JP6454651B2 - 新規阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC,EC 2.3.2.5)の阻害剤としての、向上した薬物動態的性質を有する新規ハロゲン化オキサゾリジノン誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下でのN-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu*)への分子内環化、及び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する。
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536);Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転化を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536);Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、初期のQC局在化実験は、ウシ下垂体における触媒作用の推定産物との共局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能をさらに改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、これほど明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
用語「ki」又は「KI」及び「KD」は結合定数であり、これは阻害剤の酵素への結合及び酵素からのその後の放出を説明するものである。別の尺度は「IC50」値であり、これは、所与の基質濃度で、50%の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。
用語「DP IV-阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」は、当業者に広く知られており、DP IV酵素又はDP IV-様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
スキーム1:QCによるグルタミンの環化
本明細書において使用される用語「EC活性」は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化と定義される。したがってスキーム3を参照されたい。
スキーム3:QC(EC)による非帯電のグルタミルペプチドのN-末端環化
用語「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」は、当業者に広く知られており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮し、本対象となる方法及び医学的用途は、QC阻害のIC50が10μM以下、より好ましくは1μM以下、さらにより好ましくは0.1μM以下若しくは0.01μM以下、又は最も好ましくは0.001μM以下である作用物質を利用する。実際、Ki値が、より低いμM、好ましくはnM、さらにより好ましくはpMの範囲である阻害剤が意図されている。したがって、本明細書においては便宜上「QC阻害剤」として活性作用物質が説明されているが、そのような命名は、本発明の主題を特定の作用機構に限定するものではないことが理解されるであろう。
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g/モル以下、400g/モル以下、好ましくは350g/モル以下、さらにより好ましくは300g/モル以下、及びさらには250g/モル以下である小分子であろう。
本明細書において使用される用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る」は、臨床及び獣医学の両方の用途を包含している。例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物又は臨床薬及び保健医療において許容し得る化合物を包含している。
表現「シクロアルキル」は、特に限定されない限りは、C3-10シクロアルキル基(すなわち、3〜10個の環炭素原子)、より好適にはC3-8シクロアルキル基、例えばC3-6シクロアルキル基を示す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルがある。環炭素原子の最適な数は、3〜6個、例えば5個である。
ベンゾイミダゾリルが、下記式:
請求項記載の化合物の可能性のある全ての立体異性体が、本発明に含まれる。
本発明の化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、それに応じて該化合物は鏡像異性体として存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解されよう。
本発明の化合物の製造プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術により分離され得る。該化合物は、ラセミ体の形態で製造されてもよいか、又は個別の鏡像異性体が、鏡像特異的合成若しくは分割のいずれかにより製造されてもよい。該化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの光学活性のある酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの、標準技術により、該化合物の成分鏡像異性体に分割され得る。また、該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィーによる分離、及びキラル補助剤の除去によっても分割され得る。或いは、該化合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割され得る。
遊離化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮すると、化合物がこの文脈において言及される限りは、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も意図されるが、但しその状況下でそのようなものが可能又は適切であることを条件とする。
医薬品において使用するのに好適な式(I)の化合物の塩及び溶媒和物並びにそれらの生理的に機能する誘導体は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩の形は全て、本発明の範囲により包含されるものとする。
さらに、該化合物の結晶形の一部は、多形体として存在することがあり、かつそれ自体、本発明に含まれるものとする。さらに、該化合物の一部は、水と(すなわち水和物)又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。また、該化合物の塩を含む該化合物は、それらの水和物の形で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことがある。
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性のある化合物にインビボで容易に転化可能である化合物の官能基誘導体であろう。したがってこれらの場合、本発明の治療法、用語「投与する」は、請求項記載の化合物の1種以上のプロドラッグ型による、記載された様々な障害の治療を包含するものとし、該プロドラッグ型は、対象への投与後にインビボで先に明記された化合物に転化する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製造の通常の手順は、例えば、H. Bundgaard編「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier、1985)に説明されている。
本発明の化合物の製造プロセスのいずれかの間に、着目される任意の分子上の感応性のある基又は反応基を保護することが必要及び/又は望ましいことがある。このことは、J.F.W. McOmie編「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Press、1973);並びに、T.W. Greene及びP. G. M. Wutsの文献「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons、1991)に記載されているものなど、通常の保護基により実現することができ、これらの文献は引用により本明細書中に完全に組み込まれている。保護基は、その後の都合良い工程において、当該技術分野由来の公知の方法を用いて除去することができる。
好適なカルボニル保護基は、アセタール及びケタール、アシラール、並びにジチアンから選択される。
リン酸保護基の例は、2-シアノエチル及びメチル(Me)である。
本明細書では、用語「組成物」は、請求項記載の化合物を治療上有効な量で含む製品に加え、請求項記載の化合物の組み合わせから直接的に又は間接的に結果として生じる任意の製品を包含するものとする。
したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。
前記混合物に添加することができる担体には、好適な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色料があるが、これらに限定されない必要かつ不活性な医薬賦形剤がある。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるが、これらに限定されない。
この問題は、式(I)の化合物の提供により本発明により解決された。
驚くべきことに、オキサゾリジノン残基を含む化合物のフッ素化が、従来技術に存在するグルタミニルシクラーゼ阻害剤に比べて多くの利点を有する、グルタミニルシクラーゼの阻害剤をもたらすことが本発明者らにより見出された。フッ素化により、化合物のKi値などの阻害剤定数は著しく向上し、従来技術のオキサゾリジノン化合物に比べて、好ましくは数分の1に、より好ましくは約10分の1から約100分の1に低減する。
(i)フェニル環、すなわちR2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つがフッ素であり、(ii)位置R1での置換基の両方がフッ素化されている場合に、本発明による特に有利な化合物が得られた。
R2及びR3は、独立に、水素、フッ素、又はCNを表し;
R4及びR5は、独立に、水素又はフッ素を表し;
ここで、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つはフッ素又はCNであり;
且つ
ここで、上記アルキル、-O-アルキル、ヘテロシクリル、又はシクロアルキル基は、1個以上のフッ素により置換されている)。
フェニルが置換されている場合、それは、典型的には、1、2、又は3個の(例えば、1又は2個の)ハロゲン置換基により置換されている。より典型的には、ハロゲン置換基はフッ素である。
より好適には、R1は、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されている-O-C3-4アルキルを表す。
好ましくは、R1は、ジフルオロプロポキシ又はジフルオロブトキシを表す。
最も好ましくは、R1は、2,2-ジフルオロプロポキシ、3,3-ジフルオロプロポキシ、又は3,3-ジフルオロブトキシを表す。
より好ましくは、R1は、ジフルオロピロリジニルである。
最も好ましくは、R1は、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルである。
より好ましくは、R1は、ジフルオロシクロヘキシルである。
最も好ましくは、R1は、4,4-ジフルオロシクロヘキシルである。
好ましくは、R1は、1個以上のフッ素などのハロゲンにより置換されているC3-4アルキルを表す。
より好ましくは、R1は、ジフルオロブチルである。
最も好ましくは、R1は、3,3-ジフルオロブチルである。
本発明によるとさらに好ましいものは、式(I)の化合物中のフェニル環が少なくとも1個のハロゲン又はCNにより置換されている、すなわち、R2、R3、R4、及びR5の少なくとも1つがハロゲン又はCNである化合物である。
一実施態様において、R2及びR5はフッ素などのハロゲンであり、R3及びR4は水素である。
さらなる実施態様において、R2はフッ素などのハロゲンであり、R3、R4、及びR5は水素である。
さらなる実施態様において、R3及びR4はフルオロなどのハロゲンであり、R2及びR5は水素である。
別な実施態様において、R3はフルオロなどのハロゲンであり、R2、R4、及びR5は水素である。
さらに別な実施態様において、R2及びR3はフルオロなどのハロゲンであり、R4及びR5は水素である。
さらなる実施態様において、R2はCNであり、R3、R4、及びR5は水素である。
別な実施態様において、R3はCNであり、R2、R4、及びR5は水素である。
さらに好ましくは、R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素であるか;或いは、
R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である。
最も好ましくは、R1が2,2-ジフルオロプロポキシであり、R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素であるか;或いは、R1が3,3-ジフルオロプロポキシであり、R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である。
本発明のさらなる態様によると、式(I)の化合物を製造するプロセスであって
(a)式(II)の化合物から式(I)の化合物を製造することを含むプロセスが提供される:
R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり;R6はアルキルであり、R7及びR8は、フッ素などのハロゲンである)。
(b)式(III)の化合物から式(I)の化合物を製造すること:
R2、R3、R4、及びR5は、式(I)の化合物に関して先に定義された通りであり、R9はシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、R10及びR11はフッ素などのハロゲンである)。
式(I)の化合物及び中間体化合物は、当業者に公知の技術又は本明細書に記載されている技術に類似の技術を利用しても製造できる。
新規中間体は、本発明の態様として請求項に記載されている。
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-42)、(11-40)及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln3]-グルカゴン(3-29)、[Gln5]-サブスタンスP(5-11)、及びペプチドQYNADである。さらなる詳細については、表1を参照されたい。本発明の化合物及び/又は組み合わせ並びに、少なくとも1種のQC(EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節により治療することができる病態の治療に有用である。
3、11及び/又は22位にピログルタミン酸残基を伴うβ-アミロイドペプチドは、アミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも細胞傷害性があり、かつより疎水性であることが説明されている(Saido T.C.の文献(2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429))。
複数のN-末端変種、例えばAβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(11-42)は、異なる部位でのβ-セクレターゼ酵素β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によるか(Huse J.T.らの文献(2002 J. Biol. Chem. 277 (18):16278-16284))、及び/又は完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)からのアミノペプチダーゼ処理若しくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理により、作製することができる。全ての場合において、その後N-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCにより触媒される。
加えて、本発明のQC阻害剤の投与は、雄性受精能の抑制をもたらすことができる。
好ましい実施態様において、本発明は、特にニューロン疾患、アテローム性動脈硬化、及び多発性硬化症を治療するための、他の薬剤と併用する、QC(EC)活性の阻害剤の使用を提供する。
また、本発明は、治療上活性のある量の少なくとも1種の式(I)の化合物を、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することを含む、上記疾病を治療する方法も提供する。
さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄の治療のための治療法及び対応する使用を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種のQC阻害剤を、向知性薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド:NPYアゴニスト又はアンタゴニスト。
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクローナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダクリツマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗-Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗-IL-12-抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レチクロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、Avonex、Betron(Rebif)のようなインターフェロンβ-1a、インターフェロンβアナログ、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、Betaseronのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、Immunokine(α-Immunokine-NNSO3)、ZD-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseと同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)、
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンのアナログ及び植物由来のカルパイン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)マスト細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)アドレナリンα-2受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidineと同義)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸ガラティラメル(Copaxone、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(Leustatin、Mylinax、RWJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(Tenovil、Sch-52000、CSIFと同義)、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(CT-1501 R、LSF、リソフィリンと同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトプロテインペプチド(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(Differin、CD-271と同義)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、Betakine、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド(glycomed)、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
pp)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア増殖因子2と同義)、
vv)カテプシンS-阻害剤、
ww)ブロピリミンアナログ、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386。
これらの組み合わせは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、このような組み合わせは、上記の疾病の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの病態を治療する方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤の共投与、又はこれらの連続投与のいずれかを含む。
共投与には、少なくとも1種のQC阻害剤と少なくとも1種の他の薬剤とを含む製剤の投与、又は各薬剤の別々な製剤の本質的に同時の投与を含む。
βアミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO 2007/068412、WO/2008/156621、及びWO/2010/012004に開示されている。それぞれのキメラ抗体及びヒト化抗体はWO 2008/011348及びWO/2008/060364に開示されている。アミロイド関連疾患を治療するためのワクチン組成物は、WO/2002/096937、WO/2005/014041、WO 2007/068411、WO/2007/097251、WO/2009/029272、WO/2009/054537、WO/2009/090650 WO/2009/095857、WO/2010/016912、WO/2010/011947、WO/2010/011999、WO/2010/044464に開示されている。
(i)WO 99/61431に開示されたジペプチド-様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩、特にフマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びそれらの塩;
(ii)WO 03/002593に開示されたペプチド構造、例えばトリペプチド;
(iii)WO 03/033524に開示されたペプチジルケトン;
(vi)WO 03/040174に開示された置換アミノケトン;
(v)WO 01/14318に開示された局所的活性DP IV-阻害剤;
(vi)WO 99/67278及びWO 99/67279に開示されたDP IV-阻害剤プロドラッグ;並びに
(v)WO 03/072556及びWO 2004/099134に開示されたグルタミニルベースのDP IV-阻害剤。
QC阻害剤と組み合わせて本発明により使用することができる他の好適な化合物は、NPY、NPY模倣物又はNPYアゴニスト若しくはアンタゴニスト又はNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。
NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO 2000/68197に開示されたような、3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンズ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。
M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO 2004/087158、WO 91/10664に開示されている。
ACE阻害剤によるアンジオテンシンIIへのアンジオテンシンの酵素的分解の妨害は、血圧調節について成功している変形であり、したがって高血圧症の治療のための治療法も利用可能にする。
本発明の組み合わせにおいて使用され得る好適なACE阻害剤は、例えばアラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット;カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラット、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、及びトランドラプリルからなる群から選択された化合物又は、各場合におけるそれらの医薬として許容し得る塩である。
利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及びクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、例えばアミロライド若しくはトリアムテレン又はそれらの医薬として許容し得る塩をさらに含む。
CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)及び非DHP、例えばジルチアゼム型CCB及びベラパミル型CCBを本質的に含む。
コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)、及びKT6-971(寿製薬、日本)がある。
HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクターゼ阻害剤又はスタチンとも称される)は、血液中のコレステロールなどの脂質レベルを低下させるために用いることができる活性作用物質であると理解される。
好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールである。
好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフギノンである。
好適な増殖因子又はサイトカインのシグナル伝達阻害剤は、例えばras阻害剤R115777である。
好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。
MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくはモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択されてよい。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、概して神経変性疾患を含む炎症性疾患の治療に有用になり得る。
QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に好ましい。
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、LY-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、MEM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、BIBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、アムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル硫酸水素塩)、PLETAL(登録商標)(シロスタゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106、MLN-1202、及びベタフェロン。
−アテローム性動脈硬化の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはラパマイシンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくはパクリタキセルとの組み合わせ、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくはドネペジルとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはAronexとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはベタフェロンとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくはレビフとの組み合わせ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、コパキソンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−リウマチド(rheumatid)関節炎の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組み合わせ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでHMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、
−軽度認知機能障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組み合わせであって、ここでアミロイド-β抗体はAcl-24である、
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでβセクレターゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される
−軽度認知障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される、
−ダウン症候群における神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは式(I)のQC阻害剤、より好ましくは実施例1〜3、5〜15、17〜21、23〜26、28〜30のいずれか一つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組み合わせであって、ここでγ-セクレターゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される。
そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるものよりも良好な治療効果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらすことがある。
QC阻害剤とさらなる化合物との具体的な組み合わせに関して、この点について特に、引用により本明細書中に組み込まれているWO 2004/098625が引用される。
本発明の医薬組成物を製造するために、少なくとも1種の式(I)の化合物を、少なくとも1種のその他の上記の薬剤と任意に組み合わせて、有効成分(類)として使用することができる。この有効成分(類)は、従来の医薬配合技術に従い、医薬担体と密に混合され、該担体は、例えば経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤の形に応じ多種多様な形をとることができる。経口剤形での組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれを使用してもよい。したがって、例えば懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口製剤に関して、好適な担体及び添加物には、水、グリコール、油類、アルコール、香味料、保存料、着色料などがあり;例えば散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固形経口製剤に関しては、好適な担体及び添加物には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などがある。錠剤及びカプセル剤は、投与の容易さのために最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形医薬担体が明らかに使用される。所望の場合、錠剤は、標準の技術により、糖衣されるか、又は腸溶性にコーティングされてよい。非経口に関しては、該担体は通常、滅菌水を含むが、例えば溶解の補助又は保存の目的に他の成分を含んでよい。
該組成物は好ましくは、関連する1日用量に適した量の単位剤形である。
(方法A:実施例1〜3)
アセトニトリル中の、対応するフルオロ置換された4-ヒドロキシベンゾニトリル(1当量)、対応する4-クロロ-2-ブタノール(3当量)、及び炭酸カリウム(2当量)の混合物を、20時間還流した。反応塊を室温に冷却し、その後濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MA-S1を与えた。
2-ヨードキシ安息香酸(9当量)を、MA-S1(粗製、1当量)のジクロロメタン及びジメチルスルホキシド中の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液層(wash layers)を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MA-S2が生じ、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4当量)を、0℃のジクロロメタン中のMA-S3(1当量)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、次いで(than)35時間撹拌した。該反応物を氷水中でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体(intemediates)MA-S3を得た。
アセトニトリル中の、対応する4-ヒドロキシベンゾニトリル(1当量)、クロロアセトン(1.5当量)、及び炭酸カリウム(2当量)の混合物を、12時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた残渣を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MB-S1を与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMB-S1(1当量)の溶液に加え、次いで、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MB-S2を与えた。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(diisobutylaluminiumhydrid)(DIBAL)(1.5M;2当量)を、冷却された乾燥テトラヒドロフラン(-30℃)中の対応する中間体MA-S3又はMB-S2(1当量)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、さらに2時間撹拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MC-S1を与え、それを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(n-BuLi)(2.5M;2当量)を、-50℃のテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、30分間0〜5℃でさらに撹拌した。該反応混合物を冷却し、対応する中間体MC-S1(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を、-50℃の反応物に滴加した。該反応混合物を室温に温め、さらに1時間撹拌した。該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MC-S2を得た。精製は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより実施した。
対応する4-ブロモフェノール(1当量)、対応するクロロアルキルアルコール(2当量)、及び炭酸カリウム(3当量)のアセトニトリル中の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体MD-S1を与え、精製せずに次の工程にさらに使用した。
2-ヨードキシ安息香酸(3当量)を、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシド中のMD-S1(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分(wash portion)を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な化合物MD-S2を与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4当量)を、0℃のジクロロメタン中のMD-S2(1当量)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、該混合物を48時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物MD-S3を与えた。
MD-S3(1当量)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.3当量)のトルエン溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.2当量)を加え、該混合物をさらに5分間連続してパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、最終的に純粋な中間体MD-S4を与えた。
塩化チオニル(2当量)を、0℃のメタノール中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(1当量)の懸濁液に滴加した。該混合物をゆっくりと還流まで加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと共に2回共蒸留した。真空中で乾燥させるとMG-S1を与えた。
(工程2:)
炭酸カリウム水溶液(水中2当量)及びboc無水物(1.2当量(equvalents))を、0℃の1,4-ジオキサン(dioxan)中のMG-S1(1当量)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該化合物を、石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させてMG-S2にした。
トリフェニルホスフィン(1.5当量)及び対応するベンジル-アルキル-アルコール(1.1当量)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン中のMG-S2(1当量)の撹拌されている溶液に加えた。ジエチル-アゾジカルボキシラート(1.5当量)を滴加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MG-S3を与えた。
MG-S3(1当量(equivlent))のメタノール溶液を、パー(Parr)装置中で、Pd/Cにより水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、MG-S4を与えた。
ヨードキシ安息香酸(4当量)を、ジクロロメタンとジメチルスルホキシドの混合物中のMG-S4(1当量)の溶液に加え、該溶液を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MG-S5を与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMG-S5(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、MG-S6を与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を、2つの等しいロットで(15分かけて)、テトラヒドロフランとメタノールの室温の混合物中のMG-S6(1当量)の溶液に加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃に上昇した。添加の完了後、該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMG-S7を与え、精製せずにさらに使用した。
次亜塩素酸t-ブチル(3当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のN-t-ブトキシカルボニル-アミド(Boc-NH2)(3当量)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、対応する中間体MC-S2、MD-S4、ME-S5、又はMF-S3(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(0.04当量)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を、飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MJ-S1を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製を行った。
タイプ1:カリウムt-ブトキシド(3当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MG-S7、MH-S9、又はMJ-S1(1当量)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を、酢酸により酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると中間体MK-S1を与えた。
タイプ2:塩化チオニル(8当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MG-S7、MH-S9、又はMJ-S1(1当量)の溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残った塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMK-S1を与えた。
1,4-ジオキサン中の、対応する中間体MK-S1(1当量)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(0.5当量)を加え、該反応混合物を、さらに10分間パージした。最後に1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.05当量)を加え、該反応混合物を再びさらに10分間パージした。反応塊を、密封したチューブ中で110〜115℃で20時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシン(dioxin)で洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MK-S2を与えた。該化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、対応する中間体MK-S2(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製化合物実施例1〜17を与えた。生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させるか、分取HPLC又は同等な方法により精製するかのいずれかにした。
ヨウ化カリウム(2当量)、N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(2当量)、1,4-ジブロモ-2-ブタノール(2当量)を、トルエン中の、対応する4-ブロモアニリン(1当量)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。反応塊を90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体ML-S1を与えた。
ML-S1(1当量)及びシアン化第一銅(1.5当量)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を、150℃で20時間撹拌した。反応塊を真空中で蒸発させ、次いで、塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製するとML-S2を与えた。
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中のジメチルスルホキシド(4当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間撹拌した。ML-S2(1当量)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該溶液を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を40分間室温に温めた。該反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、粗製中間体ML-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のML-S3(1当量)の溶液に加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体ML-S4を与え、精製せずにさらに使用した。
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、2当量)を、-70℃のテトラヒドロフラン中のML-S4(1当量)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ML-S5を与えた。
(R)-3-ヒドロキシピロリジン(1.5当量)を、ジメチルホルムアミド中の対応する4-フルオロベンゾニトリル(1当量)及び炭酸カリウム(1当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を80℃で一晩撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MN-S1を与えた。
(タイプ1:)
デス・マーチン・ペルヨージナン(2当量)を、MM-S1(1当量)の溶液に加え、該混合物を15時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮するとMM-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中の乾燥ジメチルスルホキシド(4当量)の撹拌されている溶液に加え、同じ温度で1時間撹拌した。MM-S1(1当量)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該溶液を同じ温度で2時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MM-S2を与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.1当量)を、0℃のジクロロメタン中のMM-S2(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMM-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)(1M;2当量)を、-10℃のテトラヒドロフラン中のMM-S3(1当量)の撹拌されている溶液に、ゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると中間体MM-S4を与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;2当量)を、-30℃のテトラヒドロフラン中のメチル-トリフェニル-ホスホニウムブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。対応する中間体ML-S5又はMM-S4(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH値をpH〜5に調整した。溶液を酢酸(acetat)エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MN-S1を与えた。
塩化オキサリル(2当量)を、-78℃のジクロロメタン中のジメチルスルホキシド(4当量)の溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。対応する中間体MO-S1又はMP-S1(2.45g、9.21mmol)のジクロロメタン溶液を、10分かけてゆっくりと加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(5当量)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、MQ-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2当量)を、0℃のジクロロメタン中のMQ-S1(1当量)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MQ-S2を与えた。
MQ-S2(1.1g、3.85mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.3当量)のトルエン溶液をアルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.02当量)を加え、該混合物をさらに5分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MQ-S3を与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(3当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のt-ブチルカルバマート(3当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、対応する中間体MN-S1又はMQ-S1(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後にオスミウム酸カリウム二水和物(0.04当量)を加え、該反応混合物を、室温でさらに15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MR-S1を与えた。
カリウム-t-ブトキシド(2当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中のMR-S1(1当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を、10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMR-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン中のMR-S2(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1.1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(0.15当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.15当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MR-S3を与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(2当量)を、MR-S3(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、実施例18〜24を与えた。
2-ヨードキシ安息香酸(3当量)を、ジクロロメタン:ジメチルスルホキシド(3:1)中のMS-S6又はMT-S8(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S1を与えた。
N-ブチルリチウム(2.2M;2当量)を、-30℃のテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(1当量)のテトラヒドロフラン溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S2を与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(3.1当量)を、15℃の1-プロパノール及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液中のt-ブチルカルバマート(3当量)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル((DHQ)2PHAL、0.05当量)の1-プロパノール溶液を加え、それに続いて、MU-S2(1当量)の1-プロパノール溶液を加えた。最後にオスミウム酸カリウム二水和物(0.4当量)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S3を与えた。
カリウム-t-ブトキシド(3当量)を、2つに分けて、テトラヒドロフラン中のMU-S3(1当量)の撹拌されている溶液に0℃で15分かけて加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMU-S4を与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン中のMU-S4(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(0.38当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.38当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MU-S5を与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、MU-S5(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。中性のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例25〜26を与えた。
酢酸ナトリウム(2当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2当量)を、対応する中間体MW-S5又はMX-S3(1当量)の無水エタノール溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
MY-S1(1当量)の無水エタノール溶液を、パー装置中で10%Pd-Cにより水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮するとMY-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
充分な量(大過剰)のトリフルオロ酢酸を、0℃のジクロロメタン中のMY-S2(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残った塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中40%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S3を与え、精製せずにさらに使用した。
トリエチルアミン(3当量)及び二炭酸ジ-tertブチル(1.1当量)を、MY-S3(1当量)のジクロロメタン溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MY-S4を与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3当量)を、0℃のジクロロメタン中のMY-S4(1当量)の溶液に加え、該混合物を室温で52時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MY-S5を与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を、室温のメタノール中のMY-S5(1当量)の溶液にゆっくりと加えた。反応塊を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮するとMY-S6を与え、精製せずにさらに使用した。
カリウムt-ブトキシド(2.5当量)を、0℃のテトラヒドロフラン中の対応する中間体MY-S6又はMZ-S14(1当量)の撹拌されている溶液にゆっくりと加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮するとMAA-S1を与え、精製せずにさらに使用した。
1-4ジオキサン中の、MAA-S1(1当量)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(1当量)、及びフッ化セシウム(2当量)の混合物をアルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(0.2当量)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.3当量)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、MAA-S2を与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(3当量)を、MAA-S2(1当量)のアセトニトリル溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると実施例28〜30を与えた。
(実施例1:)
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MA-S1):)
アセトニトリル(200mL)中の、2,3-ジフルオロ4-ヒドロキシベンゾニトリル(9.0g、58mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(18.87g、174mmol)、及び炭酸カリウム(16.04g、116mmol))の混合物を20時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると18g(粗製)を黄色の液体として与えた。
2-ヨードキシ安息香酸(89.12g、318mmol)を、ジクロロメタン(50mL)、ジメチルスルホキシド(50mL)中のMA-S1(7.6g粗製、36.3mmol)の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、再び、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製MA-S2を与え、それを、石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12g(91%)の299bを薄黄色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(19.7mL、142mmol)を、0℃のジクロロメタン(160mL)中のMA-S2(8g、35mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、35時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の9.6gのMA-S3が得られた。
DIBAL(1.5M;52.3mL、78mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMA-S3(9.6g、39mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製のMC-S1を与え、それを、石油エーテル中8-10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.96g(98%)のMC-S1を黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;19.06mL、46mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(100mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(17.02g、46mmol)の撹拌されている溶液に加え、0〜5℃でさらに30分間撹拌した。MC-S1(5.96g、23mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を、-50℃の該反応混合物に滴加した。該反応物の温度を室温に温め、再び1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製MC-S2を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.8g(99%)のMC-S2を薄黄色液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(2.07mL、18.21mmol)を、15℃の1-プロパノール(24mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(46mLの水中0.738g)中のt-ブチルカルバマート(2.12g、18.14mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(236mg、0.3mmol)の1-プロパノール(24mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.5g、6mmol)の1-プロパノール(24mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(89mg、0.24mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製物を与えた。別な類似のバッチをとっておき、両者を、石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.6g(56%)のMJ-S1を黄色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(1.7g、15.6mmol)を、温度0℃のテトラヒドロフラン(35mL)中のMJ-S1(2.0g、5.2mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。反応塊を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.15gのMK-S1を油として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(1.15g、3.7mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(588mg、3.7mmol)、及びフッ化セシウム(1.1g、7.5mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。これに、ヨウ化銅(355mg、1.8mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(21mg、0.18mmol)を該反応物に加え、再び10分間パージを続けた。次いで、反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体MK-S2を与えた。該化合物を、クロロホルム中1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、890mg(57%)を茶色のゴム質の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(680mg、6.3mmol)を、MK-S2(890mg、2.1mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製物を与えた。粗生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、240mg(27%)のPQPL-299を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 222〜223℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MA-S1):)
アセトニトリル(100mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g、72.8mmol)、3-クロロプロパノール(8.4g、87.6mmol)、及び炭酸カリウム(20g、146mmol))の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、12gのMS-S1を粗製中間体として与え、精製せずにさらに使用した。
デス・マーチン・ペルヨージナン(13g、30.76mmol)を、MA-S1(6g、30.76mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによるトリチュレーションにより精製すると、6gのMS-S2を固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(17mL、124.34mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMS-S2(12g、62.16mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.2gのMS-S3が粗製中間体として得られ、精製せずに次の工程にさらに使用した。
DIBAL(THF中1.5M;37.2mL、55.81mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMS-S3(6g、27.90mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、4時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5gのMC-S1を薄茶色の液体として与えた。
N-ブチルリチウム(2.4M;15.3mL、36.70mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(50mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(13.1g、36.70mmol)の撹拌されている溶液に加え、次いで、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(4g、18.34mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。反応塊の温度を室温に温め、1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.4gのMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(5.38mL、47.3mmol)を、15℃の1-プロパノール(32mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(120mLの水中の1.98g)中のt-ブチルカルバマート(5.52g、47.20mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(612mg、0.78mmol)の1-プロパノール(32mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(3.4g、15.60mmol)の1-プロパノール(32mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(230mg、0.62mmol)を加え、該反応混合物を室温でさらに15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7gのMJ-S1を茶色の固体として与えた。
塩化チオニル(2.7mL、36.67mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(1.6g、4.58mmol)の溶液に滴加した。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると1.15gのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(1.1g、4.0mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1.12g、6.0mmol)、及びフッ化セシウム(1.2g、8mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。この混合物にヨウ化銅(380mg、2mmol)を加え、該溶液をさらに10分間パージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(230mg、2mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該粗製化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(740mg、7.1mmol)を、MK-S2(900mg、2.36mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテルでの洗浄により精製を実施し、濾過し、乾燥させると、500mgの実施例2を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 199〜204℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MA-S1):)
アセトニトリル(200mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g、72.99mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(16mL、145.98mmol)、及び炭酸カリウム(30g、218.97mmol))の混合物を、24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、茶色の液体として与えられた18gのMA-S1を粗製中間体として与えた。
2-ヨードキシ安息香酸(80g、287.07mmol)を、ジクロロメタン(100mL)及びジメチルスルホキシド(100mL)中のMA-S1(15g、71.77mmol)の溶液に加え、室温で22時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによるトリチュレーションにより精製すると、13gのMA-S2を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(21mL、154.58mmol)を、0℃のジクロロメタン(120mL)中のMA-S2(8g、38.64mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、48時間撹拌した。該反応物を氷水内でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると7gのMA-S3が粗製中間体として得られ、次の工程にさらに使用した。
DIBAL(1.5M;61mL、61mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMA-S3(7.0g、30.56mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、再び2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中5-7%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6.0gのMC-S1を薄茶色の液体として与えた。
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;25mL、62.11mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(80mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(27g、77.58mmol)の撹拌されている溶液に加え、次いで、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(6.0g、25.862mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃の反応混合物に滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.5gのMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(2.2mL、19.56mmol)を、15℃の1-プロパノール(26mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(73mLの水中1.16g)中のt-ブチルカルバマート(2.28g、19.56mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(254mg、0.32mmol)の1-プロパノール(26mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.5g、6.5mmol)の1-プロパノール(26mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(95mg、0.26mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMJ-S1を灰白色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(920mg、8.265mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMJ-S1(1.2g、3.3mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応混合物を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、800mgのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(800mg、2.76mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(517mg、2.76mmol)、及びフッ化セシウム(840mg、5.53mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(103mg、0.544mmol)を加え、該反応混合物を、さらに10分間パージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(350mg、0.3mmol)を加え、該反応混合物を、次の10分間連続的にパージした。次いで、反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。該化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(315mg、3.0mmol)を、MK-S2(400mg、1.0mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製物を与えた。該粗生成物を、ジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、200mgの実施例3を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 199〜200℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MG-S1):)
塩化チオニル(17.5mL、0.239mol)を、0℃のメタノール(100mL)中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(20g、0.120mol)の懸濁液に滴加した。該混合物を、ゆっくりと還流に加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を石油エーテルと2回共蒸留した。真空中で乾燥させると、25.2g(96.55%)のMG-S1を白色の固体として与えた。
炭酸カリウム水溶液(100mLの水中31.8g、0.230mol)及びboc無水物(31.65mL、0.138mol)を、0℃の1,4-ジオキサン(200mL)中のMG-S1(25.0g、0.115mol)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、28.9g(89.43%)のMG-S2を白色の固体として与えた。
トリフェニルホスフィン(2.09g、8.01mmol)及び3-ベンジルオキシ-1-プロパノール(1.01、6.40mmol)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のMG-S3(1.5g、5.34mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(50mL、0.319mol)を滴加し、反応塊を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8g(78.98%)のMG-S3を無色の濃い液体として与えた。
MG-S3(1.8g、4.21mmol)のメタノール(50mL)溶液を、パー装置中で、Pd/C(10%;450mg)により、80psi(0.55MPa)で2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、1.3g(91.10%)のMG-S4を灰白色の固体として与えた。
ヨードキシ安息香酸(3.63g、12.98mmol)を、ジクロロメタン及びジメチルスルホキシド(30mL:1mL)中のMG-S4(1.1g、3.24mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、730mg(66.91%)のMG-S5を黄色のシロップとして与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.56mL、4.27mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMG-S5(720mg、2.14mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(91.14%)のMG-S6を黄色のシロップとして与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(295mg、7.80mmol)を、室温のテトラヒドロフラン(10mL)とメタノール(4mL)の混合物中のMG-S6(700mg、1.95mmol)の溶液に、2つの等しいロットで(15分かけて)加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃まで上昇した。完全な添加の後、反応塊を15時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、600mg(93.02%)のMG-S7を灰白色の固体として与えた。
塩化チオニル(1.06mL、14.50mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMG-S7(600mg、1.81mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、トルエンと2回共蒸留すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、305mg(65.59%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(300mg、1.17mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(218mg、1.17mmol)、フッ化セシウム(356mg、2.34mmol)、及びヨウ化銅(34mg、0.1755mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(20mg、0.1755mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、310mg(72.99%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(258mg、2.48mmol)を、MK-S2(300mg、0.83mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(64.60%)の実施例14を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 198〜200℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MB-S1):)
アセトニトリル(50mL)中の、3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.0g、29.17mmol)、クロロアセトン(3.5mL、43.76mmol)、及び炭酸カリウム(8.06g、58.3mmol))の混合物を、2時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.0g(89.3%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.1mL、51.8mmol)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMB-S1(5.0g、25.9mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.1g(91.7%)の粗製中間体MB-S2を、茶色の液体として与えた。
トルエン中のDIBAL(1.5M;23.25mL、34.88mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中のMB-S2(5.0g、23.25mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、該溶液を2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを、石油エーテル中9-10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.8g(75.09%)のMC-S1を薄黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のN-ブチルリチウム(2.5M;112.8mL、32.11mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(11.46g、32.11mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(3.5g、16.05mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(72.25%)のMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(3.96mL、34.83mmol)を、15℃の1-プロパノール(57.8mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(88mLの水中1.41g)中のt-ブチルカルバマート(4.06g、34.72mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(450mg、0.578mmol)の1-プロパノール(57.8mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(2.5g、11.57mmol)の1-プロパノール(57.8mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(170mg、0.462mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20-22%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mgのMJ-S1を白色の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)中のカリウム-t-ブトキシド(866mg、7.73mmol)の撹拌されている溶液に、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMJ-S1(900mg、2.57mmol)の溶液を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、670mgのMK-S1を黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(650mg、2.36mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(236mg、2.36mmol)、及びフッ化セシウム(718mg、4.72mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(67.36mg、0.354mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(40.4mg、0.354mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、450mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(328mg、3.15mmol)を、MK-S2(400mg、1.05mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該溶液を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルによる洗浄により精製し、濾過し、乾燥させると、220mg(53.65%)の実施例5を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 224〜227℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MB-S1):)
アセトニトリル(100mL)中の、2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.5g、29.01mmol)、クロロアセトン(3.5mL、43.52mmol)、及び炭酸カリウム(8.02g、58.02mmol)の混合物を、2時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.6g(91.8%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.3mL、53.08mmol)を、0℃のジクロロメタン(60mL)中のMB-S1(5.6g、26.54mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、5.6g(90.77%)の粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与えた。
THF中のDIBAL(1M;48mL、48mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMB-S2(5.6g、24.03mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を室温に温め、さらに2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10-12%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.6g(81.13%)のMC-S1を薄黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.1M;18.56mL、38.98mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(100mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(13.92g、38.98mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(4.6g、19.49mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(54.82%)のMC-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(3.65mL、32.14mmol)を、15℃の1-プロパノール(42.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(81mLの水中1.302g)中のt-ブチルカルバマート(3.75g、32.05mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(416mg、0.534mmol)の1-プロパノール(42.5mL)溶液を加え、それに続いてMC-S2(2.5g、10.68mmol)の1-プロパノール(42.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(157mg、0.427mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMJ-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(550mg、4.90mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(600mg、1.63mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、370mgのMK-S1を黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(370mg、1.26mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(236mg、1.26mmol)、及びフッ化セシウム(383mg、2.52mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(36mg、0.19mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(22mg、0.19mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。生じた塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、310mgのMK-S2を茶色の半固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(260mg、2.48mmol)を、MK-S2(300mg、0.83mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2.5-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、120mg(38.71%)の実施例6を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 235〜237℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MB-S1):)
アセトニトリル(10mL)中の、2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(1g、7.29mmol)、クロロアセトン(0.88mL、10.94mmol)、及び炭酸カリウム(2.0g、14.58mmol)の混合物を12時間還流した。該反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.25g(85.8%)の粗製中間体MB-S1を茶色の固体として与え、次の工程にさらに使用した。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.36mL、10.36mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のMB-S1(1.0g、5.18mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.0g(86.2%)の粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与えた。
THF中のDIBAL(1M;9.3mL、9.3mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のMB-S2(1.0g、4.65mmol)の溶液に、5分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、520mg(51.4%)のMC-S1を、無色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;7.3mL、18.34mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(6.5g、18.34mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を、0〜5℃で30分間さらに撹拌した。MC-S1(2.0g、9.17mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃の該反応混合物に滴加した。反応塊の温度を室温に温め、さらに1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(60.6%)のMC-S2を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(2.5mL、22.27mmol)を、15℃の1-プロパノール(29mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(55mLの水中900mg)中のt-ブチルカルバマート(2.59g、22.20mmol)の撹拌されている溶液に加え、15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(288mg、0.37mmol)の1-プロパノール(29mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(1.6g、7.4mmol)の1-プロパノール(29mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(108mg、0.296mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間再び撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、60〜120シリカメッシュ(silica mesh)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(40%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(640mg、5.73mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中のMJ-S1(1.0g、2.86mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、600mg(76.9%)のMKS1を無色の液体として与えた。
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(600mg、2.18mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(407mg、2.18mmol)、及びフッ化セシウム(662mg、4.36mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(62mg、0.327mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(37mg、0.327mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、350mg(42.1%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(300mg、2.89mmol)を、MK-S2(350mg、0.964mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、190mg(53%)の実施例5を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 205〜209℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MB-S1):)
アセトニトリル(40mL)中の、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(4.3g、27.77mmol)、クロロアセトン(3.3mL、41.66mmol)、及び炭酸カリウム(7.6g、55.55mmol)の混合物を、2時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、3.8g(65.5%)のMB-S1を茶色の液体として与え、次の工程にさらに使用した。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.0mL、37.91mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMB-S1(4.0g、18.95mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると5.0gの粗製中間体MB-S2を茶色の液体として与え、次の工程にさらに使用した。
トルエン中のDIBAL(1.5M;29mL、42.91mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(100mL)中のMB-S2(5.0g、21.45mmol)の溶液に、15分かけてゆっくりと加えた。該混合物を室温に温め、該溶液を2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.0g(60%)のMC-S1を油として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;10.2mL、25.42mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(9.0g、25.42mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MC-S1(3.0g、12.78mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を、-30℃の該混合物に滴加した。温度を室温に温め、該溶液を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0g(64.4%)のMC-S2を油として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(2.92mL、35.72mmol)を、15℃の1-プロパノール(34mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(65mL)中のt-ブチルカルバマート(3.98g、25.64mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(332mg、0.43mmol)の1-プロパノール(34mL)溶液を加え、それに続いて、MC-S2(2.0g、8.54mmol)の1-プロパノール(34mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(125mg、0.4272mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.3g(40%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(764mg、6.824mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(1.3g、3.412mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると800mg(76%)のMK-S1を黄色のゴム質の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(60mL)中の、MK-S1(760mg、2.59mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(485mg、2.59mmol)、及びフッ化セシウム(789mg、5.19mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(98.7mg、0.51mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(50mg、0.51mmol)を加え、さらに10分間パージを続けた。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(53%)のMK-S2を黄色がかった茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(391mg、3.75mmol)を、MK-S2(500mg、1.25mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、300mg(58.5%)の実施例8を黄色の固体として与えた。
融解範囲: 205〜207℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MD-S1):)
アセトニトリル(100mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(8.0g、41.8mmol)、4-クロロ-2-ブタノール(9.0g、83.7mmol)、及び炭酸カリウム(17.3g、125.6mmol)の混合物を24時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過した。濾液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると8.0gのMD-S1を粗製中間体(intemdiate)MD-S1として与え、精製せずに次の工程にさらに使用した。
2-ヨードキシ安息香酸(25.5g、91.25mmol)を、ジクロロメタン(100mL)及びジメチルスルホキシド(50mL)中のMD-S1(8.0g、30.4mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中7-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5.0g(2工程で63%)のMD-S2を薄茶色の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(10.7mL、76.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMD-S2(5.0g、19.1mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、48時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(74%)のMD-S3を茶色の液体として与えた。
MD-S3(4.0g、14.1mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(5.18mL、17.6mmol)のトルエン(60mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(326mg、0.28mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.0g(92%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(4.46mL、39.2mmol)を、15℃の1-プロパノール(52mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(100mLの水中に1.6g)中のt-ブチルカルバマート(4.5g、39.1mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(500mg、0.6mmol)の1-プロパノール(52mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(3.0g、13.0mmol)の1-プロパノール(52mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(240mg、0.6mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(25%)の中間体MJ-S1を茶色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(550mg、4.9mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(60mL)中のMJ-S1(1.2g、3.3mmol)の溶液に少しずつ加えた。該反応物を室温に温め、該混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸で酸性化し(pH〜6)、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(73%)のMK-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン(30mL)中の、MK-S1(700g、2.4mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(380mg、2.4mmol)、及びフッ化セシウム(718g、4.8mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(69mg、0.36mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(41mg、0.36mmol)を加え、該反応物を再び10分間パージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジオキシンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製化合物を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製を実施すると、500mg(51%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(394mg、3.7mmol)を、MK-S2(500mg、1.2mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該溶液を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテルによる洗浄により精製を実施し、濾過し、乾燥させると、350mg(68%)の実施例10を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 206.7〜213.7℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MD-S1):)
アセトニトリル(20mL)中の、4-ブロモ-2,3-ジフルオロフェノール(2g、9.57mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(1.0mL、11.48mmol)、及び炭酸カリウム(2.64g、19.14mmol)の混合物を、80℃で40時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると2.5gのMD-S1(98.42%)を灰白色の固体として与えた。
デス・マーチン・ペルヨージナン(4.47g、10.30mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMD-S1(2.5g、9.36mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊をジエチルエーテルに懸濁させ、反応混合物を15分間撹拌し、その後濾過した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(96.42%)のMD-S2を無色のシロップとして与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.36mL、9.02mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMD-S2(2.4g、9.02mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(57.96%)のMD-S3を無色のシロップとして与えた。
MD-S3(1.5g、5.23mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.92mL、6.53mmol)のトルエン(50mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(121mg、0.1mmol)を加え、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.76mL、15.44mmol)を、10℃〜15℃の1-プロパノール(20.5mL)、及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(39mLの水中の626mg)中のt-ブチルカルバマート(1.8g、15.38mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(200mg、0.26mmol)の1-プロパノール(20.5mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.2g、5.13mmol)の1-プロパノール(20.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(75mg、0.20mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25-30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、710mg(37.76%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
塩化チオニル(1.1mL、15.26mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(700mg、1.91mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、該溶液を3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、480mg(85.87%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(480mg、1.64mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(370mg、1.96mmol)、及びフッ化セシウム(500mg、3.28mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(47mg、0.24mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(27mg、0.24mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間撹拌した。生じた塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。1-2%メタノール及びジクロロメタンを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、480mg(73.40%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(375mg、3.61mmol)を、MK-S2(480mg、1.20mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗野な(rude)中間体を与えた。8:2(ジエチルエーテル:酢酸エチル)によるトリチュレーションにより精製すると、350mgの実施例11を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 222〜225.5℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MD-S1):)
アセトニトリル(50mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロフェノール(5.0g、26.17mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(2.8g、31.41mmol)、及び炭酸カリウム(7.23g、52.34mmol)の混合物を、85℃で12時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると6.0gの粗製中間体MD-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
デス・マーチン・ペルヨージナン(11.50g、26.50mmol)を、0℃のジクロロメタエ(dichloromethae)(60mL)中のMD-S1(6.0g、24.09mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させると、4.5gの粗製中間体を無色の油として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.1570g、36.43mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のMD-S2(4.5g、18.21mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.3gのMD-S3を無色の油として与えた。
MD-S3(2.8g 10.48mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(3.84mL、13.10mmol)のトルエン(30mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(242mg、0.1mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(2.14mL、18.81mmol)を、15℃の1-プロパノール(25mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(48ml)中のt-ブチルカルバマート(2.193g、18.75mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(235mg、0.312mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.35g、6.25mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(92mg、0.25mmol)を加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中17%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.1gのMJ-S1を灰白色の固体として与えた。
塩化チオニル(0.84mL、11.44mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のMJ-S1(1.0g、2.873mmol)の溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残った塊を水で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え(50mL)、該混合物をクロロホルム(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMK-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(900mg、3.2727mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(1.22g、6.5454mmol)、及びフッ化セシウム(995mg、6.5454mmol)の混合物を、アルゴンガスで20分間パージした。ヨウ化銅(93mg、0.490mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(55mg、0.490mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で18時間撹拌した。生じた混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を、クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mgのMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(515mg、4.958mmol)を、MK-S2(600mg、1.652mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を3時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。該粗製化合物をジエチルエーテル中2%メタノールで連続的に洗浄し、濾過すると300mgの実施例12を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 198.5〜201.7℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程(MD-S1):)
ジメチルホルムアミド(70mL)中の、4-ブロモ-1,6-ジフルオロフェノール(8g、38.10mmol)、3-クロロ-1-プロパノール(4.82mL、57.14mmol)、及び炭酸カリウム(10.53g、76.2mmol)の混合物を、80℃で6時間加熱した。反応塊を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。水を濾液に加え、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると8gの粗製中間体MD-S1を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
デス・マーチン・ペルヨージナン(12.95g、29.85mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のMD-S1(8g、29.85mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊をジエチルエーテルに懸濁させ、15分間撹拌し、濾過した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5g(62.97%)のMD-S2を薄黄色の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(4.92mL、37.60mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMD-S2(5g、18.80mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.3g(61.17%)のMD-S3を薄黄色の液体として与えた。
MD-S3(1.5g、5.23mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(1.92mL、6.53mmol)のトルエン(60mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(121mg、0.1mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。該反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(98.36%)のMD-S4を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.9mL、16.70mmol)を、10℃〜15℃の1-プロパノール(22mL)、及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(42mLの水中677mg)中のt-ブチルカルバマート(1.95g、16.67mmoll)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(216mg、0.28mmol)の1-プロパノール(22mL)溶液を加え、それに続いて、MD-S4(1.3g、5.55mmol)の1-プロパノール(22mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(82mg、0.22mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-22%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(34.38%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
塩化チオニル(1.03mL、14.17mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMJ-S1(650mg、1.77mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、400mg(77.22%)のMK-S1を薄黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(400mg、1.36mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(306mg、1.64mmol)、及びフッ化セシウム(413mg、2.72mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(39mg、0.20mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(23mg、0.20mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1-1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mg(73.80%)のMK-S2を茶色のゴム質の液体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(312mg、3.00mmol)を、MK-S2(400mg、1.00mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。8:2(ジエチルエーテル:酢酸エチル)でトリチュレートして精製すると、310mgの実施例13を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 207〜209.4℃
(S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
(工程1(ME-S1):)
トリエチルアミン(18.5mL、135mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のヒドロキシアセトン(5.0g、67.49mmol)の溶液に加えた。塩化ベンゾイル(7.84mL、67.49mmol)を15分かけて滴加し、DMAP(200mg)を加えた。反応塊を室温に温め、1時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、8gのME-S1を無色の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(5.9mL、44.94mmol)を、0℃のジクロロメタン(40mL)中のME-S1(4.0g、22.47mmol)の溶液に加え、該溶液を室温で18時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、4.0gのME-S2を茶色の液体として与えた。
ME-S2(4g、20.0mmol)のジエチルエーテル(80mL)溶液を、60℃で4時間加熱した。該反応塊を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、室温で軽い減圧下で濃縮すると、4gのエーテル含有ME-S3を与えた。
粗製ME-S3(3.8g、39.58mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を、0℃の乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中の水素化ナトリウム(60%;1.3g、32.5mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。反応塊を再び0℃に冷却し、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(2.36g、11.8mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加えた。該反応塊を室温に温め、30分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.5g(69.4%)のME-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
テトラヒドロフラン(40mL)及び水(4mL)中の、ME-S4(1g、3.62mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(490mg、3.62mmol)、トリフェニルホスフィン(57mg、0.22mmol)、及び炭酸セシウム(3.56g、10.86mmol)の混合物を、アルゴンガスで5分間パージした。塩化パラジウム(13mg、0.07mmol)を加え、該混合物をさらに5分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で18時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mg(74.35%)のME-S5を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(0.92mL、8.09mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(11mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(16.5mLの水中330mg)中のt-ブチルカルバマート(945mg、8.07mmoll)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(105mg、0.13mmol)の1-プロパノール(11mL)溶液を加え、それに続いて、ME-S5(600mg、2.69mmol)の1-プロパノール(11mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(40mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中32%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、480mg(50.16%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(450mg、4.04mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMJ-S1(480mg、1.35mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、塊を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、350mgのMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MK-S1(340mg、1.20mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(2mg、1.20mmol)、及びフッ化セシウム(3mg、2.40mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(34mg、0.18mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(21mg、0.18mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、300mg(64.3%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(300mg、0.75mmol)を、MK-S2(300mg、0.75mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中4.5%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、LCMSにより測定して純度が〜91.87%である110mgの実施例14を与えた。分取HPLCを利用したさらなる精製を、以下の条件を考慮して実施した:
カラム: Sun fire C-18 (250×30mm×10μ);移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:38ml/分;希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配;カラム温度℃:周囲。
フラクションを真空中で蒸発させ、生じた残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、80mg(28%)の実施例14を白色の固体として与えた。
融解範囲: 155.6〜158℃
(S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
(工程1(MF-S1):)
アセトニトリル(100mL)中の、2-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(12g、60.61mmol)、クロロアセトン(5.85mL、72.73mmol)、及び炭酸カリウム(16.75g、121mmol))の混合物を、2時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊(mas)を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、6.75g(43.86%)のMF-S1を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.9mL、52.75mmol)を、0℃のジクロロメタン(80mL)中のMF-S1(6.7g、26.38mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4g(54.94%)のMF-S2を白色の固体として与えた。
MF-S2(1.5g、5.43mmol)及びトリ-n-ブチルビニルスズ(2mL、6.79mmol)のトルエン(50mL)溶液を、アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(125mg、0.11mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(99.17%)のMF-S3を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.84mL、16.19mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(21.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(41mLの水中656mg)中のt-ブチルカルバマート(1.89g、16.14mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(210mg、0.27mmol)の1-プロパノール(21.5mL)溶液を加え、それに続いて、MF-S3(1.2g、5.38mmol)の1-プロパノール(21.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(80mg、0.21mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(47.12%)のMJ-S1を白色の固体として与えた。
塩化チオニル(1.3mL、17.98mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMJ-S1(800mg、2.25mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、450mg(70.98%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(500mg、1.77mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(400mg、2.13mmol)、及びフッ化セシウム(540mg、3.54mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(50mg、0.26mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(30mg、0.26mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(72.89%)のMK-S2を薄茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(536mg、5.15mmol)を、MK-S2(500mg、1.29mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を1.5時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。8:2(ジエチルエーテル:ジクロロメタン)でトリチュレートすることにより精製すると、300mg(58.48%)の実施例15を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 137.9〜140.0℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロブトキシ)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MG-S1):)
塩化チオニル(17.5mL、0.239mol)を、0℃のメタノール(100mL)中の(S)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(20g、0.120mol)の懸濁液に滴加した。該混合物をゆっくりと還流に加熱し、そのように15時間維持した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を、石油エーテルと共に2回共蒸留した。真空中で乾燥させると、25.2g(96.55%)のMG-S1を白色の固体として与えた。
炭酸カリウム水溶液(100mLの水中31.8g、0.230mol)及びboc無水物(31.65mL、0.138mol)を、0℃の1,4-ジオキサン(200mL)中のMG-S1(25.0g、0.115mol)の懸濁液に連続的に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を水中でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。該化合物を石油エーテルに懸濁させ、30分間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、28.9g(89.43%)のMG-S2を白色の固体として与えた。
トリフェニルホスフィン(1.39g、5.33mmol)及び4-ベンジル-オキシ-1-ブタノール(0.70g、3.91mmol)を、室温の乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のMG-S2(1.0g、3.55mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。ジエチル-アゾジカルボキシラート(950mg、5.3mmol)を滴加し、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.1g(70.06%)のMG-S3を無色の濃い液体として与えた。
MG-S3(1.1g、2.481mmol)のメタノール(50mL)溶液を、パー装置中で、Pd/C(10%;150mg)により、80psi(0.55MPa)で2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、800mg(91.32%)のMG-S4を灰白色の固体として与えた。
ヨードキシ安息香酸(2.535g、9.053mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及びジメチルスルホキシド(3mL)中のMG-S4(800mg、2.264mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、780mg(98.11%)のMG-S5を黄色のシロップとして与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.58mL、4.44mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMG-S5(780mg、2.22mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(1×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、600mg(72.90%)のMG-S6を黄色のシロップとして与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(243mg、6.42mmol)を、2つの等しいロットで(15分かけて)、室温のテトラヒドロフラン(10mL)及びメタノール(4mL)の混合物中のMG-S6(600mg、1.60mmol)の溶液に加えた。発熱反応のため、温度が〜50℃に上昇した。添加の完了後、該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、400mg(72.20%)のMG-S7を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
カリウムt-ブトキシド(390mg、3.478mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMG-S7(400mg、1.159mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。反応塊を酸性化した(pH〜6)。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させ、トルエンと共に2回共蒸留すると、粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(79.61%)のMK-S1を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MK-S1(250mg、0.92mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(175mg、0.92mmol)、フッ化セシウム(152mg、1.845mmol)、及びヨウ化銅(30mg、0.138mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(20mg、0.17mmol)を加え、該混合物を、さらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(57.47%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(206mg、1.98mmol)を、MK-S2(200mg、0.66mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それを、以下の条件を利用して分取HPLCにより精製した:
カラム: X Bridge C18 (30×250 mm)5μ;移動相:0.01M酢酸アンモニウム(水溶液):CH3CN;流量:35ml/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+THF
融解範囲: 187〜191℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MH-S1):)
臭化ベンジル(10.11mL、84.61mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3,5-ジフルオロフェノール(10g、76.92mmol)及び炭酸カリウム(21.22g、153.84mmol)の撹拌されている溶液に加えた。該反応混合物を85℃に加熱し、12時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮すると、12.6g(74.55%)のMH-S1を黄色の液体として与えた。
n-ブチルリチウム(2.4M;18.9mL、45.45mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(70mL)中のMH-S1(10.0g、45.46mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該混合物を、-78℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(9.17ml、90.90mmol)の溶液に15分かけて加えた。反応塊を室温に温め、15分間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカ(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、7.3g(50.34%)のMH-S2を黄色の液体として与えた。
酢酸ナトリウム(3.74g、45.62mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(3.16g、45.62mmol)を、MH-S2(7.3g、22.81mmol)の無水エタノール(70mL)溶液に連続的に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、7.6g(99.47%)の粗製中間体MH-S3を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
MH-S3(7.6g、22.68mmol)の無水エタノール(150mL)溶液を、10%Pd-Cを使用してパー装置中(80psi(0.55MPa))での12時間の水素化に使用した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、5.2g(94.03%)の粗製中間体MH-S4を薄茶色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
エタノール(70mL)中のMH-S4(5.2g、2.12mmol)を、パーオペレーター(operator)中で、ラネー-ニッケル(5.0g)により水素化した。該反応混合物を、80psi(0.55MPa)で48時間撹拌した。該混合物をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、4.8g(97.95%)のMH-S5を粗製中間体として与え、精製せずにさらに使用した。
トリエチルアミン(5.8mL、41.54mmol)及び炭酸水素(bicarbonate)ジ-tert-ブチル(4.7mL、20.77mmol)を、MH-S5(4.8g、20.77mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.8g(40.75%)のMH-S6をゴム質の固体として与えた。
アセトニトリル(30mL)中の、MH-S6(2.8g、8.45mmol)、クロロアセトン(0.84mL、10.15mmol)、及び炭酸カリウム(2.3g、16.91mmol)の混合物を、5時間還流した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(70.79%)のMH-S7をゴム質の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、11.97mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMH-S7(2.4g、5.98mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7g(69.67%)のMH-S8をゴム質の固体として与えた。
テトラヒドロフラン(15mL)中のMH-S8(1.5g、3.66mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の水素化アルミニウムリチウム(420mg、10.98mmol)の撹拌されている溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル溶液で洗浄した。水層と有機層を分離し、有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(59.70%)のMH-S9をゴム質の固体として与えた。
塩化チオニル(0.8mL、10.21mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中のMH-S9(750mg、2.04mmol)の撹拌されている溶液に滴加した。該反応混合物を室温に温め、5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテルによる洗浄及びその後の残りの塊の乾燥によって精製が実施され、450mg(75.25%)のMK-S1を与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MK-S1(450mg、1.53mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(430mg、2.30mmol)、及びフッ化セシウム(465mg、3.06mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(44mg、0.23mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(26mg、0.23mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、450mg(73.52%)のMK-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(352mg、3.38mmol)を、MK-S2(450mg、1.12mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加えて、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、360mgの実施例17を与え、それをn-ペンタンでトリチュレートし、その後乾燥させると、310mgのP実施例17を薄黄色の固体として与えた。
融解範囲: 122.2〜126.8℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
(工程1(ML-S1):)
ヨウ化カリウム(5.24g、31.57mmol)、N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(4.08g、31.57mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(7.32g、31.57mmol)を、トルエン(25mL)中の4-ブロモ-3-フルオロアニリン(3g、15.78mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。該反応混合物を、90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(48.8%)のML-S1を茶色の固体として与えた。
ML-S1(2g、7.69mmol)及びシアン化第一銅(1.03g、11.44mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、150℃で20時間加熱した。反応塊を真空中で蒸発させ、その後塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、950mg(60.1%)のML-S2を黄色の固体として与えた。
塩化オキサリル(1.18g、9.29mmol)を、-78℃のジクロロメタン(15mL)中のジメチルスルホキシド(1.44g、18.43mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間撹拌した。ML-S2(950mg、4.61mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を-78℃で滴加し、該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(2.32g、22.97mmol)を加え、次の40分間該混合物を室温に温めた。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると、900mg(95.74%)のML-S3を黄色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.42g、8.82mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のML-S3(900mg、4.41mmol)の溶液に加え、該混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgの粗製中間体ML-S4を茶色の液体として与えた。
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、5.3mL、7.96mmol)を、-70℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のML-S4(900mg、3.98mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。その後該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、580mg(63.6%)のML-S5を薄黄色の固体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;2.3mL、5.06mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル-トリフェニルホスホニウムブロミド(1.8g、5.06mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(580mg、2.53mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。該溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、330mg(57.5%)のMN-S1を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(0.49mL、4.37mmol)を、15℃の1-プロパノール(5.8mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(11.08mL)中のt-ブチルカルバマート(510mg、4.35mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物をさらに15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(56.62mg、0.07mmol)の1-プロパノール(5.8mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(330mg、1.45mmol)の1-プロパノール(5.8mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(21.4mg、0.058mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、280mg(53.53%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(186.6mg、1.67mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(280mg、0.83mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、180mg(81%)の中間体MR-S2を薄黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S1(180mg、0.63mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(117.7mg、0.67mmol)、及びフッ化セシウム(191mg、1.26mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(18mg、0.09mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(10.8mg、0.09mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、150mg(60.97%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(107mg、0.765mmol)を、MR-S3(150mg、0.38mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、80mg(52.3%)の実施例18を固体として与えた。
融解範囲: 273〜278℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
(工程1(ML-S1):)
ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.6mmol)及びヨウ化(iodid)カリウム(1.5g、9.6mmol)を、4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(1.0g、4.80mmol)のトルエン(15mL)溶液に加え、該混合物を室温で10分間撹拌した。1,4-ジブロモ-2-ブタノール(1.1mL、9.6mmol)を加え、該反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(38.46%)のML-S1を薄茶色の固体として与えた。
シアン化第一銅(962mg、10.75mmol)を、ML-S1(2.5g、8.96mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に加え、該混合物を、155℃〜160℃で12時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた塊を酢酸エチル(100mL)に溶かし、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(50%)のML-S2を薄茶色の固体として与えた。
塩化オキサリル(0.92mL、10.66mmol)を、-78℃のジクロロメタン(10mL)中の乾燥ジメチルスルホキシド(1.52mL、21.30mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。ML-S2(1.2g、5.33mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を-78℃で滴加し、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(3.5mL、26.65mmol)を加え、該混合物を室温でさらに30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、750mg(63%)のML-S3を固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.82mL、6.27mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のML-S3(700mg、3.13mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブライン、及び飽和炭酸水素ナトリウムで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mg(92%)のML-S4を茶色の液体として与えた。
トルエン中のDIBAL(1.5M;3.8mL、5.71mmol)を、-30℃の乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のML-S4(700mg、2.85mmol)の溶液に5分かけてゆっくりと加えた。反応塊を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチル(3×25mL)で洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、370mg(52.4%)のML-S5を無色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;1.35mL、2.99mmol)を、-50℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(1.07g、2.99mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(370mg、1.49mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(68.11%)のMN-S1を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(0.34mL、3.07mmol)を、15℃の1-プロパノール(4mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(7.7mLの水中124mg)中のt-ブチルカルバマート(358mg、3.06mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(39mg、0.051mmol)の1-プロパノール(4mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(250mg、1.02mmol)の1-プロパノール(4mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(15mg、0.04mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中22-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mg(64.9%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(148mg、1.32mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(250mg、0.66mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、175mg(87%)のMR-S2を黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(175mg、0.575mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(107mg、0.575mmol)、及びフッ化セシウム(174mg、1.15mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(16mg、0.086mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(10mg、0.086mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で24時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、190mg(80.5%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(145mg、1.39mmol)を、MR-S3(190mg、0.464mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、130mg(67%)の実施例19を薄茶色(off pale brown color)の固体として与えた。
融解範囲: 236〜244℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(ML-S1):)
ヨウ化カリウム(4.7g、28.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7g、28.8mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(6.6g、28.8mmol)を、トルエン(30mL)中の4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(3g、14.4mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加え、該混合物を90℃で18時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製の化合物中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(49.9%)のML-S1を茶色の固体として与えた。
ML-S1(2g、7.19mmol)及びシアン化第一銅(1.28g、14.3mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液を、150℃で20時間加熱した。反応塊を真空中で蒸発させ、残渣を塩化アンモニウム溶液中で撹拌し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を水で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、950mg(57%)のML-S2を黄色の固体として与えた。
塩化オキサリル(2.7mL、31.2mmol)を、-78℃のジクロロメタン(15mL)中のジメチルスルホキシド(4.4mL、62.5mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。ML-S2(3.5mg、15.6mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液をゆっくりと加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。トリエチルアミン(10.8mL、78.0mmol)を加え、該反応物をゆっくりと室温に温め、その後1時間撹拌した。該混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると2.0g(57.8%)のML-S3を黄色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.8g、22.5mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のML-S3(2.0g、9.0mmol)の溶液に加え、該混合物を周囲温度で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.8g(81.8%)のML-S4を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
ジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.5M、7.3mL、11.0mmol)を、-20℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のML-S4(1.8g、7.3mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中12%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(55.0%)のML-S5を薄黄色の固体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;3.6mL、8.0mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(2.8g、8.0mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。ML-S5(1.0g、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。反応塊をゆっくりと室温に温め、この温度で2時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(82%)のMN-S1を灰白色の固体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.11mL、9.8mmol)を、15℃の1-プロパノール(13mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(25mL)中のt-ブチルカルバマート(1.14g、9.78mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(127mg、0.05mmol)の1-プロパノール(13mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(800mg、3.26mmol)の1-プロパノール(13mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(48mg、0.04mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(57%)のMR-S1を灰白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(620mg、5.5mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMR-S1(700mg、1.8mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を得た。石油エーテル中24-26%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、90mg(16%)のMR-S2を灰白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(5mL)中の、MR-S2(90mg、0.29mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(50mg、0.29mmol)、及びフッ化セシウム(87mg、0.59mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(7.44mg、0.04mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(4.6mg、0.04mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、100mg(82%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(76mg、0.72mmol)を、アセトニトリル(5mL)中のMR-S3(100mg、0.24mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: 充填されたC-18 (250×25mm×10μ); 移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:25ml/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配;カラム温度℃:周囲。
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MM-S1):)
炭酸カリウム(22g、79.13mmol)を、3-ヒドロキシピロリドン塩酸塩(hydrocloride)(9.6g、79.12mmol)のジメチルホルムアミド(diemethylformamide)(60mL)溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。3,4-ジフルオロベンゾニトリル(10g、71.94mmol)を加え、該混合物を90℃で9時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、次いで氷水でクエンチした。生じた塊を濾過し、水、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、10g(67.5%)のMM-S1を灰白色の固体として与えた。
デス・マーチン・ペルヨージナン(41.2g、97.08mmol)を、MM-S1(10g、48.5mmol)の溶液に加え、該混合物を15時間撹拌した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、3.2g(32%)のMM-S2を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.85mL、29.41mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMM-S2(3.0g、14.70mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素塩、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.8g(84.3%)のMM-S3を茶色の液体として与えた。
トルエン中のDIBAL(16.5ml、24.77mmol)を、-70℃のテトラヒドロフラン(30mL)中のMM-S3(2.8g、12.38mmol)の溶液に加え、該混合物をゆっくりと0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。塩を濾過し、残りの塊を酢酸エチルで洗浄した。有機層を濾液から分離し、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(53%)のMM-S4を薄黄色の固体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;5.24mL、13.10mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(4.67g、13.10mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MM-S4(1.5g、6.55mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を酢酸でクエンチし、pH-値をpH〜5に調整した。該混合物を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.2g(81%)のMN-S1を薄黄色の固体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(0.98mL、8.59mmol)を、15℃の1-プロパノール(11.5mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(22mLの水中349mg)中のt-ブチルカルバマート(1g、2.86mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。DHQ2PHAL(111mg、0.143mmol)の1-プロパノール(11.5mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(650mg、2.86mmol)の1-プロパノール(11.5mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(42mg、0.114mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、400mg(38.8%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(497mg、4.44mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のMR-S1(800mg、2.22mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、490mg(76.5%)のMR-S2を薄黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(490mg、1.70mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(318mg、1.70mmol)、及びフッ化セシウム(517mg、3.40mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(48mg、0.255mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(29mg、0.255mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。密封したチューブを110〜115℃で18時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2-3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、220mg(31.2%)のMR-S3を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(110mg、100.12mmol)を、MR-S3(200mg、50.6mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させると、125mgの実施例21を薄茶色の固体として与えた。
融解範囲: 265〜269℃
3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MM-S1):)
(R)-3-ヒドロキシピロリジン(1.6g、18.30mmol)を、ジメチルホルムアミド(20mL)中の4-フルオロベンゾニトリル(1.5g、12.19mmol)及び炭酸カリウム(1.68g、12.19mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を80℃で一晩撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.9gのMM-S1を固体として与えた。
塩化オキサリル(1.18mL、13.90mmol)を、-78℃のジクロロメタン(20mL)中の乾燥ジメチルスルホキシド(1.87mL、27.80mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。MM-S1(1.1g、6.95mmol)のジクロロメタン溶液を-78℃で滴加し、該混合物を同じ温度で2時間さらに撹拌した。トリエチルアミン(4.83mL、34.75mmol)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中の酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、930mgのMM-S2を固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.95mL、13.44mmol)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中のMM-S2(930mg、6.4mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMM-S3を固体として与えた。
トルエン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド(1M;12.5mL、12.50mmol)を、-10℃のテトラヒドロフラン中のMN-S4(1.3g、6.25mmol)の撹拌されている溶液にゆっくりと加えた。反応塊を室温で6時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、900mgのMN-S4を黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2M;1.4mL、2.8mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(1g、2.82mmol)の撹拌されている溶液に加え、該溶液を1時間撹拌した。MN-S4(300mg、1.42mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を-10℃で滴加し、該溶液を3時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、150mgのMN-S1を黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸(hypochloride)tert-ブチル(1.24mL、11.56mmol)を、0℃の1-プロパノール(25mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(24mLの水中326mg)中のt-ブチルカルバマート(1.33g、11.41mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(140mg、0.0189mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加え、それに続いて、MN-S1(6mg、3.79mmol)の1-プロパノール(25mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(5.5mg、0.0151mmol)を加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中40%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mgのMR-S1を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(327mg、2.92mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(50mL)中のMR-S1(500mg、1.46mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中30%酢酸エチルを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムにより精製すると、200mgのMR-S2を黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(10mL)中の、MR-S2(200mg、0.543mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(108mg、0.597mmol)、フッ化セシウム(165mg、1.08mmol)、及びヨウ化銅(51mg、0.271mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(9.2mg、0.08mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で36時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、80mgのMR-S3を茶色の固体として与えた。
MR-S3(80mg、0.213mmol)を、ギ酸(5mL)中で、80〜90℃で2時間撹拌した。該反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素塩溶液、ブラインで連続的に洗浄し;合わせた有機層を減圧下で濃縮すると、粗生成物を与えた。クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、30mgの実施例22を黄色の固体として与えた。
融解範囲: 245〜250℃
(S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
(工程1(MO-S1):)
ヨウ化カリウム(5.22g、31.47mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4mL、31.47mmol)、及び1,4-ジブロモ-2-ブタノール(3.7mL、31.47mmol)を、トルエン(50mL)中の5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(benzonitril)(3.1g、15.74mmol)の撹拌されている溶液に連続的に加えた。該反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応塊を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中24-25%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.45g(58.47%)のMO-S1を茶色の固体として与えた。
塩化オキサリル(1.61mL、18.42mmol)を、-78℃のジクロロメタン(50mL)中のジメチルスルホキシド(2.62mL、36.84mmol)の溶液に加え、該溶液を30分間撹拌した。MO-S1(2.45g、9.21mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を10分かけてゆっくりと加え、該混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(6.42mL、46.05mmol)を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.4g(98.76%)のMQ-S1を茶色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.2mL、16.67mmol)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMQ-S1(2.4g、8.33mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、1.5時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中3%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8g(75.63%)のMQ-S2を灰白色の固体として与えた。
MQ-S2(1.1g、3.85mmol)及びトリ-n-ブチル-ビニルスズ(1.4mL、4.81mmol)のトルエン(60mL)溶液をアルゴンガスで5分間パージした。テトラキス-(トリ-フェニル-ホスフィン)-パラジウム(89mg、0.08mmol)を加え、該混合物を、さらに5分間連続的にパージした。反応塊を、密封したチューブ中で、110℃で8時間加熱した。反応塊をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(100%)のMQ-S3を無色のシロップとして与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.32mL、11.59mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(15.4mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(29.4mLの水中470mg)中のt-ブチルカルバマート(1.35g、11.54mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(150mg、0.19mmol)の1-プロパノール(15.4mL)溶液を加え、それに続いて、MQ-S3(900mg、3.85mmol)の1-プロパノール(15.4mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(57mg、0.15mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中25-26%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、510mg(36.1%)のMR-S1を白色の固体として与えた。
塩化チオニル(0.8mL、10.90mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMR-S1(500mg、1.36mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与え、それを石油エーテルでトリチュレートし、乾燥させると、390mg(97.99%)のMR-S2を薄黄色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MR-S2(390mg、1.33mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(300mg、1.60mmol)、及びフッ化セシウム(404mg、2.66mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。ヨウ化銅(38mg、0.20mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(23mg、0.20mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、110〜115℃で18時間加熱した。反応塊をセライトに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、360mg(67.84%)のMR-S3を薄茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(365mg、3.51mmol)を、MR-S3(350mg、0.88mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジエチルエーテル:ジクロロメタン:酢酸エチル(8:1:1)でトリチュレートして精製すると、200mg(55.40%)の実施例(Exmple)23を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 156.2〜159.8℃
(S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
(工程1(MP-S1):)
炭酸カリウム(2.07g、15mmol)を、3-ヒドロキシ(hydrox)ピロリジン塩酸塩(0.617g、5mmol)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液に加え、それに続いて、2-フルオロ-5-ブロモ-ベンゾニトリル(1g、5mmol)を加え、該混合物を、密封したチューブ中で、90℃で20時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残った塊を酢酸エチルに溶かし、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.3gのMP-S1をゴム質の赤い液体として与えた。
乾燥ジメチルスルホキシド(1.39mL、20mmol)を、-78℃のジクロロメタン(30mL)中の塩化オキサリル(0.84mL、10mol)の撹拌されている溶液に滴加し、該混合物を同じ温度で20分間撹拌した。MP-S1(1.31g、4.9mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を加え、該反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(3.25mL、25mmol)を加え、該混合物を-78℃を15分間撹拌し、次いで室温に温め、45分間さらに撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.34gのMQ-S2を橙色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.24mL、4.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(23mL)中のMQ-S1(8g、35mmol)の溶液に加えた。反応塊を室温に温め、90分間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中0-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、960mgのMQ-S2を白色の固体として与えた。
トルエン中の、MQ-S2(0.84g、2.9mmol)、トリ-n-ブチルビニルスズ(1.1mL、3.62mmol)の混合物を、アルゴンガスを使用して5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.067g、0.02mmol)を加え、該混合物を5分間連続的にパージした。その後、該混合物を8時間還流した。該反応混合物をセライト床で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中0-2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mgのMQ-S3を無色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.023mL、8.99mmol)を、15℃の1-プロパノール(12mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(22.8mLの水中0.364g)中のt-ブチルカルバマート(1.049g、8.97mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(116mg、0.14mmol)の1-プロパノール(12mL)溶液を加え、該混合物を5分間撹拌した。MQ-S3(0.7g、2.99mmol)の1-プロパノール(12mL)溶液を加え、該混合物を5分間撹拌した。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(44mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を15℃で5分間撹拌し、室温に温め、5分間さらに撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。別な類似のバッチをとっておき、石油エーテル中0-28%酢酸エチルを溶離液として使用して、両バッチをシリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、380mgのMR-S1を黄色の液体として与えた。
MR-S1(0.4g、1.08mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、0℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のカリウムt-ブトキシド(0.4g、1.08mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。該反応物を酢酸で酸性化し、pH-値をpH〜6に調整した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、346mgのMR-S2を茶色のゴム質の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(25mL)中の、MR-S2(0.406g、1.38mmol)、1,2-ジアミノ-4-ブロモベンゼン(261mg、1.38mmol)、及びフッ化セシウム(0.409g、2.7mmol)の混合物を、アルゴンガスで10分間パージした。ヨウ化銅(131mg、0.69mmol)を加え、該反応混合物をさらに10分間連続的にパージした。最後に、1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.02ml、0.17mmol)を加え、該混合物を10分間さらにパージした。該反応塊を、密封したチューブ中で、110〜115℃で14時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ジクロロメタン中10%メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中0-1.6%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、269mgのMR-S3を茶色のゴム質の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(350mg、3mmol)を、MR-S3(269mg、0.67mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液に加え、該混合物を30分間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: 充填されたC-18 (250×25mm×10μ);移動相:A:アセトニトリル;B:10mM酢酸アンモニウム(50:50);流量:25mL/分;使用した希釈液:ACN+MeOH+移動相;方法:勾配。
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MS-S1):)
3-フルオロ-1-ブロモベンゼン(1mL、11.6mmol)を、器官雰囲気下(under organ atmosphere)で、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のマグネシウム(1.2g、48.0mmol)と少量の(スパチュラの先)ヨウ素の混合物に加えた。色が青みを帯びた色から無色に変わった後、残りの3-フルオロ-1-ブロモベンゼン(3.3mL、38.4mmol)を加え、該混合物を50℃で2時間撹拌した。1,4-シクロヘキサンモノエチレンケタール(7.2g、50mmol)を加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(50%)のMS-S1を白色の固体として与えた。
MS-S1(4.0g、15.8mmol)とトリフルオロ酢酸(40mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、その後、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、4gの中間体MS-S2を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
MS-S2(4g、21.0mmol)の無水エタノール(100mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中(70psi(0.48MPa))で5時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中7%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.7g(66%)のMS-S3を無色の液体として与えた。
塩化オキサリル(7.1g、56.2mmol)及び塩化アルミニウム(7.5g.56.2mmol)を、-30℃のジクロロメタン(60mL)中のMS-S3(2.7g、14.0mmol)の溶液に連続的に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール(20mL)を-30℃で加え、該反応混合物を室温に温め、この温度で12時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0g(50%)のMS-S4を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(3.35mL、24.1mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMS-S4(2.0g、8.0mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2g(91%)のMS-S5を無色の油として与え、精製せずにさらに使用した。
MS-S5(2g、7.3mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を、0℃のヘキサン中の水素化アルミニウムリチウム(279mg、7.3mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過した。該濾液を水と酢酸エチルの間で分配した。分離した有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2gのMS-S6を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
2-ヨードキシ安息香酸(6.8g、24.5mmol)を、ジクロロメタン(30mL)及びジメチルスルホキシド(10mL)中のMS-S6(2g、8.1mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で8時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.0g(50%)のMU-S1を薄黄色の液体として与えた。
n-ブチルリチウム(2.2M;3.7mL、8.2mmol)を、-30℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2.95g、8.2mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(1.0g、4.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中1%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mg(80%)のMU-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(1.14mL、10.0mmol)を、15℃の1-プロパノール(13.2mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(25.4mLの水中406mg)中のt-ブチルカルバマート(1.17g、9.8mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(128mg、0.16mmol)の1-プロパノール(13.2mL)溶液を加え、それに続いて、MU-S2(800mg、3.2mmol)の1-プロパノール(13.2mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(49mg、0.12mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中18-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(40%)のMU-S3を白色の固体として与えた。
カリウム-t-ブトキシド(450mg、4.0mmol)を2つに分けて、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMU-S3(500mg、1.3mmol)の撹拌されている溶液に15分かけて加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、300mg(75%)のMU-S4を茶色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MU-S4(300mg、1.0mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(157mg、1.0mmol)、及びフッ化セシウム(297mg、2.0mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(28mg、0.38mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(49%)のMU-S5を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(150mg、1.48mmol)を、MU-S5(200mg、0.49mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、100mg(49%)の実施例25を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 251.9〜253.7℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MT-S1):)
エーテル中のボランメチル(Boranmethyl)スルフィド(5.0M;38.3mL、191.8mmol)を、0℃の乾燥テトラヒドロフラン(250mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(21.0g、95.9mmol)の溶液に加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させると、18g(91.6%)のMT-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
tert-ブチルメチルシリルクロリド(16.5g、105.3mmol)及びイミダゾール(11.95g、175.6mmol)を、-10℃のジメチルホルムアミド(200mL)中のMT-S1(18g、87.8mmol)の溶液に加え、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2-5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、20g(71.4%)のMT-S2を無色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;56.6mL、125.4mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中のMT-S2(20g、62.7mmol)の溶液に加え、該混合物を30分間撹拌した。-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の1,4-シクロヘキサンモノエチレンケタール(9.8g、62.7mmol)の溶液を加え、温度を0℃に温めた。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると、18gの粗製中間体MT-S3を黄色の油状の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン(100mL)中のMT-S3(15.0g、37.87mmol)、6N HCl(100mL)の混合物を80℃で3時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。残った塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中27%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4gのMT-S4を黄色の油状の液体として与えた。
MT-S4(4.0g、18.18mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、ピリジン(7.32mL、90.9mmol)を0℃で加え、該混合物を10分間撹拌した。アセチルクロリド(1.93mL、27.27mmol)を加え、該反応混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を0℃に冷却し、次いで2N塩酸でクエンチした。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2g(42%)のMT-S5を黄色の油状の液体として与えた。
MT-S5(2g、7.63mmol)の無水エタノール(40mL)溶液を、10%Pd-C)により、パー装置中で(40psi(0.28MPa))3時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中15%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.7gのMT-S6(84.5%)を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.65mL、19.3mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMT-S6(1.7g、6.4mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.5g(81%)のMT-S7を茶色の油状の液体として与えた。
水酸化リチウム一水和物(758.5mg、15.73mmol)を、室温のテトラヒドロフラン:水(1mL:1.20mL)中のMT-S7(1.5g、5.24mmol)の溶液に加え、該混合物を5時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させた。得られた水層を0℃に冷却し、1N塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.2g(93%)のMT-S8を黄色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
2-ヨードキシ安息香酸(4.13mg、14.75mmol)を、ジクロロメタン(30mL)及びジメチルスルホキシド(4mL)中のMT-S8(1.2g、4.9mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で5時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、900mg(75.6%)のMU-S1を黄色の固体として与えた。
n-ブチルリチウム(2.2M;3.4mL、7.44mmol)を、-60℃のテトラヒドロフラン(10mL)中のトリフェニルホスホニウムメチルブロミド(2.65g、7.44mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。MU-S1(900mg、3.72mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を、-30℃で滴加した。温度塊(temperature mass)を室温に温め、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中2%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、680mg(75.7%)のMU-S2を薄黄色の液体として与えた。
次亜塩素酸t-ブチル(97mL、8.52mmol)を、10〜15℃の1-プロパノール(11.2mL)及び0.4N水酸化ナトリウム水溶液(21.3mLの水中345.7mg、8.64mmol)中のt-ブチルカルバマート(994.5mg、8.5mmol)の撹拌されている溶液に加え、該混合物を15分間撹拌した。(DHQ)2PHAL(110.03mg、0.14mmol)の1-プロパノール(11.2mL)溶液を加え、それに続いて、MU-S2(680mg、2.8mmol)の1-プロパノール(11.2mL)溶液を加えた。最後に、オスミウム酸カリウム二水和物(41.7mg、0.11mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間撹拌した。該反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中16-20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(100〜200メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、500mg(47.6%)のMU-S3を灰白色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(450mg、4.02mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMU-S3(500mg、1.34mmol)の撹拌されている溶液に、2つのロットで15分かけてゆっくりと加え、該溶液を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、300mg(75%)のMU-S4を黄色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MU-S4(300mg、1.0mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(187mg、1.0mmol)、及びフッ化セシウム(305mg、2.0mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(28.6mg、0.15mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(17mg、0.15mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で24時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中1.3-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、200mg(49%)のMU-S5を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(154.07mg、1.48mol)を、MU-S5(200mg、0.49mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。エーテルによる洗浄により精製し、真空下で溶媒を蒸発させると、130mg(63%)の実施例26を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 270〜273.5℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)フェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MV-S1):)
水素化ホウ素ナトリウム(0.54g、14.36mmol)を、室温のエタノール(50mL)中の4-フェニルシクロヘキサノン(5.0g、28.73mmol)の溶液に加え、該溶液を30分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、塩化アンモニウム溶液を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、5.0gのMV-S1を白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.42g、4.21mmol)及び硫酸ジメチル(14.15g、112.35mmol)を、水酸化(hydroxid)ナトリウム水溶液(50%):トルエン(1:1;100mL)中のMV-S1(5.0g、28.08mmol)の溶液に加え、該混合物を80℃で48時間撹拌した。該反応混合物を、水で希釈し、塩酸(hydrochlorid acid)(10%)で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中2-4%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4.0gのMV-S3を無色の油として与えた。
クロロシュウ酸エチル(7.16mL、63.15mmol)及び塩化アルミニウム(8.42g、63.15mmol)を、-20℃のジクロロメタン(60mL)中のMV-S2(2.0g、13.33mmol)の溶液に加えた。該混合物を1時間撹拌し、室温に温め、2時間さらに撹拌した。該反応を、0℃の飽和炭酸(carbonat)水素ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、過剰の酢酸エチル(200mL)で洗浄した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、3.0gのMV-S3を茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.44g、20.68mmol)及び酢酸ナトリウム(1.69g、20.68mmol)を、MV-S3(2.5g、10mmol)のエタノール(30mL)溶液に加え、該混合物を80℃で2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発させると、粗製中間体を与えた。塊を水に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、3.1gのMV-S4を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
無水エタノール中のMV-S4(3.1g、10.16mmol)を、10%Pd-C(0.62g、20%)により、パー装置中で(80Psi(0.55MPa))室温で12時間水素化した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を蒸発させると、3.0gのMV-S5を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
Boc無水物(2.23g、10.3mmol)を、MV-S5(3.0g、10.30mmol)及びトリエチルアミン(1.6mL、12.37mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に加え、該混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を水(30mL)で洗浄し、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させると、2.9gのMV-S6を茶色の油として与え、精製せずにさらに使用した。
水素化ホウ素ナトリウム(0.82g、21.48mmol)を、室温のエタノール(30mL)中のMV-S6(2.1g、5.37mmol)の溶液に加え、該混合物を50℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和塩化(chlorid)アンモニウム溶液(25mL)を加えた。該混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し;溶媒を蒸発させると、1.5gのMV-S7をゴム質の塊として与え、精製せずにさらに使用した。
塩化チオニル(2.5mL、34.38mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中のMV-S7(1.5g、4.29mmol)の溶液に加えた。該反応混合物を室温に温め、12時間さらに撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加えた。該混合物をクロロホルム(3×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.0gのMV-S8を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
1,4-ジオキサン(15mL)中の、MV-S8(1g、3.63mmol)、1,2-ジアミノ4-ブロモベンゼン(0.74g、3.99mmol)、フッ化セシウム(1.1g、7.26mmol)、及びヨウ化銅(0.1g、0.54mmol)の混合物を、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(61mg、0.22mmol)を加え、該反応混合物をさらに15分間連続的にパージした。該反応混合物を、密封したチューブ中で、120℃で24時間撹拌した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。クロロホルム中3%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1gのMV-S9を薄茶色の固体として使用した。
MV-S9(1.1g、2.62mmol)のギ酸(10mL)溶液を、90℃で1時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた塊を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると粗製中間体を与えた。塊をn-ペンタンでトリチュレートし乾燥させると、1gのMV-S10を与えた。
ヨウ化カリウムを飽和させた乾燥ジクロロメタン(30mL)中の18-クラウン-6-エーテル(4.46g、16.87mmol)の溶液を、MV-S10(1.1g、2.81mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に加えた。該混合物を-30℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.8mL、8.43mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製中間体を与えた。クロロホルム中3-4%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナで精製すると、450mgのMV-S11を与えた。
MV-S11(0.4g、1.06mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、ジメチルスルホキシド(dimethylsulfoxid)(7mL)中の2-ヨードキシ安息香酸(0.89g、3.18mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で12時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させると、300mgのMV-S12を灰白色の固体として与えた。クロロホルム中4%メタノールを溶離液として使用して、分取TLCにより精製すると、50mgのMV-S12を灰白色の固体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.25g、0.31mL、1.6mmol)を、0℃のジクロロメタン(5mL)中のMV-S12(0.15g、0.4mmol)の溶液に加え、該混合物を48時間還流した。該反応混合物を氷でクエンチし、飽和炭酸水素塩溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、140mgの粗製化合物を茶色の固体として与えた。以下の条件を利用して分取HPLCにより精製を実施した:
カラム: Zodiacsil 220×50 mm 10μ、移動相:0.01%炭酸アンモニウム含有メタノールT/%B:0/50、3/50、20/90;流量:20mL/分、UV:210nm、使用した希釈液:メタノール、アセトニトリル(acetonitril)。
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MW-S1):)
水素化ホウ素ナトリウム(5.3g、140.84mmol)を0℃のメタノール(200mL)中の2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(20g、140.84mmol)の溶液に、3等分して(25分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応のため、温度は〜50℃まで上昇した。該反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチルを加え、その後飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、20gのMW-S1を無色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
三臭化リン(Phosphorous)(6.7ml、69.44mmol)を、-10℃のジエチルエーテル(250mL)中のMW-S1(20g、138.88mmol)の溶液に15分かけて滴加した。該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、20gのMW-S2を薄茶色の液体として与え、精製せずにさらに使用した。
メタノール(150mL)中の、MW-S3(20g、96.618mmol)、2,4-ペンタジオン(9.6mL、96.618mmol)、及び炭酸カリウム(13.32g、96.618mmol)の混合物を20時間還流した。溶媒を濾過し、真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8-9%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、14gのMW-S3を薄黄色の液体として与えた。
MW-S3(14g、76.086mmol)、エチレングリコール(11.8mL、190.21mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(2.1g、11.413mmol)のトルエン(200mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で3時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、14.0g(86.75%)のMW-S4を薄黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.5M;20.9mL、52.16mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(80mL)中のMW-S4(10.0g、43.47mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。塊を、-78℃のテトラヒドロフラン(60mL)中のシュウ酸ジエチル(9.53g、65.21mmol)の溶液に15分かけてゆっくりと加えた。該反応混合物を1時間撹拌し、それにより温度は-60℃に上昇した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、14gのMW-S5を黄色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
酢酸ナトリウム(7.97g、84.84mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(5.85g、84.85mmol)を、MW-S5(14g、42.42mmol)の無水エタノール(120mL)溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、14gのMY-S1を黄色のシロップとして与えた。
MY-S1(14g、40.57mmol)の無水エタノール(200mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中で(80psi(0.55MPa))20時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、14.0gのMY-S2を薄茶色のシロップとして与えた。
トリフルオロ酢酸(150mL)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMY-S2(12.0g、36.25mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残りの塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中40%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.01gのMY-S3を黄色の液体として与えた。
トリエチルアミン(8.9mL、63.15mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(5mL、23.15mmol)を、MY-S3(6.0g、21.052mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.5gのMY-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.6mL、11.75mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMY-S4(1.50g、3.896mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で52時間撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mgのMY-S5を無色の油として与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(150mg、3.93mmol)を、室温のメタノール(10mL)中のMY-S5(800mg、1.965mmol)の溶液に、3つの等しいロットで(15分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応のため、温度が〜50℃に上昇した。反応塊を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、700mgのMY-S6を白色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(540mg、4.807mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のMY-S6(700mg、1.92mmol)の撹拌されている溶液に、15分かけて4ロットで加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、400mgのMAA-S1を白色の固体として与えた。
1-4ジオキサン(20mL)中の、MAA-S1(400mg、1.38mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(257mg、1.38mmol)、及びフッ化セシウム(417mg、2.75mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(52mg、0.27mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(45mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で20時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、250mgのMAA-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(196mg、1.88mmol)を、MAA-S2(250mg、0.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをジエチルエーテルと共にトリチュレートして、乾燥させると、150mgの実施例28を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 191.8〜196.3℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MX-S1):)
メタノール(200mL)中の、4-ブロモ-2-フルオロベンジルブロミド(20g、74.65mmol)、2,4-ペンタジオン(7.68mL、74.65mmol)、及び炭酸カリウム(10.32g、74.65mmol)の混合物を、16時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中8-9%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、12g(65.50%)のMX-S1を薄黄色の液体として与えた。
MX-S1(10.75g、43.88mmol)、エチレングリコール(6.1mL、109.69mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(1.25g、6.55mmol)のトルエン(100mL)溶液を、ディーン・スターク条件下で3時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中6-8%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、11.0g(86.75%)のMX-S2を薄黄色の液体として与えた。
ヘキサン中のn-ブチルリチウム(2.2M;9.44mL、20.76mmol)を、-78℃の乾燥テトラヒドロフラン(120mL)中のMX-S2(6.0g、20.76mmol)の溶液に加え、該混合物を同じ温度で1時間撹拌した。該混合物を、-78℃のテトラヒドロフラン(120mL)中のシュウ酸ジエチル(5.53g、37.37mmol)の溶液に15分かけて加えた。反応塊を1時間撹拌したが、温度は-60℃に上昇した。該反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.5gのMX-S3を黄色のシロップとして与え、精製せずにさらに使用した。
酢酸ナトリウム(3.44g、41.93mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.91g、41.93mmol)を、MX-S3(6.5g、20.97mmol)の無水エタノール(65mL)溶液に連続的に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、6.5gのMY-S1を黄色のシロップとして与えた。
MY-S1(6.5g、20.0mmol)の無水エタノール(150mL)溶液を、10%Pd-Cにより、パー装置中で(80psi(0.55MPa))20時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を減圧下で濃縮すると、6.0gのMY-S2を薄茶色のシロップとして与えた。
トリフルオロ酢酸(50mL)を、0℃のジクロロメタン(50mL)中のMY-S2(5.0g、16.08mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残った塊を塩酸(6N)に溶かし、石油エーテル中50%酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、2.01g(42.93%)のMY-S3を黄色の液体として与えた。
トリエチルアミン(2.09mL、14.95mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.06mL、8.99mmol)を、MY-S3(2.0g、7.49mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に連続的に加え、該混合物を室温で20時間撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.0g(72.73%)のMY-S4を黄色のゴム質の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(2.14mL、16.35mmol)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中のMY-S4(2.0g、5.45mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.4g(66.04%)のMY-S5を無色の油として与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(680mg、18.00mmol)を、室温のメタノール(30mL)中のMY-S5(1.4g、3.60mmol)の溶液に、3つの等しいロットで(15分かけて)ゆっくりと加えた。発熱反応により、温度が〜50℃に上昇した。該反応混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルを加え、該反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、1.1g(88%)のMY-S6を白色の固体として与えた。
カリウムt-ブトキシド(1.06g、9.51mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(40mL)中のMY-S6(1.1g、3.17mmol)の撹拌されている溶液に、4ロットで(15分かけて)ゆっくりと加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を10%酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、700mg(80.92%)のMAA-S1を白色の固体として与えた。
1,4-ジオキサン(40mL)中の、MAA-S1(700mg、2.56mmol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(480mg、2.56mmol)、及びフッ化セシウム(780mg、5.12mmol)の混合物を、アルゴンガスで30分間パージした。ヨウ化銅(75mg、0.38mmol)及び1,2-ジアミノシクロヘキサン(45mg、0.38mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を、密封したチューブ中で、105〜110℃で16時間加熱した。該反応混合物をセライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1.5-2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、600mg(61.85%)のMAA-S2を茶色の固体として与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(495mg、1.58mmol)を、MAA-S2(600mg、1.58mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、生じた塊を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物を与えた。ジクロロメタン中2-2.5%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、370mgの生成物を与え、それをジエチルエーテルと共にトリチュレートし、乾燥させると、350mg(56.91%)の実施例29を灰白色の固体として与えた。
融解範囲: 163.9〜170.2℃
(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
(工程1(MZ-S1):)
3-フルオロケイ皮酸(cinammic acid)(20g、121.9mmol)を、エタノール中で10%Pd-C(2g)により、水素圧力下で(70psi(0.48MPa))2時間水素化した。反応塊をセライトに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、19.5g(97%)のMZ-S1を灰白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
N,N-カルボニルジ-イミダゾール(22.83g、14.09mmol)及びトリエチルアミン(16mL、11.7mmol)を、MZ-S1(19.5g、11.7mmol)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に加え、該混合物を1時間還流した。該反応物を室温(romm temperature)に冷却し、テトラヒドロフラン(100mL)中のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(13.8g、14.09mmol)及びトリエチルアミン(16mL、11.7mmol)の懸濁液を加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、27gのMZ-S2を与え、精製せずにさらに使用した。
メチルマグネシウムブロミド(64.5mL、142.10mmmol)の溶液を、0℃のジエチルエーテル(160mL)中のMZ-S2(27g、129.18mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、10.2gのMZ-S3を与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(8g、48.19mmol)を、MZ-S3(8g、48.19mmol)のメタノール(80mL)溶液に加えた。該反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った塊を水と酢酸エチルとの間で分けた。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、8gのMZ-S4を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
ピリジン(7.4g、94.04mmol)を、0℃のジクロロメタン(100mL)中のMZ-S4(7.9g、47.02mmol)の溶液に加え、該混合物を10分間撹拌した。アセチルクロリド(4.4g、56.42mmol)を加え、該混合物を室温で1時間さらに撹拌した。水を加え、該混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、8.3g(84.6%)のMZ-S5を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
エチルオキサリルクロリド(17.3mL、152.3mmol)を、-20℃のジクロロメタン(120mL)中のMZ-S5(8g、38.09mmol)の溶液に加えた。塩化アルミニウム(20.32g、152.3mmol)を同じ温度で少しずつ加え、該混合物を-20℃で1時間撹拌した。該反応物をゆっくりと室温に温め、5時間さらに撹拌した。該反応物を飽和炭酸水素塩溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。該混合物を濾過し、分離した有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、3.7g(32%)のMZ-S6を固体として与えた。
エタノール(25mL)中の、MZ-S6(3.5g、11.62mmol)、酢酸ナトリウム(1.90g、23.25mmol)、及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.61g、23.25mmol)の混合物を、2時間還流した。反応塊を濾過し、濾液を、単離せずに次の工程のために直接採取した。
無水エタノール(50mL)中のMZ-S7(3.5g、11.11mmol)を、10%Pd-C(150mg)により、パー装置中で(80psi(0.55MPa))15時間水素化した。該混合物を、エタノールで洗浄されたセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、3gのMZ-S8を与え、精製せずにさらに使用した。
トリエチルアミン(2.7mL、20.06mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.6mL、12.04mmol)を、室温のジクロロメタン(25mL)中のMZ-S9(3g、10.03mmol)の溶液に連続的に加え、該混合物を1時間撹拌した。該反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中5%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2.8gのMZ-S9を油状液体として与えた。
テトラヒドロフラン(10mL)及び水(20mL)中のMZ-S9(2.8g、6.81mmol)の撹拌されている溶液に、水酸化リチウム(1.1g、27.25mmol)を加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水(5mL)を加え、該混合物を酢酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2.2gのMZ-S10を与え、精製せずにさらに使用した。
ヨウ化メチル(1.83g、12.90mmol)を、MZ-S10(2.2g、6.45mmol)及び炭酸カリウム(1.07g、7.74mmol)のアセトン(20mL)溶液に加え、該混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を濾過し、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると、2gのMZ-S11を固体として与え、精製せずにさらに使用した。
ヨードキシ安息香酸(6.3g、22.53mmol)を、ジクロロメタン(20mL)及びジメチルスルホキシド(5mL)中のMZ-S11(2g、5.63mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で60時間撹拌した。反応塊を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液部分を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製中間体を与えた。石油エーテル中20%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1.8gのMZ-S12を油状の液体として与えた。
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(1.9mL、14.52mmol)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中のMZ-S12(1.7g、4.84mmol)の溶液に加えた。該反応物を室温に温め、72時間撹拌した。該反応物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させると粗製中間体を与えた。石油エーテル中10%酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲル(60〜120メッシュ)のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、800mgのMZ-S13を茶色の液体として与えた。
水素化ホウ素ナトリウム(122mg、3.21mmol)を、MZ-S13(800mg、2.14mmol)のメタノール(50mL)溶液に加えた。該混合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加えた。有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させると、720mgのMZ-S14を白色の固体として与え、精製せずにさらに使用した。
MZ-S14(720mg、2.08mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)溶液を、0℃のテトラヒドロフラン(2mL)中のカリウムt-ブトキシド(467mg、4.17mmol)の懸濁液に加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを加え、該混合物を酢酸で酸性化してpH-値をpH〜6に調整した。該混合物をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると粗製中間体を与えた。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、420mgのMAA-S1を固体として与えた。
1,4-ジオキサン(20mL)中の、MAA-S1(420mg、1.61mol)、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(302mg、1.61mmol)、フッ化セシウム(491mg、3.23mmol)、及びヨウ化銅(46mg、0.24mmol)の混合物を、密封したチューブ中で、アルゴンガスで15分間パージした。1,2-ジアミノシクロヘキサン(52.5mg、0.44mmol)を加え、該混合物をさらに10分間連続的にパージした。該反応物を110〜115℃で20時間加熱した。該反応混合物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で濃縮すると粗製中間体を与えた。クロロホルム中2%メタノールを溶離液として使用して、中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、300mgのMAA-S2を茶色の固体として与えた。
アセトニトリル(10mL)中の、MAA-S2(300mg、0.817mmol)、ホルムアミジン酢酸塩(170mg、1.634mmol)の混合物を、80〜90℃で2時間撹拌した。該反応混合物を蒸発させ、水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで連続的に洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物を与えた。ジエチルエーテル(10mL)及びメタノール(2mL)を加え、該混合物を10分間撹拌した。該混合物を濾過し、残った固体を乾燥させると、135mgの実施例30を茶色の固体として与えた。
融解範囲: 151.2〜155.5℃
(蛍光アッセイ)
全ての測定は、マイクロプレート用BioAssay Reader HTS-7000Plus(Perkin Elmer社)により30℃で行った。QC活性は、H-Gln-βNAを用い、蛍光定量的に評価した。試料は、最終容積250μlにおける、0.2mM蛍光発生基質、20mM EDTA含有0.2Mトリス/HCl(pH8.0)中の0.25Uピログルタミルアミノぺプチダーゼ(Unizyme社、ホルショルム、デンマーク)、及び適宜希釈した一定分量のQCからなった。励起/発光波長は、320/410nmであった。該アッセイ反応は、グルタミニルシクラーゼの添加により開始した。QC活性は、アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載した条件下で、1分あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQC量と定義されている。
この新規アッセイを用いて、ほとんどのQC基質の反応速度パラメータを決定した。QC活性は、補助的な酵素としてグルタミン酸デヒドロゲナーゼを利用する、既存の不連続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献(1989 J Neurosci Methods 30, 23-28))を適応させることにより導いた連続法を用い、分光光度的に分析した。試料は、最終容積250μlにおける、各QC基質、0.3mM NADH、14mMα-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなった。反応は、QCの添加により開始し、340nmでの吸光度の低下を8〜15分間モニタリングすることにより追跡した。
阻害剤の試験に関して、試料組成物は、推定阻害化合物を添加したこと以外は、先に説明したものと同じであった。QC-阻害に関する迅速試験について、試料は、4mMの各阻害剤及び1KMの基質濃度を含有した。阻害の詳細な研究及びKi-値の決定については、阻害剤の補助的な酵素に対する影響を最初に調べた。あらゆる場合において、いずれの酵素についても影響は全く検出されず、したがってQC阻害の信頼できる決定が可能であった。阻害剤定数は、GraFitソフトウェアを用い、反応進行曲線のセットを、競合阻害に関する一般式にあてはめることにより評価した。阻害剤アッセイは、2つの異なるpHレベル、pH 6.0及びpH 8.0で実施した。アッセイ溶液のそれぞれのpH値は、従来の 方法を利用して調整した。
(方法)
3匹のマウス(CD-1系統)に、0.8% Methocelに溶かした30mg/kgの各被験化合物を経口投与した。被験化合物投与の10分、0.5、1、2、4、及び8時間後の時点で、血漿及び脳の収集のために試料を採取した。
マウスにイソフルランで麻酔をかけた。およそ200μLの各血液試料を、終末期の出血(terminal bleeding)のために心臓穿刺によりK2EDTAチューブに収集した。血液試料を氷上に置き、2000gで5分間遠心分離して、15分以内に血漿試料を得た。
CSF収集:動物を、純粋なCO2吸入により安楽死させた。背中に正中切開を行った。皮膚の下の筋を切り、大槽を露出させた。大槽にキャピラリーの鋭い末端を貫通させ、キャピラリーによりCSFを収集した。
CSF収集の後、7×総マウス血液体積(およそ15ml)の氷冷PBS(pH7.4)による潅流を、脳の収集の前に心臓穿刺により実施した。正中切開を動物の頭皮に行った。脳を除き、冷塩水ですすいだ。脳をスクリュートップチューブに入れ、秤量した。脳試料を、3体積(v/w)のPBS(pH7.4)と共に2分間均質化し、次いでLC-MS/MSにより分析した。脳濃度を、以下の通り希釈率4で補正した:
脳濃度=脳ホモジネート濃度×4、1gのウェットな脳組織が1mlに等しいと仮定。
血漿、脳、及びCSF試料を、分析までおよそ-80℃で保存した。
血漿試料では:20μl試料のアリコートを、ACN中の200μIS(ジクロフェナク、200ng/mL)と加え、該混合物を2分間ボルテックスにかけ、12.000rpmで5分間遠心分離した。1μlの上清を、LC-MS/MS分析のために注入した。
Tmax、T1/2、AUC、及びlogBB値を、従来の方法を利用して計算した。
(HPLC)
方法[A]:分析的HPLCシステムは、LUNA(登録商標)RP 18(5μm)、分析カラム(長さ:125mm、直径:4mm)、及び記録波長としてλ=214nmを有するダイオードアレイ検出器(DAD)を利用する、メルク-日立装置(モデルLaChrom(登録商標))から構成された。化合物は、流量1mL/分で勾配を用いて分析したが、ここで、溶離剤(A)はアセトニトリルであり、溶離剤(B)は水であり、両方とも0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、下記の勾配を適用した::0分〜5分→5%の(A)、5分〜17分→5〜15%の(A)、15分〜27分→15〜95%の(A)、27分〜30分→95%の(A)、方法[B]:0分〜15分→5〜60%の(A)、15分〜20分→60〜95%の(A)、20分〜23分→95%の(A)、方法[C]:0分〜20分→5〜60%の(A)、20分〜25分→60〜95%の(A)。25分〜30分→95%の(A)。
ESI-質量スペクトルは、SCIEX API 365分光器(Perkin Elmer社)で、正イオン化モードを利用して得た。
1H NMR-スペクトル(500MHz)をBRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記しない限り、DMSO-D6とした。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場側での百万分率(ppm)で表す。分裂パターンを次のように示した:s (一重線)、d(二重線)、dd(二重の二重線)、t(三重線)、m(多重線)及びbr(広幅のシグナル)。
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたHewlett-Packard社G2025 LD-TOFシステムを用いて行った。この装置は、337nm窒素レーザー、電位加速源(5kV)及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、正イオンモードであり、シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 9350Mデジタルストレージオシロスコープを用い、記録し、かつフィルタリングする。試料(5μl)は、等体積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液に関して、水を溶媒とする1mlアセトニトリル/0.1%TFA(1:1(v/v))中に、2',6'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)30mg及びクエン酸水素ジアンモニウム(Fluka社)44mgを溶解することにより製造した、DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス被検体-混合物を、プローブチップに移し、直ちに真空チャンバー(Hewlett-Packard社G2024A試料製造付属品)内で蒸発させ、迅速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。
本発明は、先に列挙した群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組み合わせを包含する。
ACN アセトニトリル
CDI N,N-カルボニルジ-イミダゾール
(DHQ)2PHAL ハイドロキニン1,4-フタラジンジイルジエーテル
DAD ダイオードアレイ検出器
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DEAD ジエチル-アゾジカルボキシラート
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DHAP/DAHC ジヒドロキシアセトンリン酸/ジヒドロ-5-アザシチジン
DIBAL ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA N,N-ジ-イソプロピルエチルアミン
DMS 硫酸ジメチル
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミン-N,N,N',N'-四酢酸
EtOH エタノール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IBX 2-ヨードキシ安息香酸
KOtBu カリウムt-ブトキシド
LD-TOF レーザー脱離型飛行時間質量分析法
MeI ヨウ化メチル
MS 質量分析法
NaOAc 酢酸ナトリウム
n-BuLi n-ブチルリチウム
NMR 核磁気共鳴
PTSA p-トルエンスルホン酸
PPh3 トリフェニルホスフィン
(PPh3)4Pd テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム
PPh3CH3Br トリフェニルホスホニウムメチルブロミド
TBDMSCl tert-ブチルメチルシリルクロリド
t-BuoCl 次亜塩素酸t-ブチル
TEA トリエチルアミン
TBAHS 硫酸水素テトラブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TPP トリフェニルホスフィン
Claims (33)
- R1が、2個のフッ素により置換されている-O-C3-4アルキルを表す、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、2,2-ジフルオロプロポキシ、3,3-ジフルオロプロポキシ、及び3,3-ジフルオロブトキシから選択される、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R1が、2個のフッ素により置換されているピロリジニルを表す、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、3,3-ジフルオロピロリジン-1-イルである、請求項4記載の式Iの化合物。
- R1が、2個のフッ素により置換されているシクロヘキシルを表す、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、4,4-ジフルオロシクロヘキシルである、請求項6に記載の式Iの化合物。
- R1が、2個のフッ素により置換されている-C3-4アルキルを表す、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、3,3-ジフルオロブチルである、請求項8記載の式Iの化合物。
- R2及びR5がフッ素であり、R3及びR4が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2がフッ素であり、R3、R4、及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3及びR4がフッ素であり、R2及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3がフッ素であり、R2、R4、及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2及びR3がフッ素であり、R4及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2がCNであり、R3、R4、及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3がCNであり、R2、R4、及びR5が水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、下記からなる群から選択される化合物である請求項1記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体
1 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
2 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
3 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
5 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
6 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
7 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
8 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
10 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
11 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
12 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
13 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
14 (S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
15 (S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)ベンゾニトリル
17 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
18 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
19 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-オキサゾリジン-2-オン
20 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
21 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
23 (S)-2-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
24 (S)-5-(3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)-2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル
25 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
26 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
28 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
29 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-3-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン
30 (S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロブチル)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オン。 - 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンである請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
- 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、(S)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンである請求項1〜18のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体。
- 医薬として使用するための、請求項1〜19のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 任意に1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせて、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻害剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項21記載の医薬組成物。
- PEP-阻害剤、LiCl、DPIV又はDPIV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、カンパス(アレムツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、ディフェリン(CD 271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1種の化合物をさらに含む、請求項21又は22記載の医薬組成物。
- ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- ケネディ病、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸癌、結腸直腸癌、ゾリンジャー・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない胃癌、病原性精神病的病態、統合失調症、不妊、新生物、炎症性宿主反応、癌、悪性転移、メラノーマ、乾癬、液性及び細胞仲介性免疫応答障害、内皮内の白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性制御障害、自律神経機能障害、ホルモン平衡障害又は体液の調節障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発性神経根症からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項21〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 軽度認知障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項21〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、膵炎、及び再狭窄からなる群から選択される疾病の治療又は予防のための、請求項21〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記溶媒がアセトニトリルである、請求項30〜32のいずれか一項記載の方法。
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