JP2005531524A - プロスタグランジンf受容体のモジュレーターとしてのチアゾリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
・硫酸マグネシウムの使用により、4〜8mg/dLの治療域を超える血漿濃度が、心臓伝導と神経筋伝導の抑制、呼吸抑制および心停止を引き起こせることが観察されているため、とりわけ腎機能が損なわれている場合にこの薬剤は不適である。
・エタノールは早産を防止するのに効果的であるが、これに伴って胎児の呼吸困難の発生率が低下するわけではない。またエタノールは胎児に悪影響を及ぼすと思われる。
・β2アドレナリン作用性受容体は、概してそれが発現する細胞内(筋肉、心臓、子宮など)で抑制作用を引き起こす。β2アドレナリン作用性作動薬は、受容体の前記抑制作用を活性化するのに使用される。したがってβ2アドレナリン作用性作動薬は、交感神経模倣薬であり、それは特に子宮収縮性を抑制する。早期陣痛の治療のための既知のβ2アドレナリン作用性作動薬は、リトドリン、テルブタリン、およびアルブテロールである。
・オキシトシン拮抗薬:オキシトシン(OT)は、分娩中に哺乳類の子宮収縮を引き起こすペプチドホルモンである。オキシトシン(OT)受容体は妊娠経過中に劇的に増大する。OT受容体の濃度は、子宮の自発運動と相関関係があることが示されている。ここ2、3年の間にいくつかの論文が、オキシトシンホルモンが、ヒトをはじめとするいくつかの哺乳類種において陣痛の生理的発動因子であるかもしれないと提唱している。なおその上にオキシトシンは、子宮筋層を直接収縮させること、および子宮内膜/脱落膜からの収縮性プロスタグランジンの合成と放出を促進することのどちらかによって、2つの異なる部分で効果を発揮すると考えられている。したがってオキシトシンを遮断することで、子宮に対するオキシトシンの直接的(収縮性)および間接的(プロスタグランジン合成亢進)効果が達成されるかもしれない。
式(II)
酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸などの有機酸により形成する塩が挙げられるが、これに限定されるものではない。前記化合物はまた、当業者には既知の薬学的に許容可能な第四級塩として投与でき、具体的には、式、−NR、R’、R”+Z-(式中、R、R’、R”は独立に水素、アルキル、またはベンジル、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アルキルアリール、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Zは塩化物、臭化物、ヨウ化物、−O−アルキル、トルエンスルホン酸、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェートまたはカルボキシレート(ベンゾエート、スクシネート、アセテート、グリコレート、マレエート、マレート、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルベート、シンナモエート、マンデロエート、およびジフェニルアセテートなど)をはじめとする対イオンである)の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
式(II)、
Gは置換または非置換C1〜C6−アルキルアリール、置換または非置換C1〜C6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換C1〜C6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換C1〜C6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
R1は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記(ヘテロ)シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、(ヘテロ)−シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
R2はH、カルボキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルカルボキシ、置換または非置換C1〜C5−アルキルアシル、置換または非置換C1〜C5−アルキルアルコキシカルボニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルアシルオキシ、置換または非置換C1〜C5−アルキルアシルアミノ、置換または非置換C1〜C5−アルキルウレイド、置換または非置換C1〜C5−アルキルアミノ、置換または非置換C1〜C5−アルキルアルコキシ、置換または非置換C1〜C5−アルキルスルファニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルスルフィニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルスルホニル、置換または非置換C1〜C5−アルキルスルホニルアミノ、置換または非置換C1〜C5−アルキルスルホニルオキシ、置換または非置換C1〜C6−アルキル、置換または非置換C2〜C6−アルケニル、置換または非置換C2〜C6−アルキニル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換C1〜C6−アルキルアリール、置換または非置換C2〜C6−アルキルヘテロアリール、置換または非置換C1〜C6−アルキルシクロアルキル、置換または非置換C1〜C6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換または非置換C2〜C6−アルケニルアリール、置換または非置換C2〜C6−アルケニルヘテロアリール、置換または非置換C2〜C6−アルキニルアリール、または置換または非置換C2〜C6−アルキニルヘテロアリールである。
代案としてR2およびGは、C3〜C8−シクロアルキル環を形成しても良い。
R4は置換または非置換C1〜C6−アルキル、置換または非置換C2〜C6−アルケニル、置換または非置換C2〜C6−アルキニルからなる群より選択される。
nは0〜2の整数である。
式(Ia)、
式(I)、(Ia)、および(II)はまた、幾何異性体、鏡像体をはじめとする光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびに薬理学的に許容可能な塩とその薬学的に活性な誘導体を含む。
R1は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C3〜C8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロ−アルキルからなる群より選択され、前記(ヘテロ)シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、(ヘテロ)シクロ−アルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良い。
AはOまたはN−B−R6である。
Bは結合、アミノ酸残基(例えばアラニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、グリシン、メチオニン、トリプトファン、スレオニン、セリンなど)、(C=O)、(C=O)−O、(C=O)−NR7、またはSO2である。
(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−3−[(4−tert−ペンチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−2−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸
(2S)−2−[({3−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−((1S)−3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニル−2−プロペニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−(ジエチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
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(2S)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−フェニル−2−{[(3−{[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]スルホニル}−1,3−チアゾリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
(2S)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−3−[(4−tert−ペンチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−N−{(1S)−3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル]アミノ}−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
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3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−メチルベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−フェノキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1−オキシド−2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド1−オキシド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1R)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−ピリジニル}−(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(S)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−({[(1S,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチルビシクロ−[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピペリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−((3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−((3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−メチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(ジエチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(4−メチルフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−フェニルプロピル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ]−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−フリルメチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3,5−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(3’,4’−ジクロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(2−エチルヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−ヨードフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]−ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(1,2−ジフェニルエチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(1−フェニルエチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2−フリルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−{[5−(3−イソオキサゾリル)−2−チエニル]スルホニル}−N−{4−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
エチル{4−[(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−フェニルプロピル]−1−ピペラジニル}アセテート
メチル[[(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−フェニルプロピル](メチル)アミノ]アセテート
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−(8−キノリニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノベンジル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−アミノ−1−フェニルプロピル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−アミノベンジル)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−3−[(4−フェノキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(4−アミノベンジル)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(1−アゼパニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(アセチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(ベンジルアミノ)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[4−({[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]−3−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[4−({[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]−3−{[5−(3−イソオキサゾリル)−2−チエニル]スルホニル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(1−アダマンチルメチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(2R)−2−(アニリノメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(2S)−2−(アニリノメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[({[(2−エチルヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−3−[(4−ヨードフェニル)−スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンズヒドリル−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンズヒドリル−3−(8−キノリニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル{3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}メタンアミン
N−ベンジル−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル3−{[({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−メチル}フェニルカルバメート
tert−ブチル5−{2−[({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−エチル}−2−ピリジニルカルバメート
(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピルL−バリネート
(3S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[({(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピルL−バリネート
(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルL−バリネート
(3S)−3−[({(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピルL−バリネート
3−({[(3S)−3−({[3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}スルホニル)安息香酸
(2S)−N−[(1S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(2−クロロピリジン−4−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−4−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(4−ヨードフェニル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル](フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
メチル2−メチル−2−(4−{[2−({[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−イル]スルホニル}フェニル)プロパノエート
(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−{[4−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル}−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(3S)−3−フェニル−3−[({(2S)−3−[(4−ビニルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−プロピルL−バリネート
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル](フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[フェニル(1−L−バリルピペリジン−4−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
からなる群に属する。
a)イミン中間体(XVIII)/(XVIII*)形成のためのプロトコル;例(2R)−3−メチル−2−{[(E)−2−ピリジニルメチリデン]アミノ}−1−ブタノール
1H NMR(300MHz、DMSO);主要互変異性体:0.88(m、6H、CH(CH3)2);1.88(m、1H、CH(CH3)2);3.03(m、2H);3.66(m、1H);4.51(t、J=6.0Hz、1H);7.43(m、1H);7.85(m、1H);7.96(m、1H);8.23(s、1H);8.62(m、1H)。M+(ESI+):193。
1H NMR(300MHz、CDCl3);0.0(s、9H、Si(CH3)3);0.89(s、6H、CH(CH3)2);1.93(m、1H、CH(CH3)2);3.03(m、1H);3.63(m、1H);3.83(m、1H);7.25(m、1H);7.68(m、1H);8.0(m、1H);8.26(s、1H);8.60(m、1H)。M+(ESI+):265。
1H NMR(300MHz、CDCl3);0.81(m、6H、CH(CH3)2);1.76(m、1H、CH(CH3)2);2.29(m、1H);2.72(br s、2H);3.23〜3.60(m、2H、CH2OH);4.87(d、1H、NCHAr2);6.97(m、2H、H芳香族);7.17(m、5H、H芳香族);7.41(m、1H、H芳香族);8.42(s、1H、H芳香族、主要なジアステレオマー、99.5%)、8.70(s、1H、H芳香族、微量のジアステレオマー、0.5%)。M+(ESI+):271。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.19(br s、2H、NH2);5.26(m、1H、NCHAr2);7.15〜7.44(m、7H、H芳香族);7.62(m、1H、H芳香族);8.58(s、1H、H芳香族)。M+(ESI+):185。
a)アルデヒド中間体(XVI*)形成のためのプロトコル;例5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−カルボキサルデヒド(図式8)
M+(ESI+):271。
方法A:
a)ケトン中間体(XIX*)形成のためのプロトコル;例(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メタノン
1H NMR(300MHz、CDCl3);7.41〜7.57(m、3H、H芳香族);7.64(m、1H、H芳香族);7.73〜7.83(m、2H、H芳香族);8.08(dd、J=3.0、9.0Hz、1H、Hピリジン);8.76(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。M+(ESI+):218。
1H NMR(300MHz、CDCl3);7.22〜7.52(m、6H、H芳香族);7.75(m、1H、H芳香族);8.45(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。M+(ESI+):233。M-(ESI-):231。
1H NMR(300MHz、CDCl3);5.18(s、1H、CHNH2);7.14〜7.32(m、6H、H芳香族);7.61(dd、J=3.0、6.0Hz、1H、Hピリジン);8.37(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。M+(ESI+):219。
a)中間体(XIX*)の芳香族置換のためのプロトコル;例えば(6−tert−ブトキシピリジン−3−イル)(フェニル)メタノンであるケトン中間体(XIX*)を与える、例えばナトリウムアルコラート(alcolate)による(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メタノンの芳香族置換
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.62(s、9H、tBu);6.72(d、J=6.0Hz、1H、H芳香族);7.42〜7.53(m、2H、H芳香族);7.58(m、1H、H芳香族);7.71〜7.80(m、2H、H芳香族);8.05(dd、J=3.0、9.0Hz、1H、Hピリジン);8.37(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。[M−tBu+H]+(ESI+):200。M-(ESI-):255。
M+(ESI+):201。
d)中間体(XIX*)の芳香族置換プロトコル;例えば(6−N,N−ジメチルアミノピリジン−3−イル)(フェニル)メタノンであるケトン中間体(XIX*)を与える、例えば(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メタノンのアミンによる芳香族置換
1H NMR(300MHz、CDCl3);3.19(s、6H、NMe2);6.56(d、J=9.0Hz、1H、H芳香族);7.40〜7.49(m、2H、H芳香族);7.53(m、1H、H芳香族);7.68〜7.76(m、2H、H芳香族);8.04(dd、J=3.0、9.0Hz、1H、Hピリジン);8.60(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。M+(ESI+):227。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.13(br s、2H、NH2);2.99(s、6H、NMe2);5.06(s、1H、CHNH2)、6.41(d、J=9.0Hz、1H、H芳香族);7.10〜7.41(m、6H、H芳香族);8.09(d、J=3.0Hz、1H、Hピリジン)。M+(ESI+):228。
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.44(s、9H、Boc);1.59〜1.76(m、2H);1.76〜1.88(m、2H)、2.87(m、2H);3.38(m、1H);4.14(m、2H);7.41〜7.49(m、2H、H芳香族);7.55(m、1H、H芳香族);7.88〜7.95(m、2H、H芳香族)。[M−tBu+H]+(ESI+):234。M-(ESI-):288。
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.42(s、9H、Boc);1.35〜1.58(m、2H);1.58〜1.84(m、2H)、2.62(m、1H、主要な異性体)、2.63〜2.82(m、2H);3.39(m、1H、微量の異性体);4.12(m、2H);7.20〜7.51(m、5H、H芳香族)。[M−tBu+H]+(ESI+):249。M-(ESI-):303。
1H NMR(300MHz、CDCl3);0.93〜1.30(m、2H);1.42(s、9H、Boc);1.62(m、1H);1.82〜1.98(m、2H);2.59(m、2H)、3.61(d、J=9.0Hz、1H);4.10(m、2H);7.19〜7.35(m、5H、H芳香族)。M+(ESI+):291。
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.12〜1.53(m、4H);1.62(br s、2H、NH2);1.77(m、1H);1.83〜2.03(m、2H);2.22(s、3H、CH3);2.75(m、1H)、2.91(m、1H)、3.60(d、J=6.0Hz、1H);7.18〜7.35(m、5H、H芳香族)。M+(ESI+):204。
例えば1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−フェニルメタンアミン(5.00g)である中間体XXXIIの双方の鏡像体をキラルカラム(キラルセルOD−H、250mm×20mm;5μm粒度分布、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ(Chiral Technologies Europe))上で分離した。35回の注入に分けて、鏡像体(R)(2.344g、r.t.=5.897min)と鏡像体(S)(2.552g、r.t.=7.898min)をどちらもe.e.>99.8%および98%の収率で単離した(分析キラルセルOD−H、250×4.6mm、5μm粒度分布、キラル・テクノロジーズ・ヨーロッパ(Chiral Technologies Europe)による測定)。(S)−2−置換ベンジルアミンを持つ生成物XXXIIは、(R)−2−置換ベンジルアミンを持つものよりも活性が高いことから、各鏡像体の絶対立体配置を最終生成物の生物学的活性との相関によって確立した。
一般的方法Aに従って、2−クロロイソニコチン酸から出発して、標題の化合物を62%の収率で得た。
方法A:
乾燥THF(20ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.585g、15.47mmol)懸濁液に、例えば乾燥THF(20ml)中の3−(2,4−ジメチルフェニル)−β−アラニン(1.25g、6.45mmol)である対応するアミノ酸(XXV)を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下で撹拌し、氷浴内で0℃に冷却した。乾燥THF(10ml)中に溶解したヨウ素(1.64g、6.45mmol)溶液を30分間かけて滴下して添加したところ、水素の活発な発生が起きた。ヨウ素の添加が完了し、ガスの発生が止んだ後、フラスコを加熱して18時間還流させ、次に室温に冷却し、混合物が透明になるまで、メタノール(100ml)を慎重に添加した。さらに30分間の撹拌後、溶剤を除去して白色ペーストを得て、それに150mlの20%水性KOHを添加して溶解させた。溶液を4時間撹拌し、DCM(3×150ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、例えば3−アミノ−3−(2,4−ジメチルフェニル)−1−プロパノールである所望のアミノアルコール化合物(XXVI)を黄色がかった油として得た(0.85g、74%)。
例えばTHF(4ml)中の3−(2−フルオロフェニル)−β−アラニン(272mg、1.65mmol)であるアミノ酸(XXV)に、水素化アルミニウムリチウム溶液(2.5mlのTHF中1M溶液)を0℃で緩慢に添加した。混合物を室温で8時間撹拌し、0.6mlの水、0.6mlの1N NaOH、および0.6mlの水で急冷した。このようにして得られた懸濁液を濾過し、Na2SO4カートリッジで乾燥させ、減圧下で濃縮した。例えば3−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−1−プロパノール(131mg、69%)であるこの粗生成物(XXVI)を以下のステップで直接用いた。
酵素分割による一般式(IV*)/IV’*のアミンの調製;例(S)−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパノールおよび(R)−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパノール
a)酵素分割:
エチル−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパノエート(5.3g、23mmol)をリン酸塩緩衝液(15ml、pH=8.2)中に懸濁し、穏やかに撹拌してから、リパーゼAmano PS(313mg)を添加した。次に混合物を室温で撹拌し、必要ならば1NのNaOHの添加によってpHを8.2に保った。鹸化をキラルHPLC(カラムキラルパック(CHIRALPAK)AD;ヘキサン/ISOH/TEA95:5:0.1)によってモニターし、S鏡像体の完全な消費の直前に反応を停止させた。混合物を濾過して、濾液に1NのNaOHを添加した。次にそれをDCMで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過、濃縮して2.72gの純粋なR−エチル−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパノエート(キラルHPLC:Rt=9.8mn;ee=99%);1H−RMN(CDCl3):7.40(m、1H);6.80(m、2H);4.60(m、1H);4.10(m、2H);1.93(m、2H);1.25(m、3H))を得た。水性相を凍結乾燥して1NのHCl中に再溶解した。それをSCXカートリッジを通して濾過し、MeOH/ACN3:1中に懸濁し、濾過、濃縮して純粋なS−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパン酸を良好な白色粉末として得た(1H−RMN(D2O):7.43(q、1H);7.00(m、2H);4.93(s、1H);3.25(s、2H);3.00(m、2H)。酸の鏡像体純度は、TMS−ジアゾメタンを用いたメチルエステル誘導体の調製、およびヘキサン/ISOH/TEA95:5:0.1を溶離液としたキラルセル(CHIRALCEL)OD−Hカラムを使用したキラルHPLC分析によって制御された。Rt(S鏡像体)=10.0min;Rt(R鏡像体)=9.4min。上で述べたS−鏡像体のee=95.5%。
(S)−3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−プロパノール
1H NMR(CDCl3):7.30(m、1H);6.83(m、2H);4.37(m、1H);3.82(m、2H);1.90(m、4H)。
例えば3−(4−フルオロフェニル)−β−アラニン(1eq.)であるアミノ酸(XXV)を乾燥THF(30容積)中に溶解し、BH3DMS(2.5eq)を添加した。次に混合物をLC−MS分析による出発原料の完全な消滅まで、2時間から24時間の間還流した。次にMeOHを緩慢に添加して反応を急冷し、混合物を室温で1時間撹拌した。次に蒸発によって溶剤を除去し、15mlのKOH水溶液(20%)を添加した。次に化合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ濾過してDCMを除去した。例えば3−(4−フルオロフェニル)−β−アラニンである所望の化合物(XXVI)の収率は70〜90%の間で変動した。
一般的方法Bに従って3−(2,6−ジフルオロフェニル)−β−アラニンから出発し、標題の化合物を60%の収率で得た。
一般的方法Bに従って3−(2−メチルフェニル)−β−アラニンから出発し、標題の化合物を80%の収率で得た。
一般的方法Bに従って3−(2−メトキシフェニル)−β−アラニンから出発し、標題の化合物を70%の収率で得た。
一般的方法Bに従って3−(2,4−ジメチルフェニル)−β−アラニンから出発し、標題の化合物を88%の収率で得た。
方法A:
例えば2−フルフルアルデヒド(2g、20.82mmol)であるアルデヒド、および例えば2−アミノエタノール(1.65g、27.06mmol)であるアミンを1:1TMOF:DCEの混合物(50ml)に注いで反応混合物を0℃に冷却した。還元剤NaBH(OAc)3(6.18g、29.14mmol)を4回に分けて5分間かけて添加し、反応混合物を室温に徐々に加温して16時間撹拌した。溶剤を反応減圧中で除去し、残留物をジクロロメタン(150ml)と飽和重炭酸塩溶液(50ml)との間で分割した。分離後、有機層を飽和重炭酸塩溶液(50ml)および塩水(50ml)で洗浄した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧中で溶剤除去した。例えば2−[(2−フリルメチル)アミノ]エタノールである所望の第二級アミンを黄色がかった油(1.82g、62%)として得た。
メチルアクリレート(3.1g、1eq、36mmol)をCHCl3(50ml)中に溶解し、メチルアミン(1.68g、1.5eq、56mmol)を一度に添加した。反応混合物撹拌し、40℃に12時間加熱した。溶剤を吸引しながら蒸発させ、黄色がかった油であるメチル3−(メチルアミノ)プロパノエート(3.6g、85.3%収率)を得た。
a)4−メトキシフェニルボロン酸:
乾燥THF(1L)中の4−ブロモアニソールの溶液(100g、0.53mol)にBuLi(494ml、0.64mol)を−78℃で緩慢に添加し2時間撹拌した。これにn−ブチルボラート(147g、0.64mol)を30分かけて緩慢に添加し、RTで12時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(400ml)で急冷し、1.5NHClで酸性化させて固形沈殿物を濾過した。固形物を水で洗浄し、乾燥させて4−メトキシフェニルボロン酸(75g、92%)を得た。
4−メトキシフェニルボロン酸(35g、0.23mol)、ナトリウム−4−ブロモベンゼン−スルホネート(50g、0.19mol)、およびNa2CO3(200g)の混合物をトルエン(1000ml)および水(500ml)に入れた。これにPd(PPh3)4(11g、0.011mol)を添加して、反応混合物をN2雰囲気下で12時間還流した。反応混合物を冷却し、固形残留物を濾過してトルエンで洗浄し、6NのHClで酸性化した。固形物沈殿物を濾過し乾燥させて、4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−スルホン酸を得た(45g、88%)。
4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−スルホン酸(30g、0.11mol)と塩化チオニル(90ml)との混合物にDMF(1ml)を添加して、反応混合物を6時間還流した。過剰な塩化チオニルを蒸留して除去し、粗原料をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/CHCl3、1:1)で精製して、4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニル(30g、95%)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3);3.9(CH3O、s、3H)、7.31(ABシステム、J=6Hz、2xH7、2xH6)、7.95(ABシステム、J=6Hz、2xH2、2xH3);M+(ESI+):283.2;M-(ESI-):281.6。
a)イソブチル4−ブロモベンゼンスルホネート:
4−ブロモベンゼン塩化スルホニル(850g、0.19mol)を2−プロパノール(45ml、3eq)中に懸濁し、スラリーを10℃未満に冷却した。反応温度を10℃未満に保ちながら、ピリジン(32ml、2eq)を小分けして添加した。反応完了後(約3時間)、11mlの氷酢酸、続いて250mlのメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を添加した。層は分離し、濃い有機層を125mlの1N塩酸水溶液と150mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。濃いMTBE溶液をヘキサンで溶剤交換して(すなわちMTBEの同時的蒸留およびヘキサンの添加)結晶化を引き起こした。結晶スラリーを、25℃以下の減圧中で濾過して洗浄して乾燥させ、48gのイソブチル4−ブロモベンゼンスルホネートを得た(87%収率)。
280mlのTHF中のイソブチル4−ブロモベンゼンスルホネート(56g、200mmol)溶液に、トリイソプロピルボラート(84ml、1.82eq)を添加して、反応混合物を−65℃未満に冷却した。温度を−65℃未満に保ちながら、冷却した溶液にn−ブチルリチウム(144ml、0.9eq、ヘキサン中1.07M)を緩慢に添加した。反応混合物を少なくとも0.5時間撹拌し、次に1M硫酸(200ml)で急冷した。反応混合物が約20℃に暖まるまで放置した。層が分離し、35gの4−(イソブトキシスルホニル)フェニルボロン酸を含有する濃い有機層(92%の収率)をさらなる精製なしに次のステップで使用した。
23g(93.3mmol)の4−(イソブトキシスルホニル)フェニルボロン酸を含有するTHF−ヘキサン−MTBE溶液を約7ml/gの濃度に濃縮した。約4.7g(19mmol、0.26eq)を含有するこの溶液の一部を100mlの脱気テトラヒドロフラン中に溶解した15.4g(75mmol)の3−ヨードピリジン溶液に添加した。この溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.5g、0.6mol%)および脱気水性炭酸ナトリウム溶液(300ml、3eq)を添加した。反応混合物を約50℃に加熱して、カップリング反応を開始させた。反応中、Pd2(dba)3(1回の添加当たり0.5g)と、4−(イソブトキシスルホニル)フェニルボロン酸(1回の添加当たり4.7g、0.26eq)を含有する濃い有機濃縮物とを何回かに分けて、全ての3−ヨードピリジンが消費されるまで添加した。反応混合物をさらに4時間、約55℃にさらに加熱した。反応混合物を濾過してメチル−tert−ブチルエーテルで洗浄した。生成物に富んだ水性溶液のpHを約4に調節して、トリチアシアヌル酸(1g)で処理し、濾過して副生成物を含有するPdを除去した。生成物に富んだ水性溶液のpHを約7に調節し、固体NaCl(118g)で飽和させて、生成物の結晶化を開始させた。塩析された生成物を70℃未満で減圧中で乾燥させた。再結晶化のために、乾燥した生成物を約75℃で350mlの190プルーフのエタノール中に溶解した。溶液を濾過して約100mlに濃縮し、約30℃に冷却して結晶化を開始させた。約200mlのMTBEを添加して収率を最大化した。結晶スラリーを濾過し、洗浄して乾燥させ、70℃未満の減圧中で13.4gのナトリウム4−(3−ピリジニル)ベンゼンスルホネートを得た(70%収率)。
1H NMR(300MHz、DMSO);7.45(ABシステム、J=6Hz、2xH3、2xH4)、7.8(dd、J=4Hz、J=6Hz、H10)、8.71(dd、J=7Hz、J=1Hz、H11)、8.81(dd、J=6Hz、J=1Hz、H9)、9.19(d、J=1Hz、H7);M+(ESI+):236.2;M-(ESI-):234.2。
a)2−メチル−2−フェニルプロパン酸メチルエステル:
2−メチル−2−フェニルプロパン酸(1.045g、6.36mmol)を10mLのトルエン/MeOH(1:1)中に溶解した。トリメチルシリルジアゾメタン(9.54mLのヘキサン中2Mの溶液、19.08mmol、3eq)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶液を真空下で蒸発させて残留物をEtOAc中に溶解した。有機層を飽和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶剤を無色になるまで蒸発させた(1.1g、定量的収率)。
1H−RMN(CDCl3)δ7.22〜7.34(m、5H);3.66(s、3H);1.59(s、6H)。
2−メチル−2−フェニルプロパン酸メチルエステル(1.1g、6.17mmol)を20mLの無水DCM中に溶解し、反応混合物を−78℃に冷却した。10mLの無水DCM中に溶解したクロロスルホン酸(2.05mL、30.86mmol、5eq)を2時間かけて滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷を加えて反応を急冷し、DCM(3×50mL)で生成物を抽出した。有機層を飽和NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ蒸発させて油を得た(1g,収率:59%、HPLC純度:84%)。
1H−RMN(CH2Cl2)δ7.99(d、J=9.1、2H);7.58(d、J=8.7、2H);3.69(s、3H);1.56(s、6H)。MS(ESI−):275.15
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.72(s、9H)、2.1〜2.55(m、CH2、2H)、3.2〜3.6(m、CH2S、2H)、3.9〜4.25(m、CH2O、CH2N、4H)、5.49(m、CH、1H)、5.51(s、CH、1H)、6.85(sブロード、NH、1H)、7.5〜7.7(m、CH(Ar)、5H);M+(ESI+):367.1。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.7〜3.1(m、CH2S、2H)、3.7(s、CH3O、3H)、3.8〜4.0(m、CH2N、2H)、5.2(m、CH、1H)、5.5(s、CH、1H)、7.4〜8.0(m、CH(Ar)、9H);M-(ESI-):362.5。
撹拌したジオキサン(60ml、10容積)中の1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(VII)(6.0g、45.1mmol、1eq)溶液、1Mの水性炭酸ナトリウム溶液(90ml、15容積)、および水(50ml、8.3容積)を例えばジオキサン(50ml、8.3容積、室温でのチアゾリジン投入量)中の[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニル(12.0g、47.5mmol、1.05eq)である塩化スルホニル(VI)溶液によってRTで50分間処理した。得られた濃稠な白色懸濁液を(不十分に)2.5時間撹拌したところ、TLC(シリカ、1:1のEtOAc/ヘキサン、1%のAcOH)がごく少量の塩化スルホニルが残っていることを示した。反応混合物を10℃に冷却して濾過し、固形物を水(50ml)で洗浄して濾過ケーキを一晩吸引乾燥させた。水(165ml)およびジオキサン(160ml)中で濡れた濾過ケーキ(32mg)を撹拌し、約60℃に加温して無色透明な溶液(約pH7)を得て、2MのHCl(13ml)を添加しながら、ほぼこの温度で撹拌してpHを2にした。得られた懸濁液を10℃に冷却しながら撹拌し、数分間エージングしてから濾過して固形物を水(3×20ml)で洗浄した。例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸である一般構造(VIII)の生成物を45℃で減圧中で乾燥させ、11.01g(70%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6);2.6〜3.1(m、CH2S、2H)、3.6〜3.9(m、CH2N、2H)5.45(s、CH、1H)、7.4〜8.0(m、CH(Ar)、9H);M-(ESI-):348.0。
1H−RMN(CDCl3)δ7.83(d、Jd=8.67、2H);7.50(d、Jd=8.67、2H);5.47(s、1H);3.78〜3.90(m、2H);3.68(s、3H);3.19(td、Jt=6.03、Jd=10.55、1H);2.80(td、Jt=6.41、Jd=10.55、1H);1.61(s、6H)
例えばメチル3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキシレート(2.0g、5.5mmol、1eq)である中間体6を含有する乾燥DCM(50ml)中の溶液を製造した。フラスコを乾燥アセトン浴中で−20℃に冷却した。乾燥DCM(30ml)中の三臭化ボロン溶液(5.55g、22.0mmol)を滴下して10分間かけて添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をでDCM(50ml)希釈し、1MのHCl溶液(2×50ml)および塩水(50ml)で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧中で溶剤を除去した。例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸である一般構造(VIII)の所望の生成物を白色粉末として分離した(1.8g,94%)。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.0〜2.25(m、2H)、2.25〜2.8(m、CH2S、2H)、2.87(sブロード、CH3、3H)、3.5〜4.2(m、CH2N、CH2O、4H)、5.03(m、CH、1H)、5.15(sブロード、CH、1H)、7.2〜8.0(m、CH(Ar)、14H)。
例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(1.0g、1.0eq、2.07mmol)である一般構造(XXVI)の中間体を窒素下で20mlの乾燥THF中に溶解した。次にフタルアミド(395mg、1.5eq、2.69mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(470mg、1.5eq、2.69mmol)、およびポリマー結合トリフェニルホスフィン(1.0g、1.5eq、2.70mmol)を添加して、反応混合物を室温で12時間振盪した。トリフェニルホスフィン樹脂を濾過して、THF溶液を減圧中で蒸発させた。残留物をDCMに取り込んで、飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、次に水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上でシクロヘキサン/エチルアセテート(7/3)を溶出剤として使用して精製し、例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである所望の生成物を57%の収率で白色油としてHPLCによる純度96%で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3);2.10〜2.40(m、2H、CH2)、2.509〜2.61(m、1H、CH2S)、2.90〜3.30(m、1H、CH2S)、3.69〜3.93(m、4H、CH2N)、5.06(m、1H、CH)、5.32(s、1H、CH)、6.39(m、1H、NH)、7.05〜7.67(m、16H、CH(Ar))、7.71〜7.81(m、2H、CH(Ar));M+(ESI+):612.6;M-(ESI-):610.71。
例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(400mg、1.0eq、0.65mmol)である前ステップからの中間体をEtOH/THF(15/1)混合物中に室温で溶解した。1.5mlのヒドラジンを添加して反応を混合物を70℃に12時間加熱した。対応するフタルヒドラジド沈殿物を濾過し、DCMおよび有機溶剤ですすいで減圧中で濃縮した。残留物をエチルアセテート(20ml)に取り込んで、炭酸水素ナトリウム溶液(10%)で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に有機溶剤を減圧中で濃縮し粗化合物を得て、DCM/MeOH(98/2)を溶出剤として使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、例えばN−[3−アミノ−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである所望の化合物を白色油として70%の収率およびHPLCによる純度98%で得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3);1.88(m、2H、CH2)、2.40(m、2H、NH2)、2.48〜2.50(m、1H、CH2S)、2.89〜2.90(m、1H、CH2S)、3.20〜3.53(m、2H、CH2)、3.70〜3.90(m、2H、CH2N)、5.10(m、1H、CH)、5.27(s、1H、CH)、6.45(m、1H、NH)、7.19〜7.88(m、14H、CH(Ar));M+(ESI+):482.47;M-(ESI-):480.88。
2−ジメチルアミノエタノール(2mL、20mmol)を室温で、乾燥DMF(3mL)中のNaH懸濁液に添加した(油は除去しなかった)。混合物を室温で2時間、60℃で1時間撹拌した。次に市販の2,6−ジブロモピリジン(6.16g、26mmol、1.3eq)を室温で添加し、全体を室温で一晩撹拌した。粗混合物をいくらかのEt2Oに中に溶解し、30%のクエン酸で2回抽出した。合わせた水性相をEt2Oで2回洗浄した。水性相を0℃で5NのNaOHにより塩基化し、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させた。いくらかのDMFが残留したので、Et2O中のHClを添加した。溶剤を蒸発させて、得られた固形物を4時間吸引した。それをH2O中に溶解し、5MのNaOHで塩基化した。所望の生成物(塩基)をEt2Oで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し蒸発させて、所望の生成物(XXIII)であるN−{2−[(6−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]エチル}−N,N−ジメチルアミンを得た(4.4309g、18.076mmol、90.4%)。
1H NMR(360MHz、CDCl3);2.16(s、6H);2.53(m、2H);4.23(m、2H);6.58(m、1H);6.88(m、1H);7.24(m、1H);M+(ESI+):245.2/247.2。
ヘキサン中2.5Mのn−BuLi(1.2mL、3mmol、3eq)を−70℃で、前ステップからの生成物溶液である乾燥THF(10mL)中のN−{2−[(6−ブロモ−2−ピリジニル)オキシ]エチル}−N,N−ジメチルアミン(245mg、1mmol)に添加した。反応混合物を−70℃で1時間30分間撹拌した。ギ酸エチル(P2O5上で新たに蒸留した)を−70℃で添加し、反応混合物を−70℃で2時間撹拌した。水を添加して反応を急冷した。反応混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し蒸発させて所望の生成物である6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−ピリジンカルバルデヒドを得た(192mg、0.988mmol、99%)。
1H NMR(360MHz、CDCl3);2.24(s、6H);3.62(m、2H);4.41(m、2H);6.91(d、1H、J=6Hz);7.44(m、1H);7.60(t、1H、J=6Hz);9.81(s、1H)。
ストラテジー1:
N−メチルモルホリン(NMM)(3.24g、2.5eq、32.15mmol)を例えば乾燥THF(100ml)中の3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸である一般式(VIII)の化合物(中間体8、4.50g、1eq、12.86mmol)の溶液に添加し、反応混合物を−25℃に冷却した。次に乾燥THF(20ml)中のイソブチルクロロホルメート(1.84g、1.05eq、13.50mmol)溶液に、反応混合物を滴下して5分間かけて添加した。得られた混合物を−25℃で30分間撹拌し、その後、例えば乾燥THF(20ml)中の(3S)−3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールである一般式(IV)または(IV*)のアミン(市販のまたは中間体2、2.14g、1.1eq、14.15mmol)を5分間かけて添加した。混合物が徐々に室温に暖まるまで放置し、室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、残留物をエチルアセテート(200ml)中に再溶解した。引き続いて有機層を飽和塩化アンモニウム(100ml)溶液、飽和重炭酸塩(100ml)、および塩水(100ml)で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して、例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである一般式(I)の粗生成物を白色固形物(6.21g、96%)として得た。定組成条件(ヘキサン中の50%エチルアセテート)で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーから、例えば(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(極性のより高い化合物、3.1g)、および(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(極性のより低い化合物、3.0g)である一般式(I)の所望の2つの純粋なジアステレオマー分離が得られた。
a)N脱保護ステップのためのプロトコル
方法A:
例えば無水DCM(50ml)中のtert−ブチル2−({[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレートである一般構造(V)の化合物(中間体6、0.788g、2.15mmol)を含有する溶液を製造した。0℃でジオキサン中の4MのHCl溶液(50ml)を添加し、あるいは代案としてはH2SO4ccトラップであらかじめ乾燥させたHClガスを反応に通過させてを緩慢に吹き込み、シクロヘキサン/エチルアセテート(1/1)を使用してTLCによって脱保護をモニターし、パンカルディ溶液によって染色した。およそ45分後にTLCは残留出発材料を示さず、次に塩の分解を避けるために加熱せずに、DCMを減圧中で蒸発させた。次にDCM(20ml)をさらに添加して、再度減圧中で蒸発させ、残留潜在性HClを除去した(2〜3回)。例えばN−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド塩酸塩である所望の生成物を白色固形物として分離し、さらなる精製および特性決定なしに次のステップで使用した。
6Lの四つ口フラスコ内に、例えばDCM中のtert−ブチル(2S)−2−({[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレートである一般構造(V)の化合物(中間体6、60g g、150.18mmol)を含有する溶液をアルゴン雰囲気下で(1250ml)入れた。−30℃で濃HCl溶液(627mL、7509mmol)を緩慢に40分間かけて添加した。反応混合物を−30℃で3時間30分間撹拌した。反応を−30℃に保ち、pH=5を得るように、1Lの1MのNAOHの溶液、続いて1250mLの5MのNaOHを添加した。フラスコ内に氷が形成したため、5MのNaOH溶液の最後の50mLは−10℃で添加した。スラリーをDCM(5×500mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、ほとんど乾燥するまで蒸発させた。例えば(2S)−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド塩酸塩である所望の生成物を分離し、さらなる精製なしに次のステップで使用したが、ラセミ化の形跡は示されなかった。
方法A:
例えばDCM(50ml)中のN−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(636mg、1eq、2.1mmol)である前ステップからの生成物の溶液に、例えば[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルである、一般構造(VI)の化合物(市販のまたは中間体4、543mg、1eq、2.15mmol)、続いて乾燥DCM(50ml)中のTEA(1.74g、8eq、17.2mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂(250mg)を反応混合物に添加し、1時間撹拌した後、吸引して濾過した。溶液をクエン酸水溶液(2×50ml)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させて減圧中で蒸発させた。例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである一般構造(I)の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、定組成条件(ヘキサン中50%のエチルアセテート)で溶出して、例えば(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(より極性の高い化合物、300mg)および(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(より極性の低い化合物、310mg)である一般式(I)の所望の2つの純粋なジアステレオマーの分離を全収率60%に対応して得た。
例えば乾燥THF(20ml)中の[1,1’−ビフェニル]−4−スルホン酸である一般構造(X)の化合物(市販のまたは中間体4、504mg、1eq、2.1mmol)の溶液に、0℃で、乾燥THF溶液(10ml)中の塩化チオニル(580mg、2eq、4.3mmol)を滴下して添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に過剰な塩化チオニルを減圧中で蒸発させ、次に例えば[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルである一般式(VI)の粗生成物をDCM(50ml)中のN−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(636mg、1eq、2.1mmol)溶液に直接添加した。反応混合物に乾燥DCM(50ml)中のTEA(1.74g、17.2mmol)を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。アミノメチルポリスチレン樹脂(250mg)を反応混合物に添加し1時間撹拌した後、吸引濾過した。溶液をクエン酸水溶液(2×50ml)で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ、減圧中で蒸発させた。例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである一般構造(I)の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、定組成条件(ヘキサン中50%のエチルアセテート)で溶出し、例えば(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(より極性の高い化合物、280mg)および(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(より極性の低い化合物、300mg)である一般式(I)の所望の2つの純粋なジアステレオマーの分離を全収率58%に対応して得た。
3Lの4四つ口フラスコ内で、(2S)−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(50.4g、150mmol)を−30℃で1800mLの乾燥THF中にアルゴン下で溶解した。温度に達した際に、NMM(198mL、182mmol)、続いて(1.8g、15mmol)のDMAPを緩慢に添加した。次に例えば445mLの無水THF中に溶解した[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルである塩化スルホニルを−30℃で30分間かけて添加した。反応を一晩撹拌し、放置して室温に暖めた。溶剤を真空下で蒸発させて(水浴温度=35℃)、得られる桃色かがった油性固形物混合物を2LのAcOEt中に溶解し、この混合物を2×500mLの飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、および飽和NaClで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて100gの粗生成物を得た。キラルHPLC(WhelkO1(S、S)ヘキサン/EtOH 5/5 0.1%のTEA)によってラセミ化は検出されなかった。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物である41.45gの(2S)−3−(1,1’−ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドを白色固形物として収率53.5%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および市販の(2R)−2−アミノ−2−フェニルエタノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および(R)−フェニル(2−ピリジニル)メタンアミン(中間体1)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度96%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度92%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(3−フリル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度94%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2−クロロフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度92%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および市販の(3S)−3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−[(4−tert−ペンチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および市販の(3S)−3−アミノ−3−フェニル−1−プロパノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度96%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2−メチルフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2−メトキシフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度87%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度80%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および3−アミノ−3−(2,4−ジメチルフェニル)−1−プロパノール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度94.9%で得た。
以下をはじめとする第一級または第二級アミンによる一般構造(XXVIII)の化合物(中間体9)中のメシレート基求核性置換のための方法。
一般式(XXVIII)のメシレート誘導体(中間体8、1eq)およびLiBr(1,5eq)をアセトニトリル/2−ブタノン(1:1)(例えば10mlの溶剤中の希釈溶液500mg)混合物中に溶解し、室温で20分間撹拌した。この溶液にTEA(1eq)と、10mlアセトニトリル/2−ブタノン(1:1)中の一般構造HNR5R6(3〜4eq)のアミンとを添加した。反応混合物を加熱して、16時間還流(80℃)させた。反応混合物を室温に冷却し、減圧中で蒸発させてEtOAc(50ml)中に再溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させた。一般式(I)の粗生成物を適切な勾配EtOAc:シクロヘキサン:MeOHを使用したFC上で精製した。
一般式(XXVIII)のメシレート誘導体(中間体8、1eq)を乾燥THF中に溶解した(例えば76mlのTHF中の760mgの希釈溶液)。ヨウ化ナトリウム(10eq)、無水炭酸カリウム(2eq)、および一般構造HNR5R6のアミン(3.5eq)を添加して、反応混合物を室温で6日間振盪した。炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウムを濾過し、THFを蒸発させた。残留物をDCM中に溶解し、Ameba(アミノメチルベンジルアルデヒド)樹脂(2eq)をフラスコに添加した。反応を室温で一晩振盪した。樹脂を濾過して、溶剤を除去した。化合物をLC−MSによって分析した。純度が<60%の場合、MeOH中のアンバーリスト15樹脂を使用して、化合物をさらに精製した。反応混合物を室温で2日間振盪した。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。次に濃HCl/MeOH(1/1)を一晩使用して、一般構造(I)の最終生成物を遊離した。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および2−フリル−N−メチルメタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98.2%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびN,N−ジエチルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98.6%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびN−メチル(フェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびN−メチル−2−(2−ピリジニル)エタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度100%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および2−(メチルアミノ)エタノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度94.3%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびメチル(メチルアミノ)アセテートから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98.9%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびピロリジンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99.2%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびN,N−ジメチルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99.6%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびアゼパンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99.1%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびピペリジンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99.5%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびモルホリンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99.3%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および2−(メチルアミノ)−1−フェニルエタノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度82%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Aに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および3−(メチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノールから出発して、標題化合物をHPLCによる純度85%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Bに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および2−アミノシクロヘキサノールから出発して標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Bに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例16に概説した一般的方法Bに従って、3−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルメタンスルホネート(中間体9)および2−(2−ピリジニル)エタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度97.4%で得た。
a)装填ステップ
例えば乾燥DCM(100ml)中の3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(8.6g、35.7mmol)である適切に保護された一般式(III)の中間体溶液を乾燥DCM(100ml)中に懸濁したカイゼルオキシム樹脂(10g、11.9mmol)に添加した。次にジイソプロピルカルボジイミド(4.5g、35.7mmol)を懸濁液に添加して周囲温度で一晩振盪した。次に樹脂を吸引濾過して、NMP、DCM、MeOH、そして最後にジエチルエーテルで順次洗浄した後、減圧中40℃で乾燥させた。
先の装填ステップで得られた樹脂をジクロロメタン(100ml)中の20%トリフルオロ酢酸溶液と共に30分間振盪した後に、吸引濾過してNMP、DCM、MeOH、そして最後にジエチルエーテルのアリコートで順次洗浄し、減圧中室温で乾燥させた。
先の脱保護ステップからの樹脂を96ウェルのフィルタプレート(およそ50mgの乾燥樹脂/ウェル;装填0.93mmol/g;0.047mmol)に移し、各ウェルを塩化スルホニル(VI)(0.140mmol、3eq)、およびNMP(1ml)中のジイソプロピルエチルアミン(0.140mmol、3eq)で一晩処理した。次にプレートをシールして周囲温度で一晩振盪した。その後樹脂のアリコートを濾過し、NMP、DCM、そして最後にジエチルエーテルのアリコートで順次洗浄した後、減圧中室温で乾燥させた。
アミン(IV)(例えば商業的供給元からの、あるいは中間体1または中間体2、0.042mmol)を前ステップからのDCM(0.5〜1ml)中の官能性付与オキシム樹脂バッチ(50mg、0.047mmol)の懸濁液に添加して、プレートをシールし周囲温度で週末いっぱい(約66時間)振盪した。濾過後、得られた溶剤を減圧中で蒸発させて一般式(I)の生成物を得て、それをHPLCおよび質量分析法によって分析した。最終生成物上にN−Boc−保護基が存在する場合は、DCM(3ml)中25%TFAの溶液を粗化合物に添加して、周囲温度で40分間撹拌した。次に溶剤を減圧中で除去して、これも一般式(I)である対応する最終的なN脱保護生成物を得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニル、およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度97%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、4−tert−ブチルベンゼン塩化スルホニル、およびベンジルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度97.1%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および4−メトキシフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および2−チエニルメタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度94%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニルおよび2−フリルメタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度92.2%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および(4−フルオロフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度92%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシ−カルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、およびベンズヒドリルアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98.5%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸,カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および1−(4−フルオロフェニル)エタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度85%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および(2−メチルフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および2,6−ジフルオロフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度85%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および2,3−ジフルオロフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度93.4%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および(2−メトキシフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98.5%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および(2−クロロフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度85%で得た。
実施例33に概説した一般固相法に従って、3−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸、カイゼルオキシム樹脂、1,1’−ビフェニル−4−塩化スルホニル、および(2−フルオロフェニル)メタンアミンから出発して、標題化合物をHPLCによる純度88.6%で得た。
例えばN−[3−アミノ−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである一般式(XXXI)のチアゾリジン中間体(中間体10)または(XXXII)を以下と反応させた。
適切な塩基または酸と共に酸塩化物R6COCl、あるいはペプチドカップリング剤および任意に塩基と共にR6COOH。
適切な塩基と共に塩化スルホニルR6SO2Cl。
イソシアネートR6NCOまたはトリホスゲンとそれに続くアミンR6R7NH。
適切な塩基と共にクロロホルメートR6OCOCl。
例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(1.0g、1.0eq、2.07mmol)である一般構造(XXVI)のチアゾリジン中間体を窒素下で20mlの乾燥THF中に溶解した。次にフェノール(252mg、1.5eq、2.69mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(470mg、1.5eq、2.69mmol)、およびトリフェニルホスフィンポリマー結合(1.0g、1.5eq、2.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間振盪した。トリフェニルホスフィン樹脂を濾過して、THF溶液を減圧中で蒸発させた。残留物をDCMに取り込んで、飽和炭酸ナトリウム溶液で2回、次に水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧中で濃縮して粗生成物を得て、溶出剤としてシクロヘキサン/エチルアセテート(8/2)を使用して、それをシリカゲル上で精製し、例えば3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−フェノキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミドである一般構造(XXVII)の所望の生成物を白色油として40%の収率で、HPLCによる純度95.5%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および1−(2−クロロピリジン−4−イル)−1−フェニルメタンアミン(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および[(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メチル]アミン(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および5−[アミノ(フェニル)メチル]ピリジン−2−オール(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および5−[アミノ(フェニル)メチル]−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボン酸(中間体8)および[2−({6−[(R)−アミノ(フェニル)メチル]ピリジン−3−イル}オキシ)エチル]ジメチルアミン(中間体2)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説したストラテジーおよびプロトコルに従って、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、2−チアゾリジンカルボン酸,3−[[4−(2−メトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエチル)フェニル]スルホニル]−(中間体8)および(R)−フェニル(2−ピリジニル)メタンアミン(中間体1)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度91%で得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6);2.68(m、1H)、3.08(m、1H)、3.84(m、2H)、5.30(m、1H)、5.76(s、0.5H)、5.82(s、0.5H)、7.44(m、8H)、7.78(m、2H)、7.93(m、4H)、8.91(m、1H)、13.10(br s、1H)。M+(ESI+):483;M-(ESI-):481。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6);2.64(m、1H)、3.04(m、1H)、3.78(m、2H)、5.34(m、1H)、5.84(m、1H)、7.29(m、4H)、7.47(m、4H)、7.76(m、2H)、7.90(m、4H)、8.77(m、1H).M+(ESI+):482;M-(ESI-):480。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.61(m、1H)、2.99(m、1H)、3.72(m、2H)、5.35(s、0.5H)、5.41(s、0.5H)、6.06(m、0.5H)、6.17(m、0.5H)、7.17(m、1H)、7.47(m、8H)、7.61(m、2H)、7.77(m、2H)、7.91(m、2H)。M+(ESI+):464;M-(ESI-):462。
1H NMR(300MHz、CDCl3);2.35(br s、2H)、2.55(m、2H)、3.00(m、1H)、3.60〜3.93(m、2H)、5.30(s、0.5H)、5.40(s、0.5H),)、5.64(m、1H)7.05〜8.17(m、14H、H芳香族).M+(ESI+):497.M-(ESI-):495。
M+(ESI+):625。M-(ESI-):623。
1H NMR(300MHz、CDCl3);1.85(br s、1H)、2.62(m、1H)、3.07(m、3H)、3.75(m、1H)、4.00(m、3H)、5.38(s、0.5H)、5.44(s、0.5H)、6.37(m、1H)、7.40(m、8H)、7.66(m、5H)、7.91(m、2H)。M+(ESI+):551;M-(ESI-):549。
1H NMR(300MHz、CDCl3);δ8.07(m、2H);7.82−7.97(m、3H);7.28−7.58(m、9H);6.26(s、1H);3.86(m、2H);3.36(d、2H);3.635(m、1H);2.71(m、1H);1.36(s,1H)M+(ESI+):512.4.M-(ESI-):510.3。
1H−RMN(CH2Cl2)δ8.58(m、2H);7.83(t、Jt=8.29、2H);7.65(m、1H);7.19〜7.40(m、9H);6.10(s、1H);5.46(s、1H);3.95〜4.06(m、1H);3.65〜3.78(m、1H);2.92〜2.99(m、3H);2.55〜2.64(m、1H);1.25〜1.37(m、6H).19F−RMN(CH2Cl2)δ−138.6.M+(ESI+):514.2;M-(ESI-):512.2
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):516;M-(ESI-):514。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および2’−フルオロビフェニル−4−イル)塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):534.6;M-(ESI-):532.9。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
M+(ESI+):501.6;M-(ESI-):499.2。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(1S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):519.9;M-(ESI-):517.8
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(1S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および2’−フルオロビフェニル−4−イル)塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):537.9;M-(ESI-):535.9。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
M+(ESI+):501.9;M-(ESI-):499.5。
(2S)−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(2.48g、4.62mmol)を40mLのDMF:DCM(1:1)中に溶解し、DMAP(846mg、6.93mmol)を添加した。この溶液にHOBt(937mg、6.93mmol)、EDC(1.35g、6.93mmol)、およびBoc−L−バリン(1.5g、6.93mmol)の5分間前保温した溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、5%のクエン酸、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を(EtOAc:シクロヘキサン)10:90〜50:50のFCによって精製して所望の生成物(3S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[({(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピルN−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリネートを白色固形物として得た(3.04g、89.4%)。
M+(ESI+):636.7;M-(ESI-):634.3。
実施例68に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、3−(1,1’−ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(実施例65)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):618.9;M-(ESI-):616.5。
実施例68に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(実施例1)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):582.9;M-(ESI-):581.3。
実施例68に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、(2S)−3−[(2’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(実施例67)から出発して、標題化合物をHPLCによる純度99%で得た。
M+(ESI+):600.8;M-(ESI-):598.6。
実施例1に概説した一般ストラテジーおよびプロトコルに従って、tert−ブチル(2S)−2−({[(1S)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−カルボキシレート(中間体6)および[1,1’−ビフェニル]−4−塩化スルホニルから出発して、標題化合物をHPLCによる純度98%で得た。
M+(ESI+):519.6;M-(ESI-):517.6。
製剤1−錠剤
式(II)の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤成形機内で240〜270mgの錠剤に成形した(錠剤あたり80〜90mgの活性1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物)。
式(II)の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物を乾燥粉末としておよそ1:1の重量比で澱粉希釈剤と混合した。混合物を250mgのカプセル(カプセルあたり125mgの活性1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物)に充填した。
式(II)の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物、ショ糖およびキサンタンガムを混和して、No.10メッシュのU.S.篩いを通過させ、次にあらかじめ調製した微結晶性セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの水溶液(11:89)に混合した。安息香酸ナトリウム、香料、および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加した。次に十分な水を添加した。
式(II)の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチンバインダーとおよそ1:2の重量比で混合した。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加した。混合物を錠剤成形機内で450〜900mgの錠剤(150−300mgの活性の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物)に成形した。
式(II)の1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド化合物を緩衝滅菌食塩水注射用水性溶媒中に溶解して、満足のいく濃度を提供した。
式(II)の化合物を以下の生体外(in vitro)および生体内(in vivo)生物学的アッセイの対象とした。
このアッセイから式(II)の試験化合物のヒトプロスタグランジンF2α受容体に対する結合親和性が決定できる:
ヒトプロスタグランジンF2α受容体(完全長cDNA)をpCEP4(インビトロゲン(Invitrogen))ベクターにサブクローニングし、カルシウム−リン酸塩共沈法によって、ハイグロマイシン抵抗性遺伝子と共にHEK 293 EBNA細胞に形質移入した。抗生物質抵抗性細胞を37℃で、空気中5%のCO2の加湿雰囲気中で、2%ウシ胎児血清、4mMLグルタミンおよび8ml/lのインシュリン−トランスフェリン−セレニウム−混合物(全てインビトロゲン(Invitrogen))および300μg/mlのハイグロマイシンを補充したDMEM/F−12培地内で一定の淘汰圧下で培養した。収集の48時間前、5mMの酪酸ナトリウムを添加して受容体発現を亢進させた。細胞をリン酸緩衝食塩水で2回洗浄し、遠心分離により収集してペレット化した。
コーニング(Corning)NBS 96ウェルプレート内で、シンチレーション近接アッセイ(SPA)による生体外(in vitro)競合的結合を実施した。簡単に述べると、15〜30μgの精製した膜を含有する100μlの結合緩衝液、4mg/mlのコムギ胚芽凝集素(WGA)SPAビーズ、および1%DMSO中の1〜2nMの3H PGF2−α(スキャッチャード分析により決定)を室温で2時間インキュベートした。1μMの非放射性のプロスタグランジンF2α存在下で、非特定の結合を判定した。放射性のリガンド(作動薬)と競合させるために使用した化合物の(拮抗薬)濃度は、10μM、3μM、1μM、300nM、100nM、30nM、10nM、1nM、100pM、10pMであった。マイクロベータプレートカウンターで放射性を計測し、反復性、非線形、曲線の当てはめプログラム「プリズム(Prism)」((グラフパッド・ソフトウェア)GraphPad Software,Inc)を使用して結合データを分析した。
試験した式(II)によって表される化合物は、プロスタグランジンF2αの受容体に対する結合の10μM未満の抑制(Ki値によって示される)を誘発した。式(II)の好ましい化合物のヒトプロスタグランジンF2α受容体に対する結合親和性は、対応する抑制定数Kiによって下の表1に示される。表1に示す値から、式(II)によって表される前記試験化合物は、プロスタグランジンF2α受容体に対する顕著な結合を示すと結論づけられる。
293−EBNA細胞およびpCEP4ベクターをインビトロゲン(Invitrogen)から、ウシ胎児血清をカンセラ(Cansera)から、ハイグロマイシンBをロシュ・モレキュラー・バイオケミカルズ(Roche Molecular Biochemicals)から、DMEM−F12培地、L−グルタミンをライフ・テクノロジーズ(Life Technologies Inc.)から、[3H]イノシトールをパーキン・エルマー・ライフサイエンス(Perkin Elmer Life Sciences)から、プロスタグランジンF2α(PGF2α)をシグマ(Sigma)から、AG1−X8クロマトグラフィーカラムをバイオラド(BioRad)から、96ウェル黒色/白色プレートをコーニング社(Corning Inc.)から購入した。
ヒトプロスタグランジンF2α受容体(hFP)とラットプロスタグランジンF2α受容体(rFP)のcDNAを発現ベクターpCEP4にサブクローニングして、pCEP4hFPunoおよびpCEP4rFPをそれぞれ産生した。
2%ウシ胎児血清および4mMのLグルタミンを補充したDMEM−F12培地内で、293−EBNA細胞を培養した。リン酸カルシウム沈殿法によって適切なプラスミドを用いて細胞を形質移入し、ハイグロマイシンB抵抗性について選択した。特定の[3H]PGF2α結合を維持する能力について、生存コロニーをアッセイした。選択されたクローンを4mMのL−グルタミン、300μg/mlのハイグロマイシンB、および2%ウシ胎児血清(10%、細胞発現rFP用)を補充したDMEM−F12培地内で維持した。
細胞をPBS/EDTAで脱離し、イノシトールを含まないDMEM−F12培地で洗浄し、ポリ−L−リジンでプレコートした12ウェルプレート内に、80000細胞/ウェルで接種した。1%ウシ胎児血清、4mMのL−グルタミン、および300μg/mlハイグロマイシンBを補充した、イノシトールを含まないDMEM−F12中4μCi/mlのミオ−[3H]イノシトールで細胞を標識した。24時間後(rFP発現細胞)または40時間後(hFP発現細胞)に培地を除去して、20mMのLiClを含有するアッセイ緩衝液(イノシトールを含まないDMEM−F12、20mMのHepes、0.1%のBSA)中で37℃で10分間細胞を予備培養した。次に作動薬用量応答のために、アッセイ緩衝液中で濃度が増大するPGF2αを用いて細胞を室温で1時間刺激した。化合物のIC50判定のためには、30nMのPGF2α(EC50の約2倍)の添加に先だって、濃度が増大する試験化合物と共に細胞を室温で10分間培養し、さらに1時間培養した。試験化合物それ自体の作動薬活性判定のためには、試験化合物を細胞に10μMおよび1μMで室温において1時間にわたり添加した。
上述の生体外(in vitro)生物学的アッセイを使用して、式(II)のチアゾリジン化合物の活性を評価した。いくつかの実施例化合物の代表的な値を下の表2に示す。値は、プロスタグランジンF2α受容体が仲介するプロスタグランジンF2α誘発IP3合成に効果的に拮抗する、式(II)の実施例化合物の能力を示す。表2に示す値から、概して2μM未満のIC50値によって示されるように、前記実施例の式(II)の試験化合物が、プロスタグランジンF2α受容体拮抗薬として確かに顕著な活性を示すことが導かれる。
ポリ−L−リジンプレコート黒色/白色底部96ウェルプレート内に、HEK EBNA細胞を細胞60000個/ウェルで接種した。24時間後、細胞を37℃で4.5nMのウシ胎児血清未含有DMEM−F12中のFluo−4で1〜2時間負荷した。FLIPR緩衝液(10mMのHepes、145mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、pH7.4)で洗浄した後の化合物のプロスタグランジンF2α用量応答または作動薬活性測定のために、濃度が増大するプロスタグランジンF2αまたは式(II)の試験化合物で細胞を刺激した。次にFLIPR上で4分間カルシウム動態化を測定した。分子のIC50判定のために、増大する濃度の試験化合物を洗浄ステップの30分間前に細胞に添加した。FLIPR緩衝液での洗浄後、増大する濃度の試験化合物をFLIPR緩衝液中の細胞に添加して、カルシウム動態化を1分間測定した。次にプロスタグランジンF2αのEC50の2倍の濃度で細胞を刺激し、カルシウム動態化を4分間測定した。
上述の生体外(in vitro)生物学的アッセイを使用して、式(II)のチアゾリジン誘導体の活性を評価した。いくつかの実施例化合物の代表的な値を下の表3に示す。値は、プロスタグランジンF2α受容体が仲介するプロスタグランジンF2α誘発細胞内Ca2+動態化に効果的に拮抗する、式(II)の実施例化合物の能力を示す。表3に示すIC50の値から、概して2μM未満のIC50値によって示されるように、前記実施例の式(II)の試験化合物が、プロスタグランジンF2α受容体拮抗薬として確かに顕著な活性を示すことが導かれる。
a)非妊娠ラットにおけるPGF2αまたはフルプロステノール誘発子宮収縮
(i)実験準備:
イタリア国カルコのチャールス・リバー(Charles River,Calco,Italy)からの非妊娠SD系雌ラット(体重200〜300g)を使用した。実験の18および24時間前に、250μg/kgのジエチルスチルベストロール(DES)を腹腔内注射した。実験当日、ラットをウレタン麻酔して(1.05g/kg、腹腔内)、恒温手術台にのせた。次に気管を単離して、適当なポリエチレン(PE)チューブを挿管した。下腹部のレベルで正中切開を行い、1つの子宮角を露出し外科用絹糸により結紮して、その管末端を(卵巣近くで)閉鎖した。第1の結紮の約3cm後方で、子宮角壁を(子宮体の近くで)切開し、PE240チューブを管腔に挿入し外科用絹糸で固定した。内腔に0.2mlの滅菌生理的食塩水溶液を満たした後、P23IDグールドステーサム(Gould Statham)圧力変換器を通じて、オーストラリア国キャッスル・ヒルのマックラブADインストルメント(MacLab,ADInstrumentsPty Ltd,Castle Hill,Australia)からの増幅/記録システムにカテーテルを接続した。次に1本の頸静脈を単離して、米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・ケミカル(Sigma Chem.co.(St.Louis,MO,USA))からのプロスタグランジンF2αおよび(米国ミシガン州アンアーバーのケイマン・ケミカルズ(Cayman Chemicals,Ann Arbor,MI,USA)からの(±)フルプロステノールまたは試験化合物を静脈内投与するための蝶形針に接続されたPE60カテーテルを挿管した。経口投与のために、食道にPE90カテーテルを挿管した。
プロスタグランジンF2αまたはフルプロステノールの各投与は一連の子宮収縮を誘発したので、オーストラリア国キャッスル・ヒルのパワーラブADインストルメント(PowerLab ADInstruments,Castle Hill,Australia)からのウィンドウズソフトウェアChart V4.04によって、腔内子宮圧変化の曲線下面積(AUC)を注射後35分間の最初の15分間(プロスタグランジンF2α誘発子宮収縮)、あるいは(フルプロステノールのために)35分間全てを測定することにより、得られた収縮応答を定量した。各プロスタグランジンF2αまたはフルプロステノール注射後に判定されたAUCの変動パーセントをプロスタグランジンF2αまたはフルプロステノールの3回目の注射によって得られたAUC(100%に設定)との比較で計算した。試験化合物の効果は、各時点で、ビヒクルを単独で受容した群において対応する時点で得られたものとの比較で、試験化合物の各用量投与後の上記変動値の抑制パーセントとして表した。各用量群についてピーク効果で得られた抑制値から用量応答曲線をプロットし、可能ならば米国ワシントン州シアトルのマスソフト(Mathsoft,Inc.(Seattle,Washington,USA))からのS−Plus 2000 v.4.6統計ソフトウェアによって相対ED50値を計算した。
(i)実験準備:
イタリア国カルコのチャールス・リバー((Charles River)Calco,Italy))からの体重350〜400gの後期妊娠(妊娠期間19〜21日間)SD系雌ラットをウレタン麻酔して(1.05g/kg、腹腔内)、恒温手術台にのせた。気管を単離し、適当なポリエチレン(PE)チューブを挿管した。下腹部のレベルで正中切開を行い、1つの子宮角を露出し外科用絹糸により結紮して、その管末端を(卵巣近くで)閉鎖した。上述の卵巣近くの最後の胎児に対応して、隣接する胎盤を傷つけないように注意しながら子宮角を切開し、米国カリフォルニア州モンロビアのラドノーティ(Radnoti,(Monrovia,CA,USA))からのラテックスバルーン(空の状態で9mm長さ、容量0.1ml)を上部に有するPE240チューブを管腔内に挿入し、外科用絹糸で固定した。ラテックスバルーンの内腔を0.1mlの滅菌生理的食塩水溶液で満たした後、P23IDグールドステーサム(Gould Statham)圧力変換器を通じて、オーストラリア国キャッスル・ヒルのマックラブADインストルメント(MacLab,ADInstrumentsPty Ltd,Castle Hill,Australia)からの増幅/記録システムにカテーテルを接続した。次に1本の頸静脈を単離して、ビヒクルまたは試験化合物を静脈内投与するための蝶形針に接続されたPE60カテーテルを挿管した。
(オーストラリア国キャッスル・ヒルのパワーラブADインストルメントからのウィンドウズソフトウェアChart V4.04によって、)経時的な腔内子宮圧変化の曲線下面積(AUC)を評価することにより、子宮の自発収縮応答を定量した。子宮の自発収縮に対する試験化合物の効果は、試験化合物の最初の投与の10分前のAUC(基底値)との比較で、試験化合物の各用量の投与の10分後に計算されたAUCの変動パーセントとして評価した。可能ならば(ピーク効果の)用量応答曲線をプロットし、(米国ワシントン州シアトルのマスソフト(Mathsoft,Inc.(Seattle,Washington,USA))からのS−Plus 2000 v.4.6統計ソフトウェアによって)相対ED50値を計算した。
Claims (19)
- 月経困難症、早期陣痛、早産の予防および/または治療のための、そして帝王切開に先立つ陣痛を停止させるための医薬品を調製するための
式II、
GはC1〜C6−アルキルアリール、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、C1〜C6−アルキルシクロアルキル、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8−シクロアルキルまたは−ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良く、
R1はアリール、ヘテロアリール、C3〜C8−シクロアルキルまたは3〜8員環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、前記(ヘテロ)シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基は、(ヘテロ)シクロアルキルまたはアリールまたはヘテロアリール基と縮合しても良く、
R2はH、カルボキシ、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C1〜C5−アルキルカルボキシ、C1〜C5−アルキルアシル、C1〜C5−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜C5−アルキルアミノカルボニル、C1〜C5−アルキルアシルオキシ、C1〜C5−アルキルアシルアミノ、C1〜C5−アルキルウレイド、C1〜C5−アルキルアミノ、C1〜C5−アルキルアルコキシ、C1〜C5−アルキルスルファニル、C1〜C5−アルキルスルフィニル、C1〜C5−アルキルスルホニル、C1〜C5−アルキルスルホニルアミノ、C1〜C5−アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8−シクロアルキル、3−8員環ヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C2〜C6−アルキルヘテロアリール、C1〜C6−アルキルシクロアルキル、C1〜C6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6−アルケニルアリール、C2〜C6−アルケニルヘテロアリール、C2〜C6−アルキニルアリール、またはC2〜C6−アルキニルヘテロアリールからなる群より選択され、あるいは
R2およびGがC3〜C8−シクロアルキル環を形成しても良く、
R4はC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニルからなる群より選択され、
nは0〜2の整数である)
によって表される化合物、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体の使用。 - Gがアリール基である、請求項1に記載の使用。
- プロスタグランジン受容体の抑制のための、請求項1または2に記載の化合物の使用。
- 前記プロスタグランジン受容体がプロスタグランジンF2α受容体である、請求項3に記載の使用。
- 式(Ia)、
R1、R2、R4、およびnは請求項1で定義されたとおりであり、
R3はC1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、C1〜C3−アルキルシクロアルキル、C1〜C3−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6−アルケニル−アリールまたは−ヘテロアリール、C2〜C6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリール、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6−アルコキシ、ニトロ、アシルアミノ、ウレイド、スルホニルアミノ、スルファニル、またはスルホニルからなる群より選択され、
mは0〜3の整数である)
を有する、請求項5に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体、ならびにその幾何異性体、その鏡像体として光学活性体、ジアステレオマーとそのラセミ体、ならびにその薬学的に許容可能な塩および薬学的に活性な誘導体。 - R1が、任意にアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、スルファニル、直鎖または分枝鎖C1〜C6−アルキルからなる群より選択される少なくとも1つの部分で置換された、アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択される、請求項5または6に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- R2がC1〜C3−アルキル−A−R5(式中、AはOであるか、または式、N−B−R6(式中、Bが結合、アミノ酸残基、(C=O)、(C=O)−O、(C=O)−NR7、もしくはSO2からなる群より選択される)の部分である)基であり、
R5、R6、およびR7が互いに独立してH、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C8−シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、C1〜C6−アルキルアリール、C1〜C6−アルキルヘテロアリール、C1〜C6−アルキルシクロアルキル、C1〜C6−アルキルヘテロシクロアルキル、C2〜C6−アルケニルアリールまたはヘテロアリール、C2〜C6−アルキニルアリールまたは−ヘテロアリールからなる群より選択され、あるいは
R6とR7、またはR5とB−R6は、それらが付着するそれぞれの窒素原子と共に任意に置換または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成しても良い、
請求項5〜7のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。 - R2がC1〜C3−アルキル−A−R5(式中、AはOであり、かつR5はHであるか、またはAはN−B−R6であって、Bが結合であり、かつR5およびR6が互いに独立してC1〜C3−アルキルヒドロキシ、C1〜C3−アルキルカルボキシ、C1〜C3−アルキルアミノ−カルボニル、C1〜C3−アルキルアルコキシカルボニル、C1〜C3−アルキルアリール、C1〜C3−アルキルヘテロアリール、C1〜C3−アルキルシクロアルキル、C1〜C3−アルキルヘテロシクロアルキルをはじめとするC1〜C3−アルキルからなる群より選択される)である、請求項8に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- R2がフェニル、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、またはピリド−4−イルからなる群より選択される、請求項7に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- R1が直鎖または分枝鎖C1〜C5−アルキルもしくはアリールからなる群より選択される基で置換されたフェニルであり、R2が、C1〜C3−アルキル−A−R5(式中、AはOであり、かつR5はHであるか、またはAはN−B−R6であって、Bが結合であり、かつR5およびR6がそれぞれ独立してC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルキルアリール、C1〜C3−アルキルヘテロアリール、C1〜C3−アルキル−ヒドロキシからなる群より選択される)からなる群より選択される、請求項5〜9のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- R1がビフェニルまたはtert−ブチルフェニル基であり、R2がC1〜C3−アルキル−A−R5(式中、AはOであり、かつR5はHであるか、またはAはN−B−R6であり、R5およびR6はそれぞれ独立してC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルキルアリール、C1〜C3−アルキルヘテロアリール、もしくはC1〜C3−アルキルヒドロキシであり、Bが結合である)であり、R3がフッ素であり、mが0、1、または2のいずれかであり、nが0である、請求項11に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- (2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2R)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−3−[(4−tert−ペンチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−2−({[3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロパン酸
(2S)−2−[({3−[(5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロパン酸
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−((1S)−3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニル−2−プロペニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−(ジエチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[4−(2−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−フェニル−2−{[(3−{[5−(2−ピリジニル)−2−チエニル]スルホニル}−1,3−チアゾリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
(2S)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−3−[(4−tert−ペンチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−N−{(1S)−3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[(2S)−テトラヒドロ−2−フラニルメチル]−アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(1−ピペリジニル)エチル]アミノ}−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニル−3−{[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,3−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,4−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,5−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2,6−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−フリルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−メトキシベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−メチルベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(2−チエニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3,4−ジフルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[(5−メチル−2−フリル)メチル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}−1−フェニル−プロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{[3−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−メチルベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−フェノキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(3−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(4−フルオロベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−(4−フェノキシベンジル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1−オキシド−2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド1−オキシド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1R)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−{6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−ピリジニル}−(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(R)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[(S)−フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(3−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−クロロフェニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−({[(1S,2R,3R,5S)−2,6,6−トリメチル−ビシクロ[3.1.1]ヘプト−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピペラジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピペリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−フェニル−3−(1−ピロリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−((3R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−((3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3,5−ジメチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3,6−ジヒドロ−1(2H)−ピリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(3−メチル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(4−モルホリニル)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(ジエチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(2−メチルフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(3−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(4−メトキシフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[3−ヒドロキシ−1−(4−メチルフェニル)プロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[フェニル(2−ピリジニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−フェニルプロピル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(3−ピリジニルメチル)アミノ]プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ]−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{1−フェニル−3−[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−フリルメチル)(メチル)アミノ]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−フリルメチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3,5−ジフルオロベンジル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[[3−(ジメチルアミノ)プロピル](メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−1−フェニル−プロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−{3−[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(3’,4’−ジクロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4’−クロロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(2−エチルヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4’−フルオロ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−ヨードフェニル)スルホニル]−N−{4−[({[(4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]−ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(1,2−ジフェニルエチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(1−フェニルエチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2−フリルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(2−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−(3−ピリジニルメチル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−[2−(1H−インドール−3−イル)−1−メチルエチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−{[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]メチル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−N−{4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−{[5−(3−イソオキサゾリル)−2−チエニル]スルホニル}−N−{4−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}−アミノ)メチル]ベンジル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
エチル{4−[(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]−カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]−1−ピペラジニル}アセテート
メチル[[(3S)−3−({[(2S)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]−カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル](メチル)アミノ]アセテート
N−(2,2−ジフェニルエチル)−3−(8−キノリニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノベンジル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−{[2−(アセチルアミノ)エチル]アミノ}−1−フェニルプロピル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−アミノ−1−フェニルプロピル)−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−アミノベンジル)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(3−ヒドロキシ−1−フェニルプロピル)−3−[(4−フェノキシフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−(4−アミノベンジル)−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[(1R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシエチル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[(6−アミノ−3−ピリジニル)メチル]−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(1,3−ベンゾジオキソ―ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(1−ベンゾフラン−2−イル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(2’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(4’−メトキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[1−(2−フリル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(4’−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(1−アゼパニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−アセチル−1−ピペラジニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(4−ベンジル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(アセチルアミノ)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[3−(ベンジルアミノ)−1−フェニルプロピル]−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[4−({[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]−3−(フェニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−[4−({[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンジル]−3−{[5−(3−イソオキサゾリル)−2−チエニル]−スルホニル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(1−アダマンチルメチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(2R)−2−(アニリノメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[(2S)−2−(アニリノメチル)ピロリジニル]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[ベンジル(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル−スルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−{4−[({[(2−エチルヘキシル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]ベンジル}−3−[(4−ヨードフェニル)−スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンズヒドリル−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンズヒドリル−3−(8−キノリニルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル{3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}メタンアミン
N−ベンジル−3−([1,1’−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
N−ベンジル−3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
tert−ブチル3−{[({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−メチル}フェニルカルバメート
tert−ブチル5−{2−[({3−[(4−tert−ブチルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)−アミノ]エチル}−2−ピリジニルカルバメート
(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピルL−バリネート
(3S)−3−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[({(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピルL−バリネート
(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピルL−バリネート
(3S)−3−[({(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]−3−フェニルプロピルL−バリネート
(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−({[(3S)−3−({[3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}スルホニル)安息香酸
(2S)−N−[(1S)−1−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(S)−(1−メチルピペリジン−4−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(2−クロロピリジン−4−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(2’−フルオロビフェニル−4−イル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−4−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(4−ヨードフェニル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[[5−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル](フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
メチル2−メチル−2−(4−{[2−({[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−1,3−チアゾリジン−3−イル]スルホニル}フェニル)プロパノエート
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[(6−クロロピリジン−3−イル)(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−{(1S)−3−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−1−フェニルプロピル}−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−{[4−(2−フルオロ−1,1−ジメチルエチル)フェニル]スルホニル}−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(2S)−3−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−N−[(R)−フェニル(ピリジン−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
(3S)−3−フェニル−3−[({(2S)−3−[(4−ビニルフェニル)スルホニル]−1,3−チアゾリジン−2−イル}カルボニル)アミノ]プロピルL−バリネート
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[{5−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−2−イル}(フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[[6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル](フェニル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−N−[フェニル(1−L−バリルピペリジン−4−イル)メチル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド
からなる群より選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。 - 医薬品として使用するための請求項5〜13のいずれか一項に記載のチアゾリジンカルボキサミド誘導体。
- 請求項5〜13のいずれか一項に記載の少なくとも1つのチアゾリジンカルボキサミド誘導体、およびその薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
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