JP2021073202A - グルタミニルシクラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)及びそのアイソエンザイムであるグルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパク質(QPCTL)の阻害剤を提供する。【解決手段】式(I)で示される化合物。(式中、Aは、1H-ベンゾイミダゾリル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンから選択されるヘテラリール(heteraryl)であり、R1、R2は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;R3は、水素、アルキル、又はアルコキシを表し;R4は、水素又はアルキルを表し;かつR5は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;かつ上記アルキル基又はアルコキシ基は、1個以上のハロゲンで任意に置換される。)【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)の阻害剤としての向上した薬物動
態学的性質を有する新規のアゼチジノン誘導体に関する。QCは、アンモニアの遊離下での
N-末端グルタミン残基のピログルタミン酸(5-オキソ-プロリル、pGlu^*)への分子内環化及
び水の遊離下でのN-末端グルタミン酸残基のピログルタミン酸への分子内環化を触媒する
。

(発明の背景)
グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)は、アンモニアを遊離しながら、N-末端グル
タミン残基のピログルタミン酸(pGlu^*)への分子内環化を触媒する。QCは、1963年にMesse
rにより、熱帯植物パパイヤ(Carica papaya)の乳液から初めて単離された(Messer, M.の
文献、1963 Nature 4874, 1299)。24年後、対応する酵素活性が動物の下垂体で発見され
た(Busby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びS
piess, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。哺乳動物のQCに関
して、QCによるGlnからpGluへの変換をTRH及びGnRHの前駆体について示すことができた(B
usby, W. H. J.らの文献、1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H.及びSpies
s, J.の文献、1987 Proc Natl Acad Sci U S A 84, 3628-3632)。さらに、初期のQC局在
化実験により、ペプチドホルモン合成での示唆された機能をさらに向上させる、ウシ下垂
体における推定上の触媒作用産物との共局在が明らかになった(Bockers, T. M.らの文献
、1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453)。対照的に、植物のQCの生理的機能は、あまり明
確ではない。パパイヤ由来の酵素の場合、病原性微生物に対する植物防御における役割が
示唆された(El Moussaoui, A.らの文献、2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570)。他の植
物に由来する推定上のQCが配列比較によって最近同定された(Dahl, S. W.らの文献、2000
Protein Expr Purif 20, 27-36)。しかしながら、これらの酵素の生理的機能は、依然と
して不明確である。

植物及び動物由来の既知のQCは、基質のN-末端位置のL-グルタミンに対する厳密な特異
性を示し、その反応速度論的挙動は、ミカエリス・メンテン式に従うことが分かった(Poh
l, T.らの文献、1991 Proc Natl Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P.ら
の文献、1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y.らの文献、1996 Biol Chem
Hoppe Seyler 377, 395-398)。しかしながら、パパイヤ由来のQCの一次構造と哺乳動物
由来の高度に保存されたQCの一次構造の比較からは、いかなる配列相同性も明らかになら
なかった(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Expr Purif 20, 27-36)。植物のQCが新し
い酵素ファミリーに属すると思われるのに対し(Dahl, S. W.らの文献、2000 Protein Exp
r Purif 20, 27-36)、哺乳動物のQCは、細菌のアミノペプチダーゼと顕著な配列相同性を
有することが分かり(Bateman, R. C.らの文献、2001 Biochemistry 40, 11246-11250)、
植物由来のQCと動物由来のQCが異なる進化的起源を有するという結論が導かれた。

最近、脳抽出物由来のQC活性だけでなく、組換えヒトQCも、N-末端グルタミニル環化と
グルタミン酸環化の両方を触媒することが示された。最も特筆すべきは、シクラーゼによ
り触媒されるGlu₁-変換がpH 6.0付近で有利である一方、pGlu-誘導体へのGln₁-変換が8.0
付近の至適pHで起こるという知見である。pGlu-Aβ関連ペプチドの形成は、組換えヒトQC
及びブタ下垂体抽出物由来のQC活性の阻害によって抑制することができるので、酵素QCは
、アルツハイマー病の治療のための薬物開発の標的である。

QCの阻害剤は、WO2004/098625号、WO2004/098591号、WO2005/039548号、WO2005/075436
号、WO2008/055945号、WO2008/055947号、WO2008/055950号、WO2008/065141号、WO2008/1
10523号、WO2008/128981号、WO2008/128982号、WO2008/128983号、WO2008/128984号、WO2
008/128985号、WO2008/128986号、WO2008/128987号、WO2010/026212号、WO2011/029920号
、WO2011/107530号、WO2011/110613号、WO2011/131748号、及びWO2012/123563号、及びWO
2014/140279号に記載されている。

EP 02 011 349.4号は、昆虫グルタミニルシクラーゼをコードするポリヌクレオチド、
及びそれによりコードされるポリペプチド、並びにグルタミニルシクラーゼ活性を低下さ
せる薬剤のスクリーニング法におけるそれらの使用を開示している。そのような薬剤は、
殺虫剤として有用である。

(定義)
「k_i」又は「K_I」及び「K_D」という用語は、結合定数であり、これは、阻害剤の酵素へ
の結合及びその後の酵素からの放出を説明するものである。別の尺度は「IC₅₀」値であり
、これは、所与の基質濃度で50％の酵素活性を生じる阻害剤濃度を反映するものである。

「DP IV阻害剤」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤」という用語は、当業者に
広く知られており、DP IV又はDP IV様酵素の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。

「DP IV活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)及びDP IV様酵素の触媒活性と
定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓、及び腸を含む、哺乳動物の体の様々な組織に
見られるポストプロリン(比較的程度は低いが、ポストアラニン、ポストセリン、又はポ
ストグリシン)切断セリンプロテアーゼであり、該組織において、該酵素は、プロリン又
はアラニンが生体活性ペプチドの配列のN-末端アミノ酸に隣接している残基を形成してい
る場合に、該ペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性で除去する。

「PEP阻害剤」又は「プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広
く知られており、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP、プロリルオリゴペプチダーゼ、POP)
の触媒活性を阻害する酵素阻害剤を意味する。

「PEP活性」は、プロリンがペプチド又はタンパク質基質のN-末端から数えて3以上のア
ミノ酸位置にあるペプチド又はタンパク質中のポストプロリン結合を加水分解することが
できるエンドプロテアーゼの触媒活性と定義される。

本明細書で使用される「QC」という用語は、グルタミニルシクラーゼ(QC)及びQC様酵素
を含む。QC及びQC様酵素は、QC活性とさらに定義される、同一又は同様の酵素活性を有す
る。これに関して、QC様酵素は、その分子構造がQCとは基本的に異なり得る。QC様酵素の
例は、ヒト(GenBank NM_017659)、マウス(GenBank BC058181)、カニクイザル(Macaca fas
cicularis)(GenBank AB168255)、アカゲザル(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995)、
イヌ(Canis familiaris)(GenBank XM_541552)、ドブネズミ(Rattus norvegicus)(GenBank
XM_001066591)、ハツカネズミ(Mus musculus)(GenBank BC058181)、及びウシ(Bos tauru
s)(GenBank BT026254)由来のグルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパ
ク質(QPCTL)である。

本明細書で使用される「QC活性」という用語は、アンモニアの遊離下での、N-末端グル
タミン残基のピログルタミン酸(pGlu^*)への又はN-末端L-ホモグルタミンもしくはL-β-ホ
モグルタミンの環状ピロ-ホモグルタミン誘導体への分子内環化と定義される。例えば、
スキーム1及び2を参照されたい。
(スキーム1: QCによるグルタミンの環化)

(スキーム2: QCによるL-ホモグルタミンの環化)

本明細書で使用される「EC」という用語は、EC活性とさらに定義される、グルタミン酸
シクラーゼ(EC)としてのQC及びQC様酵素の活性を含む。

本明細書で使用される「EC活性」という用語は、QCによるN-末端グルタミン酸残基のピ
ログルタミン酸(pGlu^*)への分子内環化と定義される。したがって、スキーム3を参照され
たい。
(スキーム3: QC(EC)による非荷電グルタミルペプチドのN-末端環化)

「QC阻害剤」、「グルタミニルシクラーゼ阻害剤」という用語は、当業者に広く知られ
ており、グルタミニルシクラーゼ(QC)の触媒活性又はそのグルタミルシクラーゼ(EC)活性
を阻害する酵素阻害剤を意味する。

(QC阻害の有効性)
好ましい実施態様において、QC阻害との相関関係を考慮して、本対象となる方法及び医
学的用途は、QC阻害のIC₅₀が10μM以下、より好ましくは、1μM以下、さらにより好まし
くは、0.1μM以下もしくは0.01μM以下、又は最も好ましくは、0.001μM以下である薬剤
を利用する。実際、K_i値が、より低いμM、好ましくは、nM、さらにより好ましくは、pM
の範囲である阻害剤が想定される。したがって、活性剤は、本明細書において便宜上、「
QC阻害剤」と記載されているが、そのような術語は、本発明の主題を特定の作用機構に限
定することを意図するものではないことが理解されるであろう。

(QC阻害剤の分子量)
一般に、本対象となる方法又は医学的用途のQC阻害剤は、例えば、分子量が500g/モル
以下、400g/モル以下、好ましくは、350g/モル以下、さらにより好ましくは、300g/モル
以下及びさらには250g/モル以下である小分子であろう。

本明細書で使用される「対象」という用語は、治療、観察、又は実験の対象である、動
物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。

本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症
状の緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている組織系、
動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘起する活性化合物又は医薬品の量を
意味する。

本明細書で使用される場合、「医薬として許容し得る」という用語は、ヒトへの使用と
動物への使用の両方を包含し:例えば、「医薬として許容し得る」という用語は、獣医学
的に許容し得る化合物又はヒト用の医薬及び医療において許容し得る化合物を包含する。

本明細書及び特許請求の範囲の全体を通じて、「アルキル」という表現は、特に限定し
ない限り、C_1-12アルキル基、好適には、C_1-8アルキル基、例えば、C_1-6アルキル基、例
えば、C_1-4アルキル基を示す。アルキル基は、直鎖でも分岐鎖でもよい。好適なアルキル
基には、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブ
チル(例えば、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、及びtert-ブチル)、ペンチル(例え
ば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)、及
びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。例えば、「アルコキシ」、「ハロアルキル
」、及び「チオアルキル」という表現における、「アルキ(alk)」という表現は、「アル
キル」の定義に従って解釈されるべきである。例示的なアルコキシ基には、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ)、ブトキシ(例えば、n-ブトキシ)、ペントキ
シ(例えば、n-ペントキシ)、ヘキソキシ(例えば、n-ヘキソキシ)、ヘプトキシ(例えば、n
-ヘプトキシ)、及びオクトキシ(例えば、n-オクトキシ)が含まれる。例示的なチオアルキ
ル基には、メチルチオ-が含まれる。例示的なハロアルキル基には、フルオロアルキル、
例えば、CF₃、フルオロエチル、フルロプロピル(fluropropyl)、フルオロブチル、ジフル
オロエチル、ジフルオロプロピル、及びジフルオロブチルが含まれる。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、及び臭素(Br)を含む
。

ベンゾイミダゾリルが:

として表されるベンゾイミダゾール-5-イルとして示されている場合、当業者は:

として表されるベンゾイミダゾール-6-イルが等価の構造であることを認識するであろう
。本明細書で利用される場合、ベンゾイミダゾリルの2つの形態は、「ベンゾイミダゾー
ル-5-イル」という用語によって包含される。

(立体異性体:)
特許請求されている化合物の全ての可能性のある立体異性体が本発明に含まれる。

本発明による化合物が少なくとも1個のキラル中心を有する場合、該化合物は、それに
応じて、エナンチオマーとして存在し得る。化合物が2個以上のキラル中心を有する場合
、該化合物はさらにジアステレオマーとして存在し得る。全てのそのような異性体及びそ
れらの混合物が本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。

(立体異性体の調製及び単離:)
本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性
体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。該化合
物をラセミ形態で調製してもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的な合成
によるかもしくは分割によるかのいずれかによって調製してもよい。該化合物は、例えば
、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの、光学
活性のある酸との塩形成、その後の分別晶析及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー
対の形成などの、標準的な技法によって、その成分エナンチオマーに分割することができ
る。該化合物は、ジアステレオマー的エステル又はアミドの形成、その後のクロマトグラ
フィーによる分離及びキラル補助基の除去によって分割することもできる。或いは、該化
合物は、キラルHPLCカラムを用いて分割することができる。

(医薬として許容し得る塩:)
遊離化合物とその塩又は溶媒和物の形態の化合物の間の密接な関係を考慮して、化合物
がこの文脈において言及されるときはいつでも、対応する塩、溶媒和物、又は多形がその
状況下で可能又は適切であることを条件として、そのようなものも意図される。

医学における使用に好適である式(I)の化合物及びその生理的に機能する誘導体の塩及
び溶媒和物は、対イオン又は会合した溶媒が医薬として許容し得る塩及び溶媒和物である
。しかしながら、医薬として許容し得ない対イオン又は会合した溶媒を有する塩及び溶媒
和物は、例えば、他の化合物並びにその医薬として許容し得る塩及び溶媒和物の調製にお
ける中間体としての使用に関して、本発明の範囲内である。

本発明による好適な塩には、有機及び無機の両方の酸又は塩基とともに形成されるもの
が含まれる。医薬として許容し得る酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエ
ン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸
、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ナフタレンスルホン酸、又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル
酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、ケイ皮酸、置換ケイ皮酸(例えば、4-メチル及び4-
メトキシケイ皮酸を含む、フェニル、メチル、メトキシ、又はハロ置換されたケイ皮酸)
、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸(例えば、1-又は3-
ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)
、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-
フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)、イセチオ
ン酸、過塩素酸、プロピオン酸、グリコール酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、パモ酸、
シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸、並びにトリフルオロ酢酸か
ら形成されるものが含まれる。医薬として許容し得る塩基塩には、アンモニウム塩、アル
カリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
例えば、カルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩、並びにジシクロヘキシルア
ミン及びN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基との塩が含まれる。

本発明の化合物の医薬として許容し得る酸付加塩形態は全て、本発明の範囲によって包
含されることが意図される。

(多形結晶形態:)
さらに、該化合物の結晶性形態の一部は、多形として存在することができ、かつそれ自
体、本発明に含まれることが意図される。さらに、該化合物の一部は、水との溶媒和物(
すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのよう
な溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。該化合物は、その塩を含め
、その水和物の形態で得られるか、又はその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともで
きる。

(プロドラッグ:)
本発明はさらに、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、その
ようなプロドラッグは、所望の治療活性化合物へとインビボで容易に変換可能である化合
物の機能的誘導体である。したがって、これらの場合、本発明の治療方法において、「投
与する」という用語は、特許請求されている化合物のうちの1つ又は複数の、しかし、対
象への投与後に上で特定された化合物へとインビボで変化するプロドラッグ型による、記
載されている様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択
及び調製のための従来の手順は、例えば、H. Bundgaard編、「プロドラッグの設計(Desig
n of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に記載されている。

(保護基:)
本発明の化合物の調製プロセスのいずれかの間に、関係している分子のいずれかの上の
感受性基又は反応基を保護することが必要である及び/又は望ましい場合がある。これは
、従来の保護基、例えば、引用により本明細書中に完全に組み込まれる、J.F.W. McOmie
編、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistry)」(Plenum Pr
ess, 1973);並びにT.W. Greene及びP.G.M. Wutsの文献、「有機合成における保護基(Prot
ective Groups in Organic Synthesis)」(John Wiley & Sons, 1991)に記載されているも
のによって達成することができる。保護基は、後の好都合な段階で、当技術分野からの公
知の方法を用いて除去することができる。

保護基(protecting group)又は保護基(protective group)は、後続の化学反応において
化学選択性を得るために、官能基の化学的修飾によって分子内に導入される。保護基は、
例えば、アルコール保護基、アミン保護基、カルボニル保護基、カルボン酸保護基、及び
リン酸保護基である。

アルコール保護基の例は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn、Bnl)、β-メ
トキシエトキシメチルエーテル(MEM)、ミメトキシトリチル(mimethoxytrityl)[ビス-(4-
メトキシフェニル)フェニルメチル、DMT]、メトキシメチルエーテル(MOM)、メトキシトリ
チル[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、MMT)、p-メトキシベンジルエーテル(PMB)
、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、トリチル
(トリフェニルメチル、Tr)、シリルエーテル(トリメチルシリルエーテル(TMS)、tert-ブ
チルジメチルシリルエーテル(TBDMS)、tert-ブチルジメチルシリルオキシメチルエーテル
(TOM)、及びトリイソプロピルシリルエーテル(TIPS)など);メチルエーテル、及びエトキ
シエチルエーテル(EE)である。

好適なアミン保護基は、カルボベンジルオキシ(Cbz)、p-メトキシベンジルカルボニル(
Moz又はMeOZ)、tert-ブチルオキシカルボニル(BOC)、9-フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル(FMOC)、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)
、3,4-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、並びに他の
スルホンアミド(Nosyl及びNps)から選択される。

好適なカルボニル保護基は、アセタール及びケタール、アシラール、並びにジチアンか
ら選択される。

好適なカルボン酸保護基は、メチルエステル、ベンジルエステル、tert-ブチルエステ
ル、シリルエステル、オルトエステル、及びオキサゾリンから選択される。

リン酸保護基の例は、2-シアノエチル及びメチル(Me)である。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特許請求されている化合物を治
療有効量で含む製品、及び特許請求されている化合物の組合せから直接的に又は間接的に
得られる任意の製品を包含することが意図される。

(ガレノス製剤の担体及び添加剤:)
したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体経口調製物に関して
、好適な担体及び添加剤には、有利なことに、水、グリコール、油、アルコール、着香剤
、保存料、着色剤などが含まれてもよく;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、
及び錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希
釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。

混合物に添加することができる担体には、限定されないが、好適な結合剤、懸濁化剤、
滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、コーティング、崩壊剤、色素、及び着色剤を含む、必
要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。

標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコ
ポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチル
アスパルタミド-フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド
ポリルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は
、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチ
ン酸(polyactic acid)、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル
トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒド
ロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。

好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトー
ス、トウモロコシ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又
はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香
酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されな
い。

崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなど
が含まれるが、これらに限定されない。

(発明の概要)
グルタミニルシクラーゼの阻害剤は、当技術分野において公知である。WO2011/029920
号及びWO2014/140279号は、特に、オキサゾリジノン部分を含むグルタミニルシクラーゼ
の阻害剤を開示している。しかしながら、医薬、すなわち、疾患の予防及び療法における
使用のためには、投薬レベルを減少させ、それによって、対象への投与後の望まれない副
作用を減少させ、かつ有害事象を防ぐために、向上した薬物動態学的性質を有するさらな
る化合物が必要とされている。特に、中枢神経系(CNS)の疾患、例えば、軽度認知機能障
害、アルツハイマー病、ダウン症候群の神経変性、又は家族性アルツハイマー病などの神
経変性疾患の治療又は予防のためには、CNSでの、例えば、脳及びCSFでのレベルの増加及
び半減期の増加を示す新たな化合物が必要とされている。

したがって、特に、CNS関連疾患の治療のために、向上した薬物動態学的性質を有する
新たな化合物を提供することが、本発明の問題であった。

この問題は、式(I)の化合物の提供によって本発明によって解決された。

本発明により、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしく
は多形(その全ての互変異性体及び立体異性体を含む)、が提供される:

(式中、
Aは、1H-ベンゾイミダゾリル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンから選択されるヘテロアリ
ールであり;
R¹は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
R²は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
R³は、水素、アルキル、又はアルコキシを表し;
R⁴は、水素又はアルキルを表し;かつ
R⁵は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
かつ
上記アルキル基又はアルコキシ基は、1個以上のハロゲンで任意に置換される)。

(発明の詳細な説明)
驚くべきことに、フェニルアゼチジノン残基を備える化合物が、従来技術において既に
存在するグルタミニルシクラーゼ阻害剤と比較して、多数の利点を有するグルタミニルシ
クラーゼの阻害剤となることが本発明者らによって見いだされた。これらの化合物は、グ
ルタミニルシクラーゼ(QC)の強力な阻害剤であるとともに、そのアイソエンザイム、すな
わち、グルタミニル-ペプチドシクロトランスフェラーゼ様タンパク質(QPCTL)の強力な阻
害剤でもある。該化合物のKi値などの阻害剤定数は、低ナノモル濃度範囲にある。該化合
物の有効性を、フェニル環のハロゲン化、特に、フッ素化によって向上させることができ
た。

アルキル及びアルコキシが置換される場合、それらは、通常、1個以上、例えば、1、2
、3、4、又は5個の置換基で置換される。好ましくは、アルキル及びアルコキシは、1又は
2個の置換基で、最も好ましくは、2個の置換基で置換される。通常、該置換基は、双方と
もハロゲンである。より典型的には、該ハロゲン置換基は、フッ素である。

R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵が、アルキルを表す場合、例としては、C₁〜C₁₂の直鎖又は分
岐鎖アルキル基が挙げられる。好適なアルキルは、C₁-₈アルキルであり、より好適には、
C₁-₆アルキルであり、最も好適には、C₁-₄アルキルである。上述のアルキル基は、非置換
であるか、又は1個以上のハロゲン置換基で、典型的には、1又は2個のハロゲン置換基で
置換されている。好適には、該ハロゲン置換基は、塩素又はフッ素である。最も好適には
、該ハロゲン置換基は、フッ素である。

R³が、アルコキシを表す場合、例としては、-O-C_1-12の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が
挙げられる。好適なアルコキシは、-O-C₁-₈アルキルであり、より好適には、-O-C₁-₆アル
キルであり、最も好適には、-O-C₁-₄アルキルである。アルコキシの例としては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシ基が挙げられる。上述のアルコキシ基は、1個
以上のハロゲン置換基で、典型的には、1又は2個のハロゲン置換基で置換されている。最
も好適には、該ハロゲン置換基は、フッ素である。置換アルコキシ基の例としては、ジク
ロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロプロポキシ、例えば、2,2-ジクロロプロポ
キシ及び3,3-ジクロロプロポキシ、ジフルオロプロポ(difluoropropo)、例えば、2,2-ジ
フルオロプロポキシ及び3,3-ジフルロプロポキシ(difluropropoxy)、ジクロロブトキシ、
並びにジフルオロブトキシが挙げられる。

本発明による特に有利な化合物が、(i)フェニル環(ここで、R¹、R²、及びR⁵の少なくと
も1つがフッ素である)及び(ii)R³の位置の置換基の双方が、フッ素化されている場合に得
られている。

本発明の特定の一実施態様において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、もしくは多形(その全ての互変異性体及び立体異性体を含む)が提供される
:

(式中:
R¹は、水素又はハロゲンを表し;
R²は、水素又はハロゲンを表し;
R³は、水素又はアルコキシを表し;
R⁴は、水素を表し;かつ
R⁵は、水素又はハロゲンを表し;
かつ
上記アルコキシ基は、1個以上のハロゲンで任意に置換されている)。

好ましい実施態様において、Aは、1H-ベンゾイミダゾリル、特に、1H-ベンゾイミダゾ
ール-5-イル又は1H-ベンゾイミダゾール-6-イルであり、かつ式(I)の化合物は、式(Ia)の
化合物である:

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、本明細書において定義される通りである)。

好ましい実施態様において、Aは、イミダゾ[1,2-a]ピリジンであり、かつ式(I)の化合
物は、式(Ib)の化合物である:

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、本明細書において定義される通りである)。

R¹が、ハロゲンを表す場合、ハロゲンは、好ましくは、塩素又はフッ素である。
好ましい実施態様において、R¹は、水素である。
別の好ましい実施態様において、R¹は、ハロゲンであり、最も好ましくは、フッ素であ
る。

R²が、ハロゲンを表す場合、ハロゲンは、好ましくは、塩素又はフッ素である。
好ましい実施態様において、R²は、水素である。
別の好ましい実施態様において、R²は、ハロゲンであり、最も好ましくは、フッ素であ
る。

より好適には、R³は、1個以上のハロゲン、例えば、フッ素で置換された-O-C_1-4アルキ
ルを表す。

好ましくは、R³は、メトキシ、ジフルオロプロポキシ、又はジフルオロブトキシを表す
。

より好ましくは、R³は、メトキシ又はジフルオロプロポキシを表す。

最も好ましい実施態様において、R³は、水素である。
別の最も好ましい実施態様において、R³は、メトキシである。
別の最も好ましい実施態様において、R³は、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフル
オロプロポキシを表す。

R⁴は、好ましくは、水素である。

R⁵が、ハロゲンを表す場合、ハロゲンは、好ましくは、塩素又はフッ素である。
好ましい実施態様において、R⁵は、水素である。
別の好ましい実施態様において、R⁵は、ハロゲンであり、最も好ましくは、フッ素であ
る。

一実施態様において、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、水素である。

本発明により特に好ましいものは、R³が、本明細書に記載されるアルコキシである、式
(I)の化合物である。

本発明によりさらに好ましいものは、式(I)の化合物中のフェニル環が、少なくとも1つ
のハロゲンで置換された、すなわち、R¹、R²、R⁴、及びR⁵のうちの少なくとも1つが、ハ
ロゲンである化合物である。

一実施態様において、R¹及びR⁵は、ハロゲンであり、かつR²、及びR⁴は、水素である。

さらなる実施態様において、R¹は、ハロゲンであり、かつR²、R⁴、及びR⁵は、水素であ
る。

さらなる実施態様において、R¹、及びR²は、ハロゲンであり、かつR⁴、及びR⁵は、水素
である。

本発明により好ましいものは、R¹、R²、R⁴、及びR⁵のうちの少なくとも1つが、フッ素
である、式(I)の化合物である。
より好ましくは、R¹、R²、R⁴、及びR⁵のうちの1つは、フッ素である。
さらにより好ましくは、R¹、R²、R⁴、及びR⁵のうちの2つは、フッ素である。

最も好ましくは、R¹が、フッ素であり、かつR²、R⁴、及びR⁵が、水素であるか;又は
R¹及びR⁵が、フッ素であり、かつR²、及びR⁴が、水素であるか;又は
R¹、及びR²が、フッ素であり、かつR⁴、及びR⁵が、水素である。

好ましい式(I)の化合物は、以下の実施態様を特徴とする:
R¹が、フッ素であり;
R²が、水素であり;
R³が、メトキシ、2,2-ジフルオロプロポキシ、又は3,3-ジフルオロプロポキシであり;
R⁴が、水素であり;かつ
R⁵が、フッ素であるか;
又は
R¹が、フッ素であり、
R²が、水素であり、
R³が、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフルオロプロポキシであり;
R⁴が、水素であり;かつ
R⁵が、水素であるか;
又は
R¹が、フッ素であり、
R²が、フッ素であり、
R³が、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフルオロプロポキシであり;
R⁴が、水素であり;かつ
R⁵が、水素であるか;
又は
R¹が、フッ素であり、
R²が、水素であり、
R³が、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフルオロプロポキシであり;
R⁴が、水素であり;かつ
R⁵が、フッ素である。

(プロセス)
本発明のさらなる態様により、以下を含む式(I)の化合物を調製するためのプロセスが
提供される:
(a)式(II)の化合物から式(I)の化合物を調製すること:

(式中、R¹及びR⁵は、式(I)の化合物に対して本明細書で定義される通りである)。

該プロセスは、通常、亜鉛末などの適切な触媒及びトリメチルシリルクロリド(TMS-Cl)
などの保護剤の存在下で、式(II)の化合物をブロモ酢酸と反応させることを伴う。プロセ
ス(a)の方法の非限定的な例は、本明細書において方法1に記載される。

(b)式(III)の化合物から式(I)の化合物を調製すること:

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、式(I)の化合物に対してここで定義される通りである
)。

プロセス(b)は、通常、トリフェニルホスフィン(triphenylhosphine)及びテトラヒドロ
フランなどの適切な溶媒の存在下、式(III)の化合物をジエチルアゾジカルボキシレート
と反応させること、及び脱保護工程を伴う。プロセス(b)の方法の非限定的な例は、本明
細書において方法2に記載される。

式(I)の化合物及び中間体化合物はまた、当業者に公知の技術又は本明細書に記載され
る技術に類似の技術を用いて調製され得る。

新規の中間体が、本発明の態様として特許請求される。

(治療的用途)
哺乳動物におけるQC(EC)の生理的基質は、例えば、アミロイドβ-ペプチド(3-40)、(3-
42)、(11-40)、及び(11-42)、ABri、ADan、ガストリン、ニューロテンシン、FPP、CCL2、
CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、フラクタルカイン、オレキシンA、[Gln³]-グルカゴン(3-29)
、[Gln⁵]-サブスタンスP(5-11)、並びにペプチドQYNADである。さらなる詳細については
、表1を参照されたい。本発明による化合物及び/又は組合せ、並びに少なくとも1つのQC(
EC)阻害剤を含む医薬組成物は、QC活性の調節によって治療することができる状態の治療
に有用である。
(表1:環化されて最終的なpGluになりやすい、N-末端グルタミン残基を有する生理活性ペ
プチドのアミノ酸配列)

グルタミン酸は、アミロイドβ-ペプチドの3、11、及び22位に見られる。その中でも、
22位のグルタミン酸(E)からグルタミン(Q)への突然変異(アミロイド前駆体タンパク質APP
693、Swissprot P05067に対応する)は、いわゆる、オランダ型脳動脈アミロイドーシス
突然変異として記載されている。

3、11、及び/又は22位にピログルタミン酸残基を有するβ-アミロイドペプチドは、ア
ミロイドβ-ペプチド1-40(42/43)よりも細胞傷害性があり、かつ疎水性であると記載され
ている(Saido T.C.の文献、2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429)。

複数のN-末端バリエーション、例えば、Aβ(3-40)、Aβ(3-42)、Aβ(11-40)、及びAβ(
11-42)は、β-セクレターゼ酵素β-部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(BACE)によ
って様々な部位で(Huse J.T.らの文献、2002 J. Biol. Chem. 277(18): 16278-16284)、
並びに/又はアミノペプチダーゼもしくはジペプチジルアミノペプチダーゼ処理によって
完全長ペプチドAβ(1-40)及びAβ(1-42)から作製することができる。どの場合も、そのと
きN-末端に生じるグルタミン酸残基の環化は、QCによって触媒される。

経上皮伝達細胞(transepithelial transducing cell)、特に、ガストリン(G)細胞は、
胃酸分泌を胃への食物の到達と連動させる。最近の研究により、複数の活性産物がガスト
リン前駆体から生成されること、及びガストリン生合成において複数の制御ポイントが存
在することが示された。生合成前駆体及び中間体(プロガストリン及びGly-ガストリン)は
、推定上の増殖因子であり;それらの産物であるアミド化ガストリンは、酸分泌を強く刺
激するだけでなく、上皮細胞増殖、酸産生壁細胞及びヒスタミン分泌腸クロム親和性細胞
様(ECL)細胞の分化、並びにECL細胞におけるヒスタミン合成及び貯蔵に関連した遺伝子の
発現も調節する。また、ガストリンは、上皮増殖因子(EGF)ファミリーのメンバーの産生
を刺激し、その後、これは、壁細胞機能を阻害するが、表面上皮細胞の増殖を刺激する。
血漿ガストリン濃度は、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)を有する対象で上
昇しており、該対象は、十二指腸潰瘍疾患及び胃癌のリスクが高いことが分かっている(D
ockray, G.J.の文献、1999 J Physiol 15 315-324)。

幽門洞G細胞から放出されるペプチドホルモンのガストリンは、CCK-2受容体を介する酸
分泌粘膜中のECL細胞からのヒスタミンの合成及び放出を刺激することが知られている。
動員されたヒスタミンは、壁細胞上に位置するH(2)受容体に結合することにより、酸分泌
を誘導する。最近の研究により、その完全にアミド化された形態とあまりプロセシングさ
れていない形態(プロガストリン及びグリシン延長ガストリン)の両方のガストリンも、胃
腸管の増殖因子でもあることが示唆されている。アミド化ガストリンの主な栄養作用は、
胃の酸分泌粘膜に関するものであり、胃の酸分泌粘膜において、該ガストリンは、胃幹細
胞及びECL細胞の増殖の増加を引き起こし、壁細胞及びECL細胞量の増大をもたらすことが
示されている。他方、あまりプロセシングされていないガストリン(例えば、グリシン延
長ガストリン)の主な栄養標的は、結腸粘膜であると思われる(Koh, T.J.及びChen, D.の
文献、2000 Regul Pept 9337-44)。

ニューロテンシン(NT)は、統合失調症の病態生理に関係があるとされる神経ペプチドで
あり、これは、この障害において誤調節されることが以前に証明された神経伝達物質系を
特異的に調節する。脳脊髄液(CSF)のNT濃度を測定した臨床試験により、有効な抗精神病
薬治療によって回復されるCSF NT濃度の減少を伴う統合失調症患者のサブセットが明らか
にされた。抗精神病薬の作用機序へのNT系の関与と合致するかなりの証拠も存在する。中
枢に投与されたNTの行動的及び生化学的効果は、全身投与された抗精神病薬の効果と著し
く類似しており、抗精神病薬は、NT神経伝達を増大させる。この一連の知見から、NTが内
因性抗精神病薬として機能するという仮説が導かれた。さらに、定型及び非定型の抗精神
病薬は、黒質線条体及び中脳辺縁系ドーパミン末端領域におけるNT神経伝達を示差的に変
化させ、これらの効果は、それぞれ、副作用傾向及び有効性を予測する(Binder, E. B.ら
の文献、2001 Biol Psychiatry 50 856-872)。

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)に関連するトリペプチドである受精促進ペプチ
ド(FPP)は、精漿中に見られる。インビトロ及びインビボで得られた最近の証拠により、F
PPが精子受精能を調節する際に重要な役割を果たすことが示された。具体的には、FPPは
、最初に、受精していない(受精能を獲得していない)精子の「スイッチを入れ」、より迅
速に受精可能になるように刺激するが、その後、精子が自発的な先体喪失を経ず、それゆ
え、受精能を喪失しないように受精能獲得を停止する。これらの応答は、アデニリルシク
ラーゼ(AC)/cAMPシグナル伝達経路を調節することが知られているアデノシンによって模
倣され、実際に増強される。FPPとアデノシンはどちらも、受精能を獲得していない細胞
でcAMP産生を刺激するが、受精能を獲得した細胞ではそれを阻害することが示されており
、FPP受容体は何らかの形でアデノシン受容体及びGタンパク質と相互作用し、ACの調節を
達成する。これらの事象は、様々なタンパク質のチロシンリン酸化状態に影響を及ぼし、
最初に「スイッチを入れる」のに重要であるものもあれば、先体反応自体に関与する可能
性があるものもある。同じく精漿中に見られるカルシトニン及びアンジオテンシンIIも、
受精能を獲得していない精子に対してインビトロで同様の効果を有し、FPPに対する応答
を増強することができる。これらの分子は、インビボで同様の効果を有し、受精能を刺激
し、その後、それを維持することにより、受精率に影響を及ぼす。FPP、アデノシン、カ
ルシトニン、及びアンジオテンシンIIの利用可能性の低下又はこれらの受容体の欠陥のい
ずれかが雄性不妊の一因である(Fraser, L.R.及びAdeoya-Osiguwa, S.A.の文献、2001 Vi
tam Horm 63, 1-28)。

CCL2(MCP-1)、CCL7、CCL8、CCL16、CCL18、及びフラクタルカインは、骨髄前駆細胞の
増殖の抑制、新生物形成、炎症性宿主応答、がん、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動
脈硬化症、血管炎、液性及び細胞性免疫応答、内皮での白血球接着及び遊走プロセス、炎
症性腸疾患、再狭窄、肺線維症、肺高血圧症、肝線維症、肝硬変、腎硬化症、心室リモデ
リング、心不全、臓器移植後の動脈疾患、及び静脈移植片の不全などの病態生理学的状態
において重要な役割を果たす。

いくつかの研究により、特に、アテローム性動脈硬化症(Gu, Lらの文献(1998) Mol.Cel
l 2, 275-281; Gosling, Jらの文献(1999) J Clin.Invest 103, 773-778);関節リウマチ(
Gong, J. Hらの文献(1997) J Exp.Med 186, 131-137; Ogata, Hらの文献(1997) J Pathol
. 182, 106-114);膵炎(Bhatia, Mらの文献(2005) Am.J Physiol Gastrointest.Liver Phy
siol 288, G1259-G1265);アルツハイマー病(Yamamoto, Mらの文献(2005) Am.J Pathol. 1
66, 1475-1485);肺線維症(Inoshima, Iらの文献(2004) Am.J Physiol Lung Cell Mol.Phy
siol 286, L1038-L1044);腎線維症(Wada, Tらの文献(2004) J Am.Soc.Nephrol. 15, 940-
948)、及び移植片拒絶反応(Saiura, Aらの文献(2004) Arterioscler. Thromb. Vasc. Bio
l. 24, 1886-1890)の発症に関するMCP-1の重要な役割が強調されている。さらに、MCP-1
は、妊娠中毒症において(Katabuchi, H.らの文献(2003) Med Electron Microsc. 36, 253
-262)、腫瘍発達(Ohta, M.らの文献(2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S.らの文献(
2005) J Exp.Med 202, 617-624)、神経因性疼痛(White, F. A.らの文献(2005) Proc. Nat
l. Acad.Sci.U.S.A)、及びAIDS(Park, I. W.、Wang, J. F.、及びGroopman, J. E.の文献
(2001) Blood 97, 352-358; Coll, B.らの文献(2006) Cytokine 34, 51-55)における傍分
泌因子として役割を果たす可能性もある。

MCP-1レベルは、AD患者及び軽度認知機能障害(MCI)を示す患者のCSFで増加している(Ga
limberti, Dらの文献(2006) Arch.Neurol. 63, 538-543)。さらに、MCP-1は、MCI及び初
期ADの患者の血清でレベルの増加を示す(Clerici, Fらの文献(2006) Neurobiol.Aging 27
, 1763-1768)。

最近、B型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス、及び黒色腫に対する細胞傷害性Tリンパ球ペプ
チドを基にしたいくつかのワクチンが臨床試験で研究された。単独の又は他の腫瘍抗原と
組み合わせた1つの興味深い黒色腫ワクチン候補は、デカペプチドELAである。このペプチ
ドは、N-末端グルタミン酸を有するMelan-A/MART-1抗原免疫優性ペプチド類似体である。
グルタミン酸のアミノ基及びγ-カルボキシル基、並びにグルタミンのアミノ基及びγ-カ
ルボキサミド基が容易に縮合して、ピログルタミン酸誘導体を形成することが報告されて
いる。この安定性の問題点を克服するために、N-末端グルタミン又はグルタミン酸の代わ
りにピログルタミン酸を有し、薬理学的特性を喪失していない、医薬として興味深いいく
つかのペプチドが開発されている。残念ながら、ELAと比較して、ピログルタミン酸誘導
体(PyrELA)及び同じくN-末端アセチルキャップ誘導体(AcELA)は、細胞傷害性Tリンパ球(C
TL)活性を誘起しなかった。明白な小さい修飾がPyrELA及びAcELAに導入されているにもか
かわらず、これら2つの誘導体は、おそらく、特異的クラスI主要組織適合性複合体に対す
る親和性がELAよりも低い。結果的に、ELAの完全な活性を保存するためには、PyrELAの形
成を避けなければならない(Beck A.らの文献、2001, J Pept Res 57(6):528-38)。

オレキシンAは、食物摂取及び睡眠-覚醒の調節において、場合により、これらの相補的
な恒常性機能の複雑な行動的及び生理的応答を連動させることにより、重要な役割を果た
す神経ペプチドである。これは、エネルギー代謝、自律神経機能、ホルモンバランス、及
び体液の調節に関する恒常性調節においても役割を果たす。

最近、健常個体と比較して高いレベルのペンタペプチドQYNADが多発性硬化症又はギラ
ン・バレー症候群に罹患した患者の脳脊髄液(CSF)中で同定された(Brinkmeier H.らの文
献、2000, Nature Medicine 6, 808-811)。ペンタペプチドGln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)
の作用機序、特に、中枢神経系の炎症性自己免疫疾患に関与するナトリウムチャネルと相
互作用して、それを遮断し、結果として軸索機能障害の促進をもたらすその効果に関する
大きな論争が文献中に見られる。しかし最近になって、QYNADではなく、その環化したピ
ログルタミン酸型であるpEYNADが活性型であり、これがナトリウムチャネルを遮断し、結
果として軸索機能障害の促進をもたらすことが明らかにされた。ナトリウムチャネルは、
有髄軸索において高密度で発現され、哺乳動物の脳及び脊髄内で軸索に沿って活動電位を
伝導する際に必須の役割を果たす。したがって、これらは、炎症性自己免疫疾患、特に、
多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーの病
態生理のいくつかの側面に関与していると推測される。

さらにQYNADは、グルタミニルシクラーゼ(QC、EC 2.3.2.5)という酵素の基質であり、
この酵素も、哺乳動物の脳、特に、ヒトの脳に存在する。グルタミニルシクラーゼは、pE
YNADのその前駆体QYNADからの形成を効果的に触媒する。

したがって、本発明は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、家族性イギリス型認知
症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハンチントン病、ケネディ病
、潰瘍疾患、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸がん、結腸直腸がん
、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わな
い胃がん、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、がん、悪
性転移、黒色腫、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、再狭窄、液性及
び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び遊走プロセス、摂食障害、睡眠-
覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機能の障害、ホルモンバランスの障
害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、並びに慢性炎症性脱髄
性多発根ニューロパチーからなる群から選択される疾患の予防又は緩和又は治療のための
医薬の調製のための式(I)の化合物の使用を提供する。

さらに、哺乳動物への本発明による化合物の投与によって、骨髄前駆細胞の増殖を刺激
することが可能となり得る。

さらに、本発明によるQC阻害剤の投与は、雄の生殖能力の抑制をもたらすことができる
。

好ましい実施態様において、本発明は、特に、ニューロン疾患、アテローム性動脈硬化
症、及び多発性硬化症の治療のための、他の薬剤と組み合わせたQC(EC)活性の阻害剤の使
用を提供する。

本発明は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少なくとも1つの式(I)の化合物の治療活
性量の投与を含む、前述の疾患の治療方法も提供する。

最も好ましくは、該方法及び対応する使用は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへの、少な
くとも1つの式(I)の化合物の治療活性量の投与を含む、軽度認知機能障害、アルツハイマ
ー病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、
パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病からなる群から選択される疾患の治療のための
ものである。

さらに好ましくは、本発明は、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再
狭窄の治療のための治療方法及び対応する使用を提供する。

(医薬組合せ)
好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1つのQC阻害剤を、向知性剤、神経
保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド合成阻
害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択される
少なくとも1つの他の薬剤と任意に組み合わせて含む、組成物、好ましくは、医薬組成物
を提供する。

最も好ましくは、該QC阻害剤は、本発明の式(I)の化合物である。

より具体的には、前述の他の薬剤は、β-アミロイド抗体、ワクチン、システインプロ
テアーゼ阻害剤、PEP阻害剤、LiCl、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害剤、PIMTエ
ンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの阻害剤、アミノペプチダーゼの
阻害剤、好ましくは、ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤、最も好ましくは、DP IV阻害
剤;中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、TNFα
阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受容体
阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、MCP-1アンタゴニスト
、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、キャンパス(アレム
ツズマブ)、IR 208、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG
284)、SH636、ディフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、
マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(例えば、BB 76163)、インターフェロン-τ(ト
ロホブラスチン(trophoblastin))、及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤からなる
群から選択される。

さらに、他の薬剤は、例えば、
(a)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム
、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラ
ゼパム、メタカロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランゼン、
(b)選択的セロトニン再取込み阻害剤(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン
、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキ
セピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害剤、
(e)アザピロン系薬、例えば、ブスピロン、タンドプシロン(tandopsirone)、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、
デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β遮断薬、
(l)NPY-受容体リガンド:NPYアゴニスト又はアンタゴニスト
からなる群から選択される抗不安薬又は抗鬱薬であってもよい。

さらなる実施態様において、他の薬剤は、例えば、
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MN
A-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279と同義)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体、例えば、AGT-1、抗顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクロ
ーナル抗体、Nogo受容体モジュレーター、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗OX40抗
体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabと同義)、ダク
リズマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART抗Tacと同義)、J-695、プリリキシマブ(Centara、
CEN-000029、cM-T412と同義)、MRA、Dantes、抗IL-12抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)調製物、例えば、レティキュロース、
f)インターフェロンα、例えば、αフェロン、ヒトαインターフェロン(オムニフェロ
ン、αロイコフェロンと同義)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、アボネックスのようなインターフェロンβ-1a
、Betron(レビフ)、インターフェロンβ類似体、インターフェロンβ-トランスフェリン
融合タンパク質、ベタセロンのような組換えインターフェロンβ-1b、
h)インターフェロンτ、
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、Z
D-7349のような環状ペプチド、
j)治療的酵素、例えば、可溶性CD8(sCD8)、
k)多発性硬化症特異的自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードする
プラスミド、例えば、BHT-3009;
l)TNF-αの阻害剤、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNFアンタゴニスト、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuse
と同義)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001と同義)
o)CD28アンタゴニスト、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害剤、
q)カテプシンK阻害剤、
r)ニューロンを標的とする膜輸送体タンパク質タウリンの類似体及び植物由来のカルパ
イン阻害剤ロイペプチン、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)アンタゴニスト、例えば、BX-471、
t)CCR2アンタゴニスト、
u)AMPA受容体アンタゴニスト、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タラン
パネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン低分子アンタゴニスト、例
えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害剤、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)肥満細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)のアンタゴニスト、例えば
、F-991、
aa)アポトーシス誘導性抗原、例えば、Apogen MS、
bb)α-2アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、チザニジン(ザナフレックス、テルネ
リン、シルダルボ(Sirdalvo）、シルダルード、ミオニジン(Mionidine)と同義)、
cc)L-チロシン、L-リジン、L-グルタミン酸、及びL-アラニンのコポリマー、例えば、
グラチラマー酢酸塩(コパキソン、COP-1、コポリマー-1と同義)、
dd)トポイソメラーゼIIモジュレーター、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、クラドリビン(ロイスタチン、Mylinax、R
WJ-26251と同義)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(テノビル、Sch-52000、CSIFと同義)
、
gg)インターロイキン-12アンタゴニスト、例えば、リソフィリン(lisofylline)(CT-150
1R、LSF、リソフィリン(lysofylline)と同義)、
hh)エタンアミニウム、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383と同義)、
ii)免疫調節物質、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-フェトタンパク質ペプチド(AFP)
、IPDS、
jj)レチノイド受容体アゴニスト、例えば、アダパレン(ディフェリン、CD-271と同義)
、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖分化因子1)、
ii)TGF-β-2、例えば、ベータカイン、
mm)MMP阻害剤、例えば、グリコメド、
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デア
ザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200と同義)、
mm)α-4/β-1インテグリンアンタゴニスト、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン誘導剤、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害剤、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン成長因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア成長因子2と同義
)、
vv)カテプシンS阻害剤、
ww)ブロピリミン類似体、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害剤、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害剤、LKS-
1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386
からなる群から選択される、抗多発性硬化症薬であってもよい。

さらに、本発明は、例えば、少なくとも1つのQC阻害剤を、少なくとも1つの他の前述の
薬剤と任意に組み合わせて含む、非経口、経腸、又は経口投与のための医薬組成物を提供
する。

これらの組合せは、特に有益な効果を提供する。それゆえ、そのような組合せは、前述
の疾患の治療に有効かつ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これら
の状態の治療方法を提供する。

本方法は、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤の共投与又はそれらの
連続投与のいずれかを含む。

共投与には、少なくとも1つのQC阻害剤と少なくとも1つの他の薬剤を含む製剤の投与又
は各々の薬剤の個別製剤の本質的に同時の投与が含まれる。

β-アミロイド抗体及びそれを含有する組成物は、例えば、WO/2009/065054号、WO/2009
/056490号、WO/2009/053696号、WO/2009/033743号、WO/2007/113172号、WO/2007/022416
号、WO2006/137354号、WO2006/118959号、WO2006/103116号、WO2006/095041号、WO2006/0
81171号、WO2006/066233号、WO2006/066171号、WO2006/066089号、WO2006/066049号、WO2
006/055178号、WO2006/046644号、WO2006/039470号、WO2006/036291号、WO2006/026408号
、WO2006/016644号、WO2006/014638号、WO2006/014478号、WO2006/008661号、WO2005/123
775号、WO2005/120571号、WO2005/105998号、WO2005/081872号、WO2005/080435号、WO200
5/028511号、WO2005/025616号、WO2005/025516号、WO2005/023858号、WO2005/018424号、
WO2005/011599号、WO2005/000193号、WO2004/108895号、WO2004/098631号、WO2004/08041
9号、WO2004/071408号、WO2004/069182号、WO2004/067561号、WO2004/044204号、WO2004/
032868号、WO2004/031400号、WO2004/029630号、WO2004/029629号、WO2004/024770号、WO
2004/024090号、WO2003/104437号、WO2003/089460号、WO2003/086310号、WO2003/077858
号、WO2003/074081号、WO2003/070760号、WO2003/063760号、WO2003/055514号、WO2003/0
51374号、WO2003/048204号、WO2003/045128号、WO2003/040183号、WO2003/039467号、WO2
003/016466号、WO2003/015691号、WO2003/014162号、WO2003/012141号、WO2002/088307号
、WO2002/088306号、WO2002/074240号、WO2002/046237号、WO2002/046222号、WO2002/041
842号、WO2001/062801号、WO2001/012598号、WO2000/077178号、WO2000/072880号、WO200
0/063250号、WO1999/060024号、WO1999/027944号、WO1998/044955号、WO1996/025435号、
WO1994/017197号、WO1990/014840号、WO1990/012871号、WO1990/012870号、WO1989/00624
2号に記載されている。

β-アミロイド抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗
体、又はヒト化抗体から選択することができる。さらに、該抗体は、能動的及び受動的免
疫療法、すなわち、ワクチン及びモノクローナル抗体を開発するのに有用であり得る。

β-アミロイド抗体の好適な例は、ACU-5A5、huC091(Acumen社/メルク社);PF-4360365、
RI-1014、RI-1219、RI-409、RN-1219(Rinat Neuroscience社(ファイザー社));アブリンク
ス社/ベーリンガーインゲルハイム社のナノボディ治療薬;Intellect Neurosciences社/IB
L社のβ-アミロイド特異的ヒト化モノクローナル抗体;m266、m266.2(イーライリリー社);
AAB-02(エラン社);バピネオズマブ(エラン社);BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB社);
ABP-102(Abiogen Pharma社);BA-27、BC-05(武田薬品工業);R-1450(ロシュ社);ESBA-212(E
SBATech社);AZD-3102(アストラゼネカ社)、及びMindset BioPharmaceuticals社のβ-アミ
ロイド抗体である。

特に好ましいのは、AβペプチドのN-末端を認識する抗体である。Aβ-N-末端を認識す
る好適な抗体は、例えば、Acl-24(AC Immune社)である。

β-アミロイドペプチドに対するモノクローナル抗体は、WO2007/068412号、WO/2008/15
6621号、及びWO/2010/012004号に開示されている。それぞれのキメラ及びヒト化抗体は、
WO2008/011348号及びWO/2008/060364号に開示されている。アミロイド関連疾患を治療す
るためのワクチン組成物は、WO/2002/096937号、WO/2005/014041号、WO2007/068411号、W
O/2007/097251号、WO/2009/029272号、WO/2009/054537号、WO/2009/090650、WO/2009/095
857号、WO/2010/016912号、WO/2010/011947号、WO/2010/011999号、WO/2010/044464号に
開示されている。

アミロイド関連疾患を治療するための好適なワクチンは、例えば、アフィトープAD-01
及びAD-02(グラクソスミスクライン社)、ACC-01、並びにACC-02(エラン社/ワイス社)、CA
D-106(ノバルティス社/Cytos Biotechnology社)である。

好適なシステインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンBの阻害剤である。カテプシンBの
阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2008/077109号、WO/2007/
038772号、WO2006/060473号、WO2006/042103号、WO2006/039807号、WO2006/021413号、WO
2006/021409号、WO2005/097103号、WO2005/007199号、WO2004/084830号、WO2004/078908
号、WO2004/026851号、WO2002/094881号、WO2002/027418号、WO2002/021509号、WO1998/0
46559号、WO1996/021655号に記載されている。

好適なPIMTエンハンサーの例は、それぞれ、WO98/15647号及びWO03/057204号に記載さ
れている10-アミノアリファチル-ジベンゾ[b,f]オキセピンである。本発明に従ってさら
に有用であるのは、WO2004/039773号に記載されているPIMT活性のモジュレーターである
。

βセクレターゼの阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/
094242号、WO/2010/058333号、WO/2010/021680号、WO/2009/108550号、WO/2009/042694号
、WO/2008/054698号、WO/2007/051333号、WO/2007/021793号、WO/2007/019080号、WO/200
7/019078号、WO/2007/011810号、WO03/059346号、WO2006/099352号、WO2006/078576号、W
O2006/060109号、WO2006/057983号、WO2006/057945号、WO2006/055434号、WO2006/044497
号、WO2006/034296号、WO2006/034277号、WO2006/029850号、WO2006/026204号、WO2006/0
14944号、WO2006/014762号、WO2006/002004号、US7,109,217号、WO2005/113484号、WO200
5/103043号、WO2005/103020号、WO2005/065195号、WO2005/051914号、WO2005/044830号、
WO2005/032471号、WO2005/018545号、WO2005/004803号、WO2005/004802号、WO2004/06262
5号、WO2004/043916号、WO2004/013098号、WO03/099202号、WO03/043987号、WO03/039454
号、US6,562,783号、WO02/098849号、及びWO02/096897号に記載されている。

本発明の目的のためのβセクレターゼ阻害剤の好適な例は、WY-25105(ワイス社);Posip
hen、(+)-フェンセリン(TorreyPines社/NIH);LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY
-2070102(イーライリリー社);PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-
38773、PNU-90530(エラン社/ファイザー社);KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学);OM-9
9-2、OM-003(Athenagen社);AZ-12304146(アストラゼネカ社/Astex社);GW-840736X(グラク
ソスミスクライン社)、DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals社)、及びCT-21166(CoMenti
s社)である。

γセクレターゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO/2010/09
0954号、WO/2009/011851号、WO/2009/008980号、WO/2008/147800号、WO/2007/084595号、
WO2005/008250号、WO2006/004880号、US7,122,675号、US7,030,239号、US6,992,081号、U
S6,982,264号、WO2005/097768号、WO2005/028440号、WO2004/101562号、US6,756,511号、
US6,683,091号、WO03/066592号、WO03/014075号、WO03/013527号、WO02/36555号、WO01/5
3255号、US7,109,217号、US7,101,895号、US7,049,296号、US7,034,182号、US6,984,626
号、WO2005/040126号、WO2005/030731号、WO2005/014553号、US6,890,956号、EP1334085
号、EP1263774号、WO2004/101538号、WO2004/00958号、WO2004/089911号、WO2004/073630
号、WO2004/069826号、WO2004/039370号、WO2004/031139号、WO2004/031137号、US6,713,
276号、US6,686,449号、WO03/091278号、US6,649,196号、US6,448,229号、WO01/77144号
、及びWO01/66564号に記載されている。

本発明の目的のための好適なγセクレターゼ阻害剤は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-
B(ワイス社);MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(メルク社);
LY-450139、LY-411575、AN-37124(イーライリリー社);BMS-299897、BMS-433796(ブリスト
ルマイヤーズスクイブ社);E-2012(エーザイ社);EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutic
s社);NGX-555(TorreyPines Therapeutics社)、及びセマガセスタット(イーライリリー社)
である。

DP IV-阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、US6,011,155号;US6,
107,317号;US6,110,949号;US6,124,305号;US6,172,081号;WO99/61431号、WO99/67278号、
WO99/67279号、DE19834591号、WO97/40832号、WO95/15309号、WO98/19998号、WO00/07617
号、WO99/38501号、WO99/46272号、WO99/38501号、WO01/68603号、WO01/40180号、WO01/8
1337号、WO01/81304号、WO01/55105号、WO02/02560号、WO01/34594号、WO02/38541号、WO
02/083128号、WO03/072556号、WO03/002593号、WO03/000250号、WO03/000180号、WO03/00
0181、EP1258476号、WO03/002553号、WO03/002531号、WO03/002530号、WO03/004496号、W
O03/004498号、WO03/024942号、WO03/024965号、WO03/033524号、WO03/035057号、WO03/0
35067号、WO03/037327号、WO03/040174号、WO03/045977号、WO03/055881号、WO03/057144
号、WO03/057666号、WO03/068748号、WO03/068757号、WO03/082817号、WO03/101449号、W
O03/101958号、WO03/104229号、WO03/74500号、WO2004/007446号、WO2004/007468号、WO2
004/018467号、WO2004/018468号、WO2004/018469号、WO2004/026822号、WO2004/032836号
、WO2004/033455号、WO2004/037169号、WO2004/041795号、WO2004/043940号、WO2004/048
352号、WO2004/050022号、WO2004/052850号、WO2004/058266号、WO2004/064778号、WO200
4/069162号、WO2004/071454号、WO2004/076433号、WO2004/076434号、WO2004/087053号、
WO2004/089362号、WO2004/099185号、WO2004/103276号、WO2004/103993号、WO2004/10873
0号、WO2004/110436号、WO2004/111041号、WO2004/112701号、WO2005/000846号、WO2005/
000848号、WO2005/011581号、WO2005/016911号、WO2005/023762号、WO2005/025554号、WO
2005/026148号、WO2005/030751号、WO2005/033106号、WO2005/037828号、WO2005/040095
号、WO2005/044195号、WO2005/047297号、WO2005/051950号、WO2005/056003号、WO2005/0
56013号、WO2005/058849号、WO2005/075426号、WO2005/082348号、WO2005/085246号、WO2
005/087235号、WO2005/095339号、WO2005/095343号、WO2005/095381号、WO2005/108382号
、WO2005/113510号、WO2005/116014号、WO2005/116029号、WO2005/118555号、WO2005/120
494号、WO2005/121089号、WO2005/121131号、WO2005/123685号、WO2006/995613号;WO2006
/009886号;WO2006/013104号;WO2006/017292号;WO2006/019965号;WO2006/020017号;WO2006
/023750号;WO2006/039325号;WO2006/041976号;WO2006/047248号;WO2006/058064号;WO2006
/058628号;WO2006/066747号;WO2006/066770号、及びWO2006/068978号に記載されている。

本発明の目的のための好適なDP IV阻害剤は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ
-シタグリプチン(メルク社);ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(ノバルティス社)
;ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories社);デナグリプチン、TA-6666(グラクソスミス
クライン社);SYR-322(Takeda San Diego社);タラボスタット(Point Therapeutics社);Ro-
0730699、R-1499、R-1438(ロシュ・ホールディング社);FE-999011(Ferring Pharmaceutic
als社);TS-021(大正製薬);GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals社);ALS-2-0426(Alantos
Pharmaceuticals Holding社);ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals社);SSR-162369(Sanofi
-Synthelabo社);MP-513(三菱ウェルファーマ);DP-893、CP-867534-01(ファイザー社);TSL
-225、TMC-2A(田辺製薬);PHX-1149(Phenomenix社);サクサグリプチン(ブリストルマイヤ
ーズスクイブ社);PSN-9301((OSI) Prosidion社)、S-40755(Servier社);KRP-104(ActivX B
iosciences社);スルフォスチン(Zaidan Hojin);KR-62436(韓国化学技術研究所);P32/98(P
robiodrug社);BI-A、BI-B(ベーリンガーインゲルハイム社);SK-0403(三和化学研究所);及
びNNC-72-2138(ノボノルディスク社)である。

他の好ましいDP IV阻害剤は、
(i)WO99/61431号に開示されているジペプチド様化合物、例えば、N-バリルプロリル、O-
ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、L-アロ-イソロイシルチアゾリジ
ンのようなイソロイシルチアゾリジン、L-トレオ-イソロイシルピロリジン及びその塩、
特に、フマル酸塩、並びにL-アロ-イソロイシルピロリジン及びその塩;
(ii)WO03/002593号に開示されているペプチド構造、例えば、トリペプチド;
(iii)WO03/033524号に開示されているペプチジルケトン;
(vi)WO03/040174号に開示されている置換アミノケトン;
(v)WO01/14318号に開示されている局所活性DP IV阻害剤;
(vi)WO99/67278号及びWO99/67279号に開示されているDP IV阻害剤のプロドラッグ;並びに
(v)WO03/072556号及びWO2004/099134号に開示されているグルタミニルベースのDP IV阻害
剤
である。

本発明の目的のための好適なβアミロイド合成阻害剤は、例えば、Bisnorcymserine(Ax
onyx社);(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869;フルリザン)(Myriad Genetics社);ニトロフ
ルルビプロフェン(NicOx社);BGC-20-0406(三共製薬)、及びBGC-20-0466(BTG社)、RQ-0000
0009(RaQualia Pharma社)である。

本発明の目的のための好適なアミロイドタンパク質沈着阻害剤は、例えば、SP-233(Sam
aritan Pharmaceuticals社);AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics社);AAB-001(バピネオ
ズマブ)、AAB-002、ACC-001(エラン社);コロストリニン(ReGen Therapeutics社);トラミ
プロセート(Neurochem社);AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin社);MPI-127585、MPI-42
3948(メイヨー財団);SP-08(ジョージタウン大学);ACU-5A5(Acumen社/メルク社);トランス
サイレチン(ニューヨーク州立大学);PTI-777、DP-74、DP 68、エクセブリル(ProteoTech
社);m266(イーライリリー社);EGb-761(Dr. Willmar Schwabe社);SPI-014(Satori Pharmac
euticals社);ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences社);AGT-160(ArmaGen Technolog
ies社);TAK-070(武田薬品工業);CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096、及びCHF-5105(Chiesi F
armaceutici社)、SEN-1176及びSEN-1329(Senexis社)、AGT-160(ArmaGen Technologies社)
、ダブネチド(Allon Therapeutics社)、ELND-005(エラン社/Transition Therapeutics社)
、並びにニルバジピン(Archer Pharmaceuticals社)である。

本発明の目的のための好適なPDE-4阻害剤は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biol
ogico Chemioterapica ABC社);イズジラスト(idudilast)点眼薬、チペルカスト、イブジ
ラスト(杏林製薬);テオフィリン(エラン社);シロミラスト(グラクソスミスクライン社);A
topik(Barrier Therapeutics社);トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE
4d阻害剤BHN(ファイザー社);アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma社);ロフ
ルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana社)、テトミラスト(大塚製薬);チペル
カスト、イブジラスト(杏林製薬)、CC-10004(セルジーン社);HT-0712、IPL-4088(Inflazy
me Pharmaceuticals社);MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals社);オグレミラス
ト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals社);AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion社);
EHT-0202(ExonHit Therapeutics社);ND-1251(Neuro3d社);4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience N
V社);AVE-8112(サノフィアベンティス社);CR-3465(Rottapharm社);GP-0203、NCS-613(フ
ランス国立科学研究センター);KF-19514(協和醗酵工業);ONO-6126(小野薬品工業);OS-021
7(大日本製薬);IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharma社);
IC-485(ICOS社);RBx-14016、及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories社)である。好ましいP
DE-4-阻害剤は、ロリプラムである。

MAO阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006/091988号、WO20
05/007614号、WO2004/089351号、WO01/26656号、WO01/12176号、WO99/57120号、WO99/571
19号、WO99/13878号、WO98/40102号、WO98/01157号、WO96/20946号、WO94/07890号、及び
WO92/21333に記載されている。

本発明の目的のための好適なMAO阻害剤は、例えば、リネゾリド(ファルマシア社);RWJ-
416457(RWジョンソン製薬研究所);ブジピン(Altana社);GPX-325(BioResearch Ireland社)
;イソカルボキサジド;フェネルジン;トラニルシプロミン;インダンタドール(Chiesi Farm
aceutici社);モクロベミド(ロシュ・ホールディング社);SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo
社);CX-1370(Burroughs Wellcome社);CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals社);デソキシペ
ガニン(HF Arzneimittelforschung社);ビフェメラン(三菱東京製薬);RS-1636(三共製薬);
エスプロン(BASF社);ラサギリン(Teva Pharmaceutical Industries社);ラドスチギル(エ
ルサレムヘブライ大学);サフィナミド(ファイザー社)、NW-1048(Newron Pharmaceuticals
社)、EVT-302(Evotec社)である。

本発明の目的のための好適なヒスタミンH3アンタゴニストは、例えば、ABT-239、ABT-8
34(アボット・ラボラトリーズ社);3874-H1(アベンティスファーマ社);UCL-2173(ベルリン
自由大学)、UCL-1470(BioProjet、Societe Civile de Recherche);DWP-302(Daewoong Pha
rmaceutical社);GSK-189254A、GSK-207040A(グラクソスミスクライン社);シプラリサント
、GT-2203(Gliatech社);シプロキシファン(INSERM)、1S,2S-2-(2-アミノエチル)-1-(1H-
イミダゾール-4-イル)シクロプロパン(北海道大学);JNJ-17216498、JNJ-5207852(ジョン
ソン&ジョンソン社);NNC-0038-0000-1049(ノボノルディスク社);及びSch-79687(シェリン
グ・プラウ社)である。

PEP阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、JP01042465号、JP03031
298号、JP04208299号、WO00/71144号、US5,847,155号;JP09040693号、JP10077300号、JP0
5331072号、JP05015314号、WO95/15310号、WO93/00361号、EP0556482号、JP06234693号、
JP01068396号、EP0709373号、US5,965,556号、US5,756,763号、US6,121,311号、JP632644
54号、JP64000069号、JP63162672号、EP0268190号、EP0277588号、EP0275482号、US4,977
,180号、US5,091,406号、US4,983,624号、US5,112,847号、US5,100,904号、US5,254,550
号、US5,262,431号、US5,340,832号、US4,956,380号、EP0303434号、JP03056486号、JP01
143897号、JP1226880号、EP0280956号、US4,857,537号、EP0461677号、EP0345428号、JP0
2275858号、US5,506,256号、JP06192298号、EP0618193号、JP03255080号、EP0468469号、
US5,118,811号、JP05025125号、WO9313065号、JP05201970号、WO9412474号、EP0670309号
、EP0451547号、JP06339390号、US5,073,549号、US4,999,349号、EP0268281号、US4,743,
616号、EP0232849号、EP0224272号、JP62114978号、JP62114957号、US4,757,083号、US4,
810,721号、US5,198,458号、US4,826,870号、EP0201742号、EP0201741号、US4,873,342号
、EP0172458号、JP61037764号、EP0201743号、US4,772,587号、EP0372484号、US5,028,60
4号、WO91/18877号、JP04009367号、JP04235162号、US5,407,950号、WO95/01352号、JP01
250370号、JP02207070号、US5,221,752号、EP0468339号、JP04211648号、WO99/46272号、
WO2006/058720号、及びPCT/EP2006/061428号に記載されている。

本発明の目的のための好適なプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤は、例えば、Fmoc-Ala
-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug社)、Z-321(ゼリア新薬工業);ONO-16
03(小野薬品工業);JTP-4819(日本たばこ産業)、及びS-17092(Servier社)である。

本発明に従ってQC阻害剤と組み合わせて使用することができる他の好適な化合物は、NP
Y、NPY模倣物、又はNPYアゴニストもしくはアンタゴニスト、又はNPY受容体のリガンドで
ある。

本発明に従って好ましいのは、NPY受容体のアンタゴニストである。

NPY受容体の好適なリガンド又はアンタゴニストは、WO00/68197号に開示されている、3
a,4,5,9b-テトラヒドロ-1h-ベンゾ[e]インドール-2-イルアミン由来の化合物である。

言及し得るNPY受容体アンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 614 911号、EP 0 747 35
7号、EP 0 747 356号、及びEP 0 747 378号;国際特許出願WO94/17035号、WO97/19911号、
WO97/19913号、WO96/12489号、WO97/19914号、WO96/22305号、WO96/40660号、WO96/12490
号、WO97/09308号、WO97/20820号、WO97/20821号、WO97/20822号、WO97/20823号、WO97/1
9682号、WO97/25041号、WO97/34843号、WO97/46250号、WO98/03492号、WO98/03493号、WO
98/03494号、及びWO98/07420号;WO00/30674号、米国特許第5,552,411号、第5,663,192号
、及び第5,567,714号;第6,114,336号、日本特許出願JP09157253号;国際特許出願WO94/004
86号、WO93/12139号、WO95/00161号、及びWO99/15498号;米国特許第5,328,899号;ドイツ
特許出願DE 393 97 97号;欧州特許出願EP 355 794号、及びEP 355 793号;並びに日本特許
出願JP06116284号及びJP07267988号に開示されているものが含まれる。好ましいNPYアン
タゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物が含まれる。より好
ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストが含まれる。言
及し得るアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストには、欧州特許出願EP 0 61
4 911号、EP 0 747 357号、EP 0 747 356号、及びEP 0 747 378号;国際特許出願WO94/170
35号、WO97/19911号、WO97/19913号、WO96/12489号、WO97/19914号、WO96/22305号、WO96
/40660号、WO96/12490号、WO97/09308号、WO97/20820号、WO97/20821号、WO97/20822号、
WO97/20823号、WO97/19682号、WO97/25041号、WO97/34843号、WO97/46250号、WO98/03492
号、WO98/03493号、WO98/03494号、WO98/07420号、及びWO99/15498号;米国特許第5,552,4
11号、第5,663,192号、及び第5,567,714号;並びに日本特許出願JP09157253号に開示され
ているものが含まれる。好ましいアミノ酸及び非ペプチドベースのNPYアンタゴニストに
は、これらの特許文献に具体的に開示されている化合物が含まれる。

特に好ましい化合物には、アミノ酸ベースのNPYアンタゴニストが含まれる。言及し得
るアミノ酸ベースの化合物は、国際特許出願WO94/17035号、WO97/19911号、WO97/19913号
、WO97/19914号、又は好ましくは、WO99/15498号に開示されているものが含まれる。好ま
しいアミノ酸ベースのNPYアンタゴニストには、これらの特許文献に具体的に開示されて
いるもの、例えば、BIBP3226、特に、(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロ
キシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際特許出願WO99/15498号の実施例4)が含まれ
る。

M1受容体アゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2004/08715
8号、WO91/10664号に記載されている。

本発明の目的のための好適なM1受容体アンタゴニストは、例えば、CDD-0102(Cognitive
Pharmaceuticals社);セビメリン(Evoxac)(雪印乳業);NGX-267(TorreyPines Therapeutic
s社);サブコメリン(グラクソスミスクライン社);アルバメリン(H Lundbeck社);LY-593093
(イーライリリー社);VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals社);WAY-132983(ワイス社)、CI-101
7/(PD-151832)(ファイザー社)、及びMCD-386(Mitridion社)である。

アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば
、WO2006/071274号、WO2006/070394号、WO2006/040688号、WO2005/092009号、WO2005/079
789号、WO2005/039580号、WO2005/027975号、WO2004/084884号、WO2004/037234号、WO200
4/032929号、WO03/101458号、WO03/091220号、WO03/082820号、WO03/020289号、WO02/324
12号、WO01/85145号、WO01/78728号、WO01/66096号、WO00/02549号、WO01/00215号、WO00
/15205号、WO00/23057号、WO00/33840号、WO00/30446号、WO00/23057号、WO00/15205号、
WO00/09483号、WO00/07600号、WO00/02549号、WO99/47131号、WO99/07359号、WO98/30243
号、WO97/38993号、WO97/13754号、WO94/29255号、WO94/20476号、WO94/19356号、WO93/0
3034号、及びWO92/19238号に記載されている。

本発明の目的のための好適なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、ドネペジ
ル(エーザイ社);リバスチグミン(ノバルティス社);(-)-フェンセリン(TorreyPines Thera
peutics社);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);ヒューペルジンA(メイヨー財団);ガ
ランタミン(ジョンソン&ジョンソン社);メモキン(Memoquin)(ボローニャ大学);SP-004(Sa
maritan Pharmaceuticals社);BGC-20-1259(三共製薬);フィゾスチグミン(Forest Laborat
ories社);NP-0361(Neuropharma社);ZT-1(Debiopharm社);タクリン(ワーナーランバート社
);メトリホナート(バイエル社)、INM-176(WhanIn社)、ヒューペルジンA(Neuro-Hitech社/
Xel Pharmaceutical社)、ミモペジル(Debiopharm社)、及びジメボン(メディベイション社
/ファイザー社)である。

NMDA受容体アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO2006
/094674号、WO2006/058236号、WO2006/058059号、WO2006/010965号、WO2005/000216号、W
O2005/102390号、WO2005/079779号、WO2005/079756号、WO2005/072705号、WO2005/070429
号、WO2005/055996号、WO2005/035522号、WO2005/009421号、WO2005/000216号、WO2004/0
92189号、WO2004/039371号、WO2004/028522号、WO2004/009062号、WO03/010159号、WO02/
072542号、WO02/34718号、WO01/98262号、WO01/94321号、WO01/92204号、WO01/81295号、
WO01/32640号、WO01/10833号、WO01/10831号、WO00/56711号、WO00/29023号、WO00/00197
号、WO99/53922号、WO99/48891号、WO99/45963号、WO99/01416号、WO99/07413号、WO99/0
1416号、WO98/50075号、WO98/50044号、WO98/10757号、WO98/05337号、WO97/32873号、WO
97/23216号、WO97/23215号、WO97/23214号、WO96/14318号、WO96/08485号、WO95/31986号
、WO95/26352号、WO95/26350号、WO95/26349号、WO95/26342号、WO95/12594号、WO95/026
02号、WO95/02601号、WO94/20109号、WO94/13641号、WO94/09016号、及びWO93/25534号に
記載されている

本発明の目的のための好適なNMDA受容体アンタゴニストは、例えば、メマンチン(Merz
社);トピラマート(ジョンソン&ジョンソン社);AVP-923(ニューロデックス)(神経学研究セ
ンター);EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings社);ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz an
d Forest社);CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals社);デキサナビノール(HU-211;シンナビド
ール;PA-50211)(Pharmos社);EpiCept NP-1(ダルハウジー大学);インダンタドール(V-3381
;CNP-3381)(Vernalis社);ペルジンフォテル(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(ワイス社);
RGH-896(Gedeon Richter社);トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860
、CI-1041)(ファイザー社);CGX-1007(Cognetix社);デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceu
ticals社);EVT-101(ロシュ・ホールディング社);アカンプロサート(Synchroneuron社);CR
-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm社);AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロ
ロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen社);NPS-1407(NPS Pharmaceuticals社);YT-1006(Yau
pon Therapeutics社);ED-1812(Sosei R&D社);ヒマンタン(塩酸N-2-(アダマントリ(adaman
tly))-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS);ランシセミン(Lancicemine)(AR-R-15896)(アスト
ラゼネカ社);EVT-102、Ro-25-6981、及びRo-63-1908(ホフマン・ラ・ロシュ社/Evotec社)
、ネラメキサン(Merz社)である。

さらに、本発明は、QC阻害剤を、アンジオテンシン変換酵素(ACE)の阻害剤;アンジオテ
ンシンII受容体遮断薬;利尿薬;カルシウムチャネル遮断薬(CCB);β-遮断薬;血小板凝集阻
害剤;コレステロール吸収モジュレーター;HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤;高密度リポタン
パク質(HDL)増加化合物;レニン阻害剤;IL-6阻害剤;抗炎症性コルチコステロイド;抗増殖
剤;酸化窒素供与体;細胞外マトリックス合成の阻害剤;増殖因子又はサイトカインのシグ
ナル伝達阻害剤;MCP-1アンタゴニスト、並びにチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選
択される別の治療剤と組み合わせて投与し、各々の単剤療法成分単独よりも有益な又は相
乗的な治療効果をもたらす、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、又は関節炎の治療に有用
な併用療法に関する。

アンジオテンシンII受容体遮断薬は、アンジオテンシンII受容体のAT1受容体亜型に結
合するが、該受容体の活性化をもたらさない活性剤であると理解される。AT1受容体の遮
断の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧剤として利用することが
できる。

本発明の組合せにおいて利用し得る好適なアンジオテンシンII受容体遮断薬には、様々
な構造特徴を有するAT₁受容体アンタゴニストが含まれ、非ペプチド性構造を有するもの
が好ましい。例えば、バルサルタン(EP443983号)、ロサルタン(EP253310号)、カンデサル
タン(EP459136号)、エプロサルタン(EP403159号)、イルベサルタン(EP454511号)、オルメ
サルタン(EP503785号)、タソサルタン(EP539086号)、テルミサルタン(EP522314号)、E-41
77という名称を有する次式の化合物

SC-52458という名称を有する次式の化合物

及びZD-8731という名称を有する次式の化合物

からなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し
得る塩に言及することができる。

好ましいAT1-受容体アンタゴニストは、承認され、かつ市販されている薬剤であり、最
も好ましいのは、バルサルタン又はその医薬として許容し得る塩である。

ACE阻害剤によるアンジオテンシンからアンジオテンシンIIへの酵素的分解の妨害は、
血圧調節についてうまくいった変形であり、したがって、高血圧の治療のための治療法も
利用可能にする。

本発明の組合せにおいて利用される好適なACE阻害剤は、例えば、アラセプリル、ベナ
ゼプリル、ベナゼプリラート;カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル
、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベ
ルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、
及びトランドラプリルからなる群から選択される化合物、又は各々の場合における、これ
らの医薬として許容し得る塩である。

好ましいACE阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのは、ベナゼプリル
及びエナラプリルである。

利尿薬は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド、及
びクロロサリドン(chlorothalidon)からなる群から選択されるチアジド誘導体である。最
も好ましい利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。利尿薬は、カリウム保持性利尿薬、
例えば、アミロライドもしくはトリアムテリン(triameterine)、又はこれらの医薬として
許容し得る塩をさらに含む。

CCBのクラスは、ジヒドロピリジン(DHP)、並びに非DHP、例えば、ジルチアゼム型及び
ベラパミル型CCBを本質的に含む。

該組合せにおいて有用なCCBは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジ
ン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピ
ン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びニバルジピンからなる群から選択
される代表的なDHPであり、好ましくは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、
フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、及びベラパミルか
らなる群から選択される代表的な非DHP、並びに各々の場合における、これらの医薬とし
て許容し得る塩を含む。これらのCCBは全て、例えば、抗高血圧薬、抗狭心症薬、又は抗
不整脈薬として、治療的に使用される。

好ましいCCBは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェ
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びベラパミル、又は例えば、特
定のCCBによっては、これらの医薬として許容し得る塩を含む。DHPとして特に好ましいの
は、アムロジピン又はその医薬として許容し得る塩、特に、ベシル酸塩である。非DHPの
特に好ましい代表例は、ベラパミル又はその医薬として許容し得る塩、特に、その塩酸塩
である。

本発明での使用に好適なβ-遮断薬には、β-アドレナリン遮断剤(β-遮断薬)が含まれ
、これは、β-アドレナリン作動性受容体をめぐってエピネフリンと競合し、エピネフリ
ンの作用を妨げる。好ましくは、β-遮断薬は、α-アドレナリン作動性受容体と比較して
、β-アドレナリン作動性受容体に選択的であり、したがって、顕著なα-遮断効果を有さ
ない。好適なβ-遮断薬には、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプ
ロロール、カルテオロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロ
ール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロ
ール、ソタロール、及びチモロールから選択される化合物が含まれる。β-遮断薬が酸も
しくは塩基であるか、又は別の形で医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを形成
することが可能である場合、これらの形態は本明細書中に包含されると考えられ、該化合
物は、遊離形態で、又は医薬として許容し得る塩もしくは生理的に加水分解可能でかつ許
容し得るエステルなどのプロドラッグの形態で投与され得ることが理解される。例えば、
メトプロロールは、その酒石酸塩として好適に投与され、プロプラノロールは、塩酸塩と
して好適に投与されるなどである。

血小板凝集阻害剤には、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商
標)(シロスタゾール)、及びアスピリンが含まれる。

コレステロール吸収モジュレーターには、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971(
寿製薬、日本)が含まれる。

HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤(β-ヒドロキシ-β-メチルグルタリル-補酵素Aレダクター
ゼ阻害剤又はスタチンとも呼ばれる)は、血液中のコレステロールを含む脂質レベルを低
下させるために使用し得る活性剤であると理解される。

HMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤のクラスは、様々な構造特徴を有する化合物を含む。例え
ば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチ
ン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンからなる群から選択される化
合物、又は各々の場合における、これらの医薬として許容し得る塩に言及することができ
る。

好ましいHMG-Co-Aレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいの
は、アトルバスタチン、ピタバスタチンもしくはシンバスタチン、又はこれらの医薬とし
て許容し得る塩である。

HDL増加化合物には、コレステロールエステル転移タンパク質(CETP)阻害剤が含まれる
が、これに限定されない。CETP阻害剤の例としては、2002年7月30日に発行された米国特
許第6,426,365号の実施例26に開示されているJTT7O5及びその医薬として許容し得る塩が
挙げられる。

インターロイキン6媒介型炎症の阻害は、内在性コレステロール合成の調節及びイソプ
レノイド枯渇によって間接的に、或いはインターロイキン-6阻害剤/抗体、インターロイ
キン-6受容体阻害剤/抗体、インターロイキン-6アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASON)
、gp130タンパク質阻害剤/抗体、チロシンキナーゼ阻害剤/抗体、セリン/トレオニンキナ
ーゼ阻害剤/抗体、マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ阻害剤/抗体、ホスファ
チジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)阻害剤/抗体、核因子κB(NF-κB)阻害剤/抗体、Iκ
Bキナーゼ(IKK)阻害剤/抗体、活性化タンパク質-1(AP-1)阻害剤/抗体、STAT転写因子阻害
剤/抗体、改変されたIL-6、IL-6もしくはIL-6受容体の部分ペプチド、又はSOCS(サイトカ
インシグナル伝達のサプレッサー)タンパク質、PPARγ及び/もしくはPPARβ/δ活性化因
子/リガンド又はこれらの機能的断片を利用するシグナル伝達経路の直接的な阻害によっ
て達成することができる。

好適な抗炎症性コルチコステロイドは、デキサメタゾンである。

好適な抗増殖薬は、クラドリビン、ラパマイシン、ビンクリスチン、及びタキソールで
ある。

好適な細胞外マトリックス合成阻害剤は、ハロフジノンである。

好適な増殖因子又はサイトカインシグナル伝達阻害剤は、例えば、ras阻害剤R115777で
ある。

好適なチロシンキナーゼ阻害剤は、チルホスチンである。

好適なレニン阻害剤は、例えば、WO2006/116435号に記載されている。好ましいレニン
阻害剤は、アリスキレン、好ましくは、そのヘミフマル酸塩の形態のものである。

MCP-1アンタゴニストは、例えば、抗-MCP-1抗体、好ましくは、モノクローナル抗体又
はヒト化モノクローナル抗体、MCP-1発現阻害剤、CCR2-アンタゴニスト、TNF-α阻害剤、
VCAM-1遺伝子発現阻害剤、及び抗C5aモノクローナル抗体から選択することができる。

MCP-1アンタゴニスト及びそのような阻害剤を含有する組成物は、例えば、WO02/070509
号、WO02/081463号、WO02/060900号、US2006/670364号、US2006/677365号、WO2006/09762
4号、US2006/316449号、WO2004/056727号、WO03/053368号、WO00/198289号、WO00/157226
号、WO00/046195号、WO00/046196号、WO00/046199号、WO00/046198号、WO00/046197号、W
O99/046991号、WO99/007351号、WO98/006703号、WO97/012615号、WO2005/105133号、WO03
/037376号、WO2006/125202号、WO2006/085961号、WO2004/024921号、WO2006/074265号に
記載されている。

好適なMCP-1アンタゴニストは、例えば、C-243(Telik社);NOX-E36(Noxxon Pharma社);A
P-761(Actimis Pharmaceuticals社);ABN-912、NIBR-177(ノバルティス社);CC-11006(セル
ジーン社);SSR-150106(サノフィアベンティス社);MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals
社);AGI-1067、AGIX-4207、AGI-1096(AtherioGenics社);PRS-211095、PRS-211092(Pharmo
s社);抗C5aモノクローナル抗体、例えば、ニュートラズマブ(G2 Therapies社);AZD-6942(
アストラゼネカ社);2-メルカプトイミダゾール(ジョンソン&ジョンソン社);TEI-E00526、
TEI-6122(Deltagen社);RS-504393(ロシュ・ホールディング社);SB-282241、SB-380732、A
DR-7(グラクソスミスクライン社);抗MCP-1モノクローナル抗体(ジョンソン&ジョンソン社
)である。

QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、神経変性疾患を含む、炎症性疾患一般
の治療に有用であり得る。

QC阻害剤とMCP-1アンタゴニストとの組合せは、アルツハイマー病の治療に好ましい。

最も好ましくは、QC阻害剤は、以下の群から選択される1以上の化合物と組み合わされ
る:
PF-4360365、m266、バピネオズマブ、R-1450、Posiphen、(+)-フェンセリン、MK-0752、L
Y-450139、E-2012、(R)-フルルビプロフェン、AZD-103、AAB-001(バピネオズマブ)、トラ
ミプロセート、EGb-761、TAK-070、ドキソフィリン、テオフィリン、シロミラスト、トフ
ィミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、チペルカスト、イブジラスト、HT-0712、M
EM-1414、オグレミラスト、リネゾリド、ブジピン、イソカルボキサジド、フェネルジン
、トラニルシプロミン、インダンタドール、モクロベミド、ラサジリン、ラドスチギル、
サフィナミド、ABT-239、ABT-834、GSK-189254A、シプロキシファン、JNJ-17216498、Fmo
c-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール、Z-321、ONO-1603、JTP-4819、S-17092、B
IBP3226;(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アルギ
ニンアミド、セビメリン、サブコメリン、(PD-151832)、ドネペジル、リバスチグミン、(
-)-フェンセリン、ラドスチギル、ガランタミン、タクリン、メトリホナート、メマンチ
ン、トピラマート、AVP-923、EN-3231、ネラメキサン、バルサルタン、ベナゼプリル、エ
ナラプリル、ヒドロクロロチアジド、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカ
ルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ア
ムロジピン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテ
オロール、カルベジロール、エスモロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール
、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール
、チモロール、PLAVIX(登録商標)(クロピドグレル重硫酸塩)、PLETAL(登録商標)(シロス
タゾール)、アスピリン、ZETIA(登録商標)(エゼチミブ)及びKT6-971、スタチン、アトル
バスタチン、ピタバスタチン、又はシムバスタチン;デキサメタゾン、クラドリビン、ラ
パマイシン、ビンクリスチン、タキソール、アリスキレン、C-243、ABN-912、SSR-150106
、MLN-1202、並びにベタフェロン。

特に、以下の組合せが考えられる:
−アテローム性動脈硬化症の治療及び/又は予防のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1
つから選択されるQC阻害剤と、アトルバスタチンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択されるQ
C阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、ラパマイシンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択されるQ
C阻害剤と、免疫抑制薬、好ましくは、パクリタキセルとの組合せ、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、AChE阻害剤、好ましくは、ドネペジルとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、アロネックス(Aronex)との組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、ベタフェロンとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、インターフェロン、好ましくは、レビフとの組合せ、
−多発性硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、コパキソンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択されるQ
C阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−アテローム性動脈硬化の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)の
QC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つ
から選択されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、デキサメタゾンとの組合せ、
−再狭窄の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤、より
好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択されるQ
C阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、該HMG-Co-A-レダクターゼ
阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバ
スタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される)、
−アテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1
つから選択されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、該HMG-
Co-A-レダクターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロ
バスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンか
ら選択される)、
−関節リウマチの予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻害剤
、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから選択
されるQC阻害剤と、HMG-Co-A-レダクターゼ阻害剤との組合せ(ここで、該HMG-Co-A-レダ
クターゼ阻害剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン
、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択され
る)、
−軽度認知機能障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、該アミロイド-β抗体はA
cl-24である)、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗体は、A
cl-24である)、
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1
つから選択されるQC阻害剤と、アミロイド-β抗体との組合せ(ここで、アミロイド-β抗
体は、Acl-24である)、
−軽度認知機能障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害
剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレターゼ阻害
剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)、
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1
つから選択されるQC阻害剤と、βセクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、β-セクレター
ゼ阻害剤は、WY-25105、GW-840736X、及びCTS-21166から選択される)、
−軽度認知機能障害の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻
害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)、
−アルツハイマー病の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)のQC阻
害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1つから
選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレターゼ阻
害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)、
−ダウン症候群の神経変性の予防及び/又は治療のための、QC阻害剤、好ましくは、式(I)
のQC阻害剤、より好ましくは、1、2、4、5、7、9、11、13、15、及び17〜29のいずれか1
つから選択されるQC阻害剤と、γ-セクレターゼ阻害剤との組合せ(ここで、γ-セクレタ
ーゼ阻害剤は、LY-450139、LY-411575、及びAN-37124から選択される)。

そのような併用療法は、AD、FAD、FDD、及びダウン症候群の神経変性、並びにアテロー
ム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、及び膵炎に特に有用である。

そのような併用療法は、いずれかの薬剤単独で生じるであろうものよりも良好な治療効
果(増殖の減少、並びに増殖に対する刺激である炎症の減少)をもたらし得る。

QCの阻害剤とさらなる化合物との具体的な組合せに関しては、引用により本明細書中に
組み込まれる、これに関するWO2004/098625号を特に参照されたい。

(医薬組成物)
本発明の医薬組成物を調製するために、他の前述の薬剤のうちの少なくとも1つと任意
に組み合わせた少なくとも1つの式(I)の化合物を活性成分として使用することができる。
活性成分は、従来の医薬配合技法に従って、医薬担体と密に混合され、この担体は、例え
ば、経口投与又は筋肉内投与などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多
様な形態を取ることができる。組成物を経口剤形で調製する際に、通常の医薬媒体のいず
れを利用してもよい。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、及び液剤などの液体
経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、着
香剤、保存料、着色剤などが含まれ;例えば、散剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、及び
錠剤などの固形経口調製物に関して、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤
、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤及びカプセル剤は、その投与の
容易さのために、最も有利な経口投薬単位形態であり、その場合、固形医薬担体が明らか
に使用される。望ましい場合、錠剤を、標準的技法により、糖衣するか又は腸溶性コーテ
ィングすることができる。非経口物に関して、担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば、
溶解の補助などの目的のために、又は保存のために他の成分を含む場合もある。

注射用懸濁剤を調製することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁化剤などを利用
することができる。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤
、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、上記のような有効量を送達するために必要な量の
活性成分を含有する。本明細書の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射
剤、坐剤、茶さじ一杯分などの投薬単位当たり、約0.03mg〜100mg/kg(好ましくは、0.1〜
30mg/kg)を含有し、かつ各々の活性成分又はその組合せの約0.1〜300mg/kg/日(好ましく
は、1〜50mg/kg/日)の投薬量で投与することができる。しかしながら、該投薬量は、患者
の必要量、治療されている状態の重症度、及び利用されている化合物に応じて変動し得る
。連日投与又は周期後(post-periodic)投与のいずれかの使用を利用することができる。

好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、もしくは直腸投与のた
めの、又は吸入もしくは吹送による投与のための:錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、滅菌された非経口液剤もしくは懸濁剤、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロ
ップ、アンプル、オートインジェクター装置、又は坐剤などの単位剤形である。或いは、
該組成物を週1回又は月1回の投与に好適な形態で提供してもよく;例えば、デカン酸塩な
どの活性化合物の不溶性塩を適合させて、筋肉内注射用のデポ調製物を提供してもよい。
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば、従来の
打錠成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、又はガム、及
び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、本発明の化合物又はその医薬として許容し得
る塩の均質な混合物を含有する固形予備製剤組成物を形成させる。これらの予備製剤組成
物を均質であるという場合、それは、該組成物を、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの同
等に有効な剤形へと容易に細分することができるように、活性成分が該組成物全体に均一
に分散していることを意味する。この固形予備製剤組成物は、次に、0.1〜約500mgの本発
明の各々の活性成分又はその組合せを含有する上記のタイプの単位剤形へと細分される。

本発明の組成物の錠剤又は丸剤をコーティングするか、又は別の方法で調合して、持続
性作用という利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内
部投薬成分と外部投薬成分を含むことができ、外部投薬成分は、内部投薬成分を覆う外被
の形態である。これら2つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する働きをして、内部成分が無
傷で十二指腸へと通過するか又は放出遅延されることを可能にする腸溶性の層によって隔
てることができる。種々の材料を、そのような腸溶性の層又はコーティングに使用するこ
とができ、そのような材料には、シェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの
ような材料を含む、いくつかのポリマー酸が含まれる。

本発明の組成物が経口投与又は注射による投与のために組み込まれ得るこの液体形態に
は、水性液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴ
マ油、ヤシ油、又はピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされた乳剤、並びにエリキ
シル剤及び同様の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化
剤には、合成及び天然のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキ
ストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、又はゼラチンが含まれる。

医薬組成物は、約0.01mg〜100mg、好ましくは、約5〜50mgの各々の化合物を含有しても
よく、かつ選択された投与様式に好適な任意の形態に構成されてもよい。担体には、限定
されないが、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味料、甘味料、保存料、色素、及びコーティ
ングを含む、必要かつ不活性な医薬賦形剤が含まれる。経口投与に好適な組成物には、丸
剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(各々、即時放出製剤、徐放製剤、及び持続放出製
剤を含む)、顆粒剤、並びに散剤などの固形剤形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、乳剤、及び懸濁剤などの液体剤形が含まれる。非経口的投与に有用な形態には、滅菌
された液剤、乳剤、及び懸濁剤が含まれる。

有利なことに、本発明の化合物は、1日に1回の用量で投与してもよく、又は合計の1日
投薬量を、1日に2、3、もしくは4回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明の化合
物は、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的
皮膚貼付剤によって投与することができる。経皮送達システムの形態で投与されるために
、この投薬量の投与は、当然、その投薬レジメンの全体を通じて、間欠的ではなく、連続
的となる。

例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与については、活性薬物成分を、経口用
の無毒の医薬として許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水など
と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合もしくは必要な場合、好適な結合剤
;滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤もこの混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤
には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はβラクトース、トウモロコ
シ甘味料、天然及び合成のガム、例えば、アラビアゴム、トラガント、又はオレイン酸ナ
トリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には
、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが
、これらに限定されない。

合成及び天然のガム、例えば、トラガント、アラビアゴム、メチル-セルロースなどの
好適な風味付けされた懸濁剤又は分散剤中の液体形態。非経口的投与については、滅菌さ
れた懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、一般に好適な保存料を含有
する等張調製物が利用される。

本発明の化合物又は組合せは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシク
ルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの、種々のリン脂質から形成され
ることができる。

本発明の化合物又は組合せは、化合物分子がカップリングされている個々の担体として
のモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。本発明の化合物は、標的化
可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。そのようなポ
リマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタク
リルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド-フェノール(polyhydroxye
thylaspartamid-ephenol)、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポ
リルリジン(polyethyleneoxidepolyllysine)が含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、
薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリアクチン
酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリア
セタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両
親媒性ブロックコポリマーとカップリングすることができる。

本発明の化合物又は組合せは、対処される障害の治療が必要な場合はいつでも、上述の
組成物のいずれかに入れて、かつ当技術分野で確立されている投薬レジメンに従って投与
することができる。

本製品の1日投薬量は、哺乳動物当たり1日に0.01〜1.000mgの広範囲にわたって変動し
得る。経口投与については、該組成物は、好ましくは、治療される患者に対する投薬量を
症状によって調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.
0、50.0、100、150、200、250、及び500mgの各々の活性成分又はその組合せを含有する錠
剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、約0.1mg/kg〜約300mg/kg体重/日の投薬
量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約1〜約50mg/kg体重/日である。該化
合物又は組合せは、1日に1〜4回のレジメンで投与することができる。

投与されるべき最適な投薬量は、当業者によって容易に決定されることができ、かつ使
用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、投与様式、及び病態の進行度によって
変動することになる。さらに、患者の年齢、体重、食事、及び投与の時間を含む、治療さ
れる特定の患者に関連した因子によって、投薬量を調節する必要が生じることになる。

さらなる態様において、本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物を、少なくとも1つ
の他の前述の薬剤及び医薬として許容し得る担体と任意に組み合わせて含む、医薬組成物
を調製する方法も提供する。

該組成物は、好ましくは、関連する1日投薬量に適した量の単位剤形である。

本発明の化合物の、特に、単位投薬量を含む、好適な投薬量には、英国及び米国薬局方
(British and US Pharmacopoeias)、レミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical
Sciences)(Mack Publishing社)、マルチンダーレ薬局方(Martindale The Extra Pharmac
opoeia)(ロンドン、The Pharmaceutical Press社)(例えば、第31版の341頁及びその中で
引用されている頁を参照)、又は上述の刊行物などの参考文献に記載又は言及されている
これらの化合物の単位用量を含む既知の投薬量が含まれる。

(本発明の実施例)
(式(I)の化合物の実施例)

本発明はさらに、上記の表に示される本発明の化合物のラセミ化合物、S-立体異性体、
及びR-立体異性体に関する。

(本発明の化合物の合成)
(一般的な合成の説明:)
(方法1)

(工程A:)
1.2当量の5-アミノ-ベンゾイミダゾール及び1.0当量の各アルデヒドを、トルオールに
溶解させ、還流下1晩加熱した。反応の完結後、溶媒を除去し、残ったオイルをさらに精
製することなく後の工程で使用した。

(工程B:)
2.0当量の亜鉛末を、ベンゾール中に懸濁させた。アルゴン雰囲気下、0.7当量のTMS-Cl
を加えた。その後、混合物を、還流下15分間撹拌した。室温まで冷却した後に、1当量の
シッフ塩基及び1.7当量のブロモ酢酸エチルエステルを加えた。混合物を、還流下に1晩保
った。その後、溶媒を除去し、残渣を少量の塩化メチレンに入れ、シリカゲルに載せ、CH
₂Cl₂/MeOHグラジエントを適用するカラムクロマトグラフィーに処した。

(方法2)

(工程A:)
クロロトリメチルシラン(0.5当量)を、乾燥ベンゼン(50mL)中の亜鉛末(1.5当量)の懸濁
液に加え、10分間リフラックスした。反応物を、0℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル(1.5
当量)及び乾燥ベンゼン中のI(1当量)の溶液を続けて加え、2時間リフラックスした。反応
物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を、水、ブラインで順次洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して、粗生成
物を得た。溶離液として石油エーテル中20〜25％の酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜1
20メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、IIを得た。

(工程B)
重クロム酸ピリジニウム(4当量)、モレキュラーシーブを、0℃でジクロロメタン(400mL
)中のII(1当量)の溶液に加え、室温で4時間撹拌した。反応物を、セライトで濾過し、ジ
クロロメタンで洗浄した。合わせた濾液及び洗液を、真空下濃縮して、粗生成物を得た。
溶離液として石油エーテル中15％の酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)で
のカラムクロマトグラフィーによる精製によって、IIIを得た。

(工程C)
キシレン中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-カルボキシレート(0.9
当量)の溶液を、キシレン中のIII(1当量)及びピリジンの溶液に加え、140℃の蒸留コンデ
ンサーを取り付けた丸底フラスコに入れた。反応物を、160℃にさらに加熱し、キシレン
を集めた。溶媒を真空下エバポレートして、粗生成物を得た。溶離液としてDCM中5％のメ
タノールを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによる精
製によって、IVを得た。

(工程D)
水素化ホウ素ナトリウム(2当量)を、0℃のテトラヒドロフランとメタノールの混合物中
のIV(1当量)の溶液に一度に加え、15分間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶
液中にクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで順次洗浄
し;無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮し、石油エーテルでトリチュレートし、減
圧乾燥して、Vを得た。

(工程E)
ジエチルアゾジカルボキシレート(1.5当量)を、0℃の乾燥テトラヒドロフラン中のV(1
当量)及びトリフェニルホスフィン(1.5当量)の撹拌溶液に加え、30分間室温で撹拌した。
反応物を、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮して、粗生成物を得た。溶離液として
石油エーテル中の35％の酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、VIを得た。

(工程F)
トリフルオロ酢酸酸を、0℃のジクロロメタン中の粗生成物VI(1当量)の溶液に加え、室
温で2時間撹拌した。揮発性物質を、真空下エバポレートし、得られた残渣を、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで順次洗浄し;無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空下濃縮して、粗生成物を得た。溶離液としてジクロロメタン中の5〜8％のメタノ
ールを用いる中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、VIIを得
た。

(実施例化合物1〜16の合成:)
(実施例1)
本化合物は、方法1によって合成された:
(rac1-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン:)
工程A: 80mLのトルオール中の5-アミノベンゾイミダゾール(1.33g、10mmol)、ベンズアル
デヒド(1.27g、1.22mL、12mmol)から、1.62gの粗生成物Iを得た;
工程B: I(0.433g、2mmol)、亜鉛末(0.262g、4mmol)、TMS-Cl(0.180mL、1.4mmol)、ブロモ
酢酸エチルエステル(0.377mL、3.4mmol)。収量:0.089g(5.6％); MS m/z 285.1 (M+H)⁺;

HPLC 99％。

(実施例2及び3)
((R)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン 2)
実施例1(0.089g)に対し、キラル分取HPLCを行い、化合物2を得た。収量:0.025g、

MS=264(M+1); HPLC〜96.31％: キラルHPLC〜92.48％

((S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン 3)
実施例1(0.089g)に対しキラル分取HPLCを行い、化合物3を得た。収量:0.025g、

MS=264(M+1); HPLC〜99.00％: キラルHPLC〜98.35％。

(実施例4)
(Rac 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)ア
ゼチジン-2-オン 4)
工程A: 80mLのトルオール中の5-アミノベンゾイミダゾール(0.690g、5.2mmol)、2,5-ジフ
ルオロ-4メトキシ-ベンズアルデヒド(1.07g、6.2mmol)から、1.66gの粗生成物Iを得た;
工程B: I(1.15g、4mmol)、亜鉛末(0.524g、8.31mmol)、TMS-Cl(0.360mL、2.8mmol)、ブロ
モ酢酸エチルエステル(0.754mL、6.8mmol)。収量:0.022g(1.2％); MS m/z 330.4 (M+H)⁺;

HPLC [A]: 100％)

(実施例5及び6)
本化合物は、方法2によって調製された。
(rac-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(1.2mL、9.174mmol)、亜鉛末(1.8
g、27.52mmol)、ベンゼン(50mL)、ブロモ酢酸エチル(3.0mL、27.52mmol)、4-(3,3-ジフル
オロプロポキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(4.0g、18.34mmol)、収量:4g(73％)
工程B:重クロム酸ピリジニウム(19.6g、52.28mmol)、モレキュラーシーブ(19.6g)を、ジ
クロロメタン(400mL)中のエチル 3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル
)-3-ヒドロキシプロパノエート(4.0g、13.07mmol)の溶液に加えた。収量 3.5g(88％)。
工程C:キシレン(20mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(1.7g、7.40mmol)を、キシレン(40mL)中のエチル 3-(4-(3,3-ジフルオロプロポ
キシ)-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(2.5g、8.22mmol)及びピリジン(0.5
mL)の溶液に加えた。収量 2.2g(50.7％)。
工程D: 0℃で、テトラヒドロフラン(35mL)及びメタノール(15mL)の混合物中、水素化ホウ
素ナトリウム(340mg、8.944mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-3-オキソ
プロパンアミド(2.2g、4.47mmol)。収量 1.8g(77,6％)。
工程E:ジエチルアゾジカルボキシレート(1.2mL、7.59mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカ
ルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フル
オロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(2.5g、5.060mmol)、及びトリフェニルホス
フィン(1.98g、7.59mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、0℃。収量:1.0g(42％)。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(2mL)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中の粗tert-ブチル 6-(2
-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イル)-1H
-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(1.0g、2.08mmol)の溶液に加えた。収量:0.
3g(40％)。
残りを、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによって精製した:
カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:ヘキサン(0.1％DEA):エタノール(75:25
);流速:30mL/分;希釈剤:移動相、分取画分を真空下エバポレートして、各実施例80mgを得
た:
(R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン(5)
融解範囲:150〜155℃;

MS=376(M+1); HPLC [B]〜98.54％: キラルHPLC〜99.87％。
(S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン(6)
融解範囲:137〜142℃;

MS=376(M+1); HPLC [B]〜99.14％: キラルHPLC〜99.03％。

(実施例7及び8)
(rac4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(0.8mL、6.35mmol)、亜鉛末(1.16
g、7.79mmol)、ベンゼン(80mL)、ブロモ酢酸エチル(1.69mL、15.25mmol)、4-(3,3-ジフル
オロプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(3.0g、12.71mmol)。収量:2g(51％)。
工程B:重クロム酸ピリジニウム(9.28g、24.69mmol)、モレキュラーシーブ(18.5g)を、ジ
クロロメタン(300mL)中のエチル 3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-フルオロフェニ
ル)-3-ヒドロキシプロパノエート(2g、6.17mmol)の溶液に加えた。収量 1.8g(91％)。
工程C:キシレン(30mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(1.17g、5.03mmol)を、キシレン(40mL)中のエチル 3-(4-(3,3-ジフルオロプロポ
キシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.8g、5.59mmol)及びピリジン
(0.5mL)の溶液に加えた。収量 2.6g(86.5％)。
工程D: 0℃で、テトラヒドロフラン(35mL)及びメタノール(15mL)の混合物中、水素化ホウ
素ナトリウム(386mg、10.22mmol))、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-
オキソプロパンアミド(2.6g、5.11mmol)。収量 1.4g(53.6％)。
工程E:ジエチルアゾジカルボキシレート(0.64mL、4.11mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシ
カルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(1.4g、2.74mmol)、及びトリフェニルホ
スフィン(1.08g、4.11mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、0℃。収量:2.5gの粗生成物。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(6mL)を、0℃のジクロロメタン(30mL)中の粗tert-ブチル 6-(2
-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イル
)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(2.5g、5.08mmol)の溶液に加えた。溶
離液としてジクロロメタン中の1〜1.5％のメタノールを用いる中性アルミナでのカラムク
ロマトグラフィーによる精製によって、rac4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オンを得た。
収量:0.45g。残りを、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによって精製した:
カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:A:ヘキサン(0.1％DEA);エタノール(75:
25);流速:30mL/分;希釈剤:移動相。
希釈剤:移動相、分取画分を真空下エバポレートして、各実施例80mgを得た:
(R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(7)
融解範囲:165〜170℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜98.21％: キラルHPLC〜99.91％。

(S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(8)
融解範囲:148〜153℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜99.62％: キラルHPLC〜98.93％。

(実施例9及び10)
(rac-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(1.3mL、10.58mmol)、亜鉛末(1.9
3g、29.66mmol)、ベンゼン(30mL)、ブロモ酢酸エチル(2.8mL、25.14mmol)、4-(3,3-ジフ
ルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(5g、21.18mmol)。収量:4.5g(66％)
。
工程B:ジクロロメタン(400mL)中、重クロム酸ピリジニウム(15.67g、41.65mmol)、3-(4-(
3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノエート(4.5g
、13.88mmol)。収量 1.2g(28％)。
工程C:キシレン(30mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(0.92g、3.975mmol)を、キシレン(30mL)中のエチル 3-(4-(3,3-ジフルオロプロ
ポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.6g、4.968mmol)及びピリ
ジン(0.5mL)の溶液に加えた。収量 2.0gの粗生成物。
工程D: 0℃で、テトラヒドロフラン(21mL)及びメタノール(9mL)の混合物中、水素化ホウ
素ナトリウム(297mg、7.858mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オ
キソプロパンアミド(2g、3.929mmol)。収量 1.3g(53.62％)。
工程E:ジエチルアゾジカルボキシレート(0.6mL、4.07mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカ
ルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジ
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(1.3g、2.54mmol)及びトリフェニルホス
フィン(1g、4.07mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、0℃。収量:0.75gの粗生成物。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(1mL)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中の粗tert-ブチル 6-(2
-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イル
)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(2.5g、5.08mmol)の溶液に加え、分取T
LCによって精製して、70mgのrac4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェ
ニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オンを淡黄色の固体として得
た。これを、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによって精製した:
カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:A:ヘキサン(0.1％DEA);エタノール(75:
25);流速:30mL/分;希釈剤:移動相。分取画分を、真空下エバポレートして、28mg及び18mg
の各エナンチオマーを得た。
(R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(9)

MS=394(M+1); HPLC [B]〜99.51％: キラルHPLC〜99.63％。
(S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(10)

MS=393.9(M+1); HPLC [B]〜99.66％: キラルHPLC〜99.62％。

(実施例11及び12)
(rac4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(0.81mL、6.88mmol)、亜鉛末(1.2
6g、19.26mmol)、ベンゼン(30mL)、ブロモ酢酸エチル(1.9mL、16.51mmol)、4-(2,2-ジフ
ルオロプロポキシ)-2-フルオロベンズアルデヒド(3g、13.76mmol)。収量:3g(75％)。
工程B:重クロム酸ピリジニウム(13.80g、36.72mmol)、モレキュラーシーブ(15g)を、ジク
ロロメタン(400mL)中のエチル 3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-
3-ヒドロキシプロパノエート(2.8g、9.18mmol)の溶液に加えた。収量 2.2g(79％)。
工程C:キシレン(30mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(830mg、3.56mmol)を、キシレン(30mL)中のエチル 3-(4-(2,2-ジフルオロプロポ
キシ)-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.2g、3.96mmol)及びピリジン(0.5
mL)の溶液に加えた。収量 1.8gの粗生成物。
工程D:0℃のテトラヒドロフラン(21mL)及びメタノール(9mL)の混合物中、水素化ホウ素ナ
トリウム(280mg、7.33mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-3-オキソプロ
パンアミド(1.8g、3.66mmol)。収量 0.75g(42.2％)。
工程E: 0℃での、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.36mL、2.27mmol)、N-(1-tert-ブチ
ル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポ
キシ)-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(700mg、1.42mmol)、及びトリ
フェニルホスフィン(700mg、1.42mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)。収量:1.0gの粗生成
物。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(4mL)を、0℃のジクロロメタン中の(20mL)粗tert-ブチル 6-(2
-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イル)-1H
-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(1.0g、2.08mmol)の溶液に加えた。収量:0.
13g(40％)。同じ合成を(同じ量で)繰り返して、さらに120mgのrac4-(4-(2,2-ジフルオロ
プロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-
オンを得た。双方を合わせ(〜250mg)、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによって精製
した:
カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:A:ヘキサン(0.1％DEA);エタノール(75:
25);流速:30mL/分;希釈剤:移動相。
分取画分を真空下エバポレートし、ジエチルエーテルでトリチュレートして、それぞれ70
mgの各異性体を得た。
(R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン(11)
融解範囲:165〜170℃;

MS=376(M+1); HPLC [B]〜99.17％: キラルHPLC〜99.79％。
(S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル)アゼチジン-2-オン(12)
融解範囲:203〜208℃;

MS=376(M+1); HPLC [B]〜98.39％: キラルHPLC〜96.69％。

(実施例13及び14)
(Rac-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(0.79mL、6.35mmol)、亜鉛末(1.2
g、19.06mmol)、ベンゼン(30mL)、ブロモ酢酸エチル(1.6mL、15.25mmol)、4-(2,2-ジフル
オロプロポキシ)-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(3g、12.7mmol)。収量:3.1g(79％)。
工程B:重クロム酸ピリジニウム(13.92g、37.03mmol)を、ジクロロメタン(400mL)中のエチ
ル 3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノエ
ート(3g、9.25mmol)の溶液に加えた。収量 1.2g(40％)。
工程C:キシレン(30mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(0.72g、3.03mmol)を、キシレン(30mL)中のエチル 3-(4-(2,2-ジフルオロプロポ
キシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.2g、3.77mmol)及びピリジン
(0.5mL)の溶液に加えた。収量 1.8gの粗生成物。
工程D: 0℃で、テトラヒドロフラン(21mL)及びメタノール(9mL)の混合物中、水素化ホウ
素ナトリウム(268mg、7.07mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-3-オ
キソプロパンアミド(1.8g、3.5mmol)。収量 1.2g(67.0％)。
工程E:ジエチルアゾジカルボキシレート(0.6mL、3.67mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカ
ルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-フ
ルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(1.2g、2.43mmol)及びトリフェニルホスフ
ィン(0.96g、3.67mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、0℃。収量:0.4gの粗生成物。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(1mL)を、0℃のジクロロメタン(10mL)中の粗tert-ブチル 6-(2
-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イル
)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(400mg、0.811mmol)の溶液に加えた。
収量:0.07g(22％)。
これを、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによって精製した:
カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:A:ヘキサン(0.1％DEA);エタノール(75:
25);流速:30mL/分;希釈剤:移動相。分取画分を、真空下エバポレートして、30mg及び34mg
の各エナンチオマー得た。
(R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(13)
融解範囲:173〜177℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜98.55％: キラルHPLC〜99.94％。
(S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(14)
融解範囲:170〜174℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜99.15％: キラルHPLC〜98.09％。

(実施例15及び16)
(Rac-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン)
工程A:乾燥ベンゼン(20mL)中、クロロトリメチルシラン(0.7mL、5.8mmol)、亜鉛末(1g、1
6.3mmol)、ベンゼン(30mL)、ブロモ酢酸エチル(2.33g、13.9mmol)、4-(2,2-ジフルオロプ
ロポキシ)-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(2.7g、11.6mmol)。収量:2.4g(67％)。
工程B:ジクロロメタン中(400mL)、重クロム酸ピリジニウム(11g、29.6mmol)、モレキュラ
ーシーブ(11g)、3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-フルオロフェニル)-3-ヒドロキ
シプロパノエート(2.4g、7.40mmol)。収量 1.7g(71,2％)。
工程C:キシレン(30mL)中のtert-ブチル 5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキ
シレート(984mg、4.2mmol)を、キシレン(30mL)中のエチル 3-(4-(2,2-ジフルオロプロポ
キシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプロパノエート(1.7g、5.2mmol)及びピリジン(
1.0mL)の溶液に加えた。収量 1.4gの粗生成物。
工程D:0℃のテトラヒドロフラン(14mL)及びメタノール(6mL)の混合物中、水素化ホウ素ナ
トリウム(209mg、5.5mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾ
ール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-3-オキソプ
ロパンアミド(1.4g、2.7mmol)。収量 1.3g(94％)。
工程E:ジエチルアゾジカルボキシレート(0.5mL、3.2mmol)、N-(1-tert-ブチル-オキシカ
ルボニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル-)3-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジ
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパンアミド(1.1g、2.15mmol)、及びトリフェニルホ
スフィン(845mg、3.2mmol)、テトラヒドロフラン(30mL)、0℃。収量:1.6gの粗生成物。
工程F:トリフルオロ酢酸酸(4mL)を、0℃のジクロロメタン(20mL)中の、粗tert-ブチル 6-
(2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-4-オキソアゼチジン-1-イ
ル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート(1.6g)の溶液に加えた。収量:0.3gの
rac 4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン。これを、以下の条件を用いてキラル分取HPLCによ
って精製した:カラム:Chiralcel-OX-H(250×30×5.0μ);移動相:A:ヘキサン(0.1％DEA);
エタノール(75:25);流速:30mL/分;希釈剤:移動相。分取画分を真空下エバポレートし、ジ
エチルエーテルでトリチュレートして、それぞれ70mgの各エナンチオマーを得た。
(R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(15)
融解範囲:158〜162℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜97.07％: キラルHPLC〜99.51％。
(S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン(16)
融解範囲:163〜166℃;

MS=394(M+1); HPLC [B]〜98.92％: キラルHPLC〜99.69％。

(活性スクリーニング)
蛍光定量アッセイ
測定は全て、30℃でマイクロプレート(Perkin Elmer社)についてBioAssay Reader HTS-
7000Plusを用いて行った。QC活性を、H-Gln-βNAを用いて蛍光定量的に評価した。試料は
、0.2Mトリス/HCl(pH 8.0、20 mM EDTA含有)中の0.2mM蛍光発生基質、0.25Uピログルタミ
ニルアミノペプチダーゼ(Unizyme社、Horsholm、デンマーク)、及び適切に希釈された一
定分量のQCからなっており、250μlの最終体積とした。励起/発光波長は、320/410nmであ
った。アッセイ反応を、グルタミニルシクラーゼの添加によって開始させた。QC活性を、
アッセイ条件下でのβ-ナフチルアミンの標準曲線から決定した。1単位は、記載される条
件下で1分間あたりにH-Gln-βNAから1μmolのpGlu-βNAの形成を触媒するQCの量と定義さ
れる。

第2の蛍光定量アッセイにおいて、QCを、H-Gln-AMCを基質として用いて活性決定した。
反応を、NOVOStarマイクロプレート用リーダー(BMG labtechnologies社)を用いて30℃で
行った。試料は、0.05Mトリス/HCl(pH 8.0、5 mM EDTA含有)中のさまざまな濃度の蛍光発
生基質、0.1Uピログルタミニルアミノペプチダーゼ(Qiagen社)、及び適切に希釈された一
定分量のQCからなっており、250μlの最終体積とした。励起/発光波長は、380/460nmであ
った。アッセイ反応を、グルタミニルシクラーゼの添加によって開始させた。QC活性を、
アッセイ条件下での7-アミノ-4-メチルクマリンの標準曲線から決定した。速度論的デー
タを、GraFit sofwareを用いて評価した。

(QCの分光光度法によるアッセイ)
この新規アッセイは、QC基質の大部分の速度論的パラメーターを決定するのに用いられ
た。QC活性を、グルタミン酸デヒドロゲナーゼを補助酵素として用いて、それまでの不連
続アッセイ(Bateman, R. C. J.の文献1989 J Neurosci Methods 30, 23-28)を改変するこ
とによって得られた連続法を用いて分光光度法で分析した。試料は、各QC基質、0.3mM NA
DH、14mM α-ケトグルタル酸、及び30U/mlグルタミン酸デヒドロゲナーゼからなっており
、250μlの最終体積とした。反応を、QCの添加によって開始させ、340nmでの吸光度の低
下を8〜15分間モニタリングすることによって追跡した。

初期速度を評価し、酵素活性をアッセイ条件下でのアンモニアの標準曲線から決定した
。試料は全て、SPECTRAFluor Plus又はSunrise(双方ともTECAN社)マイクロプレート用リ
ーダーのいずれかを用いて30℃で測定された。速度論的データを、GraFitソフトウェアを
用いて評価した。

(阻害剤アッセイ)
阻害剤試験について、試料組成は、推定される阻害化合物を添加したことを除き上述の
ものと同じであった。QC阻害の迅速な試験のために、試料は、4mMの各阻害剤及び1K_Mの基
質濃度を有していた。阻害の詳細な調査及びK_i-値の決定のために、補助酵素に対する阻
害剤の影響を、先ず調査した。それぞれの場合において、検出されたいずれの酵素に対し
ても影響は存在せず、従って、QC阻害の信頼できる決定を可能とした。阻害定数を、GraF
itソフトウェアを用いてプログレス曲線のセットを競合阻害の一般方程式にフィッティン
グすることによって評価した。阻害剤アッセイを、2つの異なるpHレベル、pH6.0及びpH8.
0で行った。アッセイ溶液のそれぞれのpH値は、従来法を用いて調整した。

(薬物動態学的パラメーター)
(方法)
3頭のマウス(CD-1系統)に、0.8％メトセルに溶解させた30mg/kgの各試験化合物を経口
投与した。血漿採取及び脳採取について、試料を試験化合物投与後10分、0.5時間、1時間
、2時間、4時間、及び8時間の時点で採取した。

(採血)
マウスを、イソフルランで麻酔した。約200μLの各血液試料を、致死的出血(terminal
bleeding)のための心臓穿刺によってK2EDTAチューブ内へ採取した。血液試料を、氷上に
置き、2000gで5分間遠心分離して、15分以内に血漿試料を得た。
(CSF採取:)
動物を、純粋なCO₂吸入によって安楽死させた。正中切開を、頚部に対して行った。皮
下の筋肉を切り、大槽を露出させた。この大槽を、キャピラリーの鋭利な端部を突き刺し
、CSFを毛管現象によって採取した。

(脳採取)
CSF採取後に、7×総マウス血液量(約15ml)の氷冷PBS(pH7.4)での灌流を、脳採取前に心
臓穿刺を通して行った。正中切開を動物の頭皮に行った。脳を取り出し、冷生理食塩水で
すすいだ。脳を、スクリュートップチューブに入れ秤量した。脳試料を、3体積(v/w)のPB
S(pH 7.4)で2分間ホモジナイズし、その後、LC-MS/MSで分析した。脳濃度を以下のように
4の希釈係数で補正した:
脳濃度＝脳ホモジネート濃度×4(1gの湿脳組織が、1mlに等しいものとする)。

血漿試料、脳試料、及びCSF試料を、分析まで約-80℃で保管した。

(試料調製)
血漿試料について:試料の20μlの分取量に、ACN中200μのIS(ジクロフェナク、200ng/m
L)を加え、混合物を、2分間ボルテックスし、12.000rpmで5分間遠心分離した。1μlの上
清を、LC-MS/MS分析のために注入した。

希釈血漿試料について:試料の4μlの分取量に、16μlのブランク血漿を加え、よく混合
し、ACN中200μlのIS(ジクロフェナク、200ng/ml)を加えた。

脳試料について:脳組織を、3体積(v/w)のPBSを用いて2分間ホモジナイズした。試料の2
0μlの分取量に、ACN中の200μlのIS(ジクロフェナク、200ng/ml)を加え、混合物を、2分
間ボルテックスし、12000rpmで5分間遠心分離した。1μlの上清を、LC-MS/MS分析のため
に注入した。

CSF試料について:CSF試料に、対応する20倍体積のACN中のIS(ジクロフェナク、200ng/m
l)を加え、混合物を2分間ボルテックスした。3μlの上清を、LC-MS/MS分析のために注入
した。

Tmax、T1/2、AUC、及びlogBBを、従来法を用いて計算した。

(結果)

実施例化合物4、5、7、9、11、13、及び15は、脳において良好な血液脳関門通過挙動及
びAUC値を示した。このことは、神経変性疾患の治療におけるこれらの使用を支持する。

(分析方法)
(分析用HPLC)
方法[A]:分析用HPLC-システムは、Waters SunFire RP 18 (2,5μm)、分析用カラム(長
さ:50mm、直径:2.1mm)、及び報告波長としてのλ=254nmのダイオードアレイ検出器(DAD)
を利用するAgilent MSD 1100からなっていた。化合物を、0.6mL/分の流速で、溶離液(A)
が、アセトニトリルであり、溶離液(B)が、水、溶離液(C)が、アセトニトリル中2％のギ
酸であるグラジエントを用いて分析した;以下のグラジエントを適用した:

報告される化合物全ての純度は、214nmでのピーク面積の百分率によって決定された。

方法[B]:分析用HPLC-システムは、Waters SYMETRY RP 18(3,5μm)、分析用カラム(長さ
:75mm、直径:4.6mm)、及び報告波長としてのλ=254nmのダイオードアレイ検出器(DAD)を
利用するAgilent MSD 1100からなっていた。化合物を、1.0mL/分の流速で、溶離液(A)が
、アセトニトリルであり、溶離液(B)が、水0.01M％酢酸アンモニウムであるグラジエント
を用いて分析した:

(キラルHPLC)
分析用キラルHPLCシステムは、Waters Chiracel OX-H(5μm)、分析用カラム(長さ:250m
m、直径:4.6mm)、及び報告波長としてのλ=254nmであるダイオードアレイ検出器(DAD)を
利用するAgilent MSD 1100からなっていた。化合物を、1.0mL/分の流速でヘキサン中0.1
％のDEA及びEhanole(70/30)の一定組成混合物を用いて分析した。

(質量分析、核磁気共鳴分光法)
ESI質量スペクトルを、正イオン化モードを用いてSCIEX API 365分光計(Perkin Elmer
社)で得た。
¹H NMRスペクトル(500MHz)は、BRUKER AC 500で記録された。溶媒は、特に明記されな
い限り、DMSO-D₆である。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率(pp
m)として表される。分裂パターンは、以下のように表記した:s(一重線)、d(二重線)、dd(
二重線の二重線)、t(三重線)、m(多重線)、及びbr(幅広いシグナル)。

(質量分析、核磁気共鳴分光法:)
ESI質量スペクトルは、正イオン化モードを用いてSCIEX API 365分光計(Perkin Elmer
社)で得た。
¹H NMRスペクトル(500 MHz)は、BRUKER AC 500で記録した。溶媒は、特に明記されない
限り、DMSO-D₆である。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率(ppm)
として表される。分裂パターンは、以下のように表記した:s(一重線)、d(二重線)、dd(二
重線の二重線)、t(三重線)、m(多重線)、及びbr(幅広いシグナル)。

(MALDI-TOF質量分析）
マトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析を、線形飛行時間型分析器を備えたH
ewlett-Packard G2025 LD-TOFシステムを用いて実施した。この装置は、337nmの窒素レー
ザー、電位加速源(5kV)、及び1.0m飛行管を装備していた。検出器の操作は、ポジティブ
イオンモードで行われた。シグナルは、パーソナルコンピュータに接続されたLeCroy 935
0Mデジタルストレージオシロスコープを用いて記録され、フィルタリングされる。試料(5
μl)を等体積のマトリックス溶液と混合した。マトリックス溶液については、30mgの2',6
'-ジヒドロキシアセトフェノン(Aldrich社)及び44mgのクエン酸水素ジアンモニウム(Fluk
a社)を、1mlのアセトニトリル/0.1％TFA水(1:1(v/v))に溶解することにより調製された、
DHAP/DAHCを使用した。少量(ほぼ1μl)のマトリックス-分析物混合物をプローブチップに
移し、真空チャンバー(Hewlett-Packard G2024A試料調製付属品)内で直ちに蒸発させ、迅
速かつ均質な試料の結晶化を確実にした。

長期のGlu¹-環化試験について、Aβ由来ペプチドを100μlの0.1M酢酸ナトリウムバッフ
ァー(pH 5.2)又は0.1Mビス-トリスバッファー(pH 6.5)中で30℃でインキュベートした。
ペプチドを、0.5mM[Aβ(3-11)a]又は0.15mM[Aβ(3-21)a]の濃度で適用し、0.2UのQCを全2
4時間添加した。Aβ(3-21)aの場合、アッセイは、1％DMSOを含有していた。様々な時点で
、試料をアッセイチューブから取り出し、ZipTips(Millipore社)を製造元の推奨に従って
用いて、ペプチドを抽出し、マトリックス溶液(1:1(v/v))と混合し、その後、質量スペク
トルを記録した。陰性対照は、QCを含有しないか、又は熱で失活した酵素を含有するかの
いずれかである。阻害剤試験について、試料組成は、阻害化合物(5mM又は2mMの本発明の
試験化合物)を添加したこと以外は、上記と同じであった。

本発明の化合物及び組合せは、従来技術の他の化合物よりも、例えば、強力であり、選
択的であり、副作用が少なく、製剤特性及び安定性が良好であり、薬物動態特性が良好で
あり、バイオアベイラビリティーが大きく、血液脳関門を通過することができ、かつ哺乳
動物の脳で有効であり、他の薬物との組合せで適合性があるかもしくは有効であり、又は
容易に合成されるという利点を有し得る。

本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通じて、文脈上、他の意味に解すべき場合
を除き、「を含む(comprise)」という語句並びに「を含む(comprises)」及び「を含む(co
mprising)」などの変化形は、記述されたインテジャー(integer)、工程、インテジャーの
群、又は工程群の包含を意味するが、任意の他のインテジャー、工程、インテジャーの群
、又は工程群の除外を意味するものではないことが理解されるであろう。

本発明の明細書の全体を通じて言及された特許及び特許出願は全て、それらの全体が引
用により本明細書中に組み込まれる。

本発明は、上で列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合
せを包含する。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形(その全て
の互変異性体及び立体異性体を含む):
（化１）

(式中:
Aは、1H-ベンゾイミダゾリル及びイミダゾ[1,2-a]ピリジンから選択されるヘテロアリ
ールであり;
R¹は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
R²は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
R³は、水素、アルキル、又はアルコキシを表し;
R⁴は、水素又はアルキルを表し;かつ
R⁵は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
かつ
上記アルキル基又はアルコキシ基は、1個以上のハロゲンで任意に置換される)。
（態様２）
R¹が、水素又はハロゲンを表し;
R²が、水素又はハロゲンを表し;
R³が、水素又はアルコキシを表し;
R⁴が、水素を表し;かつ
R⁵が、水素又はハロゲンを表し;
かつ
上記アルコキシ基が、1個以上のハロゲンで任意に置換される、態様1記載の式(I)の化
合物。
（態様３）
Aが、1H-ベンゾイミダゾリルである、態様1又は2記載の式(I)の化合物。
（態様４）
R¹が、水素である、態様1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様５）
R¹が、ハロゲン、例えば、フッ素である、態様1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物
。
（態様６）
R²が、水素である、態様1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様７）
R²が、ハロゲン、例えば、フッ素である、態様1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物
。
（態様８）
R³が、1個以上のハロゲン、例えば、フッ素で任意に置換された-O-C_1-4アルキルを表す
、態様1〜7のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様９）
R³が、メトキシ、ジフルオロプロポキシ、又はジフルオロブトキシを表す、態様1〜8い
ずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様１０）
R³が、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフルオロプロポキシを表す、態様1〜9のい
ずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様１１）
R⁵が、水素である、態様1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
（態様１２）
R⁵が、ハロゲン、例えば、フッ素である、態様1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合
物。
（態様１３）
式(I)の化合物が、以下
1. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
2. (R)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
3. (S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
4. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アゼ
チジン-2-オン;
5. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
6. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
7. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
8. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
9. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
10. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
11. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
12. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
13. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
14. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
15. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
16. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
17. (R)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
18. (S)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
19. 4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ア
ゼチジン-2-オン;
20. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
21. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
22. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
23. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
24. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
25. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
26. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
27. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
28. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;及び
29. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン
からなる群から選択される化合物である、態様1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合物
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは多形(全ての互変異性体及び立
体異性体を含む)。
（態様１４）
態様1〜13のいずれか1項記載の化合物を、1つ以上の治療的に許容し得る希釈剤又は担
体と任意に組み合わせて含む医薬組成物。
（態様１５）
神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド
合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択
される少なくとも1つの化合物をさらに含む、態様14記載の医薬組成物。
（態様１６）
PEP阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエス
テラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの
阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、T
NFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受
容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン
(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、キャンパス(アレムツズマブ)、IR 208
、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、デ
ィフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからな
る群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む
、態様14又は15記載の医薬組成物。
（態様１７）
ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸がん、結腸直腸が
ん、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わ
ない胃がん、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、がん、
悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び
遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機
能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレ
ー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー、軽度認知機能障害、アルツハイマー
病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハ
ンチントン病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群か
ら選択される疾患の治療における使用のための、態様1〜13のいずれか1項記載の化合物又
は態様14〜16のいずれか1項記載の医薬組成物。
（態様１８）
態様1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物の調製のためのプロセスであって:
(a)亜鉛末などの適切な触媒、及びトリメチルシリルクロリド(TMS-Cl)などの保護剤の
存在下で、式(II)の化合物をブロモ酢酸と反応させることにより、式(II)の化合物から式
(I)の化合物を調製すること:
（化２）

(式中、R¹及びR⁵は、式(I)の化合物に対してここで定義される通りである)、又は
(b)トリフェニルホスフィン(triphenylhosphine)及びテトラヒドロフランなどの適切な
溶媒の存在下で、式(III)の化合物をジエチルアゾジカルボキシレートと反応させること
、及び脱保護工程により、式(III)の化合物から式(I)の化合物を調製すること:
（化３）

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、式(I)の化合物に対してここで定義される通りである
)
を含む、前記プロセス。

Claims (18)

1. 式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物(その全ての互変
   異性体及び立体異性体を含む):
   

   

   (式中:
   Aは、1H-ベンゾイミダゾール-5-イル、又は1H-ベンゾイミダゾール-6-イル、及びイミ
   ダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イルから選択されるヘテロアリールであり;
   R¹は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
   R²は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
   R³は、水素、アルキル、又はアルコキシを表し;
   R⁴は、水素又はアルキルを表し;かつ
   R⁵は、水素、アルキル、又はハロゲンを表し;
   かつ
   上記アルキル基又はアルコキシ基は、1個以上のハロゲンで任意に置換される)。
2. R¹が、水素又はハロゲンを表し;
   R²が、水素又はハロゲンを表し;
   R³が、水素又はアルコキシを表し;
   R⁴が、水素を表し;かつ
   R⁵が、水素又はハロゲンを表し;
   かつ
   上記アルコキシ基が、1個以上のハロゲンで任意に置換される、請求項1記載の式(I)の
   化合物。
3. Aが、1H-ベンゾイミダゾール-5-イルである、請求項1又は2記載の式(I)の化合物。
4. R¹が、水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
5. R¹が、ハロゲンである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
6. R²が、水素である、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
7. R²が、ハロゲンである、請求項1〜5のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
8. R³が、1個以上のハロゲンで任意に置換された-O-C_1-4アルキルを表す、請求項1〜7のい
   ずれか1項記載の式(I)の化合物。
9. R³が、メトキシ、ジフルオロプロポキシ、又はジフルオロブトキシを表す、請求項1〜8
   いずれか1項記載の式(I)の化合物。
10. R³が、2,2-ジフルオロプロポキシ又は3,3-ジフルオロプロポキシを表す、請求項1〜9の
    いずれか1項記載の式(I)の化合物。
11. R⁵が、水素である、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
12. R⁵が、ハロゲンである、請求項1〜10のいずれか1項記載の式(I)の化合物。
13. 式(I)の化合物が、以下
    1. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
    2. (R)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
    3. (S)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
    4. 1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アゼ
    チジン-2-オン;
    5. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダ
    ゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    6. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミダ
    ゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    7. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
    ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    8. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
    ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    9. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イ
    ミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    10. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
    イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    11. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
    ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    12. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]イミ
    ダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    13. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
    イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    14. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
    イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    15. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
    イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    16. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(1H-ベンゾ[d]
    イミダゾール-5-イル)アゼチジン-2-オン;
    17. (R)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
    18. (S)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)-4-フェニルアゼチジン-2-オン;
    19. 4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)ア
    ゼチジン-2-オン;
    20. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
    ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    21. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
    ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    22. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    23. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    24. (R)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    25. (S)-4-(4-(3,3-ジフルオロプロポキシ)-2,6-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    26. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
    ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    27. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2-フルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,2-a]
    ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;
    28. (R)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン;及び
    29. (S)-4-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-1-(H-イミダゾ[1,
    2-a]ピリジン-7-イル)アゼチジン-2-オン
    からなる群から選択される化合物である、請求項1〜12のいずれか1項記載の式(I)の化合
    物、又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物(全ての互変異性体及び立体異
    性体を含む)。
14. 請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物を、1つ以上の治療的に許容し得る希釈剤又は
    担体と任意に組み合わせて含む医薬組成物。
15. 神経保護物質、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害剤、βアミロイド
    合成阻害剤、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、及び抗多発性硬化症薬からなる群から選択
    される少なくとも1つの化合物をさらに含む、請求項14記載の医薬組成物。
16. PEP阻害剤、LiCl、DP IVもしくはDP IV様酵素の阻害剤の阻害剤、アセチルコリンエス
    テラーゼ(ACE)阻害剤、PIMTエンハンサー、βセクレターゼの阻害剤、γセクレターゼの
    阻害剤、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の阻害剤、T
    NFα阻害剤、ムスカリン性M1受容体アンタゴニスト、NMDA受容体アンタゴニスト、σ-1受
    容体阻害剤、ヒスタミンH3アンタゴニスト、免疫調節剤、免疫抑制剤、又はアンテグレン
    (ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、キャンパス(アレムツズマブ)、IR 208
    、NBI 5788/MSP 771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG 284)、SH636、デ
    ィフェリン(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックスメタ
    ロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン-τ(トロホブラスチン)、及びSAIK-MSからな
    る群から選択される薬剤からなる群から選択される少なくとも1つの化合物をさらに含む
    、請求項14又は15記載の医薬組成物。
17. ケネディ病、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わない十二指腸がん、結腸直腸が
    ん、ゾリジャー(Zolliger)・エリソン症候群、ヘリコバクターピロリ感染を伴う又は伴わ
    ない胃がん、病的精神病状態、統合失調症、不妊、新生物形成、炎症性宿主応答、がん、
    悪性転移、黒色腫、乾癬、液性及び細胞性免疫応答の障害、内皮における白血球接着及び
    遊走プロセス、摂食障害、睡眠-覚醒障害、エネルギー代謝の恒常性調節の障害、自律機
    能の障害、ホルモンバランスの障害又は体液の調節の障害、多発性硬化症、ギラン・バレ
    ー症候群、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー、軽度認知機能障害、アルツハイマー
    病、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、ダウン症候群の神経変性、ハ
    ンチントン病、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、膵炎、及び再狭窄からなる群か
    ら選択される疾患の治療における使用のための、請求項14〜16のいずれか1項記載の医薬
    組成物。
18. 請求項1〜13のいずれか1項記載の式(I)の化合物の調製のための方法であって:
    (a)触媒、及び保護剤の存在下で、式(II)の化合物をブロモ酢酸エチルエステルと反応
    させることにより、式(II)の化合物から式(I)の化合物を調製すること:
    

    

    (式中、R¹及びR⁵は、式(I)の化合物に対して請求項1で定義される通りである)、又は
    (b)トリフェニルホスフィン及び溶媒の存在下で、式(III)の化合物をジエチルアゾジカ
    ルボキシレートと反応させること、及び脱保護工程により、式(III)の化合物から式(I)の
    化合物を調製すること:
    

    

    (式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は、式(I)の化合物に対して請求項1で定義される通りで
    ある)
    を含む、前記方法。