KR102251645B1 - 글루타미닐 사이클라제의 억제제 - Google Patents

글루타미닐 사이클라제의 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5) 및 이의 동종효소인 글루타미닐-펩타이드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질(QPCTL)의 억제제로서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함하는, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112020038661639-pct00038

여기서:
A는 1H-벤즈이미다졸릴 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다. QC 및 QPCTL은 암모니아의 유리 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-피롤릴, pGlu*)으로의 분자간 폐환 및 물의 유리하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자간 폐환을 촉매한다.

Description

글루타미닐 사이클라제의 억제제
발명의 분야
본 발명은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 억제제로서 개선된 약동학적 특성을 지닌 신규한 아제티디논 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리(liberation) 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-프롤릴, pGlu*)로의 분자간 폐환 및 물의 유리 하에서 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자간 폐환을 촉매한다.
발명의 배경
글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)는 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(pGlu*) 유리 암모니아로의 분자내 폐환을 촉매한다. QC는 1963년에 열대 식물인 카리카 파파야(Carica papaya)의 라텍스로부터 메써(Messer)에 의해 최초로 단리되었다(Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24년 후에, 상응하는 효소 활성이 동물 뇌하수체에서 발견되었다(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. 및 Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). 포유동물 QC의 경우, QC에 의한 Gln의 pGlu로의 전환이 TRH 및 GnRH 전구체에 대해 밝혀질 수 있었다(Busby, W. H. J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. 및 Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632). 또한, QC의 초기 국재화 실험(localization experiment)은 소(bovine) 뇌하수체내에서 촉매작용(catalysis)의 이의 추정 생성물과의 공-국재화를 나타내었으며, 펩타이드 호르몬 합성에서 시사된 기능을 추가로 개선시켰다(Bockers, T. M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). 대조적으로, 식물 QC의 생리학적 기능은 거의 명확하지 않다. 씨. 파파야로부터의 효소의 경우, 병원성 미생물에 대한 식물 방어에 있어서의 역활이 시사되었다(El Moussaoui, A. et al.2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). 다른 식물로부터의 추정된 QC는 최근 서열 비교에 의해 확인되었다(Dahl, S. W. et al.2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 그러나, 이러한 효소의 생리학적 기능은 여전히 분명하지 않다.
식물 및 동물로부터 공지된 QC는 기질의 N-말단 위치에서 L-글루타민에 대해 엄격한 특이성을 나타내며 이들의 역학적 거동은 미카엘리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)을 따르는 것으로 밝혀졌다(Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). 그러나, 씨. 파파야로부터의 QC 및 포유동물로부터 고도로 보존된 QC의 1차 구조의 비교는 어떠한 서열 상동성도 나타내지 않았다(Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 식물 QC는 새로운 효소 계열에 속하는 것으로 여겨지지만(Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), 포유동물 QC는 세균 아미노펩티다제에 대해 상동성인 확연한 서열 상동성을 가짐이 밝혀져서(Bateman, R. C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), 식물 및 동물로부터의 QC가 상이한 진화 기원을 가진다는 결론을 유도하였다.
최근에, 재조합 사람 QC 뿐만 아니라 뇌 추출물로부터의 QC-활성은 N-말단 글루타미닐 뿐만 아니라 글루타메이트 폐환 둘 다를 촉매하는 것으로 밝혀졌다. 가장 놀라운 것은, 사이클라제-촉매된 Glu1-전환이 pH 6.0 주변을 선호하지만, pGlu-유도체로의 Gln1-전환은 대략 8.0의 pH-최적으로 발생한다는 발견이다. pGlu-Aβ-관련된 펩타이드의 형성은 돼지 뇌하수체 추출물로부터 재조합 사람 QC 및 QC-활성의 억제(inhibition)에 의해 억제(suppress)될 수 있으므로, 효소 QC는 알츠하이머 질환(Alzheimer’s disease)의 치료를 위한 약물 개발의 표적이다.
QC의 억제제는 제WO 2004/098625호, 제WO 2004/098591호, 제WO 2005/039548호, 제WO 2005/075436호, 제WO 2008/055945호, 제WO 2008/055947호, 제WO 2008/055950호, 제WO2008/065141호, 제WO 2008/110523호, 제WO 2008/128981호, 제WO 2008/128982호, 제WO 2008/128983호, 제WO 2008/128984호, 제WO 2008/128985호, 제WO 2008/128986호, 제WO 2008/128987호, 제WO 2010/026212호, 제WO 2011/029920호, 제WO 2011/107530호, 제WO 2011/110613호, 제WO 2011/131748호 및 제WO 2012/123563호 및 제WO 2014/140279호에 기술되어 있다.
제EP 02 011 349.4호는 곤충 글루타미닐 사이클라제를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 뿐만 아니라 이들에 의해 암호화된 폴리펩타이드 및 글루타미닐 사이클라제 활성을 감소시키는 제제에 대한 스크리닝(screening) 방법에서 이들의 용도를 개시하고 있다. 이러한 제제는 살충제(pesticide)로서 유용하다.
정의
용어 "ki" 또는 "KI" 및 "KD"는 결합 상수이며, 이는 효소에 대한 억제제의 결합 및 효소로부터의 후속적인 방출을 기술한다. 다른 척도는 "IC50" 값이며, 이는 억제제 농도를 반영하고, 이는 제공된 기질 농도에서 50% 효소 활성을 생성한다.
용어 "DP IV-억제제" 또는 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 기술자에게 공지되어 있으며 효소 억제제를 의미하고, 이는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 촉매 활성을 억제한다.
"DP IV-활성"은 디펩티딜 펩티다제 IV (DP IV) 및 DP IV-유사 효소의 촉매 활성으로서 정의된다. 이러한 효소는 신장, 간, 및 장을 포함하는 포유동물의 신체의 다양한 조직에서 발견된 프롤린-이후(보다 적은 정도에서 알라닌-이후, 세린-이후 또는 글리신-이후) 절단하는 세린 프로테아제이며, 여기서 이들은 프롤린 또는 알라닌이 이들의 서열내에서 N-말단 아미노산에 인접한 잔기를 형성하는 경우 생물학적으로 활성인 펩타이드의 N-말단으로부터 디펩타이드를 고 특이성으로 제거한다.
용어 "PEP-억제제" 또는 "프롤릴 엔도펩티다제 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 효소 억제제를 의미하고, 이는 프롤릴 엔도펩티다제(PEP, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 촉매 활성을 억제한다.
"PEP-활성"은 프롤린이 펩타이드 또는 단백질 기질의 N-말단으로부터 계수하여 3번 또는 그 이상의 위치에 존재하는 펩타이드 또는 단백질내에서 프롤린 이후 결합을 가수분해할 수 있는 엔도프로테아제의 촉매 활성으로 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "QC"는 글루타미닐 사이클라제(QC) 및 QC-유사 효소를 포함한다. QC 및 QC-유사 효소는 QC 활성으로서 추가로 정의된, 동일하거나 유사한 효소 활성을 갖는다. 이와 관련하여, QC-유사 효소는 이들의 분자 구조에 있어서 QC와는 근본적으로 상이할 수 있다. QC-유사 효소의 예는 사람(진뱅크(GenBank) NM_017659), 마우스(진뱅크 BC058181), 마카카 파스키쿨라리스(Macaca fascicularis)(진뱅크 AB168255), 마카카 물라타(Macaca mulatta)(진뱅크 XM_001110995), 캐니스 패밀리아리스(Canis familiaris)(진뱅크 XM_541552), 라투스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus)(진뱅크 XM_001066591), 무스 무스쿨루스(Mus musculus)(진뱅크 BC058181) 및 보스 타우루스(Bos taurus)(진뱅크 BT026254)로부터의 글루타미닐-펩타이드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질(QPCTL)이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "QC 활성"은 암모니아의 유리 하에서 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(pGlu*)으로의 또는 N-말단 L-호모글루타민 또는 L-β-호모글루타민의 사이클릭 피로-호모글루타민 유도체로의 분자내 폐환으로서 정의된다. 따라서 반응식 1 및 2를 참고한다.
[반응식 1]
Figure 112020038661639-pct00001
[반응식 2]
Figure 112020038661639-pct00002
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EC"는 EC 활성으로서 추가로 정의된, 글루타메이트 사이클라제(EC)로서 QC 및 QC-유사 효소의 활성을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EC 활성"은 QC에 의한 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산(pGlu*)으로의 분자내 폐환으로서 정의된다. 따라서 반응식 3을 참고한다.
[반응식 3]
Figure 112020038661639-pct00003
용어 "QC-억제제" "글루타미닐 사이클라제 억제제"는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 효소 억제제를 의미하고, 이러한 효소 억제제는 글루타미닐 사이클라제(QC)의 촉매 활성 또는 글루타밀 사이클라제(EC) 활성을 억제한다.
QC 억제의 효능
바람직한 구현예에서, QC 억제의 관련성 측면에서, 대상 방법 및 의학적 용도는 QC 억제에 대해 10 μM 이하, 보다 바람직하게는 1 μM 이하, 심지어 보다 바람직하게는 0.1 μM 이하 또는 0.01 μM 이하, 또는 가장 바람직하게는 0.001 μM 이하의 IC50을 지닌 제제를 활용한다. 실제로, 마이크로몰 미만, 바람직하게는 나노몰 및 심지어 보다 바람직하게는 피코몰 범위의 Ki 값을 지닌 억제제가 고려된다. 따라서, 편의룰 위해 활성제가 "QC 억제제"로서 본원에 기술되어 있다고 해도, 이러한 명명법은 본 발명의 주제를 특수한 작용 메카니즘으로 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해될 것이다.
QC 억제제의 분자량
일반적으로, 본 대상 방법 또는 의학적 용도의 QC 억제제는 예컨대, 분자량이 500 g/mole 이하, 400 g/mole 이하, 바람직하게는 350 g/mole 이하, 및 심지어 보다 바람직하게는 300 g/mole 이하 및 심지어 250 g/mole 이하인 소 분자일 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 지칭하며, 이는 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되어 왔다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 고려되는 조직계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의약 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 사람 및 가축 용도 둘 다를 포함한다: 예를 들면, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 수의학적으로 허용되는 화합물 또는 사람 의약 및 보건에서 허용되는 화합물을 포함한다.
명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐서 표현 "알킬"은 구체적으로 제한되지 않는 한, C1-12 알킬 그룹, 적합하게는 C1-8 알킬 그룹, 예컨대, C1-6 알킬 그룹, 예컨대, C1-4 알킬 그룹을 나타낸다. 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 적합한 알킬 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필(예컨대, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예컨대, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸), 펜틸(예컨대, n-펜틸), 헥실(예컨대, n-헥실), 헵틸(예컨대, n-헵틸) 및 옥틸(예컨대, n-옥틸)을 포함한다. 예를 들면, 표현 "알콕시", "할로알킬" 및 "티오알킬"에서 표현 "알크(alk)"는 "알킬"의 정의에 따라서 해석되어야 한다. 예시적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예컨대, n-프로폭시), 부톡시(예컨대, n-부톡시), 펜톡시(예컨대, n-펜톡시), 헥속시(예컨대, n-헥속시), 헵톡시(예컨대, n-헵톡시) 및 옥톡시(예컨대, n-옥톡시)를 포함한다. 예시적인 티오알킬 그룹은 메틸티오-를 포함한다. 예시적인 할로알킬 그룹은 플루오로알킬, 예컨대, CF3, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필 및 디플루오로부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br)을 포함한다.
벤즈이미다졸릴이 벤즈이미다졸-5-일로 나타낸 경우, 이는
Figure 112020038661639-pct00004
로 나타내며, 당해 분야의 숙련가는
Figure 112020038661639-pct00005
로 나타낸 벤즈이미다졸-6-일이 동일한 구조임을 인식할 것이다. 본원에 사용된 것으로서, 2개의 형태의 벤즈이미다졸릴은 용어 "벤즈이미다졸-5-일"에 포함된다.
입체이성체:
청구된 화합물의 모든 가능한 입체이성체가 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 경우, 이들은 거울상이성체로서 상응하게 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 지니는 경우, 이들은 추가로 부분입체이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
입체이성체의 제조 및 단리:
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이러한 이성체는 제조 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태(racemic form)로 제조될 수 있거나, 개개 거울상이성체는 거울상특이적인 합성 또는 분해(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들면, 표준 기술, 예를 들면, 광학적으로 활성인 산, 예를 들면 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과의 염 형성에 이은 유리 염기의 분별 결정 및 재생에 의한 부분입체이성체성 쌍의 형성에 의해 이들의 구성성분 거울상이성체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체성 에스테르 또는 아미드의 형성에 이은 키랄 보조제(chiral auxiliary)의 크로마토그래피적 분리 및 제거에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분해할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염:
유리 화합물과 이들의 염 또는 용매화물 형태의 화합물 사이의 밀접한 관련성의 측면에서, 화합물이 본 맥락에서 지칭되는 경우에는 언제나, 상응하는 염, 용매화물 또는 다형체(polymorph)가 또한 고려되며, 단 이러한 것은 환경하에서 가능하거나 적절할 때이다.
의약에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 작용성인 유도체의 염 및 용매화물은 대이온(counter-ion) 또는 관련된 용매가 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 비-약제학적으로 허용되는 대이온 또는 관련된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 예를 들면, 다른 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 제조시 중간체로서 사용하기 위해, 본 발명의 영역내에 있다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기 산 또는 염기 둘 다와 함께 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 석신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예를 들면, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리사이클산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 신남산, 치환된 신남산(예를 들면, 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산, 예를 들면, 4-메틸 및 4-메톡시신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산(예를 들면, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들면, 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예를 들면, 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 퍼클로르산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄설폰산, 파모익산, 사이클로헥산설팜산, 살리사이클산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨의 것, 알칼리 토 금속 염, 예를 들면, 칼슘 및 마그네슘의 것 및 유기 염기, 예를 들면 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태는 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 의도된다.
다형체 결정형:
또한, 화합물의 결정성 형태 중 일부가 다형체로서 존재할 수 있으며 자체로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 중 일부는 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 일반 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들의 염을 포함하는 화합물은 또한 이들의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 이들의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
전구약물:
본 발명은 이의 범위내에 본 발명의 화합물의 전구약물을 추가로 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서(in vivo) 목적한 치료학적으로 활성인 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 이러한 경우에, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 청구된 화합물 하나 이상의 전구약물 버젼과 함께 기술된 다양한 장애의 치료를 포함하지만, 이는 대상체에게 투여 후 생체내에서 상기 규정한 화합물로 전환된다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 과정은 예를 들면, 문헌: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
보호 그룹:
본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상에 감작성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필수적이고/이거나 바람직할 수 있다. 이는 본원에 참고로 완전히 포함된, 문헌[ Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같은 통상의 보호 그룹에 의해 달성할 수 있다. 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거할 수 있다.
보호 그룹 또는 보호성 그룹은 작용성 그룹의 화학적 변형에 의해 분자내로 도입됨으로써 후속적인 화학 반응시 화학선택성(chemoselectivity)을 수득한다. 보호 그룹은 예컨대, 알코올 보호 그룹, 아민 보호 그룹, 카보닐 보호 그룹, 카복실산 보호 그룹 및 포스페이트 보호 그룹이다.
알코올 보호 그룹에 대한 예는 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn, Bnl) β-메톡시에톡시메틸 에테르(MEM), 미메톡시트리틸[비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸, DMT], 메톡시메틸 에테르(MOM), 메톡시트리틸[(4-메톡시페닐)디페닐메틸, MMT), p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 메틸티오메틸 에테르, 피발로일(Piv), 테트라하이드로피라닐(THP), 트리틸(트리페닐메틸, Tr), 실릴 에테르(예를 들면, 트리메틸실릴 에테르(TMS), 3급-부틸디메틸실릴 에테르(TBDMS), 3급-부틸디메틸실릴옥시메틸 에테르(TOM), 및 트리이소프로필실릴 에테르(TIPS)); 메틸 에테르 및 에톡시에틸 에테르(EE)이다.
적합한 아민 보호 그룹은 카보벤질옥시(Cbz), p-메톡시벤질 카보닐(Moz 또는 MeOZ), 3급-부틸옥시카보닐(BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 및 다른 설폰아미드(Nosyl & Nps)로부터 선택된다.
적합한 카보닐 보호 그룹은 아세탈 및 케탈, 아실랄 및 디티안으로부터 선택된다.
적합한 카복실산 보호 그룹은 메틸 에스테르, 벤질 에스테르, 3급-부틸 에스테르, 실릴 에스테르, 오르토에스테르, 및 옥사졸린으로부터 선택된다.
포스페이트 보호 그룹에 대한 예는 2-시아노에틸 및 메틸(Me)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 치료학적 유효량의 청구된 화합물을 포함하는 생성물 뿐만 아니라 청구된 화합물물 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물도 포함하는 것으로 의도된다.
생약학(galenic) 제형에 대한 담체 및 첨가제:
따라서, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르제(elixir) 및 액제와 같은, 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제 등을 포함할 수 있고; 예를 들어, 산제, 캅셀제, 겔캡제(gelcap) 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
혼합물에 첨가될 수 있는 담체는 필수적으로 및 불활성인 약제학적 부형제, 예를 들면, 적합한 결합제, 현탁화제, 윤활제, 풍미제, 감미제, 방부제, 코팅제, 붕해제, 염료 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
표적가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를 들면, 폴리아세트산, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코즈 또는 베타락토즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
붕해제는 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가(agar), 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
글루타미닐 사이클라제의 억제제는 당해 분야에 공지되어 있다. 제WO 2011/029920호 및 제WO 2014/140279호는 특히 옥사졸리디논 모이어티(moiety)를 포함하는 글루타미닐 사이클라제의 억제제를 개시하고 있다. 그러나, 의약에서 사용하기 위해서, 즉 질환의 예방 및 치료요법에서 사용하기 위해서는, 투여 수준을 감소시킴으로써 원치않는 부작용을 감소시키고 대상체에게 투여 후 부작용을 예방하기 위하여 개선된 약동학적 특성을 갖는, 추가의 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 특히, 중추 신경계(CNS)의 질환, 예를 들면, 신경변성 질환, 예를 들면, 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment), 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 다운 증후군(Downs Syndrome) 또는 가족성 알츠하이머 질환에서 신경변성의 치료 또는 예방을 위해, CNS, 예컨대, 뇌 및 CSF내에서 증가된 수준 및 증가된 반감기를 나타내는 신규한 화합물에 대한 요구가 존재한다.
따라서, 본 발명의 문제는 특히 CNS 관련 질환의 치료를 위한, 개선된 약동학적 특성을 지닌 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이러한 문제는 화학식 I의 화합물의 제공에 의해 해결되었다.
본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112020038661639-pct00006
여기서:
A는 1H-벤즈이미다졸릴 및 이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
R2는 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
R3은 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내며;
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R5는 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
여기서 상기 알킬 또는 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
놀랍게도, 페닐아제티디논 잔기를 포함하는 화합물이 글루타미닐 사이클라제의 억제제를 생성하며, 이는 선행 기술에 존재하는 글루타미닐 사이클라제 억제제와 비교하여 다수의 장점을 가짐이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 이러한 화합물은 글루타미닐 사이클라제(QC) 뿐만 아니라 이의 동종효소(isoenzyme), 즉, 글루타미닐-펩타이드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질(QPCTL)의 강력한 억제제이다. 화합물의 억제제 상수, 예를 들어, Ki 값은 저 나노몰 범위내에 있다. 화합물의 효능은 할로겐화, 특히 페닐 환의 불소화에 의해 개선될 수 있다.
알킬 및 알콕시가 치환되는 경우, 이들은 전형적으로 1개 이상, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체에 의해 치환된다. 바람직하게는, 알킬 및 알콕시는 1 또는 2개의 치환체, 가장 바람직하게는 2개의 치환체에 의해 치환된다. 전형적으로 치환체는 둘 다 할로겐이다. 보다 전형적으로, 할로겐 치환체는 불소이다.
R1, R2, R3, R4 및 R5가 알킬을 나타내는 경우, 예는 C1-C12 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬은 C1-8 알킬, 보다 적합하게는 C1-6 알킬, 가장 적합하게는 C1-4 알킬이다. 전술한 알킬 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐 치환체, 전형적으로 1 또는 2개의 할로겐 치환체로 치환된다. 적합하게는, 할로겐 치환체는 염소 또는 불소이다. 가장 적합하게는, 할로겐 치환체는 불소이다.
R3이 알콕시를 나타내는 경우, 예는 -O-C1-12 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 포함한다. 적합한 알콕시는 -O-C1-8 알킬, 보다 적합하게는 -O-C1-6 알킬, 가장 적합하게는 -O-C1-4 알킬이다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시 그룹을 포함한다. 전술한 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐 치환체, 전형적으로 1 또는 2개의 할로겐 치환체에 의해 치환된다. 가장 적합하게는, 할로겐 치환체는 불소이다. 치환된 알콕시 그룹의 예는 디클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 디클로로프로폭시, 예컨대, 2,2-디클로로프로폭시 및 3,3-디클로로프로폭시, 디플루오로프로포, 예컨대, 2,2-디플루오로프로폭시 및 3,3-디플루오로프로폭시, 디클로로부톡시 및 디플루오로부톡시를 포함한다.
(i) 페닐 환(여기서 R1, R2, 및 R5 중 적어도 하나는 불소이다), 및 (ii) R3 위치에서의 치환체가 둘 모두다 불소화되는 경우, 본 발명에 따라 특히 유리한 화합물이 수득되었다.
본 발명의 하나의 특수한 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 다형체, 예를 들면, 이의 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112020038661639-pct00007
여기서,
R1은 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R2는 수소 또는 할로겐을 나타내며;
R3은 수소 또는 알콕시를 나타내고;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
여기서 상기 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
바람직한 구현예에서, A는 1H-벤조이미다졸릴, 특히 1H-벤즈이미다졸-5-일 또는 1H-벤즈이미다졸-6-일이고, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112020038661639-pct00008
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
바람직한 구현예에서, A는 이미다조[1,2-a]피리딘이고 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure 112020038661639-pct00009
여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.
R1이 할로겐을 나타내는 경우, 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
바람직한 구현예에서, R1은 수소이다.
다른 바람직한 구현예에서, R1은 할로겐, 가장 바람직하게는 불소이다.
R2가 할로겐을 나타내는 경우, 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
바람직한 구현예에서, R2는 수소이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2는 할로겐, 가장 바람직하게는 불소이다.
보다 적합하게는, R3는 하나 이상의 할로겐, 예를 들면, 불소로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타낸다.
바람직하게는, R3은 메톡시, 디플루오로프로폭시 또는 디플루오로부톡시를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R3는 메톡시 또는 디플루오로프로폭시를 나타낸다.
가장 바람직한 구현예에서, R3는 수소이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, R3는 메톡시이다.
다른 가장 바람직한 구현예에서, R3는 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시를 나타낸다.
R4는 바람직하게는 수소이다.
R5가 할로겐을 나타내는 경우, 할로겐은 바람직하게는 염소 또는 불소이다.
바람직한 구현예에서, R5는 수소이다.
다른 바람직한 구현예에서, R5는 할로겐, 가장 바람직하게는 불소이다.
일 구현예에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 수소이다.
R3이 본원에 기술된 바와 같은 알콕시인 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 페닐 환이 적어도 하나의 할로겐으로 치환된, 즉, R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 할로겐인 화합물이 본 발명에 따라 추가로 바람직하다.
일 구현예에서, R1 및 R5는 할로겐이고 R2 및 R4는 수소이다.
추가의 구현예에서, R1은 할로겐이고 R2, R4 및 R5는 수소이다.
추가의 구현예에서, R1 및 R2는 할로겐이고 R4 및 R5는 수소이다.
R1, R2, R4 및 R5 중 적어도 하나가 불소인 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따라 바람직하다.
보다 바람직하게는, R1, R2, R4 및 R5 중 하나는 불소이다.
추가로 보다 바람직하게는, R1, R2, R4 및 R5 중 2개는 불소이다.
가장 바람직하게는, R1은 불소이고 R2, R4 및 R5는 수소이거나;
R1 및 R5는 불소이고 R2 및 R4는 수소이거나;
R1 및 R2는 불소이고 R4 및 R5는 수소이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 다음의 구현예에 의해 특징화된다:
R1은 불소이고;
R2는 수소이며;
R3은 메톡시, 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시이고;
R4는 수소이며;
R5는 불소이거나;
또는
R1은 불소이고;
R2는 수소이며;
R3은 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이거나;
또는
R1은 불소이고;
R2는 불소이며;
R3은 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시이고;
R4는 수소이며;
R5는 수소이거나;
또는
R1은 불소이고;
R2는 수소이며;
R3은 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시이고;
R4는 수소이며;
R5는 불소이다.
공정
볼 발명의 추가의 국면에 따라서, 다음 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정이 제공된다:
(a) 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 II]
Figure 112020038661639-pct00010
여기서,
R1 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
공정은 전형적으로 화학식 II의 화합물을 적합한 촉매, 예를 들면, 아연-가루(zinc-dust), 및 보호제, 예를 들면, 트리메틸실릴 클로라이드(TMS-Cl)의 존재하에서 브롬-아세트산과 반응시키는 단계를 포함한다. 공정 (a)의 방법론의 비-제한적 예는 본원의 방법 1에 기술되어 있다.
(b) 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
[화학식 III]
Figure 112020038661639-pct00011
여기서
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 정의된 바와 같다.
공정 (b)는 전형적으로 화학식 III의 화합물을 트리페닐포스핀 및 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 디에틸아조디카복실레이트와 반응시키는 단계, 및 탈보호 단계를 포함한다. 공정 (b)의 방법론의 비-제한적 예는 본원의 방법 2에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물은 또한 숙련가에게 공지되거나, 본원에 기술된 것과 유사한 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
신규한 중간체가 본 발명의 양태로서 청구되어 있다.
치료학적 용도
포유동물내 QC(EC)의 생리학적 기질은 예컨대, 골수종 베타-펩타이드 (3-40), (3-42), (11-40 및 (11-42), ABri, ADan, 가스트린, 뉴로텐신, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, 프락탈킨, 오렉신 A, [Gln3]-글루카곤(3-29), [Gln5]-물질 P(5-11) 및 펩타이드 QYNAD이다. 추가의 세부사항에 대해서는 표 1을 참고한다. 본 발명에 따르는 화합물 및/또는 조합물 및 QC(EC)의 적어도 하나의 억제제를 포함하는 약제학적 조성물은 QC 활성의 조절에 의해 치료될 수 있는 상태의 치료에 유용하다.
Figure 112020038661639-pct00012
Figure 112020038661639-pct00013
Figure 112020038661639-pct00014
Figure 112020038661639-pct00015
Figure 112020038661639-pct00016
Figure 112020038661639-pct00017
Figure 112020038661639-pct00018
글루타메이트는 아밀로이드 β-펩타이드의 3, 11 및 22번 위치에서 발견된다. 이들 중에서 22번 위치(아밀로이드 전구체 단백질 APP 693, 스위스프롯 P05067에 상응)에서 글루탐산(E)으로부터 글루타민(Q)으로의 돌연변이가 소위 독일형 중추동맥 아밀로이드증(Dutch type cerebroarterial amyloidosis) 돌연변이로서 기술되었다.
3, 11 및/또는 22번 위치에서 피로글루탐산 잔기를 지닌 β-아밀로이드 펩타이드는 아밀로이드 β-펩타이드 1 내지 40(42/43)보다 더 세포독성이고 소수성인 것으로 기술되었다(Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
다수의 N-말단 변이, 예컨대, Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(11-40) 및 Abeta(11-42)는 상이한 부위에서 β-세크레타제 효소-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소(BACE)에 의해(Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), 및/또는 완전한 길이의 펩타이드 Abeta(1-40) 및 Abeta(1-42)로부터 프로세싱(processing)되는 아미노펩티다제 또는 디펩티딜아미노펩티다제에 의해 생성될 수 있다. 모든 경우에, 이후의 N-말단에 존재하는 글루탐산 잔기의 폐환은 QC에 의해 촉매된다.
상피통과 형질도입 세포(Transepithelial transducing cell), 특히 위(G) 세포는 위 속의 음식물의 도달과 함께 위산 분비를 조정(co-ordinate)한다. 최근 연구는 다수의 활성 생성물이 가스트린 전구체로부터 생성되며 가스트린 생합성시 다수의 조절 포인트가 존재함을 나타내었다. 생합성 전구체 및 중간체(프로가스트린 및 Gly-가스트린)은 추정된 성장 인자이며; 이들의 생성물인, 아미드화된 가스트린은 상피 세포 증식, 산-생산 체벽 세포(parietal cell) 및 히스타민-분비 엔테로크로마핀-유사(histamine-secreting enterochromaffin-like: ECL) 세포의 분화, 및 ECL 세포내에서 히스타민 합성 및 저장과 관련 유전자의 발현 뿐만 아니라, 정밀하게 자극하는 산 분비를 조절한다. 가스트린은 또한 상피 성장 인자(EGF) 계열의 구성원의 생산을 자극하며, 이는 궁극적으로 체벽 세포 기능을 억제하지만 표면 상피 세포의 성장을 자극한다. 혈장 가스트린 농도는 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)를 지닌 대상체에서 상승하며; 이러한 대상체는 십이지장 궤양 질환 및 위암의 증가된 위험을 갖는 것으로 알려져 있다(Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
상악동(antral) G 세포로부터 방출된, 펩타이드 호르몬 가스트린은 CCK-2 수용체를 통해 산분비성 점막내에서 ECL 세포로부터 히스타민의 합성 및 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 동원된 히스타민은 체벽 세포 상에 위치한 H(2) 수용체에 대한 결합에 의해 산 분비를 유도한다. 최근 연구는 가스트린이 이의 완전히 아미드화된 및 거의 프로세싱되지 않은 형태(프로가스트린 및 글리신-연장된 가스트린) 둘 다에서 또한 위장관에 대한 성장 인자임을 시사하고 있다. 아미드화된 가스트린의 주요 영양 효과는 위의 산분비 점막을 위한 것임이 확립되었으며, 여기서 이는 위 줄기 세포 및 ECL 세포의 증가된 증식을 유발하여, 증가된 체벽 및 ECL 세포 덩어리(mass)를 생성한다. 한편, 거의 프로세싱되지 않은 가스트린(예컨대, 글리신-연장된 가스트린)의 주요 영양 표적은 결장 점막인 것으로 여겨진다(Koh, T.J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
뉴로텐신(NT)은 조현병 장애에서 잘못 조절된 것으로 이미 입증된 신경전달 시스템을 특이적으로 조율하는 조현병의 병리생리학에 연루된 신경 펩타이드이다. 뇌척수액(CSF) NT 농도를 측정한 임상 연구는 효과적인 항정신병 약물 치료에 의해 회복되는 감소된 CSF NT 농도를 지닌 조현병 환자의 서브세트(subset)를 나타내었다. 고려할만한 증거가 또한 항정신병 약물의 작용 메카니즘에서 NT 시스템의 연루와 일치하여 존재한다. 중심에 투여된 NT의 거동 및 생화학적 효과는 전신계로 투여된 항정신병 약물의 생화학적 효과와 매우 유사하며, 항정신병 약물은 NT 신경전달을 증가시킨다. 발견의 이러한 연속은 NT가 내인성 항정신병으로서 작용한다는 가설로 이끌었다. 더욱이, 대표적인 및 이례적인 항정신병 약물은 흑질 선상체 및 중간변연 도파민 말단 영역에서 NT 신경전달을 차등적으로 변경시키며, 이러한 효과는 부작용 경향성(liability) 및 효능 각각의 전조이다(Binder, E. B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
수정 촉진 펩타이드(FPP), 티로트로핀 방출 호르몬(TRH)과 관련된 트리펩타이드는 정액 혈장에서 발견된다. 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 수득된 최근의 증거는 FPP가 정자 수정을 조절하는데 있어서 중요한 역활을 함이 밝혀졌다. 구체적으로, FPP는 비수정(수정능력이 없는) 정자를 "스위치 온(switch on)"시키고 생식력을 보다 신속하게 수정되도록 하지만, 이후에 수정능력을 정지시키므로 정자가 자발적인 첨체(acrosome) 손실을 겪지 않으므로 수정 잠재능을 상실하지 않는다. 이러한 반응은 모사되며(mimicked), 아데닐 사이클라제(AC)/cAMP 신호 형질도입 경로를 조절하는 것으로 알려진, 아데노신에 의해 실제로 증강된다. FPP 및 아데노신 둘 다는 자격이 없는 세포내에서 cAMP 생산을 자극하지만 자격이 있는 세포내에서 이를 억제하며, FPP 수용체는 아데노신 수용체 및 G 단백질과 어느 정도 상호작용함으로써 AC의 조절을 달성함이 밝혀졌다. 이러한 현상은 다양한 단백질의 타이로신 포스포릴화 상태에 영향을 미치며, 이러한 단백질 중 일부는 초기 "스위칭 온(switching on)"에 있어서 중요하며, 다른 것은 가능하게는 아크로좀 반응 자체에 관련된다. 정액 혈장에서 또한 발견된 칼시토닌 및 안지오텐신 II는 자격이 없는 정자에서 시험관내에서 유사한 효과를 가지며 FPP에 대한 반응을 증강시킬 수 있다. 이러한 분자는 생체내에서 유사한 효과를 가져서, 수정능(fertilizing potential)을 자극시킨 후 유지시킴으로써 생식력에 영향을 미친다. FPP, 아데노신, 칼시토닌, 및 안지오텐신 II의 이용가능성에서의 감소 또는 이들의 수용체에서의 결함은 수컷 생식력에 기여한다(Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2(MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 및 프락탈킨은 병리생리학적 상태, 예를 들면, 골수 전구 세포의 억제, 종양형성, 염증성 숙주 반응, 암, 건선, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 맥관염, 체액성 및 세포-매개된 면역성 반응, 백혈구 부착 및 내피에서 이주 공정, 염증성 창자병, 재협착증, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 간 섬유증, 간 경화증, 신장경화증, 심실 재형성, 심부전, 기관 이식 후 동맥병증 및 정맥 이식의 실패에서 중요한 역활을 한다.
다수의 연구는 특히 죽상경화증(Gu, L., et al., (1998) Mol.Cell 2, 275-281; Gosling, J., et al., (1999) J Clin.Invest 103, 773-778); 류마티스 관절염(Gong, J. H., et al., (1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114); 췌장염(Bhatia, M., et al., (2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Physiol 288, G1259-G1265); 알츠하이머 질환(Yamamoto, M., et al., (2005) Am.J Pathol. 166, 1475-1485); 폐 섬유증(Inoshima, I., et al., (2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 286, L1038-L1044); 신장 섬유증(Wada, T., et al., (2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-948), 및 이식 거부(Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1886-1890)에서 중요한 역활을 강조하였다. 또한, MCP-1은 또한 임신중독증에서(Katabuchi, H., et al., (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), 종양 발달시 파라크린 인자로서(Ohta, M., et al., (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), 신경성 동통(White, F. A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad.Sci.U.S.A) 및 AIDS(Park, I. W., Wang, J. F., and Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55)에서 중요한 역활을 할 수 있다.
MCP-1 수준은 AD 환자 및 경도 인지 장애(MCI)를 나타내는 환자(Galimberti, D., et al., (2006) Arch.Neurol. 63, 538-543)의 CSF에서 증가된다. 또한, MCP-1은 MCI 및 조기 AD를 지닌 환자의 혈청에 있어서 증가된 수준을 나타낸다(Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol.Aging 27, 1763-1768).
B형 간염, 사람 면역결핍성 바이러스 및 흑색종에 대한 수개의 세포독성 T 림프구 펩타이드-계 백신이 임상 시험에서 최근에 연구되었다. 단독으로 또는 다른 종양 항원과 함께 한가지 흥미로운 흑색종 백신 후보물은 데카펩타이드 ELA이다. 이러한 펩타이드는 N-말단 글루탐산을 지닌 멜란-A/MART-1 항원 면역우세 펩타이드 유사체이다. 글루탐산의 아미노 그룹 및 감마-카복실성 그룹 뿐만 아니라 글루타민의 아미노 그룹 및 감마-카복스아미드 그룹은 용이하게 응축되어 피로글루탐산 유도체를 형성하는 것으로 기록되었다. 이러한 안전성 문제를 극복하기 위하여, 약제학적 목적의 수개의 펩타이드를 약리학적 특성의 상실없이, N-말단 글루타민 또는 글루탐산 대신에 피로글루탐산을 사용하여 개발하였다. 불행히도, ELA와 비교하여, 피로글루탐산 유도체(PyrELA) 및 또한 N-말달 아세틸-캡핑된(capped) 유도체(AcELA)는 세포독성 T 림프구(CTL) 활성을 유발하는데 실패하였다. PyrELA 및 AcELA에 도입된 명백한 약간의 변형에도 불구하고, 이러한 2개의 유도체는 아마도 특이적인 제I 부류 주요 조직적합성 복합체에 대해 ELA보다 더 낮은 친화성을 갖는다. 결과적으로, ELA의 완전한 활성을 보존하기 위하여, PyrELA의 형성을 피하여야만 한다(Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
오렉신 A는 가능하게는 이러한 상보성의 항상성 작용의 복합체 거동 및 생리학적 반응을 조화시킴으로써 음식 섭취 및 수면-각성의 조절에 있어 유의적인 역활을 담당하는 신경펩타이드이다. 이는 또한 에너지 대사의 항성성 조절, 자율신경계 작용, 호르몬 균형 및 체액의 조절에 있어서 역활을 담당한다.
최근에, 증가된 수준의 펜타펩타이드 QYNAD가 건강한 개인과 비교하여 다발 경화증 또는 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)을 앓고 있는 환자의 뇌척수액(CSF)에서 확인되었다(Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). 펜타펩타이드 Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)의 작용 메카니즘, 특히 나트륨 채널과 상호작용하고 이를 차단하여, 중추 신경계의 염증성 자가면역 질환에 관련된, 축삭돌기 기능장애를 촉진하는 이의 효능에 대한 문헌에서 큰 논란이 존재한다. 그러나 최근에, QYNAD가 아니라, 이의 폐환된, 피로글루타메이트화된 형태인, pEYNAD가 활성형이며, 이는 나트륨 채널을 차단시켜 축삭돌기 기능장애의 촉진을 야기한다는 것이 입증되었다. 나트륨 채널은 유수 축색(myelinated axon)에서 고 밀도로 발현되며 포유동물 뇌 및 척수내에서 축색을 따라 작용 잠재능(action potential)을 수행하는데 있어서 의무적인 역활을 담당한다. 따라서, 이들은 염증성 자가면역 질환, 특히 다발경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈수초화된 다발신경근병증의 여러 양태에 관련된 것으로 추측된다.
더욱이, QYNAD는 효소 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 기질이며, 이는 또한 포유동물, 특히 사람 뇌 속에 존재한다. 글루타미닐 사이클라제는 이의 전구체 QYNAD로부터 pEYNAD의 형성을 효과적으로 촉매한다.
따라서, 본 발명은 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 헌팅톤 질환, 케네디 질환(Kennedy's disease), 궤양 질환, 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 십이지장암, 결장작장암, 졸리저-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열병, 불임증, 신생물, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염, 재협착증, 손상된 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 내피에서 백혈구 부착 및 이주 공정, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율 기능, 손상된 호르몬 균형 또는 체액의 손상된 조절, 다발 경화증, 길랑-바레 증후군 및 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증(polyradiculoneuropathy)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 예방 또는 완화 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 골수 전구 세포의 증식을 자극시키는 것이 가능할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 QC 억제제의 투여는 수컷 생식력의 억제를 야기할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 특히 신경 질환, 죽상경화증 및 다발경화증의 치료를 위한, 다른 제제와 조합된 QC(EC) 활성의 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 활성 양의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는 전술한 질환의 치료 방법을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기 방법 및 상응하는 용도는 치료학적 활성량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 바람직하게는 사람에게 투여함을 포함하는, 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 파킨슨 질환 및 헌팅톤 무도병(Chorea Huntington)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 위한 것이다.
심지어 바람직하게는, 본 발명은 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착증의 치료를 위한 치료 방법 및 상응하는 용도를 제공한다.
약제학적 조합물
바람직한 구현예에서, 본 발명은 임의로 항정신성 제제, 신경보호제, 항파킨슨 약물, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 불안완화제(anxiolytic drug), 항신경병 약물 및 항-다발경화증 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 제제와 조합된 적어도 하나의 QC 억제제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약제학적 조성물을 제공한다.
가장 바람직하게는, 상기 QC 억제제는 본 발명의 화학식 I의 화합물이다.
보다 구체적으로, 상술한 다른 제제는 베타-아밀로이드 항체, 백신, 시스테인 프로테아제 억제제, PEP-억제제, LiCl, 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제, PIMT 향상제, 베타 세크레타제의 억제제, 감마 세크레타제의 억제제, 아미노펩티다제의 억제제, 바람직하게는 디펩티딜 펩티다제의 억제제, 가장 바람직하게는 DP IV 억제제; 중성 엔도펩티다제의 억제제, 포스포디에스테라제-4(PDE-4)의 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린성 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절성 제제, 면역억제제, MCP-1 길항제 또는, 안테그렌(나탈리주맙), 뉴렐란(팜프리딘-SR), 캄패쓰(알렘투주맙), IR 208, NBI 5788/MSP 771(티플리모티드), 파클리탁셀, 아네르긱스(Anergix).MS(AG 284), SH636, 디페린(CD 271, 아다팔렌), BAY 361677(인터루킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제(예컨대, BB 76163), 인터페론-tau(트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또한, 다른 제제는 예를 들면,
(a) 벤조디아제핀, 예컨대, 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루디아제팜, 로플라제페이트, 로라제팜, 메타쿠알론, 옥사제팜, 프라제팜, 트란센,
(b) 선택적인 세로토닌 재-흡수 억제제(SSRI's), 예컨대, 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴,
(c) 트리사이클릭 항우울제, 예컨대, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민,
(d) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제,
(e) 아자피론, 예컨대, 부스피론, 탄돕시론,
(f) 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's), 예컨대, 벤라팍신, 둘록세틴,
(g) 미르타자핀,
(h) 노르에피네프린 재흡수 억제제(NRI's), 예컨대, 레복세틴,
(i) 부프로피온,
(j) 네파조돈,
(k) 베타-차단제,
(l) NPY-수용체 리간드: NPY 효능제 또는 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-흥분성 약물 또는 항우울제일 수 있다.
추가의 구현예에서, 다른 제제는 예를 들면,
a) 디하이드로오로테이트 데하이드로게나제 억제제, 예컨대, SC-12267, 테리플루노미드, MNA-715, HMR-1279(HMR-1715, MNA-279와 동의어),
b) 자가면역 억제제, 예컨대, 라퀴니모드,
c) 파클리탁셀,
d) 항체, 예컨대, AGT-1, 항-과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF) 모노클로날 항체, 노고 수용체 조절인자(Nogo 수용체 modulator), ABT-874, 알렘투주맙(CAMPATH), 항-OX40 항체, CNTO-1275, DN-1921, 나탈리주맙(AN-100226, 안테그렌, VLA-4 Mab와 동의어), 다클리주맙(제네팍스, Ro-34-7375, SMART 항-Tac와 동의어), J-695, 프릴릭시맙(센타라, CEN-000029, cM-T412와 동의어), MRA, 단테스(Dantes), 항-IL-12-항체,
e) 펩타이드 핵산(PNA) 제제, 예컨대, 레티쿨로즈,
f) 인터페론 알파, 예컨대, 알파페론, 사람 알파 인터페론(옴니페론, 알파 류코페론과 동의어),
g) 인테그린 베타, 예컨대, 프론(Frone), 인터페론 베타-1a 유사 아보넥스(Avonex), 베트론(레비프(Rebif)), 인터페론 베타 유사체, 인터페론 베타-트랜스페린 융합 단백질, 재조합 인터페론 베타-1b 유사 베타세론,
h) 인터페론 tau,
i) 펩타이드, 예컨대, AT-008, AnergiX.MS, 임뮤노킨(알파-임뮤노킨-NNSO3), 사이클릭 펩타이드 유사 ZD-7349,
j) 치료학적 효소, 예컨대, 가용성 CD8(sCD8),
k) 다발 경화증-특이적인 자가항원-암호화 플라스미드 및 사이토킨-암호화 플라스미드, 예컨대, BHT-3009;
l) TNF-알파의 억제제, 예컨대, BLX-1002, 탈리도미드, SH-636,
m) TNF 길항제, 예컨대, 솔리마스타트, 레네르셉트(RO-45-2081, 테네푸즈와 동의어), 오네르셉트(sTNFR1), CC-1069,
n) TNF 알파, 예컨대, 에타네르셉트(엔브렐(Enbrel), TNR-001과 동의어)
o) CD28 길항제, 예컨대, 아바타셉트,
p) Lck 타이로신 키나제 억제제,
q) 카텝신 K 억제제,
r) 뉴런-표적화 막 수송체 단백질 타우린의 유사체 및 식물-유래된 칼파인 억제제 류펩틴, 예컨대, 뉴로두르(Neurodur),
s) 케모킨 수용체-1(CCR1) 길항제, 예컨대, BX-471,
t) CCR2 길항제,
u) AMPA 수용체 길항제, 예컨대, ER-167288-01 및 ER-099487, E-2007, 탈람파넬,
v) 칼륨 채널 차단제, 예컨대, 팜프리딘,
w) VLA-4/VCAM 상호작용의 토실-프롤린-페닐아민 소-분자 길항제, 예컨대, TBC-3342,
x) 세포 부착 분자 억제제, 예컨대, TBC-772,
y) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 예컨대, EN-101,
z) 비만 세포 수용체에 결합하는 유리 면역글로불린 경쇄(IgLC)의 길항제, 예컨대, F-991,
aa) 세포자멸사 유도 항원, 예컨대, Apogen MS,
bb) 알파-2 아드레노셉터 효능제, 예컨대, 타자니딘(자나플렉스, 테르넬린, 시르달보, 시르달루드, 미오니딘과 동의어),
cc) L-타이로신, L-라이신, L-글루탐산 및 L-알라닌의 공중합체, 예컨대, 글라티라머 아세테이트(코팍손(Copaxone), COP-1, 공중합체-1로 합성됨),
dd) 토포이소머라제 II 조절인자, 예컨대, 미톡산트론 하이드로클로라이드,
ee) 아데노신 데아미나제 억제제, 예컨대, 클라드리빈(류스타틴, 마일리낙스, RWJ-26251과 동의어),
ff) 인터루킨-10, 예컨대, 일로데카킨(테노빌, Sch-52000, CSIF와 동의어),
gg) 인터루킨-12 길항제, 예컨대, 리소필린(CT-1501R, LSF, 리소필린과 동의어),
hh) 에탄아미늄, 예컨대, SRI-62-834(CRC-8605, NSC-614383과 동의어),
ii) 면역조절인자, 예컨대, SAIK-MS, PNU-156804, 알파-페토단백질 펩타이드(AFP), IPDS,
jj) 레티노이드 수용체 효능제, 예컨대, 아다팔렌(디페린(Defferin), CD-271과 동의어),
kk) TGF-베타, 예컨대, GDF-1(성장 및 분화 인자 1),
ll) TGF-베타-2, 예컨대, 베타킨(BetaKine),
mm) MMP 억제제, 예컨대, 글리코메드,
nn) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 예컨대, RPR-122818,
oo) 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 예컨대, 9-(3-피리딜메틸)-9-데아자구아닌, 펠데신(BCX-34, TO-200과 동의어),
mm) 알파-4/베타-1 인테그린 길항제, 예컨대, ISIS-104278,
qq) 안티센스 알파4 인테그린(CD49d), 예컨대, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) 사이토킨-유도제, 예컨대, 뉴클레오시드, ICN-17261,
ss) 사이토킨 억제제,
tt) 열 쇼크(heat shock) 단백질 백신, 예컨대, HSPPC-96,
uu) 뉴레굴린 성장 인자, 예컨대, GGF-2(뉴레굴린, 신경교 성장 인자 2와 동의어),
vv) 카텝신 S-억제제,
ww) 브로피리민 유사체, 예컨대, PNU-56169, PNU-63693,
xx) 단핵구 화학주성인자 단백질-1 억제제, 예컨대, MCP-1 억제제, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386과 같은 벤즈이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-다발 경화증 약물일 수 있다.
또한, 본 발명은 임의로 다른 전술한 제제 중 적어도 하나와 조합된, 적어도 하나의 QC 억제제를 포함하는, 예컨대, 비경구, 장 또는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 조합물은 특히 유리한 효과를 제공한다. 따라서, 이러한 조합물은 전술한 질환의 치료에 효과적이고 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료 방법을 제공한다.
이러한 방법은 적어도 하나의 QC 억제제 및 다른 제제들 중 적어도 하나의 공-투여 또는 이의 순차적인 투여를 포함한다.
공-투여는 적어도 하나의 QC 억제제 및 다른 제제들 중 적어도 하나를 포함하는 제형의 투여 또는 각각의 제제의 별도의 제형의 필수적인 동시 투여를 포함한다.
베타-아밀로이드 항체 및 이를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2009/065054호, 제WO/2009/056490호, 제WO/2009/053696호, 제WO/2009/033743호, 제WO/2007/113172호, 제WO/2007/022416호, 제WO 2006/137354호, 제WO 2006/118959호, 제WO 2006/103116호, 제WO 2006/095041호, 제WO 2006/081171호, 제WO 2006/066233호, 제WO 2006/066171호, 제WO 2006/066089호, 제WO 2006/066049호, 제WO 2006/055178호, 제WO 2006/046644호, 제WO 2006/039470호, 제WO 2006/036291호, 제WO 2006/026408호, 제WO 2006/016644호, 제WO 2006/014638호, 제WO 2006/014478호, 제WO 2006/008661호, 제WO 2005/123775호, 제WO 2005/120571호, 제WO 2005/105998호, 제WO 2005/081872호, 제WO 2005/080435호, 제WO 2005/028511호, 제WO 2005/025616호, 제WO 2005/025516호, 제WO 2005/023858호, 제WO 2005/018424호, 제WO 2005/011599호, 제WO 2005/000193호, 제WO 2004/108895호, 제WO 2004/098631호, 제WO 2004/080419호, 제WO 2004/071408호, 제WO 2004/069182호, 제WO 2004/067561호, 제WO 2004/044204호, 제WO 2004/032868호, 제WO 2004/031400호, 제WO 2004/029630호, 제WO 2004/029629호, 제WO 2004/024770호, 제WO 2004/024090호, 제WO 2003/104437호, 제WO 2003/089460호, 제WO 2003/086310호, 제WO 2003/077858호, 제WO 2003/074081호, 제WO 2003/070760호, 제WO 2003/063760호, 제WO 2003/055514호, 제WO 2003/051374호, 제WO 2003/048204호, 제WO 2003/045128호, 제WO 2003/040183호, 제WO 2003/039467호 제WO 2003/016466호 제WO 2003/015691호 제WO 2003/014162호 제WO 2003/012141호 제WO 2002/088307호 제WO 2002/088306호 제WO 2002/074240호 제WO 2002/046237호 제WO 2002/046222호 제WO 2002/041842호 제WO 2001/062801호 제WO 2001/012598호 제WO 2000/077178호 제WO 2000/072880호 제WO 2000/063250호 제WO 1999/060024호 제WO 1999/027944호 제WO 1998/044955호 제WO 1996/025435호 제WO 1994/017197호 제WO 1990/014840호 제WO 1990/012871호 제WO 1990/012870호 제WO 1989/006242호에 기술되어 있다.
베타-아밀로이드 항체는 예를 들면, 폴리클로날, 모노클로날, 키메라성(chimenic) 또는 사람화된 항체로부터 선택될 수 있다. 또한, 상기 항체는 활성 및 수동 면역 치료요법, 즉, 백신 및 모노클로날 항체를 개발하는데 유용할 수 있다.
베타-아밀로이드 항체의 적합한 예는 ACU-5A5, huC091(아큐멘/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219(Rinat Neuroscience Corp(Pfizer Inc)); 아블린스(Ablynx)/Boehringer Ingelheim의 나노바디(nanobody) 치료제; Intellect Neurosciences/IBL의 베타-아밀로이드-특이적인 사람화된 모노클로날 항체; m266, m266.2(Eli Lilly & Co.); AAB-02(Elan); 바피뉴주맙(Elan); BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102(Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05(Takeda); R-1450(Roche); ESBA-212(ESBATech AG); AZD-3102(AstraZeneca) 및 Mindset BioPharmaceuticals Inc.의 베타-아밀로이드 항체로부터 선택된다.
Aβ 펩타이드의 N-말단을 인식하는, 항체가 특히 바람직하다. Aβ-N-말단을 인식하는, 적합한 항체는 예를 들면, Acl-24(AC Immune SA)이다.
베타-아밀로이드 펩타이드에 대한 모노클로날 항체는 제WO 2007/068412호, 제WO/2008/156621호 및 제WO/2010/012004호에 개시되어 있다. 대표적인 키메라 및 사람화된 항체는 제WO 2008/011348호 및 제WO/2008/060364호에 개시되어 있다. 아밀로이드-관련 질환을 치료하기 위한 백신 조성물은 제WO/2002/096937호, 제WO/2005/014041호, 제WO 2007/068411호, 제WO/2007/097251호, 제WO/2009/029272호, 제WO/2009/054537호, 제WO/2009/090650호, 제WO/2009/095857호, 제WO/2010/016912호, 제WO/2010/011947호, 제WO/2010/011999호, 제WO/2010/044464호에 개시되어 있다.
아밀로이드-관련 질환을 치료하기에 적합한 백신은 예컨대, 아피토프 AD-01 및 AD-02(GlaxoSmithKline), ACC-01 및 ACC-02(Elan/Wyeth), CAD-106(Novartis/Cytos Biotechnology)이다.
적합한 시스테인 프로테아제 억제제는 카텝신 B의 억제제이다. 카텝신 B의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2008/077109호, 제WO/2007/038772호, 제WO 2006/060473호, 제WO 2006/042103호, 제WO 2006/039807호, 제WO 2006/021413호, 제WO 2006/021409호, 제WO 2005/097103호, 제WO 2005/007199호, 제WO2004/084830호, 제WO 2004/078908호, 제WO 2004/026851호, 제WO 2002/094881호, 제WO 2002/027418호, 제WO 2002/021509호, 제WO 1998/046559호, 제WO 1996/021655호에 기술되어 있다.
적합한 PIMT 향상제의 예는 각각 제WO 98/15647호 및 제WO 03/057204호에 기술된 10-아미노알리파틸-디벤즈[b, f] 옥세핀이다. 제WO 2004/039773호에 기술된 PIMT 활성의 조절인자가 본 발명에 따라 또한 유용하다.
베타 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2010/094242호, 제WO/2010/058333호, 제WO/2010/021680호, 제WO/2009/108550호, 제WO/2009/042694호, 제WO/2008/054698호, 제WO/2007/051333호, 제WO/2007/021793호, 제WO/2007/019080호, 제WO/2007/019078호, 제WO/2007/011810호, 제WO03/059346호, 제WO2006/099352호, 제WO2006/078576호, 제WO2006/060109호, 제WO2006/057983호, 제WO2006/057945호, 제WO2006/055434호, 제WO2006/044497호, 제WO2006/034296호, 제WO2006/034277호, 제WO2006/029850호, 제WO2006/026204호, 제WO2006/014944호, 제WO2006/014762호, 제WO2006/002004호, 제US 7,109,217호, 제WO2005/113484호, 제WO2005/103043호, 제WO2005/103020호, 제WO2005/065195호, 제WO2005/051914호, 제WO2005/044830호, 제WO2005/032471호, 제WO2005/018545호, 제WO2005/004803호, 제WO2005/004802호, 제WO2004/062625호, 제WO2004/043916호, 제WO2004/013098호, 제WO03/099202호, 제WO03/043987호, 제WO03/039454호, 제US 6,562,783호, 제WO02/098849호 및 제WO02/096897호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위한 베타 세크레타제 억제제의 적합한 예는 WY-25105(Wyeth); 포시펜, (+)-펜세린(도레이파인즈(TorreyPines)/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102(Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530(엘란(Elan)/Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008(Kyoto University); OM-99-2, OM-003(Athenagen Inc.); AZ-12304146(아스트라제네카(AstraZeneca)/Astex); GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.), DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.) 및 CT-21166(CoMentis Inc.)이다.
감마 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO/2010/090954호, 제WO/2009/011851호, 제WO/2009/008980호, 제WO/2008/147800호, 제WO/2007/084595호, 제WO2005/008250호, 제WO2006/004880호, 제US 7,122,675호, 제US 7,030,239호, 제US 6,992,081호, 제US 6,982,264호, 제WO2005/097768호, 제WO2005/028440호, 제WO2004/101562호, 제US 6,756,511호, 제US 6,683,091호, 제WO03/066592호, 제WO03/014075호, 제WO03/013527호, 제WO02/36555호, 제WO01/53255호, 제US 7,109,217호, 제US 7,101,895호, 제US 7,049,296호, 제US 7,034,182호, 제US 6,984,626호, 제WO2005/040126호, 제WO2005/030731호, 제WO2005/014553호, 제US 6,890,956호, 제EP 1334085호, 제EP 1263774호, 제WO2004/101538호, 제WO2004/00958호, 제WO2004/089911호, 제WO2004/073630호, 제WO2004/069826호, 제WO2004/039370호, 제WO2004/031139호, 제WO2004/031137호, 제US 6,713,276호, 제US 6,686,449호, 제WO03/091278호, 제US 6,649,196호, 제US 6,448,229호, 제WO01/77144호 및 제WO01/66564호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 감마 세크레타제 억제제는 GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B(Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124(Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012(Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206(ExonHit Therapeutics SA); NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.) 및 세마가세스타트(Eli Lilly)이다.
DP IV-억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제US6,011,155호; 제US6,107,317호; 제US6,110,949호; 제US6,124,305호; 제US6,172,081호; 제WO99/61431호, 제WO99/67278호, 제WO99/67279호, 제DE19834591호, 제WO97/40832호, 제WO95/15309호, 제WO98/19998호, 제WO00/07617호, 제WO99/38501호, 제WO99/46272호, 제WO99/38501호, 제WO01/68603호, 제WO01/40180호, 제WO01/81337호, 제WO01/81304호, 제WO01/55105호, 제WO02/02560호, 제WO01/34594호, 제WO02/38541호, 제WO02/083128호, 제WO03/072556호, 제WO03/002593호, 제WO03/000250호, 제WO03/000180호, 제WO03/000181호, 제EP1258476호, 제WO03/002553호, 제WO03/002531호, 제WO03/002530호, 제WO03/004496호, 제WO03/004498호, 제WO03/024942호, 제WO03/024965호, 제WO03/033524호, 제WO03/035057호, 제WO03/035067호, 제WO03/037327호, 제WO03/040174호, 제WO03/045977호, 제WO03/055881호, 제WO03/057144호, 제WO03/057666호, 제WO03/068748호, 제WO03/068757호, 제WO03/082817호, 제WO03/101449호, 제WO03/101958호, 제WO03/104229호, 제WO03/74500호, 제WO2004/007446호, 제WO2004/007468호, 제WO2004/018467호, 제WO2004/018468호, 제WO2004/018469호, 제WO2004/026822호, 제WO2004/032836호, 제WO2004/033455호, 제WO2004/037169호, 제WO2004/041795호, 제WO2004/043940호, 제WO2004/048352호, 제WO2004/050022호, 제WO2004/052850호, 제WO2004/058266호, 제WO2004/064778호, 제WO2004/069162호, 제WO2004/071454호, 제WO2004/076433호, 제WO2004/076434호, 제WO2004/087053호, 제WO2004/089362호, 제WO2004/099185호, 제WO2004/103276호, 제WO2004/103993호, 제WO2004/108730호, 제WO2004/110436호, 제WO2004/111041호, 제WO2004/112701호, 제WO2005/000846호, 제WO2005/000848호, 제WO2005/011581호, 제WO2005/016911호, 제WO2005/023762호, 제WO2005/025554호, 제WO2005/026148호, 제WO2005/030751호, 제WO2005/033106호, 제WO2005/037828호, 제WO2005/040095호, 제WO2005/044195호, 제WO2005/047297호, 제WO2005/051950호, 제WO2005/056003호, 제WO2005/056013호, 제WO2005/058849호, 제WO2005/075426호, 제WO2005/082348호, 제WO2005/085246호, 제WO2005/087235호, 제WO2005/095339호, 제WO2005/095343호, 제WO2005/095381호, 제WO2005/108382호, 제WO2005/113510호, 제WO2005/116014호, 제WO2005/116029호, 제WO2005/118555호, 제WO2005/120494호, 제WO2005/121089호, 제WO2005/121131호, 제WO2005/123685호, 제WO2006/995613호; 제WO2006/009886호; 제WO2006/013104호; 제WO2006/017292호; 제WO2006/019965호; 제WO2006/020017호; 제WO2006/023750호; 제WO2006/039325호; 제WO2006/041976호; 제WO2006/047248호; 제WO2006/058064호; 제WO2006/058628호; 제WO2006/066747호; 제WO2006/066770호 및 제WO2006/068978호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 DP IV-억제제는 예를 들면, 시타글립틴, 데스-플루오로-시타글립틴(Merck & Co. Inc.); 빌다글립틴, DPP-728, SDZ-272-070(Novartis) ; ABT-279, ABT-341(Abbott Laboratories); 데나글립틴, TA-6666(GlaxoSmithKline plc.); SYR-322(Takeda San Diego Inc.); 탈라보스타트(Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438(Roche Holding AG); FE-999011(Ferring Pharmaceuticals); TS-021(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369(Sanofi-Synthelabo); MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01(Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149(Phenomenix Corp.); 삭사글립틴(Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301((OSI) 프로시디온), S-40755(Servier); KRP-104(ActivX Biosciences Inc.); 설포스틴(Zaidan Hojin); KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98(Probiodrug AG); BI-A, BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); 및 NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)이다.
다른 바람직한 DP IV-억제제는
(i) 제WO 99/61431호에 개시된 디펩타이드-유사 화합물, 예컨대, N-발릴 프롤릴, O-벤조일 하이드록실아민, 알라닐 피롤리딘, 이소루이실 티아졸리딘 유사 L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 이의 염, 특히 푸마르산 염, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘 및 이의 염;
(ii) 제WO 03/002593호에 개시된 펩타이드 구조물, 예컨대, 트리펩타이드;
(iii) 제WO 03/033524호에 개시된 펩티딜케톤;
(vi) 제WO 03/040174호에 개시된 치환된 아미노케톤;
(v) 제WO 01/14318호에 개시된 국소적으로 활성인 DP IV-억제제;
(vi) 제WO 99/67278호 및 제WO 99/67279호에 개시된, DP IV-억제제의 전구약물; 및
(v) 제WO 03/072556호 및 제WO 2004/099134호에 개시된 글루타미닐 계 DP IV-억제제이다.
본 발명의 목적에 적합한 베타 아밀로이드 합성 억제제는 예를 들면, 비스노르심세린(Axonyx Inc.); (R)-플루비프로펜(MCP-7869; 플루리잔)(Myriad Genetics); 니트로플루르비프로펜(NicOx); BGC-20-0406(Sankyo Co. Ltd.) 및 BGC-20-0466(BTG plc.), RQ-00000009(RaQualia Pharma Inc)이다.
본 발명의 목적에 적합한 아밀로이드 단백질 침착 억제제는 예를 들면, SP-233(Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001(바피뉴주맙), AAB-002, ACC-001(Elan Corp plc.); 콜로스트리닌(ReGen Therapeutics plc.); 트라미프로세이트(Neurochem); AdPEDI-(아밀로이드-베타1-6)11)(Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948(Mayo Foundation); SP-08(Georgetown University); ACU-5A5(아쿠멘(Acumen)/Merck); 트랜스티레틴(State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, 엑세브릴(ProteoTech Inc.); m266(Eli Lilly & Co.); EGb-761(Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499(Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 및 CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.), SEN-1176 및 SEN-1329(Senexis Ltd.), AGT-160(ArmaGen Technologies), 다부네티드(Allon Therapeutics), ELND-005(Elan Corp/Transition Therapeutics) 및 닐바디핀(Archer Pharmaceuticals)이다.
본 발명의 목적에 적합한 PDE-4 억제제는 예를 들면, 독소필린(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); 이두딜라스트 점안액, 티펠루카스트, 이부딜라스트(Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); 테오필린(Elan Corp.); 실로밀라스트(GlaxoSmithKline plc.); 아토픽(Barrier Therapeutics Inc.); 토피밀라스트, CI-1044, PD-189659, CP-220629, PDE 4d 억제제 BHN(Pfizer Inc.); 아로필린, LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.); 로플루밀라스트, 하이드록시푸마펜트린(Altana AG), 테토밀라스트(Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); 티펠루카스트, 이부딜라스트(Kyorin Pharmaceutical), CC-10004(Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.); 오글레밀라스트, GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526(Elbion AG); EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251(Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112(Sanofi-Aventis); CR-3465(Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613(Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH); IC-485(ICOS Corp.); RBx-14016 및 RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)이다. 바람직한 PDE-4-억제제는 롤리프람이다.
MAO 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/091988호, 제WO2005/007614호, 제WO2004/089351호, 제WO01/26656호, 제WO01/12176호, 제WO99/57120호, 제WO99/57119호, 제WO99/13878호, 제WO98/40102호, 제WO98/01157호, 제WO96/20946호, 제WO94/07890호 및 제WO92/21333호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 MAO-억제제는 예를 들면, 리네졸리드(Pharmacia Corp.); RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); 부디핀(Altana AG); GPX-325(BioResearch Ireland); 이소카르복사지드; 페넬진; 트라닐시프로민; 인단타돌(Chiesi Farmaceutici SpA.); 모클로베미드(Roche Holding AG); SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo); CX-1370(Burroughs Wellcome Co.); CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); 데스옥시페가닌(HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); 비페멜란(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636(Sankyo Co. Ltd.); 에수프론(BASF AG); 라사길린(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); 라도스티길(예루살렘의 헤브루 대학(Hebrew University)); 사핀아미드(Pfizer), NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.), EVT-302(Evotec)이다.
본 발명의 목적에 적합한 히스타민 H3 길항제는 예컨대, ABT-239, ABT-834(Abbott Laboratories); 3874-H1(Aventis Pharma); UCL-2173(Berlin Free University), UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302(Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.); 시프랄리산트, GT-2203(Gliatech Inc.); 시프록시판(INSERM), 1S,2S-2-(2-아미노에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판(Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852(Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S); 및 Sch-79687(Schering-Plough)이다.
PEP 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제JP 01042465호, 제JP 03031298호, 제JP 04208299호, 제WO 00/71144호, 제US 5,847,155호; 제JP 09040693호, 제JP 10077300호, 제JP 05331072호, 제JP 05015314호, 제WO 95/15310호, 제WO 93/00361호, 제EP 0556482호, 제JP 06234693호, 제JP 01068396호, 제EP 0709373호, 제US 5,965,556호, 제US 5,756,763호, 제US 6,121,311호, 제JP 63264454호, 제JP 64000069호, 제JP 63162672호, 제EP 0268190호, 제EP 0277588호, 제EP 0275482호, 제US 4,977,180호, 제US 5,091,406호, 제US 4,983,624호, 제US 5,112,847호, 제US 5,100,904호, 제US 5,254,550호, 제US 5,262,431호, 제US 5,340,832호, 제US 4,956,380호, 제EP 0303434호, 제JP 03056486호, 제JP 01143897호, 제JP 1226880호, 제EP 0280956호, 제US 4,857,537호, 제EP 0461677호, 제EP 0345428호, 제JP 02275858호, 제US 5,506,256호, 제JP 06192298호, 제EP 0618193호, 제JP 03255080호, 제EP 0468469호, 제US 5,118,811호, 제JP 05025125호, 제WO 9313065호, 제JP 05201970호, 제WO 9412474호, 제EP 0670309호, 제EP 0451547호, 제JP 06339390호, 제US 5,073,549호, 제US 4,999,349호, 제EP 0268281호, 제US 4,743,616호, 제EP 0232849호, 제EP 0224272호, 제JP 62114978호, 제JP 62114957호, 제US 4,757,083호, 제US 4,810,721호, 제US 5,198,458호, 제US 4,826,870호, 제EP 0201742호, 제EP 0201741호, 제US 4,873,342호, 제EP 0172458호, 제JP 61037764호, 제EP 0201743호, 제US 4,772,587호, 제EP 0372484호, 제US 5,028,604호, 제WO 91/18877호, 제JP 04009367호, 제JP 04235162호, 제US 5,407,950호, 제WO 95/01352호, 제JP 01250370호, 제JP 02207070호, 제US 5,221,752호, 제EP 0468339호, 제JP 04211648호, 제WO 99/46272호, 제WO 2006/058720호 및 제PCT/EP2006/061428호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 프롤릴 엔도펩티다제 억제제는 예컨대, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸(Probiodrug), Z-321(Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) 및 S-17092(Servier)이다.
QC-억제제와 조합된 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 적합한 화합물은 NPY, NPY 모사체(mimetic) 또는 NPY 효능제 또는 길항제 또는 NPY 수용체의 리간드이다.
NPY 수용체의 길항제가 본 발명에 따라 바람직하다.
NPY 수용체의 적합한 리간드 또는 길항제는 제WO 00/68197호에 개시된 바와 같은 3a, 4,5,9b-테트라하이드로-1h-벤즈[e]인돌-2-일 아민-유도된 화합물이다.
언급될 수 있는 NPY 수용체 길항제는 유럽 특허원 제EP 0 614 911호, 제EP 0 747 357호, 제EP 0 747 356호 및 제EP 0 747 378호; 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 96/12489호, 제WO 97/19914호, 제WO 96/22305호, 제WO 96/40660호, 제WO 96/12490호, 제WO 97/09308호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/25041호, 제WO 97/34843호, 제WO 97/46250호, 제WO 98/03492호, 제WO 98/03493호, 제WO 98/03494호 및 제WO 98/07420호; 제WO 00/30674호, 미국 특허 제5,552,411호, 제5,663,192호 및 제5,567,714호; 제6,114,336호, 일본 특허원 제JP 09157253호; 국제 특허원 제WO 94/00486호, 제WO 93/12139호, 제WO 95/00161호 및 제WO 99/15498호; 미국 특허 제5,328,899호; 독일 특허원 제DE 393 97 97호; 유럽 특허원 제EP 355 794호 및 제EP 355 793호; 및 일본 특허원 제JP 06116284호 및 제JP 07267988호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 NPY 길항제는 이러한 특허 문서에 구체적으로 개시된 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 아미노산 및 비-펩타이드-계 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 및 비-펩타이드-계 NPY 길항제는 유럽 특허원 제EP 0 614 911호, 제EP 0 747 357호, 제EP 0 747 356호 및 제EP 0 747 378호; 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 96/12489호, 제WO 97/19914호, 제WO 96/22305호, 제WO 96/40660호, 제WO 96/12490호, 제WO 97/09308호, 제WO 97/20820호, 제WO 97/20821호, 제WO 97/20822호, 제WO 97/20823호, 제WO 97/19682호, 제WO 97/25041호, 제WO 97/34843호, 제WO 97/46250호, 제WO 98/03492호, 제WO 98/03493호, 제WO 98/03494호, 제WO 98/07420호 및 제WO 99/15498호; 미국 특허 제5,552,411호, 제5,663,192호 및 제5,567,714호; 및 일본 특허원 제JP 09157253호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산 및 비-펩타이드-계 NPY 길항제는 이러한 특허 문서에 구체적으로 개시된 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화합물은 아미노산-계 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산-계 화합물은 국제 특허원 제WO 94/17035호, 제WO 97/19911호, 제WO 97/19913호, 제WO 97/19914 또는, 바람직하게는, 제WO 99/15498호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산-계 NPY 길항제는 이러한 특허 문서에 구체적으로 개시된 것, 예를 들면, BIBP3226 및, 특히, (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시-페닐)에틸]아르기닌 아미드(국제 특허원 제WO 99/15498호의 실시예 4)를 포함한다.
M1 수용체 효능제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2004/087158호, 제WO91/10664호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 M1 수용체 길항제는 예를 들면, CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals); 세비멜린(에복삭(Evoxac))(Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267(TorreyPines Therapeutics); 사브코멜린(GlaxoSmithKline); 알바멜린(H Lundbeck A/S); LY-593093(Eli Lilly & Co.); VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983(Wyeth), CI-101 7/ (PD-151832)(Pfizer Inc.) 및 MCD-386(Mitridion Inc.)이다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/071274호, 제WO2006/070394호, 제WO2006/040688호, 제WO2005/092009호, 제WO2005/079789호, 제WO2005/039580호, 제WO2005/027975호, 제WO2004/084884호, 제WO2004/037234호, 제WO2004/032929호, 제WO03/101458호, 제WO03/091220호, 제WO03/082820호, 제WO03/020289호, 제WO02/32412호, 제WO01/85145호, 제WO01/78728호, 제WO01/66096호, 제WO00/02549호, 제WO01/00215호, 제WO00/15205호, 제WO00/23057호, 제WO00/33840호, 제WO00/30446호, 제WO00/23057호, 제WO00/15205호, 제WO00/09483호, 제WO00/07600호, 제WO00/02549호, 제WO99/47131호, 제WO99/07359호, 제WO98/30243호, 제WO97/38993호, 제WO97/13754호, 제WO94/29255호, 제WO94/20476호, 제WO94/19356호, 제WO93/03034호 및 제WO92/19238호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 예를 들면, 도네페질(Eisai Co. Ltd.); 리바스티그민(Novartis AG); (-)-펜세린(TorreyPines Therapeutics); 라도스티길(Hebrew University of Jerusalem); 후페르진 A(Mayo Foundation); 갈란타민(Johnson & Johnson); 메모퀸(Universita di Bologna); SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259(Sankyo Co. Ltd.); 피소스티그민(Forest Laboratories Inc.); NP-0361(Neuropharma SA); ZT-1(Debiopharm); 타크린(Warner-Lambert Co.); 메트리포네이트(Bayer Corp.), INM-176(WhanIn), 후페르진 A(Neuro-Hitech/Xel Pharmaceutical), 미모페질(Debiopharm) 및 디메본(Medivation/Pfizer)이다.
NMDA 수용체 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO2006/094674호, 제WO2006/058236호, 제WO2006/058059호, 제WO2006/010965호, 제WO2005/000216호, 제WO2005/102390호, 제WO2005/079779호, 제WO2005/079756호, 제WO2005/072705호, 제WO2005/070429호, 제WO2005/055996호, 제WO2005/035522호, 제WO2005/009421호, 제WO2005/000216호, 제WO2004/092189호, 제WO2004/039371호, 제WO2004/028522호, 제WO2004/009062호, 제WO03/010159호, 제WO02/072542호, 제WO02/34718호, 제WO01/98262호, 제WO01/94321호, 제WO01/92204호, 제WO01/81295호, 제WO01/32640호, 제WO01/10833호, 제WO01/10831호, 제WO00/56711호, 제WO00/29023호, 제WO00/00197호, 제WO99/53922호, 제WO99/48891호, 제WO99/45963호, 제WO99/01416호, 제WO99/07413호, 제WO99/01416호, 제WO98/50075호, 제WO98/50044호, 제WO98/10757호, 제WO98/05337호, 제WO97/32873호, 제WO97/23216호, 제WO97/23215호, 제WO97/23214호, 제WO96/14318호, 제WO96/08485호, 제WO95/31986호, 제WO95/26352호, 제WO95/26350호, 제WO95/26349호, 제WO95/26342호, 제WO95/12594호, 제WO95/02602호, 제WO95/02601호, 제WO94/20109호, 제WO94/13641호, 제WO94/09016호 및 제WO93/25534호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 NMDA 수용체 길항제는 예를 들면, 메만틴(Merz & Co. GmbH); 토피라메이트(Johnson & Johnson); AVP-923(뉴로덱스)(Center for Neurologic Study); EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); 네라멕산(MRZ-2/579)(Merz 및 Forest); CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.); 닥사나비놀(HU-211; 신나비돌; PA-50211)(Pharmos); EpiCept NP-1(Dalhousie University); 인단타돌(V-3381; CNP-3381)(Vernalis); 페르진포텔(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth); RGH-896(Gedeon Richter Ltd.); 트락소프로딜(CP-101606), 베손프로딜(PD-196860, CI-1041)(Pfizer Inc.); CGX-1007(Cognetix Inc.); 델루세민(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101(Roche Holding AG); 아캄프로세이트(Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394(Rottapharm SpA.); AV-101(4-Cl-키누레닌(4-Cl-KYN)), 7-클로로-키누렌산(7-Cl-KYNA)(VistaGen); NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812(Sosei R&D Ltd.); 히만탄(하이드로클로라이드 N-2-(아다만틀리)-헥사메틸렌-이민)(RAMS); 란시세민(AR-R-15896)(AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 및 Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG/Evotec), 네라멕산(Merz)이다.
또한, 본 발명은 각각의 단독치료요법 구성성분 단독보다 유리하거나 상승적인 치료 효과를 제공하는 안지오텐신 전환 효소(ACE); 안지오텐신 II 수용체 차단제; 이뇨제; 칼슘 채널 차단제(CCB); 베타-차단제; 혈소판 응집 억제제; 콜레스테롤 흡수 조절인자; HMG-Co-A 리덕타제 억제제; 고 밀도 지단백질(HDL) 증가 화합물; 레닌 억제제; IL-6 억제제; 항염증성 코르티코스테로이드; 항증식제; 산화질소 공여체; 세포외 매트릭스 합성의 억제제; 성장 인자 또는 사이토킨 신호 형질도입 억제제; MCP-1 길항제 및 타이로신 키나제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 치료제와 조합된 QC 억제제를 투여하는, 죽상경화증, 재협착증 또는 관절염의 치료에 유용한 조합 치료요법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브유형(subtype)에 결합하지만 수용체의 활성화를 생성하지 않는 활성제인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 차단의 결과로서, 이러한 길항제는 예컨대, 항고혈압제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용될 수 있는 적합한 안지오텐신 II 수용체 차단제는 상이한 구조적 특징을 갖는 AT1 수용체 길항제를 포함하며, 비-펩타이드성 구조를 지닌 것이 바람직하다. 예를 들면, 발사르탄(EP 443983), 로사르탄(제EP 253310호), 칸데사르탄(제EP 459136호), 에프로사르탄(제EP 403159호), 이르베사르탄(제EP 454511호), 올메사르탄(제EP 503785호), 타소사르탄(제EP 539086호), 텔미사르탄(제EP 522314호), 화학식
Figure 112020038661639-pct00019
의 E-41 77의 명칭을 지닌 화합물, 다음 화학식
Figure 112020038661639-pct00020
의 SC-52458의 명칭을 지닌 화합물 및 화학식
Figure 112020038661639-pct00021
의 화합물 ZD-8731의 명칭을 지닌 화합물 또는, 각각의 경우 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 승인되고 시장에 나온 제제이며, 발사르탄, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
ACE 억제제를 사용한 안지오텐신 II에 대한 안지오텐신의 효소적 분해의 차단은 혈압의 조절을 위한 성공적인 변이체이므로 고혈압 치료를 위한 치료 방법을 또한 이용가능하게 만든다.
본 발명의 조합물에 사용될 적합한 ACE 억제제는 예컨대, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴, 또는 각각의 경우에, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이다.
바람직한 ACE 억제제는 시판되고 있는 제제이며, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.
이뇨제는 예를 들면, 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로탈리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 하이드로클로로티아지드이다. 이뇨제는 또한 아밀로리드 또는 트리아메테린과 같은 칼륨 스파링 이뇨제(potassium sparing diuretic), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
CCB의 부류는 필수적으로 디하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP, 예를 들면, 딜티아젬-유형 및 베라파밀-유형 CCB를 포함한다.
상기 조합물에 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀, 펠로디핀, 료시딘, 이스라디핀, 락시디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니굴디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 DHP 대표물이며, 바람직하게는 플루나리진, 프레닐아민, 딜틸아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀, 및 각각의 경우 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-DHP 대표물이다. 이러한 모든 CCB는 예컨대, 항-고혈압제, 항-협심증 또는 항-부정맥 약물로서 치료학적으로 사용된다.
바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 베라파밀 또는, 예컨대, 특이적인 CCB에 따라, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. DHP로서 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 표본은 베라파밀 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 이의 하이드로클로라이드이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 베타-차단제는 베타-아드레날린작용성 차단제(베타-차단제)이며, 이는 베타-아드레날린성 수용체에 대해 에피네프린과 경쟁하며 에피네프린의 작용을 방해한다. 바람직하게는, 베타-차단제는 알파-아드레날린 수용체와 비교하여 베타-아드레날린 수용체에 대해 선택적이므로, 유의적인 알파-차단 효과를 가지지 않는다. 적합한 베타-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤로부터 선택된 화합물을 포함한다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나 달리 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 형성할 수 있는 경우, 이러한 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되며, 화합물은 유리 형태로 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 형태로, 예를 들면, 생리학적으로 가수분해가능하고 허용되는 에스테르로 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 메토프롤롤은 적합하게는 이의 타르트레이트 염으로 투여되며 프로프라놀롤은 적합하게는 하이드로클로라이드 염 등으로 투여된다.
혈소판 응집 억제제는 PLAVIX®(클로피도그렐 비설페이트), PLETAL®(실로스타졸) 및 아스피린을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 조절인자는 ZETIA®(에제티미베) 및 KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)을 포함한다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제(또한 베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-조-효소-A 리덕타제 억제제 또는 스타틴)는 혈액 속에서 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 저하시키는데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 리덕타제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴, 또는 각각의 경우에, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물로 제조되는 것으로 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제는 시판되는 제제이며, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 가장 바람직하다.
HDL-증가 화합물은 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. CETP 억제제의 예는 2002년 7월 30일자로 허여된 미국 특허 제6,426,365호의 실시예 26에 개시된 JTT7O5, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
인터루킨 6 매개된 염증의 억제는 내인성 콜레스테롤 합성의 조절 및 이소프레노이드 고갈의 조절을 통해 간접적으로 또는 인터루킨-6 억제제/항체, 인터루킨-6 수용체 억제제/항체, 인터루킨-6 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASON), gp130 단백질 억제제/항체, 타이로신 키나제 억제제/항체, 세린/트레오닌 키나제 억제제/항체, 유사분열물질-활성화된 단백질(MAP) 키나제 억제제/항체, 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제/항체, 핵 인자 카파B(NF-B) 억제제/항체, IκB 키나제(IKK) 억제제/항체, 활성화제 단백질-1(AP-1) 억제제/항체, STAT 전사 인자 억제제/항체, 변경된 IL-6, IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분 펩타이드, 또는 SOCS(사이토킨 신호전달의 억제인자) 단백질, PPAR 감마 및/또는 PPAR 베타/델타 활성인자/리간드 또는 이의 작용성 단편을 이용하는 신호 형질도입 경로의 직접적인 억제에 의해 달성될 수 있다.
적합한 소염성 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
적합한 항증식제는 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴 및 탁솔이다.
세포외 매트릭스 합성의 적합한 억제제는 할로푸기논이다.
적합한 성장 인자 또는 사이토킨 신호 형질도입 억제제는, 예컨대, ras 억제제 R115777이다.
적합한 타이로신 키나제 억제제는 타이르포스틴이다.
적합한 레닌 억제제는 예컨대, 제WO 2006/116435호에 기술되어 있다. 바람직한 레닌 억제제는 바람직하게는 이의 반-푸마레이트 염의 형태인 알리스키렌이다.
MCP-1 길항제는 예컨대, 항-MCP-1 항체, 바람직하게는 모노클로날 또는 사람화된 모노클로날 항체, MCP-1 발현 억제제, CCR2-길항제, TNF-알파 억제제, VCAM-1 유전자 발현 억제제 및 항-C5a 모노클로날 항체로부터 선택될 수 있다.
MCP-1 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예컨대, 제WO02/070509호, 제WO02/081463호, 제WO02/060900호, 제US2006/670364호, 제US2006/677365호, 제WO2006/097624호, 제US2006/316449호, 제WO2004/056727호, 제WO03/053368호, 제WO00/198289호, 제WO00/157226호, 제WO00/046195호, 제WO00/046196호, 제WO00/046199호, 제WO00/046198호, 제WO00/046197호, 제WO99/046991호, 제WO99/007351호, 제WO98/006703호, 제WO97/012615호, 제WO2005/105133호, 제WO03/037376호, 제WO2006/125202호, 제WO2006/085961호, 제WO2004/024921호, 제WO2006/074265호에 기술되어 있다.
적합한 MCP-1 길항제는 예를 들면, C-243(Telik Inc.); NOX-E36(Noxxon Pharma AG); AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006(Celgene Corp.); SSR-150106(Sanofi-Aventis); MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096(AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092(Pharmos Corp.); 항-C5a 모노클로날 항체, 예컨대, 뉴트라주맙(G2 Therapies Ltd.); AZD-6942(AstraZeneca plc.); 2-머캅토 이미다졸(Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122(Deltagen); RS-504393(Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7(GlaxoSmithKline); 항-MCP-1 모노클로날 항체(Johnson & Johnson)이다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합물은 일반적으로 신경변성 질환을 포함하는, 염증 질환의 치료에 유용할 수 있다.
QC-억제제와 MCP-1 길항제의 조합물이 알츠하이머 질환의 치료에 바람직하다.
가장 바람직하게는 QC 억제제는 다음의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다:
PF-4360365, m266, 바피네주맙, R-1450, 포시펜, (+)-펜세린, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-플루르비프로펜, AZD-103, AAB-001(바피뉴주맙), 트라미프로세이트, EGb-761, TAK-070, 독소필린, 테오필린, 실로밀라스트, 토피밀라스트, 로플루밀라스트, 테토밀라스트, 티펠루카스트, 이부딜라스트, HT-0712, MEM-1414, 오글레밀라스트, 리네졸리드, 부디핀, 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 인단타돌, 모클로베미드, 라사길린, 라도스티길, 사피나미드, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, 시프록시판, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드, 세비멜린, 사브코멜린, (PD-151832), 도네페질, 리바스티그민, (-)-펜세린, 라도스티길, 갈란타민, 타크린, 메트리포네이트, 메만틴, 토피라메이트, AVP-923, EN-3231, 네라멕산, 발사르탄, 베나제프릴, 에날라프릴, 하이드로클로로티아지드, 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 암로디핀, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 티몰롤, PLAVIX®(클로피도그렐 비설페이트), PLETAL®(실로스타졸), 아스피린, ZETIA®(에제티미베) 및 KT6-971, 스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴; 덱사메타손, 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 알리스키렌, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 및 베타페론으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합된다.
특히, 다음의 조합물이 고려된다:
― 죽상경화증의 치료 및/또는 예방용의 아토르바스타틴과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
― 재협착증의 예방 및/또는 치료용의 면역억제제, 바람직하게는 라파마이신과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
― 재협착증의 예방 및/또는 치료용의 면역억제제, 바람직하게는 파클리탁셀과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
― 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료용의 AChE 억제제, 바람직하게는 도네페질과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 다발 경화증의 예방 및/또는 치료용의 인터페론, 바람직하게는 아로넥스와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 다발 경화증의 예방 및/또는 치료용의 인터페론, 바람직하게는 베타페론과 조합된 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 다발 경화증의 예방 및/또는 치료용의 인터페론, 바람직하게는 레비프(Rebif)와 조합된 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 다발 경화증의 예방 및/또는 치료용의, 코팍손과 조합된 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 재협착증의 예방 및/또는 치료용의, 덱사메타손과 조합된 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 죽상경화증의 예방 및/또는 치료용의, 덱사메타손과 조합된 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료용의, 덱사메타손과 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
― 재협착증의 예방 및/또는 치료용의, HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
― 죽상경화증의 예방 및/또는 치료용의, HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
― 류마티스 관절염의 예방 및/또는 치료용의, HMG-Co-A-리덕타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 HMG-Co-A-리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.
― 경도 인지 장애의 예방 및/또는 치료용의, 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다,
― 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료용의, 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다.
― 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용의, 아밀로이드-베타 항체와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 아밀로이드-베타 항체는 Acl-24이다.
― 경도 인지 장애의 예방 및/또는 치료용의, 베타-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된다,
― 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료용의, 베타-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166으로부터 선택된다.
― 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용의, 베타-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 베타-세크레타제 억제제는 WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택된다.
― 경도 인지 장애의 예방 및/또는 치료용의, 감마-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된다.
― 알츠하이머 질환의 예방 및/또는 치료용의, 감마-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된다.
― 다운 증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용의, 감마-세크레타제 억제제와 조합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 15 및 17 내지 29 중 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제로서, 여기서 감마-세크레타제 억제제는 LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택된다.
이러한 조합 치료요법은 다운 증후군 뿐만 아니라 죽상경화증, 류마티스 관절염, 재협착증 및 췌장염에서 AD, FAD, FDD 및 신경변성에 특히 유용하다.
이러한 조합 치료요법은 어느 하나의 제제 만으로 발생할 수 있는 것보다 더 우수한 치료학적 효과(증식이 거의 없을 뿐만 아니라 염증, 증식을 위한 자극이 거의 없음)를 생성할 수 있다.
QC의 억제제 및 추가의 화합물의 구체적인 조합과 관련하여, 이는 본원에 참고로 포함된 특히 제WO 2004/098625호에 이와 관련하여 지칭되어 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 임의로 적어도 하나의 다른 전술한 제제와 조합된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 활성 성분(들)로서 사용할 수 있다. 활성 성분(들)은 통상의 약제학적 화합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 이러한 담체는 투여, 예컨대, 경구 또는 비경구, 예를 들면, 근육내를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 용량형의 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 유용한 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예를 들면, 현탁제, 엘릭서르제(elixir) 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 방부제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 제제, 예를 들어, 산제, 캅셀제, 겔캡제 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여시 이들의 용이성으로 인하여, 정제 및 캅셀제는 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내며, 이러한 경우 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용된다. 바람직한 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 보조할 목적 또는 보존의 목적으로 기타 성분을 포함할 수 있지만, 일반적으로는 멸균수를 포함할 것이다.
주사가능한 현탁제를 또한 제조할 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 투여량 단위당, 예컨대, 정제, 캅셀제, 산제, 주사, 차스픈 등을 기반으로, 상술한 바와 같은 유효 용량을 전달하기에 필수적인 활성 성분(들)의 양을 함유할 것이다. 본원의 약제학적 조성물은 투여량 단위당, 예컨대, 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스픈 등을 기반으로, 약 0.03 mg 내지 100 mg/kg(바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg)을 함유할 것이며 1일당 약 0.1 내지 300 mg/kg(바람직하게는 1일당 1 내지 50 mg/kg)의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물로 제공될 수 있다. 그러나, 투여량은 환자의 요구, 치료받는 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여의 사용을 활용할 수 있다.
바람직하게는 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여의 경우, 또는 흡입 또는 통기법에 의한 투여의 경우 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 멸균 비경구 액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제(ampoule), 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 용량 형태이다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매달 1회 투여에 적합한 형태; 예를 들면, 활성 화합물의 불용성 염, 예를 들면, 데카노에이트 염으로 나타날 수 있으며 근육내 주사를 위한 데포트 제제(depot preparation)를 제공하기 위해 조정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 기본 활성 성분을 약제학적 담체, 예컨대, 통상의 타정 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 슈크로즈, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예컨대, 물과 혼합함으로써 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 균질한 이러한 예비제형 조성물을 지칭하는 경우, 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산됨으로써 조성물이 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이러한 고체 예비제형 조성물은 이후에 본 발명의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물의 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상술한 유형의 단위 투여량 형태로 세분된다.
본 발명의 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 달리는 화합되어 연장된 작용의 장점을 부여하는 용량형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여량 및 외부 투여량 구성성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자보다 엔벨로프(envelope) 형태이다. 2개의 구성성분은 위 속에서 분해를 견디는 역할을 하는 장용 층으로 분리되어 내부 성분이 십이지장내로 온전히 통과하여 방출이 지연되도록 할 수 있다. 다양한 물질을 이러한 장용 층 또는 코팅을 위해 사용할 수 있으며, 이러한 물질은 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체성 산(polymeric acid)을 포함한다.
본 발명의 조성물이 경구적으로 또는 주사에 의해 투여되기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합하게는 풍미된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 식용 오일, 예를 들면, 면화씨 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일 뿐만 아니라 엘릭서르 및 유사한 약제학적 비히클(vehicle)과의 풍미된 유화액(emulsion)을 포함한다. 수성 현탁액으로 적합한 분산제 또는 현탁제는 합성 및 천연 검, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
약제학적 조성물은 약 0.01 mg 및 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg의 각각의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필수적인 및 불활성의 약제학적 부형제, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 결합제, 현탁제, 윤활제, 풍미제, 감미제, 보존제, 염료, 및 코팅제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체형, 예를 들면, 환제, 정제, 카플렛(caplet), 캅셀제(각각은 즉시 방출, 시한 방출(timed release) 및 지속된 방출 제형), 과립제, 및 산제, 및 액체형, 예를 들면, 액제, 시럽제, 엘릭서르제, 유화제, 및 현탁제를 포함한다. 비경구 투여용으로 유용한 형태는 멸균 액제, 유화제 및 현탁제를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 매일 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명을 위한 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통한 비강내 형태로, 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 경피 피부 패치(patch)를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여되기 위해서는, 투여량 투여는 물론 투여량 요법 전체에서 간헐적이라기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들면, 정제 또는 캅셀제의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 구성성분은 경구의 무-독성인 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제인; 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 제한없이, 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코즈 또는 베타락토즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아, 트라가칸트 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한없이, 전분, 메틸 셀룰로즈, 아가(agar), 벤노타이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체는 합성 및 천연 검과 같은 적합한 풍미된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들면, 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로즈 등에서을 형성한다. 비경구 투여를 위해서는, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 일반적으로 적합한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직한 경우 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 리포좀 전달 시스템, 예를 들면, 작은 단일라멜라 소낭(vesicle), 큰 단일라멜라 소낭, 및 다중라멜라 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 또한 화합물 분자가 커플링된 개개 담체로서 모노클로날 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 함께 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-에페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸 렌옥시드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교-결합된 또는 양친매성(amphipathic) 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 목적한 장애의 치료가 요구되는 경우에는 언제나 당해 분야에 확립된 투여량 요법에 따라서 및 상기 조성물 중 어느 것으로 투여될 수 있다.
생성물의 1일 투여량은 1일당 포유동물 당 0.01 내지 1.000 mg의 광범위한 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 치료될 환자에 대해 투여량을 증상적으로 조절하기 위해 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그램의 각각의 활성 성분 또는 이의 조합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상적으로 1일당 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg의 체중의 투여량 수준에서 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일당 약 1 내지 약 50 mg/kg의 체중이다. 화합물 또는 조합물은 1일당 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정될 수 있으며, 사용된 특수한 화합물, 투여 방식, 제조 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진전에 따라 변할 것이다. 또한, 치료되는 특수한 환자와 관련된 인자, 예를 들면, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간은 투여량을 조절할 필요성을 야기할 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 또한 임의로 기타의 전술한 제제 중 적어도 하나와 조합된, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
조성물은 바람직하게는 관련된 1일 투여량에 적절한 양의 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물의 적합한 투여량, 예를 들면, 특히 단위 투여량은 영국 및 미국 약전 (British and US Pharmacopoeias), Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press)(예를 들면, 제31번째 판 341면 및 여기에 인용된 페이지) 또는 상기 언급한 공보에 기술되거나 지칭된 이러한 화합물에 대한 단위 용량을 포함하는 공지된 투여량을 포함한다.
발명의 실시예
화학식 I의 화합물의 예
Figure 112020038661639-pct00022
Figure 112020038661639-pct00023
Figure 112020038661639-pct00024
Figure 112020038661639-pct00025
Figure 112020038661639-pct00026
Figure 112020038661639-pct00027
Figure 112020038661639-pct00028
본 발명은 또한 상기 표에 나타낸 바와 같은 본 발명의 화합물의 라세메이트(racemate), S-입체이성체 및 R-입체이성체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 합성
일반적인 합성 설명:
방법 1
Figure 112020038661639-pct00029
단계 A:
1.2 당량의 5-아미노-벤즈이미다졸 및 1.0 당량의 각각의 알데하이드를 톨루올(toluol) 속에 용해하고 환류하에 밤새 가열시켰다. 반응의 완료 후, 용매를 제거하고 잔류하는 오일을 추가의 정제없이 추가의 단계에 사용하였다.
단계 B:
2.0 당량의 아연-분진을 벤졸 속에 현탁시켰다. 0.7 당량의 TMS-Cl을 아르곤 대기 하에 가하였다. 이후에 혼합물을 환류 하에 15분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1 당량의 쉬프-염기(Schiff-base) 및 1.7 당량의 브롬-아세트산 에틸에스테르를 가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 유지시켰다. 이후에 용매를 제거하고 잔류물을 약간의 메틸렌 클로라이드 속에 넣고, 실리카 겔 위에 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 CH2Cl2/MeOH 구배를 적용하였다.
방법 2
Figure 112020038661639-pct00030
단계 A:
클로로 트리메틸실란(0.5eq)을 무수 벤젠(50mL) 중 아연 분진(1.5eq)의 현탁액에 가하고 10분 동안 환류시켰다. 반응 덩어리를 0℃로 냉각시키고, 에틸 브로모 아세테이트(1.5 eq) 및 무수 벤젠 중 화합물 I(1eq)의 용액을 연속적으로 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 덩어리를 포화된 염화암모늄 용액으로 퀀칭(quenching)시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고; 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조(crude) 화합물을 수득하였다. 실리카 겔(60-120 메쉬) 위에서 용출제로서 PET 에테르 중 20 내지 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 II를 수득하였다.
단계 B
피리디늄 디크로메이트(4eq), 분자체(molecular sieve)를 0℃에서 디클로로메탄(400mL) 중 화합물 II(1eq)의 용액에 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 셀라이트 위에서 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여액 및 세척물을 진공하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔(60-120 메쉬) 위에서 용출제로서 PET 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 III을 수득하였다.
단계 C
크실렌 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(0.9 eq)의 용액을 크실렌 중 화합물 III(1eq) 및 피리딘의 용액에 가하고 140℃에서 증류 응축기가 장착된 둥근바닥 플라스크 속에 넣었다. 반응 덩어리를 160℃로 추가로 가열시키고 크실렌을 수집하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 실리카 겔(60-120 메쉬) 위에서 용출제로서 DCM 중 5% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 IV를 수득하였다.
단계 D
수소화붕소나트륨(2eq)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 및 메탄올의 혼합물 중 화합물 IV(1eq)의 용액에 한번에 가하고 15분 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 포화된 염화암모늄 용액 내로 퀸칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고; 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시키고, 페트 에테르(pet ether)로 연마하고 감압하에서 건조시켜 화합물 V를 수득하였다.
단계 E
디에틸아조디카복실레이트(1.5eq)를 0℃에서 무수 테트라하이드로푸란 중 화합물 V(1eq) 및 트리페닐포스핀(1.5eq)의 교반된 용액에 가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 덩어리를 물로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 조 화합물로 농축시켰다. 실리카 겔(60-120 메쉬) 위에서 용출제로서 페트 에테르 중 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 VI을 수득하였다.
단계 F
트리플루오로아세트산을 0℃에서 디클로로메탄 중 조 화합물 VI(1eq)의 용액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 속에서 증발시키고 수득되는 잔사를 포화된 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 연속적으로 세척하고; 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 중성 암모니아 위에서 용출제로서 디클로로메탄 중 5 내지 8% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화합물 VII을 수득하였다.
실시예 화합물 1 내지 16의 합성:
실시예 1
화합물을 방법 1에 따라서 합성하였다:
rac1-(1H-벤조이미다졸-5-일)-4-페닐아제티딘-2-온:
단계 A: 1.62 g의 조 화합물 I을 생성하는, 80 mL의 톨루올 중 5-아미노벤즈이미다졸(1.33g, 10 mmol), 벤즈알데하이드(1.27 g, 1.22 mL, 12 mmol);
단계 B: 화합물 I(0.433 g, 2 mmol), 아연 분진(0.262 g, 4 mmol), TMS-Cl(0.180 mL, 1.4 mmol), 브로모 아세트산 에틸 에스테르(0.377 mL, 3.4 mmol). 수율: 0.089g (5.6%); MS m/z 285.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 0.82-0.91 (m, H); 0.97-1.16 (m, 4H); 1.39-1.42 (m, H); 1.52-1.69 (m, 5H); 3.24-3.27 (m, H); 3.42-3.46 (m, H); 4.48-4.52 (m, H); 6.92 (s, H); 7.56-7.59 (dd, H, 3J=9.1 Hz, 4J=2.1 Hz); 7.73-7.75 (d, H, 3J=9.1 Hz); 7.94-7.95 (d, H, 4J=2.1 Hz); 9.24 (s, H), HPLC 99%.
실시예 2 및 3
(R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-페닐아제티딘-2-온 2
실시예 1의 화합물(0.089g)을 키랄 제조 HPLC에 적용시켜, 화합물 2를 수득하였다. 수율: 0.025g, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.25(d, 1H); 8.13(d, 1H); 7.53(d, 1H); 7.46-7.30(m, 6H); 7.12(d, 1H); 5.25(t, 1H); 3.63-3.57(m, 1H); 2.92-2.86(m, 1H); MS=264(M+1); HPLC~96.31%: 키랄 HPLC ~92.48%.
(S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-페닐아제티딘-2-온 3
실시예 1의 화합물(0.089g)을 키랄 제조 HPLC에 적용시켜, 화합물 3을 수득하였다. 수율: 0.025g, 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.25(d, 1H); 8.13(s, 1H); 7.46-7.30(m, 7H); 7.12(bs, 1H); 5.25(q, 1H); 3.63-3.57(m, 1H); 2.90-2.86(m, 1H); MS=264(M+1); HPLC~99.00%: 키랄 HPLC~98.35%.
실시예 4
Rac 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아제티딘-2-온 4
단계 A: 1.66 g의 조 화합물 I을 생성하는 80 mL의 톨루올 중 5-아미노벤즈이미다졸 (0.690g, 5.2 mmol), 2,5-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데하이드(1.07 g, 6.2 mmol);
단계 B: 화합물 I(1.15 g, 4 mmol), 아연 분진(0.524 g, 8.31 mmol), TMS-Cl(0.360 mL, 2.8 mmol), 브로모 아세트산 에틸 에스테르(0.754 mL, 6.8 mmol). 수율: 0.022g (1.2%); MS m/z 330.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.25-3.29 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 5.49-5.51 8m, 1H), 6.80 (d, 2H, 3J=11.2 Hz), 7.34 (dd, 1H, 3J=8.8 Hz, 4J=2 Hz), 7.50 (d, 1H, 4J=2 Hz), 7.74 (d, 1H, 3J=8.8 Hz), 9.10 (s, 1H), HPLC [A]: 100%)
실시예 5 및 6
화합물을 방법 2에 따라 제조하였다.
rac-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(1.2mL, 9.174mmol), 아연 분진(1.8g, 27.52mmol), 벤젠(50mL), 에틸 브로모 아세테이트 (3.0mL, 27.52mmol), 4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로벤즈알데하이드 (4.0g, 18.34mmol), 수율: 4g (73%)
단계 B: 피리디늄 디크로메이트(19.6g, 52.28mmol), 분자체(19.6g)를 디클로로메탄(400mL)중, 에틸 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(4.0g, 13.07mmol)의 용액에 가하였다, 수율 3.5g(88%)
단계 C: 크실렌(20mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(1.7g, 7.40mmol)를 크실렌(40mL) 중 에틸 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(2.5g, 8.22mmol) 및 피리딘(0.5mL)의 용액에 가하였다, 수율 2.2g(50.7%).
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(35mL) 및 메탄올(15mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(340mg, 8.944mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(2.2g, 4.47mmol), 수율 1.8g(77,6%)
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(1.2mL, 7.59mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드(2.5g, 5.060mmol) 및 트리페닐포스핀(1.98g, 7.59mmol), 수율: 1.0g(42%)
단계 F: 트리플루오로아세트산(2mL)을 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(1.0g, 2.08mmol)의 용액에 가하였다, 수율: 0.3g(40%).
잔류물을 다음의 조건을 사용하여 키랄 제조 HPLC로 정제하였다.
컬럼: Chiralcel-OX-H (250*30*5.0μ); 이동 상: 헥산(0.1%DEA): 에탄올(75:25); 유동 속도: 30 mL/min; 희석제: 이동 상, 제조 분획을 진공하에 증발시켜 80mg의 각각의 실시예 화합물을 수득하였다:
(R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (5)
용융 범위: 150-155℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36(d, 1H); 8.16(d, 1H); 7.57-7.26 (m, 3H); 6.90(dd, 1H); 6.79(d, 1H); 6.21(bt, 1H); 5.36(d, 1H); 4.11(t, 2H); 3.58(q, 1H); 2.97(dd, 1H); 2.35-2.20(m, 2H); MS=376(M+1); HPLC [B]~98.54%: 키랄 HPLC ~99.87%.
(S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (6)
용융 범위: 137-142℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.39(s, 1H); 8.15(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.37(t, 2H); 7.20(bs, 1H); 6.93(dd, 1H); 6.79(dd, 1H); 6.21(bt, 1H); 5.36(d, 1H); 4.11(t, 2H); 3.58(q, 1H); 2.98(d, 1H); 2.35-2.20(m, 2H); MS=376(M+1); HPLC [B] ~99.14%: 키랄 HPLC ~99.03%.
실시예 7 및 8
rac4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(0.8mL, 6.35mmol), 아연 분진(1.16g, 7.79mmol), 벤젠(80mL), 에틸 브로모 아세테이트(1.69mL, 15.25mmol), 4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로벤즈알데하이드(3.0g, 12.71mmol), 수율: 2g(51%)
단계 B: 피리디늄 디크로메이트(9.28g, 24.69mmol), 분자 체(18.5g)를 디클로로메탄(300mL) 중 에틸 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(2g, 6.17mmol)의 용액에 가하였다, 수율 1.8g (91%)
단계 C: 크실렌(30mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(1.17g, 5.03mmol)를 크실렌(40mL) 중 에틸 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(1.8g, 5.59mmol) 및 피리딘(0.5mL)의 용액에 가하였다, 수율 2.6g(86.5%).
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(35mL) 및 메탄올(15mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(386mg, 10.22mmol)), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(2.6g, 5.11mmol), 수율 1.4g (53.6%)
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(0.64mL, 4.11mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드(1.4g, 2.74mmol) 및 트리페닐포스핀(1.08g, 4.11mmol)) - 수율: 2.5g의 조 화합물.
단계 F: 트리플루오로아세트산(6mL)을 0℃에서 디클로로메탄(30mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(2.5g, 5.08mmol)의 용액에 가하고, 용출제로서 디클로로메탄 중 1 내지 1.5% 메탄올을 사용하여 중성 알루미나 위에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 rac4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온을 수득하였다. 수율: 0.45g. 잔류물을 다음 조건을 사용하여 키랄 제조 HPLC로 정제하였다: 컬럼: Chiralcel-OX-H(250*30*5.0μ); 이동 상: A: 헥산 (0.1% DEA); 에탄올(75:25); 유동 속도: 30mL/ min; 희석제: 이동 상.
희석제: 이동 상, 제조 분획을 진공하에 증발시켜 80mg의 각각의 실시예의 화합물을 수득하였다:
(R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (7)
용융 범위: 165-170℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40(d, 1H); 8.16(d, 1H); 7.58-7.42 (m, 2H); 7.34(t, 1H); 7.21(bs, 1H); 7.08(q, 2H); 6.21(bt, 1H); 5.41(d, 1H); 4.21(t, 2H); 3.67-3.60(q, 1H); 3.02(d, 1H); 2.39-2.24(m, 2H); MS=394(M+1); HPLC[B] ~98.21%: 키랄 HPLC ~99.91%.
(S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (8)
용융 범위: 148-153℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40(d, 1H); 8.16(d, 1H); 7.58-7.42 (m, 2H); 7.34(t, 1H); 7.20(bs, 1H); 7.08(q, 2H); 6.21(bt, 1H); 5.41(d, 1H); 4.21(t, 2H); 3.67-3.60(q, 1H); 3.04(q, 1H); 2.36-2.26(m, 2H); MS=394(M+1); HPLC [B]~99.62%: 키랄 HPLC~98.93%.
실시예 9 및 10
rac-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(1.3mL, 10.58mmol), 아연 분진(1.93g, 29.66mmol), 벤젠(30mL), 에틸 브로모 아세테이트(2.8mL, 25.14mmol), 4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로벤즈알데하이드(5g, 21.18mmol), 수율: 4.5g(66%)
단계 B: 디클로로메탄(400mL) 중 피리디늄 디크로메이트(15.67g, 41.65mmol) 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(4.5g, 13.88mmol), 수율 1.2g(28%)
단계 C: 크실렌(30mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(0.92g, 3.975mmol)를 크실렌(30mL) 중 에틸 3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(1.6g, 4.968mmol) 및 피리딘(0.5mL)의 용액에 가하였다, 수율 2.0g의 조 화합물.
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(21mL) 및 메탄올(9mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(297mg, 7.858mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(2g, 3.929mmol), 수율 1.3g(53.62%)
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(0.6mL, 4.07mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드(1.3g, 2.54mmol) 및 트리페닐포스핀(1g, 4.07mmol) - 수율: 0.75g의 조 화합물.
단계 F: 트리플루오로아세트산(1mL)을 0℃에서 디클로로메탄(10mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(2.5g, 5.08mmol)의 용액에 가하고, 제조 TLC로 정제하여 70mg의 rac4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온을 담황색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 조건을 사용하여 키랄 제조 HPLC로 정제하였다: 컬럼: Chiralcel-OX-H (250*30*5.0μ); 이동상: A: 헥산(0.1% DEA); 에탄올(75:25); 유동 속도: 30mL/ min; 희석제: 이동상. 제조 분획을 진공하에 증발시켜 28mg 및 18mg의 각각의 거울상이성체를 수득하였다.
(R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (9)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.42(s, 1H); 8.18(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.15(bs, 1H); 6.82(d, 2H); 6.19(bt, 1H); 5.49(d, 1H); 4.13(t, 2H); 3.62-3.58(m, 1H); 3.22(q, 1H); 2.33-2.22(t, 3H); MS=394(M+1); HPLC [B] ~99.51%: 키랄 HPLC ~99.63%.
(S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (10)
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.42(s, 1H); 8.16(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.15(bs, 1H); 6.82(d, 2H); 6.19(bt, 1H); 5.49(s, 1H); 4.13(t, 2H); 3.62-3.59(m, 1H); 2.30(q, 2H); MS=393.9(M+1); HPLC [B] ~99.66%: 키랄 HPLC ~99.62%.
실시예 11 및 12
rac4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(0.81mL, 6.88mmol), 아연 분진(1.26g, 19.26mmol), 벤젠(30mL), 에틸 브로모 아세테이트(1.9mL, 16.51mmol), 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로벤즈알데하이드 (3g, 13.76mmol), 수율: 3g (75%)
단계 B: 피리디늄 디크로메이트 (13.80g, 36.72mmol), 분자 체(15g)를 디클로로메탄(400mL) 중 에틸 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트 (2.8g, 9.18mmol)의 용액에 가하였다, 수율 2.2g(79%)
단계 C: 크실렌(30mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(830mg, 3.56mmol)를 크실렌(30mL) 중 에틸 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(1.2g, 3.96mmol) 및 피리딘(0.5mL)의 용액에 가하였다, 수율 1.8g의 조 화합물.
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(21mL) 및 메탄올(9mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(280mg, 7.33mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(1.8g, 3.66mmol), 수율 0.75g(42.2%)
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(0.36mL, 2.27mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드(700mg, 1.42mmol) 및 트리페닐포스핀(700mg, 1.42mmol) - 수율: 1.0g의 조 화합물
단계 F: 트리플루오로아세트산(4mL)을 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(1.0g, 2.08mmol)의 용액에 가하였다, 수율: 0.13g (40%). 동일한 합성(동일한 양으로)을 반복하여 다른 120mg의 rac4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온을 수득하였다. ~250mg으로의 조합 및 다음의 조건을 사용한 키랄 제조 HPLC에 의한 정제 둘 다를 수행하였다:
컬럼: Chiralcel-OX-H(250*30*5.0μ); 이동상: A: 헥산(0.1% DEA); 에탄올 (75:25); 유동 속도: 30mL/ min; 희석제: 이동상.
제조 분획을 진공하에 증발시키고 디에틸 에테르로 연마시켜 70mg의 각각의 이성체를 각각 수득하였다.
(R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (11)
용융 범위: 165-170℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.35(d, 1H); 8.16(d, 1H); 7.55(d, 1H); 7.47-7.32(m, 2H); 7.07(q, 1H); 6.87(q, 1H); 5.37(d, 1H); 4.29(t, 2H); 3.63-3.58(m, 1H); 3.00(q, 1H); 1.71(t, 3H); MS=376(M+1); HPLC [B] ~99.17%: 키랄 HPLC ~99.79%.
(S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (12)
용융 범위: 203-208℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.37(d, 1H); 8.14(s, 1H); 7.59-7.37(m, 3H); 7.32(bs, 1H); 7.01(dd, 1H); 6.85(dd, 1H); 5.37(q, 1H); 4.29(t, 2H); 3.63-3.58(m, 1H); 3.00(q, 1H); 1.70(t, 3H); MS=376(M+1); HPLC [B] ~98.39%: 키랄 HPLC ~96.69%.
실시예 13 및 14
Rac-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(0.79mL, 6.35mmol), 아연 분진(1.2g, 19.06mmol), 벤젠(30mL), 에틸 브로모 아세테이트(1.6mL, 15.25mmol), 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로벤즈알데하이드(3g, 12.7mmol), 수율: 3.1g(79%)
단계 B: 피리디늄 디크로메이트(13.92g, 37.03mmol)를 디클로로메탄(400mL) 중 에틸 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(3g, 9.25mmol)의 용액에 가하였다, 수율 1.2 g(40%)
단계 C: 크실렌(30mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(0.72g, 3.03mmol)를 크실렌(30mL) 중 에틸 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(1.2g, 3.77mmol) 및 피리딘(0.5mL)의 용액에 가하였다, 수율 1.8g의 조 화합물.
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(21mL) 및 메탄올(9mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(268mg, 7.07mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(1.8g, 3.5mmol), 수율 1.2g(67.0 %)
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(0.6mL, 3.67mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드 (1.2g, 2.43mmol) 및 트리페닐포스핀(0.96g, 3.67mmol) - 수율: 0.4g의 조 화합물.
단계 F: 트리플루오로아세트산(1mL)을 0℃에서 디클로로메탄(10mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-4-옥소아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(400mg, 0.811mmol)의 용액에 가하였다, 수율: 0.07g(22%).
이는 다음 조건을 사용하여 키랄 제조 HPLC로 정제하였다: 컬럼: Chiralcel-OX-H (250*30*5.0μ); 이동상: A: 헥산(0.1% DEA); 에탄올(75:25); 유동 속도: 30mL/ min; 희석제: 이동상. 제조 분획을 진공 속에서 증발시켜 30mg 및 34mg의 각각의 거울상이성체를 수득하였다.
(R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (13)
용융 범위: 173-177℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.35(d, 1H); 8.15(s, 1H); 7.55-7.36(m, 2H); 7.22(t, 1H); 7.10(t, 1H); 5.44(d, 1H); 4.39(t, 2H); 3.66-3.61(m, 1H); 3.00(q, 1H); 1.71(t, 3H); MS=394(M+1); HPLC [B] ~98.55%: 키랄 HPLC ~99.94%.
(S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (14)
용융 범위: 170-174℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.35(d, 1H); 8.15(s, 1H); 7.55-7.36(m, 3H); 7.22(t, 1H); 7.10(t, 1H); 5.42(d, 1H); 4.40(t, 2H); 3.66-3.61(m, 1H); 3.00(q, 1H); 1.71(t, 3H); MS=394(M+1); HPLC [B] ~99.15%: 키랄 HPLC ~98.09%.
실시예 15 및 16
Rac-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온
단계 A: 무수 벤젠(20mL) 중 클로로 트리메틸실란(0.7mL, 5.8mmol), 아연 분진(1g, 16.3mmol), 벤젠(30mL), 에틸 브로모 아세테이트 (2.33g, 13.9mmol), 4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로벤즈알데하이드 (2.7g, 11.6mmol), 수율: 2.4g(67%).
단계 B: 디클로로메탄(400mL) 중 피리디늄 디크로메이트(11g, 29.6mmol), 분자 체(11g) 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-플루오로페닐)-3-하이드록시프로파노에이트(2.4g, 7.40mmol), 수율 1.7g (71,2%)
단계 C: 크실렌(30mL) 중 3급-부틸 5-아미노-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(984mg, 4.2mmol)를 크실렌(30mL) 중 에틸 3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-옥시프로파노에이트(1.7g, 5.2mmol) 및 피리딘(1.0 mL)의 용액에 가하였다, 수율 1.4g의 조 화합물.
단계 D: 0℃에서 테트라하이드로푸란(14mL) 및 메탄올(6mL)의 혼합물 중 수소화붕소나트륨(209mg, 5.5mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드(1.4g, 2.7mmol), 수율 1.3g(94%).
단계 E: 0℃에서 테트라하이드로푸란(30mL) 중 디에틸아조디카복실레이트(0.5mL, 3.2mmol), N-(1-3급-부틸-옥시카보닐-1H-벤조[d]이미다졸-5-일-)3-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드(1.1g, 2.15mmol) 및 트리페닐포스핀(845mg, 3.2mmol) - 수율: 1.6g의 조 화합물.
단계 F: 트리플루오로아세트산(4mL)을 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중 조 3급-부틸 6-(2-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-4-오곳아제티딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트(1.6g )의 용액에 가하였다. 수율: 0.3g의 rac 4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온. 이를 다음 조건을 사용하여 키랄 제조 HPLC로 정제하였다: 컬럼: Chiralcel-OX-H (250*30*5.0μ); 이동상: A: 헥산(0.1% DEA); 에탄올 (75:25); 유동 속도: 30mL/ min; 희석제: 이동상. 제조 분획을 진공하에 증발시키고 디에틸 에테르로 연마하여 70mg의 각각의 거울상이성체를 각각 수득하였다.
(R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (15)
용융 범위: 158-162℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40(d, 1H); 8.15(d, 1H); 7.57-7.46(m, 1H); 7.38(s, 1H); 7.28(t, 1H); 6.91(d, 2H); 5.45(d, 1H); 4.33(t, 2H); 3.62-3.58(m, 1H); 3.24(q, 1H); 1.69(t, 3H); MS=394(M+1); HPLC [B] ~97.07%: 키랄 HPLC ~99.51%.
(S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온 (16)
용융 범위: 163-166℃; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.40(d, 1H); 8.14(bs, 1H); 7.55-7.26(m, 2H); 7.04(s, 1H); 6.90(d, 2H); 5.45(d, 1H); 4.32(t, 2H); 3.63-3.58(m, 1H); 3.24(d, 1H); 1.69(t, 3H); MS=394(M+1); HPLC [B] ~98.92%: 키랄 HPLC ~99.69%.
활성 스크리닝
형광측정 검정
모든 측정은 30℃에서 미세플레이트(Perkin Elmer)에 대해 BioAssay Reader HTS-7000Plus로 수행하였다. QC 활성을 H-Gln-βNA를 사용하여 형광적으로 평가하였다. 샘플은 250 μl의 최종 용적으로 20 mM EDTA 및 적절히 희석된 QC의 분취량을 함유하는 0.2 M 트리스/HCl, pH 8.0 중 0.2 mM 형광생성 기질, 0.25 U 피로글루타밀 아미노펩티다제(Unizyme, Hørsholm, Denmark)로 이루어졌다. 여기/방출 파장은 320/410 nm이었다. 검정 반응은 글루타미닐 사이클라제를 첨가하여 개시하였다. QC 활성은 검정 조건 하에서 β-나프틸아민의 표준 곡선으로부터 측정하였다. 하나의 단위는 기술된 조건 하에서 분당 H-Gln-βNA로부터 1 μmol의 pGlu-βNA의 형성을 촉매하는 QC의 양으로 정의된다.
제2의 형광측정 검정에서, QC는 기질로서 H-Gln-AMC를 사용하여 측정된 활성이었다. 반응은 미세플레이트에 대해 NOVOStar 판독기(BMG labtechnologies)를 사용하여 30℃에서 수행하였다. 샘플은 250 μl의 최종 용적으로 다양한 농도의 형광생성 기질, 5 mM EDTA 및 적절히 희석된 분취량의 QC를 함유하는 0.05 M 트리스/HCl, pH 8.0 중 0.1 U 피로글루타밀 아미노펩티다제(Qiagen)로 이루어졌다. 여기/방출 파장은 380/460 nm이었다. 검정 반응은 글루타미닐 사이클라제를 첨가하여 개시하였다. QC 활성은 검정 조건 하에서 7-아미노-4-메틸쿠마린의 표준 곡선으로부터 측정하였다. 역학적 데이타는 GraFit 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
QC의 분광광도법적 검정
이러한 신규 검정을 사용하여 대부분의 QC 기질에 대한 역학 매개변수를 측정하였다. QC 활성은 연속 방법을 사용하여 분광광도법적으로 분석하였으며, 이는 보조 효소로서 글루타메이트 데하이드로게나제를 이용하는 기존의 불연속 검정을 조정함으로써 유도하였다(Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28). 샘플은 250 μl의 최종 용적으로 각각의 QC 기질, 0.3 mM NADH, 14 mM α-케토글루타르산 및 30 U/ml 글루타메이트 데하이드로게나제로 이루어졌다. 반응은 QC를 첨가하여 시작하였으며 340 nm에서 흡광도의 감소를 8 내지 15분 동안 모니터링함으로써 진행하였다.
초기 휘발물을 평가하고 효소 활성을 검정 조건 하에서 암모니아의 표준 곡선으로부터 측정하였다. 모든 샘플은 30℃에서 미세플레이트에 대해 SPECTRAFluor Plus 또는 Sunrise(둘 다 TECAN으로부터) 판독기를 사용하여 측정하였다. 역학적 데이타는 GraFit 소프트웨어를 사용하여 평가하였다.
억제제 검정
억제제 시험에 있어서, 샘플 조성물은, 추정된 억제성 화합물을 가하는 것을 제외하고는, 상술한 바와 동일하였다. QC-억제의 신속한 시험을 위해, 샘플은 4 mM의 각각의 억제제 및 1 KM에서의 기질 농도를 함유하였다. Ki-값의 억제 및 측정의 상세한 시험을 위해, 보조 효소에 대한 억제제의 영향을 우선 시험하였다. 모든 경우에, 검출된 효소에 대한 영향은 없었으므로, QC 억제의 신뢰할 수 있는 측정이 가능하였다. 억제 상수는 GraFit 소프트웨어를 사용하여 경쟁적 억제에 대한 일반적인 방정식에 대해 진행 곡선의 세트를 설정함으로써 평가하였다. 억제제 검정은 2개의 상이한 pH 수준인, pH 6.0 및 pH 8.0에서 수행하였고: 검정 용액 중 각각의 pH 값은 통상의 방법을 사용하여 조절하였다.
약동학적 매개변수
방법
3마리의 마우스(균주 CD-1)에게 0.8% 메토셀(Methocel) 속에 용해된 30mg/kg의 각각의 시험 화합물을 경구 투여하였다. 샘플을 혈장 및 뇌 수집을 위해 시험 화합물을 투여한 후 10분, 0.5, 1, 2, 4 및 8 시간 째에 취하였다.
혈액 수집
마우스를 이소플루란으로 마취시켰다. 대략 200 μL의 각각의 혈액 샘플을 K2EDTA 튜브 내로 말단 방혈(terminal bleeding)을 위해 심장 천자(cardiac puncture)를 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 얼음 위에 두고 2000 g에서 5분 동안 원심분리하여 15분 내에 혈장 샘플을 수득하였다.
CSF 수집: 동물을 순수한 CO2 흡입으로 마취시켰다. 중간 선 절개를 목에서 수행하였다. 피부 아래의 근육을 절단하여 소뇌숨뇌수조(cisterna magna)를 노출시켰다. 소뇌숨뇌수조를 모세관의 날까로운 말단으로 관통시키고 CSF를 모세관현상을 통해 수집하였다.
뇌 수집
CSF 수집 후에, 총 마우스 혈액 용적(대략 15 ml)의 7배의 빙-냉 PBS(pH 7.4)를 사용한 관류를 뇌 수집 전에 심장 천자를 통해 수행하였다. 중간 선 절개를 동물 두피에서 수행하였다. 뇌를 제거하고 냉 염수로 세척하였다. 뇌를 스크류-톱 튜브(screw-top tube)내에 위치시키고 칭량하였다. 뇌 샘플을 2분 동안 3 용적(v/w)의 PBS(pH 7.4)로 균질화한 후 LC-MS/MS로 분석하였다. 뇌 농도는 다음과 같이 4의 희석 인자로 수정하였다:
뇌 농도 = 뇌 균질물 농도 x 4, 1 g의 습윤 뇌 조직은 1 ml와 동일한 것으로 추정됨.
혈장, 뇌 및 CSF 샘플을 분석할 때까지 대략 -80℃에 저장하였다.
샘플 제조
혈장 샘플의 경우: 20 μl 샘플의 분취량을 ACN 중 200 μ IS (Diclofenac, 200 ng/mL)와 함께 가하고, 혼합물을 2분 동안 와동시키고 12.000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 1μl의 상층액을 LC-MS/MS 분석을 위해 주사하였다.
희석된 혈장 샘플의 경우: 4 μl 샘플의 분취량을 16μl의 블랭크 혈장과 함께 가하고, 잘 혼합하고, ACN 중 200 μl IS(Diclofenac, 200 ng/ml)와 함께 가하였다.
뇌 샘플의 경우: 뇌 조직을 2분 동안 3 용적(v/w)의 PBS와 함께 균질화시켰다. 20 μl 샘플의 분취량을 ACN 중 200 μl IS(Diclofenac, 200 ng/ml)와 함께 가하고, 혼합물을 2분 동안 와동시키고 12000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 1μl의 상층액을 LC-MS/MS 분석을 위해 주사하였다.
CSF 샘플의 경우: CSF 샘플을 상응하는 ACN 중 20배 용적의 IS(Diclofenac, 200 ng/ml)와 함께 가하고, 혼합물을 2분 동안 와동시켰다. 3μl의 상층액을 LC-MS/MS 분석을 위해 주사하였다.
Tmax, T1/2, AUC 및 logBB 값을 통상의 방법을 사용하여 계산하였다.
결과
Figure 112020038661639-pct00031
실시예 화합물 4, 5, 7, 9, 11, 13 및 15는 뇌에서 양호한 혈액-뇌-장벽 교차 거동 및 AUC-값을 나타내었으며, 이는 신경변성 질환의 치료에 있어서 이들의 용도를 뒷받침한다.
분석 방법
분석 HPLC
방법 [A]: 분석적 HPLC-시스템은 Waters SunFire RP 18(2,5 μm), 분석 컬럼(길이: 50 mm, 직경: 2.1 mm)을 이용하는 Agilent MSD 1100, 및 리포팅 파장(reporting wavelength)으로서 λ=254 nm를 사용하는 다이오드 배열 검출기(DAD)로 이루어져 있다. 화합물은 0.6 mL/min의 유동 속도에서 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기서 용출제(A)는 아세토니트릴이고, 용출제(B)는 물이고 용출제(C)는 다음의 구배를 적용하는 아세토니트릴 중 2% 포름산이었다:
Figure 112020038661639-pct00032
모든 기록된 화합물의 순도는 214 nm에서 피크 영역의 퍼센트로 측정하였다.
방법 [B]: 분석적 HPLC-시스템은 Waters SYMETRY RP 18(3,5 μm), 분석 컬럼 컬럼(길이: 75 mm, 직경: 4.6 mm)을 이용하는 Agilent MSD 1100, 및 리포팅 파장으로서 λ= 254 nm를 사용하는 다이오드 배열 검출기(DAD)로 이루어졌다. 화합물은 1.0 mL/min의 유동 속도에서의 구배를 사용하여 분석하였으며; 여기서 용출제(A)는 아세토니트릴이고, 용출제(B)는 물 0.01M % 아세트산암모늄이었다:
Figure 112020038661639-pct00033
키랄 HPLC
분석적 키랄 HPLC-시스템은 Waters Chiracel OX-H(5 μm), 분석 컬럼(길이: 250 mm, 직경: 4.6 mm)을 이용하는 Agilent MSD 1100, 및 리포팅 파장으로서 λ = 254 nm를 사용하는 다이오드 배열 검출기(DAD)로 이루어져 있다. 화합물은 헥산 및 에탄올(70/30) 중 0.1% DEA의 등용매 혼합물을 사용하여 1.0 mL/min의 유동 속도에서 분석하였다.
질량-분광법, NMR-분광법
ESI-Mass 스펙트럼을 양성 이온화 방식을 이용하여 SCIEX API 365 분광광도계(Perkin Elmer)로 수득하였다.
1H NMR-스펙트럼(500 MHz)을 BRUKER AC 500에서 기록하였다. 용매는 달리 규정하지 않는 한, DMSO-D6이었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운파일된(downfiled) 백만부(ppm)로서 나타낸다. 분할 패턴은 다음과 같이 지정하였다: s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), m(다중선) 및 br(광범위한 신호).
질량-분광법, NMR-분광법:
ESI-질량 스펙트럼을 양성 이온화 방식을 이용하는 SCIEX API 365 분광기(Perkin Elmer)로 수득하였다.
1H NMR-스펙트럼(500 MHz)을 BRUKER AC 500에서 기록하였다. 용매는 달리 규정하지 않는 한 DMSO-D6이었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운파일된 백만부(ppm)로 나타낸다. 분할 패턴은 다음과 같이 지정하였다: s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), m(다중선) 및 br(광범위한 신호).
MALDI-TOF 질량 분광법
매트릭스-보조된 레이저 탈착/이온화 질량 분광법을 선형 비행시간 분석기를 이용한 Hewlett-Packard G2025 LD-TOF 시스템을 사용하여 수행하였다. 장치에는 337 nm 질소 레이저, 잠재적인 가속화 공급원(acceleration source)(5 kV) 및 1.0 m의 비행 튜브가 장착되었다. 검출기 작동은 양성-이온 방식식이었으며 신호는 개인용 컴퓨터에 연결된 LeCroy 9350M 디지탈 저장 오실로스코프(digital storage oscilloscope)를 사용하여 기록하고 여과하였다. 샘플(5 μl)을 동일한 용적의 매트릭스 용액과 혼합하였다. 매트릭스 용액의 경우 DHAP/DAHC를 사용하였고, 수(1/1, v/v) 중 1 ml의 아세토니트릴/0.1% TFA 속에 30 mg 2',6'-디하이드록시아세토페논(Aldrich) 및 44 mg의 시트르산수소 이암모늄(Fluka)을 용해함으로써 제조하였다. 소 용적(
Figure 112020038661639-pct00034
1 μl)의 매트릭스-분석물-혼합물을 프로브 팁에 이전시키고 진공 챔버(Hewlett-Packard G2024A 샘플 제조 악세서리) 속에서 즉시 증발시켜 신속하고 균질한 샘플 결정화를 보증하였다.
Glu1-폐환의 장기간 시험을 위해, Aβ-유래된 펩타이드를 100μl의 0.1 M 아세트산나트륨 완충액, pH 5.2 또는 0.1 M 비스-트리스 완충액, pH 6.5 속에 30℃에서 항온처리하였다. 펩타이드를 0.5 mM[Aβ(3-11)a] 또는 0.15 mM[Aβ(3-21)a] 농도에 적용시키고, 0.2 U QC를 모든 24시간 동안 가하였다. Aβ(3-21)a의 경우에, 검정은 1% DMSO를 함유하였다. 상이한 시점에서, 샘플을 검정 튜브로부터 제거하고, 펩타이드를 제조업자의 추천에 따라 ZipTips(Millipore)를 사용하여 추출하고, 매트릭스 용액(1:1 v/v)과 혼합한 다음 질량 스펙트럼을 기록하였다. 음성 대조군은 QC 또는 열 비활성화된 효소를 함유하지 않는다. 억제제 연구의 경우, 샘플 조성물은, 억제성 화합물을 가하는 것(5 mM 또는 2 mM이 본 발명의 시험 화합물)을 제외하고는, 상술한 바와 동일하였다.
본 발명의 화합물 및 조합물은 이들이 예를 들면, 보다 강력하고, 보다 선택적이며, 부작용이 거의 없고, 보다 우수한 제형 및 안전성 특성을 가지며, 보다 우수한 약동학적 특성을 가지고, 보다 더 생이용성이며, 혈관 뇌 장벽을 횡단할 수 있고 포유동물의 뇌 속에서 보다 효과적이며, 다른 약물과 조합하여 보다 더 상용적 또는 효과적이거나, 선행 기술의 기타 화합물보다 더 용이하게 합성될 수 있다는 점에서 장점을 가질 수 있다.
명세서 및 다음의 청구범위 전반에 걸쳐서, 내용이 달리 요구하지 않는 한, 용어 '포함하다(comprise)', 및 '포함하다(comprises)' 및 "포함하는"과 같은 변형은 기술된 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹의 혼입을 내포함을 암시할 뿐 아니라 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 그룹 또는 단계의 그룹을 배제하지 않음을 이해할 것이다.
본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서 언급된 모든 특허 및 특허원은 이들의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 상기 인용된 바람직한 및 보다 바람직한 그룹 및 그룹의 구현예의 모든 조합을 포함한다.
SEQUENCE LISTING <110> PROBIODRUG AG <120> INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE <130> IPA200299-DE <150> EP 17194164.4 <151> 2017-09-29 <160> 20 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val 35 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> AMIDATION <400> 5 Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp 1 5 10 15 Phe <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 7 Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu 1 5 10 15 Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg 20 25 30 Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg 35 40 45 Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr 50 55 60 Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr 65 70 75 80 Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser 85 90 95 Gln <210> 9 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr 20 25 30 Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly 35 40 45 Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn Leu Lys Pro 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr 20 25 30 Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met 50 55 60 Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr 65 70 75 <210> 11 <211> 68 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu Val Tyr Thr Ser Trp 1 5 10 15 Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser Glu Thr Ser Pro Gln 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Ile 35 40 45 Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys Tyr Ile Ser Asp Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Ala 65 <210> 12 <211> 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln His His Gly Val Thr Lys Cys Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala 20 25 30 Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu 35 40 45 Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His 50 55 60 Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu 65 70 75 80 Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly 85 90 95 Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser 100 105 110 Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly 115 120 125 Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg 130 135 140 Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu 145 150 155 160 Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser 165 170 175 Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser 180 185 190 Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser 195 200 205 Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp 210 215 220 Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro 245 250 255 Gly Ser Met Ala His Val Ser Val Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr 260 265 270 Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu 275 280 285 Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile 290 295 300 Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly 305 310 315 320 Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe 325 330 335 Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met 340 345 350 Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr 355 360 365 Val Leu Val Pro Val 370 <210> 13 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Pro Val Gly Ile Asn Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile 1 5 10 15 Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr 20 25 30 Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu 65 70 75 <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 20 25 30 <210> 18 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Ser Arg Thr Val Lys Lys Asn Ile Ile Glu 20 25 30 Glu Asn <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Phe Asn Leu Phe Leu Asn Ser Gln Glu Lys 20 25 30 His Tyr <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Gln Tyr Asn Ala Asp 1 5

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체(tautomer) 또는 입체이성체:
    [화학식 I]
    Figure 112020131720998-pct00040

    여기서:
    A는 1H-벤즈이미다졸-5-일 또는 1H-벤즈이미다졸-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
    R2는 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    R3은 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내며;
    R4는 수소 또는 알킬을 나타내고;
    R5는 수소, 알킬 또는 할로겐을 나타내며;
    여기서 상기 알킬 또는 알콕시 그룹은 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R2가 수소 또는 할로겐을 나타내며;
    R3이 수소 또는 알콕시를 나타내고;
    R4가 수소를 나타내며;
    R5가 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    여기서 상기 알콕시 그룹이 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환된 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 1H-벤조이미다졸-5-일인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, 또는 불소인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2가 수소인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 할로겐, 또는 불소인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3이 하나 이상의 할로겐, 또는 불소로 임의 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3이 메톡시, 디플루오로프로폭시 또는 디플루오로부톡시를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3이 2,2-디플루오로프로폭시 또는 3,3-디플루오로프로폭시를 나타내는 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 할로겐, 또는 불소인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    1 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-페닐아제티딘-2-온;
    2 (R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-페닐아제티딘-2-온;
    3 (S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-페닐아제티딘-2-온;
    4 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)아제티딘-2-온;
    5 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    6 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    7 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    8 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    9 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    10 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    11 (R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    12 (S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    13 (R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    14 (S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    15 (R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    16 (S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아제티딘-2-온;
    17 (R)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-4-페닐아제티딘-2-온;
    18 (S)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-4-페닐아제티딘-2-온;
    19 4-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    20 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    21 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    22 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    23 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    24 (R)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    25 (S)-4-(4-(3,3-디플루오로프로폭시)-2,6-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    26 (R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    27 (S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2-플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온;
    28 (R)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온; 및
    29 (S)-4-(4-(2,2-디플루오로프로폭시)-2,3-디플루오로페닐)-1-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-2-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 호변이성체 또는 입체이성체.
  14. 케네디 질환(Kennedy’s disease), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 감염되거나 감염되지 않은 십이지장암, 결장직장암, 졸리저-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 필로리 감염되거나 감염되지 않은 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열병, 불임증, 신생물, 염증성 숙주 반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액성 및 세포-매개된 면역 반응, 손상된 식품 섭취, 손상된 수면-각성, 에너지 대사의 손상된 항상성 조절, 손상된 자율 기능, 손상된 호르몬 균형 또는 체액의 손상된 조절, 다발 경화증, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증(polyradiculoneuropathy), 경도 인지 장애, 알츠하이머 질환, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운 증후군에서 신경변성, 헌팅톤 질환, 류마티스 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 임의로 하나 이상의 치료학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 아연-분진을 포함하는 촉매 및 트리메틸실린 클로라이드(TMS-Cl)를 포함하는 보호제의 존재하에서 화학식 II의 화합물을 브롬-아세트산과 반응시킴으로써 화학식 II의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112020131720998-pct00041

    여기서,
    R1 및 R5는 청구항 제1항 내지 제13항에 정의된 것과 같다.
  19. 트리페닐포스핀 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 용매의 존재하에서 화학식 III의 화합물을 디에틸아조디카복실레이트와 반응시키는 단계, 및 탈보호 단계에 의해 화학식 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112020131720998-pct00042

    여기서,
    R1 내지 R5는 청구항 제1항 내지 제13항에 정의된 것과 같다.
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