JP2011514342A - アルツハイマー病治療用2−アミノイミダゾールベータ−セクレターゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベータセクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、ベータセクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の治療において有用である2−アミノイミダゾール化合物に関する。
アルツハイマー病は、アミロイドが細胞外プラークおよび細胞内神経原線維変化として脳内に沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積の速度は、形成速度、凝集速度および脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は、サイズの非常に大きい前駆体タンパク質のタンパク質分解生成物である4kDアミロイドタンパク質(βA4、Aβ、βタンパク質およびβAPとも称される。)であることが一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質(APPまたはAβPP)は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質テールからなる受容体様構造を有する。AβドメインはAPPの細胞外ドメインおよび膜通過ドメインの両方の一部を占めるので、Aβドメインの遊離はこのNH2末端およびCOOH末端を生成するために2種の異なるタンパク質分解イベントが存在することを意味する。APPを膜から遊離させ、APPの可溶性のCOOH切断形(APPs)を生成する分泌メカニズムは少なくとも2種存在する。APPおよびこのフラグメントを膜から遊離させるプロテアーゼは、「セクレターゼ」と称される。多くのAPPsは、Aβタンパク質内部で切断してα−APPsを遊離させ、無傷のAβを遊離させない推定α−セクレターゼにより遊離される。APPsのごく一部は、APPのNH2末端の近傍で切断し、完全Aβドメインを含むCOOH末端フラグメント(CTF)を生成するβ−セクレターゼ(「β−セクレターゼ」)により遊離される。
従って、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(「BACE」)の活性は、アルツハイマー病の特徴であるAPPの切断、Aβの産生およびβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす(R.N.Rosenberg,Arch.Neurol.,vol.59,Sep 2002,pp.1367−1368;H.Fukumotoら,Arch.Neurol.,vol.59,Sep 2002,pp.1381−1389;J.T.Huseら,J.Biol.Chem.,vol.277,No.18,issue of May 3,2002,pp.16278−16284;K.C.ChenおよびW.J.Howe,Biochem.Biophys.Res.Comm.,vol.292,pp.702−708,2002を参照のこと)。従って、β−セクレターゼまたはBACEを阻害することができる治療剤は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはBACEの活性を阻害し、こうして不溶性Aβの形成を防止し、Aβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
R.N.Rosenberg,Arch.Neurol.,vol.59,Sep 2002,pp.1367−1368
H.Fukumotoら,Arch.Neurol.,vol.59,Sep 2002,pp.1381−1389
J.T.Huseら,J.Biol.Chem.,vol.277,No.18,issue of May 3,2002,pp.16278−16284
K.C.ChenおよびW.J.Howe,Biochem.Biophys.Res.Comm.,vol.292,pp.702−708,2002
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式(I)
本発明はまた、式(I)の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の哺乳動物の治療方法、ならびにこのような疾患の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
一実施形態において、本発明は、一般式(I)
[式中、
R1は、−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−NO2、
(h)−O−C1−6アルキル、
(i)フェニル
で場合により置換されている。)であり、および
R2は水素であり、または
R1およびR2は、一緒になって結合して4から9個の環炭素原子を有する炭素環(環炭素原子の1個以上は酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。)を形成していてよく、前記炭素環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキルまたは
(c)−OC1−6アルキル
で場合により置換されており;
R3は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルケニレン−C6−10アリール、
(3)−(CH2)n−C6−10アリールまたは
(4)−(CH2)nヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニレン、アリールまたはヘテロアリールのR2部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−NO2、
(e)−C1−6アルキル
(f)−C2−6アルケニル
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)−O−C1−6アルキル、
(i)−O−CH2−アリール、
(j)−C6−10アリール、
(k)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(l)−NR6AR6B、
(m)−NR6AC(=O)R6B、
(n)4から8個の環原子を有する複素環式基(1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)、
(o)−SO2C1−3アルキル、
(p)−SO2NR6AR6Bおよび
(q)−CONR6AR6B
で場合により置換されており、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル、(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NHSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されており;
R4は、
(1)水素または
(2)−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(e)−OC1−4アルキルまたは
(f)−C(=O)OR9
で場合により置換されており、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロ、
(III)フルオロで場合により置換されている−C1−4アルキル;または
(IV)−OC1−4アルキル
で場合により置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)
からなる群から選択され、または
前記アルキルまたはヘテロシクリルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(e)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)または
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−CN、
(h)−C(=O)−OR9
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロ、
(III)フルオロで場合により置換されている−C1−4アルキル、
(IV)−OC1−4アルキル、
(V)−(CH2)n−C6−10アリール、
(VI)ヘテロアリールまたは
(VII)−C(=O)OR9
で場合により置換されており;
R6A、R6BおよびR6Cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)−NO2、
(6)シアノ、
(7)OH
(8)−(CH2)mアリール
(9)−NR7R8(R7およびR8は、
(I)水素、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
またはR7およびR8は、これらが両方とも付着している窒素と一緒になって結合して2−6員の炭素環(環炭素原子の1または2個は窒素、酸素または硫黄で置き換えられている。)を形成している。)
からなる群から独立して選択され、
前記R6A、R6BまたはR6Cのアルキルまたはアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキルおよび
(d)−アリール
で場合により置換されており、
前記アルキルまたはアリールは、1個以上のハロで場合により置換されており、
R9は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキルまたは
(3)−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され、
nは、0または1であり;
mは、0、1、2または3であり;
ただし、R2、R4およびR5がそれぞれ水素である場合、R1は4−メトキシフェニルでなく、およびR3は(1−メトキシ−4−ニトロフェニル)メチレンでない。]である。
本発明はまた、式(I)の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することにより、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患、例えばアルツハイマー病の哺乳動物を治療する方法に関する。
本発明はまた、式(I)の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩の有効量および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、式(I)の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害する医薬品または組成物を製造する方法に関する。
一実施形態において、本発明は、式(I)の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することによりBACE1酵素活性を阻害する方法に関する。
別の実施形態において、本発明は、式(I)の実施形態のいずれかの化合物の治療有効量を投与することによりBACE2酵素活性を阻害する方法に関する。
本発明はまた、式(I)の実施形態のいずれかの化合物または医薬的に許容されるこの塩を医薬担体または希釈剤と合わせることを含む、ヒトにおいてアルツハイマー病を治療する医薬品または組成物を製造する方法に関する。
好適なR1アリール基は、フェニル、ナフチル、インダンおよび2,3−ジヒドロ−1H−インデンを含む。
特定の実施形態において、R1は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキルまたは
(e)−O−C1−6アルキル(例えば、メトキシ)
で場合により置換されているフェニルである。
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキルまたは
(e)−O−C1−6アルキル(例えば、メトキシ)
で場合により置換されているフェニルである。
例示のR1基は、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−ブロモ−4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシフェニルおよび2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニルを含む。
本発明の特定の実施形態において、R2は水素である。
代替的な実施形態において、R1およびR2は、一緒になって結合してハロゲンまたは−O−C1−6アルキルで場合により置換されている4から7個の環炭素原子を有する炭素環(環炭素原子の1個以上は、酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。)を形成している。
例示のR1/R2基は、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピペリジニルである。
本発明の特定の実施形態において、R3は、
(1)ベンジル、
(2)−(CH2)ナフチル、
(3)−(CH2)ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ベンゾチエニル、チエニルおよびベンゾジオキサン)
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−O−C1−6アルキル、
(h)アリール(例えば、フェニル)、
(i)ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラン、イミダゾリルおよびイソオキサゾリル)
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されている。
(1)ベンジル、
(2)−(CH2)ナフチル、
(3)−(CH2)ヘテロアリール(例えば、ピリジル、ベンゾチエニル、チエニルおよびベンゾジオキサン)
からなる群から選択され、
前記アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−O−C1−6アルキル、
(h)アリール(例えば、フェニル)、
(i)ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラン、イミダゾリルおよびイソオキサゾリル)
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されている。
本発明の特定の実施形態において、R4は水素である。代替的な実施形態において、R4は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリールまたは
(e)−C(=O)OR9
で置換されているC1−6アルキル基であり、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリールまたは
(e)−C(=O)OR9
で置換されているC1−6アルキル基であり、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている。
例えば、R4は、−CH(OH)−アリール(例えば、フェニル)、−CH(OH)−ヘテロアリール(例えば、ピリジルまたはイミダゾリル)、−CH(OH)−アルキルまたは−CH(OH)−C(O)OR9であり得る。
好ましくは、R4が水素以外である場合、R1およびR2は一緒になって結合していない。
本発明の特定の実施形態において、R5は、水素、メチルまたはエチルである。代替的な実施形態において、R5は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−l0アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)または
(f)−C1−6アルキル
で置換されている置換C1−6アルキル基であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている。
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−l0アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)または
(f)−C1−6アルキル
で置換されている置換C1−6アルキル基であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている。
例えば、R5は、
(1)−C1−6アルキレン−フェニル(例えば、ベンジルまたはフェネチル)(ベンジル部分は、上記の通り場合により置換されている。)、
(2)ヒドロキシルで置換されている−C1−6アルキレン、
(3)複素環式基、例えば、1,3−ジオキソランまたはピペリジンで置換されている−C1−6アルキレン、
(4)−1−6アルキレン−ヘテロアリール(例えば、ピリジン、ピラゾール、インドールおよびジヒドロインドール)(ヘテロアリール部分は、上記の通り場合により置換されている。)
であり得る。
(1)−C1−6アルキレン−フェニル(例えば、ベンジルまたはフェネチル)(ベンジル部分は、上記の通り場合により置換されている。)、
(2)ヒドロキシルで置換されている−C1−6アルキレン、
(3)複素環式基、例えば、1,3−ジオキソランまたはピペリジンで置換されている−C1−6アルキレン、
(4)−1−6アルキレン−ヘテロアリール(例えば、ピリジン、ピラゾール、インドールおよびジヒドロインドール)(ヘテロアリール部分は、上記の通り場合により置換されている。)
であり得る。
例示のR5基は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジルおよびフェネチルを含む。
式(I)の化合物の属の範囲内に、式(II):
[式中、R3、R4およびR5は、上記の通りであり、ならびにR10は、環炭素原子の1個以上において場合により存在し、および各R10は、
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−NO2、
(h)−O−C1−6アルキルおよび
(i)フェニル
からなる群から選択される。]が存在する。
特定の実施形態において、R10は、
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキルまたは
(e)−O−C1−6アルキル(例えば、メトキシ)
から選択される。
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキルまたは
(e)−O−C1−6アルキル(例えば、メトキシ)
から選択される。
式(I)の化合物の属の範囲内に、式(III):
[式中、R3、R4、R5およびR10は、上記の通りであり、ならびにR11は、環炭素原子の1個以上において場合により存在し、および各R11は、
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−O−C1−6アルキル、
(h)アリール(例えば、フェニル)、
(i)ヘテロアリール(例えば、チエニル、フラン、イミダゾリルおよびイソオキサゾリル)
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されている。]が存在する。
式(I)の化合物の属の範囲内に、式(IV):
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する(例えば、C1−10アルキルは、1から10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。)。本発明における使用に好適なアルキル基は、1から6個の炭素原子を有するC1−6アルキル基である。例示のアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
用語「アルキレン」は、2個の基を有する上記定義のアルキル基を意味する。
例えば、用語「−C0アルキル−C6−12アリール」中の用語「C0アルキル」または「C0アルキレン」は、結合を指す。
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アルケニル」は、単一の炭素−炭素二重結合および指定の炭素原子数を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する(例えば、C2−10アルケニルは、2から10個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。)。本発明における使用に好適なアルケニル基は、2から6個の炭素原子を有するC2−6アルケニル基である。例示のアルケニル基は、エテニルおよびプロペニルを含む。
用語「アルケニレン」は、2個の基を有する上記定義のアルケニル基を意味する。
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、指定の炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する(例えば、C3−12シクロアルキルは、3から12個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。)。本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、例えばスピロ縮合環系を含む。
本発明における使用に好適なシクロアルキル基は、3から8個の炭素原子を有する単環式C3−8シクロアルキル基である。例示の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。例示の架橋シクロアルキル基は、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。例示の縮合シクロアルキル基は、デカヒドロナフタレンを含む。
用語「シクロアルキレン」は、2個の基を有する上記定義のシクロアルキル基を指す。
本明細書においてこれ自体または別の置換基の一部として使用される用語「シクロアルケニル」は、単一のC=C二重結合および指定の炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する(例えば、C3−12シクロアルケニルは、3から12個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。)。
本発明における使用に好適なシクロアルケニル基は、3から8個の炭素原子を有する単環式C3−8シクロアルケニル基である。例示の単環式シクロアルケニル基は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。
用語「シクロアルケニレン」は、2個の基を有する上記定義の「シクロアルケニル」基を指す。
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「複素環式」は、環炭素原子の1個以上がヘテロ原子(例えば、NまたはO)で置き換えられている上記定義のシクロアルキル基を意味する。本発明における使用に好適な非芳香族複素環式基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニルおよびイミダゾリジニルを含む。ある実施形態において、本発明において使用される複素環式基は、4から8個の環原子および単一の窒素または酸素ヘテロ原子を有する。
本明細書に定義の複素環式基が置換されている場合、置換基は、複素環式基の環炭素原子に結合してもよく、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子(即ち、窒素、酸素または硫黄)に結合してもよい。同様に、複素環式基が本明細書において置換基として定義される場合、結合点は、複素環式基の環炭素原子でもよく、または付着を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子(即ち、窒素、酸素または硫黄)上でもよい。
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「アリール」は、指定の炭素原子数を有する芳香族基または環式基を意味する(例えば、C6−10アリールは、6から10個の炭素原子を有するアリール基を意味する。)。用語「アリール」は、多環系(例えば、縮合環系)および単環系を含み、分子の一部が芳香族であり、一部が非芳香族である多環系を含む。本発明における使用に好適な単環アリール基は、フェニルである。好適な縮合環アリール基は、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書の使用において、これ自体または別の置換基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(O、NまたはS)を有する芳香族環式基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、多環系および単環系を含む。例示のヘテロアリール基は、5から12個の環原子を有する。例示のヘテロアリール基は、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、インダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニルおよびベンゾオキサゾリルを含む。
本明細書に定義のヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合してもよく、または置換を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子(即ち、窒素、酸素または硫黄)に結合してもよい。同様に、ヘテロアリール基が本明細書において置換基として定義される場合、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子でもよく、または付着を可能にする原子価を有する環ヘテロ原子(即ち、窒素、酸素または硫黄)上でもよい。
本明細書において使用される用語「ベータ−セクレターゼ」または「β−セクレターゼ」は、文献中で「BACE」、「BACE1」(例えば、Vassarら.,1999,Science,286:735−741を参照のこと)または「BACE2」(例えば、Farzanら.,2000,PNAS,97:9712−9717を参照のこと)として知られることもある酵素を指す。BACE1は、501アミノ酸の膜結合アスパラギン酸プロテアーゼである。BACE1は、β−セクレターゼのすべての公知の機能特性および特徴を有する。Asp−1またはメマプシン−1とも称されるBACE2は、膜結合アスパラギン酸プロテアーゼのBACEファミリーの第2のメンバーである。BACE1とBACE2との差異をさらに考察するためには、Roggo,Current Topics in Medicinal Chemistry,2002,2:359−370を参照のこと。
本発明の化合物は、BACE1酵素およびBACE2酵素の両方の阻害剤である。
式(I)の化合物は、少なくとも1つの不斉中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に応じて追加の不斉中心が存在することがある。
不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー(光学異性体)、ジアステレオマー(配置異性体)またはこれら両方を生じさせる。混合物中の考えられるエナンチオマーおよびジアステレオマー(純粋化合物または部分精製化合物として)のすべてが式(I)の範囲内に含まれる。
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の二重結合を含有することができ、従ってシス/トランス異性体および他の配置異性体を生じさせることができる。式(I)の化合物は、このような考えられるすべての異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
式(I)は、ある位置において明確な立体化学を示すことなく上記される。示される図(I)は、式(I)のすべての立体異性体および医薬的に許容されるこの塩を含む。
エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む化合物の独立合成またはこのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示の方法を適切に改変することにより当該分野において公知の通り達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物、または必要に応じて、公知の絶対配置を有する不斉中心を含有する試薬により誘導体化された結晶性中間体のx線結晶解析により決定することができる。
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離することができる。この分離は、当該分野において周知の方法により、例えば、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物へのカップリングを行ってジアステレオマー混合物を形成し、次いで標準的方法、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することにより実施することができる。カップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成であることが多い。次いで、ジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離することもでき、この方法は当該分野において周知である。
または、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、光学的に純粋な出発材料または公知の立体配置を有する試薬を使用して当該分野において周知の方法により立体選択的に合成することにより得ることができる。
用語「実質的に純粋」は、単離材料が当該分野において公知の分析技術により評価分析された、少なくとも90%の純度であることを意味する。一実施形態において、単離材料は少なくとも95%の純度である。別の実施形態において、単離材料は少なくとも99%の純度である。
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基数に応じて一、二または三塩であり得る。遊離塩基および無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特定の塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体形態の塩は、2種以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態であってもよい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を含む。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸などを含む。特定の酸は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素(「BACE」)活性の阻害を要する患者または対象、例えば哺乳動物におけるβ−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素活性の阻害剤としての本明細書に開示の式(I)から(III)の化合物の使用であって、化合物の有効量を投与することを含む使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「BACE」は、本明細書において互換可能に使用される。ヒトに加えて、種々の他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、制御またはリスク低減に有用性を示す。例えば、本化合物は、アルツハイマー型認知症の予防および初期、中期または後期のアルツハイマー型認知症の治療にも有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体タンパク質(APPとも称される。)の異常切断により媒介される疾患およびβ−セクレターゼの阻害により治療または予防することができる他の病態の治療、改善、制御またはリスク低減においても有用であり得る。このような病態は、軽度認知障害、21トリソミー(ダウン症候群)、脳アミロイド血管症、変性性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血(HCHWA−D)、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む。
本発明の化合物が投与される対象または患者は、一般に、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれるヒトの男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記障害の治療が望まれる他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含することができる。
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用性を示す疾患または病態の治療において1種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物のこの組合せはいずれかの薬物単独よりもより安全であり、またはより有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用もしくは毒性を治療し、予防し、制御し、改善し、または本発明の化合物の副作用もしくは毒性のリスクを低減する1種以上の他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、これらの薬物について一般に使用される経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。組合せは、単位剤形の組合せ製品の一部として、または1種以上の追加薬物が治療レジメンの一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
本明細書において使用される用語「組成物」は、規定成分を所定の量または比率で含む製品および規定量の規定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。医薬組成物に関連するこの用語は、1種以上の活性成分および不活性成分を含む任意選択の担体を含む製品、ならびに成分の任意の2種以上の組合せ、錯体化または凝集から、または成分の1種以上の解離から、または成分の1種以上の他の反応または相互作用のタイプから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
単位投与またはキットの形態の本発明の化合物と他の薬物との組合せの例は、抗アルツハイマー剤、例えば、他のベータ−セクレターゼ阻害剤またはガンマ−セクレターゼ阻害剤;グリシン輸送阻害剤;tauリン酸化阻害剤;Aβオリゴマー形成のブロッカー;p25/CDK5阻害剤;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;PPAR−ガンマアゴニスト、例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン;NK1/NK3受容体アンタゴニスト;イブプロフェンを含むNSAID;ビタミンE;抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む抗アミロイド抗体;COX−2阻害剤;抗炎症化合物、例えば(R)−フルルビプロフェン;CB−1受容体アンタゴニストまたはCB−1受容体インバースアゴニスト;抗生物質、例えば、ドキシサイクリンおよびリファンピン;N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチンおよびネラメキサン;METキナーゼ阻害剤;LCATモジュレーター;トロンビン受容体アンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;アンドロゲン受容体モジュレーター;アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリン;mGluR5モジュレーター;mGluR1モジュレーター;mGluR2アンタゴニスト;成長ホルモン分泌促進物質、例えば、イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリン;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;PDE10阻害剤;GABAAインバースアゴニスト;GABAAα5受容体リガンド;GABAB受容体リガンド;カリウムチャネルブロッカー;神経型ニコチン性アゴニスト;一酸化窒素合成阻害剤;5−HT6受容体モジュレーター;5−HT2A受容体モジュレーター;カリウムチャネルモジュレーター;PI3k阻害剤;オレキシン受容体アンタゴニスト;IKKβ阻害剤;微小管親和性調節キナーゼ(MARK)阻害剤;グリコーゲン合成キナーゼ3(GSK3)阻害剤;マクロファージ遊走阻止因子阻害剤;P−450阻害剤、例えばリトナビル;または本発明の化合物の効力、安全性、便宜性を増加し、もしくは本発明の化合物の不所望な副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に作用する他の薬物との組合せを含む。組合せの上記リストは説明のためのものにすぎず、いかなる場合も限定的なものではない。
医薬組成物には、本発明の化合物である活性化合物が疾患の過程または状態に対して所望の効果をもたらすに十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
担体は、投与、例えば、経口投与または非経口投与(静脈内投与を含む。)に望ましい製剤の形態に応じて広範な形態をとり得る。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に好適な別々の単位、例えばそれぞれが活性成分の所定量を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供することができる。さらに、本組成物は、散剤として、顆粒剤として、液剤として、水性液中の懸濁液剤として、非水性液として、水中油型乳剤として、または油中水型液体乳剤として提供することができる。上記した一般的な剤形に加えて、本発明の化合物は、制御放出手段および/またはデリバリーデバイスにより投与することもできる。
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物製造分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、本発明の化合物を錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は未被覆であってもよいし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これにより長期間にわたり持続作用を提供するために公知技術により被覆されていてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により1種以上の補助成分または佐剤とともに圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠は、好適な機械において自由流動形態、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と場合により混合された粉末または顆粒状の本発明の化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠は、好適な機械において不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化された化合物の混合物を成形することにより作製することができる。ある実施形態において、各錠剤は、好ましくは活性成分約0.1mgから約500mgを含有し、各カシェ剤またはカプセル剤は、本発明の化合物約0.1mgから約500mgを含有する。
経口使用される組成物は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または本発明の化合物が水もしくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
他の医薬組成物は、活性材料を水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する水性懸濁液剤を含む。さらに、油性懸濁液剤は、本発明の化合物を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば流動パラフィン中で懸濁することにより配合することができる。油性懸濁液剤は、種々の賦形剤を含有してもよい。本発明の医薬組成物は、賦形剤、例えば、甘味剤および着香剤を含有してもよい水中油型乳剤の形態であってもよい。
医薬組成物は、無菌注射用の水性もしくは油性の懸濁液剤の形態、またはこのような無菌注射用の溶剤もしくは分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であり得る。すべての場合において、最終注射形態は無菌でなければならず、容易な注射性(syringability)のために実際上流体でなければならない。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用から保護されるべきである。
本発明の医薬組成物は、局所使用に好適な形態、例えば、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、散布粉剤などであり得る。さらに、本組成物は、経皮デバイスにおける使用に好適な形態であり得る。これらの配合物は、慣用の加工方法を介して調製することができる。例として、クリーム剤または軟膏剤は、親水性材料および水を本発明の化合物約5重量%から約10重量%と混合して所望の稠度を有するクリーム剤または軟膏剤を生産することにより調製される。
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸投与に好適な形態であってもよい。好適な担体は、ココア脂および当該分野において一般に使用される他の材料を含む。
「医薬的に許容される賦形剤」、「医薬的に許容される希釈剤」、「医薬的に許容される担体」および「医薬的に許容される佐剤」は、一般に安全で、非毒性で、生物学的にも他の点においても不所望でない医薬組成物の調製において有用である賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を意味し、獣医学的使用およびヒト医薬的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される「医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および佐剤」は、1種および2種以上の両方のこのような賦形剤、希釈剤、担体および佐剤を含む。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と相容性でなければならず、このレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
「任意選択」または「場合により」は、その後に記載される事象、状況、特徴または要素が生じてもよいが、生じなくてもよいこと、およびこの記載が事象または状況が生じる場合および生じない場合を包むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により一置換または二置換されているヘテロシクロ基」は、アルキルが存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この記載は、ヘテロシクロ基がアルキルで一置換または二置換されている状態およびヘテロシクロ基がアルキルで置換されていない状態を含む。
化合物「の投与」または化合物を「投与する」という用語は、治療を要する個体に、この個体の身体内に導入することができる形態で治療上有用な形態および治療上有用な量で本発明の化合物を提供することを意味すると理解されるべきであり、形態は、限定されるものではないが、経口剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤など;注射剤形、例えば、IV、IMまたはIPなど;クリーム剤、ゼリー剤、散剤または貼付剤を含む経皮剤形;バッカル剤形;吸入用散剤、スプレー剤、懸濁液剤など;および直腸座剤を含む。
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床技術者により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘起する該当化合物の量を意味する。
本明細書において使用される用語「治療」または「治療する」は、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得るための本発明の化合物の任意の投与を意味する。この効果は、疾患もしくはこの症状の完全もしくは部分的な用語に関する予防であってよく、ならびに/または疾患および/もしくは疾患に起因し得る有害作用の部分的もしくは完全な治癒に関する治療であってよい。治療は、(1)疾患の病変または症候を罹患しているまたは呈している動物における疾患の阻害(即ち、病変および/または症候のさらなる発生の停止)、または(2)疾患の病変または症候を罹患しているまたは呈している動物における疾患の改善(即ち、病変および/または症候の逆転)を含む。
本明細書において互換可能に使用される用語「個体」、「対象」および「患者」は、哺乳動物を指し、限定されるものではないが、ネズミ、サル、ヒト、家畜哺乳動物、競技用哺乳動物および愛玩哺乳動物を含む。
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、単位剤形で提供することができ、製薬分野において周知の方法のいずれかにより調製することができる。
用語「単位剤形」は、患者または患者に薬物を投与する者が、全用量が収容されている単一の容器または包装を開封することができ、2個以上の容器または包装から任意の成分を一緒に混合しなくてもよいように、すべての活性成分および不活性成分が好適な系において組み合わせられた1回量を意味するものとする。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤またはカプセル剤、注射用1回量バイアルまたは直腸投与用座剤である。この単位剤形のリストはいかなる場合も限定的なものでなく、単位剤形の典型例を表しているにすぎない。
本発明をさらに説明する前に、本発明は記載されている特定の実施形態に限定されるものではなく、従って、もちろん変わり得ると理解されるべきである。本明細書において使用される技術用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定的であると意図されないことも理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、文脈が特に明確に指示していない限り、それぞれのこの間にある値は、この範囲の上限から下限の間の、下限の単位の小数第一位まで、およびこの指定範囲の任意の他の指定値またはこの間の値が本発明の範囲内に包含されると理解される。これらのより狭い範囲の上限および下限は、独立してより狭い範囲内に含めることができ、さらに本発明の範囲内に包含されるが、指定範囲内の任意の具体的に除外されている限定を受ける。指定範囲が限界の一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界の一方または両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
特に定義のない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野における当業者により一般に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に記載の方法および材料に類似または均等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することもできるが、好ましい方法および材料は目下記載されている。本明細書において挙げられるすべての刊行物は、引用される刊行物に関連して方法および/または材料を開示および記載するために参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される単数形「a」、「and」および「the」は、文脈が特に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。さらに、特許請求の範囲は、いかなる任意選択の要素をも排除するように記載されることがあると留意される。従って、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関係する「唯一(solely)」、「のみ(only)」などのような独占的用語の使用、または「消極的」限定の使用のための先行詞として機能するものとする。
本明細書において考察される刊行物は、本願の出願日前のこの開示について提供されるにすぎない。本明細書において、本発明が先発明のためにこのような刊行物に先行する権利がないことを容認するものと解釈すべきではない。さらに、提供されている刊行日は実際の刊行日と異なっていることがあるので、別途確認する必要があり得る。
本発明の化合物を含有する組成物は、好都合には、患者または患者に薬物を投与する者による実際の剤形の調製のための説明書とともに活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであり得る2種以上の成分が提供されるキットとして提供することができる。このようなキットは、必要なすべての材料および成分をこのキットに収容して提供することができ、または患者もしくは患者に対して薬物を投与する者により別途入手されなければならない材料もしくは成分を使用または作製するための説明書を収容することができる。
本発明の化合物の適応症であるアルツハイマー病または他の疾患の治療、改善、制御またはリスク低減に際し、一般に、本発明の化合物が動物の体重1kg当たり約0.1mgから約100mgの1日投与量において投与されると満足な結果が得られる。例えば、本化合物は、単回1日用量として、もしくは1日2回から6回の分割用量で、または除放形で与えることができる。総1日投与量は、約1.0mgから約2000mgである(例えば、体重1kg当たり約0.1mgから約20mg)。70kgのヒト成人の場合、総1日用量は、一般に、約7mgから約1400mgである。この投与量レジメンは、最適の治療応答を提供するように調節することができる。本化合物は、1日当たり1から4回、例えば1日当たり1または2回のレジメンに基づき投与することができる。
単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される配合物は、好都合には、担体材料の適切で好都合な量と調剤された本発明の化合物約0.005mgから約2.5gを含有することができる。単位剤形は、一般に、本発明の化合物約0.005mgから約1000mgを含有し、典型的には0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgを含有し、1日当たり1、2または3回投与される。
しかしながら、任意の特定患者についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は変えることができ、使用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む種々の要因に依存すると理解される。
本発明による化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は、当該分野において公知の方法により実証することができる。酵素阻害は以下の通り測定する。
ECLアッセイ:ホモジニアスエンドポイント電気化学発光(ECL)アッセイを、ビオチン化BACE基質を使用して実施する。基質のKmは50μMと推定される。典型的な反応物は、約0.6nMの酵素、基質0.25μMおよび緩衝液(50mMのPipes、pH6.5、0.1mg/mlのBSA、0.2%のCHAPS、15mMのEDTAおよび1mMのデフェロキサミン)を総反応容量100μl中に含有する。反応を1−2時間進行させ、次いでストレプトアビジンにより被覆された磁気ビーズおよび生成物のC末端残基を特異的に認識するルテニウム標識(ruthenylated)抗体を含有する反応停止カクテル溶液150μL(25μMのTris−HCl、pH8.0、50μLのINC緩衝液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に希釈した2%のBSA、0.2%のTween−20および0.05%のアジ化ナトリウムと75μLのPBS)を添加することにより停止させる。試料をM−384(Igen Inc.,Gaithersburg,MD)分析にかける。これらの条件下で、基質の10%未満がBACE1によりプロセッシングを受ける。これらの実験において使用する酵素は、バキュロウイルス発現系において産生される可溶性(膜通過ドメインおよび細胞質延長部を除く)ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を計測するため、200μMから出発して3倍段階希釈して阻害剤の10種の濃度を調製する。阻害剤のDMSO中溶液を反応混合物に含ませる(最終DMSO濃度は10%である。)。すべての実験は、上記の標準反応条件を使用して室温において実施する。化合物のIC50を決定するため、曲線あてはめに4パラメーター式を使用する。解離定数の再現時の誤差は、典型的には2倍未満である。
特に、以下の実施例の化合物は、上記アッセイにおいてベータ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、一般に、IC50は約10nMから200μMであった。このような結果は、ベータ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用される本化合物の固有活性を示している。
本発明の代表化合物(以下の実施例に記載のもの)の例示のIC50値を、表1に以下提供する。
本発明の化合物を調製する幾つかの方法を本明細書におけるスキームおよび実施例において説明する。出発材料は、当該分野において公知の手順または本明細書に例示の手順に従って作製する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解することができるように提供する。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、いかなる場合も本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
本発明の化合物を調製する方法の1つを、スキーム1において説明する。カルボン酸(1)を標準的試薬、例えば、DCC、塩化チオニルまたはイソブチルクロロホルマート/N−メチルモルホリンの組合せを使用して活性化することができる。次いで、ジアゾメタンを添加することによりジアゾケトン(2)を得、48%のHBr(水性)の添加を介してジアゾケトン(2)をブロモ−ケトン(3)に変換することができる。この臭化物をN−アセチルグアニジンと合わせてアセチル保護2−アミノイミダゾール(4)を提供することができる。酸により媒介されるアセチル基の切断により5を最終標的物またはアルデヒドの添加により合成して6を生じさせることができる中間体として提供する。実施例1および2はスキーム1を利用する。
本発明の化合物を調製する別の方法を、スキーム2において説明する。スキーム1、3または4に示す一般的方法を介して得られたブロモ−ケトン(3)を第一級アミンと合わせてアミノ−ケトン(7)を提供することができる。次いで、7を塩基性条件下でS−エチルイソチオ尿素により処理することにより、所望の2−アミノイミダゾール(8)を提供する。実施例3は、スキーム2を利用する。
本発明の化合物を調製する代替的方法を、スキーム3において説明する。カルボン酸(1)を、標準的試薬、例えば、DCC、塩化チオニルまたはイソブチルクロロホルマート/N−メチルモルホリンの組合せを使用して活性化することができ;次いで、Weinrebアミン(N,O−ジメチルヒドロキシアミン)を添加することによりWeinrebアミドを提供し、次いでこのアミドをメチルGrignardにより処理してメチルケトン(9)を提供する。このケトンを塩基およびTMS−Clにより処理し、次いで三臭化フェニルトリメチルアンモニウムを添加することによりブロモ−ケトン(3)を得る。このブロモ−ケトン中間体を、スキーム2に記載の経路を介して標的の2−アミノイミダゾールにさらに変換することができる。実施例4(段階AからC)は、スキーム3を利用する。
スキーム3に示す経路の変法を、スキーム4に示す。トリメチルシリルメチルリチウムをメチルエステル10に添加することにより、中間体メチルケトン9を提供し、メチルケトン9を標準的手法においてブロモ−ケトン3に合成することができる。実施例5は、スキーム4を利用する。
2−アミノイミダゾール誘導体は、アミノイミダゾールを担持する中間体、例えば12の転換を実施することにより得ることもできる。この転換をスキーム5において説明し、このスキームにおいて、ブロモ−芳香族を標準的なパラジウム触媒クロスカップリング反応とともに使用してより複雑な2−アミノイミダゾールを提供する。実施例4(段階D)は、スキーム5を利用する。
4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−H−イミダゾール−2−アミン
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−[(4−メトキシフェニル)アセチル]−1,3−オキサゾリン−2−オン(3.27g、10.1mmol)を含有する−78℃のテトラヒドロフラン溶液に、NaHMDSの1Mテトラヒドロフラン溶液(12.1mL、12.1mmol)を添加した。混合物を−78℃において30分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.81g、20.1mmol)を添加し、反応物を4時間撹拌した。反応物を水性重炭酸ナトリウムにより反応停止させ、次いでEtOAc(3×50mL)中に抽出し、合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(90/10のヘキサン/EtOAcから75/25のヘキサン/EtOAc)により精製して(4S)−4−ベンジル−3−{(2S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1,3−オキサゾイジン(oxazoidin)−2−オン2.98g(61%)を得た。
段階B:段階Aからの(4S)−4−ベンジル−3−{(2S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1,3−オキサゾイジン−2−オン(2.98g、6.17mmol)を、78mL(3:1)のTHF:メタノール中で溶解させ、0℃に冷却した。LiOH(0.52g、12.3mmol)の2.5mLのH2O2および2.5mLのH2O中溶液を添加し、反応物を0℃において1時間撹拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液により反応停止させ、ジクロロメタン(3×30mL)により抽出した。水層を1NのHClにより酸性化し、酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。合わせた有機層をMgOS4で脱水させ、濾過し、濃縮して(2S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(1.6g、80%)を提供した。
段階C:(2S)−2−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(1.6g、4.95mmol)のテトラヒドロフラン20mL中室温溶液に、N−メチルモルホリン(0.52g、5.2mmol)を添加した。イソブチルクロロホルマート(0.68g、5.2mmol)を添加し、反応物を室温において1時間撹拌した。反応物を濾過し、上澄みを単離し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル20mL中で溶解させ、過剰のCH2N2(ジアゾメタン25mmol)を添加し、反応物を室温において一晩撹拌した。反応物を水(3×20mL)により洗浄し、有機層を単離し、室温において撹拌する一方、48%の水性HBr3mLをゆっくり添加した。反応物を室温において1時間撹拌し、次いで氷約10グラム上に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させて(3S)−1−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[4−トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−オンを提供し、これをさらに精製することなく次の段階に直接使用した。
段階D:(3S)−1−ブロモ−3−(4−メトキシフェニル)−4−[4−トリフルオロメチル)フェニル]ブタン−2−オン(4.95mmol)をDMF(20mL)中で溶解させ、N−アセチルグアニジン(1.5g、14.9mmol)を添加した。反応物を室温において48時間撹拌した。RP HPLCにより精製することにより、N−(4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−H−イミダゾール−2−イル)アセトアミド(0.16g、8%)を提供した。
段階E:N−(4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−H−イミダゾール−2−イル)アセトアミド(0.16g、0.39mmol)の4mLの1:1のメタノール:H2O中溶液に、濃縮硫酸1滴を添加した。反応物を80℃に12時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性とした。混合物を酢酸エチル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機物をH2Oおよび塩水により洗浄した。合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させ、RP HPLCにより精製して4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−H−イミダゾール−2−アミン(0.061g、43%)を提供した。
(2−アミノ−4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イミダゾール−5−イル)(フェニル)メタノール
4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−H−イミダゾール−2−アミン(0.05g、0.14mmol)のH2O(1mL)およびTHF(0.5mL)中溶液に、ベンズアルデヒド(0.018g、0.17mmol)および炭酸ナトリウム(0.01g、0.08mmol)を添加した。反応物を室温において12時間撹拌した。反応物を濃縮し、RP HPLCにより精製して(2−アミノ−4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イミダゾール−5−イル)(フェニル)メタノール(0.01g、14%)を提供した。
4−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン
段階A:塩化チオニル(0.95mL、13.0mmol)を、インダン−1−カルボン酸をジクロロメタン20mL中で溶解させた室温溶液に添加した。反応混合物を室温において35分間撹拌し、この後にロータリーエバポレーターを介して容量を約50%減らした。次いで、メタノール20mLを添加し、反応物を室温において3時間撹拌した。溶媒の蒸発およびカラムクロマトグラフィー(9/1のヘキサン/EtOAc)により、メチルインダン−1−カルボキシラート(2.2g、100%)を無色油状物として得た。
段階B:段階Aからのメチルインダン−1−カルボキシラート(2.10g、11.9mmol)を含有する−78℃テトラヒドロフラン溶液に、NaHMDSの1Mテトラヒドロフラン溶液(23.8mL、23.8mmol)を添加した。混合物を−78℃において30分間撹拌した。臭化ベンジル(1.49mL、12.5mmol)を添加し、反応物を0℃に加温し、90分間撹拌した。反応物を水性重炭酸ナトリウムにより反応停止させ、次いでEtOAc(3×50mL)中に抽出し、合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(98/2のヘキサン/EtOAc)により精製してメチル1−ベンジルインダン−1−カルボキシラート(2.5g、79%)を部分的に純粋な油状物として得、この油状物を次の段階に用いた。
段階C:段階Bからのメチル1−ベンジルインダン−1−カルボキシラート(2.5g、9.4mmol)を、23mLのメタノールおよび23mLの水の溶液中で溶解させた。水酸化ナトリウム(0.940g、23.5mmol)を反応物に添加した。反応物を還流させ、90分間撹拌し、次いで1NのHCl100mLにより反応停止させ、ジエチルエーテル(3×50mL)により抽出した。合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させて1−ベンジルインダン−1−カルボン酸(2.4g、100%)を黄色油状物として提供し、この油状物は次の段階に使用することができるほど十分に純粋であった。
段階D:1−ベンジルインダン−1−カルボン酸(2.4g、9.5mmol)のテトラヒドロフラン50mL中室温溶液に、N−メチルモルホリン(1g、10mmol)を添加した。イソブチルクロロホルマート(1.4g、10mmol)を添加し、反応物を室温において30分間撹拌した。反応物を濾過し、上澄みを単離し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテル50mL中で溶解させ、過剰のCH2N2(Diazald(7.5g、35mmol)の70mLのジエチルエーテル溶液および水12mL中の水酸化カリウム7.5gから調製したジアゾメタン25mmol)を添加し、反応物を室温において一晩撹拌した。反応物を水(3×20mL)により洗浄し、有機層を単離し、室温において撹拌する一方、48%の水性HBr10mLをゆっくり添加した。反応物を室温において1時間撹拌し、次いで氷約50グラム上に注ぎ、ジエチルエーテル(3×50mL)中に抽出した。合わせた有機洗液をMgSO4で脱水させ、蒸発させて1−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ブロモエタノンを次の段階にとって十分純粋な赤褐色油状物として提供した。
段階E:段階Dからの1−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−ブロモエタノン(1.0g、3.0mmol)をメタノール15mL中で溶解させ、メチルアミンの2M溶液(2.3mL、4.6mmol)を反応物に添加した。反応物を室温において1時間撹拌した。次いで、S−エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩(2.2g、12mmol)および水酸化ナトリウム(0.61g、15mmol)を反応物に添加し、混合物を室温において1時間撹拌した。アリコートを反応物から取り、逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望生成物を含有する単離分画を凍結乾燥して4−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミンのトリフルオロ酢酸塩を白色固体として提供した。
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン
段階A:3−(4−ブロモフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)プロパン酸(3.0g、8.95mmol)、Weinrebアミン(1.05g、10.7mmol)をDMF(90ml)中で溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(1.88ml、10.7mmol)を1回で添加した。EDC(2.06g、10.7mmol)およびHOAt(0.122g、0.895mmol)を得られた溶液に分けて添加した。得られた溶液を25℃において1時間撹拌させた。1時間後、溶液をEtOAcにより希釈し、10%のKHSO4、飽和NaHCO3およびLiCl(×3)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水させ、真空中で濃縮し、3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−2−(4−メトキフェニル)−N−メチルプロパンアミド3.2gを無色油状物として得た。3−(4−ブロモフェニル)−N−メトキシ−2−(4−メトキフェニル)−N−メチルプロパンアミド(1.0g、2.64mmol)を無水THF(26.4ml)中で溶解させ、得られた溶液を0℃に冷却した。MeMgBr(1.32ml、3.97mmol)を冷却した溶液に滴加し、得られた溶液を0℃において30分間撹拌させた。次いで、溶液を25℃に1時間加温し、この時点において溶液をセライトのパッド上で濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−40%のEtOAc勾配を使用して精製して4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−オン627mgを淡黄色油状物として得た。
段階B:ジイソプロピルアミン(0.084g、0.83mmol)をアルゴン雰囲気下で無水ジエチルエーテル(7.5mL)中で溶解させ、−78℃に冷却した。BuLi(0.52mL、0.83mmol)を溶液に滴加し、得られた溶液を0℃に10分間加温させ、次いで−78℃に再冷却した。TMS−Cl(水素化カルシウム上で新たに蒸留したもの、0.11mL、0.83mmol)を溶液に−78℃において滴加し、添加後に反応物をさらに10分間撹拌させた。次いで、溶液を−90℃に冷却し、4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−オン(0.25g、0.75mmol)を無水ジエチルエーテル中溶液として滴加した。添加完了後、溶液をさらに40分間撹拌させた。次いで、反応物を0℃に加温し、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(0.31mg、0.83mmol)を無水THF(4mL)中溶液としてゆっくり滴加した。得られた溶液を25℃において1時間撹拌させた。混合物をEtOAcおよび水により希釈し、NaCl(×3)により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−30%のEtOAc勾配)を使用して精製して1−ブロモ−4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−オン256mgを粘性油状物として得た。
段階C:1−ブロモ−4−(4−ブロモフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−オン(0.15g、0.36mmol)をメタノール(1.8mL)中で溶解させ、メチルアミン(0.36mL、0.72mmol、メタノール中2M溶液)を1回で添加し、反応物を25℃において0.5時間撹拌させた。S−エチルイソチオ尿素臭化水素酸塩(0.27mg、1.46mmol)およびNaOH(0.61mL、1.82mmol、水中3M溶液)を溶液に添加し、得られた溶液を25℃において16時間撹拌させた。逆相C−18クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水系)を使用して反応物を精製して4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン140mgを黄色固体として得た。
段階D:トリス(4,6−ジメチル−3−スルファナトフェニル)ホスフィン三ナトリウム塩水和物(0.052g、0.078mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.006g、0.026mmol)およびジイソプロピルアミン(0.036mL、0.259mmol)を、脱気したDMF:H2O(1.0mL:260μL)の80:20の混合物中で溶解させ、10分間撹拌させた。次いで、4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン(0.05g、0.129mmol)、3−チエニルボロン酸(0.05g、0.388mmol)を溶液に添加し、マイクロ波照射を使用して反応物を10分間加熱した。逆相C−18クロマトグラフィー(アセトニトリルおよび水系)を使用して反応物を精製して4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン140mgを黄色油状物として得た。
4−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン
段階A:ナトリウムビス(ヘキサメチルシリル)アミド(2.1ml、2.1mmol)を、2−(4−フルオロ−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2−メトキシエチルエノール(400mg、1.8mmol)のTHF(3.6ml)中溶液に−78℃において添加した。次いで、5−クロロメチル−2(トリフルオロメチル)ピリジン(380mg、1.9mmol)を反応混合物に添加し(1分以内)、次いでこの混合物を室温に加温させた。この溶液にペンタン中1.0Mのトリメチルシリルメチルリチウム4mLを添加した。出発材料が消失してから反応混合物をメタノールにより希釈し、室温において1時間撹拌しておいた。粗製反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)中に取り、次いで飽和重炭酸ナトリウム(75mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×50mL)により抽出し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、1−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタノンを提供した。さらに精製することなく使用した。
段階B:1−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタノン(600mg、1.6mmol)を、THF(3ml)中で希釈した。この溶液を−78℃に冷却し、ナトリウムビス(ヘキサメチルシリル)アミド(1.8ml、1.8mmol)を添加した。10分間撹拌した後、クロロトリメチルシラン(230μl、1.8mmol)を−78℃において滴加し、この後に反応物を0℃に加温し、30分間撹拌しておいた。この溶液に三臭化フェニルトリメチルアンモニウム(680mg、1.8mmol)を分けて添加し、THF(1mL)を溶解目的のために添加した。反応混合物を室温に加温させた。水性後処理し、ジクロロメタンにより抽出し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮することにより、2−ブロモ−1−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタノンを提供した。さらに精製することなく使用した。
段階C:2−ブロモ−1−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタノン(590mg、1.3mmol)をTHF(2.6ml)中で希釈し、THF中2.0Mのメチルアミン(1.3ml、2.6mmol)を添加し、反応物を完了まで(約20分間)室温において撹拌しておいてアミノ−ケトン中間体を提供した。反応混合物に、水1等容量(1.3mL)を添加した。次いで、2−エチル−2−チオプソイド尿素臭化水素酸塩(1.2g、6.6mmol)および水酸化ナトリウム(160mg、3.9mmol)を室温において添加した。添加を完了してから、粗製反応混合物を水(40mL)中に注ぎ、酢酸エチル(1×50mL)、次いでジクロロメタン(2×50mL)により抽出した。硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、減圧下で濃縮し、逆相精製により精製して4−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミンをオフホワイト色固体として得た。
以下の略語を本文中に使用する:
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
t−Bu:tert−ブチル
i−Bu:イソブチル
Pr:プロピル
i−Pr:イソプロピル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Cbz:カルボベンジルオキシ
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DCE;ジクロロエタン
DMA:ジメチルアセトアミド
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Boc:tertブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Ac:アセチル
aq:水性
rt:室温
h:時間
min:分
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
t−Bu:tert−ブチル
i−Bu:イソブチル
Pr:プロピル
i−Pr:イソプロピル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Cbz:カルボベンジルオキシ
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DCE;ジクロロエタン
DMA:ジメチルアセトアミド
BOP:ベンゾトリアゾリル−N−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Boc:tertブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Ac:アセチル
aq:水性
rt:室温
h:時間
min:分
Claims (18)
- 式(I)
[式中、
R1は、−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−NO2、
(h)−O−C1−6アルキル、
(i)フェニル
で場合により置換されている。)であり、および
R2は水素であり、または
R1およびR2は、一緒になって結合して4から9個の環炭素原子を有する炭素環(環炭素原子の1個以上は酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。)を形成していてよく、前記炭素環は、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)−C1−6アルキルまたは
(c)−OC1−6アルキル
で場合により置換されており;
R3は、
(1)−C1−6アルキル、
(2)−C1−6アルケニレン−C6−10アリール、
(3)−(CH2)n−C6−10アリールまたは
(4)−(CH2)nヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)
からなる群から選択され、
前記アルキル、アルケニレン、アリールまたはヘテロアリールのR2部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−NO2、
(e)−C1−6アルキル
(f)−C2−6アルケニル
(g)−C3−6シクロアルキル、
(h)−O−C1−6アルキル、
(i)−O−CH2−アリール、
(j)−C6−10アリール、
(k)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(l)−NR6AR6B、
(m)−NR6AC(=O)R6B、
(n)4から8個の環原子を有する複素環式基(1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)、
(o)−SO2C1−3アルキル、
(p)−SO2NR6AR6Bおよび
(q)−CONR6AR6B
で場合により置換されており、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル、(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NHSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されており;
R4は、
(1)水素または
(2)−C1−6アルキル
からなる群から選択され、
前記アルキルは、1個以上の
(a)ハロゲン
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(e)−OC1−4アルキルまたは
(f)−C(=O)OR9
で場合により置換されており、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロ、
(III)フルオロで場合により置換されている−C1−4アルキル;または
(IV)−OC1−4アルキル
で場合により置換されており;
R5は、
(1)水素、
(2)−C1−6アルキルまたは
(3)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)
からなる群から選択され、
前記アルキルまたはヘテロシクリルは、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、少なくとも1個がO、NまたはSである5から12個の環原子を有する芳香族環式基である。)、
(e)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)、
(f)−OC1−4アルキル、
(g)−CNまたは
(h)−C(=O)−OR9
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロ、
(III)フルオロで場合により置換されている−C1−4アルキル、
(IV)−OC1−4アルキル、
(V)−(CH2)n−C6−10アリール、
(VI)ヘテロアリールまたは
(VII)−C(=O)OR9
で場合により置換されており;
R6A、R6BおよびR6Cは、
(1)水素、
(2)ハロゲン、
(3)C1−6アルキル、
(4)O−C1−6アルキル、
(5)−NO2、
(6)シアノ、
(7)OH
(8)−(CH2)mアリール
(9)−NR7R8(R7およびR8は、
(I)水素、
(II)−C1−6アルキル、
(III)−C3−6シクロアルキル
からなる群から選択され、
またはR7およびR8は、これらが両方とも付着している該窒素と一緒になって結合して2−6員の炭素環(該環炭素原子の1または2個は窒素、酸素または硫黄で置き換えられている。)を形成している。)
からなる群から独立して選択され、
前記R6A、R6BまたはR6Cのアルキルまたはアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−6アルキル、
(c)−O−C1−6アルキルおよび
(d)−アリール
で場合により置換されており、
前記アルキルまたはアリールは、1個以上のハロで場合により置換されており、
R9は、
(1)水素、
(2)C1−4アルキルまたは
(3)−C3−8シクロアルキル
からなる群から選択され、
nは、0または1であり;
mは、0、1、2または3であり;
ただし、R2、R4およびR5がそれぞれ水素である場合、R1は4−メトキシフェニルでなく、およびR3は(1−メトキシ−4−ニトロフェニル)メチレンでない。]。 - R1が、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキルまたは
(e)−O−C1−6アルキル
で場合により置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - R1が、フェニル、4−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、2−メトキシフェニル、2−ブロモ−4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロ−4−メトキシフェニル、2−ニトロ−4,5−ジメトキシフェニルおよび2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- R2が水素である、請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- R1およびR2が、一緒になって結合して4から9個の環炭素原子を有する炭素環(環炭素原子の1個以上は、酸素、窒素または硫黄で置き換えられていてよい。)を形成しており、前記炭素環は、1個以上のハロゲンまたは−O−C1−6アルキルで場合により置換されている、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- R3が、
(1)ベンジル、
(2)−(CH2)ナフチル、
(3)−(CH2)ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、ベンゾチエニル、ピリジル、チエニルまたはベンゾジオキサンである。)
からなる群から選択され、
および前記アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−O−C1−6アルキル、
(h)アリールまたは
(i)ヘテロアリール
で場合により置換されており、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NSO2R9またはOH
で場合により置換されている、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - R4が水素である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- R4が、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−10アリール、
(d)ヘテロアリールまたは
(e)−C(=O)OR9
で置換されているC1−6アルキル基であり、
および前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - R5が、水素、メチルまたはエチルである、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
- R5が、1個以上の
(a)ハロゲン、
(b)ヒドロキシル、
(c)−C6−l0アリール、
(d)ヘテロアリール、
(e)4から8個の環原子を有する複素環式基(少なくとも1個の環原子は、窒素、硫黄および酸素からなる群から選択されるヘテロ原子である。)または
(f)−C1−6アルキル
で置換されている置換C1−6アルキル基であり、
前記アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、1個以上の
(I)ヒドロキシ、
(II)フルオロまたは
(III)−OC1−4アルキル
で場合により置換されている、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - 式(I)の化合物が、式(III):
[式中、R3、R4、R5は、請求項1に記載の通りであり、ならびにR10は、該環炭素原子の1個以上において場合により存在し、および各R10は、
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(f)−C3−6シクロアルキル、
(g)−NO2、
(h)O−O−C1−6アルキルおよび
(i)フェニル
からなる群から選択され、
ならびにR11は、該環炭素原子の1個以上において場合により存在し、および各R11は、
(a)ハロ、
(b)−NO2、
(c)−CN、
(d)−C1−6アルキル、
(e)−C2−6アルケニル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)−O−C1−6アルキル、
(g)アリール、
(h)ヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、1個以上の
(I)ハロ、
(II)−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(III)−O−C1−6アルキル(前記アルキルは、1個以上のフルオロで場合により置換されている。)、
(IV)−NSO2R9または
(V)OH
で場合により置換されている。]である、請求項1に記載の化合物。 - 4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−H−イミダゾール−2−アミン;
(2−アミノ−4−{(1S)−1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イミダゾール−5−イル)(フェニル)メタノール;
4−(1−ベンジル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(3−チエニル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(4−フルオロ−5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−クロロフェニル)シクロペンチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−{2−アミノ−4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}プロパン−1−オール;
4−[2−(4−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンゾニトリル;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ナフチル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2,4−ジクロロ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−フルオロ−5−ヨードフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−[2−(2−アミノ−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−4−フルオロベンゾニトリル;
{2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}(ピリジン−4−イル)メタノール;
4−[2−(5−クロロ−2−チエニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
{2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}(1H−イミダゾール−2−イル)メタノール;
{2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}(ヒドロキシ)酢酸;
{2−アミノ−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−5−イル}(ピリジン−2−イル)メタノール;
4−[2−(4−フルオロビフェニル−3−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−クロロ−4−ヨードフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−エチル−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−イソプロピル−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルエチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[2’−クロロ−4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(1,2−ジフェニルエチル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−ニトロフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(3−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルエチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)シクロヘキシル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(3−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
N−{3’−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ビフェニル−3−イル}メタンスルホンアミド;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(3−チエニル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[3−(3−フリル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[3−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
5−{3−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]フェニル}ピリジン−2−オール;
4−[2−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[4−(3−フリル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
5−{4−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]フェニル}ピリジン−2−オール;
4−[2−(2,5−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(2−ナフチル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(3−アリルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−ペント−4−エン−1−イルフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−アリルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(4−ペント−4−エン−1−イルフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(3−シクロプロピルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−シクロプロピルフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルエチル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(5−アリル−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[2−メトキシ−5−(3−チエニル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[5−(3−フリル)−2−メトキシフェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[2−メトキシ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−{2−メトキシ−5−[(1E)−ペント−1−エン−1−イル]フェニル}−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(5−ブロモ−2−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2−クロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(1−ブロモ−2−ナフチル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(6−クロロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−[2−(2−アミノ−1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]ベンゾニトリル;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−{2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}プロパン−1−オール;
4−[1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−({2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}メチル)フェノール;
1−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(3−メトキシベンジル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−3,3−ジメチルブタン−1−オール;
tert−ブチル4−{2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボキシラート;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(1H−インドール−5−イルメチル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(2,2−ジメトキシ−2−ピリジン−4−イルエチル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[2−(2−ピリジン−4−イル−1H−インドール−3−イル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[(1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)メチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[(3E)−1−(4−メトキシフェニル)−4−フェニルブト−3−エン−1−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−[2−(2−クロロフェニル)−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル]−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−{2−アミノ−4−[2−(4−ブロモフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}−2−フェニルプロパン−1−オール;
3−{2−アミノ−4−[1−(2−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2−(4−ブロモフェニル)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル}プロパン−1−オール;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−(3−フェニルプロピル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−[2−(1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル]−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(5−クロロ−2−チエニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−メトキシフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−[(3−メトキシ−2−ナフチル)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−(2−アミノ−4−{1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−オール;
4−{5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−メチル−4−{1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[1−(4−メトキシフェニル)−2−(3−ピリミジン−5−イルフェニル)エチル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
(2−アミノ−4−{1−(4−メトキシフェニル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)(フェニル)メタノール;
4−[5−メトキシ−1−(2−メトキシベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−[5−メトキシ−1−(2−メトキシ−5−ニトロベンジル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−{1−[(6−クロロピリジン−3−イル)メチル]−5−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−ベンジル−4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−[2−アミノ−4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロパン−1−オール;
1−イソプロピル−4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
3−[2−アミノ−4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−1−イル]プロパンニトリル;
4−{4−フルオロ−5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)ベンジル]−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル}−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−エチル−4−(5−メトキシ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(5−メトキシ−1−{(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(5−クロロ−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
4−(5−(ジフルオロメトキシ)−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−アミン;
1−メチル−4−(5−(トリフルオロメトキシ)−1−{[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]メチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1H−イミダゾール−2−アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。 - 請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を含む、アルツハイマー病治療用医薬組成物。
- アルツハイマー病の治療のための、請求項15に記載の医薬組成物の使用。
- アルツハイマー病治療用医薬品の製造のための、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩および医薬的に許容される担体の使用。
- アルツハイマー病の治療を要する患者においてアルツハイマー病を治療する方法であって、請求項1から14のいずれか1項に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩の治療有効量および医薬的に許容される担体を患者に投与することを含む方法。
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