназначенная для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с интерферонами, предпочтительно с бетафероном, предназначенная для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с интерферонами, предпочтительно с ребифом, предназначенная для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с копаксоном, предназначенная для предупреждения и/или лечения рассеянного склероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с дексаметазоном, предназначенная для предупреждения и/или лечения рестеноза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с дексаметазоном, предназначенная для предупреждения и/или лечения атеросклероза,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с дексаметазоном, предназначенная для предупреждения и/или лечения ревматоидного артрита,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами НМО-Со-Л-редуктазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения рестеноза, где ингибитор НМО-Со-А-редуктазы выбран из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами НМО-Со-А-редуктазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения атеросклероза, где ингибитор НМО-Со-А-редуктазы выбран из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами НМО-Со-А-редуктазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения ревматоидного артрита, где ингибитор НМО-Со-А-редуктазы выбран из группы, включающей аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с антителами к амилоиду-бета, предназначенная для предупреждения и/или лечения слабого нарушения познавательной способности, где антителом к амилоиду-бета является ΑοΣ-24,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с антителами к амилоиду-бета, предназначенная для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где антителом к амилоиду-бета является Ас!-24,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с антителами к амилоиду-бета, предназначенная для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при синдроме Дауна, где антителом к амилоиду-бета является АсЬ24,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами бета-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения слабого нарушения познавательной способности, где ингибитор бета-секретазы выбран из АУ-25105, ОА-840736Х и СТ§21166,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами бета-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где ингибитор бета-секретазы выбран из ΑΥ-25105, ОА-840736Х и СТ8-21166,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами бета-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при
- 26 029451
синдроме Дауна, где ингибитор бета-секретазы выбран из ШУ-25105, СШ-840736Х и СТ8-21166,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно
ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами гамма-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения слабого нарушения познавательной способности, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ЬУ-450139, ЬУ-411575 и ΑΝ37124,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами гамма-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения болезни Альцгеймера, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ЬУ-450139, ЬУ-411575 и ΑΝ-37124,
комбинация ингибитора ОС, предпочтительно ингибитора ОС формулы (I), более предпочтительно ингибитора ОС, выбранного из числа любых соединений примеров 1-3, 5-15, 17-21, 23-26, 28-30, с ингибиторами гамма-секретазы, предназначенная для предупреждения и/или лечения нейродегенерации при синдроме Дауна, где ингибитор гамма-секретазы выбран из ЬУ-450139, ЬУ-411575 и ΑΝ-37124.
Такая комбинированная терапия применима в особенности для лечения ΑΏ, ΡΑΏ (семейная болезнь Альцгеймера), ΡΌΌ (семейная датская деменция) и нейродегенерации при синдроме Дауна, а также атеросклероза, ревматоидного артрита, рестеноза и панкреатита.
Такие комбинированные средства лечения могут обеспечить лучший терапевтический эффект (уменьшенная пролиферация, а также уменьшенное воспаление, стимул для пролиферации), чем обеспечивающийся при использовании каждого средства по отдельности.
Описание конкретные комбинаций ингибиторов ОС и других соединений приведено, в частности, в документе ШО 2004/098625, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Фармацевтические композиции.
Для приготовления фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента (ингредиентов) можно использовать по меньшей мере одно соединение формулы (I) необязательно в комбинации по меньшей мере с одним из указанных выше средств. Активный ингредиент (ингредиенты) тщательно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими методиками приготовления, где носитель может находиться в большом количестве разных форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения, например, перорального или парентерального, такого как внутримышечное. Для приготовления композиций для пероральной дозированной формы можно использовать любую из обычных фармацевтических сред. Так, в случае жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые агенты, консерванты, окрашивающие агенты и т.п.; в случае твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы, желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие, разрыхляющие агенты и т.п. Вследствие легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными разовыми дозированными формами для перорального введения, и очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. При необходимости на таблетки можно нанести покрытие из сахара или энтеросолюбильное покрытие по стандартным методикам. В случае парентеральных препаратов носитель обычно содержит стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для таких целей, как улучшение растворимости или консервация.
Также можно приготовить вводимые путем инъекции суспензии и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Разовая дозированная форма фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, например таблетка, капсула, порошок, инъекция, полная чайная ложка и т.п. содержит количество активного ингредиента (ингредиентов), необходимое для доставки эффективной дозы, описанной выше. Разовая дозированная форма фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, например таблетка, капсула, порошок, инъекция, суппозиторий, полная чайная ложка и т.п. содержит примерно от 0,03 до 100 мг/кг каждого активного ингредиента или их комбинации (предпочтительно 0,1-30 мг/кг) и их можно вводить при дозе каждого активного ингредиента или их комбинации, составляющей примерно 0,1-300 мг/кг/сутки (предпочтительно 1-50 мг/кг/сутки). Однако дозы можно менять в зависимости от потребности пациентов, тяжести подвергающегося лечению патологического состояния и использующегося соединения. Можно использовать ежесуточное введение или введение при необходимости.
Предпочтительно, чтобы эти композиции представляли собой разовые дозированные формы, такие как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированные аэрозоли жидкие спреи, капли, ампулы, устройства для самоинъекции или суппозитории; предназначенные для перорального, парентерального, назального, сублингвального или ректального введения, или для введения путем ингаляции или вдувания. Альтернативно, композиция может представлять собой форму, подходящую для введения один раз в неделю или один раз в месяц; например, можно модифицировать нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, и приготовить препарат-депо для внутримышечной инъекции. Для приготовления твердых композиций,
- 27 029451
таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, например с обычными таблетирующими ингредиентами, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальцийфосфат или камеди, и с другими фармацевтическими разбавителями, например с водой, с образованием твердой предварительной композиции, содержащей однородную смесь, включающую соединение, предлагаемое в настоящем изобретении или его фармацевтически приемлемую соль. При указании на эти предварительные композиции, как на однородные, подразумевается, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, так что композицию можно легко разделить на одинаково эффективные разовые дозированные формы, такие как таблетки, пилюли или капсулы. Эту твердую предварительную композицию затем разделяют на разовые дозированные формы описанного выше типа, содержащие от 0,1 до примерно 500 мг каждого активного ингредиента или их комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении.
Таблетки или пилюли, содержащие композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть снабжены покрытием или иным образом обработаны, так чтобы получить дозированную форму, обеспечивающую преимущества пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний компонент дозы и наружный компонент дозы, последний может представлять собой оболочку, окружающую первую. Эти два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который препятствует распаду в желудке и в результате внутренний компонент попадает неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или задерживается его высвобождение. Для образования таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать различные материалы, такие материалы включают ряд полимерных кислот и их смеси с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включить композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, для перорального введения или введения путем инъекции, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии, содержащие пищевые масла, такие как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические средства доставки. Диспергирующие или суспендирующие агенты, подходящие для водной суспензии, включают синтетические или природные камеди, такие как трагакантовая камедь, камедь акации, альгинат, декстран, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.
Фармацевтическая композиция может содержать примерно от 0,01 до 100 мг, предпочтительно примерно от 5 до 50 мг каждого соединения, и их можно приготовить в любой форме, подходящей для выбранного пути введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь только ими, связующие, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (каждая форма включает препараты немедленного высвобождения, высвобождения с регулированием по времени и замедленного высвобождения), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, применимые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно вводить в виде одной суточной дозы или полную суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в сутки. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в назальной форме путем местного применения подходящих назальных растворителей или чрескожных пластырей, хорошо известных специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Для введения в виде системы чрескожной доставки введение дозы в течение всего периода дозировки, разумеется, должно быть непрерывным, а не периодическим.
Например, в случае перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно объединить с подходящим для перорального введения нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, при желании или при необходимости в смесь можно включить подходящие связующие; смазывающие вещества, разрыхляющие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая камедь или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, метилцеллюлоза, агар-агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Жидкие формы содержат подходящим образом ароматизированные суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические или природные камеди, например трагакантовая камедь, камедь акации, метилцеллюлоза и т.п. Для парентерального введения предпочтительными являются стерильные суспензии и растворы. Если необходимо внутривенное введение, то используют содержащие изотонические растворы препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты.
Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно вводить в виде
- 28 029451
липосомных систем высвобождения, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Доставку соединений или комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно обеспечить путем использования моноклональных антител в качестве отдельных носителей, с которыми связаны молекулы соединения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно объединить с подходящими полимерами, использующимися в качестве носителей лекарственного средства направленного действия. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильным остатком. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединить с соединениями, относящимися к классу биологически разлагающихся полимеров, использующимися для обеспечения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и со сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Соединения или комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в любой из приведенных выше композиций и в соответствиями с режимами дозировки, установленными в данной области техники, когда необходимо лечение соответствующих нарушений.
Суточная доза продуктов может меняться в широком диапазоне, составляющем от 0,01 до 1,000 мг/млекопитающее/сутки. Для перорального введения, композиции предпочтительно готовят в форме таблеток, содержащих от 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг каждого активного ингредиента или их комбинации, для симптоматического подбора дозы подвергающегося лечению пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно обеспечивается при дозе, составляющей от примерно 0,1 до примерно 300 мг/(кг массы тела)/сутки. Предпочтительно, если диапазон составляет от примерно 1 до примерно 50 мг/(кг массы тела)/сутки. Соединения или комбинации можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки.
Оптимальные для введения дозы могут легко определить специалисты в данной области техники и они меняются в зависимости от конкретного использующегося соединения, режима введения, эффективности препарата, пути введения и развития патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным подвергающимся лечению пациентом, включая возраст, массу, диету пациента и время введения, приводят к необходимости регулирования доз.
Другим объектом настоящего изобретения также является способ приготовления фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) необязательно в комбинации по меньшей мере с одним из указанных выше средств и фармацевтически приемлемым носителем.
Предпочтительно, если композиции находятся в одной разовой дозированной форме в количестве, соответствующем необходимой суточной дозе.
Подходящие дозы, в особенности включая разовые дозы, соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают известные дозы, включая разовые дозы, для таких соединений, как описанные или упомянутые в стандартных справочниках, таких как Британская фармакопея и фармакопея США, РеттдЮп'к РЬагтасеи!1са1 8шепсек (Маск РиЬНкЫпд Со.), МагИпба1е ТЬе Ех1га РЬагтасорое1а (Ьопбоп, ТЬе РЬагтасеи!1са1 Ргекк) (например, см. издание 31, стр. 341 и цитированные в ней страницы), или в указанных выше публикациях.
- 29 029451
Примеры
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
О- Р \ р Ру \ / (5)-3-(1 Н-
р-~_/ бензо[й]имидазол-5-ил)-
1 Р /Л гР N Н 4-(4-(3,3дифторбутокси)-2,3дифторфенил)оксазолидин-2-он СгоНиРдИзОз 423,36
0- Р (8)-3-(111-
"Й4· бензо[й]имидазол-5-ил)-
2 г 4-(4-(3,3дифторпропокси)-2фторфенил)оксазолидин-2-он С19Н,бР3НзОз 391,34
гР N Н
О рр, (5)-3-(1Н-
3 ΐ ил бензо[й] имидазол-5-ил)4-(4-(3,3дифторбутокси)-2- С2оН18Р3Н3Оз 405,37
"сР N Н фторфенил)оксазолидин-2-он
О- рНс
Р/ \ / (8)-3-( 1Н-
/Р бензо[й]имидазол-5-ил)-
4 / 0 гР Н 4-(4-(3,3дифторпропокси)фенил)оксазолидин-2-он С19Н|7Р2\зО3 373,35
Р ?Р-« (8)-3-( 1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-
5 /Л 4-(4-(2,2дифторпропокси)-3- С,9Н16РзКзОз 391,34
гр Н фторфенил)оксазолидин-2-он
- 30 029451
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
6 уЧЧс? /Л сР N Н (8)-3-(1 Нбензо[(1]имидазол-5-ил)4-(4-(2,2дифторпропокси)-2,3дифторфенил)оксазолидин-2-он С^Н^РдИзОз 409,33
7 р4^'^Рч° рЧ " N Н (8)-3-(1Нбензо[<1]имидазол-5-ил)4-(4-(2,2дифторпропокси)-2фторфенил)оксазолидин-2-он С|9Н16Р3ЦзОз 391,34
8 Р '/-'/Ну Р N рЧ " N Н (3)-3-(1Нбензо[с!]имидазол-5-ил)4-(4-(2,2дифторпропокси)-3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он С19Н15Р4КзОз 409,33
10 Р ρΆ и /Ч р / / О гР Н (8)-3-(1 Нбензо[с!]имидазол-5-ил)4-(4-(3,3дифторбутокси)-3фторфенил)оксазолидин-2-он С20Н18Р3ЦзОз 405,37
11 /-Рр··’ ’ Ч РР гР Н (3)-3-(1Нбензо[д]имидазол-5-ил)4-(4-(3,3дифторпропокси)-2,3дифторфенил)оксазолидин-2-он С19Н15Р4П30з 409,33
- 31 029451
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
Ρ -°^Λ (8)-3-(1 Η-
ξ / бензо[б]имидазол-5-ил)-
12 Ρ /Ά _/ 0 4-(4-(3,3дифторпропокси)-3- С19Н,6Р3П3О3 391,34
N"4. СЛ Ν Η фторфенил)оксазолидин-2-он
Ρ Ρ"^Ζ) δ)-3-(1Η-
/^Ό \ / бензо[б]имидазол-6-ил)-
13 Ρ Ρ ύ Ν /Ά Э " 4-(4-(3,3дифторпропокси)-3,5дифторфенил)оксазолидин-2-он С19Н15Р4ЩО3 409,33
Η
Ν
•/у- \Υ Τ> Λ / (δ)-5-(3-(1Ηбензо[б]имидазол-5-ил)-
14 Ρ Ν--С 2-оксооксазилидин-4-ил)- С2оН16Р2И403 398,36
г ν° 2-(2,2-дифторпропокси)бензонитрил
ίί V ✓
Η
/
Ρ / Ο- Ό- < ρ \ / (δ)-2-(3-(1Ηбензо[б]имидазол-5-ил)-
15 γΆ 2-оксооксазилидин-4-ил)- С20Н16Р2М4О3 398,36
/= < ° 5-(2,2-дифторпропокси)-
ГУ Ν Η ) бензонитрил
Ρ χο \ ι (δ)-3-(1Η-
Ρ /Ά бензо[б]имидазол-5-ил)-
16 ίί Э ' 4-(4-(4,4дифторбутокси)фенил)оксазолидин-2-он С20Н19Р2П3О3 387,38
и/
Η
- 32 029451
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
Р (8)-3-(1 И-
17 / Р \ Ν-4 ρ_/ \ гР N И бензо[0]имидазол-5-ил)4-(4-(2,2дифторпропокси)-2,6дифторфенил)оксазолидин-2-он С,9Н15Р4КзОз 409,33
Р гСл? (8)-3-(1 Н-
18 УНл, Ру бензо[с!]имидазол-5-ил)4-(4-(3,3дифторпирролидин-1 ил)-2-фторфенил)- <320Η17Ρ3Ν4θ2 402,37
Ч, оксазолидин-2-он
V/ ΝΗ
Р I Р
р /—\ \ Р
О- /Ра° \-— / \ / (5)-3-( 1Нбензо[б]имидазол-5-ил)-
19 N--Г / у 4-(4-(3,3дифторпирролидин-1 - СгоЩбРЩдОг 420,36
ил)-2,3-дифторфенил)-
гР оксазолидин-2-он
н
Р /X (8)-3-(1Н-
\ А) бензо[с!]имидазол-5-ил)-
20 λ /Л 4-(4-(3,3дифторпирролидин-1 - 62οΗι6Ρ4Ν402 420,36
/ \ ил)-2,6-дифторфенил)-
ГА Н оксазолидин-2-он
Р Л (3)-3-(1Н-
бензо[(1]имидазол-5-ил)-
21 /Л 4-(4-(3,3дифторпирролидин-1 - 62οΗΐ7Ρ3Ν402 402,37
ил)-3-фторфенил)-
А N оксазолидин-2-он
Н
- 33 029451
1 Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
Р
О" СУ уу 3-( 1 Н-бензо[сЦимидазол5-ил)-4-(4-(3,3-
22 /Л дифторпирролидин-1- СгоЖвРгЩОг 384,38
г ил)фенил)-оксазолидин-
ГУ У 2-он
N Н
Р л
ч—\ /
ГУ ΥΊ У т> ξ / (8)-2-(3-(1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-
23 лЛ _/ 0 2-оксооксазилидин-4-ил)5-(3,3- С2!Н,7Р2ЩО2 409,39
/ дифторпирролидин-1 -
п У ил)бензонитрил
У/
н
N
Р Р--)---\
гу О (5)-5-(3-( 1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-
24 Уу 2-оксооксазилидин-4-ил)2-(3,3- С21Н17Р2ЩО2 409,39
г ч дифторпирролидин-1 -
У У ил (бензонитрил
н
р. ---- ,Р
р \ Ч- Ό -~~У Ό \ / (5)-3-(1Нбензо[й]имидазол-5-ил)-
25 г- /Ά ч ° 4-(4-(4,4дифторциклогексил)-2- С22Н20Р3К3О2 415,41
У N Н У фторфенил)оксазолидин-2-он
Ρ. 1' \ Ч- Р Ту •^У Ό ξ 1 (5)-3-(1 Нбензо[й]имидазол-5-ил)-
26 /А =< ° 4-(4-(4,4дифторциклогексил)-3- С22Н2оРзК302 415,41
гу У фторфенил)оксазолидин-2-он
""у/
н
- 34 029451
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
Р ь \ (8)-3-(1Н-
бензо[б]имидазол-5-ил)-
27 / у _/ Ό 4-(4-(4,4- Ρ2Η2ΙΡ2Ν3Ο2 397,42
/ \ дифторциклогексил)-
гу7 Н фенил)оксазолидин-2-он
н \ р (8)-3-(1 Н-
Р " /Р бензо[б]имидазол-5-ил)-
28 4-(4-(3,3-дифторбутил)- смн17адо2 407,36
2,3-дифторфенил)-
гР N Н оксазолидин-2-он
Р. / __ рх Р /А (8)-3-(1 Нбензо[б]имидазол-5-ил)-
29 4-(4-(3,3-дифторбутил)- С20Н18Р3М3О2 389,37
3-фторфенил)-
гР N Н оксазолидин-2-он
Р. / Р <р-„ (8)-3-(1Н-
Р бензо[б]имидазол-5-ил)-
30 /Р^° 4-(4-(3,3-дифторбутил)- С20Н18Р3Т43О2 389,37
2-фторфенил)-
сР N Н оксазолидин-2-он
Настоящее изобретение также относится к рацематам и К-стереоизомерам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
7а ΡΌ·......о /Ά Г / О Гр N Н (К)-3-(1Нбензо[б]имидазол-5-ил)4-(4-(2,2дифторпропокси)-2фторфенил)оксазолидин-2-он С,9Н16Р 3Ν3Ο3 391,34
- 35 029451
Соединение № Структура Название Формула Молекулярная масса
\ Р— Р
р—У-У \ О - / \ 1 3-( 1 Н-бензо[б]имидазол-
Р Ν---С 5-ил)-4-(4-(2,2-
7Ь дифторпропокси)-2- С,9Н16Р3ЩО3 391,34
фторфенил)-
гР N Н оксазолидин-2-он
Р \ р (8.)-3-( 1Н-
11а /—у0' Р \ ....../ '0 >ч _/ '0 бензо[б]имидазол-5-ил)4-(4-(3,3дифторпропокси)-2,3- С|9Н15Р4ЩО3 409,33
гуУ И дифторфенил)оксазолидин-2-он
о- Р \ Е УЛУ'» 3-(1Н-бензо[б]имидазол-
11Ь У Р К 5-ил)-4-(4-(3,3дифторпропокси)-2,3- С19Н15Р4М3О3 409,33
дифторфенил)-
А) оксазолидин-2-он
И
Описание общих методик синтеза. Методика А. Примеры 1-3
ΟΝ ΟΝ ΟΝ 0Ν
МА-81 МА-82 МА-83
К2 - К5 = Η, Р
Стадия 1.
Смесь соответствующего фторзамещенного 4-гидроксибензонитрила (1 экв.), соответствующего 4хлор-2-бутанола (3 экв.) и карбоната калия (2 экв.) в ацетонитриле кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МА-81.
Стадия 2.
2-Йодоксибензойную кислоту (9 экв.) добавляли к раствору МА-81 (неочищенный, 1 экв.) в дихлорметане и диметилсульфоксиде и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочные растворы последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МА-82, который очищали с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 3.
Диэтиламинотрифторид серы (4 экв.) при 0°С добавляли к раствору МА-83 (1 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем ее перемешивали в течение 35 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МА-83.
- 36 029451
Смесь соответствующего 4-гидроксибензонитрила (1 экв.), хлорацетона (1,5 экв.) и карбоната калия (2 экв.) в ацетонитриле кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МБ-81.
Стадия 2.
Диэтиламинотрифторид серы (2 экв.) при 0°С добавляли к раствору МВ-81 (1 экв.) в дихлорметане и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МВ-82.
Методика С. Примеры 1-3, 5-9
Стадия 1.
Диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ) (1,5М; 2 экв.) в течение 15 мин медленно добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта МА-83 или МВ-82 (1 экв.) в сухом и охлажденном тетрагидрофуране (-30°С). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МС-81, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Стадия 2.
н-Бутиллитий (п-ВиМ) в гексане (2,5М; 2 экв.) при перемешивании при -50°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2 экв.) в тетрагидрофуране и дополнительно перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и к реакционной смеси при -50°С по каплям добавляли раствор соответствующего промежуточного продукта МС-81 (1 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт МС-82. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
- 37 029451
Методика Ό. Примеры 10-13
Стадия 1.
Смесь соответствующего 4-бромфенола (1 экв.), соответствующего хлоралкилового спирта (2 экв.) и карбоната калия (3 экв.) в ацетонитриле кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МЭ-81, который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2.
2-Йодоксибензойную кислоту (3 экв.) добавляли к раствору МЭ-81 (1 экв.) в дихлорметане и диметилсульфоксиде и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала неочищенное соединение МЭ-82.
Стадия 3.
Диэтиламинотрифторид серы (4 экв.) при 0°С добавляли к раствору МЭ-82 (1 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали соединение МЭ-83.
Стадия 4.
Раствор МЭ-83 (1 экв.) и три-н-бутилвинилолова (1,3 экв.) в толуоле продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,2 экв.) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала чистый промежуточный продукт МЭ-84.
Методика Е. Пример 14
- 38 029451
Описание приведено в примере 14. Методика Р. Пример 15
Описание приведено в примере 15. Методика О. Примеры 4 и 16
МО-84 МО-85 МО-86 МО-87
Стадия 1.
Тионилхлорид (2 экв.) при 0°С по каплям добавляли к суспензии (8)-4-гидроксифенилглицина (1 экв.) в метаноле. Смесь медленно нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток дважды перегоняли с петролейным эфиром. Сушка в вакууме давала МО-81.
Стадия 2.
Водный раствор карбоната калия (2 экв. в воде) и Ьос-ангидрид (1,2 экв.) при 0°С последовательно добавляли к суспензии МО-81 (1 экв.) в 1,4-диоксане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Соединение суспендировали в петролейном эфире, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и сушили в вакууме и получали МО-82.
Стадия 3.
Трифенилфосфин (1,5 экв.) и соответствующий бензилалкиловый спирт (1,1 экв.) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору МО-82 (1 экв.) в сухом тетрагидрофуране. По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МО-83.
Стадия 4.
Раствор МО-83 (1 экв.) в метаноле гидрировали в аппарате Парра над Рб/С. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали МО-84.
Стадия 5.
Йодоксибензойную кислоту (4 экв.) добавляли к раствору МО-84 (1 экв.) в смеси дихлорметана и диметилсульфоксида и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хро- 39 029451
матографии на силикагеле давала МО-85.
Стадия 6.
Диэтиламинотрифторид серы (2 экв.) при 0°С добавляли к раствору МО-85 (1 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МО-86.
Стадия 7.
Борогидрид натрия (4 экв.) при комнатной температуре двумя равными порциями добавляли (в течение 15 мин) к раствору МО-86 (1 экв.) в смеси тетрагидрофурана и метанола. Вследствие экзотермической реакции температура повышалась до ~50°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МО-87, который затем использовали без какой-либо очистки.
Методика Н. Пример 17
МН-87 МН-88 МН-89
Описание приведено в примере 17. Методика 1. Примеры 1-3, 5-15
Стадия 1.
трет-Бутилгипохлорит (3 экв.) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору Ν-третбутоксикарбониламида (Βοε-ΝΗ2) (3 экв.) в 1-пропаноле и 0,4 н. водном растворе гидроксида натрия и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор 1,4-фталазиндиилового диэфира гидрохинина ((ОНР)2РНЛЬ, 0,05 экв.) в 1-пропаноле, затем раствор соответствующего промежуточного продукта МС82, МО-84, МЕ-85 или МР-83 (1 экв.) в 1-пропаноле. В заключение добавляли дигидрат осмата калия (0,04 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт М1-81. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
- 40 029451
Методика К. Примеры 1-17
Стадия 1.
Тип 1. трет-Бутоксид калия (3 экв.) при 0°С добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта ΜΟ-ЗУ, ΜΗ^9 или ΜΙ-З! (1 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой (рН~6) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали промежуточный продукт ΜΚ-ЗР
Тип 2. Тионилхлорид (8 экв.) при 0°С по каплям добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта ΜΟ-З?, ΜΗ^9 или Μ^-З1 (1 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и оставшуюся смесь подвергали распределению между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали ΜΚ-ЗР
Стадия 2.
Смесь соответствующего промежуточного продукта ΜΚ^1 (1 экв.), 1,2-диамино-4-бромбензола (1 экв.) и фторида цезия (2 экв.) в 1,4-диоксане продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (0,5 экв.) и реакционную смесь продували в течение еще 10 мин. В заключение добавляли 1,2диаминоциклогексан (0,05 экв.) и реакционную смесь повторно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт ΜΚ^2. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии.
Стадия 3.
Ацетат формамидина (3 экв.) добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта ΜΚ^2 (1 экв.) в ацетонитриле и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенные соединения примеров 1-17. Продукты очищали путем промывки диэтиловым эфиром, фильтрования и сушки или их очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, или с помощью эквивалентных методик.
- 41 029451
Йодид калия (2 экв.), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2 экв.), 1,4-дибром-2-бутанол (2 экв.) при перемешивании последовательно добавляли к раствору соответствующего 4-броманилина (1 экв.) в толуоле. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия, выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала промежуточный продукт МЬ-81.
Стадия 2.
Раствор МЬ-81 (1 экв.) и цианида медиЦ) (1,5 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде перемешивали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, затем перемешивали в растворе хлорида аммония, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МЬ-82.
Стадия 3.
Оксалилхлорид (2 экв.) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору диметилсульфоксида (4 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 1 ч. При -78°С по каплям добавляли раствор МЬ-82 (1 экв.) в дихлорметане и раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (5 экв.) и смесь в течение 40 мин нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МЬ-83, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4.
Диэтиламинотрифторид серы (2 экв.) при 0°С добавляли к раствору МЬ-83 (1 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, бикарбонатом, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт МЬ-84, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5.
Диизобутилалюминийгидрид в толуоле (1,5М, 2 экв.) при -70°С добавляли к раствору МЬ-84 (1 экв.) в тетрагидрофуране и смесь медленно нагревали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала МЬ-85.
- 42 029451
(К_)-3-Гидроксипирролидин (1,5 экв.) при перемешивании добавляли к раствору соответствующего 4-фторбензонитрила (1 экв.) и карбоната калия (1 экв.) в диметилформамиде и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала МЫ-81.
Стадия 2.
Тип 1. Перйодинан Десса-Мартина (2 экв.) добавляли к раствору ММ-81 (1 экв.) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали ММ-82, который затем использовали без какой-либо очистки.
Тип 2. Оксалилхлорид (2 экв.) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору сухого диметилсульфоксида (4 экв.) в дихлорметане и перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. При 78°С по каплям добавляли раствор ММ-81 (1 экв.) в дихлорметане и раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. Добавляли триэтиламин (5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала ММ-82.
Стадия 3.
Диэтиламинотрифторид серы (2,1 экв.) при 0°С добавляли к раствору ММ-82 (1 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали ММ-83, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4.
Диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ) в толуоле (1М; 2 экв.) при перемешивании при -10°С медленно добавляли к раствору ММ-83 (1 экв.) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливали раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали промежуточный продукт ММ-84.
Методика Ν. Примеры 18-22
- 43 029451
Стадия 1.
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 2 экв.) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор соответствующего промежуточного продукта МЬ-85 или ММ-84 (1 экв.) в тетрагидрофуране. Температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали уксусной кислотой и значение рН доводили до равного ~5. Раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МК-81.
Методика О. Пример 23
Описание методики приведено в примере 23. Методика Р. Пример 24
Описание методики приведено в примере 24. Методика О. Примеры 23-24
Стадия 1.
Оксалилхлорид (2 экв.) при -78°С добавляли к раствору диметилсульфоксида (4 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали в течение 30 мин. В течение 10 мин медленно добавляли раствор соответствующего промежуточного продукта МО-81 или МР-81 (2,45 г, 9,21 ммоль) в дихлорметане и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (5 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МО-81, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2.
Диэтиламинотрифторид серы (2 экв.) при 0°С добавляли к раствору МР-81 (1 экв.) в дихлорметане. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МО-82.
Стадия 3.
Раствор МР-82 (1,1 г, 3,85 ммоля) и три-н-бутилвинилолова (1,3 экв.) в толуоле продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,02 экв.) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в
- 44 029451
течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала ΜΡ-33.
Методика К. Примеры 18-24
Стадия 1.
трет-Бутилгипохлорит (3 экв.) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору третбутилкарбамата (3 экв.) в 1-пропаноле и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор 1,4-фталазиндиилового диэфира гидрохинина (^НР^НА/Б, 0,05 экв.) в 1-пропаноле, затем раствор соответствующего промежуточного продукта ΜΝ-31 или ΜΡ-31 (1 экв.) в 1-пропаноле. В заключение добавляли дигидрат осмата калия (0,04 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала ΜΚ-31.
Стадия 2.
трет-Бутоксид калия (2 экв.) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору ΜΚ-31 (1 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали ΜΚ-32, который затем использовали без какойлибо очистки.
Стадия 3.
В герметизированной пробирке смесь ΜΚ-32 (1 экв.), 4-бром-1,2-диаминобензола (1,1 экв.) и фторида цезия (2 экв.) в 1,4-диоксане продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (0,15 экв.) и 1,2-диаминоциклогексан (0,15 экв.) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Герметизированную пробирку нагревали при 110-115°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала ΜΚ-33.
Стадия 4.
Формамидинацетат (2 экв.) добавляли к раствору ΜΚ-33 (1 экв.) в ацетонитриле и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили и получали соединения примеров 18-24.
- 45 029451
Методика 8. Пример 25
Μ3-31 Μ3-82 МЗ-ЗЗ
Μδ-84 М5-35 МЗ-86
Описание методики приведено в примере 25. Методика Т. Пример 26
Описание методики приведено в примере 26. Методика и. Примеры 25-26
МЗ-86
МТ-88 ми-81 ми-82
(ОНО)2РНА1
Κ2ΟδΟ2(ΟΗ)4
пропанол
Вос-1МН2
1-ВиОС1
№ОН
ми-зз
- 46 029451
Стадия 1.
2-Иодоксибензойную кислоту (3 экв.) добавляли к раствору М8-86 или МТ-88 (1 экв.) в смеси дихлорметан:диметилсульфоксид (3:1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала Ми-81.
Стадия 2.
н-Бутиллитий (2,2М; 2 экв.) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При 30°С по каплям добавляли раствор Ми-81 (1 экв.) в тетрагидрофуране. Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала Ми-82.
Стадия 3.
трет-Бутилгипохлорит (3,1 экв.) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору третбутилкарбамата (3 экв. в 1-пропаноле и 0,4 н. водном растворе гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор 1,4-фталазиндиилового диэфира гидрохинина ((ПНР)2РНЛЬ, 0,05 экв.) в 1-пропаноле, затем раствор Ми-82 (1 экв.) в 1-пропаноле. В заключение добавляли дигидрат осмата калия (0,4 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала Ми-83.
Стадия 4.
трет-Бутоксид калия (3 экв.) при перемешивании при 0°С в течение 15 мин двумя порциями добавляли к раствору МИ-83 (1 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали Ми-84, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5.
Смесь МИ-84 (1 экв.), 4-бром-1,2-диаминобензола (1 экв.) и фторида цезия (2 экв.) в 1,4-диоксане продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (0,38 экв.) и 1,2-диаминоцикло гексан (0,38 экв.) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала Ми-85.
Стадия 6.
Формамидинацетат (3 экв.) добавляли к раствору Ми-85 (1 экв.) в ацетонитриле и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала соединения примеров 25-26.
- 47 029451
Методика V. Пример 27
ОН ОЕ1
МУ-34
МУ-85 МУ-36 МУ-37 МУ-38
МУ-312
Соединение примера 27
Описание методики приведено в примере 27. Методика Д. Пример 28
Μνν-34 М№-55 ΟΕί
Описание методики приведено в примере 28.
- 48 029451
Методика X. Пример 29
Описание методики приведено в примере 29. Методика Υ. Примеры 28-29
ΜΥ-54 ΜΥ-55 ΜΥ-56 Η, Р
Стадия 1.
Ацетат натрия (2 экв.) и гидроксиламингидрохлорид (2 экв.) последовательно добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта МШ-85 или МХ-83 (1 экв.) в абсолютном этаноле и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МΥ-81, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2.
Раствор МΥ-81 (1 экв.) в абсолютном этаноле гидрировали в аппарате Парра над 10% Рб-С. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали МΥ-82, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 3.
Достаточное количество (большой избыток) трифторуксусной кислоты при 0°С добавляли к раствору МΥ-82 (1 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, оставшуюся смесь растворяли в хлористоводородной кислоте (6 н. раствор) и промывали с помощью 40% этилацетата в петролейном эфире. Водный слой подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МΥ-83, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4.
Триэтиламин (3 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 экв.) последовательно добавляли к раствору МΥ-83 (1 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МΥ-84.
Стадия 5.
Диэтиламинотрифторид серы (3 экв.) при 0°С добавляли к раствору МΥ-84 (1 экв.) в дихлорметане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 52 ч. Реакцию останавливали водой со
- 49 029451
льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле давала МУ-85.
Стадия 6.
Борогидрид натрия (2 экв.) при комнатной температуре медленно добавляли к раствору МУ-85 (1 экв.) в метаноле. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали МУ-86, который затем использовали без какой-либо очистки.
Методика Ζ. Пример 30
ΜΖ-513 ΜΖ-514
Описание методики приведено в примере 30.
- 50 029451
Методика АА. Примеры 28-30
Соединения примеров 28 - 30
Стадия 1.
трет-Бутоксид калия (2,5 экв.) при перемешивании при 0°С медленно добавляли к раствору соответствующего промежуточного продукта МУ-86 или М2-814 (1 экв.) в тетрагидрофуране и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали МАА-81, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2.
Смесь МАА-81 (1 экв.), 4-бром-1,2-диаминобензола (1 экв.) и фторида цезия (2 экв.) в 1-4-диоксане продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (0,2 экв.) и 1,2-диаминоциклогексан (0,3 экв.) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт.
Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия давала МАА-82.
Стадия 3.
Формамидинацетат (3 экв.) добавляли к раствору МАА-82 (1 экв.) в ацетонитриле и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали соединения примеров 28-30.
Примеры
Пример 1. (8)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (МА-81).
Смесь 2,3-дифтор-4-гидроксибензонитрила (9,0 г, 58 ммолей), 4-хлор-2-бутанола (18,87 г, 174 ммоля) и карбоната калия (16,04 г, 116 ммолей) в ацетонитриле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 18 г МА-81 (неочищенный) в виде желтой жидкости.
Стадия 2 (МА-82).
2-Иодоксибензойную кислоту (89,12 г, 318 ммоль) добавляли к раствору МА-81 (7,6 г неочищенного, 36,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и диметилсульфоксиде (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор повторно последовательно промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный МА-82, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в
- 51 029451
качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире, и получали 12 г (91%) 299Ь в виде бледножелтого твердого вещества.
Стадия 3 (МА-83).
Диэтиламинотрифторид серы (19,7 мл, 142 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МА-82 (8 г, 35 ммоль) в дихлорметане (160 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 35 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 х50 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 9,6 г неочищенного МА-83.
Стадия 4 (МС-81).
ДИБАЛ (1,5М; 52,3 мл, 78 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору МА83 (9,6 г, 39 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный МС-81, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента 8-10% этилацетата в петролейном эфире, и получали 5,96 г (98%) МС-81 в виде желтой жидкости.
Стадия 5 (МС-82).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 19,06 мл, 46 ммоль) при перемешивании при -50°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (17,02 г, 46 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и дополнительно перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при -50°С по каплям добавляли раствор МС-81 (5,96 г, 23 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь повторно перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный МС-82. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 4,8 г (99%) МС-82 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 6 (М1-81).
трет-Бутилгипохлорит (2,07 мл, 18,21 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (2,12 г, 18,14 ммоль) в 1-пропаноле (24 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (0,738 г в 46 мл воды) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНО)2РНАЬ (236 мг, 0,3 ммоль) в 1-пропаноле (24 мл), затем добавляли раствор МС-82 (1,5 г, 6 ммоль) в 1-пропаноле (24 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (89 мг, 0,24 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество. Получали еще одну аналогичную порцию и очистка обеих порций с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 18-20% этилацетата в петролейном эфире давала 2,6 г (56%) М1-81 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-81).
трет-Бутоксид калия (1,7 г, 15,6 ммоль) при температуре, равной 0°С, добавляли к раствору МЛ-81 (2,0 г, 5,2 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой (рН~6) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,15 г МК-81 в виде масла.
Стадия 8 (МК-82).
Смесь МК-81 (1,15 г, 3,7 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (588 мг, 3,7 ммоль) и фторида цезия (1,1 г, 7,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавляли йодид меди (355 мг, 1,8 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. В заключение к реакционной смеси добавляли 1,2-диаминоциклогексан (21 мг, 0,18 ммоль) и повторно проводили продувание в течение 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт МК-82. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 1,5% метанола в хлороформе и получали 890 мг (57%) МК-82 в виде коричневого смолообразного твердого вещества.
Стадия 9 (пример 1).
Формамидинацетат (680 мг, 6,3 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (890 мг, 2,1 ммоль) в ацето- 52 029451
нитриле (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенное вещество. Неочищенный продукт очищали с помощью промывки диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили и получали 240 мг (27%) РОРЬ-299 в виде бледнокоричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 222-223°С; 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,18 (й, 1Н); 7,61-7,43 (т, 2Н); 7,29-7,17 (т, 2Н); 7,00 (ΐ, 1Н); 5,92-5,88 (т, 1Н); 4,84 (ΐ, 1Η); 4,31 (ц, 1Н); 4,16 (ΐ, 2Н); 2,41-2,30 (т, 2Н); 1,64 (ΐ, 3Η); МС=424,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,03%; хиральная ВЭЖХ: ~99,92%.
Пример 2. (З)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-2-фторфенил)оксазолидин2-он.
Стадия 1 (ΜΑ-З1).
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (10,0 г, 72,8 ммоль), 3-хлорпропанола (8,4 г, 87,6 ммоль) и карбоната калия (20 г, 146 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 12 г ΜЗ-З1 в виде неочищенного промежуточного продукта, который затем использовали без очистки.
Стадия 2 (ΜΑ^).
Перйодинан Десса-Мартина (13 г, 30,76 ммоль) добавляли к раствору МА-З1 (6 г, 30,76 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочные растворы последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка путем растирания с петролейным эфиром давала 6 г ΜЗ-З2 в виде твердого вещества.
Стадия 3 (ΜΑ^).
Диэтиламинотрифторид серы (17 мл, 124,34 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜЗ-З2 (12 г, 62,16 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 6,2 г ΜЗ-З3 в виде неочищенного промежуточного продукта, который затем использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4 (ΜС-З1).
ДИБАЛ (1,5М раствор в ТГФ; 37,2 мл, 55,81 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору ΜЗ-З3 (6 г, 27,90 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире, и получали 5 г ΜС-З1 в виде бледно-коричневой жидкости.
Стадия 5 (ΜΟ-82).
н-Бутиллитий (2,4М; 15,3 мл, 36,70 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (13,1 г, 36,70 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и затем раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при -30°С по каплям добавляли раствор ΜС-З1 (4 г, 18,34 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 3,4 г ΜС-З2 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 6 (Μ^-З1).
трет-Бутилгипохлорит (5,38 мл, 47,3 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (5,52 г, 47,20 ммоль) в 1-пропаноле (32 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (1,98 г в 120 мл воды) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (^Η^)2ΡΗΑ^ (612 мг, 0,78 ммоль) в 1-пропаноле (32 мл), затем раствор ΜС-З2 (3,4 г, 15,60 ммоль) в 1-пропаноле (32 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (230 мг, 0,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последова- 53 029451
тельно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 25% этилацетата в петролейном эфире давала 1,7 г М1-81 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 7(МК-81).
Тионилхлорид (2,7 мл, 36,67 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к раствору М1-81 (1,6 г, 4,58 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали распределению между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,15 г МК-81 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-82).
Смесь МК-81 (1,1 г, 4,0 ммоль), 1.2-диамино-4-бромбензола (1,12 г, 6,0 ммоль) и фторида цезия (1,2 г, 8 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавляли йодид меди (380 мг, 2 ммоль) и раствор дополнительно продували в течение еще 10 мин. В заключение добавляли 1,2-диаминоциклогексан (230 мг, 2 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе и получали 900 мг МК-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9 (пример 2).
Формамидинацетат (740 мг, 7,1 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (900 мг, 2,36 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистку проводили путем промывки диэтиловым эфиром, фильтрования и сушки и получали 500 мг соединения примера 2 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 199-204°С; 1Н-ЯМР (ДМСО-66): δ 12,2 (5, 1Η); 8,17 (5, 1Н); 7,57 (6, 1Η); 7,49 (6, 1Η); 7,34 (ΐ, 1Η); 7,22 (6, 1Η); 6,84 (66, 1Η); 6,74 (66, 1Η); 6,17 (Ы, 1Η); 5,85 (ц, 1Η); 4,83 (ΐ, 1Η); 4,24 (ц, 1Η); 4,07-4,03 (т, 2Η); 2,27-2,23 (т, 2Н); МС=392,0 (М+1); ВЭЖХ: ~98,63%; хиральная ВЭЖХ: ~99,86%.
Пример 3. (8)-3-(1Н-Бензо[6]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-2-фторфенил)оксазолидин-2он.
Стадия 1 (МА-81).
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (10,0 г, 72,99 ммоль), 4-хлор-2-бутанола (16 мл, 145,98 ммоль) и карбоната калия (30 г, 218,97 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 18 г МА-81 в виде неочищенного промежуточного продукта, который представлял собой коричневую жидкость.
Стадия 2 (МА-82).
2-Йодоксибензойную кислоту (80 г, 287,07 ммоль) добавляли к раствору МА-81 (15 г, 71,77 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и диметилсульфоксиде (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 22 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочные растворы последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка путем растирания с петролейным эфиром давала 13 г МА-82 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 3 (МА-83).
Диэтиламинотрифторид серы (21 мл, 154,58 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МА-82 (8 г, 38,64 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 х200 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 7 г МА-83 в виде неочищенного промежуточного продукта, который затем использовали на следующей стадии.
Стадия 4 (МС-81).
ДИБАЛ (1,5М; 61 мл, 61 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору МА-83 (7,0 г, 30,56 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной
- 54 029451
температуры и повторно перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 5-7% этилацетата в петролейном эфире, и получали 6,0 г Μί'.'-31 в виде бледно-коричневой жидкости.
Стадия 5 (Μί'.’-32).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 25 мл, 62,11 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (27 г, 77,58 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и затем раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при -30°С по каплям добавляли раствор Μί'.'-31 (6,0 г, 25,862 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 4,5 г Μί'.'-32 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 6 (ΜΙ-31).
трет-Бутилгипохлорит (2,2 мл, 19,56 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (2,28 г, 19,56 ммоль) в 1-пропаноле (26 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (1,16 г в 73 мл воды) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (^Η^)2ΡΗΛ^ (254 мг, 0,32 ммоль) в 1-пропаноле (26 мл), затем раствор Μί'.’-32 (1,5 г, 6,5 ммоль) в 1-пропаноле (26 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (95 мг, 0,26 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 18-20% этилацетата в петролейном эфире давала 600 мг ΜΙ-31 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 7 (ΜΚ-31).
трет-Бутоксид калия (920 мг, 8,265 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΙ-31 (1,2 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой (рН~6) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме давало 800 мг ΜΚ-31 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8 (ΜΚ-32).
Смесь ΜΚ-31 (800 мг, 2,76 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (517 мг, 2,76 ммоль) и фторида цезия (840 мг, 5,53 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (103 мг, 0,544 ммоль) и реакционную смесь дополнительно продували в течение еще 10 мин. В заключение добавляли 1,2-диаминоциклогексан (350 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке и при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе и получали 400 мг ΜΚ-32 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9 (пример 3).
Формамидинацетат (315 мг. 3,0 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ-32 (400 мг, 1,0 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенное вещество. Неочищенный продукт очищали путем промывки диэтиловым эфиром, фильтрования и сушки и получали 200 мг соединения примера 3 в виде бледнокоричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 199-200°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 8,17 (Л, 1Н); 7,58-7,42 (т, 2Н); 7,35-7,15 (т, 2Н); 6,86-6,81 (т, 1Н); 6,75-6,71 (т, 1Н); 5,85 (ΐ, 1Н); 4,83 (ΐ, 1Н); 4,24 (д, 1Н); 4,08 (ΐ, 2Н); 2,39-2,26 (т, 2Н); 1,63 (ΐ, 3Н); МС=406,1 (М+1); ВЭЖХ: ~95,71%; хиральная ВЭЖХ: ~99,01%.
Пример 4. (3)-3-(1Н-Бензо[Л]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)фенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (Μ&31).
Тионилхлорид (17,5 мл, 0,239 моль) при 0°С по каплям добавляли к суспензии (3)-4- 55 029451
гидроксифенилглицина (20 г, 0,120 моль) в метаноле (100 мл). Смесь медленно нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток дважды перегоняли с петролейным эфиром. Сушка в вакууме давала 25,2 г (96,55%) МС-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2 (МС-82).
Водный раствор карбоната калия (31,8 г, 0,230 моль в 100 мл воды) и Ьос-ангидрид (31,65 мл, 0,138 моль) при 0°С последовательно добавляли к суспензии МС-81 (25,0 г, 0,115 моль) в 1,4-диоксане (200 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2 х100 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Соединение суспендировали в петролейном эфире, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и сушили в вакууме и получали 28,9 г (89,43%) МС-82 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3 (МС-83).
Трифенилфосфин (2,09 г, 8,01 ммоль) и 3-бензилокси-1-пропанол (1,01, 6,40 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору МС-83 (1,5 г, 5,34 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (50 мл, 0,319 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 1,8 г (78,98%) МС-83 в виде бесцветной густой жидкости.
Стадия 4 (МС-84).
Раствор МС-83 (1,8 г, 4,21 ммоль) в метаноле (50 мл) гидрировали в аппарате Парра над Рб/С (10%; 450 мг) при давлении, равном 80 фунт-сила/дюйм, в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 1,3 г (91,10%) МС-84 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 5 (МС-85).
Йодоксибензойную кислоту (3,63 г, 12,98 ммоль) добавляли к раствору МС-84 (1,1 г, 3,24 ммоль) в дихлорметане и диметилсульфоксиде (30 мл: 1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 25% этилацетата в петролейном эфире давала 730 мг (66,91%) МС-85 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 6 (МС-86).
Диэтиламинотрифторид серы (0,56 мл, 4,27 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МС-85 (720 мг, 2,14 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1x30 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 700 мг (91,14%) МС-86 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 7 (МС-87).
Борогидрид натрия (295 мг, 7,80 ммоль) при комнатной температуре двумя равными порциями (в течение 15 мин) добавляли к раствору МС-86 (700 мг, 1,95 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (4 мл). Вследствие экзотермической реакции температура повышалась до ~50°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 600 мг (93,02%) МС-87 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-81).
Тионилхлорид (1,06 мл, 14,50 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МС-87 (600 мг, 1,81 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и дважды перегоняли с толуолом и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1% метанола в хлороформе давала 305 мг (65,59%) МК-81 в виде почти белого твердого вещества.
- 56 029451
Стадия 9 (МК-82).
Смесь МК-81 (300 мг, 1,17 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (218 мг, 1,17 ммоль), фторида цезия (356 мг, 2,34 ммоль) и йодида меди (34 мг, 0,1755 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли 1,2-диаминоциклогексан (20 мг, 0,1755 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе давала 310 мг (72,99%) МК-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (пример 4).
Формамидинацетат (258 мг, 2,48 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (300 мг, 0,83 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе, и получали 200 мг (64,60%) соединения примера 14 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 198-200°С; ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-б6): δ 12,41 (к, 1Н); 8,16 (к, 1Н); 7,57 (б, 1Н); 7,47 (Ък, 1Н); 7,33-7,24 (т, 3Н); 6,89 (б, 2Н); 6,33-6,03 (т, 1Н); 5,69-5,66 (т, 1Н); 4,80 (ΐ, 1Н); 4,144,01 (т, 3Н); 2,32-2,18 (т, 2Н); МС=374,1 (М+1); ВЭЖХ: ~97,75%; хиральная ВЭЖХ: ~97,87%.
Пример 5. (8)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-фторфенил)оксазолидин2-он.
Стадия 1 (МВ-81).
Смесь 3-фтор-4-гидроксибензонитрила (4,0 г, 29,17 ммоль), хлорацетона (3,5 мл, 43,76 ммоль) и карбоната калия (8,06 г, 58,3 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 5,0 г (89,3%) неочищенного промежуточного продукта МВ-81 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (МВ-82).
Диэтиламинотрифторид серы (7,1 мл, 51,8 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МВ-81 (5,0 г, 25,9 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивал при комнатной температуре и в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 5,1 г (91,7%) неочищенного промежуточного продукта МВ-82 в виде коричневой жидкости.
Стадия 3 (МС-81).
ДИБАЛ в толуоле (1,5М; 23,25 мл, 34,88 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору МВ-82 (5,0 г, 23,25 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (70 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 9-10% этилацетата в петролейном эфире, и получали 3,8 г (75,09%) МС-81 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 4 (МС-82).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 112,8 мл, 32,11 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (11,46 г, 32,11 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при -30°С по каплям добавляли раствор МС-81 (3,5 г, 16,05 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч.
Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 2,5 г (72,25%) МС-82 в виде бледно-желтой жидкости.
- 57 029451
Стадия 5 (МЭ^1).
трет-Бутилгипохлорит (3,96 мл, 34,83 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (4,06 г, 34,72 ммоль) в 1-пропаноле (57,8 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (1,41 г в 88 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ЭНОкРНАЬ (450 мг, 0,578 ммоль) в 1-пропаноле (57,8 мл), затем раствор МСН (2,5 г, 11,57 ммоль) в 1-пропаноле (57,8 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (170 мг, 0,462 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2022% этилацетата в петролейном эфире давала 900 мг М1Н в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (МКН).
При перемешивании к раствору трет-бутоксида калия (866 мг, 7,73 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли раствор М1Н (900 мг, 2,57 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 670 мг МКН в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-52).
Смесь МКН (650 мг, 2,36 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (236 мг, 2,36 ммоль) и фторида цезия (718 мг, 4,72 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (67,36 мг, 0,354 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (40,4 мг, 0,354 ммоль) и продувание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 450 мг МК-δΣ в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 5).
Формамидинацетат (328 мг, 3,15 ммоль) добавляли к раствору МК-δΣ (400 мг, 1,05 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали путем промывки диэтиловым эфиром, фильтрования и сушки, и получали 220 мг (53,65%) соединения примера 5 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 224-227°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6). δ 8,17 (к, 1Н); 7,59 (к, 1Н); 7,50 (Ьк, 1Н); 7,16 (к, 3Н); 5,70 (к, 1Н); 4,80 (к, 1Н); 4,29 (к, 2Н); 4,15 (к, 1Н); 1,67 (к, 3Н); МС=392,1 (М+1); ВЭЖХ: ~97,00%; хиральная ВЭЖХ: ~97,20%.
Пример 6. Ю-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (МВН).
Смесь 2,3-дифтор-4-гидроксибензонитрила (4,5 г, 29,01 ммоль), хлорацетона (3,5 мл, 43,52 ммоль) и карбоната калия (8,02 г, 58,02 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 5,6 г (91,8%) неочищенного промежуточного продукта МВН в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (МВН).
Диэтиламинотрифторид серы (7,3 мл, 53,08 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МВН (5,6 г, 26,54 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 5,6 г (90,77%) неочищенного промежуточного продукта МВ-δΣ в виде коричневой жидкости.
Стадия 3 (МСН).
ДИБАЛ в ТГФ (1М; 48 мл, 48 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору МВ^2 (5,6 г, 24,03 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным
- 58 029451
раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 10-12% этилацетата в петролейном эфире давала 4,6 г (81,13%) МС-З1 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 4 (МС-З2).
н-Бутиллитий в гексане (2,1М; 18,56 мл, 38,98 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (13,92 г, 38,98 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и раствор перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор МС-З1 (4,6 г, 19,49 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 2,5 г (54,82%) МС-З2 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 5 (МЭ-З1).
трет-Бутилгипохлорит (3,65 мл, 32,14 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (3,75 г, 32,05 ммоль) в 1-пропаноле (42,5 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (1,302 г в 81 мл воды) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОН0)2РНАЬ (416 мг. 0,534 ммоль) в 1-пропаноле (42,5 мл), затем раствор МС-З2 (2,5 г, 10,68 ммоль) в 1-пропаноле (42,5 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (157 мг, 0,427 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 22-25% этилацетата в петролейном эфире давала 600 мг М1-З1 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (МК-З1).
трет-Бутоксид калия (550 мг, 4,90 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору М1-З1 (600 мг, 1,63 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 370 мг МК-З1 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-З2).
Смесь МК-З1 (370 мг, 1,26 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (236 мг, 1,26 ммоль) и фторида цезия (383 мг, 2,52 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (36 мг, 0,19 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (22 мг, 0,19 ммоль) и продувание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 23% метанола в хлороформе давала 310 мг МК-З2 в виде коричневого полужидкого вещества.
Стадия 8 (пример 6).
Формамидинацетат (260 мг, 2,48 ммоль) добавляли к раствору МК-З2 (300 мг, 0,83 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2,5-3% метанола в дихлорметане давала 120 мг (38,71%) соединения примера 6 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 235-237°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,18 (й, 1Н); 7,61-7,43 (т, 2Н); 7,30-7,17 (т, 2Н); 7,03 (ΐ, 1Н); 5,94-5,89 (т, 1Н); 4,88 (ΐ, 1Н); 4,37-4,30 (т, 3Н); 1,67 (ΐ, 3Н); МС=410,1 (М+1); ВЭЖХ: ~96,30%; хиральная ВЭЖХ: ~98,75%.
Пример 7. (З)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2-фторфенил)оксазолидин2-он.
Стадия 1 (МВ-З1).
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензонитрила (1 г, 7,29 ммоль), хлорацетона (0,88 мл, 10,94 ммоль) и карбоната калия (2,0 г, 14,58 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение
- 59 029451
12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,25 г (85,8%) неочищенного промежуточного продукта МВ-81 в виде коричневого твердого вещества, которое затем использовали на следующей стадии.
Стадия 2 (МВ-82).
Диэтиламинотрифторид серы (1,36 мл, 10,36 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МВ-81 (1,0 г, 5,18 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом: сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,0 г (86,2%) неочищенного промежуточного продукта МВ-82 в виде коричневой жидкости.
Стадия 3 (МС-81).
ДИБАЛ в ТГФ (1М; 9,3 мл, 9,3 ммоль) при -30°С в течение 5 мин медленно добавляли к раствору МВ-82 (1,0 г, 4,65 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом (3x25 мл). Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире давала 520 мг (51,4%) МС-81 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4 (МС-82).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 7,3 мл, 18,34 ммоль) при перемешивании при -50°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (6,5 г, 18,34 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор дополнительно перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К реакционной смеси при -30°С по каплям добавляли раствор МС-81 (2,0 г, 9,17 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру реакционной смеси повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) с использованием в качестве элюента 1% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (60,6%) МС-82 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (М1-81).
трет-Бутилгипохлорит (2,5 мл, 22,27 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (2,59 г, 22,20 ммоль) в 1-пропаноле (29 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (900 мг в 55 мл воды) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНОаРНАБ (288 мг, 0,37 ммоль) в 1-пропаноле (29 мл), затем раствор МС-82 (1,6 г, 7,4 ммоль) в 1-пропаноле (29 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (108 мг, 0,296 ммоль) и реакционную смесь повторно перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, 60-120 меш, с использованием в качестве элюента 2225% этилацетата в петролейном эфире давала 1,0 г (40%) МЛ-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (МК-81).
трет-Бутоксид калия (640 мг, 5,73 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МЛ-81 (1,0 г, 2,86 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 600 мг (76,9%) МК81 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 7 (МК-82).
Смесь МК-81 (600 мг, 2,18 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (407 мг, 2,18 ммоль) и фторида цезия (662 мг, 4,36 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (62 мг, 0,327 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (37 мг, 0,327 ммоль) и продувание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентри- 60 029451
ровали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 350 мг (42,1%) МК-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 7).
Формамидинацетат (300 мг, 2,89 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (350 мг, 0,964 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 190 мг (53%) соединения примера 5 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 205-209°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,16 (5, 1Н); 7,57 (б, 1Н); 7,48 (б, 1Н); 7,36 (ΐ, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 6,90 (бб, 1Н); 6,80 (бб, 1Н); 5,83 (д, 1Н); 4,84 (ΐ, 1Н); 4,27-4,20 (т, 3Н); 1,66 (ΐ, 3Н); МС=392,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,40%; хиральная ВЭЖХ: ~98,43%.
Пример 8. (8)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (МВ-81).
Смесь 3,5-дифтор-4-гидроксибензонитрила (4,3 г, 27,77 ммоль), хлорацетона (3,3 мл, 41,66 ммоль) и карбоната калия (7,6 г, 55,55 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 3,8 г (65,5%) МВ-81 в виде коричневой жидкости, которую затем использовали на следующей стадии.
Стадия 2 (МВ-82).
Диэтиламинотрифторид серы (5,0 мл, 37,91 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МВ-81 (4,0 г, 18,95 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 5,0 г неочищенного промежуточного продукта МВ-82 в виде коричневой жидкости, которую затем использовали на следующей стадии.
Стадия 3(МС-81).
ДИБАЛ в толуоле (1,5М; 29 мл, 42,91 ммоль) при -30°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору МВ-82 (5,0 г, 21,45 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и раствор перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 4-8% этилацетата в петролейном эфире давала 3,0 г (60%) МС-81 в виде масла.
Стадия 4 (МС-82).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 10,2 мл, 25,42 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (9,0 г, 25,42 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. К смеси при -30°С по каплям добавляли раствор МС-81 (3,0 г, 12,78 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и раствор перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 2,0 г (64,4%) МС-82 в виде масла.
Стадия 5 (Мб-81).
трет-Бутилгипохлорит (2,92 мл, 35,72 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (3,98 г, 25,64 ммоль) в 1-пропаноле (34 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (65 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ЭНР)2РНАЬ (332 мг, 0,43 ммоль) в 1-пропаноле (34 мл), затем раствор МС-82 (2,0 г, 8,54 ммоль) в 1-пропаноле (34 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (125 мг, 0,4272 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хромато- 61 029451
графии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 22-25% этилацетата в петролейном эфире давала 1,3 г (40%) Мб-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (МК-81).
трет-Бутоксид калия (764 мг, 6,824 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору Мб81 (1,3 г, 3,412 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 800 мг (76%) МК-81 в виде желтого смолообразного твердого вещества.
Стадия 7 (МК-82).
Смесь МК-81 (760 мг, 2,59 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (485 мг, 2,59 ммоль) и фторида цезия (789 мг, 5,19 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (98,7 мг, 0,51 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (50 мг, 0,51 ммоль) и продувание продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 500 мг (53%) МК-82 в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 8).
Формамидинацетат (391 мг, 3,75 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (500 мг, 1,25 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 300 мг (58,5%) соединения примера 8 в виде желтого твердого вещества.
Диапазон плавления: 205-207°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,50 (Ь8, 1Н); 8,18 (8, 1Н); 7,63 (8, 1Н); 7,51 (б, 1Н); 7,28 (т, 3Н); 5,75 (!, 1Н); 4,81 (!, 1Н); 4,31 (!, 2Н); 4,15 (ф 1Н); 1,66 (!, 3Н); МС=410,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,42%; хиральная ВЭЖХ: ~95,03%.
Пример 10. (8)-3 -(1Н-Бензо [б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-3 -фторфенил)оксазолидин2-он.
Стадия 1 (МО-81).
Смесь 4-бром-2-фторфенола (8,0 г, 41,8 ммоль), 4-хлор-2-бутанола (9,0 г, 83,7 ммоль) и карбоната калия (17,3 г, 125,6 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 8,0 г МО-81 в виде неочищенного промежуточного продукта МО-81, который затем использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2 (МО-82).
2-Йодоксибензойную кислоту (25,5 г, 91,25 ммоль) добавляли к раствору МО-81 (8,0 г, 30,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и диметилсульфоксиде (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 7-8% этилацетата в петролейном эфире давала 5,0 г (63% за две стадии) МО-82 в виде бледно-коричневой жидкости.
Стадия 3 (МО-83).
Диэтиламинотрифторид серы (10,7 мл, 76,6 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МО-82 (5,0 г, 19,1 ммоль) в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире и получали 4,0 г (74%) МО-83 в виде коричневой жидкости.
Стадия 4 (МО-84).
Раствор МО-83 (4,0 г, 14,1 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (5,18 мл, 17,6 ммоль) в толуоле (60 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (326 мг, 0,28 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизи- 62 029451
рованной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента петролейного эфира давала 3,0 г (92%) ΜΌ-δ4 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (ΜΙ-δ1).
трет-Бутилгипохлорит (4,46 мл, 39,2 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (4,5 г, 39,1 ммоль) в 1-пропаноле (52 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (1,6 г в 100 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ΌΗ0)2ΡΗΑΓ (500 мг, 0,6 ммоль) в 1 -пропаноле (52 мл), затем раствор ΜΌ-δ4 (3,0 г, 13,0 ммоль) в 1-пропаноле (52 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (240 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 18-20% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (25%) промежуточного продукта ΜΙ-δ1 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 6 (ΜΚ-δ1).
трет-Бутоксид калия (550 мг, 4,9 ммоль) при 0°С порциями добавляли к раствору ΜΙ-δ1 (1,2 г, 3,3 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой (рН~6) и экстрагировали этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 700 мг (73%) ΜΚ-δ1 в виде почти белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 7 (ΜΚ-δ2).
Смесь ΜΚ-δ1 (700 г, 2,4 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (380 мг, 2,4 ммоль) и фторида цезия (718 г, 4,8 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (69 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. В заключение добавляли 1,2-диаминоциклогексан (41 мг, 0,36 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе и получали 500 мг (51%) ΜΚ-δ2 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 10).
Формамидинацетат (394 мг, 3,7 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ-δ2 (500 мг, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистку проводили путем промывки диэтиловым эфиром, фильтрования и сушки и получали 350 мг (68%) соединения примера 10 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 206,7-213,7°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,2 (б, 1Н); 8,17 (б, 1Н); 7,58 (б, 1Н); 7,53 (бб, 1Н); 7,34 (ΐ, 2Н); 7,29-7,11 (т, 3Η); 5,69 (ΐ, 1Н); 4,80 (ΐ, 1Η); 4,17-4,11 (т, 3Η); 2,40-2,29 (т, 2Н); 1,64 (ΐ, 3Η); МС=406,0 (М+1); ВЭЖХ: ~97,19%; хиральная ВЭЖХ: ~99,62%.
Пример 11. ^)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (ΜΌ-δ1).
Смесь 4-Бром-2,3-дифторфенола (2 г, 9,57 ммоль), 3-хлор-1-пропанола (1,0 мл, 11,48 ммоль) и карбоната калия (2,64 г, 19,14 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали 2,5 г ΜΌ-δ1 (98,42%) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 2 (ΜΌ-δ2).
Перйодинан Десса-Мартина (4,47 г, 10,30 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-δ1 (2,5 г, 9,36 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь суспендировали в диэтиловом эфире и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем фильтровали. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,4 г (96,42%) ΜΌ-δ2 в виде бесцветного сиропообразного вещества.
- 63 029451
Стадия 3 (ΜΌ-83).
Диэтиламинотрифторид серы (2,36 мл, 9,02 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-82 (2,4 г, 9,02 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 1,5 г (57,96%) ΜΌ-83 в виде бесцветного сиропообразного вещества.
Стадия 4 (ΜΌ-84).
Раствор ΜΌ-83 (1,5 г, 5,23 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (1,92 мл, 6,53 ммоль) в толуоле (50 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (121 мг, 0,1 ммоль) и продувание продолжали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (98,36%) ΜΌ-84 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (Μ1-81).
трет-Бутилгипохлорит (1,76 мл, 15,44 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,8 г, 15,38 ммоль) в 1-пропаноле (20,5 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (626 мг в 39 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (РНР)2РНЛЬ (200 мг, 0,26 ммоль) в 1-пропаноле (20,5 мл), затем раствор ΜΌ-84 (1,2 г, 5,13 ммоль) в 1-пропаноле (20,5 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (75 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) с использованием в качестве элюента 25-30% этилацетата в петролейном эфире давала 710 мг (37,76%) Μ1-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (ΜΚ-81).
Тионилхлорид (1,1 мл, 15,26 ммоль) при 0°С добавляли к раствору Μ1-81 (700 мг, 1,91 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и раствор перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между охлажденным льдом насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 480 мг (85,87%) ΜΚ-81 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 7 (ΜΚ-52).
Смесь ΜΚ-81 (480 мг, 1,64 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (370 мг, 1,96 ммоль) и фторида цезия (500 мг, 3,28 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (47 мг, 0,24 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (27 мг, 0,24 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Полученную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 1-2% метанола и дихлорметана давала 480 мг (73,40%) ΜΚ-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 11).
Формамидинацетат (375 мг, 3,61 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ-82 (480 мг, 1,20 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка путем растирания со смесью диэтиловый эфир:этилацетат состава 8:2 давала 350 мг соединения примера 11 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 222-225,5°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 12,22 (5, 1Н); 8,18 (5, 1Н); 7,60 (5, 1Н); 7,49 (Ьз, 1Н); 7,29-7,19 (т, 2Н); 6,99 (ΐ, 1Н); 6,26 (Ь, 1Н); 5,88 (ΐ, 1Н); 4,87 (ΐ, 1Н); 4,33 (ц, 1Н); 4,16 (ΐ, 2Н); 2,29-2,16 (т, 2Н); МС=410,0 (М+1); ВЭЖХ: ~99,78%; хиральная ВЭЖХ: ~99,82%.
Пример 12. (8)-3-(1Н-Бензо[6]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-3-фторфенил)оксазоли- 64 029451
дин-2-он.
Стадия 1 (ΜΌ-81).
Смесь 4-бром-2-фторфенола (5,0 г, 26,17 ммоль), 3-хлор-1-пропанола (2,8 г, 31,41 ммоль) и карбоната калия (7,23 г, 52,34 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при 85°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 6,0 г неочищенного промежуточного продукта ΜΌ-81 в виде бесцветной жидкости, которую затем использовали без очистки.
Стадия 2 (ΜΌ-82).
Перйодинан Десса-Мартина (11,50 г, 26,50 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-81 (6,0 г, 24,09 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали 4,5 г неочищенного промежуточного продукта в виде бесцветного масла.
Стадия 3 (ΜΌ-83).
Диэтиламинотрифторид серы (6,1570 г, 36,43 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-82 (4,5 г, 18,21 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире давала 3,3 г ΜΌ-83 в виде бесцветного масла.
Стадия 4 (ΜΌ-84).
Раствор ΜΌ-83 (2,8 г 10,48 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (3,84 мл, 13,10 ммоль) в толуоле (30 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (242 мг, 0,1 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (98,36%) ΜΌ-84 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (Μ1-81).
трет-Бутилгипохлорит (2,14 мл, 18,81 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (2,193 г, 18,75 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (48 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНР)2РНАЬ (235 мг, 0,312 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл), затем раствор ΜΌ-84 (1,35 г, 6,25 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (92 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 17% этилацетата в петролейном эфире давала 1,1 г Μ1-81 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 6 (ΜΚ-81).
Тионилхлорид (0,84 мл, 11,44 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к раствору Μ1-81 (1,0 г, 2,873 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и оставшуюся смесь разбавляли водой. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали хлороформом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 900 мг ΜΚ-81 в виде почти белого твердого вещества, которое затем использовали без очистки.
Стадия 7 (ΜΚ-52).
Смесь ΜΚ-81 (900 мг, 3,2727 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (1,22 г, 6,5454 ммоль) и фторида цезия (995 мг, 6,5454 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 20 мин. Добавляли йодид меди (93 мг, 0,490 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (55 мг, 0,490 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 18 ч. Полученную смесь фильтровали через слой целита, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Соединение очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе и получали 600 мг ΜΚ-82 в виде коричневого твердого вещества.
- 65 029451
Стадия 8 (пример 12).
Формамидинацетат (515 мг, 4,958 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ-82 (600 мг, 1,652 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Неочищенное соединение последовательно промывали с помощью 2% метанола в диэтиловом эфире и фильтровали и получали 300 мг соединения примера 12 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 198,5-201,7°С; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ 12,2 (ά, 1Н); 8,16 (5, 1Н); 7,587,09 (т, 5Н); 6,17 (Ы, 1Н); 5,68 (1, 1Н); 4,80 (1, 1Н); 4,14 (д, 3Н); 2,50-2,21 (т, 2Н); МС=392,0 (М+1); ВЭЖХ: ~99,52%; хиральная ВЭЖХ: ~98,71%.
Пример 13. (§)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-6-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия (ΜΌ-81).
Смесь 4-бром-1,6-дифторфенола (8 г, 38,10 ммоль), 3-хлор-1-пропанола (4,82 мл, 57,14 ммоль) и карбоната калия (10,53 г, 76,2 ммоль) в диметилформамиде (70 мл) нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 8 г неочищенного промежуточного продукта ΜΌ-81 в виде коричневой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2 (ΜΌ-82).
Перйодинан Десса-Мартина (12,95 г, 29,85 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-81 (8 г, 29,85 ммоль) в дихлорметане (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь суспендировали в диэтиловом эфире, перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 5 г (62,97%) ΜΌ-82 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 3 (ΜΌ-83).
Диэтиламинотрифторид серы (4,92 мл, 37,60 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΌ-82 (5 г, 18,80 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 3% этилацетата в петролейном эфире давала 3,3 г (61,17%) ΜΌ-83 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 4 (ΜΌ-84).
Раствор ΜΌ-83 (1,5 г, 5,23 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (1,92 мл, 6,53 ммоль) в толуоле (60 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (121 мг, 0,1 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60120 меш) и с использованием в качестве элюента петролейного эфира давала 1,2 г (98,36%) ΜΌ-84 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (Μ1-81).
трет-Бутилгипохлорит (1,9 мл, 16,70 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,95 г, 16,67 ммоль) в 1-пропаноле (22 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (677 мг в 42 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНО)2РНАЬ (216 мг, 0,28 ммоль) в 1-пропаноле (22 мл), затем раствор ΜΌ-84 (1,3 г, 5,55 ммоль) в 1-пропаноле (22 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (82 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 18-22% этилацетата в петролейном эфире давала 700 мг (34,38%) Μ1-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (ΜΚ-81).
Тионилхлорид (1,03 мл, 14,17 ммоль) при 0°С добавляли к раствору Μ1-81 (650 мг, 1,77 ммоль) в
- 66 029451
тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 400 мг (77,22%) МК-81 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-82).
Смесь МК-81 (400 мг, 1,36 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (306 мг, 1,64 ммоль) и фторида цезия (413 мг, 2,72 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (39 мг, 0,20 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (23 мг, 0,20 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1-1,5% метанола в дихлорметане давала давало 400 мг (73,80%) МК-82 в виде коричневой смолообразной жидкости.
Стадия 8 (пример 13).
Формамидинацетат (312 мг, 3,00 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (400 мг, 1,00 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка путем растирания со смесью диэтиловый эфир:этилацетат состава 8:2 давала 310 мг соединения примера 13 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 207-209,4°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,19 (к, 1Н); 7,63 (б, 1Н); 7,50 (б, 1Н); 7,29-7,24 (т, 3Н); 6,37-5,99 (т, 1Н); 5,76 (!, 1Н); 4,81 (!, 1Н); 4,18-4,13 (т, 3Н); 2,29-2,16 (т, 2Н); МС=410,0 (М+1); ВЭЖХ: ~99,11%; хиральная ВЭЖХ: ~99,96%.
Пример 14. (8)-5-(3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-2-(2,2-дифторпропокси)бензонитрил.
Стадия 1 (МЕ-81).
Триэтиламин (18,5 мл, 135 ммоль) при 0°С добавляли к раствору гидроксиацетона (5,0 г, 67,49 ммоль) в дихлорметане (80 мл). В течение 15 мин по каплям добавляли бензоилхлорид (7,84 мл, 67,49 ммоль) и добавляли ДМАП (4-диметиламинопиридин, 200 мг). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 8% этилацетата в петролейном эфире давала 8 г МЕ-81 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 2 (МЕ-82).
Диэтиламинотрифторид серы (5,9 мл, 44,94 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МЕ-81 (4,0 г, 22,47 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 4,0 г МЕ-82 в виде коричневой жидкости.
Стадия 3 (МЕ-83).
Раствор МЕ-82 (4 г, 20,0 ммоль) в диэтиловом эфире (80 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при немного пониженном давлении и при комнатной температуре и получали 4 г МЕ-83, содержащего эфир.
Стадия 4 (МЕ-84).
Раствор неочищенного МЕ-83 (3,8 г, 39,58 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) при 0°С добавляли к суспензии гидрида натрия (60%; 1,3 г, 32,5 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь повторно охлаждали до 0°С и добавляли раствор 5-бром-2-фторбензонитрила (2,36 г, 11,8 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элю- 67 029451
ента 8% этилацетата в петролейном эфире давала 2,5 г (69,4%) МЕ-84 в виде желтой смолообразной жидкости.
Стадия 5 (МЕ-85).
Смесь МЕ-84 (1 г, 3,62 ммоль), винилтрифторбората калия (490 мг, 3,62 ммоль), трифенилфосфина (57 мг, 0,22 ммоль) и карбоната цезия (3,56 г, 10,86 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (4 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли хлорид палладия (13 мг, 0,07 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Добавляли воду, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 4-5% этилацетата в петролейном эфире давала 600 мг (74,35%) МЕ-85 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 6 (МЛ-81).
трет-Бутилгипохлорит (0,92 мл, 8,09 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (945 мг, 8,07 ммоль) в 1-пропаноле (11 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (330 мг в 16,5 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ΏΗρ^ΗΑ^Ρ (105 мг, 0,13 ммоль) в 1-пропаноле (11 мл), затем раствор МЕ-85 (600 мг, 2,69 ммоль) в 1-пропаноле (11 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (40 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 32% этилацетата в петролейном эфире давала 480 мг (50,16%) МЛ-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 7(МК-81).
трет-Бутоксид калия (450 мг, 4,04 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МЛ-81 (480 мг, 1,35 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 350 мг МК-81 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-82).
Смесь МК-81 (340 мг, 1,20 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (2 мг, 1,20 ммоль) и фторида цезия (3 мг, 2,40 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (34 мг, 0,18 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (21 мг, 0,18 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 3% метанола в дихлорметане давала 300 мг (64,3%) МК-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9 (пример 14).
Формамидинацетат (300 мг, 0,75 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (300 мг, 0,75 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ТСХ с использованием в качестве элюента 4,5% метанола в дихлорметане давала 110 мг соединения примера 14, обладающего чистотой, по данным ЖХМС составляющей ~91,87%. Дополнительную очистку с помощью препаративной ВЭЖХ проводили при следующих условиях.
Колонка: 8ш1Пге С-18 (250x30 ммх10 мкм); подвижная фаза: А: ацетонитрил; В: 10 мМ ацетат аммония (50:50); скорость потока: 38 мл/мин; растворитель: АЦН+МеОН+подвижная фаза; методика: градиентный режим; температура колонки, °С: температура окружающей среды.
Фракции выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 80 мг (28%) соединения примера 14 в виде белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 155,6-158°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,17 (б, 1Н); 7,89 (к, 1Н); 7,76- 68 029451
7,70 (т, 1Н); 7,59 (й, 1Н); 7,54-7,42 (т, 1Н); 7,23-7,15 (т, 2Н); 4,82 (ΐ, 1Н); 4,41 (ΐ, 2Н); 4,17 (ΐ, 1Н); 1,70 (ΐ, 3Н); МС=399,0 (М+1); ВЭЖХ: ~99,72%; хиральная ВЭЖХ: ~97,92%.
Пример 15. (δ)-2-(3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5 -ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-5 -(2,2-дифгорпропокси)бензонитрил.
Стадия 1 (ΜΡ-δ1).
Смесь 2-бром-5-гидроксибензонитрила (12 г, 60,61 ммоль), хлорацетона (5,85 мл, 72,73 ммоль) и карбоната калия (16,75 г, 121 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15-20% этилацетата в петролейном эфире давала 6,75 г (43,86%) ΜΡ-δ1 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 2 (ΜΡ-δ2).
Диэтиламинотрифторид серы (6,9 мл, 52,75 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΡ-δ1 (6,7 г, 26,38 ммоль) в дихлорметане (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 6% этилацетата в петролейном эфире давала 4 г (54,94%) ΜΡ-δ2 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3 (ΜΡ-δ3).
Раствор ΜΡ-δ2 (1,5 г, 5,43 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (2 мл, 6,79 ммоль) в толуоле (50 мл) продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (125 мг, 0,11 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом и фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 3% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (99,17%) ΜΡ-δ3 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4 (Μ1-δ1).
трет-Бутилгипохлорит (1,84 мл, 16,19 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,89 г, 16,14 ммоль) в 1-пропаноле (21,5 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (656 мг в 41 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (^Н^)2ΡНΑ^ (210 мг, 0,27 ммоль) в 1-пропаноле (21,5 мл), затем раствор ΜΡ-δ3 (1,2 г, 5,38 ммоль) в 1-пропаноле (21,5 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (80 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 25% этилацетата в петролейном эфире давала 900 мг (47,12%) Μ1-δ1 в виде белого твердого вещества.
Стадия 5 (ΜΚ-δ1).
Тионилхлорид (1,3 мл, 17,98 ммоль) при 0°С добавляли к раствору Μ1-δ1 (800 мг, 2,25 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 450 мг (70,98%) ΜΚ-δ1 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 6 (ΜΚ-δ2).
Смесь ΜΚ-δ1 (500 мг, 1,77 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (400 мг, 2,13 ммоль) и фторида цезия (540 мг, 3,54 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (50 мг, 0,26 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (30 мг, 0,26 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1% метанола в дихлорметане давала 500 мг (72,89%) ΜΚ-δ2 в виде бледно-коричневого твердого
- 69 029451
вещества.
Стадия 7 (пример 15).
Формамидинацетат (536 мг, 5,15 ммоль) добавляли к раствору МК-82 (500 мг, 1,29 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка путем растирания со смесью диэтиловый эфир:дихлорметан состава 8:2 давала 300 мг (58,48%) соединения примера 15 в виде коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 137,9-140,0°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: δ 8,18 (§, 1Н); 7,64-7,58 (т, 2Н); 7,49 (ά, 2Н); 7,33-7,20 (т, 32); 5,95 (ΐ, 1Н); 4,92 (ΐ, 1Н); 4,31 (ΐ, 3Н); 1,67 (ΐ, 3Н); МС=399,0 (М+1); ВЭЖХ: ~98,91%; хиральная ВЭЖХ: ~98,62%.
Пример 16. (8)-3-(1Н-Бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторбутокси)фенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (МО-81).
Тионилхлорид (17,5 мл, 0,239 моль) при 0°С по каплям добавляли к суспензии (8)-4гидроксифенилглицина (20 г, 0,120 моль) в метаноле (100 мл). Смесь медленно нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток дважды перегоняли с петролейным эфиром. Сушка в вакууме давала 25,2 г (96,55%) МО-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2 (МО-82).
Водный раствор карбоната калия (31,8 г, 0,230 моль в 100 мл воды) и Ьос-ангидрид (31,65 мл, 0,138 моль) при 0°С последовательно добавляли к суспензии МО-81 (25,0 г, 0,115 моль) в 1,4-диоксане (200 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Соединение суспендировали в петролейном эфире, перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и сушили в вакууме и получали 28,9 г (89,43%) МО-82 в виде белого твердого вещества.
Стадия 3 (МО-83).
Трифенилфосфин (1,39 г, 5,33 ммоль) и 4-бензилокси-1-бутанол (0,70 г, 3,91 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору МО-82 (1,0 г, 3,55 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). По каплям добавляли диэтилазодикарбоксилат (950 мг, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 6% этилацетата в петролейном эфире давала 1,1 г (70,06%) МО-83 в виде бесцветной густой жидкости.
Стадия 4 (МО-84).
Раствор МО-83 (1,1 г, 2,481 ммоль) в метаноле (50 мл) гидрировали в аппарате Парра над Ρά/С (10%; 150 мг) при давлении, равном 80 фунт-сила/дюйм, в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 800 мг (91,32%) МО-84 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 5 (МО-85).
Йодоксибензойную кислоту (2,535 г, 9,053 ммоль) добавляли к раствору МО-84 (800 мг, 2,264 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и диметилсульфоксиде (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 780 мг (98,11%) МО-85 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 6 (МО-86).
Диэтиламинотрифторид серы (0,58 мл, 4,44 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МО-85 (780 мг, 2,22 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (1 х30 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 600 мг (72,90%) МО-86 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 7 (МО-87).
Борогидрид натрия (243 мг, 6,42 ммоль) при комнатной температуре двумя равными порциями (в
- 70 029451
течение 15 мин) добавляли к раствору ΜΟ-ЗГ) (600 мг, 1,60 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (4 мл). Вследствие экзотермической реакции температура повышалась до ~50°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 400 мг (72,20%) ΜΟ^7 в виде почти белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 8 (ΜΚ-ЗЦ.
трет-Бутоксид калия (390 мг, 3,478 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΟ^7 (400 мг, 1,159 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли (рН~6). Добавляли этилацетат, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и летучие вещества выпаривали в вакууме, смесь дважды перегоняли с толуолом и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1% метанола в хлороформе давала 250 мг (79,61%) ΜΚ^ в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 9 (ΜΚ-82).
Смесь ΜΚ^1 (250 мг, 0,92 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (175 мг, 0,92 ммоль), фторида цезия (152 мг, 1,845 ммоль) и йодида меди (30 мг, 0,138 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли 1,2-диаминоциклогексан (20 мг, 0,17 ммоль) и смесь продолжали непрерывно продувать в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе давала 200 мг (57,47%) ΜΚ^2 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (пример 16).
Формамидинацетат (206 мг, 1,98 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ^2 (200 мг, 0,66 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий.
Колонка: X Впйде С18 (30x250 мм), 5 мкм; подвижная фаза: 0,01М ацетат аммония (водный раствор).СЩС^ скорость потока: 35 мл/мин; использовавшиеся растворители: АЦН+МеОН+ТГФ.
Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и подвергали распределению между водой и хлороформом. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 55 мг соединения примера 16 в виде твердого вещества.
Диапазон плавления: 187-191°С; ’Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-й6): δ 12,42 (δ, 1Н); 8,16 (δ, 1Η); 7,56 (δ, 1Η); 7,46 (Ь8, 1Η); 7,31 (й, 2Η); 7,23 φδ, 1Η); 6,87 (й, 2Н); 6,27-5,97 (т, 2Η); 5,67 (ΐ, 1Η); 4,80 (ΐ, 1Η); 4,13 (Я, 1Η); 3,92 (ΐ, 2Η); 1,95-1,72 (т, 4Н); МС=386,0 (М+1); ВЭЖХ: ~96,46%; хиральная ВЭЖХ: ~92,72%.
Пример 17. (З)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпролокси)-2,6-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (ΜΗ-ЗЦ.
Бензилбромид (10,11 мл, 84,61 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 3,5-дифторфенола (10 г, 76,92 ммоль) и карбоната калия (21,22 г, 153,84 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл). Реакционную смесь нагревали при 85°С и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и получали 12,6 г (74,55%) ΜΗ-З1 в виде желтой жидкости.
Стадия 2 (ΜΗ-82).
н-Бутиллитий (2,4М; 18,9 мл, 45,45 ммоль) при -78°С добавляли к раствору ΜΗ^1 (10,0 г, 45,46 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (70 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Смесь при -78°С в течение 15 мин добавляли к раствору диэтилоксалата (9,17 мл, 90,90 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили
- 71 029451
над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии не диоксиде кремния (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 4% этилацетата в петролейном эфире давала 7,3 г (50,34%) МН-82 в виде желтой жидкости.
Стадия 3 (МН-83).
Ацетат натрия (3,74 г, 45,62 ммоль) и гидроксиламингидрохлорид (3,16 г, 45,62 ммоль) последовательно добавляли к раствору МН-82 (7,3 г, 22,81 ммоль) в абсолютном этаноле (70 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 7,6 г (99,47%) неочищенного промежуточного продукта МН-83 в виде желтой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4 (МН-84).
Раствор МН-83 (7,6 г, 22,68 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) гидрировали в аппарате Парра с использованием 10% Рб-С (80 фунт-сила/дюйм2) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 5,2 г (94,03%) неочищенного промежуточного продукта МН-84 в виде бледно-коричневого сиропообразного вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5 (МН-85).
МН-84 (5,2 г, 2,12 ммоль) в этаноле (70 мл) гидрировали в аппарате Парра над никелем Ренея (5,0 г). Реакционную смесь перемешивали при давлении, равном 80 фунт-сила/дюйм2, в течение 48 ч. Смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 4,8 г (97,95%) МН-85 в виде неочищенного промежуточного продукта, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 6 (МН-86).
Триэтиламин (5,8 мл, 41,54 ммоль) и ди-трет-бутилбикарбонат (4,7 мл, 20,77 ммоль) последовательно добавляли к раствору МН-85 (4,8 г, 20,77 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в петролейном эфире давала 2,8 г (40,75%) МН-86 в виде смолообразного твердого вещества.
Стадия 7 (МН-87).
Смесь МН-86 (2,8 г, 8,45 ммоль), хлорацетона (0,84 мл, 10,15 ммоль) и карбоната калия (2,3 г, 16,91 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,4 г (70,79%) МН-87 в виде смолообразного твердого вещества.
Стадия 8 (МН-88).
Диэтиламинотрифторид серы (1,6 мл, 11,97 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МН-87 (2,4 г, 5,98 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 1,7 г (69,67%) МН-88 в виде смолообразного твердого вещества.
Стадия 9 (МН-89).
МН-88 (1,5 г, 3,66 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору алюмогидрида лития (420 мг, 10,98 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Водный и органический слои разделяли и органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 800 мг (59,70%) МН-89 в виде смолообразного твердого вещества.
Стадия 10 (МК-81).
Тионилхлорид (0,8 мл, 10,21 ммоль) при 0°С по каплям добавляли при перемешивании к раствору МН-89 (750 мг, 2,04 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной
- 72 029451
температуры и перемешивали в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка, которую проводили путем промывки петролейным эфиром и последующей сушки оставшейся смеси, давала 450 мг (75,25%) ΜΚ-31.
Стадия 11 (ΜΚ-32).
Смесь ΜΚ-31 (450 мг, 1,53 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (430 мг, 2,30 ммоль) и фторида цезия (465 мг, 3,06 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (44 мг, 0,23 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (26 мг, 0,23 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,5-2% метанола в дихлорметане давала 450 мг (73,52%) ΜΚ-32 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 12 (пример 17).
Формамидинацетат (352 мг, 3,38 ммоль) добавляли к раствору ΜΚ-32 (450 мг, 1,12 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-2,5% метанола в дихлорметане давала 360 мг соединения примера 17, которое растирали с н-пентаном и затем сушили, и получали 310 мг соединения примера 17 в виде светло-желтого твердого вещества.
Диапазон плавления: 122,2-126,8°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 8,18 (к, 1Н); 7,54 (к, 2Н); 7,18 (к, 1Н); 6,80 (Л, 2Н); 6,00 (д, 1Н); 4,84 (ΐ, 1Н); 4,38 (ΐ, 1Н); 4,25 (ΐ, 2Н); 1,65 (ΐ, 3Н); МС=410,1 (М+1); ВЭЖХ: ~99,19%; хиральная ВЭЖХ: ~99,21%.
Пример 18. (3)-3 -(1Н-Бензо [Л]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (ΜΣ-31).
Йодид калия (5,24 г, 31,57 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,08 г, 31,57 ммоль) и 1,4-дибром-2бутанол (7,32 г, 31,57 ммоль) при перемешивании последовательно добавляли к раствору 4-бром-3фторанилина (3 г, 15,78 ммоль) в толуоле (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 2 г (48,8%) ΜΣ-31 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (ΜΣ-32).
Раствор ΜΣ-31 (2 г, 7,69 ммоль) и цианида меди(1) (1,03 г, 11,44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, затем перемешивали в растворе хлорида аммония, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в петролейном эфире давала 950 мг (60,1%) ΜΣ-32 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3 (ΜΣ-33).
Оксалилхлорид (1,18 г, 9,29 ммоль) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору диметилсульфоксида (1,44 г, 18,43 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. При -78°С по каплям добавляли раствор ΜΣ-32 (950 мг, 4,61 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (2,32 г, 22,97 ммоль) и смесь в течение 40 мин нагревали до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали 900 мг (95,74%) ΜΣ-33 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4 (ΜΣ-34).
Диэтиламинотрифторид серы (1,42 г, 8,82 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΣ-33 (900 мг, 4,41 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, бикарбонатом, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 900 мг неочищенного промежуточного продукта ΜΣ-34 в виде коричневой жидкости.
- 73 029451
Стадия 5 (МЬ-85).
Диизобутилалюминийгидрид в толуоле (1,5М, 5,3 мл, 7,96 ммоль) при -70°С добавляли к раствору МЬ-84 (900 мг, 3,98 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь медленно нагревали до 0°С. Затем реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 580 мг (63,6%) МЬ-85 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 6 (М№81).
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 2,3 мл, 5,06 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (1,8 г, 5,06 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор МЬ-85 (580 мг, 2,53 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали уксусной кислотой и значение рН устанавливали равным ~5. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 1% этилацетата в петролейном эфире давала 330 мг (57,5%) МЩ-81 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 7 (МК-81).
трет-Бутилгипохлорит (0,49 мл, 4,37 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (510 мг, 4,35 ммоль) в 1-пропаноле (5,8 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (11,08 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (1)1 ГО);Р1 Ш. (56,62 мг, 0,07 ммоль) в 1-пропаноле (5,8 мл), затем раствор МЩ-81 (330 мг, 1,45 ммоль) в 1-пропаноле (5,8 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (21,4 мг, 0,058 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 280 мг (53,53%) МК-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-82).
трет-Бутоксид калия (186,6 мг, 1,67 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МК81 (280 мг, 0,83 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 180 мг (81%) промежуточного продукта МК-82 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 9 (МК-83).
В герметизированной пробирке смесь МК-81 (180 мг, 0,63 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (117,7 мг, 0,67 ммоль) и фторида цезия (191 мг,1,26 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (18 мг, 0,09 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (10,8 мг, 0,09 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Герметизированную пробирку нагревали при 110-115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 150 мг (60,97%) МК-83 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (пример 18).
Формамидинацетат (107 мг, 0,765 ммоль) добавляли к раствору МК-83 (150 мг, 0,38 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с диэтиловым эфиром и сушили и получали 80 мг (52,3%) соединения примера 18 в виде твердого вещества.
Диапазон плавления: 273-278°С; 'ΐΐ-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,16 (б, 1Н); 7,54-7,28 (т, 2Н); 7,27-7,14 (т, 2Н); 6,39-6,31 (т, 2Н); 5,79 (ΐ, 1Н); 4,81 (ΐ, 1Н); 4,21 (д, 1Н); 3,16 (ΐ, 2Н); 3,39 (ΐ, 2Н); 2,512,27 (объединен с ДМСО, 2Н); МС=403,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,19%; хиральная ВЭЖХ: ~99,44%.
Пример 19. (8)-3 -(1Н-Бензо [б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2,3-дифторфенил) оксазолидин-2-он.
- 74 029451
Стадия 1 (МЬ-81).
Диизопропилэтиламин (1,6 мл, 9,6 ммоль) и йодид калия (1,5 г, 9,6 ммоль) добавляли к раствору 4бром-2,3-дифторанилина (1,0 г, 4,80 ммоль) в толуоле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 1,4-дибром-2-бутанол (1,1 мл, 9,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 500 мг (38,46%) МЬ-81 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (МЬ-82).
Цианид медиД) (962 мг, 10,75 ммоль) добавляли к раствору МЬ-81 (2,5 г, 8,96 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 155-160°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную смесь растворяли в этилацетате (100 мл) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 25% этилацетата в петролейном эфире давала 1,0 г (50%) МЬ-82 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 3 (МЬ-83).
Оксалилхлорид (0,92 мл, 10,66 ммоль) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору сухого диметилсульфоксида (1,52 мл, 21,30 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. При -78°С по каплям добавляли раствор МЬ-82 (1,2 г, 5,33 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (3,5 мл, 26,65 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента этилацетата в петролейном эфире давала 750 мг (63%) МЬ-83 в виде твердого вещества.
Стадия 4 (МЬ-84).
Диэтиламинотрифторид серы (0,82 мл, 6,27 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МЬ-83 (700 мг, 3,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 700 мг (92%) МЬ-84 в виде коричневой жидкости.
Стадия 5 (МЬ-85).
ДИБАЛ в толуоле (1,5М; 3,8 мл, 5,71 ммоль) при -30°С в течение 5 мин медленно добавляли к раствору МЬ-84 (700 мг, 2,85 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом (3x25 мл). Фильтрат последовательно промывали водой рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 370 мг (52,4%) МЬ-85 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 6 (М№81).
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 1,35 мл, 2,99 ммоль) при перемешивании при -50°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (1,07 г, 2,99 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор МЬ-85 (370 мг, 1,49 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 250 мг (68,11%) МЖ81 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 7 (МК-81).
трет-Бутилгипохлорит (0,34 мл, 3,07 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (358 мг, 3,06 ммоль) в 1-пропаноле (4 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (124 мг в 7,7 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ΌΗΟ)2ΡΗΛ! (39 мг, 0,051 ммоль) в 1-пропаноле (4 мл), затем раствор МЖ81 (250 мг, 1,02 ммоль) в 1-пропаноле (4
- 75 029451
мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (15 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 22-25% этилацетата в петролейном эфире давала 250 мг (64,9%) МК-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-82).
трет-Бутоксид калия (148 мг, 1,32 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МК-81 (250 мг, 0,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 175 мг (87%) МК-82 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 9 (МК-83).
Смесь МК-82 (175 мг, 0,575 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (107 мг, 0,575 ммоль) и фторида цезия (174 мг, 1,15 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (16 мг, 0,086 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (10 мг, 0,086 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,5% метанола в хлороформе давала 190 мг (80,5%) МК-83 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (пример 19).
Формамидинацетат (145 мг, 1,39 ммоль) добавляли к раствору МК-83 (190 мг, 0,464 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 130 мг (67%) соединения примера 19 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 236-244°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,17 (ά, 1Н); 7,58-7,43 (т, 2Н); 7,29-7,16 (т, 1Н); 7,10-7,03 (т, 1Н); 6,52 (ί, 1Н); 5,85 (ф 1Н); 4,83 (ί, 1Н); 4,27 (ф 1Н); 3,73 (ί, 2Н); 3,50 (ί, 2Н); 2,51-2,36 (объединен с ДМСО, 2Н); МС=421,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,86%; хиральная ВЭЖХ: ~99,94%.
Пример 20. (8)-3-(1Н-Бензо[й]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (МЬ-81).
Йодид калия (4,7 г, 28,8 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3,7 г, 28,8 ммоль) и 1,4-дибром-2бутанол (6,6 г, 28,8 ммоль) при перемешивании последовательно добавляли к раствору 4-бром-2,6дифторанилина (3 г, 14,4 ммоль) в толуоле (30 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенное промежуточное соединение. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 2 г (49,9%) МЬ-81 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (МЬ-82).
Раствор МЬ-81 (2 г, 7,19 ммоль) и цианида меди(1) (1,28 г, 14,3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) нагревали при 150°С в течение 20 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и остаток перемешивали в растворе хлорида аммония, фильтровали и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в петролейном эфире давала 950 мг (57%) МЬ-82 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3 (МЬ-83).
Оксалилхлорид (2,7 мл, 31,2 ммоль) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору диметилсульфоксида (4,4 мл, 62,5 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Медленно добавляли раствор МЬ-82 (3,5 мг, 15,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (10,8 мл, 78,0 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и затем ее перемешивали в течение 1 ч. Смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Отделенный органический слой промывали
- 76 029451
рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали 2,0 г (57,8%) МЬ-З3 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 4 (МЬ-З4).
Диэтиламинотрифторид серы (3,8 г, 22,5 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МЬ-З3 (2,0 г, 9,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, бикарбонатом, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,8 г (81,8%) МЬ-З4 в виде коричневой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5 (МЬ-З5).
Диизобутилалюминийгидрид (1,5М, 7,3 мл, 11,0 ммоль) при -20°С добавляли к раствору МЬ-З4 (1,8 г, 7,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь медленно нагревали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 12% этилацетата в петролейном эфире давала 1,0 г (55,0%) МЬ-З5 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 6 (М№З1).
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 3,6 мл, 8,0 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2,8 г, 8,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор МЬ-З5 (1,0 г, 4,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч при этой температуре. Реакцию останавливали уксусной кислотой и значение рН устанавливали равным ~5. Смесь фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 1% этилацетата в петролейном эфире давала 800 мг (82%) М№З1 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 7 (МР-З1).
трет-Бутилгипохлорит (1,11 мл, 9,8 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,14 г, 9,78 ммоль) в 1-пропаноле (13 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (25 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОН0)2РНАЬ (127 мг, 0,05 ммоль) в 1-пропаноле (13 мл), затем раствор М№З1 (800 мг, 3,26 ммоль) в 1-пропаноле (13 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (48 мг, 0,04 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 18% этилацетата в петролейном эфире давала 700 мг (57%) МР-З1 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 8 (МР-З2).
трет-Бутоксид калия (620 мг, 5,5 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МР-З1 (700 мг, 1,8 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 24-26% этилацетата в петролейном эфире давала 90 мг (16%) МР-З2 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 9 (МР-З3).
В герметизированной пробирке смесь МР-З2 (90 мг, 0,29 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (50 мг, 0,29 ммоль) и фторида цезия (87 мг, 0,59 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (7,44 мг, 0,04 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (4,6 мг, 0,04 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Герметизированную пробирку нагревали при 110115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 100 мг (82%) МР-З3 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (пример 20).
Формамидинацетат (76 мг, 0,72 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору МР-З3 (100 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствори- 77 029451
тель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий.
Колонка: Раскей С-18 (250x25 ммх10 мкм); подвижная фаза: А: ацетонитрил; В: 10 мМ ацетат аммония (50:50); скорость потока: 25 мл/мин; использовавшиеся растворители: АЦН+МеОН+подвижная фаза; методика: градиентный режим; температура колонки, °С: температура окружающей среды.
Полученный фракции выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 50 мг соединения примера 20 в виде коричневого твердого вещества.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,19 (5, 1Н); 7,50 (й, 2Н); 7,19 (й, 1Н); 6,24 (й, 2Н); 5,96-5,91 (т, 1Н); 4,83 (ί, 1Н); 4,31 (д, 1Н); 3,62 (ί, 2Н); 3,39 (ί, 2Н); 2,50-2,40 (объединен с ДМСО, 2Н); МС=421,0 (М+1); ВЭЖХ: ~99,08%; хиральная ВЭЖХ: ~84,18%.
Пример 21. (8)-3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-3 -фторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (ММ-81).
Карбонат калия (22 г, 79,13 ммоль) добавляли к раствору 3-гидроксипирролидингадрохлорида (9,6 г, 79,12 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 3,4дифторбензонитрил (10 г, 71,94 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 9 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой со льдом. Полученную смесь фильтровали и промывали водой, петролейным эфиром и сушили в вакууме и получали 10 г (67,5%) ММ-81 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 2 (ММ-82).
Перйодинан Десса-Мартина (41,2 г, 97,08 ммоль) добавляли к раствору ММ-81 (10 г, 48,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном. Фильтрат промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали 3,2 г (32%) ММ-82 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 3 (ММ-83).
Диэтиламинотрифторид серы (3,85 мл, 29,41 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ММ-82 (3,0 г, 14,70 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, бикарбонатом, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,8 г (84,3%) ММ-83 в виде коричневой жидкости.
Стадия 4 (ММ-84).
ДИБАЛ в толуоле (16,5 мл, 24,77 ммоль) при -70°С добавляли к раствору ММ-83 (2,8 г, 12,38 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь медленно нагревали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Соли отфильтровывали и оставшуюся смесь промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата и промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 1,5 г (53%) ММ-84 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 5 (МЫ-81).
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 5,24 мл, 13,10 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (4,67 г, 13,10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор ММ-84 (1,5 г, 6,55 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали уксусной кислотой и значение рН устанавливали равным ~5. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 1% этилацетата в петролейном эфире давала 1,2 г (81%) МЫ-81 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 6 (МК-81).
трет-Бутилгипохлорит (0,98 мл, 8,59 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1 г, 2,86 ммоль) в 1-пропаноле (11,5 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (349 мг в 22 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор ЭН02РНАЬ (111
- 78 029451
мг, 0,143 ммоль) в 1-пропаноле (11,5 мл), затем раствор ΜN-δ1 (650 мг, 2,86 ммоль) в 1-пропаноле (11,5 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (42 мг, 0,114 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 400 мг (38,8%) МКН в виде белого твердого вещества.
Стадия 7 (МКН).
трет-Бутоксид калия (497 мг, 4,44 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МКН (800 мг, 2,22 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 490 мг (76,5%) МК^2 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 8 (МКН).
В герметизированной пробирке смесь МКН (490 мг, 1,70 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (318 мг, 1,70 ммоль) и фторида цезия (517 мг, 3,40 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (48 мг, 0,255 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (29 мг, 0,255 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Герметизированную пробирку нагревали при 110115°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-3% метанола в хлороформе давала 220 мг (31,2%) МКН в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9 (пример 21).
Формамидинацетат (110 мг, 100,12 ммоль) добавляли к раствору МКН (200 мг, 50,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 125 мг соединения примера 21 в виде светло-коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 265-269°С; ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 8,17 (к, 1Н); 7,58 (й, 1Н); 7,48 (й, 1Н); 7,25-7,18 (т, 2Н); 7,09 (й, 1Н); 6,72 (к, 1Н); 5,65 (ц, 1Н); 4,78 (к, 1Н); 4,13 (ц, 1Н); 3,66 (к, 2Н); 3,45 (к, 2Н); 2,50-2,35 (т, 2Н); МС=403,1 (М+1); ВЭЖХ: ~96,84%; хиральная ВЭЖХ: ~99,40%.
Пример 22. 3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5 -ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)фенил)оксазолидин-2он
Стадия 1 (ММН).
(К)-3-Гидроксипирролидин (1,6 г, 18,30 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору 4фторбензонитрила (1,5 г, 12,19 ммоль) и карбоната калия (1,68 г, 12,19 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и фильтрат выпаривали в вакууме. Смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента этилацетата в петролейном эфире давала 1,9 г ММН в виде твердого вещества.
Стадия 2 (ММ^2).
Оксалилхлорид (1,18 мл, 13,90 ммоль) при перемешивании при -78°С добавляли к раствору сухого диметилсульфоксида (1,87 мл, 27,80 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. При -78°С по каплям добавляли раствор ММН (1,1 г, 6,95 ммоль) в дихлорметане и смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. Добавляли триэтиламин (4,83 мл, 34,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента этилацетата в петролейном эфире давала 930 мг ММН в виде твердого вещества.
Стадия 3 (ММН).
Диэтиламинотрифторид серы (1,95 мл, 13,44 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ММН (930 мг, 6,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и отделенный органический слой последо- 79 029451
вательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 900 мг ММ-83 в виде твердого вещества.
Стадия 4 (ММ-84).
Диизобутилалюминийгидрид в толуоле (1М; 12,5 мл, 12,50 ммоль) медленно при перемешивании при -10°С добавляли к раствору ММ84 (1,3 г, 6,25 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливали раствором хлорида аммония, смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали в этилацетате. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 900 мг М№84 в виде желтой жидкости.
Стадия 5 (М№81).
н-Бутиллитий в гексане (2М; 1,4 мл, 2,8 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (1 г, 2,82 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор перемешивали в течение 1 ч. При -10°С по каплям добавляли раствор М№84 (300 мг, 1,42 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и раствор перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 150 мг М№ 81 в виде желтой жидкости.
Стадия 6 (МК-81).
трет-Бутилгипохлорит (1,24 мл, 11,56 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,33 г, 11,41 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (326 мг в 24 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (^Н^)2РНΛ^ (140 мг, 0,0189 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл), затем М^81 (6 мг, 3,79 ммоль) в 1-пропаноле (25 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (5,5 мг, 0,0151 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 40% этилацетата в петролейном эфире давала 500 мг МК-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-82).
трет-Бутоксид калия (327 мг, 2,92 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору МК-81 (500 мг, 1,46 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 30% этилацетата в петролейном эфире давала 200 мг МК-82 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 8 (МК-83).
Смесь МК-82 (200 мг, 0,543 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (108 мг, 0,597 ммоль), фторида цезия (165 мг, 1,08 ммоль) и йодида меди (51 мг, 0,271 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли 1,2-диаминоциклогексан (9,2 мг, 0,08 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1% метанола в хлороформе давала 80 мг МК-83 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 9 (пример 22).
МК-83 (80 мг, 0,213 ммоль) перемешивали в муравьиной кислоте (5 мл) при 80-90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната, рассолом; объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью препаративной ТСХ и с использованием в качестве элюента 4% метанола в хлороформе давала 30 мг соединения примера 22 в виде желтого твердого вещества.
Диапазон плавления: 245-250°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6). δ 12,40 (б, 1Н); 8,13 (б, 1Н); 7,527,13 (т, 5Н); 6,51 (!, 2Н); 5,57 (!, 1Н); 4,76 (!, 1Н); 4,09 (!, 1Н); 3,61-3,33 (объединен с влагой ДМСО, 4Н); 2,48-2,40 (объединен с ДМСО, 2Н); МС=383,0 (М-1); ВЭЖХ: ~92,07%.
Пример 23. (8)-2-(3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензонитрил.
- 80 029451
Стадия 1 (МО-81).
Йодид калия (5,22 г, 31,47 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,47 ммоль) и 1,4-дибром-2бутанол (3,7 мл, 31,47 ммоль) при перемешивании последовательно добавляли к раствору 5-амино-2бромбензонитрила (3,1 г, 15,74 ммоль) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали этилацетатом и фильтрат последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 24-25% этилацетата в петролейном эфире давала 2,45 г (58,47%) МО-81 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 2 (Мр-81).
Оксалилхлорид (1,61 мл, 18,42 ммоль) при -78°С добавляли к раствору диметилсульфоксида (2,62 мл, 36,84 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. В течение 10 мин медленно добавляли раствор МО-81 (2,45 г, 9,21 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (6,42 мл, 46,05 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,4 г (98,76%) МО-81 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 3 (Мр-82).
Диэтиламинотрифторид серы (2,2 мл, 16,67 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МО-81 (2,4 г, 8,33 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 3% этилацетата в петролейном эфире давала 1,8 г (75,63%) МО-82 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 4 (Мр-83).
Раствор МО-82 (1,1 г, 3,85 ммоль) и три-н-бутилвинилолова (1,4 мл, 4,81 ммоль) в толуоле (60 мл) продували аргоном в течение 5 мин добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (89 мг, 0,08 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 5 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110°С в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 900 мг (100%) МО-83 в виде бесцветного сиропообразного вещества.
Стадия 5 (МК-81).
трет-Бутилгипохлорит (1,32 мл, 11,59 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,35 г, 11,54 ммоль) в 1-пропаноле (15,4 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (470 мг в 29,4 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНОрРНАБ (150 мг, 0,19 ммоль) в 1-пропаноле (15,4 мл), затем раствор Мр-83 (900 мг, 3,85 ммоль) в 1-пропаноле (15,4 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (57 мг, 0,15 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 25-26% этилацетата в петролейном эфире давала 510 мг (36,1%) МК-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 6 (МК-82).
Тионилхлорид (0,8 мл, 10,90 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МК-81 (500 мг, 1,36 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт, который растирали с петролейным эфиром и сушили, и получали 390 мг (97,99%) МК-82 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 7 (МК-83).
Смесь МК-82 (390 мг, 1,33 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (300 мг, 1,60 ммоль) и фторида цезия (404 мг, 2,66 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли йодид меди (38 мг, 0,20 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (23 мг, 0,20 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110-115°С в те- 81 029451
чение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1-2% метанола в дихлорметане давала 360 мг (67,84%) МР-83 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 8 (пример 23).
Формамидинацетат (365 мг, 3,51 ммоль) добавляли к раствору МР-83 (350 мг, 0,88 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка путем растирания со смесью диэтиловый эфир:дихлорметан:этилацетат (8:1:1) давала 200 мг (55,40%) соединения примера 23 в виде коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 156,2-159,8°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6). δ 7,97 (к, 1Н); 7,65 (к, 1Н); 7,55 (б, 1Н); 7,35 (б, 1Н); 7,26 (объединен с С1)С1;. 1Н); 6,65 (б, 2Н); 5,81 (!, 1Н); 4,91 (!, 1Н); 4,26 (ц, 1Н); 3,60 (!, 2Н); 3,48 (!, 2Н); 2,53-2,43 (т, 2Н); МС=410,0 (М+1); ВЭЖХ: ~97,77%; хиральная ВЭЖХ: ~98,59%.
Пример 24. (8)-5-(3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензонитрил.
Стадия 1 (МР-81).
Карбонат калия (2,07 г, 15 ммоль) добавляли к раствору 3-гидроксипирролидингидрохлорида (0,617 г, 5 ммоль) в диметилформамиде (20 мл), затем добавляли 2-фтор-5-бромбензонитрил (1 г, 5 ммоль) и смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 90°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме. Оставшуюся смесь растворяли в этилацетате, промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,3 г МР-81 в виде смолообразной красной жидкости.
Стадия 2 (МО-81).
Сухой диметилсульфоксид (1,39 мл, 20 ммоль) при перемешивании при -78°С по каплям добавляли к раствору оксалилхлорида (0,84 мл, 10 молей) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин. Добавляли раствор МР-81 (1,31 г, 4,9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (3,25 мл, 25 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 45 мин. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,34 г МО-82 в виде оранжевого твердого вещества.
Стадия 3 (МО-82).
Диэтиламинотрифторид серы (1,24 мл, 4,6 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МО-81 (8 г, 35 ммоль) в дихлорметане (23 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 0-5% этилацетата в петролейном эфире давала 960 мг МО-82 в виде белого твердого вещества.
Стадия 4 (МО-83).
Смесь МО-82 (0,84 г, 2,9 ммоль), три-н-бутилвинилолова (1,1 мл, 3,62 ммоль) в толуоле продували аргоном в течение 5 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,067 г, 0,02 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение 5 мин. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 0-2% этилацетата в петролейном эфире давала 700 мг МО-83 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 5 (МР-81).
трет-Бутилгипохлорит (1,023 мл, 8,99 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,049 г, 8,97 ммоль) в 1-пропаноле (12 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (0,364 г в 22,8 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОН0)2РНЛЬ (116 мг, 0,14 ммоль) в 1-пропаноле (12 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли раствор МО-83 (0,7 г, 2,99 ммоль) в 1-пропаноле (12 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. В заключение добавляли дигидрат осмата калия (44 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 5 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом.
- 82 029451
Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Получали еще одну аналогичную порцию и очистка обеих порций с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 0-28% этилацетата в петролейном эфире давала 380 мг МК-81 в виде желтой жидкости.
Стадия 6 (МК-82).
Раствор МК-81 (0,4 г, 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли к раствору третбутоксида калия (0,4 г, 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой и значение рН устанавливали равным ~6. Смесь экстрагировали этилацетатом и отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 346 мг МК-82 в виде коричневого смолообразного твердого вещества.
Стадия 7 (МК-83).
Смесь МК-82 (0,406 г, 1,38 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (261 мг, 1,38 ммоль) и фторида цезия (0,409 г, 2,7 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) продували аргоном в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (131 мг, 0,69 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. В заключение добавляли 1,2-диаминоциклогексан (0,02 мл, 0,17 ммоль) и смесь дополнительно продували в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 110-115°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали с помощью 10% метанола в дихлорметане и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 0-1,6% метанола в хлороформе давала 269 мг МК-83 в виде коричневого смолообразного твердого вещества.
Стадия 8 (пример 24).
Формамидинацетат (350 мг, 3 ммоль) добавляли к раствору МК-83 (269 мг, 0,67 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий.
Колонка: Раскеб С-18 (250x25 ммх10 мкм); подвижная фаза: А: ацетонитрил; В: 10 мМ ацетат аммония (50:50); скорость потока: 25 мл/мин; использовавшиеся растворители: АЦН+МеОН+подвижная фаза; методика: градиентный режим.
Соответствующие фракции выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 69 мг соединения примера 24 в виде коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,17 (8, 1Н); 7,64-7,47 (т, 4Н); 7,24 (б, 1Н); 6,79 (б, 1Н); 5,68 (1, 1Н); 4,78 (1, 1Н); 4,14 (1, 1Н); 3,90 (1, 2Н); 3,70 (1, 2Н); 2,50-2,43 (объединен с ДМСО, 2Н); МС=410,0 (М+1); ВЭЖХ: ~98,07%; хиральная ВЭЖХ: ~94,81%.
Пример 25. (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (М8-81).
3-Фтор-1-бромбензол (1 мл, 11,6 ммоль) в атмосфере аргона добавляли к смеси магния (1,2 г, 48,0 ммоль) и небольшого количества (на кончике шпателя) йода в сухом тетрагидрофуране (20 мл). После того, как синеватая смесь становилась бесцветной, добавляли оставшийся 3-фтор-1-бромбензол (3,3 мл, 38,4 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли 1,4-циклогексанмоноэтиленкеталь (7,2 г, 50 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 4,0 г (50%) М8-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 2 (М8-82).
Смесь М8-81 (4,0 г, 15,8 ммоль) и трифторуксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь выпаривали в вакууме, затем подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 4 г промежуточного продукта М8-82 в виде желтой жидкости, которую затем использовали без какой-либо
- 83 029451
очистки.
Стадия 3 (М8-83).
Раствор М8-82 (4 г, 21,0 ммоль) в абсолютном этаноле (100 мл) гидрировали в аппарате Парра над 10% Рб-С (70 фунт-сила/дюйм2) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 7% этилацетата в петролейном эфире давала 2,7 г (66%) М8-83 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 4 (М8-84).
Оксалилхлорид (7,1 г, 56,2 ммоль) и хлорид алюминия (7,5 г. 56,2 ммоль) при -30°С последовательно добавляли к раствору М8-83 (2,7 г, 14,0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При -30°С добавляли метанол (20 мл) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 12 ч. Реакцию останавливали водой со льдом, смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 4,0 г (50%) М8-84 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 5 (М8-85).
Диэтиламинотрифторид серы (3,35 мл, 24,1 ммоль) при 0°С добавляли к раствору М8-84 (2,0 г, 8,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2 г, (91%) М8-85 в виде бесцветного масла, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 6 (М8-86).
Раствор М8-85 (2 г, 7,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли к суспензии алюмогидрида лития в гексане (279 мг, 7,3 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия и смесь фильтровали. Фильтрат подвергали распределению между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2 г М8-86 в виде бесцветной жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 7(МИ-81).
2-Йодоксибензойную кислоту (6,8 г, 24,5 ммоль) добавляли к раствору М8-86 (2 г, 8,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 1,0 г (50%) МИ-81 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 8 (МИ-82).
н-Бутиллитий (2,2М; 3,7 мл, 8,2 ммоль) при перемешивании при -30°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2,95 г, 8,2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 05°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор МИ-81 (1,0 г, 4,1 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 1% этилацетата в петролейном эфире давала 800 мг (80%) МИ-82 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 9 (МИ-83).
трет-Бутилгипохлорит (1,14 мл, 10,0 ммоль) при перемешивании при 15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (1,17 г, 9,8 ммоль) в 1-пропаноле (13,2 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (406 мг в 25,4 мл воды) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ΌΗρ^ΗΑΣ (128 мг, 0,16 ммоль) в 1-пропаноле (13,2 мл), затем раствор МИ-82 (800 мг, 3,2 ммоль) в 1-пропаноле (13,2 мл. В заключение добавляли дигидрат осмата калия (49 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при
- 84 029451
пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 18-20% этилацетата в петролейном эфире давала 500 мг (40%) Μυ-δ3 в виде белого твердого вещества.
Стадия 10 (Μυ-δ4).
трет-Бутоксид калия (450 мг, 4,0 ммоль) при перемешивании при 0°С в течение 15 мин двумя порциями добавляли к раствору Μυ-δ3 (500 мг, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 300 мг (75%) Μυ-δ4 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 11 (Μυ-δ5).
Смесь Μυ-δ4 (300 мг, 1,0 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (157 мг, 1,0 ммоль) и фторида цезия (297 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (28 мг, 0,38 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (17 мг, 0,38 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,52% метанола в дихлорметане давала 200 мг (49%) Μυ-δ5 в виде коричневого твердого вещества. Стадия 12 (пример 25).
Формамидинацетат (150 мг, 1,48 ммоль) добавляли к раствору Μυ-δ5 (200 мг, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-2,5% метанола в дихлорметане давала 100 мг (49%) соединения примера 25 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 251,9-253,7°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,45 (5, 1Η); 8,17 (5, 1Η); 7,62 (б, 1Η); 7,48 (б, 1Η); 7,37-7,25 (т, 2Η); 7,11-7,03 (т, 2Н); 5,91 (щ 1Н); 4,84 (ΐ, 1Η); 4,24 (μ, 1Н); 2,61 (ΐ, 1Н); 2,04-1,77 (т, 6Н); 1,63-1,54 (т, 2Н); МС=416,08 (М+1); ВЭЖХ: ~96,71%.
Пример 26. ^)-3-(1Н-Бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (ΜΤ-δ1).
Боранметилсульфид в эфире (5,0М; 38,3 мл, 191,8 ммоль) при 0°С добавляли к раствору 4-бром-3фторбунзойной кислоты (21,0 г, 95,9 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (250 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и получали 18 г (91,6%) ΜΤ-δ1 в виде бесцветной жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2 (ΜΤ-δ2).
трет-Бутилметилсилилхлорид (16,5 г, 105,3 ммоль) и имидазол (11,95 г, 175,6 ммоль) при -10°С добавляли к раствору ΜΤ-δ1 (18 г, 87,8 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2-5% этилацетата в петролейном эфире давала 20 г (71,4%) ΜΤ-δ2 в виде бесцветной жидкости.
Стадия 3 (ΜΤ-δ3).
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 56,6 мл, 125,4 ммоль) при -78°С добавляли к раствору ΜΤ-δ2 (20 г, 62,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. При -78°С добавляли раствор 1,4-циклогексанмоноэтиленкеталя (9,8 г, 62,7 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) и температуру повышали до 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали 18 г неочищенного промежуточного продукта ΜΤ-δ3 в виде желтой маслообразной жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4 (ΜΤ-δ4).
Смесь ΜΤ-δ3 (15,0 г, 37,87 ммоль), 6 н. раствора ΗΟ (100 мл) в 1,4-диоксане (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель
- 85 029451
выпаривали в вакууме. Оставшуюся смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 27% этилацетата в петролейном эфире давала 4 г ΜΤ-84 в виде желтой маслообразной жидкости.
Стадия 5 (ΜΤ-85).
К раствору ΜΤ-84 (4,0 г, 18,18 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли пиридин (7,32 мл, 90,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ацетилхлорид (1,93 мл, 27,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем реакцию останавливали 2 н. раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 2 г (42%) ΜΤ-85 в виде желтой маслообразной жидкости.
Стадия 6 (ΜΤ-86).
Раствор ΜΤ-85 (2 г, 7,63 ммоль) в абсолютном этаноле (40 мл) гидрировали в аппарате Парра над 10% Рб-С (40 фунт-сила/дюйм2) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 15% этилацетата в петролейном эфире давала 1,7 г ΜΤ-86 (84,5%) в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 7 (ΜΤ-87).
Диэтиламинотрифторид серы (2,65 мл, 19,3 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΤ-86 (1,7 г, 6,4 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 4% этилацетата в петролейном эфире давала 1,5 г (81%) ΜΤ-87 в виде коричневой маслообразной жидкости.
Стадия 8 (ΜΤ-88).
Моногидрид гидроксида лития (758,5 мг, 15,73 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору ΜΤ-87 (1,5 г, 5,24 ммоль) в смеси тетрагидрофуран:вода (1 мл: 1,20 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч. Органический растворитель выпаривали в вакууме. Полученный водный слой охлаждали до 0°С и подкисляли 1 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,2 г (93%) ΜΤ-88 в виде желтой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 9 (Μυ-81).
2-Иодоксибензойную кислоту (4,13 мг, 14,75 ммоль) добавляли к раствору ΜΤ-88 (1,2 г, 4,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и диметилсульфоксиде (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенные фильтраты последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 900 мг (75,6%) Μυ-81 в виде желтого твердого вещества.
Стадия 10 (Μυ-82).
н-Бутиллитий (2,2М; 3,4 мл, 7,44 ммоль) при перемешивании при -60°С добавляли к раствору трифенилфосфонийметилбромида (2,65 г, 7,44 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин. При -30°С по каплям добавляли раствор Μυ-81 (900 мг, 3,72 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Температуру смеси повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2% этилацетата в петролейном эфире давала 680 мг (75,7%) Μυ-82 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 11 (Μυ-83).
трет-Бутилгипохлорит (97 мл, 8,52 ммоль) при перемешивании при 10-15°С добавляли к раствору трет-бутилкарбамата (994,5 мг, 8,5 ммоль) в 1-пропаноле (11,2 мл) и 0,4н. водном растворе гидроксида натрия (345,7 мг в 21,3 мл воды, 8,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли раствор (ОНР)2РНАЬ (110,03 мг, 0,14 ммоль) в 1-пропаноле (11,2 мл), затем раствор Μυ-82 (680 мг, 2,8 ммоль) в 1-пропаноле (11,2 мл). В заключение добавляли дигидрат осмата калия (41,7 мг, 0,11 ммоль) и реакцион- 86 029451
ную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором сульфита натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш) и с использованием в качестве элюента 16-20% этилацетата в петролейном эфире давала 500 мг (47,6%) МИ-83 в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 12 (МИ-84).
трет-Бутоксид калия (450 мг, 4,02 ммоль) при перемешивании при 0°С в течение 15 мин двумя порциями медленно добавляли к раствору МИ-83 (500 мг, 1,34 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 300 мг (75%) МИ-84 в виде желтого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 13 (МИ-85).
Смесь МИ-84 (300 мг, 1,0 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (187 мг, 1,0 ммоль) и фторида цезия (305 мг, 2,0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (28,6 мг, 0,15 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (17 мг, 0,15 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,3-2% метанола в хлороформе давала 200 мг (49%) МИ-85 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 14 (пример 26).
Формамидинацетат (154,07 мг, 1,48 моль) добавляли к раствору МИ-85 (200 мг, 0,49 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка путем промывки эфиром и выпаривания растворителя в вакууме давала 130 мг (63%) соединения примера 26 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 270-273,5°С; !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^ δ 8,17 (§, 1Н); 7,61 (ά, 1Н); 7,567,43 (т, 1Н); 7,36-7,21 (т, 3Н); 5,75 (ц, 1Н); 4,80 (1, 1Н); 4,15 (ц, 1Н); 2,89 (1, 1Н); 2,04-1,60 (т, 8Н); МС=416,2 (М+1); ВЭЖХ: ~99,16%; хиральная ВЭЖХ: ~99,60%.
Пример 27. (8)-3-(1Н-Бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)фенил)оксазолидин-2он.
Стадия 1 (МУ-81).
Борогидрид натрия (0,54 г, 14,36 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору 4фенилциклогексанона (5,0 г, 28,73 ммоль) в этаноле (50 мл) и раствор перемешивали в течение 30 мин. Органический растворитель выпаривали, добавляли раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали и получали 5,0 г МУ-81 в виде белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2 (МУ-82).
Тетрабутиламмонийгидросульфат (1,42 г, 4,21 ммоль) и диметилсульфат (14,15 г, 112,35 ммоль) добавляли к раствору МУ-81 (5,0 г, 28,08 ммоль) в смеси водный раствор гидроксида натрия (50%).толуол (1:1; 100 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли хлористоводородной кислотой (10%) и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 2-4% этилацетата в петролейном эфире давала 4,0 г МУ-83 в виде бесцветного масла.
Стадия 3 (МУ-83).
Этилхлороксалат (7,16 мл, 63,15 ммоль) и хлорид алюминия (8,42 г, 63,15 ммоль) при -20°С добавляли к раствору МУ-82 (2,0 г, 13,33 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакцию останавливали при 0°С насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, смесь фильтровали и промывали избытком этилацетата (200 мл). Органический слой отделяли, промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали 3,0 г МУ-83 в виде коричневой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4 (МУ-84).
- 87 029451
Гидроксиламингидрохлорид (1,44 г, 20,68 ммоль) и ацетат натрия (1,69 г, 20,68 ммоль) добавляли к раствору Μν-δ3 (2,5 г, 10 ммоль) в этаноле (30 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт. Смесь суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали 3,1 г Μν-δ4 в виде бесцветной жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5 (Μν-δ5).
Μν-δ4 (3,1 г, 10,16 ммоль) в абсолютном этаноле гидрировали в аппарате Парра над 10% Ρй-С (0,62 г, 20%) (80 фунт-сила/дюйм2) при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель выпаривали и получали 3,0 г Μν-δ5 в виде бесцветной жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 6 (Μν-δ6).
Вос-ангидрид (2,23 г, 10,3 ммоль) добавляли к раствору Μν-δ5 (3,0 г, 10,30 ммоль) и триэтиламина (1,6 мл, 12,37 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 х50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (20 мл); сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали и получали 2,9 г Μν-δ6 в виде коричневого масла, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 7 (Μν-δ7).
Борогидрид натрия (0,82 г, 21,48 ммоль) при комнатной температуре добавляли к раствору Μν-δ6 (2,1 г, 5,37 ммоль) в этаноле (30 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (25 мл). Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали рассолом; растворитель выпаривали и получали 1,5 г Μν-δ7 в виде смолообразного вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 8 (Μν-δ8).
Тионилхлорид (2,5 мл, 34,38 ммоль) при 0°С добавляли к раствору Μν-δ7 (1,5 г, 4,29 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагировали хлороформом (3x25 мл) и объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,0 г Μν-δ8 в виде почти белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 9 (Μν-δ9).
Смесь Μν-δ8 (1 г, 3,63 ммоль), 1,2-диамино-4-бромбензола (0,74 г, 3,99 ммоль), фторида цезия (1,1 г, 7,26 ммоль) и йодида меди (0,1 г, 0,54 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли 1,2-диаминоциклогексан (61 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь непрерывно продували в течение еще 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 3% метанола в хлороформе давала 1 г Μν-δ9 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Стадия 10 (Μν-δ10).
Раствор Μν-δ9 (1,1 г, 2,62 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Смесь растирали с нпентаном и сушили и получали 1 г Μν-δ10.
Стадия 11 (Μν-δ11).
Раствор 18-краун-6-эфира (4,46 г, 16,87 ммоль) в сухом дихлорметане (30 мл), насыщенный йодидом калия, добавляли к раствору Μν-δ10 (1,1 г, 2,81 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Смесь охлаждали до -30°С, добавляли трибромид бора (0,8 мл, 8,43 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливали раствором бикарбоната натрия, смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 3-4% метанола в хлороформе давала 450 мг Μν-δ11.
Стадия 12 (Μν-δ12).
Раствор Μν-δ11 (0,4 г, 1,06 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли к суспензии 2йодоксибензойной кислоты (0,89 г, 3,18 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали насыщенным рас- 88 029451
твором бикарбоната натрия, водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали 300 мг Μν-ЗР в виде почти белого твердого вещества. Очистка с помощью препаративной ТСХ и с использованием в качестве элюента 4% метанола в хлороформе давала 50 мг Μν-ЗП в виде почти белого твердого вещества.
Стадия 13 (пример 27).
Диэтиламинотрифторид серы (0,25 г, 0,31 мл, 1,6 ммоль) при 0°С добавляли к раствору Μν-ЗП (0,15 г, 0,4 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакцию останавливали льдом, смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали 140 мг неочищенного соединения в виде коричневого твердого вещества. Очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием следующих условий.
Колонка: ΖοΦι^ί!, 220x50 мм, 10 мкм, подвижная фаза: 0,01% карбоната аммония в метаноле Т/%В: 0/50, 3/50, 20/90; скорость потока: 20 мл/мин, УФ: 210 нм, использовавшиеся растворители: метанол, ацетонитрил.
Соответствующие фракции концентрировали при пониженном давлении и подвергали распределению между водой и хлороформ. Отделенный органический слой промывали рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 20 мг соединения примера 27 в виде бледно-коричневого твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,98 (δ, 1Η), 7,70 (δ, 1Η), 7,52 (δ, 1Η), 7,21-7,1 (объединен с СПС13, 4Η), 5,45-5,41 ф, 1Η), 4,81 (ΐ, 1Η), 4,25-4,22 ф, 1Η), 2,53 (й, 1Η), 2,17-2,02 (т, 2Η), 1,86-1,25 (т, 7Η). ΜС=398,1 (Μ+1); ВЭЖХ: ~98,36%.
Пример 28. (З)-3 -(1Н-Бензо [й]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
Стадия 1 (Μ^-81).
Борогидрид натрия (5,3 г, 140,84 ммоль) при 0°С 3 равными порциями медленно (в течение 25 мин) добавляли к раствору 2,3-дифторбензальдегида (20 г, 140,84 ммоль) в метаноле (200 мл). Вследствие экзотермической реакции температура повышалась до ~50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и затем насыщенный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 20 г в виде бесцветной жидкости,
которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2 (Μ^-82).
Трибромид фосфора (6,7 мл, 69,44 ммоль) при -10°С в течение 15 мин по каплям добавляли к раствору (20 г, 138,88 ммоль) в диэтиловом эфире (250 мл). Реакционную смесь перемешивали в
течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 20 г Μ^^2 в виде светло-коричневой жидкости, которую затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 3 (Μ^-83).
Смесь ΜД-З3 (20 г, 96,618 ммоль), 2,4-пентадиона (9,6 мл, 96,618 ммоль) и карбоната калия (13,32 г, 96,618 ммоль) в метаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель отфильтровывали и выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 8-9% этилацетата в петролейном эфире давала 14 г ΜД-З3 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 4 ^Д^).
Раствор ΜД-З3 (14 г, 76,086 ммоль), этиленгликоля (11,8 мл, 190,21 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (2,1 г, 11,413 ммоль) в толуоле (200 мл) кипятили с обратным холодильником при условиях проведения реакции Дина-Штарка в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 6-8% этилацетата в петролейном эфире давала 14,0 г (86,75%) ΜД-З4 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 5 ^Д^).
- 89 029451
н-Бутиллитий в гексане (2,5М; 20,9 мл, 52,16 ммоль) при -78°С добавляли к раствору Μ\ν-δ4 (10,0 г, 43,47 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Смесь при -78°С в течение 15 мин медленно добавляли к раствору диэтилоксалата (9,53 г, 65,21 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом температура повышалась до -60°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 14 г Μν-δ5 в виде желтого сиропообразного вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 6 (ΜΥ-81).
Ацетат натрия (7,97 г, 84,84 ммоль) и гидроксиламингидрохлорид (5,85 г, 84,85 ммоль) последовательно добавляли к раствору Μν-δ5 (14 г, 42,42 ммоль) в абсолютном этаноле (120 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 14 г ΜΥ-81 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 7 (ΜΥ-82).
Раствор ΜΥ-81 (14 г, 40,57 ммоль) в абсолютном этаноле (200 мл) гидрировали в аппарате Парра над 10% Ρά-С (80 фунт-сила/дюйм2) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом.
Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 14,0 г ΜΥ-82 в виде бледно-коричневого сиропообразного вещества.
Стадия 8 (ΜΥ-83).
Трифторуксусную кислоту (150 мл) при 0°С добавляли к раствору ΜΥ-82 (12,0 г, 36,25 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, оставшуюся смесь растворяли в хлористоводородной кислоте (6 н. раствор) и промывали с помощью 40% этилацетата в петролейном эфире. Водный слой подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 6,01 г ΜΥ-83 в виде желтой жидкости.
Стадия 9 (ΜΥ-84).
Триэтиламин (8,9 мл, 63,15 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5 мл, 23,15 ммоль) последовательно добавляли к раствору ΜΥ-83 (6,0 г, 21,052 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 3,5 г ΜΥ-84 в виде желтой смолообразной жидкости.
Стадия 10 (ΜΥ-85).
Диэтиламинотрифторид серы (1,6 мл, 11,75 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΥ-84 (1,50 г, 3,896 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 52 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире давала 800 мг ΜΥ-85 в виде бесцветного масла.
Стадия 11 (ΜΥ-86).
Борогидрид натрия (150 мг, 3,93 ммоль) при комнатной температуре 3 равными порциями медленно (в течение 15 мин) добавляли к раствору ΜΥ-85 (800 мг, 1,965 ммоль) в метаноле (10 мл). Вследствие экзотермической реакции температура повышалась до ~50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 700 мг ΜΥ-86 в виде белого твердого вещества.
Стадия 12 (ΜΑΑ-81).
трет-Бутоксид калия (540 мг, 4,807 ммоль) при перемешивании при 0°С 4 порциями в течение 15 мин добавляли к раствору ΜΥ-86 (700 мг, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 400 мг МАА-δ 1 в виде белого твердого вещества.
Стадия 13 (ΜΑΑ-82).
- 90 029451
Смесь ЫАА-31 (400 мг, 1,38 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (257 мг, 1,38 ммоль) и фторида цезия (417 мг, 2,75 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (52 мг, 0,27 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (45 мг, 0,38 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,5-2% метанола в дихлорметане давала 250 мг ЫАА-32 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 14 (пример 28).
Формамидинацетат (196 мг, 1,88 ммоль) добавляли к раствору ЫАА-32 (250 мг, 0,63 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 150 мг соединения примера 28 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 191,8-196,3°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Л6): δ 12,45 (к, 1Н); 8,19 (к, 1Н); 7,62 (Л, 1Н); 7,57-7,44 (т, 1Н); 7,33-7,09 (т, 3Н); 5,91 (д, 1Н); 4,86 (ΐ, 1Н); 4,30 (д, 1Н); 2,71 (ΐ, 2Н); 2,18-2,05 (т, 2Н); 1,59 (ΐ, 3Н); МС=408,1 (М+1); ВЭЖХ: ~97,51%.
Пример 29. (3)-3-(1Н-Бензо[Л]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-3-фторфенил)оксазолидин-2он.
Стадия 1 (ΜΧ-31).
Смесь 4-бром-2-фторбензилбромида (20 г, 74,65 ммоль), 2,4-пентадиона (7,68 мл, 74,65 ммоль) и карбоната калия (10,32 г, 74,65 ммоль) в метаноле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 8-9% этилацетата в петролейном эфире давала 12 г (65,50%) ΜΧ-31 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 2 (ΜΧ-32).
Раствор ΜΧ-31 (10,75 г, 43,88 ммоль), этиленгликоля (6,1 мл, 109,69 ммоль) и птолуолсульфоновой кислоты (1,25 г, 6,55 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятили с обратным холодильником при условиях проведения реакции Дина-Штарка в течение 3 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 6-8% этилацетата в петролейном эфире давала 11,0 г (86,75%) ΜΧ-32 в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия 3 (ΜΧ-33).
н-Бутиллитий в гексане (2,2М; 9,44 мл, 20,76 ммоль) при -78°С добавляли к раствору ΜΧ-32 (6,0 г, 20,76 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (120 мл) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Смесь при -78°С в течение 15 мин добавляли к раствору диэтилоксалата (5,53 г, 37,37 ммоль) в тетрагидрофуране (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, при этом температура повышалась до -60°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 6,5 г ΜΧ-33 в виде желтого сиропообразного вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 4 (ΜΥ-31).
Ацетат натрия (3,44 г, 41,93 ммоль) и гидроксиламингидрохлорид (2,91 г, 41,93 ммоль) последовательно добавляли к раствору ΜΧ-33 (6,5 г, 20,97 ммоль) в абсолютном этаноле (65 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 6,5 г ΜΥ-31 в виде желтого сиропообразного вещества.
Стадия 5 (ΜΥ-32).
Раствор ΜΥ-31 (6,5 г, 20,0 ммоль) в абсолютном этаноле (150 мл) гидрировали в аппарате Парра над 10% ΡЛ-С (80 фунт-сила/дюйм2) в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Объединенный фильтрат и промывочный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали 6,0 г ΜΥ-32 в виде бледно-коричневого сиропообразного вещества.
- 91 029451
Стадия 6 (ΜΥ-83).
Трифторуксусную кислоту (50 мл) при 0°С добавляли к раствору ΜΥ-82 (5,0 г, 16,08 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и оставшуюся смесь растворяли в хлористоводородной кислоте (6 н. раствор) и промывали с помощью 50% этилацетата в петролейном эфире. Водный слой подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 2,01 г (42,93%) ΜΥ-83 в виде желтой жидкости.
Стадия 7 (ΜΥ-84).
Триэтиламин (2,09 мл, 14,95 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,06 мл, 8,99 ммоль) последовательно добавляли к раствору ΜΥ-83 (2,0 г, 7,49 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 2,0 г (72,73%) ΜΥ-84 в виде желтой смолообразной жидкости.
Стадия 8 (ΜΥ-85).
Диэтиламинотрифторид серы (2,14 мл, 16,35 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΥ-84 (2,0 г, 5,45 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,4 г (66,04%) ΜΥ-85 в виде бесцветного масла.
Стадия 9 (ΜΥ-86).
Борогидрид натрия (680 мг, 18,00 ммоль) при комнатной температуре 3 равными порциями медленно (в течение 15 мин) добавляли к раствору ΜΥ-85 (1,4 г, 3,60 ммоль) в метаноле (30 мл). Вследствие экзотермической реакции температура повышалась ~50°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 1,1 г (88%) ΜΥ-86 в виде белого твердого вещества.
Стадия 10 (ΜΑΑ-81).
трет-Бутоксид калия (1,06 г, 9,51 ммоль) при перемешивании при 0°С 4 порциями медленно (в течение 15 мин) добавляли к раствору к раствору ΜΥ-86 (1,1 г, 3,17 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 10% раствором уксусной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1 % метанола в дихлорметане давала 700 мг (80,92%) ΜΑΑ-81 в виде белого твердого вещества.
Стадия 11 (ΜΑΑ-82).
Смесь ΜΑΑ-81 (700 мг, 2,56 ммоль), 4-бром-1,2-диаминобензола (480 мг, 2,56 ммоль) и фторида цезия (780 мг, 5,12 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) продували аргоном в течение 30 мин. Добавляли йодид меди (75 мг, 0,38 ммоль) и 1,2-диаминоциклогексан (45 мг, 0,38 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105-110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали диоксаном и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1,5-2% метанола в дихлорметане давала 600 мг (61,85%) ΜΑΑ-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 12 (пример 29).
Формамидинацетат (495 мг, 1,58 ммоль) добавляли к раствору ΜΑΑ-82 (600 мг, 1,58 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученную смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2-2,5% метанола в дихлорметане давала 370 мг продукта, который растирали с диэтиловым эфиром и сушили, и получали 350 мг (56,91%) соединения примера 29 в виде почти белого твердого вещества.
Диапазон плавления: 163,9-170,2°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 12,47 (з, 1Н); 8,17 (з, 1Н); 7,61 (6, 1Н); 7,48 (з, 1Н); 7,32-7,16 (т, 4Н); 5,74 (д, 1Н); 4,82 (ΐ, 1Н); 4,14 (д, 1Н); 2,67 (ΐ, 2Н); 2,11 -2,05 (т,
- 92 029451
2Н); 1,59 (ΐ, 3Η); МС=390,1,1 (М+1); ВЭЖХ: ~98,50%.
Пример 30. (8)-3-(1Н-Бензо[6]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-2-фторфенил)оксазолидин-2он.
Стадия 1 (ΜΖ-81).
3-Фторкоричную кислоту (20 г, 121,9 ммоль) гидрировали над 10% Р6-С (2 г) в этаноле при давлении водорода, равном 70 фунт-сила/дюйм2, в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 19,5 г (97%) ΜΖ-81 в виде почти белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 2 ^-82).
Ν,Ν-Карбонилдиимидазол (22,83 г, 14,09 ммоль) и триэтиламин (16 мл, 11,7 ммоль) добавляли к раствору ΜΖ-81 (19,5 г, 11,7 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли суспензию УО-диметилгидроксиламингидрохлорида (13,8 г, 14,09 ммоль) и триэтиламина (16 мл, 11,7 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали 27 г ΜΖ-82, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 3 ^-83).
Раствор метилмагнийбромида (64,5 мл, 142,10 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΖ-82 (27 г, 129,18 ммоль) в диэтиловом эфире (160 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию останавливали раствором хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире давала 10,2 г ΜΖ-83.
Стадия 4 (ΜΖ-84).
Борогидрид натрия (8 г, 48,19 ммоль) добавляли к раствору ΜΖ-83 (8 г, 48,19 ммоль) в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и оставшуюся смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и получали 8 г ΜΖ-84 в виде твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 5 (ΜΖ-85).
Пиридин (7,4 г, 94,04 ммоль) при 0°С добавляли к раствору ΜΖ-84 (7,9 г, 47,02 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли ацетилхлорид (4,4 г, 56,42 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 8,3 г (84,6%) ΜΖ-85 в виде твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 6 (ΜΖ-86).
Этилоксалилхлорид (17,3 мл, 152,3 ммоль) при -20°С добавляли к раствору ΜΖ-85 (8 г, 38,09 ммоль) в дихлорметане (120 мл). При такой же температуре порциями добавляли хлорид алюминия (20,32 г, 152,3 ммоль) и смесь перемешивали при -20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 5 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната и смесь экстрагировали дихлорметаном. Смесь фильтровали и отделенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 3,7 г (32%) ΜΖ-86 в виде твердого вещества.
Стадия 7 ^-57).
Смесь ΜΖ-86 (3,5 г, 11,62 ммоль), ацетата натрия (1,90 г, 23,25 ммоль) и гидроксиламингидрохлорида (1,61 г, 23,25 ммоль) в этаноле (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат непосредственно использовали на следующей стадии без выделения вещества.
Стадия 8 ^-58).
ΜΖ-87 (3,5 г, 11,11 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) гидрировали в аппарате Парра над 10% Р6-С (150 мг) (80 фунт-сила/дюйм2) в течение 15 ч. Смесь фильтровали через целит промывали этанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали 3 г ΜΖ-88, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 9 ^-89).
Триэтиламин (2,7 мл, 20,06 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,6 мл, 12,04 ммоль) при комнатной температуре последовательно добавляли к раствору ΜΖ-89 (3 г, 10,03 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и
- 93 029451
смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 5% этилацетата в петролейном эфире давала 2,8 г МΖ-89 в виде маслообразной жидкости.
Стадия 10 ^-810).
При перемешивании к раствору МΖ-89 (2,8 г, 6,81 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (20 мл) добавляли воду, гидроксид лития (1,1 г, 27,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду (5 мл) и смесь нейтрализовали уксусной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 2,2 г МΖ-810, который затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 11 (1^-811).
Метилйодид (1,83 г, 12,90 ммоль) добавляли к раствору МΖ-810 (2,2 г, 6,45 ммоль) и карбоната калия (1,07 г, 7,74 ммоль) в ацетоне (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой фильтровали, последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали 2 г МΖ-811 в виде твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 12 (1^-812).
Йодоксибензойную кислоту (6,3 г, 22,53 ммоль) добавляли к раствору МΖ-811 (2 г, 5,63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и диметилсульфоксиде (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали дихлорметаном. Объединенный фильтрат и промывочный раствор последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и с использованием в качестве элюента 20% этилацетата в петролейном эфире давала 1,8 г МΖ-812 в виде маслообразной жидкости.
Стадия 13 (1^-813).
Диэтиламинотрифторид серы (1,9 мл, 14,52 ммоль) при 0°С добавляли к раствору МΖ-812 (1,7 г, 4,84 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч. Реакцию останавливали водой со льдом и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (60-120 меш) и с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в петролейном эфире давала 800 мг МΖ-813 в виде коричневой жидкости.
Стадия 14^-814).
Борогидрид натрия (122 мг, 3,21 ммоль) добавляли к раствору МΖ-813 (800 мг, 2,14 ммоль) в метаноле (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и получали 720 мг МΖ-814 в виде белого твердого вещества, которое затем использовали без какой-либо очистки.
Стадия 16(МАА-81).
Раствор МΖ-814 (720 мг, 2,08 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) при 0°С добавляли к суспензии трет-бутоксида калия (467 мг, 4,17 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли дихлорметан и смесь подкисляли уксусной кислотой для доведения значения рН до равного ~6. Смесь промывали дихлорметаном и объединенный органический слой промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 1% метанола в дихлорметане давала 420 мг МАА-81 в виде твердого вещества.
Стадия 17 (МАА-82).
В герметизированной пробирке смесь МАА-81 (420 мг, 1,61 моль), 4-бром-1,2-диаминобензола (302 мг, 1,61 ммоль), фторида цезия (491 мг, 3,23 ммоль) и йодида меди (46 мг, 0,24 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) продували аргоном в течение 15 мин. Добавляли 1,2-диаминоциклогексан (52,5 мг, 0,44 ммоль) и смесь непрерывно продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 110-115°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали, промывали диоксаном и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный промежуточный продукт. Очистка с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и с использованием в качестве элюента 2% метанола в хлороформе давала 300 мг МАА-82 в виде коричневого твердого вещества.
Стадия 18 (пример 30).
- 94 029451
Смесь МАА-З2 (300 мг, 0,817 ммоль), ацетата формамидина (170 мг. 1,634 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при 80-90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой последовательно промывали водой, рассолом; сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт. Добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и метанол (2 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь фильтровали и оставшееся твердое вещество сушили и получали 135 мг соединения примера 30 в виде коричневого твердого вещества.
Диапазон плавления: 151,2-155,5°С; Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 12,45 (з, 1Н); 8,17 (з, 1Н); 7,60 (й 1Н); 7,48 (Ъз, 1Н); 7,34 (ΐ, 1Н); 7,25 (Ъз, 1Н); 7,11 (й 1Н); 7,03 (й 1Н); 5,91 (д, 1Н); 4,85 (ΐ, 1Н); 4,25 (д, 1Н); 2,68-2,64 (т, 2Н); 2,17-2,05 (т, 2Н); 1,58 (ΐ, 3Н); МС=390,2 (М+1); ВЭЖХ: ~99,41%.
Исследования активности.
Флуориметрическое исследование.
Все исследования проводили при 30°С с использованием предназначенного для биологических исследований считывающего устройства для микропланшетов НТЗ-7000Р1иЗ(Регкш Е1тег). Активность ОС определяли с помощью флуорометрии с использованием Η-О1η-βNΑ. Образцы содержали 0,2 мМ флуорогенного субстрата, 0,25 Ед. пироглутамиламинопептидазы Шт/уте, Ногзко1т, Эептагк) в 0,2М растворе Тпз/НС1 (Тпз - трис(гидроксиметиламинометан), рН 8,0, содержащем 20 мМ ЭДТК и соответствующим образом разведенную аликвоту ОС при конечном объеме, равном 250 мкл. Длины волн возбуждения/испускания составляли 320/410 нм. Реакции инициировали путем добавления глутаминилциклазы. Активность ОС определяли из стандартных зависимостей для β-нафтиламина при условиях проведения исследования. Одну единицу активности определяли, как количество ОС, катализирующее образование 1 мкмоль рО1и-βNΑ из Η-О1η-βNΑ за 1 мин при описанных условиях.
Во втором флуориметрическом исследовании активность ОС определяли с использованием в качестве субстрата Н-О1п-АМС. Реакции проводили при 30°С с использованием считывающего устройства для микропланшетов NΟVΟЗίа^ (ВМО 1аЪ1есНпо1од1ез). Образцы содержали флуорогенный субстрат при разных концентрациях, 0,1 Ед. пироглутамиламинопептидазы (01адеп) в 0,05М растворе Тпз/НС1, рН 8,0, содержащем 5 мМ ЭДТК и соответствующим образом разведенную аликвоту ОС при конечном объеме, равном 250 мкл. Длины волн возбуждения/испускания составляли 380/460 нм. Реакции инициировали путем добавления глутаминилциклазы. Активность ОС определяли из стандартных зависимостей для 7амино-4-метилкумарина при условиях проведения исследования. Кинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения СгаР|1.
Спектрофотометрическое исследование ОС.
Это новое исследование использовали для определения кинетических параметров для большинства субстратов ОС. Активность ОС анализировали спектрофотометрически с использованием методики в непрерывном режиме, которую разработали путем внесения изменений в описанную ранее методику в периодическом режиме (Ваΐетаη Р.С.Е 1989 1. №итозст Мейюйз 30, 23-28), с использованием глутаматдегидрогеназы в качестве вспомогательного фермента. Образцы содержали соответствующий субстрат ОС, 0,3 мМ КАЭН, 14 мМ α-кетоглутаровой кислоты и 30 Ед./мл глутаматдегидрогеназы при конечном объеме, равном 250 мкл. Реакции инициировали путем добавления ОС и затем продолжали и регистрировали уменьшение поглощения при 340 нм в течение 8-15 мин.
Оценивали начальные скорости и определяли ферментативную активность из стандартных зависимостей для аммиака при условиях проведения исследования. Все образцы исследовали при 30°С с использованием считывающего устройства для микропланшетов ЗРЕСТРАИиот Р1ИЗ или Зиппзе (оба выпускающиеся фирмой ТЕСАК). Кинетические параметры определяли с использованием программного обеспечения СгаР|1.
Исследование ингибиторов.
При исследовании ингибиторов состав образца являлся таким же, как описанный выше, за исключением того, что добавляли соединение, предположительно являющееся ингибитором. В случае ускоренного исследования ингибирования ОС образцы содержали 4 мМ соответствующего ингибитора и концентрация субстрата составляла 1 КМ. В случае более тщательного исследования ингибирования и определения значений К1 сначала исследовали воздействие ингибитора на вспомогательные ферменты. Во всех случаях не обнаружено воздействия ни на какой фермент, что обеспечивало возможность надежного определения ингибирования ОС. Константу ингибирования определяли путем аппроксимации набора зависимостей с помощью общего уравнения для конкурентного ингибирования с использованием программного обеспечения СгаР|1. Исследование ингибитора проводили при двух разных значениях рН, равных 6,0 и 8,0: соответствующее значение рН раствора для исследования обеспечивали с помощью обычных методик.
Фармакокинетические характеристики.
Методики.
Трем мышам (вид СЭ-1) перорально вводили 30 мг/кг каждого исследуемого соединения, растворенного в 0,8% метроцеле. Через 10 мин, 0,5, 1, 2, 4 и 8 ч после введения исследуемого соединения отби- 95 029451
рали пробы крови и головного мозга.
Отбор проб крови.
Мышей анестезировали изофлураном. Примерно 200 мкл каждого образца крови с помощью пункции сердца для обескровливания собирали в пробирки К2ЕОТА. Образцы крови помещали на лед и центрифугировали при 2000 д в течение 5 мин и за 15 мин получали образец плазмы.
Отбор проб СМЖ. Животных умерщвляли путем ингаляции чистого СО2. Проводили рассечение шеи по средней линии. Находящиеся под кожей мышцы разрезали для освобождения мозжечковомозговой цистерны. В мозжечково-мозговую цистерну вставляли острый конец капилляра и СМЖ собирали с помощью подъема жидкости в капилляре.
Отбор проб головного мозга.
После сбора СМЖ и перед сбором головного мозга с помощью пункции сердца проводили перфузию охлажденным льдом ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4), количество которого составляло 7хполный объем крови мыши (примерно 15 мл). Проводили рассечение кожи головы по средней линии. Головной мозг удаляли и промывали холодным физиологическим раствором. Головной мозг помещали в пробирку с верхней винтовой крышкой и взвешивали. Образцы головного мозга гомогенизировали с 3 объемами (об./мас.) ЗФФ (рН 7,4) в течение 2 мин и затем анализировали с помощью ЖХ-МС/МС (ЖХ-МС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия). Концентрацию головного мозга корректировали с учетом коэффициента разведения, равного 4, следующим образом:
концентрация головного мозга = концентрация головного мозга в гомогенизате х4, предполагая, что объем 1 г влажной ткани головного мозга равен 1 мл.
До проведения анализа образцы плазмы, головного мозга и СМЖ хранили примерно при -80°С.
Приготовление образцов.
Приготовление образцов плазмы. К аликвоте образца объемом 20 мкл добавляли 200 мкл 18 (диклофенак, 200 нг/мл) в АЦН, смесь встряхивали в течение 2 мин и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 мин. 1 мкл надосадочной жидкости инжектировали в ЖХ-МС/МС для анализа.
Приготовление разбавленных образцов плазмы. К аликвоте образца объемом 4 мкл добавляли 16 мкл чистой плазмы, тщательно перемешивали, добавляли 200 мкл 18 (диклофенак, 200 нг/мл) в АЦН.
Приготовление образцов головного мозга. Ткани головного мозга гомогенизировали с 3 объемами (об./мас.) ЗФФ в течение 2 мин. К аликвоте образца объемом 20 мкл добавляли 200 мкл 18 (диклофенак, 200 нг/мл) в АЦН, смесь встряхивали в течение 2 мин и центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 мин. 1 мкл надосадочной жидкости инжектировали в ЖХ-МС/МС для анализа.
Приготовление образцов СМЖ. К образцу СМЖ добавляли соответствующий 20-кратный объем 18 (диклофенак, 200 нг/мл) в АЦН, смесь встряхивали в течение 2 мин. 3 мкл Надосадочной жидкости инжектировали в ЖХ-МС/МС для анализа.
Значения Ттах, Т1/2, ПКК и 1одВВ определяли по обычным методикам.
- 96 029451
Результаты.
Соединение № Кл Ь()С, рН6 [нМ] Κΐ Н(}С, рН8 [нМ] Орган т 1 шах [чч:мин:с] [чч:мин:с] ППК (головной мозг) 1о§ВВ
1 2,905 3,5805 Головной мозг СМЖ 02:15:46 02:01:54 01:34:06 01:24:30 158,11 -0,9363
2 8,5 6,5399 Головной мозг СМЖ 00:54:20 00:40:08 01:30:57 00:45:23 73,024 -1,1517
3 5,0304 5,0169 СМЖ Головной мозг 01:02:04 01:38:26 02:00:00 01:47:16 185,66 -1,0428
4 12,58 17,823
5 21,266 19,192 Головной мозг СМЖ 02:18:42 01:23:23 01:36:08 02:32:11 139,15 -1,0928
6 6,207 6,7076 Головной мозг СМЖ 01:59:24 01:36:49 03:33:37 03:19:45 195,11 -1,0431
7 9,8306 10,871 СМЖ Головной мозг 00:57:56 01:29:37 03:38:34 03:03:49 209,76 -0,9439
8 25,952 30,934 Головной мозг СМЖ 01:55:19 01:05:21 01:58:50 02:20:02 107,12 -0,9993
10 8,9503 8,9859 Головной мозг СМЖ 02:01:10 01:37:26 02:04:04 02:26:52 116,73 -1,1234
11 3,3447 5,54 СМЖ Головной мозг 00:48:12 01:47:27 02:24:52 02:27:02 164,34 -0,9451
12 13,1 15,4 Головной мозг СМЖ 01:31:05 01:28:36 02:24:32 02:28:03 87,749 -1,1821
13 13,094 24,503
14 22,516 31,563
15 22,689 36,412
16 15,955 22,111
17 6,6648 8,29
18 2,6882 2,9232 СМЖ Головной мозг 00:30:27 00:59:37 01:02:22 02:53:43 39,888 -1,2913
19 2,4869 2,5297 СМЖ Головной мозг 01:35:58 02:04:21 02:38:15 01:26:12 33,255 -1,2208
20 4,5258 5,2928
21 10,39 16,668 Головной мозг СМЖ 02:32:52 01:31:27 01:45:57 05:11:55 41,783 -1,208
22 20,445 15,11 1
23 5,1497 7,8928
24 11,421 15,542
25 9,2351 11,285
26 13,56 14,325
27 15,4 44,3
28 23,8 14,9
29 29,7 29,136
| 30 12,033 | 12,217
Методики анализа.
ВЭЖХ.
Методика [А]. Система для аналитической ВЭЖХ включала устройство Мегск-НйасЫ (модель ЬаСЬгот®), где использовали ΌϋΝΑ® КР 18 (5 мкм), аналитическую колонку (длина: 125 мм, диаметр: 4 мм) и детектор с диодной матрицей (ДДМ) при длине волны детектирования λ = 214 нм. Соединения анализировали с использованием градиентного режима при скорости потока, равной 1 мл/мин; при этом элюентом (А) являлся ацетонитрил, элюентом (В) являлась вода, оба содержали 0,1% (об./об.) трифторуксусной кислоты; использовали следующий градиентный режим: 0 - 5 мин 5% (А), 5 -17 мин 5 15% (А), 15 - 27 мин 15 - 95% (А) 27 - 30 мин 95% (А), методика [В]: 0 - 15 мин 5 - 60 % (А), 15 20 мин 60 - 95 % (А), 20 - 23 мин 95 % (А), методика [С]: 0 - 20 мин 5-60 % (А), 20 - 25 мин 60 - 95 % (А). 25 - 30 мин 95 % (А).
Методика [В]. Система для аналитической ВЭЖХ состояла из А§Пеп1 М8Б 1100, где использовали Ша!егз 8ипИге КР 18 (2,5 мкм), аналитическую колонку (длина: 50 мм, диаметр: 2,1 нм) и детектор с диодной матрицей (ДДМ) при длине волны детектирования λ = 254 нм. Соединения анализировали с использованием градиентного режима при скорости потока, равной 0,6 мл/мин; при этом элюентом (А) являлся ацетонитрил, элюентом (В) являлась вода и элюентом (С) являлся 2% муравьиная кислота в ацетонитриле; использовали следующий градиентный режим:
Время, мин Растворитель В, % Растворитель С, %
0 90 5
2,5 10 5
4 10 5
4,5 90 5
6 90 5
Чистоту всех приведенных соединений определяли в виде выраженной в процентах площади пика
- 97 029451
при 214 нм.
Масс-спектрометрия, ЯМР-спектроскопия.
Масс-спектры с ИЭР (ионизация электрораспылением) снимали на спектрометре δСIΕX ΑΡI 365 (Регкш Е1тег) с использованием ионизации в режиме положительных ионов.
Спектры 'Н ЯМР (500 МГц) снимали с использованием ВКиКЕК АС 500. Растворителем являлся ДМСО-Э6, если не указано иное. Химические сдвиги выражали в частях на миллион (част./млн) в сторону слабого поля от тетраметилсилана. Параметры расщепления спектров обозначены следующим образом: к (синглет), й (дублет), йй (дублет дублетов), к (триплет), т (мультиплет) и Ьг (широкий сигнал).
Масс-спектрометрия МАЛДИ-ВПР (МАЛДИ - матричная лазерная десорбция и ионизация).
Масс-спектрометрию с матричной лазерной десорбцией и ионизацией проводили с использованием системы НеМей-Раскатй О2025 ЬО-ТОР с времяпролетным анализатором. Прибор снабжен азотным лазером с длиной волны излучения 337 нм, источником ускоряющего напряжения (5 кВ) и времяпролетной трубкой длиной 1,0 м. В детекторе устанавливали режим положительных ионов и сигналы записывали и фильтровали с помощью осциллоскопа с цифровым запоминающим устройством ЬеСгоу 9350М, присоединенного к персональному компьютеру. Образцы (5 мкл) смешивали с равными объемами раствора матрицы. В качестве матрицы использовали раствор ДГАФ/ДГАЦ, полученный путем растворения 30 мг 2',6'-дигидроксиацетофенона (А1йг1сН) и 44 мг гидроцитрата диаммония (Р1ика) в смеси 1 мл ацетонитрил/0,1% ТФК в воде (1/1, об./об.). Небольшой объем ( и 1 мкл) смеси матрица-анализируемое вещество переносили на наконечник зонда и сразу выпаривали в вакуумной камере (устройство для приготовления образцов Не\у1еЧ-Раскагй О2024А) для обеспечения быстрой и однородной кристаллизации образца.
Для длительного исследования циклизации С1и пептиды, образованные из Ав, инкубировали при 30°С в 100 мкл 0,1М натрийацетатного буфера, рН 5,2, или 0,1М буфера ВХ-Тпк (бис-(2гидроксиэтил)имино-трис-(гидроксиметил)метан), рН 6,5. Пептиды добавляли при концентрации, равной 0,5 мМ [Ав(3-11)а] или 0,15 мМ [Ав(3-21)а], и в течение всех 24 ч добавляли 0,2 Ед. ОС. В случае Ав(321)а смеси для исследования содержали 1% ДМСО. В разные моменты времени образцы извлекали из пробирки для анализа, пептиды экстрагировали с использованием 21рТ1рк (Мййроте) в соответствии с рекомендациями изготовителя, смешивали с раствором матрицы (1:1 об./об.) и затем снимали массспектры. Отрицательные контроля или не содержали ОС, или представляли собой дезактивированные путем нагревания ферменты. Для исследования ингибиторов состав образца являлся таким же, как описанный выше, за исключением того, что добавляли ингибирующее соединение (5 или 2 мМ исследуемого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении).
Соединения и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, могут обладать тем преимуществом, что они, например, являются более эффективными, более селективными, обладают меньшим количеством побочных эффектов, обладают лучшими характеристиками препаратов и стабильностью, обладают лучшими фармакокинетическими характеристиками, являются более биологически доступными, могут проходить через гематоэнцефалический барьер и являются более эффективными в головном мозге млекопитающих, обладают лучшей совместимостью с другими лекарственными средствами и являются более эффективными в комбинации с ними или их легче синтезировать, чем другие соединения предшествующего уровня техники.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин "включает" и его варианты, такие как "включающий", следует понимать, как означающий включение указанного целого числа, стадии, группы целых чисел или группы стадий, но не исключение любого другого целого числа, стадии, группы целых чисел или группы целых стадий.
Все патенты и заявки на патенты, упомянутые в описании настоящего изобретения, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Изобретение включает все комбинации предпочтительных и более предпочтительных групп и вариантов осуществления групп, перечисленных выше.
Аббревиатуры
АЦН - ацетонитрил;
КДИ - Ν,Ν-карбонилдиимидазол;
(ПНР)2РНАЬ - 1,4-фталазиндииловый диэфир гидрохинина;
ДДМ - детектор с диодной матрицей;
ДАТС - диэтиламинотрифторид серы;
ДЭАД - диэтилазодикарбоксилат;
ДХМ - дихлорметан;
ДЭА - диэтиламин;
ДГАФ/ДГАЦ - дигидроксиацетонфосфат/дигидро-5-азацитидин;
ДИБАЛ - диизобутилалюминийгидрид;
ДИПЭА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;
ДМС - диметилсульфат;
ДМСО - диметилсульфоксид;
- 98 029451
ЭДТК - этилендиамин-Н,Ы,№,№-тетрауксусная кислота;
ЕЮН - этанол;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
ИБК - 2-йодоксибензойная кислота;
Ко1Ви - трет-бутоксид калия;
ЛД-ВПР - лазерная десорбция-времяпролетная масс-спектрометрия; МеI - метилйодид;
МС - масс-спектрометрия;
ЫаОАс - ацетат натрия; и-ВиМ - н-бутиллитий;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
ПТСК - п-толуолсульфоновая кислота;
РРЬ3 - трифенилфосфин;
(РРЬ3)4Рй - тетракис(трифенилфосфин)палладий;
РРЬ3СН3Вг - трифенилфосфонийметилбромид;
ТВЭМ8С1 - трет-бутилметилсилилхлорид;
1-ВиОС1 - трет-бутилгипохлорит;
ТЭА - триэтиламин;
ТБАГС - тетрабутиламмонийгидросульфат;
ТФК - трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ТФФ - трифенилфосфин.
- 99 029451
Перечень последовательностей
<110> ПРОБИОДРУГ АГ
<120> НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ
<130> РВЫ22ИО
<150> 61/790,604
<151> 2013-03-15
<160> 20
<170> РаРепНп уегзтоп 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> РРТ
<213> Ното зартепз
<400> 1
Азр 1 А1а С1и РЬе Агд 5 НТЗ Азр Зег С1у Туг 10 С1и Уа1 Нтз Нтз С1п 15 Ьуз
Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и Азр УаЬ С1у Зег Азп Ьуз С1у АЬа Не Не
20 25 30
С1у Ьеи Мер Уа1 С1у С1 у Уа1 Уа1 Не АЬа
3 5 40
<210> 2
<211> 4 0
<212> РРТ
<213> Ното зартепз
<400> 2
Азр А1а С1и РЬе Агд Нтз Азр Зег О1у Туг С1и Уа1 Нтз Нтз С1п Ьуз
1 5 10 15
Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и Азр Уа1 С1у Зег Азп Ьуз С1у АЬа Не Не
20 25 30
С1у Ьеи Мер Уа1 С1у О1у Уа1 Уа1
35 40
<210> 3
<211> 4 0
<212> РРТ
<213> Ното зартепз
<400> 3
С1и РЬе Агд ΗΪ3 Азр Зег С1у Туг О1и Уа1 Нтз Нтз С1п Ьуз Ьеи УаЬ
1 5 10 15
РЬе РЬе А1а С1и Азр Уат С1у Зег Азп Ьуз С1у А1а 11е Не С1у Ьеи
20 25 30
Мер Уа1 С1у С1 у Уа1 Уа1 Не А1а
- 100 029451
35 40
<210> 4
<211> 38
<212> РКТ
<213> Еото зарЬепз
<400> 4
С1и РЬе Агд НЬз Азр Зег С1у Туг С1и Уа1 Ηί3 НЬз С1п Ьуз Ьеи УаЬ Ϊ 5 10 15
РЬе РЬе А1а ОЬи Азр Да! С1у Зег Азп Ьуз ОЬу А1а Не 11е С1у Ьеи 20 25 30
МеЕ \/аЬ 31у С1у УаЬ УаЬ 35
<210> 5
<211> 17
<212> РКТ
<213> Ното зарЬепз
<220>
<221> ΜΟϋ_ΚΕ3
<222> (17)..(17)
<223> ΑΜΙΟΑΤΙΟΝ
<400> 5
С1п С1у Рго Тгр Ьеи С1и С1и О1и О1и О1и А1а Туг С1у Тгр МеЕ Азр 1 5 10 15
РЬе
<210> 7
<211> 10
<212> РКТ
<213> Ното зарЬепз
<220>
<221> МОО_КЕЗ
<222> (10)..(10)
<223> АМИДИРОВАНИЕ
<400> 7
С1п Низ Тгр Зег Туг С1у Ьеи Агд Рго ОЬу 15 10
- 101 029451
<210> 8
<211> 97
<212> ΡΚΤ
<213> Ното зарЬепз
<400> 6
61η 1 Рго Ьуз Уа1 Рго 5 61и Тгр Уа1 Азп ТЬг 10 Рго Зег ТЬг Суз Суз 15 Ьеи
Ьуз Туг Туг 61и Ьуз Уа1 Ьеи Рго Агд Агд Ьеи Уа1 Уа1 61у Туг Агд
20 25 30
Ьуз А1а Ьеи Азп Суз Н1з Ьеи Рго А1а Не Не РЬе Уа1 ТЬг Ьуз Агд
35 4 0 45
Азп Агд 61и Уа1 Суз ТЬг Азп Рго Азп Азр Азр Тгр Уа1 61п 61и Туг
50 55 60
Не Ьуз Азр Рго Азп Ьеи Рго Ьеи Ьеи Рго ТЬг Агд Азп Ьеи Зег ТЬг
65 70 7 5 80
Уа1 Ьуз Не Не ТЬг А1а Ьуз Азп 61 у 61п Рго 61п Ьеи Ьеи Азп Зег
85 90 95
61п
<210> 9
<211> 7 6
<212> РКТ
<213> Ното зар!епз
<400> 9
С1п Рго Азр Зег Уа1 Зег Не Рго Не ТЬг Суз Суз РЬе Азп Уа1 Не
1 5 10 15
Азп Агд Ьуз Не Рго 11е 61п Агд Ьеи 61и Зег Туг ТЬг Агд Не ТЬг
20 25 30
Азп Не 61п Суз Рго Ьуз 61и А1а Уа1 Не РЬе Ьуз ТЬг Ьуз Агд 61у
35 40 4 5
Ьуз 61и Уа1 Суз А1а Азр Рго Ьуз 61и Агд Тгр Уа1 Агд Азр Зег Мер
50 55 60
Ьуз Ηΐδ Ьеи Азр 61п 11е РЬе С1п Азп Ьеи Ьуз Рго
65 70 75
<210> 10
<211> 76
<212> ΡΚΤ
<213> Ното зарЬепз
<400> 10
- 102 029451
С1п 1 Ргс ' Азр А1а Не 5 Азп А1а Рго Уа1 ТЬг 10 Суз Суз Туг Азп РЬе 15 ТЬг
Азп Агд Ьуз 11е Зег Уа1 С1п Агд Ьеи А1а Зег Туг Агд Агд 11е ТЬг
20 25 30
Зег Зег Ьуз Суз Рго Ьуз 61и А1а Уа1 Не РЬе Ьуз ТЬг 11е Уа1 А1а
35 4 0 45
Ьуз С1и Пе Суз А1а Азр Рго Ьуз С1п Ьуз Тгр Уа1 С1п Азр Зег МеЬ
50 55 60
Азр НЬз Ьеи Азр Ьуз С1п ТЬг С1п ТЬг Рго Ьуз ТЬг
65 7 С 75
<210> 11
<211> 63
<212> РРТ
<213> Ното зартепз
<400> 11
С1п УаЬ С1у ТЬг Азп Ьуз С1и Ьеи Суз Суз Ьеи Уа1 Туг ТЬг Зег Тгр
1 5 10 15
С1п Не Рго С1п Ьуз РЬе Не УаЬ Азр Туг Зег С1и ТЬг Зег Рго С1п
20 25 30
Суз Рго Ьуз Рго С1у Уа1 11е Ьеи Ьеи ТЬг Ьуз Агд С1у Агд С1п Не
35 4 0 45
Суз А1а Азр Рго Азп Ьуз Ьуз Тгр Уа1 С1п Ьуз Туг 11е Зег Азр Ьеи
50 55 60
Ьуз Ьеи Азп А1а
65
<210> ; 12
<2Ы> : 373
<212> } РРТ
<213> Ното зартепз
<4оо> : 12
С1п НЬз Н1з С1у Уа1 ТЬг Ьуз Суз Азп 11е ТЬг Суз Зег Ьуз МеЬ ТЬг
1 5 10 15
Зег Ьуз Не Рго Уа1 А1а Ьеи Ьеи Не Наз Туг 61п С1п Азп 61п А1а
20 2 5 30
Зег Суз С1у Ьуз Агд А1а 11е 11е Ьеи С1и ТЬг Агд С1.п НЬз Агд Ьеи
35 40 45
РЬе Суз А1а Азр Рго Ьуз С1и С1п 'Ггр Уа1 Ьуз Азр А1а МеЬ С1п Ηίδ
50 55 60
- 103 029451
- 104 029451
340 345 350
А1а С1и ι 01 у Ьеи Агд Туг 11е Рго Агд Зег Суз С1у Зег Азп Зег Туг
355 360 365
УаЬ Ьеи . УаЬ Рго Уа1
370
<210> 13
<211> 76
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 13
С1п Рго УаЬ С1у Т1е Азп ТЬг Зег ТЬг ТЬг Суз Суз Туг Агд РЬе 11е
1 5 10 15
Азп Ьуз Ьуз 11е Рго Ьуз СЬп Агд Ьеи С1и Зег Туг Агд Агд ТЬг ТЬг
20 25 30
Зег Зег НЬз Суз Рго Агд С1и А1а УаЬ Пе РЬе Ьуз ТЬг Ьуз Ьеи Азр
35 4 0 45
Ьуз С1и Не Суз А1а Азр Рго ТЬг С1п Ьуз Тгр Уа1 СЬп Азр РЬе МеЬ
50 55 60
Ьуз ΗΪ5 Ьеи Азр Ьуз Ьуз ТЬг СЬп ТЬг Рго Ьуз Ьеи
65 70 75
<210> 14
<211> 33
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 14
С1п Рго Ьеи Рго Азр Суз Суз Агд С1п Ьуз ТЬг Суз Зег Суз Агд Ьеи
1 5 10 15
Туг С1и Ьеи Ьеи НЬз С1у А1а С1у Азп Ηΐ3 А1а А1а С1у 11е Ьеи ТЬг
20 25 30
Ьеи
<210> 15
<211> 11
<212> РКТ
<213> Ното зартепз
<400> 15
Агд Рго Ьуз Рго СЬп СЬп РЬе РЬе С1у Ьеи МеЬ
15 10
<210> 16 <211> 32
- 105 029451
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
< 4 0 0 > 16
С1и Уа1 Ηίδ Ηίδ С1п Ьуз Ьеи \/а1 РЬе РЬе А1а СЬи Азр Уа1 С1у Зег
10
15
Азп Ьуз 61у А1а Не 11е 61у Ьеи МеЬ Уа1 С1у С1у Уа1 Уа1 11е А1а 20 25 30
<210> 1С
<211> 30
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
<400> 17
С1и Уа1 Низ Низ С1п Ьуз Ьеи Уа1 РЬе РЬе А1а С1и Азр Уа1 С1у Зег
10
15
Азп Ьуз С1у А1а 11е 11е С1у Ьеи МеС Уа1 С1у С1у Уа1 Уа1 20 25 30
<210> 18
<211> 34
<212> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
<400> 18
СЬи АЬа Зег Азп Суз РЬе; АЬа Не Агд Низ РЬе СЬи Азп Ьуз РЬе АЬа 1 5 10 15
УаЬ С1и ТЬг Ьеи Не Суз Зег Агд ТЬг УаЬ Ьуз Ьуз Азп Не Не С1и 20 ' 25 30
С1и Азп
<210> 19
<211> 34
<2Ь2> РКТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
<400> 19
С1и А1а Зег Азп Суз РЬе А1а Не Агд Низ РЬе: О1и Азп Ьуз РЬе А1а 15 10 15
- 106 029451
Уа1 С1и ТЬг Ьеи Не Суз РЬе Азп Ьеи РЬе Ьеи Азп Зег С1п С1и Ьуз 20 25 30
НЬз Туг
<210> 20
<211> 5
<212> РРТ
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический пептид
<400> 20
С1п Туг Азп А1а Азр
1 5

Claims (35)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой
    К1 обозначает САпалкил, -О-САпалкил, С3-С10гетероциклил или С3-С10циклоалкил;
    К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген или СЫ;
    К4 и К5 независимо обозначают водород или галоген;
    где по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает галоген или СЫ и указанные выше С]Спалкильные, -О-САпалкильные, С3-С10гетероциклильные или С3-С10циклоалкильные группы замещены одним или более атомом галогена.
  2. 2. Соединение формулы I
    или его фармацевтически приемлемая соль, включая все их таутомеры и стереоизомеры, в которой
    К1 обозначает С^С^алкил, -О-С^С^алкил, С3-С10гетероциклил или С3-С10циклоалкил;
    К2 и К3 независимо обозначают водород, фтор или СЫ;
    К4 и К5 независимо обозначают водород или фтор;
    где по меньшей мере один из К2, К3, К4 и К5 обозначает фтор или СЫ и указанные выше С]Спалкильные, -О-САпалкильные, С3-С10гетероциклильные или С3-С10циклоалкильные группы замещены одним или более атомом фтора.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1 или 2, в которой К1 обозначает -О-С2-С6алкил, замещенный одним или более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  4. 4. Соединение формулы I по любому из предшествующих пунктов, в которой К1 обозначает -О-С3С4алкил, замещенный одним или более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  5. 5. Соединение формулы I по любому из предшествующих пунктов, в которой К1 выбран из дифторпропоксигруппы, такой как 2,2-дифторпропоксигруппа или 3,3-дифторпропоксигруппа; и дифторбутоксигруппы, такой как 3,3-дифторбутоксигруппа.
  6. 6. Соединение формулы I по п.1, в которой К1 обозначает пирролидинил, замещенный одним или
    - 107 029451
    более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  7. 7. Соединение формулы I по п.1 или 6, в которой К1 обозначает дифторпирролидинил, такой как 3,3-дифторпирролидин-1-ил.
  8. 8. Соединение формулы I по п.1, в которой К1 обозначает циклогексил, замещенный одним или более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  9. 9. Соединение формулы I по п.1 или 8, в которой К1 обозначает дифторциклогексил, такой как 4,4дифторциклогексил.
  10. 10. Соединение формулы I по п.1, в которой К1 обозначает -С2-С6алкил, замещенный одним или более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  11. 11. Соединение формулы I по п.1 или 10, в которой К1 обозначает -С3-С4алкил, замещенный одним или более атомом галогена, предпочтительно атомом фтора.
  12. 12. Соединение формулы I по любому из пп.1, 10 или 11, в которой К1 обозначает дифторбутил, такой как 3,3-дифторбутил.
  13. 13. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К2 и К5 обозначают галоген, такой как фтор, и К3 и К4 обозначают водород.
  14. 14. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К2 обозначает галоген, такой как фтор, и К3, К4 и К5 обозначают водород.
  15. 15. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К3 и К4 обозначают галоген, такой как фтор, и К2 и К5 обозначают водород.
  16. 16. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К3 обозначает галоген, такой как фтор, и К2, К4 и К5 обозначают водород.
  17. 17. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К2 и К3 обозначают галоген, такой как фтор, и К4 и К5 обозначают водород.
  18. 18. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К2 обозначает СИ и К3, К4 и К5 обозначают водород.
  19. 19. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, в которой К3 обозначает ί'.’Ν и К2, К4 и К5 обозначают водород.
  20. 20. Соединение формулы I по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, включая все их таутомеры и стереоизомеры, где соединением формулы I является соединение, выбранное из группы, включающей
    1) (8)-3 -(1Н-бензо |Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
    2) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он;
    3) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он;
    5) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
    6) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2он;
    7) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он;
    8) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2он;
    10) (8)-3 -(1Н-бензо |Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутокси)-3 -фторфенил)оксазолидин-2-он;
    11) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2он;
    12) (8)-3 -(1Н-бензо |Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-3 -фторфенил)оксазолидин-2-он;
    13) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-6-ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-3,5-дифторфенил)оксазолидин-2он;
    14) (8)-5-(3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-2-(2,2-дифторпропокси)бензонитрил;
    15) (8)-2-(3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-5-(2,2-дифторпропокси)бензонитрил;
    17) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2,6-дифторфенил)оксазолидин-2он;
    18 (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-фторфенил)оксазолидин2-он;
    19) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
    20) (8)-3 -(1Н-бензо |Е]имидазол-5 -ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2,6-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
  21. 21) (8)-3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-фторфенил)оксазолидин2-он;
    23) (8)-2-(3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-5-(3,3-дифторпирролидин-1ил)бензонитрил;
    24) (8)-5-(3-(1Н-бензо|Е]имидазол-5-ил)-2-оксооксазилидин-4-ил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1- 108 029451
    ил)бензонитрил;
    25) (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)-2-фторфенил)оксазолидин-2он;
    26) (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(4,4-дифторциклогексил)-3-фторфенил)оксазолидин-2он;
    28) (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он;
    29) (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-3-фторфенил)оксазолидин-2-он;
    30) (8)-3-(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(3,3-дифторбутил)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он.
    21. Соединение формулы I по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, включая все их таутомеры и стереоизомеры, где соединением формулы I является (8)-3(1Н-бензо[б]имидазол-5-ил)-4-(4-(2,2-дифторпропокси)-2-фторфенил)оксазолидин-2-он.
  22. 22. Соединение формулы I по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемая соль, включая все их таутомеры и стереоизомеры, где соединением формулы I является (8)-3(1Н-бензо [б]имидазол-5 -ил)-4-(4-(3,3-дифторпропокси)-2,3-дифторфенил)оксазолидин-2-он.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-22 в комбинации с одним или более терапевтически приемлемых разбавителей или носителей.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы отложения амилоидного белка и ингибиторы синтеза бета-амилоида.
  25. 25. Фармацевтическая композиция по п.23, которая дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, включающей ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АСЕ), ингибиторы бета-секретаз, ингибиторы гамма-секретаз и антагонисты рецептора ΝΜΌΑ.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей болезнь Кеннеди, рак двенадцатиперстной кишки с инфицированием Не1^сοЪасίе^ ρνΙοΓΐ или без него, колоректальный рак, синдром Золлингера-Эллисона, рак желудка с инфицированием НеНтоЪас1ег ρνΙοΓί или без него, патогенные психотические состояния, шизофрению, бесплодие, неоплазию, воспалительные реакции организма, рак, злокачественные метастазы, меланому, псориаз, нарушение гуморальных и опосредуемых клетками иммунных ответов, процессы адгезии и миграции лейкоцитов в эндотелии, нарушение потребления пищи, нарушение сна-бодрствования, нарушение гомеостатического регулирования энергетического метаболизма, нарушение функции вегетативной нервной системы, нарушение гормонального баланса или нарушение регуляции жидкостей организма, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию.
  27. 27. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей умеренное нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, нейродегенерацию при синдроме Дауна и болезнь Гентингтона.
  28. 28. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, атеросклероз, панкреатит и рестеноз.
  29. 29. Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей рак двенадцатиперстной кишки с инфицированием Не1^сοЪасίе^ ρνΙοΓί или без него, колоректальный рак, синдром Золлингера-Эллисона, рак желудка с инфицированием Не1^сοЪасίе^ ργΙοΓΐ или без него, рак, злокачественные метастазы, меланому, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-22 или фармацевтической композиции по любому из пп.23-25 в эффективном количестве.
  30. 30. Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей умеренное нарушение познавательной способности, болезнь Альцгеймера, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, нейродегенерацию при синдроме Дауна и болезнь Гентингтона, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-22 или фармацевтической композиции по любому из пп.23-25 в эффективном количестве.
  31. 31. Способ лечения или предупреждения заболевания, выбранного из группы, включающей ревматоидный артрит, атеросклероз, панкреатит и рестеноз, который включает введение субъекту соединения по любому из пп.1-22 или фармацевтической композиции по любому из пп.23-25 в эффективном количестве.
  32. 32. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-22, который включает:
    (а) получение соединения формулы (I) из соединения формулы (II)
    - 109 029451
    путем реакции соединения формулы (ΙΙ) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, в которой К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено выше для соединений формулы (Ι); К6 обозначает алкил, а К7 и К8 обозначают галоген, такой как фтор.
  33. 33. Способ получения соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-22, который включает:
    (Ь) получение соединения формулы (Ι) из соединения формулы (ΙΙΙ)
    путем реакции соединения формулы (ΙΙΙ) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил, в которой К2, К3, К4 и К5 являются такими, как определено выше для соединений формулы (Ι), и К9 обозначает циклоалкил или гетероциклил, а К10 и К11 обозначают галоген, такой как фтор.
  34. 34. Способ получения соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-22, который включает:
    (с) получение соединения формулы (Ι) из соединения формулы (ГУ)
    о
    (IV)
    путем реакции соединения формулы (Ιν) с типичным реагентом, таким как диэтиламинотрифторид серы, использующимся в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан;
    в которой К12 обозначает циклоалкил.
  35. 35. Способ получения соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-22, который включает:
    (й) получение соединения формулы (Ι) из соединения формулы (V)
    - 110 029451
    путем реакции соединения формулы (V) с ацетатом формамидина в присутствии подходящего растворителя, такого как ацетонитрил;
    в которой К1, К2 и К4 являются такими, как определено выше для соединений формулы (I), К13 обозначает алкил, а К14 и К15 обозначают галоген, такой как фтор.
EA201500930A 2013-03-15 2014-03-14 Новые ингибиторы EA029451B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361790604P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/EP2014/055106 WO2014140279A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Novel inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500930A1 EA201500930A1 (ru) 2016-04-29
EA029451B1 true EA029451B1 (ru) 2018-03-30

Family

ID=50434164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500930A EA029451B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-14 Новые ингибиторы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US9512115B2 (ru)
EP (1) EP2970235B1 (ru)
JP (1) JP6454651B2 (ru)
KR (2) KR102279084B1 (ru)
CN (2) CN105263927B (ru)
AU (1) AU2014230249B2 (ru)
CA (1) CA2904465C (ru)
DK (1) DK2970235T3 (ru)
EA (1) EA029451B1 (ru)
ES (1) ES2750645T3 (ru)
HK (1) HK1216531A1 (ru)
IL (1) IL240693B (ru)
MX (1) MX367855B (ru)
NZ (1) NZ712352A (ru)
PL (1) PL2970235T3 (ru)
SG (1) SG11201506609VA (ru)
WO (1) WO2014140279A1 (ru)
ZA (1) ZA201506156B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170363645A1 (en) 2014-12-19 2017-12-21 Probiodrug Ag Novel Method for the Detection of pGlu-Abeta Peptides
CN105152977B (zh) * 2015-09-28 2017-06-23 西南大学 D‑对羟基苯甘氨酸衍生物及其制备方法和应用
WO2019010491A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education COMBINATIONS OF MEDICINES FOR THE PROTECTION AGAINST THE DEATH OF NEURONAL CELLS
AU2018308191B2 (en) 2017-07-24 2023-12-21 Scenic Immunology B.V. Treating pathological conditions by direct and indirect targeting of SIRPa - CD47 interaction
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
KR20200125653A (ko) 2018-02-23 2020-11-04 프라운호퍼-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 안게반텐 포르슝에.파우. 치주 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 박테리아 글루타미닐 사이클라제에 대한 새로운 저해제
TWI715156B (zh) * 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
CN111333496B (zh) * 2020-05-02 2023-10-13 武汉诺安药业有限公司 一种阿达帕林的制备方法
CN112500361B (zh) * 2020-12-27 2023-05-12 甘肃瀚聚药业有限公司 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法
CN112939797A (zh) * 2021-02-03 2021-06-11 山东邹平大展新材料有限公司 一种法匹拉韦中间体2-胺基丙二酰胺的制备方法
AU2022203580A1 (en) * 2021-09-17 2023-04-06 Academia Sinica Methods of Increasing Cell Phagocytosis
CN114295746A (zh) * 2021-12-27 2022-04-08 卓和药业集团股份有限公司 一种匹伐他汀钙的分析检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029920A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1620082B9 (en) * 2003-05-05 2010-08-25 Probiodrug AG Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases for treating alzheimer's disease and down syndrome
EP2086960B1 (en) * 2006-11-09 2014-03-05 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8962860B2 (en) 2008-09-04 2015-02-24 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112013023211B1 (pt) 2011-03-16 2022-11-08 Vivoryon Therapeutics N.V. Anticorpo monoclonal, seu uso, composição, linhagem celular, método diagnóstico in vitro e kit
BR112013030341A2 (pt) 2011-05-27 2016-11-29 Probiodrug Ag inibidores de glutaminil ciclase radiomarcados

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029920A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015023454A2 (pt) 2017-12-05
US20160031869A1 (en) 2016-02-04
CA2904465A1 (en) 2014-09-18
MX367855B (es) 2019-09-09
SG11201506609VA (en) 2015-09-29
IL240693B (en) 2019-09-26
PL2970235T3 (pl) 2019-12-31
EP2970235B1 (en) 2019-06-19
DK2970235T3 (da) 2019-09-23
AU2014230249A1 (en) 2015-10-08
MX2015012630A (es) 2016-07-06
EP2970235A1 (en) 2016-01-20
JP6454651B2 (ja) 2019-01-23
NZ712352A (en) 2016-07-29
CN108218849B (zh) 2022-03-01
CN108218849A (zh) 2018-06-29
CA2904465C (en) 2021-07-13
JP2016513632A (ja) 2016-05-16
EA201500930A1 (ru) 2016-04-29
AU2014230249B2 (en) 2016-09-01
ZA201506156B (en) 2017-11-29
CN105263927B (zh) 2019-03-15
ES2750645T3 (es) 2020-03-26
KR20210091830A (ko) 2021-07-22
KR102279084B1 (ko) 2021-07-20
US9512115B2 (en) 2016-12-06
KR20150128928A (ko) 2015-11-18
IL240693A0 (en) 2015-10-29
HK1216531A1 (zh) 2016-11-18
CN105263927A (zh) 2016-01-20
WO2014140279A1 (en) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029451B1 (ru) Новые ингибиторы
JP5612860B2 (ja) グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン誘導体
ES2478673T3 (es) Derivados de tioxoquinazolinona como inhibidores de la glutaminil ciclasa
CN110719910B (zh) 新的抑制剂
US9650362B2 (en) Inhibitors
US8530670B2 (en) Inhibitors
EA021150B1 (ru) Производные имидазолидина в качестве ингибиторов глутаминилциклазы
CN111315738B (zh) 谷氨酰胺酰环化酶的抑制剂
KR20140133897A (ko) 글루타미닐 사이클라제 저해제의 신규 용도
BR112015023454B1 (pt) Derivados de oxazolidinona halogenados, seu processo de preparação, composição farmacêutica, e seu uso

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title