JP2014515364A - 放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、イメージング剤として、特に、しかし排他的ではなく神経疾患の検出用の医療用イメージング剤としての放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤の使用に関する。本発明は、前記放射能標識阻害剤を含む医薬組成物並びに神経疾患を検出する方法及びキットにも関する。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、イメージング剤として、特に、しかし排他的ではなく神経疾患の検出用の医療用イメージング剤としての放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤の使用に関する。本発明は、前記放射能標識阻害剤を含む医薬組成物並びに神経疾患を検出する方法及びキットにも関する。
（発明の背景）
グルタミニルシクラーゼ(QC, EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながらの、N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(pGlu*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesserにより熱帯植物カリカ・パパイヤ(Carica papaya)のラテックスから最初に単離された(Messer, M.の文献(1963 Nature 4874, 1299))。24年後、対応する酵素活性が、動物の下垂体において発見された(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。哺乳動物のQCに関して、QCによるGlnのpGluへの転換を、TRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(Busby, W. H. J.らの文献(1987 J Biol Chem 262, 8532-8536)；Fischer, W. H.及びSpiess, J.の文献(1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632))。加えて、最初のQC局在化実験は、ウシ下垂体におけるQCの触媒の推定生成物との同時局在を明らかにし、ペプチドホルモン合成において示唆された機能を更に改良した(Bockers, T. M.らの文献(1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453))。対照的に、植物のQCの生理機能は、あまり明確ではない。C.パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が示唆された(El Moussaoui, A.らの文献(2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570))。他の植物に由来する推定上のQCが、配列比較により最近同定された(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。しかしこれらの酵素の生理機能は依然曖昧である。
植物及び動物由来の公知のQCは、それらの基質のN-末端位置でのL-グルタミンに対する厳密な特異性を示し、かつそれらの反応速度論的挙動は、ミカエリス-メンテン式に従うことがわかった(Pohl, T.らの文献(1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063)；Consalvo, A. P.らの文献(1988 Anal Biochem 175, 131-138)；Gololobov, M. Y.らの文献(1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398))。しかし、C.パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物由来の高度に保存されたQCの一次構造との比較は、いかなる配列相同性も明らかにしなかった(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))。植物QCが新たな酵素ファミリーに属するように見える(Dahl, S. W.らの文献(2000 Protein Expr Purif 20, 27-36))のに対し、哺乳動物QCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を有することがわかり(Bateman, R. C.らの文献(2001 Biochemistry 40, 11246-11250))、このことは、植物に由来するQCと動物に由来するQCとで進化の起源が異なっているという結論に繋がっている。
最近、組換えヒトQCに加え、脳抽出物由来のQC活性は、N-末端グルタミニルに加えグルタミン酸の両方の環化を触媒することが示された。シクラーゼが触媒したGlu1-転換がおよそpH6.0で好ましいのに対し、pGlu-誘導体へのGln1-転換が至適pHおよそ8.0で生じるという知見は、最も特筆すべきである。pGlu-Aβ-関連ペプチドの形成は、組換えヒトQCの阻害及びブタ下垂体抽出物由来のQC-活性の阻害により抑制することができるので、酵素QCは、アルツハイマー病治療のための薬物開発の標的である。
アルツハイマー病(AD)は最もよく見られる形態の認知症であり、不治で進行性の末期の疾病である。2006年には、世界中で2660万人の患者がいた。2050年までに世界中で85人に1人がアルツハイマー病にかかると予測されている。アルツハイマー病は、通常、特徴的な神経学的及び神経心理学的特徴の存在及び代わりの病状のないことを元に、患者の病歴、身内からの付随する履歴、及び臨床観察から臨床的に診断される。記憶力テストを含む知的機能の評価は、該疾病の状態をさらに特徴付けることができる。
より最近では、イメージングが、アルツハイマー病の診断に有益なツールになった。例えば、診断ツールとして利用可能な場合、単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)及び陽電子放出断層撮影(PET)神経イメージングを、精神状態検査を含む評価と共に利用して、アルツハイマー病の診断を確認できる。既に認知症にかかっている人において、SPECTは、心理検査及び病歴分析を利用する通常の試みに比べて、アルツハイマー病を、可能性のある他の原因から区別するのに優れているようである。
PiB PETとして知られる新技術は、β-アミロイド沈着物に選択的に結合するトレーサーを利用して、Aβ沈着物をインビボで直接かつ明確に画像化するために開発された。PiB-PET化合物は、11C PETスキャニングを利用する。最近の研究は、軽度認識障害を有するどの人が2年以内にアルツハイマー病を発症するのかを予測するのにPiB-PETは86%の精度があり、アルツハイマー病を発症する可能性を除外するのに92%の精度があることを示唆する。
(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-([18F]-フルオロエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピリジン-3-イル)ビニル)-N-メチルベンゼンアミン(18F AV-45、フロルベタピル-フッ素-18又はフロルベタピルとしても知られる)と呼ばれる類似のPET走査放射性医薬化合物は、長時間作用する放射性核種フッ素-18を含み、最近作り出され、アルツハイマー病患者において使用され得る診断ツールとして試験された。フロルベタピルは、PiBと同様に、β-アミロイドに結合するが、フッ素-18を使用しているため、PiBの放射能半減期が20分であるのと対照的に半減期が110分である。寿命が長いと、トレーサーが、AD患者の脳中に、特にベータ-アミロイド沈着物と関連することが知られている領域に、著しく多く蓄積できることも示された。
したがって、アルツハイマー病などの神経疾患を診断できるさらなるイメージング剤が必要とされている。
（図面の説明）
2匹のラットにおける化合物(I)dの投与後(0〜60分)のPET累積画像を示す。 化合物(I)dの投与後の2匹のラットの脳内の時間対活性（脳のグラムあたりの投与された量の%）のグラフを示す。
（発明の詳細な説明）
本発明の第1の態様によると、イメージング剤として使用するための放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤が与えられる。
本明細書における「放射能標識」への言及は、1つ以上の原子が、典型的に自然に見られる（すなわち天然の）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている又は置換されている化合物を含む。非限定的な例外の1つは19Fであり、天然よりも高い濃度への濃縮なしにこの元素を含む分子の検出が可能である。そのため、置換基19Fを含む化合物も、「標識」などと称されることがある。放射能標識という用語は、「同位体標識」、「標識」、「同位体トレーサー基」、「同位体マーカー」、「同位体標識」、「検出可能な同位体」、又は「放射性リガンド」と互換的に使用され得る。
一実施態様において、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、単一の放射能標識基を含む。
好適な、非限定的な放射能標識基の例には、2H(Dすなわち重水素)、3H(Tすなわちトリチウム)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iがある。同位体標識された化合物は、特定の用途に好適な技術による検出を可能にする程度、又はそれ以上にのみ検出可能な同位体により濃縮される必要があり、例えば、11Cにより標識される検出可能な化合物において、標識された化合物の標識された基の炭素原子は、分子の一部において12C又は他の炭素同位体により構成され得ることを理解されたい。放射能標識化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射能標識化合物の具体的な用途によるだろう。例えば、インビトロ斑又は受容体標識のために、及び競合アッセイにおいて3H、14C、又は125Iを取り込んだ化合物が一般に最も有用だろう。インビボのイメージング用途において、11C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br、又は76Brが一般に最も有用だろう。一実施態様において、放射能標識は11Cである。代替実施態様において、放射能標識は14Cである。なおさらなる別の代替実施態様において、放射能標識は13Cである。
一実施態様において、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である:
Figure 2014515364
 （式中
R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、ここで、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンであり；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
R2は、H、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、-C(O)C1-6アルキル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いはR2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、フェノキシにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルがフェニルにより置換されている該ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルにより置換されたフェニル、カルボシクリルがヘテロシクリルにより置換されている該カルボシクリルにより置換されたフェニル、-O-カルボシクリルにより置換されたフェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたカルボシクリル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロシクリル基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(-O-カルボシクリル基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、R2とR3は結合して、1個以上のC1-2アルキル基により任意に置換されたカルボシクリル環を形成し；
或いは、R2とR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、R2とR3は結合して、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
Xは、C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-、又は-CH2-CH2-を表し；
Yは、CHR9、C=O、又はC=Sを表し；
XがO又はSを表す場合、ZがCHR10を表さなければならないように、Zは、-N-R4、O、又はCHR10を表し；
或いは、X及びZは、その位置で縮合しかつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又は-NH2を表し；
R7及びR8は独立して、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)により、任意に置換されてよく；
R9及びR10は独立して、H又はメチルを表し；
但し、-Y-Z-X-の部分は、-C(=O)-N(-R4)-C(=O)-又は-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-以外の部分を表すことを条件とする）。
式(I)の化合物はWO 2010/026212A1(Probiodrug AG)に記載されている。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物は、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2-オンである:
Figure 2014515364
 。
式(I)aの化合物は、WO 2010/026212A1(Probiodrug AG)の実施例12に記載されている。
なおさらなる実施態様において、式(I)の化合物は、(S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2-オンである:
Figure 2014515364
 。
式(I)bの化合物は、WO 2010/026212A1(Probiodrug AG)の実施例14に記載されている。
一実施態様において、放射能標識化合物は式(I)cの化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、放射能標識化合物は式(I)dの化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、放射能標識化合物は式(I)eの化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、放射能標識化合物は式(I)fの化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である:
Figure 2014515364
 （式中、
R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-C1-6アルキルヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し;
かつここで、上記のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されていてよく;
R2は、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、又は-C1-6アルキルヘテロシクリルを表し;
かつここで、上記のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されていてよく;
R3は、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルを表し;
nは、0から3から選択される整数を表し;かつ
Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表す）。
式(II)の化合物はWO 2011/110613A1(Probiodrug AG)に記載されている。
さらなる実施態様において、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、本明細書中で先に定義された式(I)又は式(II)の化合物である。
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オンである:
Figure 2014515364
 。
式(II)aの化合物は、WO 2011/110613A1(Probiodrug AG)の実施例8に記載されている。
さらなる実施態様において、式(II)の化合物は、(R)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-5-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-メトキシ-4-メチル-1H-ピロール-2(5H)-オンである:
Figure 2014515364
 。
式(II)bの化合物は、WO 2011/110613A1(Probiodrug AG)の実施例9に記載されている。
一実施態様において、放射能標識化合物は、式(II)cの化合物である:
Figure 2014515364
 。
さらなる実施態様において、放射能標識化合物は、式(II)dの化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である:
Figure 2014515364
 （式中、
R1は、-C3-8-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリール（式中、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンである）、又は二環式ヘテロアリール基を表し；
ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
R2は、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いはR2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)、又は-C1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)を表し；
ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、R2とR3は結合して、1個以上のC1-2アルキル基により任意に置換されたカルボシクリル環を形成し；
或いは、R2とR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
或いは、R2とR3は結合して、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又は-NH2を表し；
Xは、O又はSを表し；かつ
Yは、O又はSを表す）。
式(III)の化合物は、独国特許出願第1003936.0号(Probiodrug AG)に記載されている。
一実施態様において、放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、式(IV)の化合物である:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤は、式(V)の化合物である:
Figure 2014515364
 。
放射能標識をグルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤に組み込む方法は、公知の標識手順に従って実施できる。例えば、WO 2010/111303は、18-フッ素同位体により化合物を標識する方法を記載している。
例えば、式(IV)の化合物は、スキームAに示される方法に従って製造することができる:
Figure 2014515364
 。
さらに、式(V)の化合物は、スキームBに示される方法に従って製造することができる:
Figure 2014515364
 。
一実施態様において、本明細書に定義される阻害剤は、医療用イメージング剤として使用される。さらなる実施態様にて、本明細書に定義される阻害剤は、神経疾患の検出における医療用イメージング剤として使用される。
本発明のさらなる態様によると、全ての互変異性体及び立体異性体を含む本明細書に定義される放射能標識化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体を、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
（医薬として許容し得る塩:）
遊離の化合物とそれらの塩又は溶媒和物の形態の化合物との間の密接な関係を考慮すると、ある化合物がこの文脈で言及される場合、対応する塩、溶媒和物、又は多形体も、そのようなものがその状況下で可能又は適切であるという条件で意図される。
グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤の塩及び溶媒和物並びに医薬における使用に好適なその生理機能のある誘導体は、対イオン又は会合する溶媒が医薬として許容し得るものである。しかし、医薬として許容し得るものでない対イオン又は会合する溶媒を有する塩又は溶媒和物も、例えば、他の化合物並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。
本発明の好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基により形成されるものがある。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換されたケイ皮酸(例えば、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換ケイ皮酸、4-メチル及び4-メトキシケイ皮酸含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、及びトリフルオロ酢酸がある。医薬として許容し得る塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムの塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムの塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩がある。
本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態は全て、本発明の範囲に包含されるものとする。
（多形体結晶形態:）
さらに、化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在することがあり、それ自他本発明に含まれるものとする。さらに、化合物のいくつかは、水(すなわち水和物)と、又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することがあり、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるものとする。塩を含む化合物は、それらの水和物の形態で得ることもでき、又は結晶化に使用された他の溶媒を含むこともある。
（医薬として許容し得る賦形剤:）
例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調合物のために、好適な担体及び添加剤は、好都合には、水、グリコール、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などを含み得る。例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び錠剤などの固体経口調合物のために、好適な担体及び添加剤は、デンプン、糖類、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。
担体は、混合物に添加することができ、適切な結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素及び着色料を含むがこれらに限定されない必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。
標的を定めることのできる薬剤担体としての好適なポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基により置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出を達成する上で有用である、あるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリアクチン酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリラート及びヒドロゲルの架橋した又は両親媒性ブロックコポリマーと組み合わせることができる。
好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース又はベータラクトースなどの天然の糖類、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されない。
崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる態様によると、神経疾患の検出におけるイメージング剤として使用するための本明細書に定義される医薬組成物が与えられる。
好適な非限定的な神経疾患の例には、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病がある。特定の一実施態様において、該神経疾患はアルツハイマー病である。
一実施態様において、本発明の阻害剤又は組成物は、アミロイドペプチドの検出に使用される。
一実施態様において、本発明の阻害剤又は組成物は、神経原線維濃縮体のタウタンパク質の検出に使用される。
そのようなアミロイドペプチドの検出は、地中海熱、マックルウェルズ症候群、原発性骨髄腫、アミロイドポリニューロパチー、アミロイド心筋症、全身性老人性ミロイドーシス（systemic senile myloidosis)、アミロイドポリニューロパチー、遺伝性アミロイド性脳出血、ダウン症候群、スクレイピー、クロイツフェルトヤコブ病、クールー、ゲルスタムン・ストロイスラー・シャインカー症候群(Gerstamnn-Straussler-Scheinker syndrome）、甲状腺髄様癌、限局性心房アミロイド、透析患者における[ベータ]2-ミクログロブリンアミロイド、封入体筋炎、筋肉消耗疾患におけるβ2-アミロイド沈着物、慢性外傷性脳症(CTE)、及びランゲルハンス島2型糖尿病インスリノーマがあるが、これらに限定されない疾患のアミロイド沈着物及び/又は神経原線維濃縮体の検出及び定量に有用である。
本発明の放射能標識化合物は、当業者に公知である任意の手段により投与できる。例えば、投与は、局所でも全身性でもよく、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、吸入されて、鼻腔により、頬側により、経膣で、又は埋め込まれたリザーバーにより達成される。本明細書での用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び注入技術を含む。
投与量レベルは、約0.001μg/kg/日から約10,000mg/kg/日になり得る。一実施態様において、投与量レベルは、約0.001μg/kg/日から約10g/kg/日である。他の実施態様において、投与量レベルは、約0.01μg/kg/日から約1.0g/kg/日である。さらに他の実施態様において、投与量レベルは、約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日である。
正確な投与プロトコル及び投与量レベルは、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食事などの種々の因子により変わるだろう。具体的な投与手順の決定は、当業者には定型的なものであろう。レジメンは、例えば治療剤（複数可）などの追加の化合物による前治療及び/又は同時投与を含み得る。
本発明のさらなる態様によると、脳組織中の老人斑及び/又は神経原線維濃縮体のイメージング及び検出の方法であって、神経疾患の検出のために本明細書に定義される阻害剤により該組織を処理することを含む方法が提供される。
一実施態様において、神経疾患は、本明細書に定義される阻害剤の老人斑に対する親和性を測定することにより検出される。
一実施態様において、神経疾患は、本明細書に定義される阻害剤のタウ凝集物に対する親和性を測定することにより検出される。
本発明のさらなる態様によると、脳組織中のアミロイド沈着物のエクスビボ又はインビトロ検出の方法であって、アミロイド沈着物の検出のために本明細書に定義される阻害剤により該組織を処理することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、患者のアミロイド沈着物のインビボ検出の方法であって、本明細書に定義される阻害剤の有効量を該患者に投与すること及び該化合物の該患者へのアミロイド沈着物に対する結合レベルを検出することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、脳組織中のタウタンパク質のエクスビボ又はインビトロ検出の方法であって、神経原線維濃縮体の検出のために本明細書に定義される阻害剤により該組織を処理することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様によると、患者の神経原線維濃縮体のインビボ検出の方法であって、本明細書に定義される阻害剤の有効量を該患者に投与すること及び該化合物のタウタンパク質への結合レベルを検出することを含む方法が提供される。
一実施態様において、該方法は、神経疾患に特徴的な老人斑及び神経原線維濃縮体を検出することに関する。
一実施態様において、該検出は、ガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法、又は蛍光分光法を利用して実施される。
一実施態様において、ガンマ線イメージングによる該検出はPET又はSPECTである。陽電子放出断層撮影(PET)は、サイクロトロン中で製造される同位体を使用する正確で高性能な技術である。陽電子放出放射性核種は、通常、注射により導入され、標的組織に蓄積する。それは、崩壊するにつれ陽電子を放出し、それは即座に近傍の電子と結合して反対方向への2つの特定可能なガンマ線の同時放出をもたらす。これらはPETカメラにより検出され、それらの起源を非常に正確に示す。PETの最も重要な臨床的役割はフッ素-18をトレーサーとして用いる腫瘍学にあり、その理由は、ほとんどの癌を検出及び評価する最も正確な非侵襲性法であることが証明されたからである。それは、心臓及び脳のイメージングにもかなり使用されている。
PET及びSPECTを含むいくつかの医療診断手順は、放射能標識化合物を使用し、当分野に周知である。PET及びSPECTは非常に感度の高い技術であり、トレーサーと呼ばれる放射能標識化合物を少量必要とする。標識された化合物は、インビボで、対応する非放射性化合物と全く同様に輸送され、蓄積され、転化される。トレーサー、又はプローブは、PETイメージングに有用な放射性核種、例えば、11C、13N、15O、18F、64Cu、及び124Iなど、又はSPECTイメージングに有用な放射性核種、例えば、99Tc、77Br、61Cu、153Gd、123I、125I、131I、及び32Pにより放射能標識することができる。
PETは、患者の組織中の陽電子放出同位体を有する分子イメージングトレーサーの分布に基づいて画像を形成する。PET法には、検査される組織又は臓器中の細胞レベルで機能不全を検出する能力がある。PETは、腫瘍及び転移のイメージング用などの臨床腫瘍学に利用されてきたが、特定の脳疾患の診断並びに脳及び心臓機能のマッピング用に利用されてきた。同様に、SPECTはガンマ線イメージング試験を補うように利用でき、その場合、例えば、腫瘍、感染(白血球)、甲状腺、又は骨の真の三次元表現は有用になり得る。
当業者は、イメージング目的で標識された化合物を検出する種々の方法をよく知っている。例えば、陽電子放出断層撮影(PET)又は単一光子放出型コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用して、放射能標識化合物を検出できる。化合物中に導入される標識は、所望の検出方法に依存し得る。当業者は、Fなどの陽電子放出原子のPET検出をよく知っている。本発明は、F原子が非放射能標識フッ素原子で置き換わっている、本明細書に記載される具体的な化合物も対象とする。当業者は、123I又は99Tcなどの、光子放出原子のSPECT検出もよく知っている。
本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤は、典型的には、信頼できる診断を確実にするのに充分な放射能及び放射能濃度を有するはずである。アミロイド沈着物及び神経原線維濃縮体のイメージングは、アミロイド沈着物及び神経原線維濃縮体の量が決定できるように定量的に実施できる。
脳のインビボイメージング剤の主要な前提条件の1つは、静脈内ボーラス注射の後で完全な血液脳関門を越える能力である。本イメージング方法の第1工程において、本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤は、検出可能な量で組織又は患者に導入される。化合物は、典型的には医薬組成物の一部であり、当業者に周知である方法により組織又は患者に投与される。
代わりの実施態様において、本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤は、検出可能な量で患者に導入され、該化合物がアミロイド沈着物及び/又はタウタンパク質と会合するのに充分な時間が経過した後、該標識化合物が非侵襲的に検出される。本発明の他の実施態様において、本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤は、患者に導入され、該化合物がアミロイド沈着物と会合するのに充分な時間が考慮され、次いで患者から組織の試料が取り出され、該組織中の放射能標識化合物が患者から離れて検出される。本発明の他の実施態様において、組織試料が患者から取り出され、本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤が該組織試料に導入される。該化合物がアミロイド沈着物及び/又はタウタンパク質に結合する充分な量の時間の後、該化合物が検出される。
検出可能な量は、選択された検出法による検出に必要な標識化合物の量である。検出を与えるために患者に導入すべき本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤の量は、当業者により容易に決定できる。例えば、最適な検出法により化合物が検出されるまで、放射能標識化合物の量を増しながら患者に与えることができる。標識は化合物に導入されて、化合物が検出されるようになる。
必要な時間の量は、検出可能な量の本発明の放射能標識グルタミニルシクラーゼ阻害剤を患者に導入し、次いで、投与後の様々な時間に放射能標識化合物を検出することにより容易に決定できる。
本発明のさらなる態様によると、神経疾患を診断するためのキットであって、本明細書に定義される医薬組成物及び本明細書に記載される方法に従って前記キットを使用するための説明書を含むキットが提供される。
（実施例1）
（[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(I)bの化合物((I)cの化合物)の製造)
（中間体1）
Figure 2014515364
 5-アミノ[2-14C]ベンゾイミダゾール二塩酸塩(1.30g、6.27mmol、375mCi)に、水(10ml)を加え、次いで2M水酸化ナトリウム溶液(6.3ml、12.60mmol)を加えた。該混合物を室温で5分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除いた。酢酸(6.2ml)を残渣に加え、該スラリーを室温で撹拌した。次に、4-プロポキシベンズアルデヒド(935mg、5.69mmol)を15分かけて滴加した。またトリメチルシリルシアニド(846mg、8.52mmol)を15分かけて滴加し、該反応混合物を、窒素ガスの雰囲気下で室温で3時間撹拌した。
該反応混合物を氷冷28%水酸化アンモニウム溶液(15ml)に撹拌しながら滴加した。生成物を酢酸エチル(3×20ml)中に抽出し、抽出物を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、スラリーを濾過し、溶媒を減圧下で除いた。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、必要なフラクションを合わせた。溶媒を減圧下で除き、残った固体をポンプによる真空下で一定重量にすると標記化合物(1.67g、5.22mmol、312mCi)を与えた。
（中間体2）
Figure 2014515364
 中間体1(267mg、0.84mmol、50.0mCi)に、10%パラジウムカーボン、DegussaタイプE101 R/W(51mg)の酢酸(3ml)中のスラリーを、窒素ガス雰囲気下で加えた。該混合物を水素ガス下で室温で18時間撹拌した。
セライトのパッドに通す濾過により触媒を除去し、次いで酢酸(10ml)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、トルエン(20ml)を残渣に加えた。溶媒を減圧下で除くと、標記化合物(0.75mmol、45mCiに等しい)を与えた。
（[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(I)aの化合物）
Figure 2014515364
 中間体2(0.75mmol、45mCi)に、テトラヒドロフラン(2.8ml)、トリエチルアミン(227mg、2.25mmol)、及び1,1-カルボニルジイミダゾール(146mg、0.90mmol)を加えた。該反応混合物を85℃で2時間撹拌した。
室温に冷却した後、水(15ml)を加え、生成物を酢酸エチル(3×20ml)に抽出した。抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(10ml)で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。スラリーを濾過し、溶媒を減圧下で除いた。
生成物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した。必要なフラクションを合わせ、有機溶媒を減圧下で除いた。残った水相に、飽和塩化ナトリウム溶液(15ml)を加え、生成物を酢酸エチル(2×15ml)に抽出した。抽出物を合わせ、溶媒を減圧下で除いた。これにより、標記化合物(0.098mmol、5.9mCiに等しい)を与えた。
（[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(I)bの化合物）
Figure 2014515364
 [ベンゾイミダゾール-2-14C]式(I)aの化合物(0.098mmol、5.9mCiに等しい)を、n-ヘプタン:エタノール:メタノール:ジエチルアミン(500:250:250:5;5ml)に溶解させ、異性体を、Pirkle Whelkカラムを使用するキラル高速液体クロマトグラフィーにより分割した。
必要なフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除いた。残った残渣をアセトニトリル:水(33:66;5ml)に溶解させ、次いで凍結乾燥させると固体を与え、これをポンプにより高真空で一定重量にした。これにより、標記化合物(14.0mg、0.0415mmol、2.49mCi)を与えた。
（技術データ）
（比放射能）
（下記により決定:）
Figure 2014515364
 分子量(この比放射能において):338.3
HPLCでの放射化学的純度:99.9%
Figure 2014515364
HPLCでの化学的純度:99.0%
Figure 2014515364
HPLCでのキラル純度: ＞99.9%
Figure 2014515364
（実施例2）
（[ベンゾイミダゾール-2-11C]式(I)bの化合物((I)dの化合物)の製造）
Figure 2014515364
 [11C]CO2を、-20℃の反応容器内の100μlのTHF及び50μlのLiEt3BHに導入した。40秒の反応時間の後、500μlのH2Oを加えて加水分解を実施した。反応生成物として、[11C]HCOOHを得た。
その後、(S)-1-(3,4-ジアミノフェニル)-5-(4-プロポキシフェニル)イミダゾリジン-2-オン(300μl 2N HCl水溶液中1mg)を加えた。140℃で10分の反応時間の後、該反応混合物を冷却し、生成物をHPLCにより精製した:
Figure 2014515364
化合物(I)dを含む生成物ピークを100mlのH2O中に回収し、さらに精製するためにSepPak tc18カラムに載せた。SepPak tc18カラムを10mlのH2Oで洗浄した。次いで、化合物(I)dを3mlのエタノールで溶出させた。その後、生成物をアルゴン雰囲気中で96℃で乾燥させた。
最終トレーサー溶液を、NaClを加えながら化合物(I)dを100μlのエタノールに溶解させて得た（エタノールの最終濃度、最大10%)。
比放射能:35.7GBq/μmol
室温で1.5時間後の最終トレーサー溶液の安定性:＞98%(n=6)
技術データ:
分析HPLC
Figure 2014515364
分析HPLC-キラル法
Figure 2014515364
（実施例3）
（1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル-[13C6]-イミダゾリジン-2-オン(式(I)eの化合物)の製造）
（中間体1:プロポキシベンゼン-[13C6]）
Figure 2014515364
 フェノール-[13C6](1.20g、12.0mmol)をDMSO(12ml)に溶解させた。微粉末水酸化ナトリウム(1.9g、48mmol)を加え、室温で15分間速く撹拌した。次いで、ヨードプロパン(4.08g、24.0mmol)を3分かけて滴加し、該反応混合物を30分間攪拌した。該反応物を小規模の後処理のためにサンプリングし、GC-MSにより分析した。6.3分(m/z 142)の単一のピークは、反応が完了したことを示し、冷水(100ml)への添加により後処理した。クエンチした反応物をヘキサン(4×25ml)で抽出し、プールして、希水酸化ナトリウム溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除くと、シロップ状の生成物を与えた(1.4g、9.9mmol、82%)。該反応を、1.6gのフェノール-[13C6](16mmol)を使用して同様に繰り返すと、1.50g(10.6mmol、66%)を与え、それを先の調製物と合わせた。プールした標記化合物を、さらに精製せずに後の工程に使用した。
（中間体2:1-ブロモ-4-プロポキシベンゼン-[13C6]）
Figure 2014515364
 アセトニトリル(15ml)に溶解させた中間体1(2.76g、19.4mmol)に、硝酸アンモニウム(0.15g、1.9mmol、0.1等量、ACSグレード)を加え、10分間攪拌した。N-ブロモスクシンイミド(3.42g、19.2mmol、0.99等量、水から再結晶化させた)を加え、室温で30分間攪拌した。GC-MSによる分析により、出発物質の消費を確認し、10.8分での臭素を含む新生成物ピーク(m/z 220+222)が示された。該反応を50ml及び50mlのヘキサンでクエンチした。水性液を追加の酢酸エチル-ヘキサン(1:1、4×25ml)で抽出した後、プールした有機層を、水で、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発により、標記化合物(4.2g、19mmol、98%)を与えたが、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（中間体3:4-プロポキシベンズアルデヒド-[13C6]）
Figure 2014515364
 不活性雰囲気下での-78℃の乾燥THF(16ml)中の中間体2(4.0g、18mmol)に、n-ブチルリチウム溶液(2.5M ヘキサン溶液、10.9ml、27.1mmol、1.5等量)を5分かけて加えた。この冷混合物をさらに75分間攪拌した。次いで、乾燥DMF(2.6g、36mmol、2等量)の乾燥THF(16ml)溶液をゆっくりと加え、冷浴を0℃に温めながら、該反応物を2.5時間撹拌した。その後、GC-MS分析は、該反応が完了し、11.5分(m/z 170)に生成物があることを示した。該反応物を冷希クエン酸でクエンチし、メチルtert-ブチルエーテル-ヘキサン(1:1、4×25ml)で抽出した。プールした抽出物を、水で(2×25ml)、次いでブラインで(25ml)洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発により3.5gの粗生成物を与えた。この粗生成物を、酢酸エチル-ヘキサン(7.5:92.5)を使用してシリカで精製すると、2.83gの標記化合物(16.6mmol、92%)を与えた。
（中間体4:[(1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)]-(4-プロポキシフェニル-[13C6])アセトニトリル）
Figure 2014515364
 中間体3(2.0g、11.8mmol)を、5-アミノベンゾイミダゾール(1.73g、13.0mmol、1.1等量)の酢酸(14ml)溶液に加え、15分間攪拌した。トリメチルシリルシアニド(2.3ml、1.8g、18mmol)を15分かけて滴加し、生じた黒い反応溶液を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC(メタノール-クロロホルム、10:90)及びMSによりモニターした。該反応混合物を、25%冷水酸化アンモニウム(35ml)に加えてクエンチした。生じた固体生成物を保管し、酢酸エチルに溶解させ、水性混合物を、酢酸エチル(3×25ml)を使用してさらに抽出した。プールした有機溶液を、水で(2×25ml)、次いでブラインで(25ml)洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
（中間体5:N1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1-(4-プロポキシフェニル-[13C6])エタン-1,2-ジアミン）
Figure 2014515364
 中間体4の粗生成物を酢酸(40ml)に溶解させ、Pd-カーボン(10%、0.8g)及び40psiの水素を使用して24時間水素化した。セライトでの濾過及び溶媒の蒸発により、10gのシロップ状の生成物を与えた。TLC(メタノール-クロロホルム10:90、Rf=0)及びMS(+)(m/z 317)により、該反応が完了したことを確認した。粗生成物を、メタノール-ジクロロメタン-トリエチルアミン(2L、10:90:0.1)、次いでメタノール-ジクロロメタン-トリエチルアミン(1.2L、20:80:0.1)を使用してシリカカラムで精製すると、2.9gの標記化合物(9.2mmol、78%)を2工程で与えた。
（1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-5-イル)-5-(4-プロポキシフェニル-[13C6]-イミダゾリジン-2-オン(式(I)eの化合物)）
Figure 2014515364
 乾燥THF(15ml)中のトリエチルアミン(1.28g、12.6mmol、4等量)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI、0.77g、4.7mmol、1.5等量、乾燥THFから前もって再結晶化)の溶液に、ニートの中間体5(1.00g、3.16mmol)を5分かけて加えた。該反応混合物を、不活性雰囲気下73℃で一晩加熱した。該反応混合物を冷却し、水(50ml)に加え、酢酸エチル(4×25ml)で抽出した。プールした有機層を水(2×25ml)及びブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び溶媒の蒸発後、シロップ(0.7g)を得て、メタノール-ジクロロメタン(20:80)を使用してシリカで精製した。この精製により、0.245gの標記化合物(TLC:メタノール-クロロホルム(20:80)、Rf=0.55、標準試料と共に移動;MS(+)m/z 344/345)及び標記化合物を含む0.070gのもう1つの混合物を与えた。
該反応を、わずか1.2等量CDI(6.5mmol)を使用する変更と共に1.7gの中間体5(5.4mmol)で繰り返した。この第2の調製物をメタノール-ジクロロメタン(7:93から20:80)の勾配を使用するシリカで精製すると、0.376gの黄褐色の固体の標記化合物を与えた。先と同様に、所望の生成物を含む混合物(0.301g)が生じた。各精製工程において、より高純度の所望の標記化合物を含むフラクションをHPLC(Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、3.5μm、A=水-アセトニトリル-トリフルオロ酢酸(90:10:0.1)、B=水-アセトニトリル-トリフルオロ酢酸(10:90:0.1)、20分で0%B〜100%B、保持時間=9.2分)を使用して決定した。この精製段階での合わせた生成物の純度は、およそ90%であった。標記化合物の最終精製は、水-アセトニトリルの段階勾配溶離(85:15、75:25、67:33)を利用してAmberchrom CG161mカラム(4×30cm)で実施した。純粋な生成物を含むフラクションは、再びRP-HPLCを利用して決定した。プールしたフラクションを一晩凍結乾燥した。次いで、固体生成物をメタノール-ジクロロメタン(5:95)に再溶解させ、半飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、水性洗液を完全に逆洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘプタン共沸混合物を使用して溶媒を蒸発させると、0.317gの標記化合物(0.93mmol)を与えた。
（技術データ:）
（HPLCによる純度）
Figure 2014515364
（質量分析法による同位体取り込み）
Figure 2014515364
（実施例4）
（1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル-[13C6]-イミダゾリジン-2-オン(式(I)fの化合物)の製造）
Figure 2014515364
 不活性雰囲気下の-20℃の実施例3(0.200g、0.58mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液に、三臭化ホウ素(0.17ml、0.44g、1.8mmol)を滴加した。次いで、氷水冷浴(0℃)を使用し、該反応物を冷たいまま1時間撹拌した。室温の水浴を使用して、該反応物をさらに1時間撹拌した。水(18ml)をゆっくりと加えて、該反応物をクエンチした。有機層を確保し、さらに水を加えて再抽出した。無色透明の水層(pH〜3)を全て合わせ、5℃に冷却し、1N 水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。水相を1時間氷で冷やし、遠心分離すると白色沈殿物を与え、それを冷水で洗浄し、Drieriteで一晩乾燥させると、0.138gを与え、追加の精製が必要であった。水-アセトニトリル(10:90から50:50)の勾配を利用するAmberchrom CG161m (2×30cm)のカラム。フラクションをRP-HPLCにより分析し、プールすると、2ロットの標記化合物(0.038g及び0.063g)を与えた。
（技術データ:）
（HPLCによる純度）
Figure 2014515364
（質量分析法による同位体取り込み）
Figure 2014515364
（実施例5）
（[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(II)a及び(II)bの化合物(式(II)c及び(II)dの化合物)の製造）
（中間体1）
Figure 2014515364
 5-アミノ[2-14C]ベンゾイミダゾール.2HCl（業者IOI;カタログ番号CC-544)(52.2mCi、60mCi/mmol、0.87mmol)のメタノール(2ml)中の懸濁液に、炭酸カリウム(468mg、3.388mmol)及びトリエチルアミン(236μl、1.694mmol)を加えた。該混合物を0℃で1時間撹拌し、濾過し、回転蒸発させて茶色の固体にした。この茶色の固体をメタノール(1ml)に溶解させ、0℃で撹拌した。これに、2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(119mg、0.837mmol)を加えた。該溶液を放置して室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去すると、油を与えた(52mCi、60mCi/mmol、0.867mmol)。
（中間体2）
Figure 2014515364
 中間体1(52mCi、60mCi/mmol、0.867mmol)を1,2-ジメトキシエタン(5ml)に溶解させた。これに、ジエチルオキサルプロピオナート(183μl、0.969mmol)を加え、該溶液を95℃で72時間還流した。
生成物を、20mM水酸化アンモニウム:メタノール勾配系により溶離するGemini C18カラムでHPLCにより精製し、次いで回転蒸発させて固体とした(21.2mCi、60mCi/mmol、0.353mmol)。
（中間体3）
Figure 2014515364
 中間体2(21.2mCi、60mCi/mmol、0.353mmol)を濃塩酸(6ml)に溶解させ、110℃で16時間還流した。
固体を濾過し、水(10ml)に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムでpH 8.1に塩基性化した。撹拌を30分間続け、次いで該混合物を濾過し、回転蒸発させて固体とした(16.2mCi、60mCi/mmol、0.27mmol)。
（ラセミ[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(II)aの化合物(式(II)cの化合物)）
Figure 2014515364
 中間体3(16.2mCi、60mCi/mmol、0.27mmol)のメタノール(4ml)中の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(53μl、0.303mmol)を加え、それに続いて(トリメチルシリル)ジアゾメタン(エーテル中2M、275μl、0.55mmol)を加えた。15分後、(トリメチルシリル)ジアゾメタンのさらなるアリコート(275μl、0.55mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。回転蒸発により溶媒を除去すると、固体を与えた。次いで、該固体を、20mM 水酸化アンモニウム:メタノール勾配系で溶離するGemini C18カラムのHPLCにより精製し、次いで回転蒸発させて固体とした。
（純粋な異性体[ベンゾイミダゾール-2-14C]式(II)bの化合物(式(II)dの化合物)）
Figure 2014515364
 ラセミ体化合物(II)cを、40mM 酢酸アンモニウム:メタノール(4:6)で溶離するChirobiotic TAGカラムのHPLCにより精製した。(II)cの純粋な異性体を一晩凍結乾燥させると、白色固体を与えた(1.94mCi、60mCi/mmol、0.032mol)。
（技術データ:）
（比放射能）
下記により決定:
Figure 2014515364
（HPLCによる放射化学的純度）
Figure 2014515364
（HPLCによるキラル純度）
Figure 2014515364
（生物学的実施例）
（ラットにおける小動物PETパイロット試験）
2匹の雌のSprague-Dawleyラットを化合物(I)dにより処理した。
ラット1:500μl 0.9% NaCl/EtOH(9/1、v/v)に溶解させた109.5MBqの化合物(I)dを、尾の静脈に静脈注射した。標識化合物(I)dの比放射能は23.7GBq/μmolであった。ラット1に投与した化合物(I)dの最終投与量は0.009mg/kgであった。
ラット2:29.5MBqの化合物(I)dに加えて0.57mgの未標識形態の化合物(I)dを尾の静脈に静脈注射した。ラット2に投与した化合物(I)dの最終投与量は3.8mg/kgであった。
（PETスキャン）
ラット１及び2の頭部の60分動的PETスキャンを実施した。PETスキャンの終わりに、血漿試料を眼窩後領域から採取した。PET累積画像を図1に示す。
1.5mlの血漿試料を、3.0mlのアセトニトリルと完全に混合した。遠心分離後、上清を、アルゴン雰囲気下で100℃で蒸発させた。乾燥した残渣を2mlのCH3CN/0.1%TFA水溶液(9/1)に溶解させ、20μlの未標識化合物(I)d(2.3mg/kg)を加え、放射能をHPLCにより決定した:
Figure 2014515364
時間-活性グラフを図2に示す。PETスキャン後の血漿中のラットの脳における活性濃度（総放射能）は、ラット1では0.27%ID/gであり、ラット2では0.19%ID/gであった。

Claims (36)

  1. イメージング剤として使用するための放射能標識グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害剤。
  2. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体:
    Figure 2014515364
     （式中
    R1は、ヘテロアリール、-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリールを表し、ここで、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンであり；
    ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    R2は、H、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
    ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、C1-6アルコキシ-C1-6アルコキシ-、ニトロ、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルキル-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C1-4アルコキシ-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-N(C3-8シクロアルキル)(C3-8シクロアルキル)、-N(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)(-C1-6アルキル-C1-6アルコキシ)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、-C(O)C1-6アルキル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いはR2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、フェノキシにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロシクリルがフェニルにより置換されている該ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、-O-C1-4アルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルにより置換されたフェニル、カルボシクリルがヘテロシクリルにより置換されている該カルボシクリルにより置換されたフェニル、-O-カルボシクリルにより置換されたフェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたカルボシクリル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロシクリル基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(-O-カルボシクリル基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)、又はC1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)を表し；
    ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、メチル、フェニル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
    ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いは、R2とR3は結合して、1個以上のC1-2アルキル基により任意に置換されたカルボシクリル環を形成し；
    或いは、R2とR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いは、R2とR3は結合して、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    Xは、C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-、又は-CH2-CH2-を表し；
    Yは、CHR9、C=O、又はC=Sを表し；
    XがO又はSを表す場合、ZがCHR10を表さなければならないように、Zは、-N-R4、O、又はCHR10を表し；
    或いは、X及びZは、その位置で縮合し、かつ1個以上のハロゲン又はC1-2アルキル基により任意に置換されているフェニル環の2個の隣接炭素原子を表し；
    R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又は-NH2を表し；
    R7及びR8は独立して、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
    ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)により、任意に置換されてよく；
    R9及びR10は独立して、H又はメチルを表し；
    但し、-Y-Z-X-の部分は、-C(=O)-N(-R4)-C(=O)-又は-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-以外の部分を表すことを条件とする）、
    又は、全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(II)の化合物、若しくはその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体:
    Figure 2014515364
     （式中、
    R1は、-C1-6アルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-C1-6アルキルヘテロシクリル、フェニルにより置換された-シクロアルキル、フェノキシにより置換された-シクロアルキル、シクロアルキルにより置換された-フェニル、フェノキシにより置換された-フェニル、フェニルにより置換された-フェニル、フェニルにより置換されたヘテロシクリル、フェニルにより置換されたヘテロアリール、ヘテロシクリルにより置換されたフェニル、ヘテロアリールにより置換されたフェニル、-O-シクロアルキルにより置換されたフェニル、又は-シクロアルキル-ヘテロシクリルにより置換されたフェニルを表し;
    かつここで、上記のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、又はフェノキシ基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されていてよく;
    R2は、-C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-アリール、-C1-6アルキルアリール、-シクロアルキル、-C1-6アルキルシクロアルキル、-ヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、-ヘテロシクリル、又は-C1-6アルキルヘテロシクリルを表し;
    かつここで、上記のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されていてよく;
    R3は、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルを表し;
    nは、0から3から選択される整数を表し;かつ
    Raは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)を表す）
    である、請求項１記載の阻害剤。
  3. 式(I)aの化合物である、請求項２記載の阻害剤：
    Figure 2014515364
     。
  4. 式(II)aの化合物である、請求項２記載の阻害剤：
    Figure 2014515364
     。
  5. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体である、請求項１記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     （式中、
    R1は、-C3-8-カルボシクリル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニルヘテロアリール、-C1-6アルキルヘテロアリール、又は(CH2)aCR5R6(CH2)bヘテロアリール（式中、a及びbは独立して、0〜5の整数を表し、但し、a＋b＝0〜5であり、かつR5及びR6が、それらの結合する炭素と共にC3-C5シクロアルキル基を形成するアルキレンである）、又は二環式ヘテロアリール基を表し；
    ここで、上記のヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    かつここで、上記のカルボシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    R2は、C1-8アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、-C1-4アルキルアリール、-C1-4アルキルヘテロアリール、-C1-4アルキルカルボシクリル、又は-C1-4アルキルヘテロシクリルを表し；
    ここで、上記のアリール基及びヘテロアリール基のいずれも、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いはR2は、フェニルにより置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル、ベンジルオキシにより置換されたフェニル、カルボシクリルに縮合したフェニル、ヘテロシクリルに縮合したフェニル、-C1-4アルキル(フェニルにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(単環式ヘテロアリール基により置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(ベンジルオキシにより置換されたフェニル)、-C1-4アルキル(任意に置換されたカルボシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)、又は-C1-4アルキル(任意に置換されたヘテロシクリルに縮合した任意に置換されたフェニル)を表し；
    ここで、上記のフェニル基、ベンジルオキシ基、及びヘテロアリール基のいずれも、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく、かつここで、上記のカルボシクリル基及びヘテロシクリル基のいずれも、C1-4アルキル、オキソ、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    R3は、H、-C1-4アルキル、又はアリールを表し；
    ここで、上記のアリールは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、-C1-6チオアルキル、-SOC1-4アルキル、-SO2C1-4アルキル、C1-6アルコキシ-、-O-C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル、-SO2C3-8シクロアルキル、-SOC3-6シクロアルキル、C3-6アルケニルオキシ-、C3-6アルキニルオキシ-、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)OC1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)N(C1-4アルキル)(C1-4アルキル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4アルキル)、及び-C(O)NH(C3-10シクロアルキル)から選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いは、R2とR3は結合して、1個以上のC1-2アルキル基により任意に置換されたカルボシクリル環を形成し；
    或いは、R2とR3は結合して、フェニルに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はフェニルは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    或いは、R2とR3は結合して、単環式ヘテロアリールに縮合したカルボシクリル環を形成し、ここで、上記のカルボシクリル及び／又はヘテロアリールは、C1-4アルキル、ハロゲン、及びC1-4アルコキシから選択される1個以上の基により任意に置換されてもよく；
    R4は、H、-C1-8アルキル、-C(O)C1-6アルキル、又は-NH2を表し；
    Xは、O又はSを表し；かつ
    Yは、O又はSを表す）。
  6. 単一の放射能標識を含む、請求項１〜５のいずれか一項記載の阻害剤。
  7. 前記放射能標識が、2H(Dすなわち重水素)、3H(Tすなわちトリチウム)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I、及び131Iからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の阻害剤。
  8. 前記放射能標識が、11C、13C、18F、19F、120I、123I、131I、75Br、及び76Brからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の組成物。
  9. 前記放射能標識が11Cである、請求項８記載の阻害剤。
  10. 前記放射能標識化合物が、式(IV)の化合物である、請求項９記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  11. 前記放射能標識化合物が、式(V)の化合物である、請求項９記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  12. 前記放射能標識化合物が、式(I)dの化合物である、請求項９記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  13. 前記放射能標識が14Cである、請求項７記載の阻害剤。
  14. 前記放射能標識化合物が、式(I)cの化合物である、請求項１３記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  15. 前記放射能標識化合物が、式(II)cの化合物である、請求項１３記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  16. 前記放射能標識化合物が、式(II)dの化合物である、請求項１５記載の阻害剤:
    Figure 2014515364
     。
  17. 前記放射能標識が13Cである、請求項７記載の阻害剤。
  18. 前記放射能標識化合物が、式(I)eの化合物である、請求項１７記載の阻害剤：
    Figure 2014515364
     。
  19. 前記放射能標識化合物が、式(I)fの化合物である、請求項１７記載の阻害剤：
    Figure 2014515364
     。
  20. 神経疾患の検出におけるイメージング剤として使用される、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤。
  21. 全ての互変異性体及び立体異性体を含む、請求項１〜１９のいずれか一項記載の放射能標識化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは多形体を、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  22. 神経疾患の検出におけるイメージング剤として使用するための、請求項２１記載の医薬組成物。
  23. 前記神経疾患が、アルツハイマー病などの、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病である、請求項２０又は請求項２２に記載の阻害剤又は組成物。
  24. アミロイドペプチドの検出において使用するための、請求項２０〜２３のいずれか一項記載の阻害剤又は組成物。
  25. 神経原線維濃縮体のタウタンパク質の検出において使用するための、請求項２０〜２４のいずれか一項記載の阻害剤又は組成物。
  26. 脳組織中の老人斑及び/又は神経原線維濃縮体のイメージング及び検出の方法であって、神経疾患の検出のために、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤により該組織を処理することを含む、前記方法。
  27. 前記神経疾患が、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤の老人斑に対する親和性を測定することにより検出される、請求項２６記載の方法。
  28. 前記神経疾患が、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤のタウ凝集物に対する親和性を測定することにより検出される、請求項２６記載の方法。
  29. 脳組織中のアミロイド沈着物のエクスビボ又はインビトロ検出の方法であって、アミロイド沈着物の検出のために、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤により該組織を処理することを含む、前記方法。
  30. 患者のアミロイド沈着物のインビボ検出の方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤の有効量を該患者に投与すること及び該化合物の該患者へのアミロイド沈着物に対する結合レベルを検出することを含む、前記方法。
  31. 脳組織中のタウタンパク質のエクスビボ又はインビトロ検出の方法であって、神経原線維濃縮体の検出のために、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤により該組織を処理することを含む、前記方法。
  32. 患者の神経原線維濃縮体のインビボ検出の方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の阻害剤の有効量を該患者に投与すること及び該化合物のタウタンパク質への結合レベルを検出することを含む、前記方法。
  33. 前記検出が、ガンマ線イメージング、磁気共鳴イメージング、磁気共鳴分光法、又は蛍光分光法を利用して実施される、請求項２６〜３２のいずれか一項記載の方法。
  34. ガンマ線イメージングによる前記検出が、PET又はSPECTである、請求項３３記載の方法。
  35. 神経疾患を診断するためのキットであって、請求項２１記載の医薬組成物及び請求項２６〜３４のいずれか一項記載の方法に従って該キットを使用するための説明書を含む、前記キット。
  36. 前記神経疾患が、アルツハイマー病などの、軽度認識障害、アルツハイマー病、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群における神経変性、及びハンチントン病である、請求項３５記載のキット。
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