JP2007533757A - アルツハイマー病の治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤として有用な2,4,6−置換ピリジル誘導体化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35U.S.C.§119(e)のもと、米国仮出願第60/563,612号(2004年4月20日出願);同第60/630,539号(2004年11月23日出願)及び同第60/653,037号(2005年2月15日出願)に対する優先権を主張する。
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)C2−10アルケニル、
(d)C2−10アルキニル、
(e)−C3−12シクロアルキル及び
(f)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から独立に選択され;
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル及び
(vi)−O−C1−10アルキル
で置換されている。)からなる群から選択され;
Y1はNであり、Y2及びY3は、それぞれCHであるか、又は、
Y2はNであり、Y1及びY3は、それぞれCHであるか、又は、
Y3はNであり、Y1及びY2は、それぞれCHであり;
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル及び
(3)−C2−10アルケニル
からなる群から選択され、
ここで、該アルキル又はアルケニルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)フェニルもしくは
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキルもしくは
(vi)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
Qは、−C0−3アルキルであり、該アルキルは、非置換であるか、又は1以上の
(1)ハロ、
(2)−C3−12シクロアルキル、
(3)−OH、
(4)−CN、
(5)−O−C1−10アルキル及び
(6)−C1−10アルキル;
で置換されており;
R1は、
(1)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
(2)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
(3)−C1−10アルキル及び
(4)C3−8シクロアルキル(該シクロアルキルは、C6−10アリール基と場合によっては縮合されている。)
であり、
該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリーは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル(該アルキルは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている。)、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキルもしくは
(g)−NR8R9
で置換されており;
R2は、
(1)−OH及び
(2)−NR8R9(R8及びR9は、
(a)水素、
(b)C1−10アルキル及び
(c)C0−6アルキル−C6−10アリールからなる群から選択される。)
からなる群から選択されるか、又は、
R2がNR8R9であり、R8及びAが水素である場合、Q、R1及びR9は、一緒に結合して、基−CH2CH2CH2−を形成し得るか、又は、
R2がNR8R9である場合、Q、R1及びAは、一緒に結合して、4炭素もしくは5炭素のアルキル鎖を形成し得、ここで、該アルキル鎖中の炭素原子の1以上は、N、OもしくはS原子又はSO2基で置換され得;
R4は、
(1)−C1−10アルキル又は
(2)−C3−12シクロアルキルからなる群から選択され、
該アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
(h)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル又は
(vi)−C1−10アルキル
で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル及び
(3)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され;
該アルキル又はアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
(該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル又は
(vi)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
により置換されている。)で置換されているか、又は、
R4及びR7は、結合して−CH2CH2CH2−基を形成し得;
R5及びR6は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル及び
(5)−C1−10アルキル−C3−12シクロアルキル
からなる群から独立に選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール(該テロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換され得る。)、
(h)フェニルもしくは
(i)−NR8R9
で置換されているか;又は
R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環
(非置換であるか、又は1以上の
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−(CH2)n−フェニル、
(d)−C2−10アルケニル及び
(e)−C2−10アルキニル
で置換されており、
ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル又は
(v)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
該シクロアルキル及びフェニルは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−OH、
(iv)−CN、
(v)−C3−12シクロアルキルもしくは
(vi)−O−C1−10アルキルにより置換されている。)
を形成し;
nは、0、1、2、3又は4である。)
及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマーに関する。
(1)ハロ(好ましくはフルオロ)、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)フェニル、
(5)−OC1−10アルキルもしくは
(6)−NR8R9(好ましくはR8及びR9はそれぞれC1−10アルキルである。)
で置換されているか、又は置換されていない。
ジオキサン20mL中のD−α−メチルフェニルアラニン(1.00g、5.58mmol)のスラリーに、3N NaOH(7.4mL、22.32mmol)及びBoc2O(1.28g、5.86mmol)を添加した。14時間、反応を進行させた。1N HClを滴下添加することにより、PHを〜1に低下させ、水で希釈し、EtOAc(3x)で水相を抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の泡状物質として所望の生成物を得た。さらに生成せずにこれを使用した。1H NMR(d4−MeOH)δ7.25−7.17(m,3H),7.12(d,J=6.6Hz,2H),3.27(d,J=13.4Hz,1H),3.15(d,J=13.4Hz,1H),1.45(s,9H),1.39(s,3H)。LCMS[(M−Boc)+H]+=180。
CH3CN25mL中の段階AからのR−N−Boc−α−メチルフェニルアラニン(1.50g、5.37mmol)の溶液に、EDC(1.75g、9.13mmol)、次いで、ヒドラジン(0.421mL、13.43mmol)を添加した。白色の沈殿がすぐに形成され、1時間にわたり溶液は徐々に透明になった。rtにて一晩反応を進行させ、NaHCO3飽和水溶液を添加することにより停止させ、EtOAcで希釈した。層を分離し、新鮮なEtOAc(3x)で水層を洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、白色の泡状物質を得て、さらに精製せずにこれを使用した。1H NMR(d4−MeOH)δ7.27−7.20(m,3H),7.11(d,J=7.7Hz,2H),3.30(d,J=13.5Hz,1H),3.02(d,J=13.5Hz,1H),1.46(s,9H),1.31(s,3H)。LCMS[[(M−Boc)+H]+=194。
rtのTHF30mL中のD−α−メチル−フェニルアラニン(1.74g、9.71mmol)の溶液に、NaBH4(0.92g、24.27mmol)を一度に添加した。溶液を0℃に冷却した。THF5mL中のヨウ素(2.46g、9.71mmol)を30分間にわたり滴下添加した。添加終了後、反応物を2日間加熱還流させた。次に、この反応物を0℃に冷却し、泡立ちがおさまるまでメタノールを添加することにより反応を停止させた。pH1になるまで6N HClを添加することにより反応混合物を酸性化し、50℃にて30分間撹拌し、真空濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー(SCXカートリッジ)を用いて精製し、白色の固体として、2R−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパン−1−オールIを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.18(m,5H),3.36(ABのA、d,J=10.4Hz,1H),3.31(ABのB、d,J=10.4Hz,1H),2.70(s,2H),1.04(s,3H)。
2R−アミノ−2−メチル−3−フェニルプロパン−1−オール(4.14g、25mmol)及びジtertブチルジカルボネート(7.1g、32.5mmol)の溶液をrtにて16時間撹拌し、濃縮し、白色の固体としてtert−ブチル(1−ベンジル−2R−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバメート)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.15(m,5H),4.48(br s,1H),4.17(br s,1H),3.76−3.62(m,2H),3.19(ABのA、d,J=13.6Hz,1H),2.81(ABのB、d,J=13.6Hz,1H),1.47(s,9H),1.07(s,3H)。
DCM(100mL)及びDMSO(25mL)中のtert−ブチル(1−ベンジル−2R−ヒドロキシ−1−メチルエチル)カルバメート(6.7g、25.2mmol)の溶液に、トリエチルアミン(10.5mL、75.7mmol)及び三酸化イオウ−ピリジン(10g、63.1mmol)を添加した。反応混合物をrtにて3.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、10% KHSO4、NaHCO3飽和溶液、水、塩水及びLiCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−20%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体として、tert−ブチル(1−ベンジル−1−メチル−2R−オキソエチル)カルバメートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.35−7.22(m,3H),7.12−7.00(m,2H),4.84(br s,1H),3.17(ABのA、d,J=13.6Hz,1H),3.08(ABのB、d,J=13.6Hz,1H),1.51(s,9H),1.27(s,3H)。
アセトニトリル(15mL)中のN−(tert−ブチル(1−ベンジル−1−メチル−2R−オキソエチル)カルバメート(1g、3.80mmol)の溶液に、水6滴、ヨウ化トリメチルスルホニウム(775mg、3.80mmol)及び水酸化カリウム(511mg、9.11mmol)を添加した。反応物を密封して1.5時間60℃で撹拌し、さらなるヨウ化トリメチルスルホニウム(775mg、3.80mmol)及び水酸化カリウム(511mg、9.11mmol)を添加し、反応物を密封して60℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、油状物質としてtert−ブチル(1−メチル−1−オキシラン−2R−イル−2−フェニルエチル)カルバメートを得た。MS(ES,M+H)278。
EtOH(35mL)及びNH4OH(35mL)中のtert−ブチル(1−メチル−1−オキシラン−2R−イル−2−フェニルエチル)カルバメート(986mg、3.56mmol)の溶液を密封して60℃にて16時間撹拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカ、0−30%(10%NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)、濃厚な油状物質として、tert−ブチル(3R−アミノ−1−ベンジル−2RS−ヒドロキシ−1−メチルプロピル)カルバメートを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD,1:1ジアステレオマー混合物)δ7.30−7.14(m,5H),4.01(br d,J=9.2Hz,0.5H),3.54(dd,J=10.0,2Hz,0.5H),3.39(br s,0.5H),3.36(br s,0.5H),2.94−2.56(m,4H),1.47(s,9H),1.03(s,1.5H),0.99(s,1.5H)。
CH2CL2100mL中のアラニンメチルエステル塩酸塩(10.0g、71.6mmol)の溶液に、ベンゾフェノンイミン(12.0mL、71.6mmol)を添加した。rtで15時間反応が進行するにつれて、徐々に白色の沈殿が溶液から現れた。反応物をH2O及びCH2CL2で希釈し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粘性のある油状物質としてメチル−N−(ジフェニルメチレン)アラニナートを得て、さらに精製せずにこれを使用した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.62(m,2H),7.47−7.29(m,6H),7.19−7.16(m,2H),4.16(q,J=6.8Hz,1H),3.7(s,3H,1.40(d,J=6.8Hz,3H)。
0℃のDMF60mL中の段階AからのメチルN−(ジフェニルメチレン)アラニナート(9.78g、36.6mmol)の溶液に、THF(45.72mL、45.72mmol)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を20分間にわたり添加した。30分後、カニューレを用いて25分間にわたり、DMF40mL中の塩化4−ピコリル塩酸塩(3.00g、18.29mmol)の溶液を反応物に添加した。この反応物をrtに温め、5時間撹拌した。NH4Cl飽和水溶液で反応を停止させ、EtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機層を3M LiCl(2x)及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−40%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白色の固体として、メチル2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(5.28g、81%)を得た。LCMS[M+H]=359.2。1H NMR(d4−MeOH)δ8.51(dd,J=4.5,1.5Hz,2H),7.56(dd,J=8.4,1.4Hz,2H),7.40−7.37(m,4H),7.34−7.30(m,2H),7.26−7.23(m,2H),7.10−7.07(m,2H),3.33(ABのA,d,J=13.0Hz,1H),3.27(s,3H),3.18(ABのB、d,J=12.9Hz,1H),1.32(s,3H)。
1:1 MeOH/THF75mL中の段階Bからのメチル2−[(ジフェニルメチレン)アミノ]−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(5.28g、14.73mmol)の懸濁液に、6N HCl(3.68mL、22.10mmol)を添加した。rtにて1.5時間撹拌した後、反応物を真空濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー(SCXカートリッジ)を用いて精製し、黄色の油状物質としてメチル2−アミノ−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(2.76g、97%)を得た。LCMS[M+H]=195.3。1H NMR(d4−MeOH)δ8.43(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),7.24(dd,J=4.6,1.5Hz,2H),3.70(s,3H),3.09(ABのA、d,J=12.9Hz,1H),2.90(ABのB、d,J=13.0Hz,1H),1.39(s,3H)。
0℃のTHF70mL中の段階Cからのメチル2−アミノ−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(2.76g、14.21mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.03g、18.47mmol)を添加した。30分後、反応物をrtに温め、一晩反応を進行させた。この反応物をEtOAcで希釈し、NH4Cl飽和水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0−60%EtOAc/CH2Cl2)において精製し、黄色の固体として、メチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(3.22g、77%)を得た。LCMS[M+H]=295.2。1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.43(d,J=5.1Hz,2H),7.21(d,J=5.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.44(ABのA、d,J=13.2Hz,1H),3.12(ABのB、d,J=13.2Hz,1H),1.46(s,9H),1.30(s,3H)。
1:1のMeOH/THF4.25mL中の段階Dからのメチル2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパノアート(0.25g、0.85mmol)の溶液に、3N NaOH(0.43mL、1.27mmol)を添加した。50℃にて1時間反応を進行させ、その時点でrtに冷却し、6N HCl(0.21mL、1.27mmol)を用いて反応を停止させた。反応物を真空濃縮し、白色の固体として2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチル−3−ピリジン−4−イルプロパン酸NaClを得た。LCMS[M+H]=281.3。1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ8.44(d,J=5.3Hz,2H),7.28(d,J=5.9Hz,2H),3.43(ABのA、d,J=12.6Hz,1H),3.33(ABのB、d,J=12.3Hz,1H),1.47(s,9H),1.41(s,3H)。
2Lフラスコ中で、トランス−クロトン酸(15.0g、174mmol)、ベンジルアミン(20.5g、192mmol)及びDIPEA(36.7g、192mmol)をジクロロメタン700mL中で溶解させた。rtのこの溶液にEDC−HCl(36.7g、192mmol)を固体として分割添加し、一晩撹拌した。反応混合物を10%KHSO4水溶液(50mL)上に注いだ。層を分離し、もう一度10%KHSO4水溶液で洗浄した。H2O(200mL)、次いで塩水(150mL)で有機層を連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾燥を行い、(2E)−N−ベンジルブト−2−エナミドの白色の結晶を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,5H),6.85(sext,J=6.8Hz,1H),5.78(dd,J=15.2,1.6Hz,2H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),1.82(dd,J=7.2,1.6Hz,3H)。
激しく撹拌している、Et2O(300mL)及び40%KOH水溶液(111mL)が入った三角フラスコ中において、rtにて1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソグアニジン(11.1g、67mmol)を5分間にわたり分割添加した。添加終了後、撹拌をやめ、水層を−78℃浴中で凍結させた。KOHペレットが入った三角フラスコにエーテル層を注ぎ入れた。中身を5分間静置し、KOHペレットが入った第三のフラスコに注ぎ入れ、次いで、(2E)−N−ベンジルブト−2−エナミド(3.0g、17.1mmol、段階Aより。)を含有するEt2O/THF溶液(200mL/50mL)上に注いだ。Pd(OAc)2(180mg、0.9mmol)を連続的に添加し、反応物をrtに温め、1時間撹拌した。この反応物に10分間窒素を泡立てて通気した。混合物をH2O(150mL)で洗浄した。有機層を単離し、続いてNa2SO4上で乾燥させた。溶媒除去及びSiO2でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(EtOAc/ヘキサン)を行い、N−ベンジル−トランス−メチルシクロプロパンカルボキサミド(83%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,5H),5.81(br,s,1H),4.43(dd,J=5.6,2.4Hz,2H),1.37(m,1H),1.17(m,1H),1.07(d,J=6.0Hz,3H),1.04(重複 m,1H),0.56(m,1H)。
500mLフラスコに、THF(80mL)中のN−ベンジル−トランス−2−メチルシクロプロパンカルボキサミド(段階Bより。3.9g、20.6mmol)を入れた。滴下漏斗を用いてBH3−THF(1.0M、105mL、105mmol)を滴下添加した。添加(10分間)が終了した後、混合物を5時間還流させた。この混合物をrtに冷却し、MeOH(15mL)を用いて慎重に反応停止させた。この混合物を濃縮乾燥させ、ジクロロメタン中で溶解させ、3M KOHで洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、次に、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮乾燥を行った。50℃にて、未精製物質をジオキサン中の1N HClで1時間処理した。混合物を濃縮し、白色の固体として塩酸塩を得た。この固体をNaHCO3飽和水溶液(80mL)中で溶解させ、CHCL3(2x150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、真空乾燥後、灰白色の半固体としてN−ベンジル−1−(2−トランス−メチルシクロプロピル)メタンアミンを得た(quant.):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,5H),3.80(s,2H),2.50(d,J=6.8Hz,2H),2.4(br,s,1H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),0.69(m,1H),0.52(m,1H),0.23(m,2H)。
アルゴンをフラッシュした乾燥フラスコに、メチル2,6−ジクロロイソニコチネート(5.0g、24.3mmol)、メチル(メチルスルホニル)アミン(3.18g、29.12mmol)、リン酸カリウム(7.22g、34.0mmol)、キサントホス(Xantphos)(0.87g、1.50mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0.68g、0.51mmol)を添加した。ジオキサン(195mL)を添加し、生じた溶液をアルゴンで脱気し、反応物を16時間100℃に加熱した。この反応物をrtに冷却し、celiteに通してろ過し、真空で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−50%EtOAc/CH2Cl2)を行い、黄色の油状物質としてメチル2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチネートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.68(s,1H),3.96(s,3H),3.44(s,3H),3.11(s,3H)。
1:1のTHF:MeOH(60mL)中のメチル2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチネート(2g、7.18mmol)の溶液に、NaOH(9.3mL、9.3mmol、1N)を添加した。反応混合物をrtにて0.5時間撹拌し、1N HClでpH3−4に酸性化し、ジクロロメタン(x2)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、白色の固体として2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチン酸を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(s,1H),7.63(s,1H),3.39(s,3H),3.13(s,3H)。
脱気したDMA(10mL)中の、2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチン酸(1.2g、4.53mmol)、中間体A(1.85g、10.55mmol)、リン酸カリウム(3.18g、15.1mmol)及びパラジウムビス(トリ−t−ブチルホスフィン)(0.13g、0.25mmol)の懸濁液をガラス試験管中に入れて密封し、130℃に4時間加熱した。反応混合物を水及び塩水で希釈し、1N HClでpH3−4に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、真空濃縮した。残渣をEtOAc中で溶解させ、LiCl水溶液(x3)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、2−7%(MeOH中1%AcOH)/CH2Cl2)により精製し、油状物質として2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチン酸を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35−7.15(m,5H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),4.59−4.28(m,2H),3.55(ABXのA,dd,J=14.8,5.6Hz,1H),3.29(ABXのB,dd,J=14.8,7.2Hz,1H),3.28(s,3H),2.87(s,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.84−0.74(m,1H),0.66−0.56(m,1H),0.40−0.31(m,1H),0.29−0.21(m,1H)。
0℃に冷却したTHF(10mL)中の中間体D(815mg、2.49mmol)の溶液に、BH3−THF(7.5mL、7.5mmol、1M THF)を添加し、反応混合物をrtにて2.5時間撹拌し、MeOH、次いで1N HClを用いて慎重に反応停止させ、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、25−70%EtOAc/ヘキサン)により精製し、濃厚な油状物質としてN−(4−(ヒドロキシメチル)−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.51(s,1H),6.38(s,1H),4.63(d,J=6.0Hz,2H),3.50(ABXのA,dd,J=14.4,6.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.31(ABXのB,dd,J=14.4,6.8Hz,1H),3.10(s,3H),3.07(s,3H),1.84(t,J=6.0Hz,1H),1.02(d,J=5.6Hz,3H),0.77−0.60(m,2H),0.42−0.35(m,1H),0.27−0.21(m,1H)。
ジクロロメタン(10mL)及びDMSO(2.5mL)中のN−(4−(ヒドロキシメチル)−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(480mg、1.53mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.07mL、7.66mmol)及びSO3−ピリジン(975mg、6.13mmol)を添加した。反応混合物をrtにて0.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカ、25−50%EtOAc/ヘキサン)、N−(4−ホルミル−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9,94(s,1H),6.92(s,1H),6.72(s,1H),3.53(ABXのA,dd,J=14.8,6.4Hz,1H),3.40(s,3H),3.36(ABXのB,dd,J=14.8,6.8Hz,1H),3.15(s,3H),3.13(s,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H),0.78−0.62(m,2H),0.45−0.37(m,1H),0.31−0.24(m,1H)。
アセトニトリル(5mL)中のN−(4−ホルミル−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(435mg、1.40mmol)の溶液に、5滴の水、ヨウ化トリメチルスルホニウム(342mg、1.68mmol)及び水酸化カリウム(188mg、3.35mmol)を添加した。65℃にて密封して反応物を3時間撹拌し、EtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、N−メチル−N−(6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−4−オキシラン−2−イルピリジン−2−イル)メタンスルホンアミドを得て、そのまま次の段階で用いた。EtOH(10mL)及びNH4OH(15mL)中のN−メチル−N−(6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−4−オキシラン−2−イルピリジン−2−イル)メタンスルホンアミド(440mg、1.35mmol)の溶液を60℃にて密封して16時間撹拌し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、5−15%(10%NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)により精製し、濃厚な油状物質としてN−(4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.52(s,1H),6.47(s,1H),4.58(A’B’X’のX’,dd,J=7.6,4.0Hz,2H),3.54(ABXのA,dd,J=14.4,6.4Hz,1H),3.35(ABXのB,dd,J=14.4,6.8Hz,1H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),3.08(s,3H),3.86(A’B’X’のA’,dd,J=13.2,4.0Hz,1H),2.76(A’B’X’のB’,dd,J=13.2,7.6Hz,1H),1.02(d,J=6.0Hz,3H),0.80−0.65(m,2H),0.46−0.39(m,1H),0.25−0.18(m,1H)。
DMF(9mL)中の、中間体F(330mg、096mmol)、N−Boc−D−α−メチルフェニルアラニン(323mg、1.16mmol)、EDC(240mg、1.25mmol)、HOAt(157mg、1.16mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.34mL、1.93mmol)の溶液をrtにて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、30−65%EtOAc/ヘキサン)により精製し、黄白色の泡状物質としてN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−{2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}エチル)−D−α−メチルフェニルアラニンアミドを得て、酸化段階に直接持っていった。
DCM(6mL)及びDMSO(1.5mL)中のN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−ヒドロキシ−2−{2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}エチル)−D−α−メチルフェニルアラニンアミド(458mg、0.76mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.53mL、3.79mmol)及び三酸化イオウ−ピリジン(483mg、3.03mmol)を添加した。反応混合物をrtにて1.5時間撹拌し、EtOAcで希釈し、10%KHSO4、NaHCO3飽和溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し(シリカ、0−50%EtOAc/ヘキサン)、橙色の油状物質としてN−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(2−オキソ−2−{2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}エチル)−D−α−メチルフェニルアラニンアミドを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38−7.10(m,5H),6.91(s,1H),6,75(s,1H),4.82(br s,1H),4.78−4.62(m,2H),3.53(ABXのA,dd,J=14.7,6.7Hz,1H),3.43(ABのA,d,J=14.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.36(ABXのB,dd,J=14.7,6.6Hz,1H),3.16(s,3H),3.15(ABのB、d,J=14.4Hz,1H),3.13(s,3H),1.49(s,9H),1.46(s,3H),1.04(d,J=6.0Hz,3H),0.80−0.62(m,2H),0.46−0.38(m,1H),0.31−0.24(m,1H)。
DMF(10mL)中の、中間体D(250mg、0.76mmol)、塩化アンモニウム(204mg、3.82mmol)、EDC(176mg、0.92mmol)、HOAt(104mg、0.76mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.67mL、3.82mmol)の懸濁液をrtにて16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、10%KHSO4、NaHCO3飽和水溶液、LiCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をTHF(5mL)中で溶解させ、バージェス試薬(219mg、0.92mmol)で処理し、マイクロ波(Smith Synthesizer)下で80℃にて5分間照射を行い、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、N−(4−シアノ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(s,1H),6.48(s,1H),3.47(ABXのA,dd,J=14.8,6.4Hz,1H),3.37(s,3H),3.33(ABXのB,dd,J=14.8,6.8Hz,1H),3.13(s,3H),3.09(s,3H),1.04(d,J=5.6Hz,3H),0.78−0.62(m,2H),0.45−0.37(m,1H),0.32−0.25(m,1H)。
0℃に冷却したEtOH(10mL)中のN−(4−シアノ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(180mg、0.58mmol)の溶液にHCl(g)を10分間泡立てて通気した。反応混合物を密封し、rtに温め、3時間撹拌した。反応混合物に窒素を10分間泡立てて通気し、この反応混合物を真空濃縮した。ジエチルエーテルで摩砕し、塩酸塩として、なおかつ、鮮黄色の固体として、エチル2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−カルボキシイミドエートを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),6.88(s,1H),4.63(q,J=7.2Hz,2H),3.60(ABXのA,dd,J=14.8,6.4Hz,1H),3.44(ABXのB,dd,J=14.8,6.8Hz,1H),3.38(s,3H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),1.61(t,J=7.2Hz,3H),1.03(d,J=6.0Hz,3H),0.84−0.68(m,2H),0.50−0.43(m,1H),0.29−0.23(m,1H)。
500mLのフラスコにおいて、ジフルオロ酢酸(0.78g、8.2mmol)、N−ベンジル−1−(2−trans−メチルシクロプロピル)メタンアミン(1.3g、7.42mmol)及びDIPEA(4.2g、32.6mmol)をジクロロメタン100mL中で溶解させた。この溶液にrtにてBOP(3.3g、7.42mmol)を固体として分割添加し、1時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、透明な油状物質としてアミド1.45g(77%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,5H),6.19(td,J=51,20Hz,1H),4.75(m,2H),3.24(m,2H),0.99(t,J=5.5Hz,3H),0.62(m,2H),0.31(m,2H);LCMS[M+H]+=254.1。
丸底フラスコにおいて、75mL無水THF中でN−ベンジル−2,2−ジフルオロ-N−{[−2−メチルシクロプロピルメチル]−メチル}アセトアミド(1.45g、5.7mmol)を溶解させた。この溶液にBH3−THF(18.9mmol、THF中の1M溶液18.9mL)を添加した。反応系に還流冷却器を取り付け、16時間加熱還流させた。この反応系を0℃に冷却し、メタノール、次いで濃HCl(5mL)を用いて反応を停止させた。生じた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、未精製の混合物を真空濃縮し、10%NaOH/酢酸エチルの間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、0−10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、透明な油状物質としてアミン1.25g(91%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,5H),5,75(tt,56.5,4.5Hz,1H),3.78(d,J=13.7Hz,1H),3.73(d,J=13.7Hz,1H),2.92(td,J=15,3.8Hz,2H),2.56(dd,J=13.2,6.0Hz,1H),2.37(dd,J=13.2Hz,7.0Hz,1H),1.03(d,J=6.0Hz,3H),0.54(m,2H),0.25(t,J=6.2Hz,2H);LCMS[M+H]+=240.2。
エタノール(50mL)中の、N−ベンジル-2,2−ジフルオロ−N−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]エタンアミン(1.25g、5.2mmol)及び塩酸(5.7mmol、ジオキサン中の4M溶液1.44mL)の溶液を窒素で脱気し、水酸化パラジウム(125mg)で処理した。反応物を水素雰囲気下に置き、1時間激しく撹拌した。celiteに通してこの反応物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空濃縮し、黄白色の油状物質として(2,2−ジフルオロエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミンを得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)d6.35(tt,48,3Hz,1H),3.56(td,J=15.6,3.1Hz,2H),3.03(m,2H),1.11(d,J=5.9Hz,3H),0.83(m,2H),0.60(m,1H),0.50(m,1H)。
100mLのフラスコにおいて、アクリル酸(0.17g、2.4mmol)、N−ベンジル−1−(2−trans−メチルシクロプロピル)メタンアミン(0.5g、2.4mmol)及びDIPEA(0.64g、4.9mmol)をジクロロメタン20mL中で溶解させた。この溶液に、rtにてEDC(0.68g、3.5mmol)を固体として分割添加し、15時間撹拌した。1N HClと塩化メチレンとの間で反応物を分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、未精製で次の反応に用いた。
50mLのフラスコにおいて、メタノール(10mL)中のアクリルアミド(段階Aより。未精製)をジメチルアミン(4.5mmol、メタノール中の2M溶液2.2mL)で処理した。反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2.5−15%MeOH/塩化メチレン)で精製し、透明な油状物質としてN1−ベンジル−N3,N3−ジメチル−N1−[(2−メチルシクロプロピル)−メチル]−β−アラニンアミド0.47g(75%、2段階)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,5H),4.68(m,2H),3.21(m,2H),2.67(m,4H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),0.97(m,3H),0.58(m,2H),0.29(m,2H)。LCMS[M+H]+=275.4。
丸底フラスコにおいて、無水THF10mL中でN1−ベンジル−N3,N3−ジメチル−N1−[(2−メチルシクロプロピル)−メチル]−β−アラニンアミド(0.47g、1.7mmol)を溶解させた。この溶液にBH3−THF(5.1mmol、THF中1M溶液5.1mL)を添加した。反応系に還流冷却器を取り付け、16時間加熱還流させた。この反応系を0℃に冷却し、メタノール、次いで濃HCl(5mL)を用いて反応停止させた。生じた混合物を16時間加熱還流させた。次に、未精製混合物を真空濃縮し、10%NaOH/酢酸エチル間で分配した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーで精製し、透明な油状物質としてN1−ベンジル−N3,N3−ジメチル−N1−[(2−メチルシクロプロピル)−メチル]プロパン−1,3−ジアミニウムビス(トリフルオロ酢酸)0.42g(49%)を得た。LCMS[M+H]+=261.5。
エタノール(50mL)中のN1−ベンジル−N3,N3−ジメチル−N1−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]プロパン−1,3−ジアミニウムビス(トリフルオロ酢酸)(0.42g、0.86mmol)の溶液を窒素で脱気し、水酸化パラジウム(75mg)で処理した。反応物を水素雰囲気下に置き、1時間激しく撹拌した。この反応物をceliteに通してろ過し、メタノールで洗浄し、真空濃縮し、黄白色の油状物質としてN,N−ジメチル−N’−[(2−メチルシクロプロピル)メチル]プロパン−1,3−ジアミニウムビス(トリフルオロ酢酸)を得た。
クロトンアルデヒド(23.64mg、285.35mmol)、オルトギ酸トリエチル(57.02mL、342.42mmol)及び硝酸アンモニウム(2.28g、28.54mmol)をEtOH60mL中で合わせた。周囲温度で22時間経過した後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(40mL)で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、1,1−ジエトキシブト−2−エン36.5g(89%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)5.84(m,1H);5.54(m,1H);4.82(d,J=5.7Hz,1H);3.64(m,2H);3.49(m,2H);1.73(m,3H);1.21(m,6H)。
ベンゼン100mL中の、(2E)−1,1−ジエトキシブト−2−エン(32.20g、223.27mmol)、(−)−D−酒石酸ジイソプロピル(64.64mL、245.60mmol)及びトシル酸ピリジニウム(2.24g、8.93mmol)の溶液を95℃に加熱し、溶媒を蒸留除去し、EtOHが生成した。95℃で7時間経過した後、反応物をrtに冷却し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(10−>30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、橙色の油状物質としてジイソプロピル(4S,5S)−2−[(1E)−プロプ−1−エニル]−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキシレート35.37g(55%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)6.03(m,1H);5.86(m,2H);5.12(m,2H);4.71(d,J=3.84Hz,1H);4.63(d,J=3.84Hz,1H);1.78(m,3H);1.30(d,J=6.23Hz,12H);LC/MS[M+H]+=287。
ヘキサン60mL中の中間体ジイソプロピル(4S,5S)−2−[(1E)−プロプ−1−エニル]−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキシレート(4.10g、14.32mmol)の−20℃溶液に、ヘキサン中の1Mジエチル亜鉛(42.96mL、42.96mmol)を添加した。激しく撹拌しながら、ジヨードメタン(6.92mL、85.92mmol)を滴下添加した。−20℃で1時間経過した後、反応物を−5℃で冷蔵した。−5℃で17時間経過した後、この反応物を0℃でさらに5時間撹拌し、次いで、冷塩化アンモニウム飽和溶液(100mL)を用いて反応停止させ、Et2O(100mLx3)で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)及び塩水(100mL)で洗浄し、ろ過し、Na2SO4上で乾燥させ、再びろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(10−>30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色の油状物質としてジイソプロピル(4S,5S)−2−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキシレート3.85g(89%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)5.12(m,2H);4.78(d,J=6.41Hz,1H);4.66(d,J=4.21Hz,1H);4.57(d,J=4.22Hz,1H);1.30(m,12H);1.09(d,J=5.68Hz,3H);0.94(m,2H);0.67(m,1H);0.39(m,1H);LC/MS[M+H]+=301。
5mL CH2Cl2/200μ LH2O中のジイソプロピル(4S,5S)−2−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]−1,3−ジオキソラン−4,5−ジカルボキシレート(0.450g、1.50mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(0.071g、0.38mmol)を添加した。反応物を50℃で加熱還流させた。50℃で16時間経過した後、この反応物をrtに冷却した。この反応物の最上部にある水滴を除去した。硫酸銅(II)(0.507g、2.85mmol)及びR−(+)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.173g、1.43mmol)を添加した。周囲温度で5.5時間経過した後、反応物をセライトのパッド上でろ過した。このセライトをCH2Cl2(200mL)で洗浄し、ろ液を真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(0−>50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色透明の残渣として2−メチル−N−{(1E)−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]メチリデン}プロパン−2−スルフィンアミド0.245g(92%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)7.46(d,J=7.69Hz,1H);1.62(m,1H);1.25(m,2H);1.10(m,12H);0.82(m,1H);LC/MS[M+H]+=188。
CH2Cl25mL中の2−メチル−N−{(1E)−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]メチリデン}プロパン−2−スルフィンアミド(0.300g、1.60mmol)の−78℃溶液に、Et2O中の3M臭化メチルマグネシウム(1.07mL、3.20mmol)を添加した。−78℃で2時間経過した後、反応物をrtに温めた。周囲温度で1時間経過した後、塩化アンモニウム飽和溶液(15mL)を用いて反応を停止させ、EtOAc(30mLx2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(15mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(0−>80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色透明の残渣として、−メチル−N−{(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}プロパン−2−スルフィンアミド0.224g(69%)を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)2.77(m,1H);1.31(d,J=6.50Hz,3H);1.21(s,9H);1.03(d,J=5.77Hz,3H);0.54(m,3H);0.30(m,1H);LC/MS[M+H]+=204。
MeOH4mL中の2−メチル−N−{(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}プロパン−2−スルフィンアミド(0.210g、1.03mmol)の0℃溶液に、Et2O中の2M HCl(0.52mL、1.03mmol)を添加した。0℃からrtの温度で反応物を18時間にわたり撹拌し、次いで真空濃縮した。生じた物質をEt2O(4mL)中で溶解し、2回真空濃縮し、白色の固体として(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エタナミニウムクロリドを得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)2.60(m,1H);1.37(d,J=6.59Hz,3H);1.08(d,J=6.04Hz,3H);0.77(m,1H);0.64(m,2H);0.42(m,1H);LC/MS[M+H]+=100。
DMF3mL中の2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ)イソニコチン酸(0.200g、0.76mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.13mL、0.91mmol)、中間体I(0.222g、0.76mmol)、HOAt(0.123g、0.91mmol)及びEDC(0.174g、0.91mmol)を添加した。周囲温度で17時間経過した後、反応物をEtOAc(60mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(30mL)及び塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(20−>80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色透明の残渣としてアシルヒドラジド0.544g(99%)を得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.71(s,1H);7.53(s,1H);7.29(m,3H);7.15(d,J=6.59Hz,2H);3.50(d,J=13.55Hz,1H);3.42(s,3H);3.11(s,3H);3.05(d,J=13.73Hz,1H);1.47(s,9H);1.43(s,3H);LC/MS[M−C4H7]+=484。
DCE5mL中の段階Aからのアシルヒドラジド(0.550g、1.02mmol)の溶液に、バージェス試薬(0.971g、4.07mmol)を添加した。120℃で10分間反応物をマイクロ波処理し、順相クロマトグラフィー(0−>50%EtOAc/ヘキサン)により直接精製し、白色の泡状物質としてtert−ブチル(1R)−1−(5−{2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメートを得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.89(s,1H);7.72(s,1H);7.29(m,3H);7.08(m,2H);3.60(d,J=13.55Hz,1H);3.46(s,3H);3.38(d,J=13.55Hz,1H);3.15(s,3H);3.15(s,3H);1.70(s,3H);1.42(s,9H);[M+H]+=522。
密封試験管において、DMF5mL中の、2,6−ジクロロイソニコチン酸(0.25g、1.3mmol)、メチル−[(メチルシクロプロピル)メチル]アミン塩酸塩(0.53g、3.9mmol)及び炭酸セシウム(1.25g、6.5mmol)の溶液を72時間120℃に加熱した。反応物を1N HClと酢酸エチルとの間で分配した。有機物を水(x4)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空で蒸発させ、褐色の油状物質として、未精製の2−クロロ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イソニコチン酸0.3g(90%)を得た。LCMS[M+H]=255.0。
塩化メチレン10mL中の、2−クロロ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イソニコチン酸(0.33g、1.3mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミド(0.38g、1.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.17g、1.3mmol)の溶液をBOP(0.57g、1.3mmol)で処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応物をさらなるヒドラザミド(0.19g、0.65mmol)及びBOP(0.29g、0.65mmol)で処理した。1時間後、反応物を真空で蒸発させ、逆相LCで精製して、橙色の固体としてtert−ブチル{1−ベンジル−2−オキソ−2−[2−(2−クロロ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イソニコチノイル)ヒドラジノ]−1R−メチルエチル}カルバメート0.224g(33%)を得た。LCMS[M+H]=530.3。
THF2mL中のtert−ブチル{1−ベンジル−2−オキソ−2−[2−(2−クロロ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}イソニコチノイル)ヒドラジノ]−1R−メチルエチル}カルバメート(0.22g、0.42mmol)の溶液をバージェス試薬(0.22g、0.93mmol)で処理した。反応物を密封してマイクロ波反応装置中で130℃に5分間加熱した。バージェス試薬をさらに2当量添加し、容器を再び密封し、5分間再加熱した。反応物を真空で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(25−40%酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、黄色の油状物質としてtert−ブチル{1−[5−(2−クロロ−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−1R−メチル−2−フェニルエチル}カルバメートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(m,3H),7.06(m,2H),7.00(s,2H),3.57(m,2H),3.39(m,2H),3.15(s,3H),1.73(s,3H),1.56(s,9H),1.05(d,J=5.7Hz,3H),0.72(m,2H),0.45(m,1H),0.29(m,1H)。LCMS[M+H]=512.2。
DMF10mL中の2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチン酸(1.80g、6.79mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.14mL、8.15mmol)、中間体IV(2.00g、8.15mmol)、HOAt(1.11g、8.15mmol)及びEDC(1.56g、8.15mmol)を添加した。周囲温度で3.5時間経過した後、反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(0−>70%EtOAc/ヘキサン及び0−7%MeOH/CH2Cl2)で精製し、白色の固体としてtert−ブチル(1R)−1−ベンジル−3−({2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピルカルバメート3.18g(87%)を得た。NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,J=2.58Hz,1H);7.50(d,J=4.58Hz,1H);7.31(m,3H);7.18(m,2H);4.05(m,1H);3.84(m,1H);3.59(m,1H);3.43(s,3H);3.23(d,J=13.92Hz,1H);3.09(s,3H);2.68(d,J=13.55Hz,1H);1.45(s,9H);1.21(s,3H);LC/MS[M+H]+=541。
8mL CH2Cl2/4mL DMSO中のtert−ブチル(1R)−1−ベンジル−3−({2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピルカルバメート(0.400g、0.74mmol)の−20℃溶液に、トリエチルアミン(0.41mL、2.96mmol)を添加した。5分後、カニューレを用いてDMSO 3mL中のピリジン三酸化イオウ(0.471g、2.96mmol)の溶液を添加した。周囲温度で16時間経過した後、塩水(10mL)を用いて反応を停止させ、Et2O(15mL)で抽出した。水層をEt2O(10mL、x2)で逆抽出した。合わせた有機層を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液(10mL)及び塩水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。順相クロマトグラフィー(20−>70%EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色の固体としてtert−ブチル(1R)−1−ベンジル−3−({2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−1−メチル−2−オキソプロピルカルバメート0.335g(84%)を得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.69(d,J=1.01Hz,1H);7.51(d,J=0.92Hz,1H);7.31(m,3H);7.12(m,2H);4.62(m,1H);4.41(m,1H);3.44(s,3H);3.11(s,3H);1.48(s,9H);1.31(s,3H);LC/MS[M−C4H7]+=483。
トルエン2mL中のtert−ブチル(1R)−1−ベンジル−3−({2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}アミノ)−1−メチル−2−オキソプロピルカルバメート(0.190g、0.35mmol)の溶液に、バージェス試薬(0.504g、2.12mmol)を添加した。反応物を130℃にて30分間マイクロ波処理した。反応混合物の透明で黄色の最上層を真空濃縮し、順相クロマトグラフィー(0−>50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、tert−ブチル(1R)−1−(2−{2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメートを得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.86(s,1H);7.69(s,1H);7.28(m,3H);7.04(m,3H);3.45(s,3H);3.13(m,4H);1.60(s,3H);1.42(s,9H);LC/MS[M+H]+=521。
DMF25mL中の、中間体D(1.95g、5.96mmol)及びBoc−ヒドラジン(0.866g、6.55mmol)の溶液に、EDC(1.37g、7.15mmol)及びHOAt(0.080g、0.596mmol)を添加した。15時間反応を進行させ、次に3M LiClを添加することにより反応を停止させ、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x)で洗浄した。合わせた有機層を3M LiCl(2x)及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し(15−>65%EtOAc/ヘキサン)、白色の泡状物質として、カップリングした所望の付加化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(br,s,1H),6.74(s,1H),6.70(s,1H),6.23(br s,1H),3.50(dd,J=14.5,6.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.30(dd,J=14.5,8.3Hz,1H),3.08(s,3H),3.06(s,3H),1.48(s,9H),1.00(d,J=5.9Hz,3H),0.74−0.60(m,2H),0.37(m,1H),0.23(m,1H);LCMS[M+H]+=442。
0℃のCH2CL2100mL中の段階Aからの生成物(2.50g、5.662mmol)の溶液に10分間HClを泡立てて通気した。溶液が鮮黄色になった。反応物を30分間rtに温め、次いで濃縮し、黄色の固体を得て、さらに精製せずにこれを使用した。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(s,1H),7.35(s,1H), 3.44(m,2H),3.34(s,3H),3.22(s,3H),3.15(s,3H),0.92(d,J=5.8Hz,3H),0.72(m,1H),0.63(m,1H),0.40(m,1H),0.23(m,1H);LCMS[M+H]+=342。
ジクロロメタン10mL中の中間体C(1.0g、2.23mmol)の溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(226mg、2.32mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(574μL、3.48mmol)、EDC(577mg、3.01mmol)及びHOAt(347mg、2.55mmol)を添加した。生じた溶液をrtにて16時間撹拌し、次いで、0.3N HCl(20mL)に注ぎ、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(75mL)、次いで塩水(75mL)で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。自動化したフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、20分間にわたり0−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、黄色の油状物質として2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミドを得た。LCMS[M+H]=475.1。
無水THF6mL中の、段階Aからの2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−メトキシ−N−メチルイソニコチンアミド(860mg、1.81mmol)の−78℃溶液に、臭化メチルマグネシウム(3.62mL、10.8mmol、ジエチルエーテル中の3M溶液)を添加した。反応混合物をゆっくりと1時間にわたり0℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液20mLに注ぎ、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。自動化したフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカートリッジ、35分間にわたり0−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、鮮黄色の固体としてN−(4−アセチル−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミドを得た。LCMS[M+H]=430.1。
無水THF1.5mL中の段階BからのN−(4−アセチル−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(100mg、0.23mmol)の−78℃溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(244μL、0.49mmol、THF中2M溶液)を添加し、生じた混合物を15分間撹拌した。この混合物に、1mLの無水THF中で溶解させたtert−ブチル(1R)−1−ベンジル−1−メチル−2−オキソエチルカルバメート(61mg、0.23mmol、段階Cまでの中間体mの調製に従い調製した。)の溶液を添加した。溶液をゆっくりとrtに温め、さらに16時間撹拌し、その時点で塩化アンモニウム飽和溶液(15mL)を用いて反応を停止させ、酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィーで精製して、橙色の油状物質としてtert−ブチル(1R,2E)−1−ベンジル−4−{2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1−メチル−4−オキソブト−2−エニルカルバメート、中間体nを得た。LCMS[M+H]=675.3。
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8)
DMF(5mL)中の、中間体C(100mg、0.25mmol)及び中間体I(87mg、0.30mmol)の溶液に、HOAt(37mg、0.27mmol)及びEDC(57mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−α−メチルフェニルアラニンヒドラザミド(20mg、0.07mmol、中間体I)で処理し、室温で1時間撹拌して、EtOAcで希釈し、水、LiCl水溶液(x3)で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、10−50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、白い泡状状物としてtert−ブチル[1R−ベンジル−2−オキソ−1−メチル−2−(2−{2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}ヒドラジノ)エチル]カルバメートを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(br s,1H),8.64(br s,1H),7.38−7.14(m,10H),6.79(s,2H),4.88(ABのA,d,J=17.2Hz,1H),4.83(ABのB,d,J=17.2Hz,1H),4.66(s,1H),3.60−3.48(m,2H),3.36−3.24(m,1H),3.28(s,3H),3.07(ABのB,d,J=14.0Hz,1H),2.84(s,3H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),0.98(d,J=6.0Hz,3H),0.86−0.76(m,1H),0.65−0.55(m,1H),0.39−0.31(m,1H),0.30−0.23(m,1H)。
THF(5mL)中の、tert−ブチル[1R−ベンジル−2−オキソ−1−メチル−2−(2−{2−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]イソニコチノイル}ヒドラジノ)エチル]カルバメート(140mg、0.21mmol)及びメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド(197mg、0.83mmol、バージェス試薬)の溶液に対して120℃で10分間マイクロ波下で照射を行い(Smith Synthesizer)、真空濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、0−30%EtOAc/ヘキサン)により精製し、tert−ブチル[1−(5−{2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−メチル−2−フェニルエチル]カルバメートを得た。HCl(g)飽和EtOAcに0.5時間曝露することによりBocの除去を行い、ジオキサン/水からの濃縮及び凍結乾燥を行って、N−(4−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを塩酸塩として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33−7.18(m,8H),7.08−7.02(m,3H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),4.98−4.82(m,2H),3.74−3.66(m,1H),3.48−3.36(m,1H),3.41(s,3H),3.34−3.26(m,2H),2.96(s,3H),1.82(s,3H),0.98(d,J=6.0Hz,3H),0.91−0.81(m,1H),0.73−0.62(m,1H),0.48−0.39(m,1H),0.29−0.19(m,1H)。HRMS(ES,M+H)C30H36N6O3Sに対する計算値:561.2643、実測値:561.2655。
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{(2,2−ジフルオロエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{(2−メトキシエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{(2,2−ジフルオロエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{(2−フルオロエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{(2−メトキシエチル)[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル][(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(スキーム8)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{[3−(ジメチルアミノ)プロピル][(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド(スキーム8)
N−[4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−({1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8、2行目)
DMF1mL中の、(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エタナミニウムクロリド(中間体P、0.045g、0.33mmol)及びtert−ブチル(1R)−1−(5−{2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1R−メチル−2−フェニルエチルカルバメート(中間体h、0.173g、0.33mmol)の溶液に、K3PO4(0.352g、1.66mmol)及びPd(PtBu3)2(0.025g、0.05mmol)を添加した。密封した反応物を110℃で12時間加熱し、次いで、EtOAc(30mL)で希釈して、セライトのパッド上でろ過した。このセライトをEtOAc(100mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、順相クロマトグラフィー(0−>50%EtOAc/ヘキサン)により精製し、次いで逆相LCにより精製した。生じた物質をEtOAc(40mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の残留物としてtert−ブチル(1R)−1R−メチル−1−(5−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロピロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニルエチルカルバメートを得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.27(m,3H),7.03(m,3H),6.79(s,1H);3.55(d,J=13.46Hz,1H);3.43(m,2H);3.37(s,3H);3.15(s,3H);1.71(s,3H);1.42(s,9H);1.29(d,J=6.41Hz,3H);1.07(d,J=5.77Hz,3H);0.67(m,2H);0.50(m,1H);0.26(m,1H);LC/MS[M+H]+=585。
CH2Cl21mL中のtert−ブチル(1R)−1−メチル−1−(5−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−フェニルエチルカルバメート(0.030g、0.05mmol)の0℃溶液に、HCl(g)を5分間泡立てて通気した。0℃にて10分後、反応物を真空濃縮し、DMF中で溶解させた。逆相LCによる精製、次いで凍結乾燥を行い、白い固体として(2R)−2−(5−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−フェニルプロパン−2−アミニウムトリフルオロアセテート0.008g(27%)を得た。NMR(CDCl3,400MHz)7.31(m,3H);7.05(m,2H);6.91(d,J=1.1Hz,1H);6.84(d,J=1.1Hz,1H);3.55(m,1H);3.40(s,2H);3.16(s,3H);1.83(s,3H);1.28(d,J=6.4Hz,3H);1.06(d,J=5.7Hz,3H);0.67(m,2H);0.53(m,1H);0.21(m,1H);LC/MS[M+H]+=485。
N−(4−[2−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−5−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム16)
N−(4−[2−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−5−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム14)
N−(4−[2−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−チアゾール−5−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム14)
N−(4−[2−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−イミダゾール−5−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム14)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム17)
N−[4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾール−2−イル]−6−({1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)ピリジン−2−イル]−N−メチルメタンスルホンアミド
DMF1mL中の、(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エタナミニウムクロリド(中間体P、0.039g、0.29mmol)及びtert−ブチル(1R)−1−(2−{2−クロロ−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメート(中間体k、0.050g、0.10mmol)の溶液に、K3PO4(0.122g、0.58mmol)及びPd(PtBu3)2(0.007g、0.01mmol)を添加した。周囲温度で16時間経過した後、密封した反応物を、110℃で8.5時間加熱し、次いでセライトのパッド上でろ過した。このセライトをEtOAc(60mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、生じた残渣をDMF中で溶解させ、逆相LCにより精製した。生じた物質をEtOAc(40mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、黄色の残渣としてtert−ブチル(1R)−1−メチル−1−(2−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバメート0.028g(50%)を得た。(CDCl3,400MHz)7.28(m,3H);7.06(d,J=0.91Hz,1H);7.03(m,2H);6.93(s,1H);6.76(s,1H);3.50(m,1H);3.36(m,4H);14(m,4H);1.60(s,3H);1.42(s,9H);LC/MS[M+H]+=584。
CH2Cl21mL中のtert−ブチル(1R)−1−メチル−1−(2−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−2−フェニルエチルカルバメート(0.028g、0.05mmol)の0℃溶液に、HCl(g)を5分間泡立てて通気した。0℃で10分間経過した後、反応物を真空濃縮し、DMF中で溶解させた。逆相LCによる精製を行い、続いて凍結乾燥を行い、白い固体として(2R)−2−(2−{2−({(1S)−1−[(1S,2S)−2−メチルシクロプロピル]エチル}アミノ)−6−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリジン−4−イル}−1,3−オキサゾール−5−イル)−1−フェニルプロパン−2−アミニウムを得た。(CDCl3,400MHz)7.27(m,3H);7.19(s,1H);7.01(m,3H);6.89(d,J=0.92Hz,1H);3.53(m,1H);3.45(d,J=13.37Hz,1H);3.33(s,3H);3.24(d,J=13.55Hz,1H);3.14(s,3H);1.71(s,3H);1.27(d,J=6.41Hz,3H);1.94(d,J=5.67Hz,3H);0.66(m,2H);0.53(m,1H);0.20(m,1H);LC/MS[M+H]+=484。
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム17)
N−(4−[5−(1R−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム11)
N−(4−[5−(1−アミノエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8代替法)
DMF10mL中の、中間体I(0.610g、1.614mmol)及びN−Boc−アラニン(0.336g、1.78mmol)の溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.564mL、3.23mmol)、EDC(0.371g、1.94mmol)及びHOAt(0.025g、0.161mmol)を添加した。15時間後、反応物を3M LiCl及びEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtAOc(2x)で洗浄し、合わせた有機層を3M LiCl(2x)及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー(35−>90%EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色の泡状物質としてカップリングした所望の付加化合物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.11(br s,1H),8.97(br s,1H),8.00(s,1H),6.76(s,1H),6.69(s,1H),5.09(d,J=7.5Hz,1H),3.47(dd,J=14.5,6.2,1H),3.32(s,3H),3.29(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),3.07(s,3H),2.93(s,3H),1.43(s,9H),1.41(d,J=7.5Hz,3H),1.00(d,J=5.7Hz,3H),0.68(m,1H),0.62(m,1H),0.36(m,1H),0.23(m,1H);LCMS[M+H]+=513。
1,2−ジクロロエタン7mL中の段階Aからの生成物(0.763g、1.49mmol)の溶液に、バージェス試薬(1.42g、5.95mmol)を添加した。スラリーを120℃で10分間マイクロ波処理し、次いで順相精製用(10−>55%EtOAc/ヘキサン)のシリカゲルカラム上に直接注いだ。黄色の泡状物質として所望の生成物を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.01(s,1H),6.93(s,1H),5.12(m,1H),3.52(dd,J=14.5,6.3Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),3.15(s,3H),3.11(s,3H),1.63(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H),1.01(d,J=4.9Hz,3H),0.73(m,1H),0.67(m,1H),0.41(m,1H),0.26(m,1H);LCMS[M+H]+=495。
0℃にてEtOAc15mL中の段階Bからの生成物(0.532g、1.08mmol)の溶液に、HClを5分間泡立てて通気した。鮮黄色の溶液を1時間rtに温め、次いで濃縮して、黄色の泡状物質としてN−(4−[5−(1−アミノエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミドを得て、さらなる精製を行なわずにこれを使用した。1H NMR(d4−MeOH,400MHz)δ7.15(s,1H),7.05(s,1H),4.95(q,J=7.0Hz,1H),3.61(dd,J=14.5,8.1Hz,1H),3.43(dd,J=14.5,6.9Hz,1H),3.38(s,3H),3.16(s,3H),3.15(s,3H),1.79(d,J=7.0Hz,3H),1.01(d,J=5.8Hz,3H),0.82−0.75(m,2H),0.47(m,1H),0.25(m,1H);LCMS[M+H]+=395。
N−(4−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−ピリジン−4−イルエチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8代替法)
N−(4−[5−(1−アミノ−1−メチル−2−(4−フルオロフェニル)エチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]−6−{メチル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(スキーム8代替法、2行目)
N−(4−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド
N−(4−{6−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]ピリミジン−4−イル}−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミド
DMA1mL中のナトリウムエトキシド69mg(1.01mmol)の懸濁液をDMA1mL中の塩酸ホルムアミジン81mg(1.01mmol)の溶液に滴下添加し、得られた混合物を5分間激しく撹拌した。DMA1mL中の中間体n(68mg、0.10mmol)の溶液を最初の混合物に滴下添加し、生じた混合物を110℃で30分間加熱して、次いでrtに冷ました。水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機層を3M LiCl水溶液(3x25ml)で洗浄し、塩水(25mL)で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物としてtert−ブチル(1R)−1−(6−{2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメートを得た。LCMS[M+H]=701.3。
トルエン2mL中の上記の段階Aからのtert−ブチル(1R)−1−(6−{2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−3,4−ジヒドロピリミジン−4−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメート(49mg、0.07mmol)の溶液に、ジクロロジシアノキノン(24mg、0.11mmol)を添加した。生じた溶液を120℃で30分間加熱し、次いでrtに冷まして濃縮乾燥させた。逆相クロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル(1R)−1−(6−{2−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}−6−[(イソプロピルスルホニル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}ピリミジン−4−イル)−1−メチル−2−フェニルエチルカルバメートを得て、ジクロロメタン中の20%TFA1mL中で溶解させた。混合物を1時間静置し、濃縮して、表題化合物のN−(4−{6−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]ピリミジン−4−イル}−6−{ベンジル[(2−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピリジン−2−イル)−N−メチルプロパン−2−スルホンアミドを得た。1H NMR(400MHz,d4−MeOH)δ9,29(s,1H),7.66−7.65(m,1H),7.31−7.21(m,8H),7.02−7.01(m,2H),6.96−6.93(m,2H),4.98−4.60(m,2H),3.83−3.66(m,2H),3.38(s,3H),3.35−3.25(m,4H),1.81(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz),0.96(dd,J=6Hz,J=1.8Hz,3H),0.90−0.82(m,1H),0.70−0.62(m,1H),0.45−0.40(m,1H),0.28−0.24(m,1H);LCMS[M+H]=599.1。
N−{2−{5−[(1R)−1−アミノ−1−メチル−2−フェニルエチル]−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル}−6−[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]ピリジン−4−イル}−N−メチルメタンスルホンアミド
Me:メチル
Bu:ブチル
i−Bu:イソブチル
t−Bu:tertブチル
Et:エチル
Pr:プロピル
i−Pr:イソプロピル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Py:ピリジン
Ac:アセチル
EDC:エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EDTA:エチレンジアミン4酢酸
Boc:tert−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
CHAPS:3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−2−ヒドロキシ−1−プロパンスルホネート
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラジド
NCS:N−クロロスクシンイミド
DCE:ジクロロエタン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DCM:ジクロロメタン
DIC:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DCA:1,2−ジクロロエテン
DMA:N,N−ジメチルアセタミド
aq:水性
rt:室温
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Claims (22)
- 式(I)の化合物
Xは、
(a)水素、
(b)−C1−10アルキル、
(c)C2−10アルケニル、
(d)C2−10アルキニル、
(e)−C3−12シクロアルキル及び
(f)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から独立に選択され;
該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル及び
(vi)−O−C1−10アルキル
で置換されている。)からなる群から選択され;
Y1はNであり、ならびにY2及びY3は、それぞれCHであるか、又は、
Y2はNであり、ならびにY1及びY3は、それぞれCHであるか、又は、
Y3はNであり、ならびにY1及びY2は、それぞれCHであり;
Aは、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル及び
(3)−C2−10アルケニル
からなる群から選択され、
ここで、該アルキル又はアルケニルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)フェニルもしくは
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C1−10アルキルもしくは
(vi)−C3−12シクロアルキル
で置換されており;
Qは、−C0−3アルキルであり、該アルキルは、非置換であるか、又は1以上の
(1)ハロ、
(2)−C3−12シクロアルキル、
(3)−OH、
(4)−CN、
(5)−O−C1−10アルキル及び
(6)−C1−10アルキル
で置換されており;
R1は、
(1)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール、
(2)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール、
(3)−C1−10アルキル及び
(4)C3−8シクロアルキル(該シクロアルキルは、C6−10アリール基と場合によっては縮合されている。)
であり、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−C1−10アルキル(該アルキルは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換されている。)、
(c)−OH、
(d)−CN、
(e)−O−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキルもしくは
(g)−NR8R9
で置換されており;
R2は、
(1)−OH及び
(2)−NR8R9(R8及びR9は、
(a)水素、
(b)C1−10アルキル及び
(c)C0−6アルキル−C6−10アリール
からなる群から選択される。)
からなる群から選択されるか、又は、
R2がNR8R9であり、R8及びAが水素である場合、Q、R1及びR9は、一緒に結合して、基−CH2CH2CH2−を形成するか、又は、
R2がNR8R9である場合、Q、R1及びAは、一緒に結合して、4炭素もしくは5炭素のアルキル鎖を形成し、ここで、該アルキル鎖中の炭素原子の1以上は、N、OもしくはS原子又はSO2基で置換され得;
R4は、
(1)−C1−10アルキル又は
(2)−C3−12シクロアルキルからなる群から選択され、
該アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C1−10アルキル、
(f)−C3−12シクロアルキル、
(g)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
(h)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
で置換されており、
該アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル又は
(vi)−C1−10アルキル
で置換されており;
R7は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
からなる群から選択され;
ここで、該アルキル又はアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−O−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール又は
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール
(該シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル、
(v)−C3−12シクロアルキル又は
(vi)フェニル及びナフチルからなる群から選択されるアリール
により置換されている。)で置換されているか、又は、
R4及びR7は、結合して−CH2CH2CH2−基を形成し得;
R5及びR6は、
(1)水素、
(2)−C1−10アルキル、
(3)−C2−10アルケニル、
(4)−C2−10アルキニル及び
(5)−C1−10アルキル−C3−12シクロアルキル
からなる群から独立に選択され、
ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル又はアルキニルは、非置換であるか、又は1以上の
(a)ハロ、
(b)−OH、
(c)−CN、
(d)−C1−10アルキル、
(e)−C3−12シクロアルキル、
(f)−O−C1−10アルキル、
(g)ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリール(該テロアリールは、非置換であるか、又はハロゲンにより置換され得る。)、
(h)フェニルもしくは
(i)−NR8R9
で置換されているか;又は
R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、4員から6員の環
(非置換であるか、又は1以上の
(a)−C1−10アルキル、
(b)−C3−12シクロアルキル、
(c)−(CH2)n−フェニル、
(d)−C2−10アルケニル及び
(e)−C2−10アルキニル
で置換されており、
ここで、該アルキル、アルケニル及びアルキニルは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−OH、
(iii)−CN、
(iv)−O−C1−10アルキル又は
(v)−C3−12シクロアルキルで置換されており;
該シクロアルキル及びフェニルは、非置換であるか、又は1以上の
(i)ハロ、
(ii)−C1−10アルキル、
(iii)−OH、
(iv)−CN、
(v)−C3−12シクロアルキルもしくは
(vi)−O−C1−10アルキルにより置換されている。)
を形成し;
nは、0、1、2、3又は4である。)
及び医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体及びジアステレオマー。 - Y1がNであり、ならびにY2及びY3がそれぞれCHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がフェニルであり、及びQがCH2である、請求項1に記載の化合物。
- R2が−NR8R9である、請求項1に記載の化合物。
- AがC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R4及びR7がC1−10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Y1がNであり、ならびにY2及びY3が、それぞれCHである、請求項10に記載の化合物。
- R1がフェニルであり、及びQがCH2である、請求項10に記載の化合物。
- R2がNR8R9である、請求項10に記載の化合物。
- R5が水素又はC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルが、1以上の
(1)ハロ、
(2)−OH、
(3)−CN、
(4)フェニル、
(5)−OC1−10アルキルもしくは
(6)−NR8R9
で置換されているか、又は置換されていない、請求項10に記載の化合物。 - R5がC1−10アルキルであり、該C1−10アルキルが、1以上のハロで置換されているか、又は置換されていない、請求項17に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩の治療的有効量、及び医薬的に許容される担体、を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療を必要とする患者においてアルツハイマー病を治療するための方法。
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