UA78021C2 - Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors - Google Patents

Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors Download PDF

Info

Publication number
UA78021C2
UA78021C2 UA20040907830A UA20040907830A UA78021C2 UA 78021 C2 UA78021 C2 UA 78021C2 UA 20040907830 A UA20040907830 A UA 20040907830A UA 20040907830 A UA20040907830 A UA 20040907830A UA 78021 C2 UA78021 C2 UA 78021C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
thiazolidine
carboxamide
biphenyl
ylsulfonyl
phenylpropyl
Prior art date
Application number
UA20040907830A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Applied Research Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Applied Research Systems filed Critical Applied Research Systems
Publication of UA78021C2 publication Critical patent/UA78021C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (Ії) для терапії та/або профілактики 2 передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода та дисменореї, і для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину. Зокрема, цей винахід стосується заміщених похідних тіазолідинкарбоксаміду для модулювання, особливо пригнічення активності або функціонування, рецепторів простагландину, особливо рецепторів простагландину Рос. Крім того, цей винахід стосується нових похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І) і формули (Іа). 70 Однією з найважливіших проблем у галузі акушерства є терапія передчасних пологів та передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода, оскільки вони являють собою головну причину перинатальної захворюваності та смертності.
За останні роки нагромаджено значну кількість інформації, котра ясно свідчить, що гормон окситоцин відіграє головну роль в ініціюванні пологів у ссавців, особливо у людей. При цьому припускається, що 719 окситоцин спричиняє згаданий ефект як прямим, так і непрямим шляхом, скорочуючи матковий міометрій та інтенсифікуючи синтез та вивільнення скорочувальних простагландинів із міометрія та децидуальної оболонки матки. Ці простагландини, крім того, можуть відігравати певну роль у процесі визрівання шийки матки.
При пологах високі концентрації циркулюючого прогестерону спричиняють нерухомість матки в той час як матка набуває скорочувальної здатності. Незадовго перед терміном пологів концентрації прогестерону в плазмі спадають, експресія рецепторів окситоцину в матці значно підвищується, і посилюється скорочувальна активність матки. При пологах скорочення безперервно посилюються, що й викликає пологи як наслідок двох взаємодіючих контурів позитивного зворотного зв'язку. Першим таким контуром є локальний матковий контур: в самій матці продукуються та вивільнюються простагландини та інші чинники, що стимулюють скорочення матки, як реакція на скорочення матки. У другому контурі бере участь гіпоталамус: у відповідь на скорочення матки та розтягування с діхви і шийки матки підвищується активність магноцелюлярних окситоцинових нейронів у гіпоталамусі, що Ге) призводить до вивільнення окситоцину з їхніх актонних закінчень у нейрогіпофізі; окситоцин, що вивільнюється, впливає на матку, стимулюючи подальше продукування простагландинів і додатково стимулюючи скорочення матки. (Рассел та ін. - доигпаї! ої Епдосгіпоіоду 157, р.343-359 (1998) Бу . А Киззеї! апа а|/.|.
Для терапії передчасних пологів запропоновано декілька підходів, наприклад, застосування сульфату магнію -- та етанолу або лікарських засобів, що діють як р.-адренергічні агоністи або антагоністи окситоцину: с
При застосуванні сульфату магнію було встановлено, що концентрації у плазмі, що перевищують терапевтичний діапазон 4-Змг/дл, можуть спричиняти пригнічення провідності серцевого м'яза та о нервово-м'язового переносу збудження, пригнічення дихання та зупинку серця, що робить цей засіб непридатним, с особливо в разі порушення функції нирок.
Етанол є ефективним засобом запобігання передчасним пологам, однак він не викликає відповідного - зменшення частоти виникнення дихальної недостатності плода. Крім того, припускається, що етанол має негативний вплив на плід.
Ро-адренергічний рецептор, як правило, викликає пригнічувальну дію у межах клітин, у яких він « 20 експресується (м'язи, серце, матка тощо). Д»-адренергічні агоністи застосовуються для активації згаданої шо! с пригнічувальної дії цього рецептора. Таким чином, ро-адренергічні агоністи є симпатоміметичними засобами, які, поряд з іншими ефектами, пригнічують скоротність матки. Відомими р»-адренергічними агоністами для терапії )» передчасних пологів є ритодрин (Кіоагіпе), тербуталін (Тегрціаїїпе) та альбутерол (АІршегої).
Антагоністи окситоцину: Окситоцин (ОТ) є пептидним гормоном і викликає скорочення матки ссавців під час пологів. Кількість рецепторів окситоцину (ОТ) різко зростає під час вагітності. Показано, що концентрація -І рецепторів ОТ корелює зі спонтанною активністю матки. Протягом кількох останніх років були нагромаджені дані, які дозволяють висунути припущення, що гормон окситоцин може бути фізіологічним ініціатором пологів у кількох бо видів ссавців, у тому числі людей. Окрім того, вважається, що окситоцин виявляє свій вплив двома різними о шляхами: шляхом безпосереднього скорочення міометрія матки та шляхом посилення синтезу та вивільнення скорочувальних простагландинів з ендометрія та відпадної оболонки матки. Таким чином, шляхом блокування ді окситоцину можна досягти безпосереднього (скорочувального) та опосередкованого (посилений синтез -З простагландину) впливів окситоцину на матку.
Простагландини (Роз), зокрема, простагландин Ро«РОгГ»с), відіграють вирішальну роль у нормальній фізіології кількох тканин, в тому числі яєчників, фалопієвих труб, матки, яєчок, легенів та, можливо, очей та серця , і беруть участь у репродуктивних функціях, наприклад, в овуляції, лізисі жовтого тіла та пологовій діяльності. Добре відомо, що пологи ініціюються, коли простагландин Е ох взаємодіє з ЕР (рецептором
Ф, простагландину Е) у яєчникових клітинах жовтого тіла вагітних мишей, спричиняючи лізис жовтого тіла |(Сугімото ко та ін. - Зсіепсе моі.277 р.681-687 (1997) ру Хипіпіко Зи,идітоїйо еї а). Ефекти РоОР»оєс опосередковуються рецептором
РОБ (ЕР), котрий являє собою сполучений з гетеротримерним гуанозинтрифосфатзв'язувальним протеїном бо (С-протеїном) рецептор родопсинового типу, специфічний до згаданого РО |Сугімото та ін. - Зсіепсе моі.277, р.б681-683 (1998) ру Мипіпіко Зидітоїо еї а. Ці простагландини належать до групи ейкозаноїдів, які продукуються внаслідок ферментативної активності циклооксигенази. Разом із тромбоксанами простагландини складають простаноїдну підгрупу ейкозаноїдів. Простагландини (Роз) опосередковують різноманітні фізіологічні процеси, наприклад, підвищення температури та запалення. Дія аспірину та аналогічних лікарських засобів 65 грунтується на інгібуванні біосинтезу РО.
РОгГоє синтезується з різною інтенсивністю майже всіма тканинами організму і є стимулятором кількох різних типів фізіологічних функцій, в тому числі некрозу гранульозних лютеїнових клітин, скорочення гладких м'язів міометрія, регуляції синтезу тестостерону клітинами Лейдига, регуляції скорочень війок фалопієвих труб, бронхостенозу та метаболізму кісток. Він синтезується в клітинних мембранах плода та матері і сприяє визріванню шийки матки та скороченню міометрія. РОЕ»осє є основним простагландином, який посилює скоротність матки.
У міометрії людини експресовані рецептори простагландинів (ЕР/, ЕР», ЕР; і ЕР). Наслідком активації рецепторів ЕР» і ЕР. є релаксація гладких м'язів, тоді як активація селективного рецептора РОБЕ»ос (рецептора ЕР) спричиняє їх скорочення. Дійсно, рецептор простагландину Е ох: діє через рецептор, сполучений з С-протеїном, 70 пов'язаний з активацією фосфоліпази С, і підвищує рівень ІРз, який вивільнює Са?" із внутрішньоклітинних депо.
Спричинене цим підвищення рівня внутрішньоклітинного кальцію викликає посилене скорочення гладких м'язів внаслідок активації кінази легкого ланцюга міозину. Відомо також, що миші, у яких відсутній рецептор ЕР, мають нормальну фертильність, але не народжують у нормальний термін. Проте шляхом кесаревого розтину від них одержували нормальне потомство. Однією з найважливіших функцій РОРоє є його дія в репродуктивній 75 біології як лютеолітичного агента. За відсутності вагітності підвищені рівні РОЕ 25 (маткового походження) у пульсуючій сироватці в кінці лютеальної фази спричиняють апоптозний некроз гранульозних лютеїнових клітин
ІМак-Кракен - Кез. Кергод. 16:1-2 (1984) Бу МсСгаскепі.
Останнім часом отримано свідоцтва про посилення активності рецептора скорочувального ЕР із початком та впродовж пологів. Крім того, сучасні публікації вказують, що окситоцин індукує продукування Роз у клітинах міометрія людини через посередництво посилення активності СОХ-2. Такий механізм може пояснити затримане вивільнення Роз у тканині матки, яке сприяє пологам. Отже, існують вагомі свідоцтва, що втручання в механізм дії простагландинів шляхом селективного блокування рецептора скорочувального ЕР може затримати розвиток пологів. Тому можна припустити, що сполуки, здатні блокувати взаємодію між РОР»ос та його рецептором, тобто антагоністи рецепторів РОРос, будуть більш ефективними при терапії передчасних пологів, ніж сучасні засоби. Га
Оскільки РОГР»с бере участь в ініціюванні пологів, вже були випробувані нові інгібітори РОоЕРоа. Добре відомим інгібітором простагландину є індометацин, який вже випробувано при дослідженнях можливих способів дії і9) простагландинів |Чаттерджі - Рговіадіапаійпвз, 12(6) р.1053-9 (1976) ру СпацЦегєее А.. Уільямс та ін. ..
Кергод. Репії, 116(1), р.103-111 (1999) ру УМіШате В.). ег а виявили, що флуксинін-меглумін змінює нормальний профіль 13,14-дигідро-15-кетопростагландину Рос, проте не спричиняє повного припинення синтезу «ч- простагландинів або затримки початку пологів у піддослідних тварин. Маттос та ін. |Мановз КМ. еї аї. (Кеум.
Кергод., 5(1), р.38-45 (2000)| застосовували поліненасичені жирні кислоти, наприклад, лінолеву, ліноленову, с ейкозапентаєнову та докозагексаєнову кислоти, здатні інгібувати простагландин ГЕ». ав
Нещодавно була випробувана похідна фенолу, відома як інгібітор рзв, (4-І5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-імідазол-2-іл|ренол), і виявлено, що згадана сполука інгібувала як со продукування простагландину Е ос, так і експресію СОХ-2, індуковану стимуляцією інтерлейкіном 1-15 |Чібва - -
Віоспет. Віорпуз. Кез. Соттип., 288(5), р.1155-1161 (2001) Бу Спио-Ки Співа).
Фірма Твитига 5 Со запропонувала інгібітор простагландину Рос, який сприяє релаксації гладких м'язів матки та ефективно послаблює болі в живкті, викликані викиднем, передчасними пологами та дисфункцією, при застосуванні похідної фталіду як активного компонента ()Р-01050818). (У патенті США Моб,271,201 на ім'я Воага « ої Кедепів, (Ше Опімегайу ої Техаз Зувіет)| описано спосіб регулювання продукування тромбоксану та РОБ ох 0003 с клітинами плаценти; спосіб включає обробку клітин плаценти фармакологічно ефективною кількістю аналогічного інсуліноподібного фактора росту І, достатньою для інгібування продукування тромбоксану та простагландину і» Его, без втручання у продукування простацикліну або простагландину Е».
Цей винахід стосується застосування похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І), -І а? з. я (ее) ее ве («в) М о ма 20 оте о - а також їхніх фармацевтично прийнятних солей, для виготовлення фармацевтичних композицій для терапії та/або профілактики передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного плода, 255 дисменореї та для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину. Сполуки за цим винаходом о є інгібіторами рецепторів простагландину, зокрема, рецепторів простагландину Рос (ЕР).
Цей винахід також стосується нових похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І), де група С" є арил, о гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл. 60 «НИ ()
У - нн фо -ж- 65 ої, Е
Зокрема, цей винахід стосується нових похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (Іа): (в) 5 В й
У чо, в п ні їй 710 от іч)
На цей час встановлено, що сполуки за цим винаходом є модуляторами рецепторів простагландинів, зокрема, функції рецептора простагландину Рос (ЕР). Коли рецептор простагландину Рос (ЕР) зв'язаний сполуками за цим 75 винаходом, взаємодія РОЕ»є з відповідним рецептором блокована, і, таким чином, він нездатний спричиняти біологічні або фармакологічні ефекти. Сполуки за цим винаходом є, таким чином, корисними при терапії та профілактиці передчасних пологів, передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода і для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину.
Сполуки за цим винаходом також корисні при лікуванні дисменореї, яку можна визначити як періодичні болі, пов'язані з менструацією, на протязі овуляторних циклів. Вважається, що ці болі є наслідком скорочень матки та ішемії, опосередкованих, можливо, впливом простагландинів, продукованих у секреторному ендометрії.
Внаслідок блокування обох ефектів простагландину Е є на матку, антагоніст ЕР є більш ефективним при лікуванні дисменореї, ніж сучасні засоби.
Зокрема, сполуки за цим винаходом корисні при лікуванні га профілактиці пов'язаних із простагландинами Ге розладів у ссавців і особливо у людей. Метою цього винаходу є запропонувати спосіб протидії функціям о простагландинів, особливо простагландину Рос, при хворобливих станах у ссавців. Іншою метою цього винаходу є створення способу профілактики або лікування розладів, пов'язаних із простагландином Е ох, шляхом протидії зв'язуванню згаданого простагландину з його рецептором.
У подальших параграфах подано визначення різних хімічних фрагментів, з яких складаються сполуки за цим - винаходом, що призначені для однозначного застосування у рамках опису та формули винаходу, якщо інше чітко сч сформульоване визначення не надає відповідному терміну ширшого обсягу.
Термін "Сі-Св-алкіл" означає одновалентні алкільні групи, що містять 1-6 атомів вуглецю. Прикладами таких «2 груп є метил, етил, я-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-гексил тощо. со
Термін "арил" означає ненасичену ароматичну карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від 6 до 14, що містить один цикл (наприклад, феніл) або кілька конденсованих циклів (наприклад, нафтил). До арилів, яким /-їЇче віддається перевага, належать феніл, нафтил, фенантрил тощо.
Термін "С.-Сд-алкіларил" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі бензил, фенетил тощо. «
Термін "гетероарил" означає моноциклічну або конденсовану біциклічну чи трициклічну гетероароматичну групу. Окремими прикладами гетероароматичних груп є факультативно заміщені піридил, піроліл, фурил, тієніл, - с імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, у » 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазиніл, 1,2,3-триазиніл, бензофурил, |2,3-дигідроЇбензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, бензотриазоліл, ізобензотієніл, індоліл, ізоіїндоліл, ЗН-індоліл, бензимідазоліл, імідазо|1,2-а|піридил, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолізиніл, хіназолініл, фталазиніл, хіноксалініл, цінолініл, нафтиридин, піридо 1ІЗ,4-Б1 -| піридил, піридоїЇЗ,2-б|піридил, піридо(|4,3-б|піридил, хіноліл, ізохіноліл, тетразоліл, со 5,6,7,8-тетрагідрохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, пуриніл, птеридиніл, карбазоліл, ксантеніл та бензохіноліл.
Термін "С.-Св-алкілгетероарил" означає С.-Св-алкільні групи, що мають гетероарильний замісник, в тому (ав) числі 2-фурилметил, 2-тієнілметил, 2-(1Н-індол-3-іл)етил тощо. 7 50 Термін "Сь-Св-алкеніл" означає алкенільні групи, які за варіантом, якому віддається перевага, містять від 2 атомів до б атомів вуглецю та мають щонайменше 1 ділянку чи 2 ділянки алкенільної ненасиченості. До -. й алкенільних груп, яким віддається перевага, належать етеніл (-СНАСН»), н-2-пропеніл (аліл, -СНЬСНАСН») тощо.
Термін "Со-Св-алкеніларил" означає Со-Св-алкенільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі 2-фенілвініл тощо.
Термін "Со-Св-алкенілгетероарил" означає Со-Св-алкенільні групи, що мають гетероарильний замісник, в о тому числі 2-(З-піридиніл)вініл тощо.
Термін "Со-Св-алкініл" означає алкінільні групи, які містять за варіантом, якому віддається перевага, від іме) 2 атомів до 6 атомів вуглецю і мають щонайменше 1-2 ділянки алкінільної ненасиченості. До алкінільних груп, яким віддається перевага, належать етиніл (-С- СН), пропаргіл (-СНЬС-- СН) тощо. 60 Термін "Со-Св-алкініларил" означає Со-Св-алкінільні групи, що мають арильний замісник, в тому числі фенілетиніл тощо.
Термін "Сь-Св-алкінілгетероарил" означає Со-Св-алкінільні групи, що мають гетероарильний замісник, в тому числі 2-тієнілетиніл тощо.
Термін "С3-Св-циклоалкіл" означає насичену карбоциклічну групу із кількістю атомів вуглецю від З до 8, що б5 включає один цикл (наприклад, циклогексил) або кілька конденсованих циклів (наприклад, норборніл). До циклоалкілів, яким віддається перевага, належать циклопентил, циклогексил, норборніл тощо.
Термін "гетероциклоалкіл" означає С3-Св-циклоалкільну групу, що відповідає визначенню, наведеному вище, в якій до З атомів вуглецю замінені на гетероатоми, вибрані з групи, до якої входять ОО, 5, МК, де К визначається як водень або метил. До гетероциклоалкілів, яким віддається перевага, належать піролідин, піперидин, піперазин, 1-метилпіперазин, морфолін тощо.
Термін "Сі-Св-алкілциклоалкіл" означає С.--Св-алкільні групи, що мають циклоалкільний замісник, в тому числі циклогексилметил, циклопентилпропіл тощо.
Термін "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають гетероциклоалкільний замісник, в тому числі 2-(1-піролідиніл)етил, 4-морфолінілметил, (1-метил-4-піперидиніл)метил тощо. 70 Термін "карбокси(л)" означає групу -Ч(О)ОН.
Термін "Сі-Св-алкілкарбокси(л)" означає С.--Срв-алкільні групи, що мають карбоксильний замісник, в тому числі 2-карбоксіетил тощо.
Термін "ацил" означає групу -С(О)К, де К є "С.і-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С--Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.--Св-алкілацил" означає С.--Св-алкільні групи, що мають ацильний замісник, в тому числі 2-ацетилетил тощо.
Термін "ацилокси(група)" означає групу -ОС(ОК, де К є "С1-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С4-Св-алкіларил" або "С.і-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.-Св-алкілацилокси(група)" означає С.і-Ср-алкільні групи, що мають як замісник ацилоксигрупу, в го тому числі 2-(ацетилокси)етил тощо.
Термін "алкокси(група)" означає групу -О-К, де К є "С.і-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С4-Св-алкілгетероарил". До алкоксигруп, яким віддається перевага, належать, наприклад, метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо.
Термін "С4-Св-алкілалкокси(група)" означає С.і-Ср-алкільні групи, що мають алкоксильні замісники, в тому с рб числі 2-етоксіетил тощо.
Термін "алкоксикарбоніл" означає групу -С(0)ОК, де К є Н, "С.--Св-алкіл", "арил", "гетероарил", і) "С.-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.-Ср-алкілалкоксикарбоніл" означає Сі1-Ср-алкільні групи, що мають алкоксикарбонільний замісник, в тому числі 2-(бензилокси-карбоніл)етил тощо. «-
Термін "амінокарбоніл" означає групу -С(О)МКК, де кожний К, К незалежно один від одного є водень,
С1-Св-алкіл, арил, гетероарил, "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил". с
Термін "С.-Св-алкіламінокарбоніл" означає С.-Св-алкільні групи, що мають амінокарбонільний замісник, в. «3 тому числі 2-(диметиламінокарбоніл)етил тощо.
Термін "ациламіно(група)" означає групу -МКС(О)К, де кожний з К, К' є незалежно один від одного водень, со "С1-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С4-Св-алкіларил" або "С.-Сев-алкілгетероарил". ї-
Термін "С4-Св-алкілациламіно(група)" означає С.і-Свр-алкільні групи, що мають як замісник ациламіногрупу, в тому числі 2-(пропіоніламіно)детил тощо.
Термін "уреїдо(група)" означає групу -МКС(О)МА'К", де кожний з К, К, К" є незалежно від інших водень, "Сі-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілтгетероарил", "циклоалкіл" або « "гетероциклоалкіл", та де Кі К" спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно ш
Гані утворювати 3-8-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
Термін "С4-Св-алкілуреїдо(група)" означає Сі-Св-алкільні групи, що мають як замісник уреїдогрупу, в тому )» числі 2-(М'-метилуреїдо)етил тощо.
Термін "аміно(група)" означає групу -МКК, де кожний К, К є незалежно один від одного водень, "С1-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил", "С.і-Св-алкілгетероарил", "циклоалкіл", -І "гетероциклоалкіл", та де К і К' спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
Ме Термін "С1-Св-алкіламіно(група)" означає С1-Св-алкільні групи, що мають як замісник аміногрупу, в тому ав) числі 2-(1-піролідиніл)етил тощо. 7 50 Термін "амоній" означає позитивно заряджену групу -М'КЕ'К", де кожний з В, ЕК", КЕ" є незалежно від інших "С.-Св-алкіл", "С4-Св-алкіларил", "Сі-Св-алкілгетероарил", "циклоалкіл" або "гетероциклоалкіл", та де К і -ь спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-ч-ленну гетероциклоалкільну групу.
Термін "галоген" означає атоми фтору, хлору, брому та йоду. оо Термін "сульфонілокси(група)" означає групу -0505-К, де К вибраний з групи, до якої входять Н,
ГФ! "Сі-Св-алкіл", "С.--Св-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -0505-СЕ3з), "арил", "гетероарил", "С.і-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкіл гетероарил". о Термін "С.-Ср-алкілсоульфонілокси(група), означає Сі-Ср-алкільні групи, що мають як замісник сульфонілоксигрупу, в тому числі 2--"метилсульфонілокси)етил тощо. бо Термін "сульфоніл" означає групу "-505-К", де К вибраний з групи, до якої входять Н, "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіл", "С.-Св-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -505-СЕ3з), "С--Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С--Св-алкілсульфоніл" означає С1-Св-алкільні групи, що мають сульфонільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфоніл)етил тощо. бо Термін "сульфініл" означає групу "-5(0)-К", де К вибраний з групи, до якої входять Н, "С 4-Св-алкіл",
"Сі-Св-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -«50-СЕ3), "арил", "гетероарил", "С.-Св-алкіларил" або "С1-Св-алкілгетероарил".
Термін "С4-Св-алкілсульфініл" означає С.і-Св-алкільні групи, що мають сульфінільний замісник, в тому числі 2-(метилсульфініл)етил тощо.
Термін "сульфаніл" означає групи -5-К, де К є "С.-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "Сі-Св-алкілгетероарил". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метил сульфаніл, етил сульфаніл тощо.
Термін "Сі-Ср-алкілсульфаніл" означає С.--Ср-алкільні групи, що мають сульфанільний замісник, в тому числі 70. 2-(етилсульфаніл)етил тощо.
Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -«МК5О»-К", де кожний К, К' є незалежно водень, "С.-Св-алкіл", "арил", "гетероарил", "Сі-Св-алкіларил" або "С.-Св-алкілгетероарил".
Термін "С.4-Св-алкілсульфоніламіно(група), означає С.--Св-алкільні групи, що мають як замісник сульфоніламіногрупу, в тому числі 2--етилсульфоніламіно)етил тощо.
Термін "заміщений або незаміщений": У разі відсутності інших обмежень, що встановлюються визначенням окремого замісника, вищезгадані групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "арил", "гетероарил" тощо, можуть бути факультативно заміщені 1-5 замісниками, вибраними з групи, до якої входять "С 4-Св-алкіл", "Со-Св-алкеніл", "Со-Св-алкініл", "циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "С4-Св-алкіл арил", "С4-Св-алкілгетероарил", "С1-Св-алкілциклоалкіл", "С.-Св-алкілгетероциклоалкіл", "аміногрупа", "амоній", "ацил", "ацилоксигрупа", "ациламіногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніл", "уреїдогрупа", "арил", "гетероарил", "сульфініл", "сульфоніл", "алкоксигрупа", "сульфаніл", "галоген", "карбоксил", тригалоїдметил, ціаногрупа, гідроксил, меркапто-, нітрогрупа тощо. За альтернативним варіантом, згадане заміщення може також включати ситуації, коли сусідні замісники піддані реакції замикання циклу, особливо у разі залучення сусідніх функціональних груп, з одержанням, таким чином, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також ацеталів, Га тіоацеталів, аміналів, що утворюються при замиканні циклу, наприклад, із метою одержання групи захисту.
Вираз "фармацевтично прийнятні солі або комплекси" означає солі або комплекси визначених нижче сполук і9) формули (І) та формули (Ії), що зберігають необхідну біологічну активність. Необмежувальними прикладами таких солей є солі, одержані реакціями з кислотами (солі з кислотами), які одержують із застосуванням неорганічних кислот (наприклад, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, «-- зо азотної кислоти тощо), та солі, одержані реакціями з органічними кислотами, наприклад, із застосуванням оцтової кислоти, щавлевої кислоти, винної кислоти, бурштинової кислоти, яблучної кислоти, фумарової кислоти, с малеїнової кислоти, аскорбінової кислоти, бензойної кислоти, дубильної кислоти, памової кислоти, альгінової «3 кислоти, поліглутамінової кислоти, нафталінсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти та полігалактуронової кислоти. Згадані сполуки можна вживати також у формі фармацевтично прийнятних солей з со четвертинними основами, відомих фахівцю у цій галузі, до яких, зокрема, належить сіль четвертинного амонію - формули -МЕ,КК"727, де К, КУ КК" незалежно один від одного є водень, алкіл або бензил, С.-Св-алкіл,
С.-С-алкеніл, Со-Св-алкініл, С.і-Св-алкіларил, С.--Св-алкілгетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, а 2- протиіон, в тому числі хлорид, бромід, йодид, -О-алкіл, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат « або карбоксилат (наприклад, бензоат, сукцинат, ацетат, гліколят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамоат, манделоат та дифеніл ацетат). но с Вираз "фармацевтично активна похідна" означає будь-яку сполуку, яка, після введення в організм у» реципієнта, здатна виявляти, безпосередньо або опосередковано, активність, розкриту у цьому описі.
Термін "енантіомерний надлишок" (ее) стосується продуктів, які одержують шляхом асиметричного синтезу, тобто синтезу із застосуванням нерацемічних вихідних матеріалів та/або реагентів або синтезу, який включає щонайменше одну енантіоселективну стадію, завдяки чому одержують надлишок одного енантіомеру - щонайменше приблизно 5290. о Загальна формула охоплює також таутомери, геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери та рацемічні форми представлених нею сполук, а також їхні фармацевтично («в прийнятні солі. Фармацевтично прийнятними солями формули (І), яким віддається перевага, є солі з кислотами, з 50 які одержують із застосуванням фармацевтично прийнятних кислот, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат або бісульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, -З глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат та пара-толуолсульфонат.
Перший аспект цього винаходу полягає в застосуванні сполук формули (ІЇ) а о з, й ее ве в бо 5 їхніх геометричних ізомерів, оптично активних форм, наприклад, енантіомерів, діастереомерів та рацемічних форм, а також їхніх фармацевтично прийнятних солей та їхніх фармацевтично активних похідних, для виготовлення лікарського засобу для терапії та/або профілактики передчасних пологів, передчасного народження бо життєздатного, але недоношеного плода, дисменореї та для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину.
Замісники в формулі (Ії) визначені нижче:
С вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений С.-Св-алкіларил, заміщений або незаміщений /С1-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С).-Св-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений
С.-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С3-Св-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому згадані циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами.
В вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений 70 гетероарил, заміщений або незаміщений С53-Св-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому згадані (гетеро)циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з (гетеро) -диклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами.
В2 є Н, карбоксил, ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілкарбоксил, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкілацил, заміщений або незаміщений С.--Св-алкілалкоксикарбоніл, 75 заміщений або незаміщений С.-Сро-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміщена С.-Ср-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілациламіногрупа, заміщена або незаміщена сС.1-Ср-алкілуреїдогрупа, заміщена або незаміщена С.-Ср-алкіламіногрупа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений Сі-Ср-алкілсульфаніл, заміщений або незаміщений С.і-Ср-алкілсульфініл, заміщений або незаміщений С.-Сро-алкілсульфоніл, заміщена або незаміщена С.-Ср-алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або 20 незаміщена С.-Ср-алкілсульфонілоксигрупа, заміщений або незаміщений С.-Св-алкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений С»о-Св-алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений Сз-Св-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений Сі-Св-алкіларил, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений «М 25 Сі-Се-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С»о-Со-алкеніларил, заміщений або незаміщений о
Со-Св-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініларил чи заміщений або незаміщений
Со-Св-алкінілгетероарил.
За альтернативним варіантом, В2 і С можуть утворювати Сз-Св-циклоалкільну групу.
В" вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений С 41-Св-алкіл, заміщений або незаміщений - 30 С.-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініл. Ге п є ціле число від 0 до 2.
За одним із варіантів здійснення винаходу, С є арил, наприклад, заміщений або незаміщений феніл, можливо, о біфеніл. с
Сполуки, що відповідають формулі (ІЇ), є особливо корисними для терапії, в тому числі терапії гострих 35 випадків, та профілактики передчасних пологів. -
За одним варіантом здійснення цього винаходу, сполуки, що відповідають формулі (І), придатні для модулювання, особливо пригнічення, активносгі простагландинів і, зокрема, простагландину Е ох. Таким чином, вважається, що сполуки за цим винаходом також особливо корисні для терапії та/або профілактики розладів, « дю опосередкованих простагландином Рос. Згадана терапія включає модулювання - особливо пригнічення або З регулювання за типом негативного (зворотного) зв'язку - функції простагландину. с Ще один аспект цього винаходу полягає в нових похідних тіазолідинкарбоксаміду формули (І), де с" є 1» заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений
С3-Св-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому згадані циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами. їх ші со й о в - нн о з 50 г 4
ЕЕ їй су
Сполуки, яким віддається більша перевага, мають формулу (Іа): (в)
Ф) У іме) в, й тя 60 знай Ган Я " ой г
Формули (І), (Іа; ії (І) охоплюють також геометричні ізомери, оптично активні форми, в тому числі бо енантіомери, діастереомери, та рацемічні форми представлених ними сполук, а також їхні фармацевтично прийнятні солі і фармацевтично активні похідні.
Замісники в формулах (І) та/або (Іа) визначені нижче:
В вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений С3з-Св-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому згадані (гетеро)циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з (гетеро)циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами.
За варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається більша перевага, К 1 вибраний з групи, до якої входять арил або гетероарил, факультативно заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, 70 до якої входять арил, гетероарил, галоген, алкоксигрупа, сульфаніл, нормальний або розгалужений С.-Св-алкіл.
В? вибраний з групи, до якої входять Н, карбоксил, ацил, заміщений або незаміщений алкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений амінокарбоніл, заміщена або незаміщена С.і-Ср-алкілкарбоксигрупа, заміщений або незаміщений С.і-Ср-алкілацил, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілациламіногрупа, заміщена або незаміщена С.1-Св-алкілуреїдогругіа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкіламіногрупа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкілсульфаніл, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілсульфініл, заміщений або незаміщений С.-Сро-алкілсульфоніл, заміщена або незаміщена С.-Ср-алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або незаміщена С.-Срв-алкілсульфонілоксигрупа, заміщений або незаміщений Сі-Ср-алкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений С»о-Св-алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений Сз-Св-циклоалкіл, заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений Сі-Св-алкіларил, заміщений або незаміщений
Со-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений
С.-Св-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніларил, заміщений або незаміщений СМ 259 Со-Св-алкенілгетероарил, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініларил чи заміщений або незаміщений о
Со-Св-алкінілгетероарил.
За варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, К 2 вибраний з групи, до якої входять карбоксил, ацил, заміщений або незаміщений алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, заміщений або незаміщений
С1-Св-алкілкарбоксил, заміщений або незаміщений С.-Св-алкілацил, заміщений або незаміщений --
С.1-Св-алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкіламінокарбоніл, заміщена або незаміщена с
С.і-Св-алкілацилоксигрупа, заміщена або незаміщена С.і-Ср-алкілациламіногрупа, заміщена або незаміщена
С.і-Св-алкілуреїдогрупа, заміщена або незаміщена С.--Св-алкіламіногрупа, заміщена або незаміщена о
С.і-Св-алкілалкоксигрупа, заміщений або незаміщений С.-Ср-алкілсульфаніл, заміщений або незаміщений с
С1-Св-алкілсульфініл, заміщений або незаміщений Сі-Ср-алкілсульфоніл, заміщена або незаміщена
С.1-Св-алкілсульфоніламіногрупа, заміщена або незаміщена С.-Св-алкілсульфонілоксигрупа, заміщений або - незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил.
Більш конкретно, В? може бути групою С.-Сз-алкіл-А-В», де:
А є О або М-В-Н5. «
В є зв'язок, залишок амінокислоти (наприклад, аланіну, фенілаланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, ш с проліну, гліцину, метіоніну, триптофану, треоніну, серину тощо), (С-О), (С-0)-О, (С-0)-МЕ 7 або 50». у» 25, 25 ї В" незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять Н, заміщений або незаміщений
С.-С.-алкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероарил, заміщений або незаміщений Сз3-Св-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.--Св-алкіларил, заміщений або незаміщений і С.і-Св-алкілгетероарил, заміщений або незаміщений С.1-Св-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений со С.-Св-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніларил чи гетероарил, заміщений або незаміщений Со-Сд-алкініларил чи -гетероарил. о во ії В-к5 (зокрема, якщо В є зв'язок), і, аналогічно, В 9 ї В" (якщо В є (С-О)-МЕ 7) спільно з відповідними ка 20 атомами азоту, до яких вони приєднані, можуть факультативно утворювати заміщені або незаміщені гетероциклоалкіли. "з За варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається ще більша перевага, В: є С1-Сз-алкіл-А-В2, де А єб,а В? є Н,або А є м-в-85, причому В є зв'язок, а кожний з 2? ї 9 незалежно один від одного вибраний з 5 групи, до якої входять заміщений або незаміщений Со 3-Сз-алкіл, наприклад С.і-Сз-алкілгідроксил,
С.1-Сз-алкілкарбоксил, С.-Сз-алкіламінокарбоніл, С.-Сз-алкілалкоксикарбоніл, заміщений або незаміщений (Ф) С1-Сз-алкіларил, заміщений або незаміщений С.і-Сз-алкілтгетероарил, заміщений або незаміщений
ГІ С.-Сз-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.-Сз-алкілгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений
С.-Сз-алкілгідроксил, заміщений або незаміщений С.-Сз-алкілкарбоксил, заміщений або незаміщений во С1-Сз-алкіламінокарбоніл, заміщений або незаміщений С.-Сз-алкілалкоксикарбоніл.
Відповідно до ще одного варіанта здійснення цього винаходу, якому віддається перевага, В є заміщений або незаміщений феніл, пірид-2-іл, пірид-3-іл або пірид-4-іл.
Згадані феніл, пірид-2-іл, пірид-3-іл або пірид-4-іл можуть факультативно бути заміщені щонайменше одним замісником, вибраним з групи, до якої входять Н, гідроксил, галоген, карбоксил, ацил, амінокарбоніл, б5 ациламіногрупа, С.4-Сз-алкіламіногрупа, С.4-Сз-алкілалкоксигрупа, С.-Сз-алкілкарбоксигрупа, С.-Сз-алкілацил,
С.і-Сз-алкіламінокарбоніл, С.-Сз-алкілацил аміногрупа, С.--Сз-алкілуреїдогрупа, /Сі-Сз-алкілсульфаніл,
С.-Сз-алкілсульфініл, С4-Сз-алкілсульфоніл, С4-Сз3-алкілсульфоніламіногрупа. Замісниками, яким віддається більша перевага, є метоксигрупа, карбоксиметоксигрупа, гідроксиметил, карбоксиметил, сульфонілоксиметил, диметиламінометил, 4-морфолінілметил, 1-піперидинілметил, 1-піролідинілметил, (4-метил-1-піперазиніл)-метил, етокси-, 2-метоксіетокси-, 2-гідроксіетокси-, 2-карбоксіетокси-, 2-сульфонілоксіетокси-, 2-(диметиламіно)етокси-, 2-(4-морфолініл)етокси-, 2-(1-піролідиніл)етокси-, 2-(1-піперидиніл)етокси-, 2-(4-метил-1-піперазиніл)етоксигрупи, 2-гідроксіетил, 2-метоксіетил, 2-карбоксіетил, 2-сульфонілоксіетил, 2-(диметиламіно)етил, 2-(4-морфолініл)етил, 2-(1-піролідиніл)етил, 2-і 1-піперидиніл)етил, 2-(4-метил-1-піперазиніл)етил, пропокси-, З-метоксипропокси-, З-гідроксипропокси-, З-карбоксипропокси-, 70 З-сульфонілоксипропокси-, З-(диметиламіно)пропокси-, 3-(4-морфолініл)упропокси-, /3-(1-піролідиніл)упропокси-, 3-(1-піперидиніл)пропокси-, 3-(4-метил-1-піперазиніл)пропоксигрупа, З-гідроксипропіл, З-метоксипропіл,
З-карбоксипропіл, З-сульфонілоксипропіл, З-(диметиламіно)пропіл, 3-(4-морфолініл)пропіл, 3-(1-піролідиніл)-пропіл, 3-(1-піперидиніл)пропіл, 3-(4-метил-1-піперазиніл)пропіл.
ВЗ вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений С 1-Се-алкіл, заміщений або незаміщений 75 С.-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений С»-Св-алкініл, заміщений або незаміщений арил, гетероарил, заміщений або незаміщений С3-Св-циклоалкіл чи заміщений або незаміщений гетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений С.і-Св-алкіларил, заміщений або незаміщений С.--Св-алкілтетероарил, заміщений або незаміщений С.-Сз-алкілциклоалкіл, заміщений або незаміщений С)/-Сз-алкілтгетероциклоалкіл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкеніларил чи -гетероарил, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініларил чи -гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідрокси-, алкокси-, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл. т є ціле число від 0 до 3, а п є ціле число від 0 до 2.
В" вибраний з групи, до якої входять заміщений або незаміщений С 1-Се-алкіл, заміщений або незаміщений
С.-Св-алкеніл, заміщений або незаміщений Со-Св-алкініл. с 29 За варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається особлива перевага, В є феніл, заміщений групою, ге) вибраною з групи, до якої входять нормальний або розгалужений С.-Св-алкіл або арил, В? вибраний з групи, до якої входять С 1-Сз-алкіл-А-В?, де А є О, а КЗ є Н, або А є М-В-БУ, причому В є зв'язок, а кожен з В? і К5 незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять С 1-Сз-алкіл, С.і-Сз-алкіларил, «-- зо С1-Сз-алкілгетероарил, С1-Сз-алкілгідроксил.
За варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається ще більш особлива перевага, Б! є біфеніл або с трет-бутилфеніл, К2 є С.4-Сз-алкіл-А-В?, де А є О, а Б? є Н, або А є М-В-КЄ, кожен з КУ і Б? незалежно один від «3 одного є С.1-Сз-алкіл, С4-Сз-алкіларил, С4-Сз-алкілгетероарил або С.-Сз-алкілгідроксил, В є зв'язок, КЗ є фтор, т со є0,1абог2,апвео.
Зо За іншим варіантом здійснення цього винаходу, якому віддається ще більш особлива перевага, Б! є біфеніл в. або трет-бутилфеніл, во є пірид-2-іл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, до якої входять Н, Он, алкокси-, (Ф 1-Сз-алкіламіно-, С.-Сз-алкілгідрокси-, С.-Сз-алкілкарбокси-,
С.-Сз-алкілсульфонілоксигрупа, ВЗ є фтор, тє 0, 1 або2, апє 0. «
Конкретні приклади сполук за цим винаходом наведені нижче: шо 70 (25О)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід с (25О-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-КК)-феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 1» (225)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл)|-М-(1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (28550-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропілІ|-3-К(4-трет-пентилфеніл)-сульфоніл|д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-2-(113-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропанова кислота -1 75 (25)-2-(3-К(5-хлор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)усульфонілд-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно|-3-фенілпропан ова кислота (ее) (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-їметил(2-(2-піридиніл)-етиліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіаз олідин-2-карбоксамід о (25)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-1-феніл-2-пропеніл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ко 50 (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(діетиламіно)-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід щ (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(К)-феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-К2-фурилметил)(метил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазоліди н-2-карбоксамід 59 (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-515)-3-(2-гідроксіетил)(метил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1, З-тіазолі гФ) дин-2-карбоксамід т (25)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфошл)-М-515)-3-(2-(2-гідроксіетил)-1-піперидинілі|-1-фенілпропіл)-1, 3-тіазо лідин-2-карбоксамід (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-515)-3-І(4-(-2-метоксифеніл)-1-піперазинілі|-1-фенілпропіл)-1, 3-тіаз 60 олідин-2-карбоксамід (25)-3-К4-трет-бутилфеніл)сульфонілі|-М-((1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-феніл-2-1(3-ЩТ5-(2-тридиніл)-2-тієніл|ісульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)/карбоніл|аміно)упропанова кислота (25)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-3-(4-трет-пентилфеніл)-сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-М-(15)-3-І(бензил(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбо бо ксамід
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-1(25)-тетрагідро-2-фуранілметиліаміно)-пропіл)-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(1-піперидиніл)етил|-аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(2-піридиніл)етил|-аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(3-пірвдиніл)етилі|-аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,3-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,4-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 70 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,5-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,6-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-хлор-4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-тієнілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3,4-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-1(2К)-2-гідрокси-2-фенілетил|-аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин- 2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-1(25)-2-гідроксипропіл|іаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((5-метил-2-фурил)метиліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід сч 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(1Н-індол-3-іл)летилІаміно)-1-фенілпропіл) -1,3-тіазолідин- 2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(1-метил-2-піролідиніл)етилІ-аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазоліди о); н-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(4-морфолініл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(диметиламіно)етил|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід «- зо 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-113-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіл|-аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-13-(4-морфолініл)пропілІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб о оксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3--метилі(1К)-1-фенілетиліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбо со ксамід ї- 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-їметилі(15)-1-фенілетилі|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-"метил(2-(2-піридиніл)етил|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід « 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-хлор-4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід шв с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3З-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід )» 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-фенокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід -І 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-феноксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)уметил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-оксидо-2-піридиніл)метилі/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід-1-оксид 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1 К)-2-гідрокси-1-фенілетил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ю 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1 К)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід як 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(К1.5)-1-фенілетил/і-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(К1.5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(К)-16-(2--(диметиламіно)етокси)|-2-піридиніл)-(феніл)метил/)-1, 3-тіазолі 5Б дин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(К)-феніл(2-піридиніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід іФ, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(5)-феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ка 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід во 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(3-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід 65 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)етиліц-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-2-(1-піролідиніл)етилі|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-3((15,2К,3К,55)-2,6,6-триметилбіцикло-І3.1.1гепт-3-іл)мети ліаміно)пропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піперазиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піперидиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піролідиніл)пропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-(4-морфолініл)-1-фенілетил|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 70 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-(диметиламіно)-1-фенілетил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((3К)-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-1-фенілпропі ліІ-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((35)-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-1-фенілпропі ліІ-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2 Н-ізоіндо;і-2-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазол ідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3,5-диметил-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-гідрокси-1-піролідиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-метил-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-гідрокси-4-феніл-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-к сч арбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-метил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о); 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-морфолініл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(діетиламіно)-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3--(диметиламіно)-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід «- зо 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-(2-метилфеніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(3-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(3-піридиніл)пропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(4-метилфеніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ї- 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(2-фенілетил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(2-фенілпропіл)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(2-піридинілметил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід « 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(З-піридинілметил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід шв с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(тетрагідро-2-фуранілметил)аміно|-пропіл)-1, З-тіазолідин-2- карбоксамід )» 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-/1-феніл-3-(4-(1-піролідиніл)-1-піперидиніл|пропіл)-1, 3-тіазолідин-2-ка рбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2-фурилметил)(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід -І 3-(1,1-біфеніл|-4-інсульфоніл)-М-13-(2-фурилметил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідрокси-2-фенілетил)(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1, З-тіазолідин бо -2-карбоксамід о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно!|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід ю 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксициклогексил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід як 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксіетилухметил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксіетил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксипропіл)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-(2К)-2-(гідроксиметил)піролідиниі!|-1-фенілпропіл)-1, 3-тіазолідин-2- карбоксамід іФ, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2К)-2-(метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к ка арбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-(25)-2-(метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к 60 арбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3,5-дифторбензил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-гідрокси-3-фенілпропіл)ууметил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-((3-гідроксипропіл)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 65 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-((3К)-3-гідроксипіролідиніл/|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-інсульфоніл)-М-13-((4-фторбензил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-(диметиламіно)пропілІ(метил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазоліди н-2-карбоксамід 3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-М-13-(2-(гідроксиметил)-1-піперидиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-кар боксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-ІЗ-(гідроксиметил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-І(4-(2-гідроксіетил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід 70 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-І4-(гідроксиметил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(метил(2-фенілетил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-((3,4-дихлор|1,1'-біфеніл)-4-іл)усульфоніл|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-хлор|1,1"-біфеніл|-4-іл)усульфоніл/|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-(2-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-14-(К((2-етилгексил)аміно|карбоніліаміно)-метилі|бензил)-1,3-тіазолідин-2-кар боксамід 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-14-(((2-фенілетил)аміно|карбоніл)аміно)-метилі|бензил)-1, 3-тіазолідин-2-карб оксамід 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-14-(((4-метилбензил)аміно|карбоніл)-аміно)метиліІбензил)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід 3-(4-фторі1,1-біфеніл/|-4-іл)усульфонілі|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-йодфеніл)сульфоніл/|-М-14-І4((4-метилбензил)аміно|карбоніл)-аміно)метил|-бензил)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід с 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(1,2-дифенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|/|-М-(1-фенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о); 3-(4-треАи-бутилфеніл)сульфоніл|-М-(2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|-М-(2-фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(2-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід «- зо 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|/|-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(З-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід с 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|/|-М-(2-(1 Н-індол-3-іл)-1-метилетил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-11-(4-хлорфеніл)циклопропіл|-метил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-14-ІЗ--(диметиламіно)пропокси|-бензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со 3-15-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл|їсульфоніл)-М-4-(4((2-фенілетил)аміно)|-карбоніліаміно)метилі|бензил)-1, 3-ті ї- азолідин-2-карбоксамід етил-14-((35)-3-(1(25)-3-(1,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропі л|-1-піперазиніл)ацетат метил-((35)-3-01(25)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл «
Кметил)аміно|ацетат шв с М-(2,2-дифенілетил)-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(2-амінобензил)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід )» М-(3-(2-(ацетиламіно)етиліІаміно)-1-фенілпропіл)-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(3-аміно-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(3-амінобензил)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід -І М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-3-(4-феноксифеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(4-амінобензил)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со М-(1)-1-бензил-2-гідроксіетил/|-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о М-Кб-аміно-3-піридиніл)метил/|-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфонілі|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(1-41,3-бензодюксол-5-іл)-3-гідроксипропіл/)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ю М-(1-«1-бензофуран-2-іл)-3-гідроксипропіл1-3-(11,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід як М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-(2'-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)-сульфонілд|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-(4"-метокси|1,1'-біфеніл/|-4-іл)-сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-(4"-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)-сульфонілд|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-І3-(1-азепаніл)-1-фенілпропіл/1-3-(11,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-І3-(4-ацетил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл/)-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід іФ, М-І3-(4-бензил-4-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл1-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2- ка карбоксамід
М-ІЗ-(ацетиламіно)-1-фенілпропіл/|-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід во М-ІЗ-(бензиламіно)-1-фенілпропіл/|-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-І4-«(гексиламіно)карбоніл|аміно)метил)бензилі|-3-(фенілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-І4-«(гексиламіно)карбоніл|аміно)метил)бензил|ц-3-15-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл|ісульфоніл)-1,3-тіазолідин -2-карбоксамід
М-13-((1-адамантилметил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 65 М-13-К2К)-2-(анілінометил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід
М-13-(25)-2-(анілінометил)піролідинілі|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід
М-13-І(бензил(2-гідроксіетил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-13-(бензил(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-14--4((2-етилгексил)аміно|карбоніл)іаміно)метил|бензил)-3-(4-йодфеніл)-сульфонілі-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід
М-бензгідрил-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-бензгідрил-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 70 М-бензилі(3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-ілуметанамін
М-бензил-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
М-бензил-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл!)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід трет-бутил-3-1(13-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно|-метил)фенілкарбамат трет-бутил-5-2-((3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно)|-етил)-2-піридинілк /5 арбамат (35)-3-41(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-(2,6-дифторфеніл)пропілч-і - валінат (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/)-1, 3-тіазолідин-2-іл)іукарбоніл)аміно|п ропіл-! -валінат (35)-3-01(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл-і! -валінат (35)-3-К4(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/|-1,3-тіазолідин-2-ілу-карбоніл)аміно|-3-фенілпропіл-і -валінат 3-(1(35)-3-(13-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл|аміно)сульфоні л)бензойна кислота (25)-М-К15)-1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропілі1-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфонілі-1,3-тіазолідин-2-кар сч боксамід (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о); (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-((5)-(1-метилпіперидин-4-іл)-(феніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід 3-(біфеніл-4-ілесульфоніл)-М-(2-хлорпірвдин-4-ілууфеніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід «- зо 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(б-гідроксипіридин-3-ілууфеніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-4-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід с (25)-3-К4-йодфеніл)сульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-((5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ|-(феніл)метилі/д-1,3-тіазолідин-2-кар боксамід со метил-2-метил-2-(4-Ч2-(К)-феніл(піридин-2-іл)уметил|аміножкарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-ілцісульфонільфеніл ї- )пропаноат (25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-К1 5)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(метил(метилсульфоніл)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб « оксамід шв с 3-14-(2-фтор-1,1-диметилетил)феніл|сульфоніл)-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (25)-3-К4-бромфеніл)сульфоніл|-М-КК)-феніл(піридин-2-іл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід )» (35)-3-феніл-3-(((25)-3-К4-вінілфеніл)сульфоніл|-1,3-тіазолідин-2-ілу-карбоніл)аміно|-пропіл-І! -валінат 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(5-(2-(диметиламіно)етокси|піридин-2-ілі-(феніл)метилі/д-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід -І 3-(біфеніл-4-ілесульфоніл)-М-(6-(диметиламіно)піридин-3-ілІ(феніл)-метил/і-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(феніл(1-І -валілпіперидин-4-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід. со Ще один аспект цього винаходу стосується застосування нових сполук формули (І) як лікарських засобів. о Ще однією подальшою метою цього винаходу є спосіб одержання похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду 5о формули (1). де Згадані похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, приклади яких наведене у цьому описі, можна одержувати з як легкодоступних вихідних матеріалів із застосуванням описаних нижче загальних методів та процедур. Слід розуміти, що у випадках, коли вказано типові експериментальні умови або експериментальні умови, яким віддається перевага (тобто температури реакцій, тривалість реакцій, молярні співвідношення реагентів, вв розчинники тощо), при відсутності спеціального застереження можуть застосовуватись також інші експериментальні умови. Оптимальні умови реакцій можуть варіювати у залежності від конкретних застосованих іФ, реагентів або розчинників, однак фахівці у цій галузі можуть визначати такі умови шляхом стандартних процедур ка оптимізації.
Взагалі, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду за цим винаходом можна одержувати кількома способами із бо застосуванням методик як рідкофазового, так і твердофазового хімічного синтезу.
За одним зі способів, показаним на наведеній нижче Схемі 1, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (І), де В, в, в, с" та п відповідають вищенаведеним визначенням, можуть бути одержані з відповідних карбонових кислот (ІІІ), амінів (ІМ) ії сульфонілхлоридів (МІ) за допомогою методик рідкофазового синтезу, добре відомих спеціалістам в цій галузі. Проміжні сполуки формули М, де РО - відповідна група 65 захисту М (наприклад, Вос, Етос, Сб та інші), можуть бути одержані з відповідних карбонових кислот (ІІІ) та амінів (ІМ) із застосуванням стандартних умов амідного сполучення, добре відомих спеціалістам в цій галузі.
Відщепленням групи захисту М (наприклад, якщо Ро є Вос, із застосуванням розбавленої ТРА у ОСМ або НОЇ у сумішах діоксан/ОСМ) із подальшою обробкою сульфонілхлоридами (МІ) в комбінації з придатною основою (наприклад, ТЕА, ОІЕА, піридином тощо) одержують продукти загальної формули (1). Сжема : о Пепгидне о б Ї сполучення «Ж н он х ни І-й | п нн '
Ро | Ра
І Ін У е рн 4 Еіепення групи захисту М Е- У-й й -2 нн ни пн ку й Ж ве де е зойк госнова бе
У М '
За іншим способом, показаним на наведеній нижче Схемі 2, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (МІЇ) можна ввести в реакцію із сульфонілхлоридами (МІ) із застосуванням добре відомих методик рідкофазового синтезу, наприклад, таких як методика Шоттен-Бауманна (Зспоцеп-Ваштапп), і одержати проміжні сполуки 2о загальної формули (МІІї). Останні можна потім ввести в реакцію з амінами (ІМ) із застосуванням стандартних умов пептидного сполучення, добре відомих спеціалістам в цій галузі, і одержати продукти загальної формули (1).
Схема 2 свй . оо Основа Кк; й сч --- . ії сир а о
Н ч і
ІД чи "я М
Пептялне е «- зо Кк Ї сполучення А - ' с
Бі пня рі І шо Є Осв-ри Е (ав) с ма М І
Зо За ще одним способом, показаним на Схемі 3, складні ефіри - похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти в. (ЇХ) вводять в реакцію із сульфонілхлоридами (МІ) з подальшим омиленням групи складного ефіру із застосуванням стандартних реагентів, наприклад, Масон, Неї, триброміду бору, КОБІ(СН»з)з або інших, виділяючи відповідні проміжні карбонові кислоти (МІ). Останні вводять в реакцію з амінами (ІМ) із застосуванням « стандартних умов амідного сполучення, добре відомих спеціалістам в цій галузі, одержуючи продукти загальної формули (1). З с Схема З і» шва М Я ек ; -в порча щі 15 М, не сот га Омнясння ой он -І їх і з м М (ее)
Пептидне г о Кк: -ф сполучення « о он іо --- іні ? ( о ов. ни ; но о Е - М пе ся мій Фе
Рацемічні похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (І), (МІ) і (ІХ), представлені на Схемах 1-3, 29 або одержують із комерційних джерел, або виготовляють із наявних на ринку вихідних матеріалів за стандартними
Ф! способами, детально описаними в літературі. кю Сульфонілхлориди (МІ), представлені на Схемах 1-3, де В! відповідає поданому вище визначенню, або наявні на ринку, або їх одержують стандартними способами, добре відомими спеціалістам в цій галузі, наприклад, обробкою відповідних сульфокислот (Х) хлоруючими агентами, наприклад, 5ЗО0»2СіІ», ЗОСІ», хлорид 60 диметилфосгенімінію та іншими, або обробкою відповідної сполуки-попередника (ХІ) хлорсульфонуючим реагентом, наприклад, СІБОЗН (дивись Схему 4). б5
Схема 4 до Хлсруючий агент аг Хлореульфонуючівй в! нор вітри пря "т-- х м хі
Сульфокислоти (Х) та попередники (ХІ) або одержують із комерційних джерел, або синтезують із наявних на ринку вихідних матеріалів, використовуючи стандартні способи, добре відомі фахівцям; приклади деяких із цих способів подано на Схемі 5 і описано нижче у Прикладах. Так, наприклад, бромбензолсульфонати (ХІІ) можна то ввести в реакцію з борними кислотами (ХІЇЇ) у присутності паладієвого каталізатора і одержати сульфокислоти (Х). За альтернативним варіантом, бромбензолсульфонати (ХІЇ) можна перетворити у відповідні складні ефіри сульфонових кислот (ХІМ) обробкою, наприклад, тіонілхлоридом, а потім 2-метил-1-пропанолом. Складні ефіри сульфонових кислот (ХІМ) можна потім перетворити у відповідні похідні борної кислоти (ХМ), використовуючи, наприклад, триізопропілборат у причутності я-бутиллітію. Каталізоване паладієм (0) міжмолекулярне сполучення т похідних борної кислоти (ХМ) і відповідних заміщених або незаміщених галогенарилів або галогенгетероарилів дає бажані сульфокислоти (Х).
Сяема 5 т | РО) Катагіз чу
Мк з ва -- -- - ---е юю Іі
Ма! хи х с тр ос, Паїнест, ВЕ, Ї; о 2 при Кезаміщений або кезамішеннії зрня або гетерсадня о пр ве й Й тро І К-ві ної. -- ю ую іе ху нан іе й ни РаИ(0)-Каталіз «в) хл ху х со
Похідні амінів (ІМ), представлені на Схемах 1-3, де віс" відповідають вищенаведеним визначенням, або одержують із комерційних джерел, або виготовляють із наявних на ринку вихідних матеріалів, застосовуючи - стандартні способи, добре відомі фахівцям, як показано на поданих нижче Схемах і описано нижче у Прикладах.
У випадках, коли К2 і с" є заміщені або незаміщені арили або гетероарили, похідні амінів - сполуки (ІМ) можна одержати, застосовуючи, наприклад, спосіб, показаний на Схемі 6. За цим способом, заміщені або « дю незаміщені ароматичні або гетероароматичні альдегіди (ХМІ) вводять в реакцію з наявними на ринку 7 аміноспиртами (ХМІЇ) і одержують відповідні іміни (ХМІІІ), з подальшим доданням карбаніонних сполук (ХІХ), с наприклад, реагентів Гріньяра, органічних похідних купратів або літійорганічних реагентів, або інших сполук 1» аналогічного характеру, у стандартних умовах, добре відомих фахівцям. Одержані вторинні аміни (ХХ) можна потім перетворити у відповідні первинні аміни (ІМ) шляхом окиснювального розщеплення, наприклад, йодною кислотою, як описано нижче у Прикладах. Цей спосіб дозволяє також одержати оптично чисті аміни (ІМ") шляхом - 15 застосування оптично активних аміноспиртів (ХМІЇ"), як показано нижче на Схемі 6.
Схема 5 со -ї о «й й "як Її. ши Шини ва 7 й га ж хм ж як
Ожкнсекувальне розчеплення юри МВБ-6И62525325 не
Кікзаміщеннкі бо незьйшеннй і) як перил або гетероврня ! ка Заміщені або незаміщені арил- і гетероарилальдегіди (ХМІ або ХМІ") або одержують із комерційних джерел, або виготовляють за одним із численних придатних для цього способів, детально описаних в літературі і добре во відомих фахівцям. Як приклад, один із таких способів показано на Схемі 7 та описано нижче у Прикладах. б5
Схема 7 -: й
Ве ан Го зрОснова н « - тази СС (Ло о я---н то оо
Ту кла хх хли В; ки
Інші заміщені або незаміщені арил- і гетероарилальдегіди (ХМІ") або одержують із комерційних джерел, або 70 виготовляють за одним із численних придатних для цього способів, детально описаних в літературі і добре відомих фахівцям. Як інший приклад, один із таких способів показано на Схемі 7 та описано нижче у Прикладах.
Схема 5
Трупи о
ЗихНстУ Окиснення та" ди--- - -- но ов Вк н -ГУу о 7 9 кі КХе хе ета ге й І 1/Бідцеплення Г.І! сч 1/Омиалення, групи захисту, 2/Окиснення 2/0-алкілування о о -7-»е2 ДИНИ з -5 - -5 ) «- хх ки хе с
У випадках, коли БК? і С" є заміщені або незаміщені арили або гетероарили або гетероциклічні групи, ав! похідні амінів (ІМ) можна одержати, застосовуючи, наприклад, спосіб, показаний на Схемі 9. За цим способом, заміщені або незаміщені ароматичні сполуки (ХМІІ") вводять у реакцію з ацилхлоридами (ХМІІІ") і одержують со
Відповідні кетони (ХІХ"). Для цієї мети можна також використати реакцію заміщених або незаміщених - літійвмісних ароматичних сполук (ХХХХІ") із нітрилами (ХХХХІ!"). Кетони (ХІХ") потім обробляють гідроксил аміном, одержуючи відповідні оксими (ХХХХІІЇ). Подальшим відновленням оксимів (ХХХХІЇ!) із застосуванням придатного відновлювача у стандартних умовах, добре відомих фахівцям, можна одержати аміни (ІМ), як описано « нижче у Прикладах
Ікеа В: но с жи )» «Я ж «і я - він я о ро інн М З я дрнеднання Пп ко дб. дії зач су ак І -х їі Е.А « ов й й рн 7 птннаньо й і тия- драхлариду: зв ХХККЕ яд
Ф) ре й ПЕ и ко с Я 7 УНК вх я --- 65652 2 2ИА-ТУУ ф ї
Врня вні я нерекря. Зх
Аміни (ІМ), де К2 і с" - заміщені або незаміщені арили або гетероарили або гетероциклічні групи, можна одержати з кетонів ХІХ", як показано нижче на Схемі 10, шляхом реакції з відповідним аміном (ХХХХУ), і після нуклеофільного заміщення одержати сполуку ХХХХМІ Після подальшої обробки, показаної вище на Схемі 9, 65 відповідні аміни ІМ виділяють у вигляді чистих сполук.
Схема 10 т с нє
ЕЕ. Ссхвну 9 а т-Я, пить нення зр, з т жхе ххкКУ хи їм 70 Аміни (ІМ), показані на Схемах 1-3, де В? є група загальної структури С4-Св-алкіл-А-К?, причому замісники А
Ї 5 відповідають вищенаведеним визначенням, або є наявними на ринку, або можуть бути одержані із застосуванням, наприклад, одного зі способів, показаних на Схемах 7-9 і описаних нижче у Прикладах. Спосіб, якому віддається особлива перевага, полягає в перетворенні функціональної групи (В 2) в іншу групу (2). із використанням будь-якого відомого способу взаємоперетворення функціональних груп. Як показано на Схемі 11 і 725 описано нижче у Прикладах, такі взаємоперетворення функціональних груп можна здійснювати або на рівні вільних амінів (ІМ, ІМ), або на амінах, відповідним чином захищених (ХХІМ, ХХІМ), або на похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (М, У) або (І, І). Вибір оптимальної методики синтезу залежить від природи функціональних груп, які треба піддати взаємоперетворенню, та від сумісності необхідних умов реакції з іншими функціональними групами, присутніми у відповідних сполуках, як зрозуміло фахівцю. До вихідних матеріалів (ІМ) та відповідних похідних (ХХІМ), (М) і (І), яким віддається найбільша перевага, належать сполуки, де 22 є -СООН та/або -СНЬСООН, тобто альфа- та/або бета-амінокислоти, котрі або одержують із комерційних джерел, або виготовляють за одним із численних способів, описаних в літературі. З проміжних сполук (ХХУМ), де К відповідає визначенню за Схемою 11, можна одержати широке різноманіття похідних, наприклад, (ХХМІ)-(ХХХМІ), де в, в, сч ря в, в, п, С і В відповідають вищенаведеним визначенням, шляхом проведення послідовних реакцій, в тому числі реакцій окиснення, відновлення, О- і М-алкілувания, відновлювального алкілування та амінування, ге, подовження ланцюга, реакцій Міцунобу, ацилювання, відщеплення групи ВОС, реакцій Віттіга, сульфонілування і та інших придатних перетворень, результатом яких є взаємоперетворення функціональних груп; деякі з таких реакцій подано як приклади у Схемі 11. Приклади синтезів, показані на Схемі 11, призначено для ілюстрації «- принципів взаємоперетворення функціональних груп стосовно до сполук загальних формул (ІМ), (ХХІМ), (М) та (І), де Кк, В2 ї с" відповідають визначенням, описаним вище та показаним на Схемі 11, і їх не слід розглядати с як такі, що обмежують обсяг згаданого принципу синтезу. о (ее) м. - с і» -І (ее) («в) іме) - іме) 60 б5
«Єувив її сш (35 кто оівен ЯК зве К в дув стяу Я Шестн етикет вносили ь ло дих х Я, , ПЕ,
АД тіл дв вже й М свеНо жу нх вне ів ав 70 "дви щі я" І; ВК поживну р й увяма щі а, ТЕ ощк в-ЗВДН . ие
ПІдннен зані СИНКУ НИНИН, гациЯкй ННЯ; т че зі зда: В ЗАЛАХ лан ТИ зн їй Відновуветня ї с Не зі НИ м ША
Н- ЯЩАЕ МДЕ мо 1 Злі о. і х Ме Ех ше лих -Г й з т У. Я ху х ІН и ніннйі «Е пня вен й па І: ВИ
ЗЯКСЯ, Пов вва: - ЕМО. й ': прреет не ; КАНАЛОМ і; й й ЯМ зшжх ет сег нт зох зго: КН ВИН і в Ге: ня, Я т - Її - Ной с 25! "КЕ В Ж.О оз би и ее жк й с НИ й ій о ЕІ ж Їй о кі: МЕКОВ ВЕТО . рі я
Тл, она т. З - зо . сте сх нИВЛгТчи Є саней ах - Не с 2-00 в я: ЛОВУ НЯ. пої у пчи Ге! 7 м р лис ВЕ РЕЛН "я: ши є й - й пк ГееЗій Пофнниьс Зо прак Не у Я ша тре ще: сн си "я ви Щі о НИ р киш Ол При прое появ як, 7 де Ж дян яд ро се той Ані о
З пава оля в рад, ру од ств ет все ро НА І Дтй Шо КЕ , НО; -
З: ЧІ. дя . Щ "ВІОЛА ИБНОЇ п
Ди т : Пани, ьо Я й Коні чу тари сі ВЕ -К сти
Мсежнернякиси снення лае В сик два Жееийкосияюютнни, шіоя же: о ссекоосжх 0 Вели вт
До оо" 7 АНЬМ КИ ою. До ОА Ка сті лезо» ВО «
Ед галгя ПОттеві ВЕНИ: 7 жва вався пт 7 вщежтя Ж
БМ КК в й я З с Ве БВ, й они у, й : ще )» ті МНЕ СВСОВИ од ях я йо Ж.
КК о Й в ИН Я їв. ; В іроєстьа: таня -- В ве ев с | КАН ДИ г сх - чо вах ЕІ Й - ЯКЕ Я я а Кльді м Я прин, з - терем: со Ок тенЯ Бан , , , с терщаеЕса Що Пиикичнйе паузах
Пк Бегжче ДИНЬ я -е т. ГАТТ Р Я та паліть тин онння ; сАйдн, мк дова Би І ща. прищ. чисті в: . ші . Я -ЯН Лу тен : л- Г; ср ЕЕ ніх К 7 зії . я й десни секжс ат й ще с-- - «л. ВВ Няни лдк
М: и Я оси си і В еевміі г: Й ЗНОС ЩІ СК: но яд Прі спіннйвя і Я го ЗИ АрепАнЕК Й ее І" г 7 РИН
За способами, представленими на показаних вище схемах, зокрема, на Схемах 1-3, при застосуванні ря рацемічних вихідних матеріалів (ІІ), (ІМ), (МІ) та/"або (ІХ) одержують, як правило, суміші стереоізомерів, наприклад, діастереомерів та/або енантіомерів, внаслідок присутності щонайменше одного, а найчастіше двох та гФ) у деяких випадках трьох або більше, асиметричних атомів вуглецю в сполуках загальної формули (І). Чисті 7 стереоїзомери можна одержати із сумішей відомими способами розділення, в тому числі, наприклад, флеш-хроматографією, РХВЕ, кристалізацією та іншими. во За іншим способом, суміші стереоізомерів більш простого складу і навіть чисті стереоїзомери можна одержати, застосовуючи відповідні оптично чисті вихідні матеріали (ПМ), (ІМ), (МІР) та/або (ІХ") для синтезів, показаних на поданих вище схемах, зокрема, на Схемах 1-3. Оптично чисті аміни (ІМ") або одержують з комерційних джерел, або виготовляють звичайними способами, відомими фахівцям, в тому числі методами стереоселективного хімічного синтезу, хімічного розділення, ферментного розділення або їх комбінаціями, як дБ показано на Схемі 12 та описано нижче у Прикладах. Так, оптично чисті аміни (ІМ") можна одержати, наприклад, шляхом коригування способу, показаного вище на Схемі 6, застосовуючи хіральні допоміжні агенти (ХМІІ"),
наприклад, валінол або інші, які можна одержати в оптично чистій формі або з комерційних джерел, або за стандартними способами, описаними в літературі (Схеми 7-9, Приклад А). За альтернативним варіантом, як показано на Схемі 12 (Приклад В), хіральні аміни (ІМ") можна одержати ферментним розділенням відповідних ацемічних попередників (ІМ), після чого перетворити їх в інші хіральні аміни (ІМ") стандартними способами взаємоперетворення функціональних груп, наприклад, показаними вище на Схемі 11. Аналогічно, для одержання енантіомерно чистих амінів (ІМ") можна одержати оптично чисті похідні 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (ПУ, (МІ) та/або (ІХ') шляхом стереоселективного хімічного синтезу, хімічного розділення, ферментного розділення або комбінаціями цих способів. Приклади, подані вище та показані на Схемі 12, призначено для 7/о ілюстрації одержання оптично чистих вихідних матеріалів, і їх не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг згаданого принципу синтезу.
М З
Викл А: Тересетвивни и СИ нтев ж хввальним Депо ВеЯгеНТО кола о лов пт пи ТАНЕ ЧЕСт т ЕТ ни ІЗ пошире пеуерьсютия ер сопелрат иири ригн еиристь я п холі птдня як й / й зер НИМу- ш спинити Бе) ї «ЕЙ | дп ЩА в яти сі те 2. ЩЕ: т й В Ж Щ й Н 7 і: за Ж шт Пенн тв т зн ЛЕ с НЕ Ж сяк: ре- соні
А ха б хо НИ. екв г , ГА ся
Щі ох г Бо 7 ЩО ! жо: ке лих в сс с що дане кат ге водо о ча
Е т Н вчи т В ВА МЕУ Ват КОМА що 3о й зе ря ни" че не ЯК еИИ еЦет О ук жиє о (ее) - т. ще р зве ск: зас зд псів сгвнр ж тр рі тв нн, йк влив, І дять у селн нирці в і й принад: ерценуно пЗплення радевІчннХ вижили Матея Не не т кн вав сани ка КЕ нні винен трах ок ікон пи поль кс кв конс
Ь Е ПОН яті « ше всяке пр "фермен во не вненняу жи яв) с НН оо Ша, Ж В" БАНОВЯСВНЯ Нео
Оу Снаприкладу паз то «СИ нс Се В); ше й ши І. Я рисі ях в . ос о ви АВК МН, і» - Я во не х ро ет зневіри Б чай нн нн т ва . я «ші «в. і : си Шо Ге -і ЧИ ие й їж фк (ее) Згідно із ще одним способом, показаним на Схемі 13, проміжні сполуки - карбонові кислоти (МІ!) можна о ввести в реакцію з амінами (ІМ) і одержати відповідні проміжні сполуки - карбонові кислоти (Іа). Первинний амід (ІВ) виділяють після одержання змішаного ангідриду карбонової кислоти (Іа) і оброблення його надлишком іме) аміаку. Дегідруванням первинного аміду (ІБ) хлорангідридом ціанурової кислоти можна одержати нітрил (Іс), щ який потім обробляють гідроксиламіном, одержуючи амідоксим (Ід). Цей проміжний амідоксим (Ід) потім вводять у реакцію з придатною карбоновою кислотою із застосуванням стандартних умов амідного сполучення і нагрівають, забезпечуючи циклізацію та одержання кінцевої сполуки - похідної оксадіазолу, в умовах, добре відомих фахівцям у цій галузі, і одержуючи продукти загальної формули (1). іме) 60 б5
Я се 2: Ще Ви ря вк ка 5 5 . А т пу -йЙ їуя нет ж зе. Ох най, ; нив ін БЕ дик ЗИМИ тя М: ин ян ря ше н з: т вади свя о я др 70 Ще т й пе нев, в КТ, нонавтюк я ОВ КО декан С м ж і. ДІ сш і-ак ВИЙ с 7 же тю, : 1 Н.М: Он Ж їв М ї Ин
Способи, описані вище, стосуються синтезів похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (І) У рідкій фазі (розчині). Згідно з іншим принципом, похідні 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (І), де замісники с 2", 82, В, с і п відповідають вищенаведеним визначенням, одержують за методиками твердофазового синтезу, показаними, наприклад, на Схемі 14 і описаними нижче у Прикладах. В таких випадках, зафарбовані кружки о); означають гранули смоли, до якої відповідні сполуки залишаються прищепленими впродовж твердофазового синтезу. Так, відповідно захищені при атомі М 1,3-тіазолідин-2-карбонові кислоти (І) вводять у реакцію, наприклад, з оксимною смолою Кайзера, застосовуючи, наприклад, стандартні умови сполучення, «- зо опосередкованого карбодіїмідом, добре відомі спеціалістам в цій галузі, з подальшим відщепленням захисної групи. Одержані проміжні сполуки обробляють сульфонілхлоридами (МІ) у присутності основи, одержуючи с прищеплені до смоли проміжні сполуки загальної формули (ХХХІХ). З метою одержання кінцевої сполуки о загальної формули (І), зв'язок зі смолою розщеплюють шляхом тривалої обробки амінами (ІМ) та, в деяких випадках, розбавленим розчином слабкої кислоти, наприклад, НОАс. Інші похідні формули (І) одержують, со зв Застосовуючи відомі модифікації або варіанти послідовності реакцій, показаної на Схемі 14. Окрім вищезгаданої ї- оксимної смоли Кайзера, для твердофазового синтезу сполук загальної формули (І) можна застосовувати інші придатні реагенти, особливо смоли, відомі фахівцям.
Суємк 14 « з "75 зв з шен (беансеповуіанн) жо : у З
І)» ш хол ями ке: ЩІ ток . шу ж: щ 5 же ПКУ Відщетлевенг трустя захисту М вк не фони 5 човні осв ві со ик Ба ож («в) -
ЯК жо бешлюто ВЕК -з . ни к яке Й нн пн сті І «й в,
КК І-й ЮК!
Якщо представлені вище загальні методи синтезу не є придатними для одержання сполук, що відповідають гФ) формулі (І), талабо проміжних сполук, необхідних для синтезу сполук формули (І), то слід застосовувати 7 придатні способи одержання, відомі фахівцям. Як правило, способи синтезу будь-якої індивідуальної сполуки формули (І) залежать від конкретних замісників у кожній молекулі та від доступності необхідних проміжних во сполук; ці обставини також можуть бути враховані пересічним фахівцем. Способи введення та відщеплення груп захисту описані в літературі дивись роботи Коценського |РпНйїр у. КосіепеКкі, іп "Ргоїесіпуд ОСгоийрве", бСеога
Тпіете Мегіад Біда, Мем Могк, 1994 та Гріні і Вутса Тпеодога МУ. ОСгеепе апа Рефекг О.М. МУУцшбв іп "Ргогесіїме сгоцмрз іп Огдапіс Зупіпевзів", УМіеу-Іпіеггсіепсе, 19911.
Сполуки за цим винаходом можна виділяти у сполученні з молекулами розчинника шляхом кристалізації при в випарюванні придатного розчинника. Фармацевтично прийнятні солі з кислотами сполук формули Ії, які містить основний центр, можна одержати звичайним способом. Наприклад, розчин вільної основи можна обробити придатною кислотою, нерозбавленою або у відповідному розчиннику, і одержану сіль виділити фільтруванням або випарюванням розчинника у вакуумі. Фармацевтично прийнятні солі з основами можна одержати аналогічним способом шляхом обробки розчину сполуки формули | відповідною основою. Обидва типи солей можна одержувати або взаємно перетворювати, використовуючи способи із застосуванням іонообмінних смол.
Нарешті, одним з аспектів цього винаходу є проміжні сполуки формули (Ма) -- де С" є феніл, застосовувані у способі, показаному на Схемі 1, зокрема, для одержання сполук формули (Іа). й Уа ю ноу.
У згаданій формулі (Ма) РО є Н, в, в, в, т і п відповідають поданим вище визначенням, однак за умови, /5 що В2 не може бути воднем. Цей винахід охоплює також проміжні сполуки формули (МІ!)
УП ко їн ку де В'!- 1,1"-біфеніл або трет-бутилфеніл, і В тап відповідають вищенаведеним визначеням.
При застосуванні похідних тіазолідинкарбоксаміду за цим винаходом як лікарських засобів вони вживаються, як правило, у формі фармацевтичних композицій. Таким чином, цей винахід охоплює також фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (Ії) та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. с
Фахівцю в галузі відомі усі різноманітні носії, розріджувачі або наповнювачі, придатні для створення ге) фармацевтичних композицій.
Сполукам за цим винаходом, разом зі звичайно застосовуваними допоміжними речовинами, носіями, розріджувачами або наповнювачами, може бути надана форма фармацевтичних композицій та дозованих одиниць таких композицій, і таку форму згаданих сполук можна застосовувати у вигляді твердих речовин, -- наприклад, таблеток або заповнених капсул, або рідин, наприклад, розчинів, суспензій, емульсій, еліксирів або су капсул, заповнених такими рідинами, для перорального застосування, або у вигляді ін'єкційних розчинів для парентерального (в тому числі підшкірного) застосування. Такі фармацевтичні композиції та їх дозовані одиниці о можуть містити інгредієнти у звичайних співвідношеннях, із домішками або без домішок додаткових активних с сполук або компонентів, і такі дозовані одиниці можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, співмірну з необхідним діапазоном застосовуваних добових доз. -
Фармацевтичні композиції, які містять похідні тіазолідинкарбоксаміду за цим винаходом, можна виготовляти способами, добре відомими в галузі фармації, і вони можуть містити щонайменше одну активну сполуку. Як правило, сполуки за цим винаходом вводяться в організм у фармацевтично ефективній кількості. Реальну « кількість застосовуваної сполуки, як правило, визначає лікар-куратор з урахуванням релевантних обставин, в З 70 тому числі стану, що підлягає терапії, обраного шляху введення, конкретної застосовуваної сполуки, віку, маси с тіла та реакції індивідуального пацієнта, тяжкості симптомів розладу у пацієнта тощо. у» Фармацевтичні композиції за цим винаходом можна вводити в організм різноманітними шляхами, в тому числі пероральним, ректальним, черезшкірним, підшкірним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим та назальним.
Композиції для перорального застосування можуть мати форму недозованих рідких розчинів або суспензій, або нерозфасованих порошків. Однак більш поширеним є виготовлення композицій у вигляді дозованих одиниць із і метою спрощення точного дозування. Термін "дозовані одиниці" означає фізично дискретні одиниці, придатні як (ее) одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідним о фармацевтичним наповнювачем. До типових дозованих одиниць належать заздалегідь наповнені ампули або ка 250 шприци з рідкими композиціями або пілюлі, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. В таких ах композиціях згадана похідна тіазолідинкарбоксаміду звичайно є неосновним компонентом (від приблизно 0,195 7" (мас.) до приблизно 5095 (мас.) або за варіантом, якому віддається перевага, від приблизно 195 (мас.) до приблизно 4095 (мас.)), решту складають різноманітні середовища або носії та допоміжні речовини, що сприяють утворенню бажаної дозованої форми. 29 Рідкі форми, придатні для перорального застосування, можуть містити придатне водне або неводне
ГФ) середовище з буферами, суспендувальними речовинами та диспергаторами, барвниками, ароматизаторами тощо.
Тверді форми можуть містити, наприклад, будь-які з перелічених нижче інгредієнтів або сполуки аналогічного по характеру: в'яжучі, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, трагакантову камедь або желатин; наповнювач, наприклад, крохмаль або лактозу, дезінтегратор, наприклад, альгінову кислоту, РгітодеІ або кукурудзяний 60 крохмаль; змащувальний агент, наприклад, стеарат магнію; ковзний агент, наприклад, колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, наприклад, сахарозу або сахарин; або смакоароматичну домішку, наприклад, м'яту, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.
Композиції для ін'єкцій, як правило, виготовляються на основі стерильного сольового розчину для ін'єкцій або сольового розчину з фосфатним буфером, або інших ін'єкційних носіїв, відомих у галузі. Як вказано вище, бо похідні тіазолідинкарбоксаміду формули (І) в таких композиціях є, як правило, неосновним компонентом, частка якого часто лежить у межах від 0,0595 (мас.) до 1095 (мас), решту складає носій для ін'єкцій тощо.
Вищезазначені компоненти композицій для перорального застосування та для ін'єкцій є лише типовими прикладами. Додаткові матеріали, а також способи виготовлення тощо описані в Розділі 8 монографії Кетіпдіоп'з РІагтасеціїса! Зсіепсев, 177 Едйіоп, 1985, Магск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, РеппзуЇмапіа, яку включено до цього опису шляхом посилання.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також у формах із модифікованим вивільненням або у складі терапевтичних систем із модифікованим вивільненням. Опис типових матеріалів з модифікованим вивільненням можна також знайти в монографії Кетіпдюп'з Рпаптпасеціїса! Зсіепсев.
Нижче цей винахід буде ілюстровано деякими прикладами, які не слід розглядати як такі, що обмежують обсяг винаходу. В описах прикладів застосовано подані нижче абревіатури: хв (хвилина), год (година), г (грам), ммоль (мілімоль), т.пл. (температура плавлення), екв. (еквівалент), мл (мілілітр), мкл (мікролітр),
АСМ (ацетонітрил),
Вос (бутоксикарбоніл),
СбЬз (карбоксибензил),
СОСІз (дейтерований хлороформ), сНех (циклогексан), Га дра (дибензиліден ацетон),
ОСМ (дихлорметан), і9)
РЕАО (діетилазодикарбоксилат),
ІС (діїзопропілкарбодіїмід),
ОІЕА (діїізопропілетиламін), «ч-
ОМАР (4-диметиламінопіридин),
ОМЕ (диметилформамід), с
ОМ5О (диметилсульфоксид), ав!
ОоМ50-а5 (дейтерований диметилсульфоксид),
ЕОС (1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід, гідрохлорид), со
Ес (етилацетат), -
ЕСБО (діетиловий ефір),
Етос (9-флуоренілметоксикарбоніл),
НОВІ (1-гідроксибензотриазол),
К»сСоО» (карбонат калію), «
Мазо, (сульфат магнію), ше с МС (метилсульфонілхлорид),
МТВЕ (трет-бутилметиловий простий ефір), )» Ман (гідрид натрію),
Мансо» (бікарбонат натрію), пВигі (М-бутиллітій), -І РОС (хлорхромат піридинію),
Реї ЕПег (петролейний ефір), со ОСІ (тетрабутиламоній-хлорид), ав! к.т. (г) (кімнатна температура),
ТВТИ (тетрафторборат О-бензотриазоліл-М,М,М',М' -тетраметилуронію), ді ТЕА (триетиламін), - М ТРА (трифтороцтова кислота),
ТНЕ (тетрагідрофуран),
ТМОЕ (триметилортоформіат),
ТМАОЮ (М,М,М',М'-тетраметилазодикарбоксамід),
ТозсїІ (толуолсульфонілхлорид). іФ) Приклади ко Проміжна сполука 1: Одержання амінів загальної формули (ІМ)МІМ"); наприклад, (К)-феніл (2-піридиніл)метанаміну 60 пн,
Мн
І
55 Метод А:
а) Методика одержання проміжних імінів (МПД ХМ М; наприклад, (22К)-3-метил-2-І(Е)-2-піридинілметилідені|аміно)-1-бутанолу й ш
С
Безводний Мо5зО, (50г, 415ммоль, 4,15екв.) і заміщений арил або гетероарилкарбоксальдегід, наприклад, 2-піридинкарбоксальдегід (9У,5мл, 10О0ммоль, Текв.), додавали до розчину (К)-(-)-2-аміно-3-метил-1-бутанолу 70. (10,32г, 100ммоль) у безводному ЮОСМ (150мл) при 02. Хід реакції відстежували за допомогою рідинної хроматографії з мас-спектроскопічним детектуванням (І С/М5). Суміш перемішували при цій температурі протягом 2год. 25хв. Ма5О) відфільтровували, а ОСМ видаляли випарюванням, одержуючи бажаний продукт (ХМІ"), наприклад, (2К)-3-метил-2-І(Е)-2-піридинілметиліден|іаміно)-1-бутанол у вигляді жовтуватого масла (19,23Гг, вихід кількісний). т ТН ЯМР (З00МГЦц, ОМ); Основний таутомер: 0,88 (т, 6Н, СН(СН»З)»); 1,88 (т, 1ТН, СН(СН)»); 3,03 (т, 2Н); 3,66 (т, 1Н); 4,51 (і, 9-6,0Гц, 1Н); 7,43 (т, 1Н); 7,85 (т, Ш); 7,96 (т, 1Н); 8,23 (в, 1Н); 8,62 (т, 1Н). М'(Е5І"): 193.
Б) Методика силілування проміжних сполук (МПД ХМ М; наприклад, (22)-3-метил-М-КЕ)-2-піридинілметилідені|-1-Ктриметилсиліл)окси|-2-бутанаміну
Ше
Е
С
М с
Імін (ХМ, одержаний на попередній стадії, наприклад, (2Кк)-3-метил-2-КЕ)-2-піридинілметиліден|аміно)-1-бутанол (10О0ммоль), розчиняли у безводному ОСМ (10Омл). о
ТЕА (15,Змл, 110ммоль, 1,Текв.), і при перемішуванні додавали до розчину хлортриметилсілан (13,9мл, 110ммоль, 1,Текв.). Хід реакції відстежували за допомогою І С/М5. Через 2год. ЗОхв. реакцію припиняли. Розчинник видаляли у вакуумі, одержаний залишок змішували з 50О0мл суміші ЕбоО-циклогексан (1:11), і тверду фазу «че зо відфільтровували. Органічний розчин концентрували у вакуумі, одержуючи бажаний продукт, наприклад, (2к)-3-метил-М-КЕ)-2-піридинілметилідені-1-Ктриметилсиліл)окси|-2-бутанамін у вигляді жовтуватого масла сч (25,5г, 9696). Га») "Н ЯМР (ЗО00МГЦц, СОС»); 0,0 (в, 9Н, 8і(СНаз)з); 0,89 (в, ЄН, СН(СНЗ)»); 1,93 (т, 1Н, СН(СНЗ)»); 3,03 (т, 1Н); со 3,63 (т, 1Н); 3,83 (т, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,68 (т, 1Н); 8,0 (т, 1Н); 8,26 (в, 1Н); 8,60 (т, 1Н). М'ЄЕ5І"): 265. с) Асиметричне приєднання реагентів Гріньяра; наприклад, одержання - (22)-3-метил-2-І(К)-феніл(2-піридиніл)метилІ|аміно)-1-бутанолу (ХХ ХХ")
Ми « ма ЗН но) - БМ ) » Силілований імін Кк! попередньої стадії, наприклад, (2Кк)-3-метил-М-КЕ)-2-піридинілметилідені-1-Ктриметилсиліл)окси|-2-бутанамін, розчиняли у безводному ТНЕ (Б50Омл), і одержаний розчин охолоджували до -78С. Додавали краплями 1М розчин фенілмагнійброміду у ТНЕ - (200мл, 200ммоль, 2екв.), при перемішуванні суміші за допомогою магнітної мішалки. Суміш перемішували о протягом ще 2год. при -782С. Потім температуру повільно підвищували до кімнатної температури протягом ночі.
Пробу рекційної сумші гасили водним розчином МансСоО»з і аналізували методом /С/М5 для виявлення о О-силілованих продуктів. Через одну ніч суміш гасили доданням 1М НСЇІ (25Омл) і перемішували при кімнатній г 20 температурі до завершення десилілування (через 1год., аналіз методом І С/М5). Водну фазу додатково підкислювали доданням 5М розчину НСІ (20мл). Водну фазу промивали З0Омл суміші циклогексан/Е(Т2О (2:21), -З після чого підлуговували доданням бОмл 5М Маон при 0 2С, і одержані органічні продукти екстрагували ЕБО, сушили (Ма5054) і концентрували, одержуючи бажаний продукт (ХХ, наприклад, (2К)-3-метил-2-((К)-феніл(2-піридиніл)метилІаміно)-1-бутанол у вигляді жовтуватого масла (22,9г, 85905 вихід, 25 діастерєомерний надлишок 4.е.-9995, визначено за даними тн ЯМР). (Ф) ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 0,81 (т, 6Н, СН(СН»З)»); 1,76 (т, 1ТН, СН(СНз)»); 2,29 (т, 1Н); 2,72 (бБг в, 2Н);
ГФ 3З,23-3,60 (т, 2Н, СНЬОН); 4,87(а, 1Н, МСНАГг»); 6,97 (т, 2Н, Н аром.); 7,17 (т, 5Н, Н аром.); 7,41 (т, 1Н, Н аром.); 8,42 (8, 1Н, Н аром, основний діастереомер, 99,595), 8,70 (8, 1Н, Н аром, неосновний діастереомер, во 0,595). М'(Е8І): 271. 4) Методика відщеплення захисної групи від амінів (ХХ)У(ХХ"); наприклад, одержання (К)-феніл(2-піридиніл)метанаміну б5
Б.
М
До розчину вторинних амінів (ХХ)'У(ХХ"), одержаних на попередній стадії, наприклад, (2К)-3-метил-2-((К)-феніл(2-піридиніл)метил|аміно)-1-бутанолу (2,9г, 10,7З3ммоль), у 25мл суміші МеОН/ТНЕ 70. (9/1) додавали 4095 водний розчин метиламіну (10,2мл, 118ммоль, 11екв.). До перемішуваного розчину повільно додавали при 09С водний розчин йодної кислоти (8,3г у 25мл води). Цей густий розчин витримували при помішуванні при кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції відстежували за допомогою І С/М5. Через одну ніч додавали воду (25мл), суміш фільтрували, і амін тричі екстрагували ЕБО. Одержану органічну фазу потім сушили над Мазо, і випарювали, одержуючи бажані продукти (МДІМУ, наприклад, 15. (К)-феніл(2-піридиніл)метанамін у вигляді жовтуватого масла (2,1г, 9595 вихід). Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (З00МГуц, СОСІв); 2,19 (бг 8, 2Н, МН»); 5,26 (т, 1Н, МСНАГ,); 7,15-7,44 (т, 7Н, Н аром.); 7,62 (т, 1Н, Н аром.); 8,58 (в, 1Н, Н аром.). М'ТЕ5І"): 185.
Метод В: а) Методика одержання проміжних альдегідів (ХМІУ); наприклад, 5-(2-(диметиламіно)етокси|піридин-2-карбоксальдегіду (Схема 8) н | М с що і (о) ран -
Суміш З-гідрокси-б6-метилпіридину (57,5г, 0,529моль), 4-тозилхлориду (110г, 0,58моль) та ТЕА (100Омл) у безводному ОМЕ (400Омл) нагрівали при 1102С в атмосфері Мо протягом 16бгод. Реакційну суміш охолоджували до сч кімнатної температури і розбавляли водою (Зл). Одержаний осад відфільтровували, промивали і сушили, ав) одержуючи неочищений (|3-(4-тозилокси)|-б-метилпіридин (102г, 7595) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержаний неочищений продукт використовували у наступній реакції без будь-якого очищення. 09
До розчину І|3-(4-тозилокси)|-6-метилпіридину (100г, 0.3вмоль) у безводному СНСЇІЗз (2л) додавали однією /-|Їче порцією МСРВА (5095 (об'єми.), 200г, 0,57моль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год, охолоджували до кімнатної температури, і тверду речовину відфільтровували. Одержаний фільтрат промивали 2095 розчином Ма»СОз (Зх!л) сушили над Ма»ЗзО; і концентрували, одержуючи « б-метил-3-(4-тозилокси)піридин-М-оксид (85г, 8095) у вигляді твердої речовини. Одержаний неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. - с До розчину оцтового ангідриду (5О0Омл), нагрітого до 909С, додавати невеликими порціями у» б-метил-3-(4-тозилокси)піридин-М-оксид (80г) протягом 2год. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16бгод в атмосфері Мо. Оцтовий ангідрид видаляли дистиляцією. Одержаний неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний ефір/СНьЬсСі», градієнт від 7:3 до 37), одержуючи 3-тозилокси-6-ацетоксиметилпіридин (55г, 5790) у вигляді рідини. - Суміш З-тозилокси-6-ацетоксиметилпіридину (50г, О,148моль) і Маон (25г, 0,62моль) у 150мл води нагрівали оо зі зворотним холодильником протягом 15год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і нейтралізували концентрованою НС. Розчинник випарювали у вакуумі, одержуючи твердий залишок, який о суспендували в етилацетаті (75Омл) і нагрівали до 602 протягом ЗОхв. при перемішуванні. Суспендований ко 20 матеріал відфільтровували, і одержаний фільтрат концентрували, одержуючи 5-гідрокси-2-гідроксиметилпіридин (15г, 8095) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Цю сполуку використовували на наступній стадії без "З додаткового очищення.
Суміш 5-гідрокси-2-гідроксиметилпіридину (14г) і МпО» (100г) в ізопропіловому спирті (ббОомл) перемішували в атмосфері Мо протягом 20год. Реакційну суміш фільтрували, а фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи 22 неочищений продукт у вигляді твердої речовини (12г). Його суспендували у суміші ацетон/ацетонітрил (по 25мл
ГФ) кожного), а твердий залишок відфільтровували. Його промивали холодною сумішшю ацетон/ацетонітрил (1:1), одержуючи чистий 5-гідроксипіридин-2-карбоксальдегід (З г) у вигляді твердої речовини. де Суміш вищезгаданого 5-гідроксипіридин-2-карбоксальдегіду (4г, 0,032моль) та К»СО»з (14г, 0,097моль) у ТНЕ (100мл) нагрівали при 6б0еС протягом 2 год в атмосфері М 5. Одержували свіжоприготований бо 2-диметиламіноетилхлорид з відповідного гідрохлориду (9,4г, О,0бмоль), до якого додавали краплями 2095 розчин
Маон (2екв.) при 02С. Потім його додавали краплями до вищезгаданої реакційної суміші при 602С. Реакційну суміш витримували при перемішуванні бгод. при тій самій температурі. Після завершення реакції суміш охолоджували до кімнатної температури, тверду речовину відфільтровували, а одержаний фільтрат концентрували у вакуумі, одержуючи очікуваний неочищений продукт. Його потім очищали хроматографією на бо колонці із силікагелем (метанол/хлороформ, градієнт від 0,195 до 295), одержуючи бажаний альдегід (ХМІ"),
наприклад, 5-(2-(диметиламіно)етокси|-піридин-2-карбоксальдегід (3,25г, 5195) у вигляді безбарвної рідини.
Б) Методика одержання амінів (М і МУ; наприклад, (2-Ч6-КК)-аміно(феніл)метил|піридин-3-ілюкси)етил|диметиламіну я нн о я
Стадії а) - а), описані в методі А застосували до альдегіду (ХМІ") з попередньої стадії, наприклад, 5-(2-(диметиламіно)етокси|піридин2-карбоксальдегіду, одержуючи бажаний амін (ІМ, МУ, наприклад, (2-«(6-КК)-аміно(феніл)метилі|піридин-3-іл)окси)етил|диметиламін (165мг, вихід 9695). Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення.
М'(Е5І"): 271.
Проміжна сполука 2: Одержання рацемічних амінів загальної формули (ІМ); наприклад.
Мв-хлорпіридин-3-ілУуфеніл)метиліаміну; (2-хлорпіридин-4-ілуУфеніл)метиліаміну; 5-(аміно(феніл)метил|піридин-2-олу; 5-І(аміно(феніл)-метил/|-М,М-диметилпіридин-2-аміну;
І(1-метилпіперидин-4-іл)х/(феніл)метил|-аміну
Метод А: а) Методика одержання проміжних кетонів (ХІХ"); наприклад, (б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метанону Га о іо) м «- а сч
Карбонову кислоту, наприклад, б-хлорнікотинову кислоту (3,151г, 2о0ммоль) розчиняли у безводному ОСМ.
Суміш охолоджували до 02С. Додавали послідовно оксалілхлорид (2,58мл, ЗОммоль) та ОМЕ (77мл). Суміш «2 перемішували при 02С протягом год. ЗОхв., потім при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинники со випарювали. Одержаний неочищений продукт розчиняли в толуолі, і розчинники знову випарювали, одержуючи відповідний хлорангідрид (ХМІ"), наприклад, б-хлорнікотиноїлхлорид (2,886г, 82905 вихід). Його розчиняли в - бензолі (5Омл) і додавали АЇїСіз (5,248г, 394ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при 80 2. Після охолодження до кімнатної температури додавали воду. Дві одержані фази розділяли, і водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом і сушили над Мо950О,;, фільтрували і « концентрували, одержуючи бажаний продукт (ХІХ"), наприклад, (б-хлорпіридин-З-іл)/уфеніл)метанон у вигляді шо 70 жовтуватого масла (3,884г, 6795 вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без додаткового с очищення. 1» "ІН яЯМеР (ЗООМГц, СОС); 7,41-7,57 (т, ЗН, Н аром.); 7,64 (т, 1Н, Н аром.); 7,73-7,83 (т, 2Н, Н аром.); 8,08 (аа, У-3,0Гц, 9,0Гу, 1Н, Н піридин.); 8,76 (а, 9-3,0Гц, 1Н, Н піридин). М'(Е5І"): 218.
Б) Методика одержання проміжних оксимів (ХХХХІПІ"); наприклад, оксиму (б-хлорпіридин-3-ілуфеніл)метанону - он
М. (ее) («в) з 50 ! -ь Кетон, одержаний на попередній стадії (ХІХУ, наприклад, (б-хлорпіридин-3-іл)уфеніл)метанон (435мг, 2ммоль), розчиняли в ЕН (40Омл). Додавали ОІЕА (1,027мл, бммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (417мг; бммоль). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Розчинники видаляли. Одержану неочищену суміш розчиняли в етилацетаті (40мл) і тричі промивали водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випароввали, одержуючи бажаний продукт (ХХХХІ"), наприклад, оксим о (б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метанону (41З3мг, 8995 вихід). Цю сполуку використовували на наступній стадії без ко додаткового очищення. "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»5); 7,22-7,52 (т, 6Н, Н аром.); 7,75 (т, 1Н, Н аром.); 8,45 (а, 9-3,0ГЦ, 1Н, Н піридин). 60 М'(Е8І): 233. М'(Е5Г): 231. с) Методика відновлення оксиму до проміжного первинного аміну (ІМ); наприклад, одержання ((б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метил|аміну б5 ни ше; ік
Оксим, одержаний на попередній стадії (ХІХ"У), наприклад, оксим (б-хлорпіридин-3-іл)уфеніл)метанону (368мг, 1,58ммоль) розчиняли в льодяній оцтовій кислоті (20мл). Додавали частинами металічний 27п (1,034г, 70 15,8ммоль) при кімнатній температурі. Хід реакції відстежували за допомогою І С/М5. Після завершення відновлення функціональної групи оксиму реакційну суміш фільтрували, і розчинники випарювали. Неочищений залишок розчиняли у ОСМ і тричі промивали насиченим розчином Мансо з. Потім його сушили над Ма5О»,, фільтрували і випарювали. Залишок додатково очищали хроматографією на колонці із силікагелем (ОСМм/Меон 201 із 296 МН;ОН), одержуючи бажаний продукт (ІМ), наприклад, (б-хлорпіридин-3-ілуфеніл)метиліамін (188 мг, 75 54905 вихід).
Т"Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 5,18 (з, ІН, СНМН»); 7,14-7,32 (т, 6Н, Н аром.); 7,61 (да, У-3,0Гц, 6,0Гц, 1Н, Н піридин.); 8,37 (а, 9-3,0ГЦ, 1Н, Н піридин). М'"(Е5І"): 219.
Метод В: а) Методика заміщення проміжних сполук (ХІХ') в ароматичному циклі, наприклад, (в-хлорпіридин-3-іл)/хфеніл)уметанону алкоголятом натрію, з одержанням проміжного кетону (ХІХ"); наприклад, (б-трет-бутоксипіридин-3-іл3ууфеніл)метанону о с о
М й «-
В колбу місткістю 5мл для проведення реакції у мікрохвильовій печі додавали Ман (55-6595 у маслі, 192мг, 4 4ммоль) і безводний ТНЕ (2мл), а потім спирт, наприклад, трет-бутанол. Суміш нагрівали протягом ЗОхв. при см 602. Проміжні сполуки (ХІХ"); наприклад, (б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)-метанон (435мг, 2ммоль) розчиняли у | «в) безводному ТНЕ (2мл), і додавали до заздалегідь приготованого розчину алкоголяту. Цю суміш нагрівали 40хв. у со мікрохвильовій печі при 1002. Після завершення реакції додавали воду і етилацетат. Одержані фази розділяли,
Зо і водну фазу двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над МоЗО4, фільтрували і - випарювали, одержуючи очікуваний продукт (ХІХ"), наприклад, (б-трет-бутоксипіридин-3-іл)уфеніл)метанон (191мг, вихід 37905). "ІН яЯМР (З00МГЦ, СОСІв8); 1,62 (в, 9Н, Ви); 6.72 (а, 9-6,0ГЦ, 1Н, Н аром.); 7,42-7,53 (т, 2Н, Н аром); «КГ 7,58 (т, 71Н, Н аром.); 7,71-7,80 (т, 2Н, Н аром.); 8,05 (аа, 9У-3,0Гц, 9,0ГцЦ, 7ТН, Н піридин.); 8,37 (а, шо то УЕЗ,ОГЦ, 1Н, Н піридин). (М-ВияНІ" (Е5І"): 200. М'(ЕЗІ): 255. с Б) Методика одержання проміжних первинних амінів (ІМ); наприклад, 5-І(аміно(феніл)метил|піридин-2-олу і» в -і І
М
(ее) он о Методику, описану в Методі А, стадії Б) та с), застосовували до проміжної сполуки (ХІХ"), наприклад, ко 20 (в-трет-бутоксипіридин-3-ілу(феніл)метанону, одержуючи бажаний амін (М), наприклад, 5-(аміно(феніл)метил|піридин-2-ол (1бОмг, кількісний вихід). Протягом стадії відновлення 7п у АсоОн ть трет-бутильна група відщдщеплювалась, при цьому безпосередньо утворювався відповідний піридин-2-ол. Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення.
М'(Е5І7): 201.
Метод С: гФ) а) Методика заміщення проміжних сполук (ХІХ') в ароматичному циклі, наприклад, т (б-хлорпіридин-З-іл)хуфеніл)уметанону аміном, з одержанням проміжних кетонів (ХІХ"); наприклад, (6-М,М-диметиламінопіридин-3-іл) (феніл)метанону бо я 65 ЯМ.
У колбу місткістю бмл для проведення реакції у мікрохвильовій печі додавали проміжну сполуку (ХІХ"У); наприклад, (б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метанон (217мг, Тммоль), разом із безводним ТНЕ (1,5мл) і 2М розчином диметиламіну в ТНЕ (Змл, бекв.). Цю суміш нагрівали 12Охв. У мікрохвильовій печі при 1802С. Після завершення реакції додавали воду. Водний розчин підлуговували МасН 5М до рн. Його потім тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над М950;, фільтрували і випарювали, одержуючи очікуваний продукт (ХХХХМІ), наприклад, (6-М,М-диметиламінопіридин-3-ілууфеніл)метанон (88мг, 3995 вихід). "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 3,19 (в, 6Н, ММе»); 6,56 (а, уУ-9,0Гц, 1Н, Н аром.); 7,40-7,49 (т, 2Н, Н аром.); 7,53 (т, 1ТН, Н аром.); 7,68-7,76 (т, 2Н, Н аром.); 8,04 (аа, 9-3,0, 9,0ГЦ, 1Н, Н піридин.); 8,60 (а, 9-3,0Гц, 70. 1Н, Н піридин). М'ЄЕ5І"): 227. (е)) Методика одержання проміжних первинних амінів (ІМ); наприклад, 5-(аміно(феніл)метил|-М,М-диметилпіридин-2-аміну пьн
М рн
Методику, описану в Методі А, стадії Б) і с), застосували до проміжної сполуки (ХХХХМІ); наприклад, (6-М,М-диметиламінопіридин-3-ілууфеніл)метанону, одержуючи бажаний амін (М), наприклад, 5-(аміно(феніл)метил|-М,М-диметилпіридин-2-амін, (1З3бмг, вихід 8390). Цей неочищений первинний амін використовували без додаткового очищення.
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 2,13 (бг 8, 2Н, МН»); 2,99 (в, ЄН, ММе»); 5,06 (в, 1Н, СНМН»), 6,41 (4, 9-9,0Гц, 1Н, с Н аром.); 7,10-7,41 (т, 6Н, Н аром.); 8,09 (й, 9-3,0Гц, 1Н, Н піридин). М'(Е8І"): 228. 5)
Метод 0: а) Методика одержання захищених ВОС проміжних /амінокетонів (ХІХУ); наприклад, феніл(піперидин-4-іл)уметанону «- сч «в)
М рос со
Проміжний амінокетон ХІХ", наприклад, гідрохлорид феніл(піперидин-4-іл)метанону (1,129г, Бммоль), ї- суспендували у ОСМ (25мл). Додавали ОІЕА (0,94мл, 5,5ммоль), і одержану неоднорідну суміш охолоджували до
ОС. Додавали ди-трет-бутилдикарбонат (1,20г, 5,5ммоль) у вигляді твердої речовини. Суміш перемішували 5хв. при 02 і 1год. при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш промивали 1-н. водним розчином НС, « потім насиченим Мансо», розсолом і сушили над Ма5О»5. Після фільтрування і випарювання одержали очікуваний продукт (ХІХ"У), наприклад, трет-бутил-4-бензоїлпіперидин-1-карбоксилат (1,333г, вихід 9290) у вигляді твердої - с речовини білого кольору. у» "ІН яЯМеР (З00МГЦц, СОСІ8); 1,44 (в, 9Н, Вос); 1,59-1,76 (т, 2Н); 1,76-1,88 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н); 3,38 (т, 1Н); 4,14 (т, 2Н); 7,41-7,49 (т, 2Н, Н аром.); 7,55 (т, 1Н, Н аром.); 7,88-7,95 (т, 2Н, Н аром.). ІМА4Ви-НІ (ЕІ): 15 234. М'Е5І): 288. -1 Б) Методика одержання проміжного оксиму (ХХХХІЇ"); наприклад, трет-бутил-4-(2)-(гідроксіїмінохфеніл)метилі|піперидин-1-карбоксилату 09 сн о М з 50 -З М ос
Методику, описану в Методі А, стадія Б), застосували до вихідної проміжної сполуки ХМ", наприклад, 5Бв трет-бутил-4-бензоїлпіперидин-1-карбоксилату (1,0г, З,4бммоль), одержуючи бажаний продукт ХХХХІЇ", наприклад, трет-бутил-4-(2)-(гідроксіїміно)х/феніл)метил|піперидин-1-карбоксилат із виходом 9495 і чистотою
Ф, 97905 за даними НРІ С. Цю сполуку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. іме) "ІН яЯМеР (З00МГЦц, СОСІ8); 1,42 (в, 9Н, Воеє); 1,35-1,58 (т, 2Н); 1,58-1,84 (т, 2Н), 2,62 (т, 1Н, основний ізомер), 2,63-2,82 (т, 2Н); 3,39 (т, 71Н, неосновний ізомер); 4,12 (т, 2Н); 7,20-7,51 (т, 5Н, Н аром.). 6бо |МАВиЕНІ" (Е5І"): 249. М'(Е5І: 303. с) Методика відновлення проміжного оксиму ХХХХП" до первинного аміну (ІМ); наприклад, до трет-бутил-4-(аміно(феніл)метилі|піперидин-1-карбоксилату б5 на
М в
Проміжний оКксимМ ХХХ, наприклад, трет-бутил-4-(2)-(гідроксіїмінох/феніл)метил|піперидин-1-карбоксилат, розчиняли у Меон. Додавали Ра/сС (1095), і суміш витримували у атмосфері Но» під тиском 30 бар (ЗМПа) протягом ночі. Після завершення відновлення розчин фільтрували через целіт, і розчинники випарювали, одержуючи неочищений первинний амін. Його розчиняли у ЕС2О і тричі екстрагували 1-н. НСІ. Об'єднані кислотні фракції промивали один раз ЕБО. Потім їх 72 підлуговували 5-н. МаонН. Підлуговану водну фазу тричі екстрагували ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над Мао», фільтрували і випарювали, одержуючи первинний амін ІМ, наприклад, трет-бугил-4-І(аміно(феніл)метил|піперидин-1-карбоксилат (729мг, 6895 вихід), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 0,93-1,30 (т, 2Н); 1,42 (в, 9Н, Вос); 1,62 (га, 1Н); 1,82-1,98 (т, 2Н); 2,59 (т, 2Н), 3,61 (а, 9-9,0Гц, 1Н); 4,10 (т, 2Н); 7,19-7,35 (т, 5Н, Н аром.). М'ЄЕ5І"): 291. а) Методика відновлення групи вос до третинного аміну (ХХХІ); наприклад, 1-"1-метилпіперидин-4-іл)-1-фенілметанаміну на | о !
Проміжну сполуку ХХХІ, наприклад, трет-бутил-4-(аміно(феніл)метил|піперидин-1-карбоксилат (1,0г, ж
З,44ммоль), розчиняли у безводному ТНЕ (50Омл). Додавали частинами ГіАІН у (261мг, 6,89ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Після завершення реакції суміш гасили доданням см краплями води (бмл), а потім додавали 1-н. МаснН (бмл) і Нь»О (мл). Одержану суспензію екстрагувати «3 етилацетатом, сушили над Ма5Оу4 і випарювали, одержуючи неочищений продукт. Його додатково очищали флеш-хроматографією (ОСМ/Меон 20:11 з 295 МН.ОН), одержуючи третинний амін ХХХІЇ, наприклад, со 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1-фенілметанамін (444,бмг, вихід 63965). -
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 1,12-1,53 (т, 4Н); 1,62 (г 8, 2Н, МН»); 1,77 (т, 1Н); 1,83-2,03 (т, 2Н); 2,22 (в, ЗН,
СНУ); 2,75 (т, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 3,60 (4, 9-6,0Гц, 1Н); 7,18-7,35 (т, 5Н, Н аром.). М'ЄЕ5І"): 204. е) Розділення енантіомерів проміжної сполуки (ХХХІ); наприклад, « 1-/1-метилпіперидин-4-іл)-1-фенілметанаміну, хроматографією на хіральному сорбенті З 70 Обидва енантіомери проміжної сполуки ХХХІЇ, наприклад, 1-(1-метилпіперидин-4-іл)-1-фенілметанаміну с (5,00г), розділяли на колонці з хіральним сорбентом (СпігаІсеї! О0-Н, 250ммх2Омм; розмір зерна 5мкм, виробник 1» Спігаї Тесппоіодіез Еицгоре). Поділені на 35 проб енантіомер (К) (2,344г, час затримання-5,897хв.) і енантіомер (5) (2,552г, час затримання-7,898хв.) були розділені обидва з е.е.299,895 (визначено на аналітичній колонці СпігаІсеї! О0Б-Н, 250х4,б6мм, розмір зерна 5мкм, виробник СпігаІ Тесппоіодіез Еигоре) та 9895 виходом. -1 що Абсолютну конфігурацію кожного енантіомеру встановлювали за кореляцією з біологічною активністю кінцевих продуктів: відомо, що продукти ХХХІЇ, що містять (5)-2-заміщений бензиламін, є більш активними, ніж ті, що (ее) містять (К)-2-заміщений бензиламін. о 1-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-фенілметанамін
Застосовуючи загальний Метод А і використовуючи як вихідну сполуку 2-хлорізонікотинову кислоту, одержали ко вказану в заголовку сполуку (вихід 62905). - нан о '
Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»); 1,69 (в, 2Н, МН»); 5,08 (в, 1ТН, СНМН»); 7,12-7,31 (т, 6Н, Н аром.); 7,34 (Брг в, 1Н, о Н піридин.); 8,20 (а, У-6,0Гц, 1Н, Н піридин). М'(ЄЕ5І"): 219. М'«Е5І): 217.
Проміжна сполука 3: Одержання аміноспиртів загальної формули (ХХМІ); наприклад, бо З-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанолу; З3-аміно-3-(2-фторфеніл)-1-пропанолу;
З-аміно-3-(4-фторфеніл)-1-пропанолу: 3-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)-1-пропанолу;
З-аміно-3-(2-метилфеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(2-метоксифеніл)-1-пропанолу;
З-аміно-3-(4-метилфеніл)-1-пропанолу; 3-аміно-3-(2,3-дифторфеніл)-1-пропанолу;
З-аміно-3-(4-метилфеніл)-1-пропанолу: 3-аміно-3-(4-метоксифеніл)-1-пропанолу; бо З-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанолу
Метод А:
До суспензії боргідриду натрію (0,585г, 15,47ммоль) у безводному ТНЕ (20мл) додавали відповідну амінокислоту (ХХМ), наприклад, 3-(2,4-диметилфеніл)-р-аланін (1,25г, 6,45ммоль) у безводному ТНЕ (2Омл).
Реакційну суміш перемішували в інертній атмосфері і охолоджували до 02С на льодяній бані. Додавали краплями розчин йоду (1,64г, 6,45ммоль) у безводному ТНЕ (1Омл), протягом ЗОхв., що супроводжувалось інтенсивним виділенням водню. Після заверешення додання йоду та припинення виділення газу колбу нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18год. і потім охолоджували до кімнатної температури і обережно додавали метанол (10Омл), доки суміш ставала прозорою. Після додаткового перемішування протягом ЗОхв. розчинник видаляли, 70 одержуючи білу пасту, яку розчиняли в 150мл 2095 водного розчину КОН. Розчин перемішували протягом 4год. і екстрагували ЮОСМ (Зх15О0мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, одержуючи бажані аміноспирти (ХХМІ), наприклад, 3-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанол у вигляді жовтуватого масла (0,85г, 74905).
І рай он
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 1,82 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,27 (з, ЗН), 2,30 (з, ЗН), 3,50 (різ, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 6,95 (в, 1Н), 7,02 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,34 (а, 9-7,9 Гу, 1Н).
Метод В:
Розчин алюмогідриду літію (2,5мл 1М розчину у ТНЕ) повільно додавали до амінокислоти (ХХУМ), наприклад, 3-(2-фторфеніл)-р-аланіну (272мг, 1,65 ммоль) у ТНЕ (4мл) при 02С. Суміш перемішували при кімнатній с температурі протягом год. і гасили доданням 0О,бмл води, потім додавали О,бмл 1-н. Маон і О,бмл води.
Одержану суспензію фільтрували, сушили картриджем із Ма»5О) і концентрували під зниженим тиском. Цей о неочищений продукт (ХХМІ), наприклад, З-аміно-3-(2-фторфеніл)-1-пропанол (131мг, 6990), безпосередньо використовували на наступній стадії.
Метод С: ч-
Одержання амінів загальної формули (ІМУ/ЛМ" ферментним розділенням; наприклад, (5)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанолу та (К)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанолу сч а) Ферментне розділення: ав!
Етил-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропаноат (5,3г, 23ммоль) суспендували у фосфатному буфері (15мл, рн-в8,2) і обережно перемішували, після чого додавали ліпазу Атапо Р (31Змг). Потім суміш перемішували при со Кімнатній температурі, підтримуючи рНВ,.2 шляхом додавання 1-н. МасОН за необхідності. Омилювання - контролювали за допомогою НРІ С на хіральному сорбенті (колонка СНІКАГ РАК АБ; гексан/(ІЗОН/ТЕА 95:5:0.1), і реакцію зупиняли якраз перед завершенням споживання 5-енантіомеру. Суміш фільтрували, і до одержаного фільтрату додавали 1-н. Маон, потім фільтрат двічі екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні шари промивали « розсолом, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, одержуючи 2,72г чистого 40. В-етил-З-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропаноату (НРІ С на хіральному сорбенті: час затримання:-9,8хв.; ее-9995); 2 с "Н-ЯМР (СОСІз): 7,40 (т, 1Н); 6,80 (т, 2Н); 4,60 (т, 1Н); 4,10 (т, 2Н); 1,93 (т, 2Н); 1,25 (т, ЗН)).
Водну фазу ліофілізували і повторно розчиняли в 1-н. НОСІЇ. Розчин фільтрували через картридж із ЗСХ, )» суспендували в меон/Асм 31, фільтрували і концентрували, одержуючи чисту 8-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропіонову кислоту у вигляді дуже білого порошку ("Н-ЯМР (0290): 7,43 (4, 1Н); 7,00 (т, 2Н); 4,93 (в, 1Н); 3,25 (в, 2Н); 3,00 (т, 2Н). Енантіомерну чистоту кислоти контролювали одержанням і метилового складного ефіру з ТМ5-діазометаном та аналізом методом НРІС на хіральному сорбенті із со використанням колонки СНІКАЇСЕЇ О0-Н та елююванням сумішшю гексан/ізопропіловий спирт/триетиламін (95:5:0.1). Час затримання (8-енантіомер)-10,Охв.; час затримання (К-енантіомер)-9,4хв.; ее описаного вище о 8-енантіомеру-95,590. з 50 Б) відновлення до спирту (5)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол -
Е на т он (5)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол одержали, застосовуючи загальний метод С, описаний для проміжної сполуки 2, з (5)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропіонової кислоти. бо ТН ЯМР (СОСІз): 7,30 (т, 1Н); 6,83 (т, 2Н); 4,37 (т, 1Н); 3,82 (т, 2Н); 1,90 (т, 4Н). (К)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол б5
Е
Е г ни
ОН
(К)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропанол одержали, застосовуючи загальний метод В, описаний для проміжної сполуки 2, з етил-(К)-3-аміно-3-(2,4-дифторфеніл)-1-пропаноату.
Метод 0:
Амінокислоту (ХХУМ), наприклад, 3-(4-фторфеніл)-р-аланін (Текв.), розчиняли у безводному ТНЕ (30 об'ємів) і додавали ВНЗОМ5 (2,5екв.). Суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом від 2год. до 24год., до повного вичерпання вихідного матеріалу за даними аналізу методом І С-М5. Потім реакцію гасили, повільно додаючи Меон, і суміш перемішували протягом год. при кімнатній температурі. Розчинники потім видаляли 72 випарюванням, і до залишку додавали 15мл водного розчину КОН (2095).
Сполуки потім екстрагували ОСМ, сушили над Ма»зО,, фільтрували і видаляли ОСМ. Виходи бажаних сполук (ХХМІ), наприклад, 3-(4-фторфеніл)-В-аланіну, варіювали від 7095 до 9095.
Е
НА
0 с
ТН ЯМР (З6О0МГуц, ОМ50О); 1,53 (в, 9Н), 3,62-3,63 (4, 2Н), 5,33-5,44 (в, 2Н) 7,10(Ь, 1Н), 8,94 (в, 1Н).
Подібним чином, застосовуючи один із цих трьох методів і використовуючи як вихідні продукти придатні і9) наявні на ринку амінокислоти (ХХУ), одержували нижчеописані, відповідні проміжні аміноспирти (ХХМІ):
З-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)-1-пропанол:
Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2,6-дифторфеніл)-р-аланін, одержали -чее вказану в заголовку сполуку (6095 вихід).
Е с ну о с
Е і - он
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 1,71 (а, 9У-13,9Гц, 1), 2,20 (т, 1Н), 3,12 (т, 2Н), 3,80 (т, 2Н), 4,44 (49,
У-10,5ГЦ, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 7,19 (т, 1Н). «
З-аміно-3-(2-метилфеніл)-1-пропанол: 7
У й й й й
Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2-метилфеніл)-р-аланін, одержали с вказану в заголовку сполуку (вихід 80905). і» ня -І со он
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз): 1,84 (т, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 3,07 (бів, 2Н), 3,77 (т, 2Н), 4,35 (ад, 9У-9,0Гц і о 3,8Гц, 1), 7,08-7,38 (т, 4Н). З-аміно-3-(2-метоксифеніл)-1-пропанол: ка 20 Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2-метоксифеніл)- р-аланін, одержали зх вказану в заголовку сполуку (вихід 70905). ни о.
Ф) юю он "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІВ): 1,77 (т, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 3,50 (ргв, 2Н), 3,78 (т, 5Н), 4,39 (да, 9-9,8Гц і во 3,8Гу, 1Н), 6,86 (пт, 2Н), 7,20 (т, 2Н).
З-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанол:
Застосовуючи загальний Метод В і використовуючи як вихідну сполуку 3-(2,4-диметилфеніл)-р-аланін, одержали вказану в заголовку сполуку (8895 вихід). б5 нин
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв): 1,82 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,27 (з, ЗН), 2,30 (з, ЗН), 3,50 (різ, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 4,48 (т, 1Н), 6,95 (в, 1Н), 7,02 (а, 9-7,9Гу, 1Н), 7,34 (а, 9-7 ,9Гу, 1Н). 70 Проміжна сполука 4: Одержання відсутніх на ринку вторинних амінів; наприклад. 2-К2-фурилметил)аміно|етанолу; метил-3-(метиламіно)пропаноату
Метод А:
Альдегід, наприклад, 2-фурфуральдегід (2г, 20,82мМмМоль), і амін, наприклад, 2-аміноетанол, (1,65г, 27,0бммоль) вливали разом у суміш 1:11 ТМОР:ОСЕ (5О0мл), і реакційну суміш охолоджували до 02С. Додаваш /5 Чотирма послідовними порціями протягом періоду 5хв відновлювальний агент Мавн(Одс)з (6,18г, 29,14ммоль), реакційну суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 1бгод. Розчинники видаляли з реакційної суміші у вакуумі, а залишок розподіляли між дихлорметаном (15Омл) і насиченим розчином бікарбонату (5Омл). Після розділення органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонату (5Омл) і розсолом (5Омл). Об'єднані органічні шари потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і видаляли 2о розчинник у вакуумі. Бажані вторинні аміни, наприклад, 2-(2-фурилметил)аміно|етанол, одержували у вигляді жовтуватого масла (1,82г, 62965). о 4 еехоон н с 29 ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 2,71 (т, СНЬМ, 2Н), 3,25 (в, СНОМ, 2Н), 3,65 (т, СН»О, 2Н), 4,98 (в, МН, 1Н), 6,16 о (в широкий, СНУ, 1Н), 6,25 (в широкий, СНУ, 1Н), 7,3 (в широкий, СНУ, 1Н); М'(Е5І"): 142,5; М'ЕБІУ: 1401.
Метод В:
Метилакрилат (З,1г, Текв., Збммоль) розчиняли у СНСЇІз (5Омл), і додавали однією порцією метиламін (1,68Гг, 1,5екв., 56 ммоль). Реакційну суміш перемішували і нагрівали при 402С протягом 12год. Розчинники випарювали - при відкачуванні, одержуючи жовтувате масло, метил-3-(метиламіно)пропаносат (3,6бг, 85,3905 вихід). с -- АД - щі "В со
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»); 2,50 (в, СНУМ, ЗН), 2,51 (т, СНЬМ, 2Н), 2,85 (т, СНЬС(О), 2Н), 3,69 (з, СНЗО, ЗН). -
Проміжна сполука 5: Одержання відсутніх на ринку сульфонілхлоридів (МІ) та/або сульфокислот (Х); наприклад. 4-метокси|1,1-біфеніл)4-сульфонілхлориду; 4-хлор(|1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлориду; 3'-хлор-1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлориду; 3'-метил|(|1,1'-біфеніл|-4-сульфонілхлориду; « 2-хлор(|1,1-біфеніл|-4-сульфоніл хлориду; 2-метил(|1,1"-біфенілі-4-сульфонілхлориду; 4-метил(1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлориду; 4'-метокси|1,1"-біфенілі-4-сульфонілхлориду; - с 4"-метокси|1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлориду; 4-(3-піридиніл)ібензолсульфонату натрію
С. "оо.
І
Метод А: - а) 4-метоксифенілборна кислота: со До розчину 4-броманізолу (100г, О,5Змоль) у безводному ТНЕ (Тл) повільно додавали Виї і (494мл, 0,б4моль) при -782С і перемішували протягом 2год. До суміші повільно додавали н-бутилборат (147г, О,б4моль) протягом ші ЗОхв. і перемішували при кімнатній температурі протягом 12год. Після завершення реакції суміш гасили водою ко 20 (400мл), підкислювали 1,5-н. НСІ, і відфільтровували твердий осад. Тверду речовину промивали водою і сушили, одержуючи 4-метоксифенілборну кислоту (75г, 92905). ть Б) 4-метокси|1,1"-біфеніл)|-4-сульфокислота:
Суміш 4-метоксифенілборної кислоти (З5г, 0,2Змоль), 4-бромбензол-сульфонату натрію (50г, 0,19моль) і
Ма»СоО» (200г) розчиняли в толуолі (100Омл) і воді (500мл). До цієї суміші додавали РЯ(РР з) (11г, 0,011моль), 29 |і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12год. у атмосфері М». Реакційну суміш
ГФ) охолоджували, відфільтровували твердий залишок, промивали толуолом і підкислювали 6-н. НСІ. Твердий осад відфільтровували і сушили, одержуючи 4'-метокси|1,1'-біфеніл|-4-сульфокислоту (45г, 88905). о с) 4-метокси|1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлорид:
До суміші 4"-метокси|1,1"-біфеніл|-4-сульфокислоти (З0г, 0,1їмоль) і тіонілхлориду (ЗОмл) додавали ОМЕ бо (Імл), Її реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом бгод. Надлишок тіонілхлориду відганяли, і неочищений продукт очищали хроматографією на колонці із силікагелем (петролейний ефір/СНеІ», 11), одержуючи 4'-метокси|1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлорид (З0г, 95905).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з); 3,9 (СНЗО, зв, ЗН), 7,31 (система АВ, 4-6Гц, 2хН", 2хНУ), 7,95 (система АВ, .-6Гу, б 2хН2, 2хНУ); М'«ЕВІ"): 283,2; М'(ЕВІ: 281,6.
Подібним чином, використовуючи придатні наявні на ринку борні кислоти та арилброміди, одержували інші відповідні сульфонілхлориди, як описано вище. 25» я
М- Й
Метод В: а) ізобутил-4-бромбензолсульфонат: 4-бромбензолсульфонілхлорид (850г, 0,19моль) суспендували у 2-пропанолі (45мл, Зекв.), і суспензію охолоджували до температури нижче 1020. Додавали частинами піридин (З2мл, 2екв.), підтримуючи температуру 70 реакційної суміші нижче 102С. Після завершення реакції (приблизно Згод) додавали 11мл льодяної оцтової кислоти, а потім 250мл метил-трет-бутилового простого ефіру (МТВЕ). Шари розділяли, і збагачений органічний шар послідовно промивали 125мл 1-н. водного розчину хлористоводневої кислоти і 150мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Розчинник у збагаченому МТВЕ розчині замінювали на гексан (тобто додавали гексан з одночасною дистиляцією МТВЕ) для ініціювання кристалізації. Суспензію кристалів відфільтровували, осад 72 промивали і сушили у вакуумі при температурі не вище 259С, одержуючи 48г (вихід 8790) ізобутил-4-бромбензолсульфонату.
Б) 4-(ізобутоксисульфоніл)фенілборна кислота:
До розчину ізобутил 4-бромбензолсульфонату (5бг, 200ммоль) в 280мл ТНЕ додавали триізопропілборат (в4мл, 1,82екв.), і реакційну суміш охолоджували до температури нижче -652С. До цього охолодженого розчину, повільно додавали я-бутиллітій (144мл, О,Уекв., 1,07М в гексані), підтримуючи температуру нижче -65 20.
Реакційну суміш перемішували протягом щонайменше 0,5год. і потім гасили 1М сірчаною кислотою (200мл).
Реакційній суміші давали нагрітися приблизно до 202С. Шари розділяли, і збагачений органічний шар, який містив З5г (вихід 9295) 4-(ізобутоксисульфоніл)фенілборної кислоти, використовували без додаткового очищення сч на наступній стадії. й й й с) 4-(3-піридиніл)бензолсульфонат натрію: (Фо)
Розчин 23г (93,Зммоль) 4-(ізобутоксисульфоніл)-фенілборної кислоти у суміші ТНЕ-гексан-МТВЕ концентрували до концентрації приблизно 7мл/г. Частину цього розчину, який містив приблизно 4,7г (19ммоль, 0,2бекв.) вищезгаданої кислоти, додавали до розчину 15,4г (/Убммоль) 3-йодпіридину в 1О00мл знегаженого «- тетрагідрофурану. До цього розчину додавали трис(дибензиліденацетон)-дипаладій(О) (0,5г, 0О,боб(моль) і знегажений водний розчин карбонату натрію (З0Омл, Зекв.). Реакційну суміш нагрівали приблизно до 5092С для с ініціювання реакції сполучення. Під час цієї реакції додавали декількома частинами Ра 5(ара)з (0,5г на кожне о додання) і збагачений органічний концентрат, який містив 4-(ізобутокси-сульфоніл)фенілборну кислоту (4,7г, 0О,26бекв. на кожне додання) до повного вичерпання З-йодпіридину. Реакційну суміш нагрівали приблизно при 552С со
Зз5 протягом додаткових 4год. Реакційну суміш фільтрували і промивали метил-трет-бутиловим простим ефіром. рН че збагаченого продуктом водного розчину доводили приблизно до 4, обробляли тритіациануровою кислотою (г) |і фільтрували для видалення Ра-вмісних побічних продуктів. рН збагаченого продуктом водного розчину доводили приблизно до 7 і насичували твердим Масі (118г) для ініціювання кристалізації продукту. Знесолений продукт сушили у вакуумі при температурі нижче ніж 702С. Для перекристалізації висушений продукт розчиняли у ЗБбОмл « етанолу міцності 190 при приблизно 759. Розчин фільтрували, концентрували до об'єму приблизно 10О0млі 3 с охолоджували приблизно до 302С для ініціювання кристалізації. Додавали приблизно 200мл МТВЕ для досягнення у» максимального виходу. Суспензію кристалів фільтрували, осад промивали і сушили у вакуумі при температурі нижче ніж 702С, одержуючи 13,4г (7090 вихід) 4-(З-піридиніл)бензолсульфонату натрію. "Н ЯМР (З00МГуц, ОМ50О); 7,45 (система АВ, У-6Гц, 2хНУ, 2хНУ), 7,8 (аа, У-4Гу, 9-6Гц, НУ), 8,71 (да, 9-7Гц, - но У-1гц, НУ, 8,81 (аа, У-6Гу, У-1Гу, НУ), 9,19 (а, У-1Гц, НУ; М'(ЕВІ"): 236,2; М'(Е8І): 234,2.
Інші відповідні сульфонілхлориди або сульфокислоти одержували, як описано вище, наприклад, метиловий (ее) складний ефір 4-(хлорсульфоніл)-феніл-у,у-диметилоцтової кислоти
Фо |у 5-0 о 6-7 м -М ри
Метод С: а) метиловий складний ефір 2-метил-2-фенілпропіонової кислоти: 2-метил-2-фенілпропанову кислоту (1,045Гг, 6,Збммоль) розчиняли у 10мл суміші толуол/Месн (1:1). Додавали триметилсилілдіазометан (9,54мл 2М розчину в іФ) гексані, 19, 08ммоль, Зекв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім ко розчин випарювали у вакуумі, одержуючи залишок, який розчиняли в ЕАс. Органічний шар промивали насиченим МансСоО»з, насиченим МасСі і сушили над М95Оу5. Розчинник випарювали, одержуючи безбарвний 60 продукт (1,1г, кількісний вихід). ТН-ЯМР (СОСІ»з) 5 7,22-7,34 (т, 5Н); 3,66 (8, ЗН); 1,59 (в, 6Н).
Б) метиловий складний ефір 4-(хлорсульфоніл)-феніл-у,х-диметилоцтоної кислоти:
Метиловий складний ефір 2-метил-2-фенілпропіонової кислоти (1,1г, 6,17ммоль) розчиняли у 20мл безводного
ОСМ, і реакційну суміш охолоджували до -782С. Додавали краплями хлорсульфонову кислоту (2,05мл, 30,8бммоль, бекв.), розчинену в 10мл безводного ОСМ, протягом 2год. Реакційну суміш перемішували протягом бо ночі при кімнатній температурі. Реакцію гасили доданням льоду, а продукт екстрагували ЮОСМ (З хбОмл).
Органічний шар промивали насиченим Масі, сушили над М95О,.), випарювали, одержуючи масло (1г, вихід: 5990, чистота за даними НРІ С: 84965). 7"Н-ЯМР (СН»Со) 5 7,99 (4, 9-9,1Гц, 2Н); 7,58 (д, 9У-8,7Гц, 2Н); 3,69 (з, ЗН); 1,56 (з, 6Н). М5 (ЕБІ): 275,15.
Проміжна сполука 6: Проміжні тіазолідини загальної формули (М); наприклад. трет-бутил-2-((((1 Н-3-гідрокси-1-фенілпропіліаміножкарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат й ай
Із
Наявну на ринку 3-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (ІП) (1г, 4,29ммоль) 75 розчиняли у безводному ТНЕ (50Омл). Встановлювали у колбу механічну мішалку, і одержаний розчин інтенсивно перемішували. Розчин охолоджували до -252С і додавали М-метилморфолін (1,084г, 10,72ммоль) у безводному
ТНЕ (бмл). Потім протягом 1Охв. додавали краплями розчин ізобутилхлорформіату (0,615г, 4,5ммоль) у безводному ТНЕ (1Омл), продовжуючи інтенсивне перемішування; підтримували оптимальну температуру екзотермічної реакції -259С, використовуючи баню із сухим льодом та ацетоном. Після завершення додавання Ххлорформіату реакційну суміш перемішували при -2592С протягом ЗОхв., після чого протягом 10хв. додавали краплями амін (ІМ)М1ІМ"), наприклад, (35)-3-аміно-3-феніл-1-пропанол (0,778г, 5,14ммоль). Реакційній суміші поступово давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, а залишок повторно розчиняли в етилацетаті (150мл). Органічний шар промивали послідовно насиченим розчином хлориду амонію (100мл), насиченим бікарбонатом (1ООмл) і розсолом (100Омл). Потім органічний шар сушили над с сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Продукт (М), наприклад, (У трет-бутил-2-(1(1,5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл| аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-З3-карбоксилат, одержували у вигляді білої піни (1,5г, 9596). Оптично протилежний ізомер проміжного продукту, трет-бутил-2-(1(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)-аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат, а також рацемічний проміжний продукт, (7 трет-бутил-2-(13-гідрокси-1-фенілпропіл|-аміножарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат, одержували, с застосовуючи ту саму методику і використовуючи як вихідну сполуку відповідний наявний на ринку (3К)-3-аміно-3-фенілпропан-1-ол або 3-аміно-3-фенілпропан-1-ол. о
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 1,72 (в, 9Н), 2,1-2,55 (т, СН», 2Н), 3,2-3,6 (т, СНО, 2Н), 3,9-4,25 (т, СНЬО, СНОМ, со
АН), 5,49 (т, СН, 1Н), 5,51 (8, СН, 1Н), 6,85 (з широкий, МН, 1Н), 7,5-7,7 (т, СН(Аг), 5Н); М'(Е5І"): 3671. м
Застосовуючи описаний вище загальний метод синтезу Проміжних сполук 6 і використовуючи як вихідні сполуки наявну на ринку 3-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (І) і придатні наявні на ринку аміни (ІМ), одержували такі аналогічні проміжні сполуки (М): « «о : - М ьо -О і» он трет-бутил-2-4((123-2-гідрокси-1-фенілетил|аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-З-карбоксилат: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, 35 СОСІз); 1,7 (в, 9Н), 3,2-3,6 (т, СНоЗ, 2Н), 3,7-4,0 (т, СНЬО, СНЬМ, 4Н), 5,1 (т, СН, 1Н), 5,5 (5, СН, 1Н), 6,8 (з
В. широкий, МН, 1Н), 7,5-7,7 (т, СН(Аг), 5Н); М'"(Е5І"): 353,4. («в) о у ко) - оо - ш- трет-бутил-2-(Д2-(диметиламіно)-1-фенілетилі|аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ,
СОС»); 1,4 (в, 9Н), 2,28 (в, СНЗМ, 6Н), 2,4-2,7 (т, СНЬМ, 2Н), 2,9-3,3 (т, СНЬЗ, 2Н), 3,7-4,0 (т, СНЬМ, 2Н), 4,85
ГФ) (т, СН, 1Н), 5,3 (в широкий, СН, 1Н), 7,2-7,4 (т, СН(Аг), 5Н); М'"(Е5І"): 380,5. по ю я У - пе
М трет-бутил-2-Ч((Е)-феніл(2-піридиніл)метилІамінозкарбоніл)-1,3-тіазолідин-З-карбоксилат: "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, бо СОСІ5); 1,5 (т, 9Н), 3,2-3,4 (т, СНо5, 2Н), 3,7-4,0 (т, СНОМ, 2Н), 5,3 (т, СН, 1Н), 6,1 (в, СН, 1Н), 6,8 (з широкий, МН, 1Н), 7,0-7,3 (т, СН(Аг,, 7Н), 7,6 (т, СН(Руг), 1Н), 8,1 (т, СН(Руг), 1Н); М'(Е5І"): 400,2. ; ща - бо 70 трет-бутил-(25)-2-4((15)-3-гідрокси-1-фенілпропілІаміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат: тн ЯМР (ЗООМГц, СОСІв); 1,5 (т, 9Н), 3,2-3,45 (т, СНьЗ5, 2Н), 3,7-3,9 (т, СНЬМ, 2Н), 5,3 (т, СН, 1Н), 6,1 (5, СН, 1Н), 6,8 (в широкий, МН, 1Н), 7,0-7,3 (т, СН(Аг), 7Н), 7,6 (т, СН(Руг), 1Н), 8,1 (т, СН(Руг), 18); М'(ЕБ5І": 400,2,СН(Руг), 1Н); М'(Е8І"): 400,5. хро» но трет-бутил-(25)-2-41(18)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|аміно)-карбоніл)-1, 3-тіазолідин-3-карбоксилат: /Н
ЯМР (ЗООМГЦц, СОС»); 1,5 (в, 9Н), 2,1-2,52 (т, СН», 2Н), 3,25-3,6 (т, СНоЗ, 2Н), 3,9-4,15 (т, СНЬО, СНЬМ, 4Н), 5,45 (т, СН, 1Н), 5,50 (в, СН, 1Н), 6,75(з широкий, МН, 1Н), 7,5-7,6 (т, СН(Аг), 4Н); М'(Е5І"): 385,5. св й
Е н іо) о М, - оо
Е - но с трет-бутил-(25)-2-41(18)-1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл)аміно)-карбоніл)-1, 3-тіазолідин-З-карбоксилат: !
Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ»); 1,7 (в, 9Н), 2,1-2,5 (т, СН», 2Н), 3,2-3,5 (т, СН», 2Н), 3,9-4,15 (т, СНЬО, СНОМ, 4Н), о 5,40 (т, СН, 1Н), 5,45 (в, СН, 1Н), 6,8(з широкий, МН, 1Н), 7,5-7,5 (т, СН(Ап), ЗН); М'(Е5І"): 403,2. с сте Е че
У, у - по « но - с трет-бутил-(25)-2-41(18)-1-(2,4-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл)аміно)-карбоніл)-1, 3-тіазолідин-З-карбоксилат: ! )» Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»); 1,65 (в, 9Н), 2,1-2,55 (т, СН», 2Н), 3,2-3,56 (т, СН», 2Н), 3,9-4,27 (т, СНЬО, СНЬМ, 4Н), 5,46 (т, СН, 1Н), 5,6 (в, СН, 1Н), 6,8 (в широкий, МН, 1Н), 7,5-7,7 (т, СН(Аг), 4Н); М'(Е5І"): 403,8.
В і: В со М по («в) ма 70 юю ах трет-бутил-(25)-2-4((15)-3-гідрокси-1-фенілпропілІаміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат: тн ЯМР 7" (ЗООМГц, СОС»); 1,7 (в, 9Н), 2,1-2,5 (т, СН», 2Н), 3,2-3,6 (т, СНь5, 2Н), 3,9-4,25 (т, СНЬО, СНЬМ, 4Н), 5,47 (т,
СН, 1), 5,49 (в, СН, 1Н), 6,85 (в широкий, МН, 1Н), 7,5-7,7 (т, СН(Аг), 5Н); М'(Е5І"): 3672.
Проміжна сполука 7: наприклад, метил-3-(11,1-бісфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксилат
СТВ о м "М 0-5» оо 60 Наявний на ринку гідрохлорид метилового складного ефіру 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (ІХ) (Зг, 16,33ммоль) розчиняли у безводному ЮСМ (5Омл), і одержаний розчин охолоджували до 0 2С. Додавали триетиламін (4,96г, 4Уммоль) в ЮОСМ (1Омл), а потім сульфонілхлорид (4,13г, 16,33ммоль) в ОСМ (5Омл).
Реакційну суміш перемішували протягом 24год. при кімнатній температурі. Додавали до реакційної суміші амінометилполістирольну смолу (1г, З,Зммоль/г) і перемішували протягом 2год., після чого фільтрували при 65 відкачуванні. Органічний розчин промивали насиченим розчином хлориду амонію (10Омл) і розсолом (100мл).
Органічний шар потім сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі (неочищений, вихід 70905).
Хроматографією на силікагелі (елюент 1595 етилацетату в гексані) одержали бажану сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору, метил-3-((11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксилат (2,98г, вихід 5090).
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ»з); 2,7-3,1 (т, СН»В, 2Н), 3,7 (в, СНЗО, ЗН), 3,8-4,0 (т, СНОМ, 2Н), 5,2 (т, СН, 1Н), 5,5(8, СН, 1Н), 7,4-8,0 (т, СН(Аг), 9Н); М(ЕЗІ-): 362,5.
Проміжна сполука 8: Проміжні тіазолідинові сполуки загальної формули (МІ): наприклад. 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонова кислота
Шанаєи поро
Метод А:
Суміш розчину 1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (МІ!) (6б,0г, 45,1ммоль, Текв.) у діоксані (бОмл, 10 об'ємів), ТМ водного розчину карбонату натрію (дФОмл, 15 об'ємів) і води (5Омл, 8,3 об'єму) обробляли при 79 кімнатній температурі протягом 5Охв. розчином сульфонілхлориду (МІ), наприклад,
І1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлориду (12,0г, 47,бммоль, 1,0бекв.) у діоксані (5Омл, 8,3 об'єму, масовий еквівалент застосованого тіазолідину). Одержану густу білу суспензію перемішували (перемішування утруднене) протягом 2,5год., після чого хроматографія в тонкому шарі (силікагель, 1:11 Е(ОдАс/гексан, 195 АсОН) посвідчила залишкову кількість сульфонілхлориду, якою нехтуємо. Реакційну суміш охолоджували до 102 і фільтрували, твердий залишок промивали водою (5Омл), і осад на фільтрі відсмоктували "досуха" протягом ночі. Вологий осад на фільтрі (32мг) змішували з водою (16б5мл) і діоксаном (16бОмл), і нагрівали до приблизно 602С, одержуючи прозорий безбарвний розчин (рН приблизно 7), який перемішували при приблизно цій температурі, одночасно додаючи 2М НОЇ (1Змл), одержуючи при цьому рН2. Одержану суспензію перемішували при охолодженні до 109С, сч ов Витримували протягом декількох хвилин, потім фільтрували, і тверду речовину промивали водою (З х20Омл).
Продукт загальної формули (МІ), наприклад, 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову і) кислоту, сушили у вакуумі при 452С, одержуючи 11,01г (7095). "ІН ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв); 2,6-3,1 (т, СН»В, 2Н), 3,6-3,9 (т, СНОМ, 2Н) 5,45 (в, СН, 1Н), 74-80 (т,
СНІ(Аг), 9Н); М(Е5І): 348,0. «- ча сч в он (ав) о о рао со й ї-
Застосовуючи метод А і використовуючи як вихідну сполуку метиловий складний ефір 4-(хлорсульфоніл)-феніл-у,х-диметилоцтової кислоти одержали 3-((4-(2-метокси-1,1-диметил-2-оксоетил)феніл|сульфоніл|-2-тіазолідинкарбонову кислоту (6395 вихід і 9390 чистота за даними НРІ С). « 1"Н-ЯМР (СОСІв) 5 7,83 (д, да-8,67Ггц, 2Н); 7,50 (4, уа-8,67Ггц, 2Н); 5.47 (в, 1Н); 3,78-3,90 (т, 2н); 3,68 (З с (5, ЗН); 3,19 (а, лЛ-6,03Гу, да-10,55Гц, 1Нн); 2,80 (а, Л-6,41Гуц, да-10,55Гцу, 1); 1,61 (в, 6Н).
Метод В: )» Готували розчин, який містив Проміжну сполуку б, наприклад, метил-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксилат (2,0г, 5,бммоль, Текв.), у безводному ОСМ (Б5Омл). Колбу охолоджували до -202С на бані із сухим льодом та ацетоном. Додавали краплями протягом 1Охв. і розчин триброміду бору (5,55г, 22,0ммоль) у безводному ОСМ (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували протягом со 1год при 02С. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (5Омл) і промивали 1М розчином НСЇ (2 х5Омл) і розсолом (5Омл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і видаляли розчиник у вакуумі. Бажаний продукт загальної о формули (МІ), наприклад, 3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, виділяли. у
Моз 70 вигляді білого порошку (1,8г, 9496).
Проміжна сполука 9: Тіазолідинові проміжні сполуки загальної формули (ХХМІІ): наприклад, "З (35)-3-(1(25)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніліаміно)-3-фенілпропіл-метансульфона т; 3-(413-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат о 0 в нано аква. ев... - я во | і й б
Проміжні сполуки загальної формули (ХХМІ), наприклад, (25)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід або 3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (3,5г, 7,25мМмоль), розчиняли у безводному ОСМ (2Омл) при 02С і додавали ТЕА (2,2г, 21,7бммоль), а потім М85СІ (1г, 8,/ммоль) у 65 Омл ОСМ. Реакційну суміш перемішували протягом 4год. при кімнатній температурі, потім промивали насиченим
МНАСІ і розсолом. Органічний шар сушили над Ма»5оО), і розчинники випарювали. Неочищені продукти загальної формули (ХХМІЇ), наприклад, (35)-3-4(25)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфон ат та 3-(413-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат, безпосередньо використовували для наступної реакції. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з); 2,0-2,25 (т, 2Н), 2,25-2,8 (т, СН», 2Н), 2,87 (в широкий, СНаз, ЗН), 3,5-4,2 (т, СНЬМ,
СНоО, 4Н), 5,03 (т, СН, 1Н), 5,15 (в широкий, СН, 1Н), 7,2-8,0 (т, СН(Аг), 14Н).
Проміжна сполука 10: Тіазолідинові проміжні сполуки загальної формули (ХХХІ) наприклад. (25)-М-К15)-3-аміно-1-фенілпропіл|-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід та 70... М-ІЗ-аміно-1-фенілпропіл1-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід н в сто о а) Реакція Міцунобу (Міївипори) із застосуванням фталіміду, наприклад, одержання 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин- 2-карбоксаміду
Проміжні сполуки загальної формули (ХХМІ), наприклад, 3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (1,Ог, 1,Оекв., 2,07ммоль), розчиняли у 20мл безводного ТНЕ в атмосфері азоту. Додавали фталімід (395мг, 1,бекв., 2,69ммоль), діеєтилазодикарбоксилат (47Омг, 1,5екв., 2,69ммоль) і прищеплений до полімеру трифенілфосфін (1,0г, 1,5екв.,, СМ 2,ТОммоль), і реакційну суміш струшували протягом 12год. при кімнатній температурі. Трифенілфосфінову смолу о відфільтровували, а розчин ТНЕ випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ, і промивали двічі насиченим розчином карбонату натрію і потім водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали на силікагелі, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат (7/3), і одержували бажані продукти, наприклад, 7 3-(Ц1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин- сч 2-карбоксамід у вигляді білого масла (вихід 5795, чистота за даними НРІ С 9695).
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»); 2,10-2,40 (т, 2Н, СН»), 2,509-2,61 (т, 1Н, СН»), 2,90-3,30 (т, ІН, СН»В), 3,69-3,93 о (т, 4Н, СН2М), 5,06 (т, ТН, СН), 5,32 (в, ІН, СН), 6,39 (т, ТН, МН), 7,05-7,67 (т, 16Н, СН(Агп), 7,71-7,81 (Фо (га, 2Н, СН(Аг)); М'(Е5І"): 612,6; М'(Е5І: 610,71.
Б) Гідразиноліз, наприклад, одержання -
М-ІЗ-аміно-1-фенілпропіл/)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду
Проміжні сполуки Кк! попередньої стадії, наприклад, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин- « 2-карбоксамід (40Омг, 1,0екв., О0,ббммоль), розчиняли у суміші ЕЮН/ТНЕ (15/1) при кімнатній температурі. З 70 Додавали 1,5мл гідразину, і реакційну суміш нагрівали при 702С протягом 12год. Осад відповідного фталгідразиду с відфільтровували, промивали ЮОСМ, і органічні розчинники концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 1» етилацетаті (20мл), промивали декілька разів розчином гідрокарбонату натрію (1095) і сушили над сульфатом магнію. Органічні розчинники потім концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену сполуку, яку очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент суміш ЮОСМ/МеонН (98/2), і одержували бажані сполуки, -1 395 наприклад, М-ІЗ-аміно-1-фенілпропіл/|-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід одержали у вигляді білого масла (7095 вихід, 9895 чистота за даними НРІ С). (ог) ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»); 1,88 (т, 2Н, СН»), 2,40 (т, 2Н, МН»), 2,48-2,50 (т, 1Н, СН»), 2,89-2,90 (т, 1Н, о СНО), 3,20-3,53 (т, 2Н, СН»), 3,70-3,90 (т, 2Н, СН2М), 5,10 (т, 1Н, СН), 5,27 (в, ІН, СН), 6,45 (т, 1Н, МН), 50007,19-7,88 (т, 14Н, СН(Аг)); М'(Е8І"): 482,47; М'(ЕЗІ.): 480,88. о Проміжна сполука 11: Похідні заміщених арил- і гетероарилальдегідів загальної формули (ХМІ): наприклад. - М 6-2-(диметиламіно)стокси)-2-піридинкарбальдегід о ля Зк (Ф) н т а) М-2-(6-бром-2-піридиніл)окси|етил)-М, М-диметиламін (ХХ) 2-диметиламіноетанол (2мл, 20ммоль) додавали при кімнатній температурі до суспензії Ман (масло не видаляли) у безводному ОМЕ (Змл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і год. при 60 й й но й - й 602. Потім додавали при кімнатній температурі наявний на ринку 2,6-дибромпіридин (6,16г, 2бммоль, 1,Зекв.), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищену суміш розчиняли у деякій кількості
ЕСО і двічі екстрагували 3096 лимонною кислотою. Об'єднані водні фази двічі промивали ЕБО. Водну фазу підлуговували 5-н. МасН при 02С і тричі екстрагували ЕБО. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О,, 65 Фільтрували і випарювали. Після видалення частини ОМЕ додавали НСІ у Е(20. Розчинники випарювали, а одержаний твердий залишок залишали при відкачуванні протягом 4 год. Розчиняли залишок в Н 50 і підлуговували 5М Маон. Бажаний продукт (основу) тричі екстрагували ЕБО. Об'єднані органічні шари сушили над
Мао», фільтрували і випарювали, одержуючи бажаний продукт (ХХІ),
М-(2-К(6-бром-2-піридиніл)окси|)етил)-М, М-диметиламін (4,4309г, 18,07бммоль, 90,49).
ТН ЯМР (360МГЦ, СОСІ»); 2,16 (в, 6Н); 2,53 (т, 2Н); 4,23 (т, 2Н); 6.58 (т, 1Н); 6,88 (т, 1Н); 7,24 (т, 1Н);
М'У(Е8І7): 2452/2472.
Ь) 6-(2-(диметиламіно)етокси)-2-піридинкарбальдегід: п-Вигі (2,5М у гексані, 1,2мл, Зммоль, Зекв.) додавали при -702С до розчину продукту з попередньої стадії,
М-22-(6-бром-2-піридиніл)окси)етил)-М,М-диметиламіну (245мг, їммоль), у безводному ТНЕ (1Омл). Реакційну 170 суміш перемішували при -702С протягом год. ЗОхв. Додавали при -702С етилформіат (свіжодистильований над
Р»ОврБ), і реакційну суміш перемішували при -702С протягом 2год. Реакцію гасили доданням води. Реакційну суміш тричі екстрагували ОСМ. Об'єднані органічні фази сушили над Мо950О;, фільтрували і випарювали, одержуючи бажаний продукт, 6-(2-(диметиламіно)етокси|-2-піридинкарбальдегід (192мг, 0,988ммоль, 99965).
ТН яЯМР (З60МГЦц, СОСІв); 2,24 (в, 6Н); 3,62 (т, 2Н); 4,41 (т, 2Н); 6,91 (а, 1Н, 9У-6Гц); 7,44 (т, 1Н); 79 тво (Ь ТН, 9-6Гц); 9,81 (в, 1Н).
Приклад 1: Загальні методики рідкофазового синтезу похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (І); наприклад. 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1.5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду; (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду; (25О-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсоульфоніл)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропілд|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, (25)-3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду
Загальна методика 1:
М-метилморфолін (МММ) (3,24г, 2,5екв., 32,15ммоль) додавали до розчину сполуки загальної формули (МІ) (Проміжна сполука 8, 4,5Ог, Текв., 12,8бммоль), наприклад, с 29 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти, у безводному ТНЕ (100мл), і реакційну (9 суміш охолоджували до -252С. До реакційної суміші потім додавали краплями протягом 5хв. ізобутилхлорформіат (1,84г, 1,05екв., 13,50ммоль), розчинений у безводному ТНЕ (20мл). Одержану суміш перемішували при -259С протягом ЗОхв., після чого протягом 5хв. додавали амін загальної формули (ІМ) або (ІМ") (наявний на ринку або «-- зо Проміжну сполуку 2, 2,14г, 1,1екв., 14,15ммоль), наприклад, (3-5)-3-аміно-3-феніл-1-пропанол, у безводному
ТНЕ (20мл). Суміш поступово охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом ночі при кімнатній ЄМ температурі. Розчинник видаляли, а залишок повторно розчиняли в етилацетаті (200мл). Органічний шар о промивали послідовно насиченим розчином хлориду амонію (100мл), насиченим бікарбонатом (1ООмл) і розсолом (100мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи 90 неочищений продукт загальної формули (), наприклад, М 3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, у вигляді твердої речовини білого кольору (6,21г, 9695). Хроматографія на силікагелі (ізократичне елюювання 5095 етилацетат в гексані) забезпечувала розділення бажаних двох чистих діастереоізомерів загальної формули (1), наприклад, « 20 (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (більш шв с полярна сполука, З 1г), і (285О)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсоульфоніл)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (менш 1» полярна сполука, З,ОГг).
Загальна методика 2: а) Методика для стадії відщеплення групи захисту азоту -1 Метод А:
Готували розчин, який містив сполуку загальної формули (М) (Проміжна сполука 6, 0,788г, 2,15ммоль), бо наприклад, трет-бутил о 2-((15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-З-карбоксилату, у о безводному ОСМ (5Омл). При 02С додавали 4М розчин НС у діоксані (5Омл) або, за альтернативним варіантом, барботували повільно через реакційну суміш газоподібний НС, попередньо висушений у вловлювачі з о концентрованою НьЗзО), і контролювали відщеплення групи захисту за допомогою ТІС, використовуючи -М елюювання сумішшю циклогексан/етилацетат (1/1) і проявлення плям забарвлюючим розчином. Приблизно через 45хв. ТІ С посвідчила відсутність вихідного матеріалу. Потім ОСМ випарювали у вакуумі без нагрівання для попередження розкладу солі. Потім додавали додаткову кількість ОСМ (2Омл) і знову випарювали у вакуумі для ов видалення потенціального залишкового НС! (2-3 рази). Бажаний продукт, наприклад, гідрохлорид
М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, виділяли у вигляді твердої речовини білого
Ф; кольору і використовували на наступній стадії без додаткового очищення і ідентифікування. ка Метод В:
У 4-горлу колбу місткістю бл завантажували в атмосфері аргону розчин, який містив сполуку загальної бо формули (М) (Проміжна сполука б, бог, 150,18ммоль), наприклад, трет-бутил-(25)-2-4((К)-феніл(піридин-2-іл)уметиліІаміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат, в ром (1250мл). При -302С повільно додавали протягом 40хв. концентрований розчин НСІ (627мл, 7509ммоль). Реакційну суміш перемішували при -302С протягом Згод. ЗОхв. Реакційну суміш витримували при -302С і додавали їл 1М розчину МАОН, а потім 1250мл 5М Маон, так щоб одержати рН-5. Останні ЗОмл 5М розчину Маон додавали при 65 -102С, що обумовлено утворенням льоду в колбі. Суспензію екстрагували ОСМ (5х500мл), сушили над Мо5оО, |і випарювали майже до повної сухості. Бажаний продукт, наприклад, гідрохлорид
(25)-М-КК)-феніл(піридин-2-іл)метилід|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, виділяли і використовували на наступній стадії без додаткового очищення; у продукті не виявлено ознак рацемізації.
Б) Методика стадії М-блокування
Метод А: До розчину продукту з попередньої стадії, наприклад, гідрохлориду
М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (63бмг, Лекв., 2,ммоль) у ОСМ (5Омл) додавали сполуку загальної формули (МІ) (наявну на ринку або Проміжну сполуку 4, 54Змг, Текв., 2,15мМмоль), наприклад, (|1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, а потім ТЕА (1,74г, векв., 17,2ммоль) у безводному ОСМ (5Омл), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали до реакційної суміші /о амінометилполістирольну смолу (250мг) і перемішували протягом год., після чого фільтрували при відкачуванні.
Фільтрат промивали лимонною кислотою (водн.) (2х5Омл), потім сушили над Ма95О) і випарювали у вакуумі.
Продукт загальної формули (), наприклад, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, очищали хроматографією на силікагелі (ізократичне елюювання, 5095 етилацетату в гексані), яка забезпечувала розділення 75 бажаних двох чистих діастереоізомерів загальної формули (), наприклад, (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (більш полярна сполука, ЗбОмг) і (285О)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсоульфоніл)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (менш полярна сполука, З1Омг), у кількостях, що відповідають загальному виходу 60905.
Метод В: До розчину сполуки загальної формули (Х) (наявної на ринку або Проміжної сполуки 4, 504мгГ,
Текв., 2,1ммоль), наприклад, (1,1"-біфеніл|-4-сульфокислоти, у безводному ТНЕ (20мл), при 02С, додавали краплями тіонілхлорид (58Омг, 2екв., 4,3ммоль) у безводному розчині ТНЕ (10мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Надлишок тіонілхлориду випарювали у вакуумі, а одержаний неочищений продукт загальної формули (МІ), наприклад, (1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, безпосередньо СУ додавали до розчину гідрохлориду М-МК15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (6Збмг,
Текв., 2.1ммоль) у ОСМ (5Омл). До реакційної суміші додавали ТЕА (1,74г, 17,2ммоль) у безводному ОСМ (5Омл), о і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали до реакційної суміші амінометилполістирольну смолу (250мг) і перемішували протягом 1год., після чого фільтрували при відкачуванні.
Фільтрат промивали лимонною кислотою (водн.) (2х50мл), сушили над Ма5ЗО,) і випарювали у вакуумі. Продукт че загальної формули (), наприклад, сч 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, очищали хроматографією на силікагелі (ізократичне елюювання, 5095 етилацетату в гексані), яка забезпечувала розділення 3 бажаних двох чистих діастереоізомерів загальної формули (), наприклад, со (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (більш полярна сполука, 280мг) і - (225О)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсоульфоніл)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (менш полярна сполука, ЗООмг); ці кількості відповідають загальному виходу 5895.
Метод с: У 4-горлій колбі місткістю Зл розчиняли гідрохлорид « (25)-М-КК)-феніл(піридин-2-іл)метилід|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (50,4г, 150ммоль) у 1800мл безводного ТНЕ в атмосфері аргону при -3092С. Після досягнення згаданої температури повільно додавали МММ (198мл, - с 182ммоль), а потім ОМАР («(1,8г, 15ммоль). Потім додавали сульфонілхлорид, наприклад, у» І1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, розчинений у 445мл безводного ТНЕ, протягом ЗОхв при -302С. Реакційну суміш перемішували протягом ночі і давали нагрітися до кімнатної температури. Розчинники випарювали у вакуумі (температура бані 352С), а одержану злегка рожеву суміш масла з твердою речовиною розчиняли в 2л АсОБЕЇ, і цю - 45 суміш екстрагували 2х500мл насиченого МНАСІ, насиченого Мансо)» і насиченого масі. Органічний шар сушили над Моз, і випарювали, одержуючи 100г неочищеного продукту. Відсутність рацемізації виявляли за допомогою (ее) НРІС на хіральному сорбенті (УУпеїКкО! (5,5), гексан/ЕОН 5/5, 0,195 ТЕА). Одержаний неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, одержуючи 41,45г бажаного продукту, о (25)-3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-КК)-феніл(піридин-2-іл)метил/д|-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, у вигляді ко 50 твердої речовини білого кольору. Вихід: 53,595. - 3 -09 о : он о іме) (28)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(18)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід. "НН ЯМР во (ЗО0ОМГц, СОСІ»); 1,8-2,3 (т, 2Н), 2,55-3,15 (т, СН»оз, 2Н), 3,6-3,60-4,0 (т, СНОМ, СН2О, 4Н), 5,2-5,3 (т, СН, 1Н), 5,35 (в, СН, 0,5Н), 5,37 (в, СН, 0,5Н), 7,2-8,0 (т, СН(Аг), 14Н); М'(Е5І"): 483,1; М'(ЕБ5І) 481,1. б5
К.. й сн (223-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(158)-3-гідрокси-1-фенілпропілІ-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід. "Н ЯМР 70 (З00МГЦц, СОСІ5); 1,8-2,25 (т, 2Н), 2,55-3,15 (т, СНь5, 2Н), 3,65-3,8 (т, СНЬМ, 2Н), 3,65-4,0 (т, СНЬО, 2Н), 5,2 (т, СН, 1Н), 5,36 (5, СН, 1Н), 7,2-8,0 (т, СН(Аг), 14Н); М'(Е5І"): 483,1; М'(Е5ІУ 481,2.
Н..
Сх я 5-00 : ше (223-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(158)-3-гідрокси-1-фенілпропілІ-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід. "Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОСІ»); 1,85-2,3 (т, 2Н), 2,55-3,15 (т, СНЬЗ, 2Н), 3,65-3,9 (т, СНЬМ, СНЬО, 4Н), 5,2-5,3 (т, СН, 1Н), 5,37 (8, СН, 1Н), 7,25-8,0 (т, СН(Аг), 14Н); МА(ЕБІ ж): 483,0; М'(ЕБІ) 481,0.
Приклад 2: 3-(1,1-біфеніл|-4-ілеоульфоніл)-М-К1 К)-2-гідрокси-1-фенілетилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки сч 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і наявний на ринку (2К)-2-аміно-2-фенілетанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 98965). іо) с н
Г в -- 8 сч о («в») 1 с
Н ЯМР (ЗО0ОМГЦц, СОСІв); 2,4-2,9 (т, СНьз, 2Н), 3,5-3,7 (т, СНЬМ, 2Н), 3,7-3,9 (т, СНЬО, 2Н), 4,9 (т, СН, 32 1Н), 5,2 (в, СН, 1Н), 7,1-7,9 (т, СН(Аг), 14Н); М'(Е58І"): 469,2; М'(Е8ІУ 4671. -
Приклад 3: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(К)-феніл(2-піридиніл)-метил/і-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) Її «5 (К)-феніл(2-піридиніл)метанамін (Проміжна сполука 1), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 9695). З с і» :
СУ
М о а о . о "ІН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 2,5-3,0 (т, СН»В, 2Н), 3,6-4,0 (т, СНОМ, 2Н), 5,41 (5, СН, 0,5Н), 5,42 (в, СН, 9,5Н), 6,07 (т, СН, 1Н), 5,2 (в, СН, 1Н), 7,1-7,8 (т, СН(Аг), 16Н), 7,8-7,9 (т, СН, 1Н), 8,5-8,6 (т, СН, 1Н); М'(Е5І"): о 516,3; М'ТЕ5І 514,1. - М Приклад 4: 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і 5ь З-аміно-3-(4-фторфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9296). о Е іме) 60 і У-кЇ й гоо - пеот 65 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз); 1,8-2,15 (т, СН», 2Н), 2,5-2,9 (т, СН»В8, 2Н), 3,5-3,8 (т, СНОМ, СНО, 4Н), 5,15 (т,
СН, 1Н), 5,25 (в, СН, 1Н), 7,1-7,9 (т, СН(Аг), 13Н); М'(Е5І"): 501,3.
Приклад 5: 3-(Ц1,1-біфеніл|-4-ілсоульфоніл)-М-(1-(3-фурил)-3-гідроксипропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
З-аміно-3-(3-фурил)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 9896). Щ - т 6 пд Це Же
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв); 1,7-2,2 (т, СН», 2Н), 2,5-2,9 (т, СН»В, 2Н), 3,6-3,8 (т, СНОМ, СНЬО, 4Н), 5,12 (т, 75. СН, 1), 5,21 (в, СН, 1Н), 6,25-6,35 (а, СН(фурил), 1Н), 6,9-7,1 (т, СН(фурил), 1Н), 7,3-7,9 (т, СН(Аг), 1ОН);
М'(Е8І7): 473,1; М'(Е8ІУ: 471,1.
Приклад 6: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і З-аміно-3-(2-хлорфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9495). г а, ! с а ї о о о і он
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»); 1,95-2,15 (т, СН», 2Н), 2,5-2,9 (т, СН»оВ, 2Н), 3,6-3,8 (т, СНОМ, СНЬО, 4Н), 5,28 (в, 77
СН, 0,5Н), 5,29 (в, СН, 0,5Н), 5,4-5,5 (т, СН, 1Н), 7,1-7,9 (т, СН(Аг), 13Н); М'"(Е5І"): 517,3. Ге
Приклад 7: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(3-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і о
З-аміно-3-(2-хлорфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995). Що т с 5-й ни « яко Коні но с би й Й У На і» В
ТН ЯМе (400МГуц, СОСІв); 1,8-2,2 (т, СН», 2Н), 2,55-3,0 (т, СН»оВ, 2Н), 3,6-3,8 (т, СНОМ, СНЬО, 4Н), 5,1-5,2 (т, СН, 1Н), 5,24 (5, СН, 0,5Н), 5,28 (в, СН, 0,5Н), 7,2-7,9 (т, СН(Аг), 13Н); М'(Е8І"): 517,1; М'«ЕВІ: 514,8. -І Приклад 8:
М-(1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-гідроксипропіл1-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
З-аміно-3-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку їмо) (чистота за даними НРІ С 9295). - о.
Н о й х-
М сао й о он з о
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»); 1,7-2,2 (т, СН», 2Н), 2,45-3,0 (т, СНоВ, 2Н), 3,6-3,95 (т, СНОМ, СНО, 4Н), 5,0-5,1 60 (т, СН, тн), 5,26 (в, СН, 0,5Н), 5,28 (з, СН, 0,5Н), 5,87 (8, СН, 1Н), 5,89 (в, СН, 1Н), 6,8-7,9 (т, СН(Аг), 12Н);
М'(Е5І"): 527,1; М'(ЕБІ7У: 525,0.
Приклад 9: (25)-3-К4-трет-бутилфеніл)сульфонілі|-М-((1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки б5 й й ; й й й - 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфонілд|-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і наявний на ринку
(35)-3-аміно-3-феніл-1-пропанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9896). ; о
М
Ге)
УС ш. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з); 1,27 (в, СНз, 9Н), 1,65-2,15 (т, СН», 2Н), 2,45-2,95 (т, СН»В, 2Н), 3,6-3,95 (т, СНЬМ,
СНЬ»О, АН), 5,1-5,2 (т, СН, 1Н), 5,26 (в, СН, 1Н), 7,3-7,7 (т, СН(Аг), 9Н); МА(Е8І): 463,1; М'(Е5І): 461,6.
Приклад 10: (25)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-3-(4-трет-пентилфеніл)сульфонілі|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 75. 3-К4-трет-пентилфеніл)сульфоніл/)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і наявний на ринку (35)-3-аміно З-феніл-1-пропанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99965).
СУ. ух "Н ЯМР (400МГуц, СОСІз); 0,63 (ї, 9У-7,3Гц, ЗН), 1,29 (в, СНз, 6Н), 1,65 (д, 1-7,4Гц, 2Н), 1,88 (т, СНо, 1), 219... СМ (т, СН», 1Н), 2,5 (т, СН»5, 1Н), 2,94 (а 90-12Гц ї 5,6Гц, СНьЬ5, 1Н), 3,65-3,87 (т, СНЬМ, СНЬО, 4Н), 5,2 (а, о
У6,6Гц і 3,8Гц, СН, 1Н), 5,32 (в, СН, 1Н), 7,25-7,8 (т, СН(Аг), 9Н); М'(Е8І"): 477,2; М'(Е5І): 475,0.
Приклад 11: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) Між
З-аміно-3-(2-фторфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за с даними НРІ С 9695). «в) в, й вд ЕЕ о св « 20 ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз); 2,24 (т, ЗН), 2,25 (т, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 3,63-3,90 (т, 4Н), 5,31 (т, 2Н), з с 6,99-7,86 (т, 13Н); М'(Е8І"): 501; М'(Е5І): 499,
Приклад 12: 3-(11,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-метилфеніл)-3-гідроксипропілі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід )» Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
З-аміно-3-(2-метилфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за -І даними НРІ С 9895).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІз8); 1,86 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 2,36 (в, ЗН), 2,57 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 3,72-3,92 со (т, 4Н), 5,31-5,40 (т, 2Н), 7,19-7,88 (т, 13Н); М'(Е8І"): 497; М'(Е5І): 495. (ав) Приклад 13: т 50 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфон1Н)-ІЧ-(1-(2-метоксифеніл)-3-гідроксипропіл/-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки -. й 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
З-аміно-3-(2-метоксифеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 8795).
ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз); 2,00 (т, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 2,87-2,98 (т, 2Н), 3,62-3,70 (т, ЗН), 3,92 (т,
Ге) 0,4Н), 3,92 (8, 1,8Н), 3,98 (8, 1,2Н), 4,04 (т, 0,6Н), 5,23 (т, 1Н), 543 (т, 1Н), 6,92 (т, 2Н), 7,22-7,45 (т, 2Н), 7,46 (т, ЗН), 7,60 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,90 (т, 2Н), 8,26 (а, 9У-11,7Гц, 0,6Н), 8,47 (а, 9-9,8Гц, 0,4Н); дк М'У(ЕВ8І7): 513; М(Е5І): 511.
Приклад 14: 60 3-(1,1-біфеніл1-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропілі|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
З-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 8095). б5
С Е
-а4 о "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз); 2,01 (т, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 3,69-3,96 (т, 4Н), 4,32 (т, 0,5Н), 70. 5,36 (т, 1Н), 5,62 (т, 1Н), 6,91-7,91 (т, 13Н); М'(Е58І"): 519; М'(Е5І): 517.
Приклад 15: 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,4-диметилфеніл)-3-гшроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і 72 З-аміно-3-(2,4-диметилфеніл)-1-пропанол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 94,9965). й.
Са з чо й " Що,
Ж е й Га
Н ЯМР (З00МГц, СОСІз); 1,94 (т, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 2,30 (т, 6Н), 2,56 (т, 1Н), 2,87 (т, 0,5Н), 2,99 5) (т, 0,5Н), 3,70 (т, ЗН), 391 (т, 1Н), 5,31-5,37 (т, 2Н), 6,76 (т, 2Н), 6,99 (т, 2Н), 7,45-7,93 (т, 9Н); М'Е5І): 511.
М'(ЕЗІУ: 509,
Приклад 16: Загальні методики рідкофазового синтезу похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (І) із проміжних сполук загальної формули (ХХМІЇ) (Проміжні сполуки 8) «-
Методи нуклеофільного заміщення мезилатних груп у сполуках загальної формули (ХХМІІ) (Проміжна сполука с 9) первинними або вторинними амінами включають:
Метод А (заміна вторинними амінами): о
Мезилатну похідну загальної формули (ХХМІІІ) (Проміжна сполука 8, Текв.) і г іВг (1,бекв.) розчиняли у со суміші ацетонітрил/2-бутанон (1:1) (наприклад, розчин 500мг у 1Омл розчинників) і струшували протягом 20хв. при кімнатній температурі. До цього розчину додавали ТЕА (Текв.) і амін загальної формули НМА? (3-декв.) в - 10мл суміші ацетонітрил/2-бутанон (1:1). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником (802) протягом 16год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і випарювали у вакуумі, повторно розчиняли в
ЕЮАс (50мл) і промивали водним розчином насиченого МанСО»з. Одержану органічну фазу сушили над Ма»зО»,. «
Одержаний неочищений продукт загальної формули (І) очищали флеш-хроматографією (ЕС) з елююванням З відповідним градієнтом ЕЮАс:циклогексан:мМеон. с Метод В (заміна первинними амінами): у» Мезилатну похідну загальної формули (ХХМІЇІ) (Проміжна сполука 8, Текв.) розчиняли у безводному ТНЕ (наприклад, розчин 7бОмг у 7бмл ТНЕ). Додавали йодид натрію (1Оекв.), безводний карбонат калію (2екв.) і амін загальної формули НМЕ?В5 (3,5екв.), і реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 6 діб. - 15 Карбонат калію і йодид натрію видаляли фільтруванням, а ТНЕ випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ і додавали в колбу смолу Атеба (амінометилбензилальдегідну) (2екв.). Реакційну суміш струшували при кімнатній (ее) температурі протягом ночі. Смолу відфільтровували, а розчинник видаляли. Сполуки аналізували методом І С/М5. о Якщо чистота була менше ніж 60905, сполуку додатково очищали, використовуючи смолу Амберлист 15 (Атбрегуві 15) у Меон. Реакційну суміш струшували при кімнатній температурі протягом 2 діб. Смолу відфільтровували і ко 50 промивали метанолом. Кінцевий продукт загальної формули (І) потім виділяли, застосовуючи суміш ще концентрованої НСІ з МеонН (1/1) протягом ночі.
Приклад 17: (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-((2-фурилметил)-(метил)-аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин- 2-карбоксамід 59 Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки гФ) (3,5)-3-4((2,5)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропілметансульфо 7 нат (Проміжна сполука 9) і 2-фурил-М-метилметанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРІ С 98,296). 60 б5 га М "і -0 і у ; Й
Б
ТН ЯМР (ЗО00МГЦц, СОСІз); "Н ЯМР (З00МГЦ, СОС»); 1,85-2,2 (т, 2Н), 2,5 (в, СНЗМ, ЗН), 2,45-3,00 (т, СН»б, 2Н), 2,7-3,0 (т, СНЬМ, 2Н), 3,6 (т, СНОМ, 2Н), 4,2 (т, СНЬМ, 2Н), 4,7 (т, СН, 1Н), 5,3 (в, СН, 1Н), 6,37 (т,
СН(фурил), 1Н), 6,56 (т, СН(фурил), 1Н), 7,05-8,0 (т, СН(Аг), 15Н), 8,7 (т, МН, 1); М'ЄЕБІЮ: 576,1; М'Е5І: 573,8.
Приклад 18: (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(діетиламіно)-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки (35)-3-01(25)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл-метансульфон ат (Проміжна сполука 9) і М,М-діетиламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 98,69).
С 5.
М
-90 М с ч-ф ту (о)
ТН ЯМР (400МГуЦ, ОМ0О); 1,05 (ї, 9У-7,3Гц, 6Н), 1,88 (т, СН», 2Н), 2,79-2,81 (т, СНОМ, 6Н), 3,05 (т, СН»8, 1Н), 3,05-3,50 (широкий, Н2О), 3,81 (т, СН2М, 2Н), 4,86 (ід, У-6,6Гц і 3,8Гц, СН, 1Н), 5,44 (5, СН, 1Н), 6,58 (5, СН», 2Н), 7,24-7,33 (т, СН(Аг), 5Н); 7,53 (т, СН(Аг), ЗН), 7,76 (т, СН(Аг), 2Н), 7,95 (т, СН(Аг), 4Н), 8,68 (т, 1Н, МН); -7-
МЧЕВІ"): 538,0; М'(ЕВІУ: 536,0. сч
Приклад 19: (25)-М-(15)-3-(бензил(метил)аміно)|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки ее (35)-3-4(25)-3-(1,1-біфенілі 4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл|ікарбоніліаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміжна сполука 9) і -
М-метил(феніл)метанамін, одержачи вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9895). 5 Кк ч г Х- но н с 5 -0 н к ОО. - 1Н ЯМР (ЗООМГЦц, СОС»); 1,75-2,1 (т, 2Н), 2,2 (в, СНЗМ, ЗН), 2,3-2,9 (т, СН», 2Н), 3,3-3,5 (т, СНЬМ, 2Н), 3,6 (ее) (5, СНЬМ, 2Н), 3,9 (т, СНЬМ, 2Н), 5,0 (т, СН, 1Н), 5,3 (в, СН, 1Н), 7,0-8,0 (т, СН(Аг), 19Н), 8,6 (т, МН, 1Н); о М'(Е5І"): 586,2; М'(ЕБІ): 583,8. 20 Приклад 20: іме) (2,5)-3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-(метил(2-(2-піридиніл)етиліІ-аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід щк ин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки (35)-3-01(25)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл-метансульфон дв ат (Проміжна сполука 9) і М-метил-2-(2-піридиніл)етанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 10095).
Ф) іме) 5. А. 60 М а. й
Кк н- га 65 "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ); 1,75 (т, СН»о, 6Н), 2,18 (в, СНз, ЗН), 2,36 (т, СН, 1Н), 2,50 (т, СН8, 1Н), 2,55-2,85 (т, СН, ЗН), 2,95 (т, СН5, 1Н), 2,37 (т, СН», 2Н), 3,67-3,74 (т, 2Н, СНЬМ), 4,70 (в, СН, 1Н), 5,34 (в,
СН, тн), 6,47 (в, 2Н, Н вініл), 7,14-7,25 (т, СН(Аг), 7Н); 7,40-7,49 (т, СН(Аг), ЗН), 7,50-7,70 (т, СН(АГг),
ЗН), 7,83 (т, СН(Аг), 4Н), 8,33 (т, СН(Аг), 1Н), 8,58 (т, 1Н, МН); М'"(Е5І"): 601; М'(Е5І): 599.
Приклад 21: 85 (25)-3-Ц1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-М-1 5)-3-(2-гідроксіетил)(метил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин- 2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки (35)-3-04(25)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл) карбоніліаміно)-3-фенілпропілметансульфонат (Проміжна сполука 9) і 2-(метиламіно)етанол, одержали вказану в 70 заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 94,3905).
СУ А. 7 о є т
Он
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОС»); 1,8-2,2 (т, 2Н), 2,36 (з, СНЗМ, 3), 2,45-3,05 (т, СН»В, 2Н), 2,6-2,7 (т, СНОМ, 4Н), 3,7 (т, СН2»О, 2Н), 3,7-4,1 (т, СНЬМ, 2Н), 5,1-5,25 (т, СН, 1Н), 548 (в, СН, 1Н), 7,25-8,0 (т, СН(Аг), 14Н), 8.55 (т, МН, 1); М'ЄЕ8І"): 540,2; М'(Е5І"): 537,99.
Приклад 22:
Метил-((35)-3-1(25)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл|(мет ил)аміно|ацетат
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки с (35)-3-(1(25)-3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніліаміно)-3-фенілпропілметансульфона о т (Проміжна сполука 9) і метил(метиламіно)ацетат, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 98,996). «- " о й - о (ав) се-оОот м й о ч їч-
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 1,8-2,2 (т, 2Н), 2,4 (в, СНУМ, ЗН), 2,5-3,0 (т, СНоВ, 2Н), 2,6-2,7 (т, СНЬМ, 2Н), 3,4 (5, СНЬМ, 2Н), 3,69 (в, СНЗО, ЗН), 3,7-4,0 (т, СНОМ, 2Н), 5,1 (т, СН, 1Н), 5,49 (в, СН, 1Н), 7,2-8,0 (т, СН(АГг), 14Н), 8,6 (т, МН, 1Н); М'(Е5І"): 568,2; М'(Е5І): 565,8. «
Приклад 23: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(/1-феніл-3-(1-піролідиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки З с 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропілметансульфонат у» (Проміжна сполука 9) і піролідин, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99,2965). г Я о -І "й (ее) іш о -о7От «1 о ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 2,15-2,4 (т, СН», 6Н), 2,45-3,05 (т, СН», 2Н), 2,5-3,5 (т, СНОМ, 6Н), 3,9-4,25 (т, -ь СНОМ, 2Н), 5,2 (т, СН, 1Н), 5,5 (8, СН, 1Н), 7,2-8,0 (т, СН(Аг), 14Н), 8,5 (т, МН, 1Н); М'(ЕБ5І"): 536.3; М'(Е5І: 534,2.
Приклад 24: 3-(11,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-ІЗ-(диметаламіно)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат о (Проміжна сполука 9) і М,М-диметиламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99,69). іме) во Сх. й
То ь, бо ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з); 2,2-2,7 (т, СН», 2Н), 2,45-3,00 (т, СН», 2Н), 2,7 (в, СНЗМ, ЗН), 2,9 (в, СНУМ, ЗН),
3,5-3,9 (т, СНОМ, 2Н), 4,0-4,25 (т, СНОМ, 2Н), 5,0 (т, СН, 1Н), 5,3 (в, СН, 1Н), 7,2-8,0 (т, СН (Аг), 14Н), 8,5 (т, МН, 1Н); М'(Е8І"): 510,2; М'ЕВІ): 508,1.
Приклад 25: М-(3-(1-азепаніл)-1-фенілпропіл|-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1.3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміж на сполука 9) і азепан, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99,195). 70 чх (
М'(Е5І"): 564,3; М'(Е5ІУ: 562,3.
Приклад 26: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піперидиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміжна сполука 9) і піперидин, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99,595). г бо с чі о
М'(Е5І"): 550,3; М'(ЕБІ7): 548,2.
Приклад 27: 3-(1,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-І3-(4-морфолініл)-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки -- 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат Ге (Проміжна сполука 9) і морфолін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99,3965). о
Н с
С м м- -040 н о В; о «
М'(Е5І"): 552,3; М'(ЕБІ7: 550,2. - с Приклад 28: 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідрокси-2-фенілетил)(метил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2- / » карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(13-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніліаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат -і (Проміжна сполука 9) і 2-(метиламіно)-1-фенілетанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними со НРІ С 8296).
Ф й з 50 аз -х М но
М'(Е5І"): 616,3; М'(Е5І7): 614,9.
Приклад 29: о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-гідрокси-3-фенілпропілухметил)-аміно|-1-фенілпропіл)-1, З-тіазолідин-
Іо) 2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод А, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки во 3-(І3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміжна сполука 9) і З-(метиламіно)-1-феніл-1-пропанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 8595). б5 -БО0-
сто ц ' о й "Он -
М'(Е5І"): 630,4; М'(Е5ІУ: 628,2.
Приклад 30: 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксициклогексил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод В, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 15... 3-(413-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніліаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміжна сполука 9) і 2-аміноциклогексанол, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 9996). і 3 сстлш в; юю с
М'(Е5І"): 580,6; М'(ЕБІ7: 578,8. о
Приклад 31: М-(3-(бензиламіно)-1-фенілпропіл/)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальний метод В, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат (Проміжна сполука 9) і бензиламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99965). - н сч г о то | (ге) н
Й У й
М'(Е5І"): 571,8; М'(Е5І): 569,99.
Приклад 32: « 20 3-(1,1-біфеніл1-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(2-піридиніл)етил|-аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід шо! с Застосовуючи загальний метод В, описаний в Прикладі 16, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропіл-метансульфонат 1» (Проміжна сполука 9) і 2-(2-піридиніл)етанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 974906). т Н со 0-х о - о ї -
М'(Е5І"): 586,9; М'(Е5І7): 585,3.
Приклад 33: Загальні методики твердофазового синтезу похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної 959 формули (1)
ГФ) а) Стадія прищеплення до смоли
Розчин відповідної захищеної проміжної сполуки загальної формули (1н), наприклад, де З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонової кислоти (8,бг, 35,7ммоль), у безводному ОСМ (10Омл) додавали до оксимної смоли Кайзера (10г, 11,9ммоль), суспендованої у безводному ОСМ (100Омл). Потім до 60 одержаної суспензії додавали діїзопропілкарбодіїмід (4,5г, 35,7ммоль) і струшували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Смолу потім відфільтровували при відкачуванні і промивали послідовно
ММР, ОСМ, Меон і наприкінці діетиловим ефіром, після чого сушили при 402С у вакуумі. 5) Відщеплення групи захисту азоту
Смолу, одержану на попередній стадії завантаження, струшували з 2095 розчином трифтороцтової кислоти в бо дихлорметані (10Омл) протягом ЗОхв., потім фільтрували при відкачуванні і промивали послідовно аліквотами
ММР, ОСМ, Меон і наприкінці діетилового ефіру, після чого сушили при кімнатній температурі у вакуумі. с) Стадія блокування М
Смолу з попередньої стадії відщеплення групи захисту переносили на 96-лунковий фільтрувальний планшет (приблизно 5Омг безводної смоли на лунку; концентрація прищепленої сполуки 0,9Зммоль/г; 0,047ммоль), і кожну лунку обробляли сульфонілхлоридом (МІ) (0,14Оммоль, Зекв.) і дізопропілетиламіном (0,140ммоль, Зекв.) у ММР (Імл) протягом ночі. Планшет потім герметизували і струшували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Після цього аліквоти смоли відфільтровували, промивали послідовно аліквотами ММР, ОСМ і наприкінці діетилового ефіру, після чого сушили при кімнатній температурі у вакуумі. 70 а) Стадія відщеплення від смоли
Аміни (ІМ) (наприклад, наявні на ринку, або Проміжні сполуки 1 або Проміжні сполуки 2, 0,042ммоль) додавали в лунки із суспензією функціоналізованої оксимової смоли з попередньої стадії (5Омг, 0,047ммоль) у
ОСМ (0,5-їмл), і планшети герметизували і струшували протягом уїк-енду (-ббгод.) при температурі навколишнього середовища. Після фільтрування одержаний розчин випарювали у вакуумі, одержуючи продукти 7/5 Загальної формули (І), які аналізували методами НРІ-С і мас-спектроскопії. У разі, коли у кінцевому продукті була присутня ТМ-Вос-захисна група, до неочищеної сполуки додавали 2595 розчин ТЕА у ОСМ (Змл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 40 хв. Розчинник потім видаляли у вакуумі, одержуючи відповідні кінцеві продукти з відщдепленою групою захисту азоту, знову загальної формули (1).
Приклад 34: М-бензил-3-(11,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера,
І1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлорид і бензиламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 9796). о
С. с (о)
М чай 2-- 5 -
ТН ЯМР (400МГуц, СОС»); 2,6-3,1 (т, СНЬВ, 2Н), 3,7-4,1 (т, СНОМ, 2Н), 4,6-4,7 (т, МСН»АГг, 2Н), 5,6 (з, СН, с 1Н), 7,3-8,15 (т, СН(Аг), 14Н); М'(ЕЗ8ІюЮ): 439,1; М-(Е5І.): 437,0. | «в)
Приклад 35: М-бензил-3-((4-трет-бутилфеніл)сульфонілд-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід со
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, ї- 4-трет-бутилбензолсульфонілхлорид і бензиламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 97,196). 5 г ни . но с 7 " Хе
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОС»); 1,1 (в, СН, ЗН), 2,3-2,8 (т, СНоВ, 2Н), 3,5-3,8 (т, СНОМ, 2Н), 4,2-4,4 (т, МСН»оАГг, 7 2Н), 5,2 (в, СН, 1Н), 7,0-7,65 (т, СН(Аг), 9Н); М'(Е5І"): 419,8; М'(Е5ІУ): 417,4.
Ге | Приклад 36: 3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні о сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, ка 20 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 4-метоксифеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9895). - Щ Б. 7 С т (Ф) р шій. Ш:- ШІ М і с шк .2- 6 Ж осот : і зе ' и 6о "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»з); 2,6-3,1 (т, СНЬВ, 2Н), 3,7-4,1 (т, СНОМ, 2Н), 3,8 (в, СНЗО, ЗН), 4,6-4,7 (т, МСНоАГг, 2Н), 5,6 (в, СН, 1Н), 7,3-8,1 (т, СН(Аг), 13Н); М'(Е5І"): 469,1; М'(Е5ІУ: 467 4.
Приклад 37: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-тієнілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, бо 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 2-тієнілметанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 9496). (0-х дно о 70 ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз); 2,55-3,1 (т, СНоВ, 2Н), 3,65-4,05 (т, СНОМ, 2Н), 4,6-4,85 (т, МСНоАг, 2Н), 5,5 (в,
СН, 2Н), 6,95-8,05 (т, СН(Аг), 12Н); М'(Е5І"): 445,1; М'(Е5І): 443,1.
Приклад 38: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 2-фурилметанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 92,296). н -а о ' о
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОС»); 2,6-3,1 (т, СНЬВ, 2Н), 3,8-4,3 (т, СНОМ, 2Н), 4,6-4,75 (т, МСН»оАГ, 2Н), 5,7 (в, СН, сч 28 2Н), 6,6 (т, СН(фурил), 2Н), 7,45-8,3 (т, СН(Аг), ТОН); М'(Е8І"): 429,5; М'(Е5І): 427,5.
Приклад 39: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід о);
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,7-біфеніл-4-сульфонілхлорид і (4-фторфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за - де зо даними НРІ С 9296).
Е с «в)
М со н м. ко й о «
ТН ЯМР (400МГуц, СОС»); 2,65-3,1 (т, СН»В, 2Н), 3,7-4,1 (т, СНЬМ, 2Н), 4,6-4,7 (т, МСН»оАГ, 2Н), 5,6 (в, СН, 40. 1Н), 6,9-7,9 (т, СН(Аг), 13Н); М'(Е5І"): 457,4; М'(Е5Г): 455,2. З с Приклад 40: М-бензгідрил-3-((11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід у» Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З-(трет-бутокси-карбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і бензгідриламін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С о, 98,596). -2 (ее) кй т! Ь
ГФ 50 й ко ак сс роя х г їй Пк ; Но н- й -З я Гек В Я
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»); 2,3-2,9 (т, СНЬВ, 2Н), 3,5-3,9 (т, СНЬМ, 2Н), 5,3 (8, СН, 1Н), 6,2 (з х2, МСНАГ, 1Н), 5 7,3-8,15 (т, СН(Аг), 19Н); М'(Е8І"): 515,3; М'(ЕВІ): 513,7.
Приклад 41: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)етиліц-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (Ф) Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні г сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1"-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 1-(4-фторфеніл)етанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (8595 чистота во за даними НРІ С). б5
Е н
СГ У
М й / 3-9 о
М'(Е5І7): 471,2; М'(Е8ІУ: 469,0.
Приклад 42: 3-(1,1"-біфеніл1-4-ілсульфоніл)-М-(2-метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні сполуки З3-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл 4-сульфонілхлорид і (2-метилфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 75 99905). ч - о
У
М'(Е5І"): 453,2; М'(ЕБІУ): 451,0.
Приклад 43: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,6-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід с
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні о сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 2,6-дифторфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 8595).
Е «-
ГА н сч т Е о 0 о і -
М'(Е5І"): 475,2; М'(ЕБІУ: 473,0.
Приклад 44: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,3-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні « сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1"-біфеніл-4-сульфонілхлорид і 2,3-дифторфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (93,4965 но с чистота за даними НРІ С). і» ці Е 0-х Е -і зо о (ее) о о М'(Е5І"): 475,4; М'(ЕБІУ: 472,6. ко 20 Приклад 45: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні -6ь сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і (2-метоксифеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (98,590 чистота за даними НРІ С). о Й ю Є ве
Й й "вот
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в); 2,6-3,1 (т, СНЬВ, 2Н), 3,7-4,1 (т, СНЬМ, 2Н), 3,8 (5, СНЗО, ЗН), 4,6-4,7 (т, МСН»АГг, 2Н), 5,6 (в, СН, 1Н), 7,3-8,1 (т, СН(Аг), 13Н); М'(Е5І"): 469,2; М'(Е5ІУ: 467,6. 65 Приклад 46: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-хлорбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні -Б4-
сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1-біфеніл-4-сульфонілхлорид і (2-хлорфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 8595).
Си вх сі -опо 70 2-5 і
М'(Е5І"): 473,3; М'(Е5ІУ: 470,2.
Приклад 47: 3-(1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальну методику твердофазового синтезу, описану у Прикладі 33, і використовуючи як вихідні 75 сполуки З-(трет-бутоксикарбоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту, оксимну смолу Кайзера, 1,1'-біфеніл 4-сульфонілхлорид і (2-фторфеніл)метанамін, одержали вказану в заголовку сполуку (88,695 чистота за даними
НР'ІО.). ю г А " Е - -5еБМОт с 29. МЧЕВІУ); 457,03; МЕВІУ: 455.4. Ге)
Приклад 48: Загальні методики рідкофазового синтезу похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (ХХХІЇ); наприклад,
М-ІЗ-«(ацетиламіно)-1-фенілпропіл/|-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду; 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(метилсульфоніл)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду -- 3о Тіазолідинові проміжні сполуки загальної формули (ХХХІ) (Проміжна сполука 10) або (ХХХІ!) наприклад, СМ
М-ІЗ-аміно-1-фенілпропіл/)-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, вводили в реакцію з о - хлорангідридом карбонової кислоти, ВЗСОСІ, з придатною основою або кислотою, РЗСООН, з агентом пептидного сполучення і факультативно основою; с - сульфонілхлоридом, в58О»сі, з придатною основою; ї- - ізоціанатом, ВУМСО або трифосгеном, а потім з аміном, БУВ МН; - хлорформіатом, ВОСОСІ, із придатною основою.
Так, наприклад, І-ІЗ-аміно-1-фенілпропіл1|-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід « (Проміжна сполука 9, 5Омг, 1,Оекв., О,1Оммоль) розчиняли у мл ОСМ у присутності ЗОмкл триетиламіну. Повільно додавали ацетилхлорид (1Омкл, 1,Текв., 0,11моль) при 02С, і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. Потім - с суміш гідролізували доданням водного розчину карбонату натрію (1095) (мл), і сполуку екстрагували ОСМ.
Одержану органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену 1» | і і сполуку, яку без утруднень очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент суміш ОСМ/Мейн (99/1), і одержували бажану сполуку загальної формули (ХХХ), наприклад,
М-ІЗ-(ацетиламіно)-1-фенілпропіл1-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, у вигляді -і білої гумоподібної речовини (вихід 8095; чистота за даними НРІ С 99,59). (ее) 2 с. -3х ай
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»); 1,80-2,10 (т, 6Н, СНз, СНЬВ, СН»), 2,54 (т, 1Н, СН»), 2,97-3,10 (т, 2Н, СН»), 22 3,50-3,90 (т, ЗН, МН, СНоМ), 5,0-5,10 (т, 1Н, СН), 5,24 (в, ІН, СН), 5,98-6,11 (т, 1Н, МН), 7,25-7,89 (т,
ГФ) 14Н, СН(Аг)); М'(Е5І"): 523,71; М'(Е5І"): 522,05.
За альтернативним варіантом, тіазолідинові проміжні сполуки загальної формули (ХХХІ) або (ХХХІЇ), о наприклад, /- М-(З-аміно-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (Проміжна сполука 9, 5Омг, 1,Оекв., О,1Оммоль), розчиняли у 1Омл ОСМ у присутності ЗОмкл триетиламіну при 020. Повільно 60 додавали метансульфонілхлорид (1Омкл, 1,Текв., 0,11моль), і реакційну суміш перемішували при 02 протягом
ЗОхв. Потім суміш гідролізували водним розчином карбонату натрію (1095), а сполуку екстрагували ОСМ.
Одержану органічну фазу сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищену сполуку, яку очищали флеш-хроматографією, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат (1/1), і б одержували бажані сполуки загальної формули (ХХХІЇ), наприклад, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(метилсульфоніл)-аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, У вигляді білої гумоподібної речовини (вихід 9595; чистота за даними НРІ С 99,690).
Е ці ; 0; н - ре? Туго х
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з); 1,80-2,10 (т, ЗН, СНЬ5, СН»), 2,88 (в, ЗН, СН3з), 3,0-3,50 (т, ЗН, СН», СН»), 3,70-3,85 (т, 2Н, СНЬМ), 4,45 (т, 1Н, МН), 5,13-5,21 (т, 1Н, СН), 5,35 (в, ІН, СН), 6,86-6,94 (т, 1Н, МН), 7,35-8,10 (т, 14Н, СН(Аг)); М'(Е8І"): 560,21; М'Е5І): 558,47.
Приклад 49: Загальні методики рідкофазового синтезу похідних 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (ХХМІ); наприклад. 759. 3-Ф1,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-фенокси-1-фенілпротлі-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду
Тіазолідинові проміжні сполуки загальної формули (ХХМІ), наприклад, 3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (1,Ог, 1,Оекв., 2,07ммоль), розчиняли у 20мл безводного ТНЕ в атмосфері азоту. Потім додавали фенол (252мг, 1,5екв., 2,69ммоль), діетилазодикарбоксилат (47Омг, 1,бекв., 2,69ммоль) і прищеплений до полімеру трифенілфосфін (1,0г, 1,5екв., 2,7Оммоль), і реакційну суміш струшували протягом 12год. при кімнатній температурі.
Трифенілфосфінову смолу відфільтровували, а розчин ТНЕ випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в ОСМ і промивали двічі насиченим розчином карбонату натрію і потім водою. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, одержуючи неочищений продукт, який очищали на силікагелі, використовуючи як елюент суміш циклогексан/етилацетат|(8/2), і одержували бажані продукти загальної формули (ХХМІЇ), наприклад, ЄМ 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-|З-фенокси-1-фенілпропілІ-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, у вигляді білого о масла (вихід 4095; чистота за даними НРІ С 95,5965). с
Я ов а с
ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»з); 2,22-2,40 (т, 2Н, СН»), 2,41-2,50 (т, 1Н, СН2»В), 2,78-2,81 (т, ІН, СН»В), 3,56-3,93 (т, 4Н, СНЬМ, СН»О), 5,21 (т, 1Н, СН), 5,31 (в, 1ТН, СН), 6,79-6,92 (т, 4Н, СН(Аг) і МН), 7,20-7,85 (т, 16Н, -
СН(Аг); М ЧЕ817): 559,39; М'(ЕВІУ: 557,61.
Приклад 50: 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-((2-хлорпіридин-4-ілууфеніл)-метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки « 20 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і шо! 1-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-фенілметанаімін (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота с за даними НРІ С 98965). 1» -з М -і ці са с яд о а де ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІв8); 2,58 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 3,77 (т, 2Н), 5,28 (5, 0,5Н), 5,31 (в, 0,5Н), 6,07 - М (т, 1), 7,13 (т, 4Н), 7,37 (т, 7Н), 7,55 (т, 2Н), 7,71 (т, 2Н), 7,87 (т, 2Н), 8,30 (т, 1Н), М'(Е5І"): 550; М'(Е5І: 548.
Приклад 51: 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-((б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)-метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки вв З(И,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і
Кб-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метиліІамін (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за іФ) даними НРІ С 9995). іме) 6о ся Й - Ч Ге що ш- г У о а бо ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз); 2,60 (т, 1Н), 2,94 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,86 (т, 1Н), 5,31 (в, 0,5Н), 5,36 -58в-
(8, 0,5Н), 6,21 (т, 1Н), 7,36 (т, 11Н), 7,60 (т, 2Н), 7,76 (т, 2Н), 7,90 (т, 2Н), 8,34 (т, 1Н), М'(Е8І"): 550; М'(Е5І:
Приклад 52: 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(б-гідроксипіридин-3-ілууфеніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і 5-(аміно(феніл)метил|піридин-2-ол (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995).
І чо;
Чо о ш- що я "ІН ЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв); 2,58 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 5,41 (т, 1Н), 5,65 (т, 1Н), 6,18 (т, 1), 7,20 (т, 1ОН), 7,60 (т, 2Н), 7,77 (т, 4Н), 8,73 (т, 1Н), 11,37 (Бг в, 1Н), М'(Е5І"): 532; М'(Е5І7): 530.
Приклад 53: 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(6-(диметиламіно)піридин-3-ілІ(феніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і 5-(аміно(феніл)метил|-М,М-диметилпіридин-2-амін (Проміжна сполука 2), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9895). сч о щ Ге) що - - зо с А- сч "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв); 2,61 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 3,15 (зв, 6Н), 3,72 (т, 1Н), 3,90 (з, 1Н), 5,36 (з, о
О,5Н), 5,39 (5, 0,5Н), 6,10 (т, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,28 (т, 6Н), 7,46 (т, ЗН), 7,60 (т, 2Н), со 7,73 (т, 2Н), 7,91 (т, 2Н), 8,02 (т, 0,5Н), 8,09 (т, 0,5Н), М'(Е5І"): 559; М'(Е5ІУ: 558.
Приклад 54: - 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(КК)-15-(2-(диметиламіно)-етокси|піридин-2-ілууфеніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки « 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і З 70 (2-Ч6-КК)-аміно(феніл)метил|піридин-З-ілюкси)етил|диметиламін (Проміжна сполука 2), одержали вказану в с заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995). і» нн 5. " т сю о в с У ю у з 50 Ш са і
ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ8); 2,63 (т, 7Н), 2,99 (т, ЗН), 3,71 (т, 1Н), 4.02 (т, 1Н), 4,26 (Бг в, 2Н), 5,48 (5, 0,5Н), 5,49 (в, 0,5Н), 6,02 (в, 0,5Н), 6,05 (в, 0,5Н), 7,25 (т, 6Н), 7,44 (т, 4Н), 7,58 (т, 2Н), 7,70 (т, 5Б ?Н), 7,93 (т, 2Н), 8,33 (т, 2Н), М'(Е5І"): 603; М'(Е5І7): 601.
Приклад 55: 4-((5)-К(25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоналі/-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно) о (феніл)метил|-1-метилпіперидиній-метансульфонат ко Застосовуючи методики, описані у Прикладі 1, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9996). 60 б5
8 Щ---
Со т 2 і ру г) йо" 70 ра "ЯН яЯМР (З00МГц, ОМ5О-йв); 1,40 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 2,29 (з, ЗН), 2,70 (т, ЗН), 3,06 (т, 1Н), 3,31 (т, 4Н), 3,82 (т, 2Н), 4,58 (т, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 7,34 (т, 7Н), 7,56 (т, 2Н), 7,90 (т, 4Н), 8,57 (т, 1Н), 9,10 (т, 1Н),
М'(Е5І"): 554; М(Е51І): 552. /5 Приклад 56: метиловий складний ефір альфа,альфа-диметил-4-((2-(((Р)-феніл-2-піридинілметиліІаміно|карбоніл|-3-тіазолідиніл|сульфоналі|-фенілоцтової кислоти
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки 3-(4-(2-метокси-1,1-диметил-2-оксоетил)феніл|сульфоніл|-2-тіазолідинкарбонову кислоту (Проміжна сполука 8) і (К)-феніл(2-піридиніл)метанамін (Проміжна сполука 1), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними 70 НрІС 9195), се-4х з з | З го о (Фо) й їх
Р - "Н ЯМР (З00МГЦ, СОСІз); 5 8,63 (в, 1Н); 7,82-7,91 (т, ЗН); 7,33-7,51 (т, 9Н); 6,2 (в, 1Н); 5,65 (в, 1Н); с 3,88 (т, 2Н); 3,66 (в, ЗН); 3,10 (т, 1Н); 2,65 (т, 1Н); 1,6 (в, 6Н). М'(Е5І"): 540,1; М'(Е5І): 538,0. | «в)
Приклад 57: Одержання продукту Іа, наприклад со (І3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніліаміноХфеніл)оптової кислоти і -
Коза «
Ї о о З с Ше чо! п
Проміжну сполуку МІ (Схема 3), наприклад, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонову кислоту -І (1,747г, бммоль), розчиняли у ОСМ (20мл). Одержаний розчин охолоджували до -102С, і повільно додавали со оксалілхлорид (0,645мл, 7,5ммоль). Обережно додавали ОМЕ (0,1мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом год. і перемішували додатково год. при кімнатній температурі. Після (ав) завершення реакції розчинники випарювали. Додавали толуол і випарювали для видалення залишкового оксалілхлориду. Цей процес повторювали двічі, одержуючи проміжну сполуку ХХХ, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонілхлорид, у вигляді жовтої твердої речовини (1,839Гг, - кількісний вихід). о-амінофенілоцтову кислоту (831мг, 5,5ммоль) розчиняли у воді (20мл). Додавали обережно ТЕА (2,77мл, 20Оммоль). До реакційної суміші додавали ТНЕ (25мл). Реакційну суміш охолоджували до 02. Додавали краплями 5о заздалегідь одержаний хлорангідрид ХХХ, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбонілхлорид,
ГФ! розчинений у ТНЕ (25мл). Реакційну суміш перемішували 15бхв. при 09С і протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники випарювали, а одержану водну фраки І ю підкислювали 5-н. НСІ і екстрагували тричі ді ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над МаоЗО)5, фільтрували і випарювали. Одержаний неочищений продукт перекристалізовували із суміші ацетон/ЕбЕО, одержуючи карбонову кислоту Іа, наприклад, 60 ((3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)карбоніліаміно)(феніл)оцтову кислоту (94Змг, вихід 3995, чистота за даними НРІ С 9795).
ТН ЯМР (З00МГЦц, ОМ5О-йв); 2,68 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,84 (т, 2Н), 5,30 (т, 1Н), 5,76 (в, 0,5Н), 5,82 (8, 0,5Н), 7,44 (т, 8Н), 7,78 (т, 2Н), 7,93 (т, 4Н), 8,91 (т, 1Н), 13,10 (Бг в, 1Н), М'ЄЕ5І"): 483; М'(Е5І7: 481. в Приклад 58: Одержання продукту ІВ, наприклад
М-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду з од т то Сполуку Іа, наприклад, (ІЗ-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно)-(феніл)оцтову кислоту (500мг, 1,04ммоль), розчиняли у ТНЕ (1Омл). Додавали аміак у діоксані (0,5-н., З,11мл, 1,55ммоль), а потім НОВІ (210Омг, 1,55ммоль) і ОМАР (бмг, О,05ммоль). Наприкінці додавати ЕОС-НСЇ (298мг, 1,55ммоль). Суміш перемішували протягом 5год. при кімнатній температурі. Після завершення реакції суміш розбавляли Е(Ас, промивали 595 лимонною кислотою, насиченим МНАСІ, насиченим МансСоО»з, розсолом і сушили над Мао5О». Після т фільтрування і випарювання розчинників одержаний неочищений продукт очищали флеш-хроматографіею (циклогексан/Е(ОАс, градієнт від 1:11 до 0:1). Виділяли Сполуку ІБ, наприклад,
М-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (34Омг, вихід 8095, чистота за даними НРІ С 9095). "ІН яЯМеР (З00МГц, ОМ5О-йв); 2,64 (т, 1Н), 3,04 (т, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 5,34 (т, 1Н), 5,84 (т, 1Н), 7,29 (т, 4Н), 7,47 (т, 4Н), 7,76 (т, 2Н), 7,90 (т, 4Н), 8,77 (т, 1Н), М'(Е5І"): 482; М'«ЕВІ): 480.
Приклад 59: Одержання продукту Іс, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(ціан(феніл)-метил|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду с о (1-4 -а о - і) сч «в)
Рі с
До розчину сполуки ІБ, наприклад,
М-(2-аміно-2-оксо-1-фенілетил)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду (385мг, 0, ммоль), у їч-
ОМЕ (Імл) при кімнатній температурі однією порцією додавали при перемішуванні хлорангідрид ціанурової кислоти (74мг, О4ммоль). Протягом однієї ночі реакція завершувалася. Додавали воду (Змл), причому утворювався осад. Водну фазу екстрагували двома частинами ЕЮАс (5мл). Об'єднані органічні фази промивали « 596 водним розчином бікарбонату натрію, водою, сушили над Мао5О) і концентрували під зниженим тиском. Виділяли світло-жовту тверду речовину і очищали флеш-хроматографією (циклогексан/Е(Ас, градієнт від 8:2 до - с 17), одержуючи продукт Іс, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-Іціан(феніл)метил/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (257мг, 6995 вихід, 10095 чистота і» за даними НРІ С).
ТН яЯМР (З00МГЦц, СОСІв; 2,61 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 5,35 (з, 0,5Н), 5,41 (в, 0,5Н), 6,06 (т, 0,БН), 6,17 (т, 0,5Н), 7,17 (т, 1Н), 7,47 (т, 8Н), 7,61 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,91 (т, 2Н), М'(ЕБІ"): 464;
М'(ЕВІЗ: 462. (оо) Приклад бо: Одержання продукту І. наприклад. о 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-((5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|(феніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду з 50 - м до М о о. 5) РЕ о
До суспензії продукту Іс, наприклад, бо /З-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-Іціан(феніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду, і гідрохлорлду гідроксиламіну (4бмг, О,ббммоль) в етанолі (бмл) повільно додавали при перемішуванні триетиламін (92мл, 0,6бммоль).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1бгод. і потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинники видаляли, а одержаний твердий осад суспендували у воді і тричі екстрагували Е(Ас.
Об'єднані органічні фази сушили над М950,;, фільтрували і випарювали, одержуючи проміжну сполуку Іа, 65 наприклад,
М-(1К,22)-2-аміно-2-(гідроксіїміно)-1-фенілетиліІ-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
(272мг, кількісний вихід), яку безпосередньо використовували на наступній стадії. "ІН яЯМР (З00МГЦц, СОСІ8); 2,35 (рг 8, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 3,00 (т, 1Н), 3,60-3,93 (т, 2Н), 5,30 (в, 0,5Н), 5,40 (в, 0,5Н),), 5,64 (т, 1Н) 7,05-8,17 (т, 14Н, Н аром.). М'(Е5І"): 497. М'(ЕВІ): 495.
Карбонову кислоту, наприклад, З-трет-бутоксипропіонову кислоту (З5мг, 0,24ммоль), розчиняли у ТНЕ (2мл).
Одержаний розчин охолоджували до -159С. Додавали МММ (84мл, 0,7бммоль), а потім ізобутилхлорформіат (ЗЗмл, О0,25ммоль). Суміш перемішували при -159С0 протягом ЗОхв. Додавали краплями проміжну сполуку Ід, наприклад,
М-(1К,22)-2-аміно-2-(гідроксіїміно)-1-фенілетиліІ-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід 70. (108мг, 0,22ммоль), у ТНЕ (2мл). Суміш перемішували протягом ночі, даючи їй при цьому нагрітися до кімнатної температури. Розчинники випарювали. Одержане масло розчиняли в АСОЕЇ і промивали насиченим МН Асі і насиченим МансСоО»з. Водні фази екстрагували двічі АСОЕЇ. Об'єднані органічні фази сушили над Мозо,, фільтрували і випарювали, одержуючи проміжну сполуку Ід, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(2Е)-2-(З-трет-бутоксипропаноїл)аміно|-2-(гідроксіїміно)-1-фенілетил|)-1,3-тіазол 75 ідин-2-карбоксамід (118мг, вихід 8695), яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
М'(Е5І"): 625. М'(Е5І): 623.
Проміжну сполуку Ід, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(2Е)-2-(З-трет-бутоксипропаноїл)аміно|-2-(гідроксіїміно)-1-фенілетил|)-1,3-тіазол ідин-2-карбоксамід (118мг, О0,19ммоль), суспендували у безводному толуолі. Додавали піридин (4бмл, 0,5бммоль).
Суміш перемішували зі зворотним холодильником. Через 7год. реакцію припиняли, а розчинники випарювали.
Неочищений залишок розчиняли у Ес і двічі промивали розсолом. Об'єднані водні фази двічі екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні фази сушили над МаоЗО)5, фільтрували і випарювали. Одержаний неочищений продукт розчиняли у ОСМ (2,5мл) і додавали ТЕА (0,5мл) при 02С. Суміш перемішували 15хв. при 02С, потім протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинники випарювали. Неочищене масло перемішували 5год. у МеонН з метою с 29 гідролізу одержаного трифтороцтового складного ефіру. Після випарювання розчинників бажаний продукт ге) очищали флеш-хроматографіью (циклогексан/Е(ОАс, градієнт від 8:2 до 0:1), одержуючи продукт І, наприклад, 3-(біфеніл-4-ілесульфоніл)-М-((5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-ілІ(феніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбокса мід (25мг, вихід по трьох стадіях 2495, чистота за даними НРІ С 100965). зо ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІ8); 1,85 (Бг 8, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 3,07 (т, ЗН), 3,75 (т, 1Н), 4,00 (т, ЗН), 5,38 - (в, 0,5Н), 5,44 (в, 0,5Н), 6,37 (т, 1Н), 7,40 (т, 8Н), 7,66 (т, 5Н), 7,91 (т, 2Н). М'(Е5І"): 551; М(Е51): 549. с
Приклад 61: Одержання продукту ХХХ, наприклад, о 3-(4-(2-фтор-1,1-диметилетил)феніл|сульфонілі-М-(К)-феніл-2-піридинілметил/|-2-тіазолідинкарбоксаміду с н. ; і - ря ь, с «
З с і»
Е
Метиловий складний ефір 75 альфа,альфа-диметил-4-((2-ЦК)-феніл-2-піридинілметиліаміно|карбоніл|-3-тіазолідиніл|ісульфоніл|-фенілоцтової - кислоти (Приклад 56) (54мг, О,1ммоль) розчиняли у Змл безводного ТНЕ. Розчин охолоджували до 0 ес, і (ее) додавали ГіІВН,. (Змг, О,15ммоль, 1,5екв.). Реакційну суміш збовтували протягом 2год. Реакційну суміш гасили о доданням Н2»О. Органічний розчинник випарювали під зниженим тиском, а залишок повторно розчиняли у ЕЮАс.
Органічний шар промивали насиченим МансСоОз, насиченим Масі, сушили над М950, і випарювали у вакуумі, ма 70 одержуючи ще 3-Ц4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-феніл|сульфоніл|-М-(К)-феніл-2-піридинілметил/)-2-тіазолідин-карбоксамід у вигляді безбарвного масла (44мг, вихід: 8695). "ЯН яЯМР (З00МГЦц, СОСІз); 5 8,07 (т, 2Н); 7,82-7,97 (т, ЗН); 7,28-7,58 (т, 9Н); 6,26 (в, 1Н); 3,86 (т, ?Н); 3,36 (й, 2Н); 3,635 (т, 1Н); 2,71 (т, 1Н); 1,36 (в, 1Н) М'(Е5І"): 512,4. М'(Е5І): 510,3. 3-(4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)феніл|сульфоніл|-М-(К)-феніл-2-піридинілметил/д-2-тіазолідинкарбоксамід іФ) (4Змг, О,0в8ммоль) розчиняли у 2мл безводного ОСМ. Розчин охолоджували до -782С і додавали САЗТ (0,02мл, іме) 0,17ммоль, 2екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 24год. при -78 9С і нагрівали до кімнатної температури. Реакцію гасили доданням насиченого Мансо з, і реакційну суміш взбовтували протягом год. 60 Продукт екстрагували ОСМ (50Омл). Органічний шар сушили над М9505 і випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією ЕЮОАс/сНех, (40:60), одержуючи 3-(4-(2-фтор-1,1-диметилетил)феніл|сульфоніл|-М-(Р)-феніл-2-піридинілметил/)|-2-тіазолідинкарбоксамід у вигляді оранжевого масла (14,8мг, вихід: 36905, чистота за даними НРІ С 98,1).
ТН-ЯМР (СНЬСІ») 5 8,58 (т, 2Н); 7,83 (5 0-8,29, 2Н); 7,65 (т, 1Н); 7,19-7,40 (т, 9Н); 6,10 (в, 1Н); бо 5,46 (в, 1Н); 3,95-4,06 (т, 1Н); 3,65-3,78 (т, 1Н); 2,92-2,99 (т, ЗН); 2,55-2,64 (т, 1Н); 1,25-1,37 (т, 6Н), "Уг-НМР
(СН»СІ») 5 - 138,6. М'(Е8І"): 514,2; М'(Е5І): 512,2.
Приклад 62: (25)-3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки трет-бутил-(25)-2-4(К)-феніл(піридин-2-іл)уметилі|аміно)-карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна сполука 6) і (1,1"-біфеніл|-4--сульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 9996).
М'(Е5І"): 516; М'(Е5І): 514.
С5. йо о
Приклад 63: (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки трет-бутил-(25)-2-4((К)-феніл(піридин-2-іл)уметилі|аміно)-карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна сполука 6) і 2'-(фрторбіфеніл-4-іл)усульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними
НРГІ С 9996).
М'(Е5І"): 534,6; М'(Е5І7): 532,9.
Й с (3 о г що «-
Приклад 64: сі (25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-К1 5)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки о трет-бутил-(25)-2-4(15)-3-гідрокси-1-фенілпропілІаміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна ее сполука 6) і (1,1"-біфеніл|-4--сульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 989). -
М'(Е5І"): 501,6; М'(Е5І7): 499,2.
Е
«
С з В но с "кі )» "шо о о
Приклад 65: - 3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Го) Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки трет-бутил-(25)-2-4(15)-1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіліаміножжарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат о (Проміжна сполука 6) і (1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за
Мо 79 даними НРІ С 9996). ах М'(Е5І"): 519,9; М'(ЕБІ7): 517,8.
Е
Н. 25 н " Е -а
Ф) у о іме)
Приклад 66: 60 (25)-М-К15)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіліІ-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфонілі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки трет-бутил-(25)-2-4(15)-1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіліаміножжарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна сполука 6) і 2'-фторбіфеніл-4-іл)усульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995). 69. М'(ЕВІУ): 537,9; МЕ: 535,9.
Е
. Г нн де я, то о
Приклад 67: 70. (25)-3-Ц(2-фтор-1,1-біфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки трет-бутил-(25)-2-4((15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-аміно)карбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна сполука 6) і (1,1-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІС 9896).
М'(Е5І7): 501,9; М'(Е8І): 499,5.
С-е й впр.
І
Приклад 68: Загальні методики рідкофазового синтезу похідних 1.3-тіазолідин-2-карбоксаміду загальної формули (): наприклад. СМ (35)-3-1(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)іаміно)-3-(2.6-дифтор-феніл)пропіл-ї -валі о нату, (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-((2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/|-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно|пропі л-ІЇ -валінату, (35)-3-01(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно)-3-фенілпропіл-і -валінату, -- (35)-3-((25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоналі/-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно|-3-фенілпропіл-і -валінату сч (25)-М-К15)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіліІ-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфонілід|-1,3-тіазолідин-2-карбокс амід (2,48г, 4,62ммоль) розчиняли у 40мл суміші ОМЕ:ОСМ (1:1) і додавали ОМАР (846мг, 6,9З3ммоль). До цього «2 розчину додавали попередньо витриманий протягом 5хв. розчин НОВІ (937мг, 6,9З3ммоль), ЕОС (1,35г, 6,9З3ммоль) со і Вос-І -валіну (1,5г, 6,9З3ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1бгод. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли ОСМ (200мл). і промивали 595 лимонною кислотою, насиченим МНАСІ, насиченим /їч-
Мансо» і розсолом. Органічний шар сушили над Мо5О, і випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією з градієнтним оелююванням (Е(Ас:циклогексан, від 10:90 до 50:50), одержуючи бажаний продукт (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-((2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/|-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно|пропі « л-М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -валінат у вигляді білої твердої речовини (3,04г, 89,49). (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/)-1, 3-тіазолідин-2-іл)іукарбоніл)аміно|п - с ропіл-М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -валінат (3,04г, 4,13ммоль) розчиняли в ОСМ (ЗЗмл) при 02С і додавали ббмл 4М
І» розчину НСЇ у діоксані. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом год. і при кімнатній температурі протягом Згод. Розчинник випарювали, а залишок повторно розчиняли у ОСМ і промивали 1095 Мансо » і розсолом. Органічний шар сушили над Мо5О, і випарювали, одержуючи білу піну. Цю піну повторно розчиняли у 75 ТНЕЇ додавали Текв. метансульфокислоти (345мг), залишок відфільтровували і сушили, одержуючи бажаний ї продукт - (ее) (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-((2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/|-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно|пропі о л-І -валінат у вигляді твердої речовини білого кольору (2,53гГ, вихід 83,7 905).
М'(Е5І"): 636,7; М'(Е5І7): 634,3. з 50 за - 2 Н..
С Е оо о що а о о нн, іме)
Приклад 69: во (35)-3-01(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)-аміно)-3-(2,6-дифторфеніл)пропіл-і -валінат
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 68, і використовуючи як вихідну сполуку 3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (Приклад 6.5), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995). М'ЄЕ8І"): 618,9; М'Е5І7): 616,5. б5 щ Ме . Е
С- а
М по о в МА,
Приклад 70: (35)-3-(1(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл-! -валінат
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 68, і використовуючи як вихідну сполуку (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (Приклад 1), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 99965).
М'(Е5І"): 582,9; М'(ЕБІ7): 581,3. с" їн м о о 5-х сус й нн,
Приклад 71: сч (35)-3-К4(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-ілкульфоніл/)-1, 3-тіазолідин-2-іл)/карбоніл)аміно|-3-фенілпропіл-і! -валінат
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 68, і використовуючи як вихідну сполуку (Фо) (25)-3-(2-фтор-1,1-біфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-К1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід (Приклад 67), одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за даними НРІ С 9995).
М'(Е5І"): 600,8; М'(Е5І7: 598,6. «- сч г й. (ав) но 9 со щі сус о у М
Приклад 72: « (25)-3-(1,1-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-гідрокси-1-(2,4-дифторфеніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід
Застосовуючи загальні методики, описані у Прикладі 1, і використовуючи як вихідні сполуки - с трет-бутил-(25)-2-4(15)-1-(2,4-дифторфеніл)-3-гідроксипропіліаміножжарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-карбоксилат (Проміжна сполука 6) і (1,1"-біфеніл|-4-сульфонілхлорид, одержали вказану в заголовку сполуку (чистота за )» даними НРІ С 9895).
М'(Е5І"): 519,6; М'(Е5І7: 517,6.
Е
-і Е-- со г А. («в)
І) о а -
Приклад 73: Приготування фармацевтичних композицій
Лікарська форма 1 - Таблетки
Похідну 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (ІІ) у формі сухого порошку змішували із сухим желатиновим в'яжучим у масовому співвідношенні приблизно 1:2. Додавали незначну кількість стеарату магнію як о змащувального агента. Суміш формували на таблетувальному пресі у таблетки масою 240-27Омг (80-90мг ко активної сполуки - похідної 1,3-тіазолідин 2-карбоксаміду на таблетку).
Лікарська форма 2 - Капсули во Похідну 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (І) у формі сухого порошку змішували з крохмалевим розріджувачем у масовому співвідношенні приблизно 1:11. Суміш фасували по 25Омг у капсули (125мг активної сполуки - похідної 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду на капсулу).
Лікарська форма З - Рідина
Похідну 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (ІІ), сахарозу і ксантанову камедь змішували в сухому 65 вигляді, пропускали через сито Мо 10 за стандартом США (розмір отворів 2мм), а потім змішували із заздалегідь приготованим розчином мікрокристалічної целюлози і натрієвої карбоксиметил-целюлози (11:89) у воді. Бензоат натрію, смакоароматичну домішку і барвник розводили водою і додавали при перемішуванні. Потім додавали достатню кількість води.
Лікарська форма 4 - Таблетки
Похідну 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (ІІ) у формі сухого порошку змішували із сухим желатиновим в'яжучим у масовому співвідношенні приблизно 1:2. Додавали незначну кількість стеарату магнію як змащувального агента. Суміш формували на таблетувальному пресі у таблетки масою 450-900мг (150-300мМг активної сполуки - похідної 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду).
Лікарська форма 5 - Розчин для ін'єкцій 70 Похідну 1,3-тіазолідин-2-карбоксаміду формули (Ії) розчиняли в забуференому стерильному водному сольовому розчині, придатному для ін'єкцій, із забезпеченням задовільної концентрації.
Приклад 51: Біологічні випробування
Сполуки формули (ІІ) піддавали описаним нижче біологічним випробуванням іп міїго та іп мімо: 1) Випробування конкурентного зв 'язування з рецептором простагландину ЕБ2а людини іп мійго із /5 застосуванням сцинтиляційної проби на спорідненість (ЗсіпіПайпоу Ргохітіу Аззау, ЗРА)
Це випробування дозволяє визначити спорідненість зв'язування випробовуваних сполук формули (І) з рецептором Простагландину ЕРоє людини: а) Одержання рецептора простагландину Ес:
Рецептор простагландину Роє людини (повну послідовність СОМА) субклонували у вектор рСЕРА (продукт фірми Іпмйгодеп) і трансфікували разом із геном резистентності до гігроміцину у клітини лінії НЕК 293 ЕВМА способом співосадження з фосфатом кальцію. Резистентні до антибіотика клітини вирощували при постійній селекції у живильному середовищі ОМЕМ/Е-12, доповненому 295 сироватки плода корови, 4мМ І -глутаміну і вмл/л суміші інсулін-трансферин-селеніум (Іпвиїйп-Тгапвгегтіп-Зеіепіцт-тіх, усі реагенти фірми Іпуийгодеп) та
ЗбОмкг/мл гігроміцину, при 372 у вологій атмосфері 595 СО» у повітрі. За 48год. до збирання експресію с рецептора підвищували, додаючи 5мММ бутирату натрію. Клітини двічі промивали сольовим розчином із фосфатним буфером, збирали і гранулювали шляхом центрифугування. о
Гранулу клітин піддавали лізису шляхом гомогенізації у середовищі за Даунсом (Юоипсе) у 250мМ сахарози, 25ММ Ттів-НСЇІ, рН7,5, 10ММ Масі», їмМ ЕОТА, яке містило інгібітори протеаз, за методикою виробника (фірми
Воепгіпдег Мапппеїйт) при 49. Лізат центрифугували при 10009, 4 протягом 1Охв., і надосадову рідину «- центрифугували при 1600009, 4 протягом бОхв. Гранули мембран знов суспендували у буфері зв'язування (10ММ МЕЗ рНнб,2, 10ММ Масі», 1МмМ ЕОТА, який містив інгібітори протеаз), заморожували у суміші сухого льоду см з етанолом і зберігали при -802С. (ав)
Б) Визначення характеристик спорідненості зв'язування для випробовуваних сполук: со
Випробування конкурентного зв'язування іп міо із застосуванням сцинтиляційної проби наближення (ЗРА) виконували у 96-лункових планшетах Соптіпо МВ. За загальним описом, 100мкл буфера зв'язування, який містив Її від 15мкг до ЗОмкг очищеного препарату мембран, 4мг/мл гранул 5РА з аглютиніном зародків пшениці (М/ЗА) та 1-28мМ ЗН-РОГ» с (визначено шляхом аналізу за Скетчардом) в 196 ОМ5О інкубували протягом 2год. при кімнатній температурі. Неспецифічне зв'язування визначали у присутності їмкМ нерадіоактивного простагландину Е 55. «
Концентрації сполук (антагоністів), які застосовували для конкуренції з радіоактивним лігандом (агоністом), становили 10мкМ, ЗмкМ, їмкМ, ЗО0ОнМ, 10онМ, ЗонНМ, 1онМ, їнМ, 100пМ, 10пМ. Радіоактивність вимірювали із - с застосуванням сканера для планшетів типу Місгобрейа, і характеристики зв'язування аналізували, застосовуючи
І» програму ітераційної нелінійної апроксимації кривих "Ргізт" (продукт фірми сСгарпРайд Зоїїгмаге, Іпс). с) Результати та обговорення:
Випробувані сполуки, що відповідають формулі (Ії), спричиняли пригнічення зв'язування простагландину Роє з його рецептором; ступінь цього пригнічення характеризується значеннями К ; менше ніж 10мМ. Спорідненість - зв'язування сполук формули (Ії), яким віддається перевага, з рецептором простагландину ЕЕ ох людини,
Го) охарактеризовано нижче в Таблиці 1 значеннями відповідних констант пригнічення К ;. Із значень, поданих у
Таблиці 1, можна зробити висновок, що згадані випробувані сполуки, що відповідають формулі (Ії), виявляють о значний ступінь зв'язування з рецептором простагландину Ес. з 50 -
Ф) іме) 60 б5
Жайянця 1. Єморідненість: зв'язування сполук: запалі Форхули (М: з рецептором простагландину Б. людини, вноначена У фипробуванні жоінайрентЕНя: ЕННУНННЯ Я ЗНяйНЗЙННЯМ. СйнідикіНної ІХЖНК - 2 нибуиженно: (вйднкоєтоспростакянянну Ек я радісне: іга Й . Назвн : Сля Її :
Схруктура " войснктувои ТКПАЙ зв'язування з. її ї РАС рецепжором ше ж 7 свокавуе ох ук В (бевелняу метнлувніної-я віфсні й сульфід» г є с 7 Бук. ІВ соепдрокси пИГет силнснно
ВД 0 4іджарвелідівно- карбоксаміх : йо р вна квюфренікя- ке : звело пизди ет мя - о ся й І-тшюлідни-я я Шк ВОДУ -біфенідіея» оо - зо Шо ; о Зисульают МП. : - ча дифтеріфеніл) з. см ї- «
З с 1» -І со о з 50 - й (Ф) т бо б5 шо" 6 Товіфеніфн вл Ї р А мсулйкоківу-і-Г-феніяно-. ; й с не. й Аепірочідинілетал)- Зк . підвідних й ян | ба еюння б 70 ЩІ Нд і сь чні пек хрест: КТ. що сла а 1, Диеульфон МК) ся, Те Яй б Щи і2- : її - з пт - -т :
Р | СВННФЯ лорі ге: ре сш в сш : го | ей тзодіин-Я А ся роко Ї Ї) г л-Я- | Й р ЩО ї Н М о 1 ЗБ івоковюлішнов З Ех ГУДЕ сч
ЯК | зеніюфеяефовоєви. . о «йо СХ | Мб чним І
Її Бензнлу і тівзолідннЗ» | - ше ШИ Є, ера З см п КИ І З» фен: т 6 : о «усе | Бежнвен) кн 3 со зв ті щі офурвку З іпрокентіейк|- ча а ФУ. ЩІ. «
Й Балів агилікні я 1- З с в фииви-3- ЦІ. - )» ї ' ііі і іклиістіць і, т Др оквнкан оюбакнміх -і 2) Функціональне випробування 1 іп міо: Інгібування індукованого простагландином Е ох синтезу ІРЗ бо (інозит-трифосфату) у клітинах НЕК/ЕВМА, які експресують рецептор простагландину Еос
Взаємодія простагландину Е»є зі своїм рецептором спричиняє синтез ІРЗ, який є вторинним месенджером («в вивільнення Са 2" із саркоплазматичної сітки, яка бере участь у процесі ініціювання скорочень матки. з 50 Випробування, описане нижче, можна використати для демонстрації інгібування опосередкованого простагландином Р»є та рецептором простагландину ЕРоє синтезу ІРЗ під впливом сполук формули (І). "6 а) Матеріали:
Клітини 293-ЕВМА та вектор рСЕР4 були придбані у фірмі Іпмйгодеп; сироватку плода корови - у фірмі
Сапзега; Гігроміцин-В - у фірмі Коспе МоїЇІесшаг ВіоспетісаІв; живильне середовище ОМЕМ-НЕ12, І -глутамін - у 22 фірмі Пе Тесппоіодієв Іпс.; (-НІ-інозит - у фірмі Регкіп ЕІтег І Ге Зсіепсев; простагландин Его (РОГзоа) - у фірмі
ГФ) Зідта, хроматографічні колонки АС1-Х8 - у фірмі ВіоКайд, 96-лункові чорні та білі планшети - у фірмі Согпіпд Іпс.
Б) Молекулярні конструкції: де сОМА рецептора простагландину Роє людини (ПЕР) та рецептора простагландину Роє пацюка (гЕР) субклонували в вектор експресії рРСЕРА для генерації відповідно РСЕР4НЕРигпо та рСЕРАГЕР. 6о с) Культивування клітин та трансфекція:
Клітини 293-ЕВМА вирощували в середовищі ОМЕМ-Е12 з домішкою 295 сироватки плода корови та 4ММ
ІЇ-глутаміну. Клітини трансфікували способом осадження фосфатом кальцію з відповідною плазмідою та відбирали за ознакою резистентності до гігроміцину-В. Колонії, що вижили, випробовували на збереження здатності до специфічного зв'язування | ЗНІ-РОГ о, Відібрані клони зберігали в середовищі ОМЕМ-Е12, доповненому 4ММ бо ІЇ-глутаміну, ЗООмкг/мл гігроміцину-В та 295 сироватки плода корови (1095 для клітин, що експресують гЕР).
4) Визначення інозит-фосфату:
Клітини відділлли за допомогою РВБЗ/ЕЮОТА, промивали середовищем ЮОМЕМ-Е12, вільним від інозиту, і висівали в кількості 80000 клітин/лунку на 12-лунковий планшет, попередньо покритий полі-І -лізином. Клітини Ммітили туо-ІЗНІ-інозитом з активністю 4мкКі/мл у вільному від інозиту середовищі ОМЕМ-Е12, доповненому 196 сироватки плода корови, 4мММ І -глутаміну та ЗО0Омкг/мл гігроміцину-В. Через 24год. (для клітин, що експресують
ТЕР) або 40год. (для клітин, що експресують ПЕР) середовище видаляли, і клітини піддавали попередній інкубації протягом 1Охв. при 372С у випробувальному буфері (ОМЕМ-Е12 без інозиту, 20мМ Нерез, 0,195 ВБА), який містив 20мМ ГіСІ. Для визначення залежності між дозою агоніста та реакцією клітини потім стимулювали 70 протягом год. при кімнатній температурі зростаючими концентраціями РОБ »єс. У випробувальному буфері. Для визначення ІСсо випробовуваних сполук клітини інкубували зі зростаючими концентраціями цих сполук протягом 10Охв. при кімнатній температурі, після чого додавати ЗОНМ РОБ ох (приблизно подвійне значення ЕС во). і додатково інкубували протягом год. Для визначення агоністичної активності самих випробовуваних сполук ці сполуки додавали до клітин в кількості 10мкМ та їмкМ протягом год. при кімнатній температурі.
При виконанні трьох вищевказаних експериментів реакцію припиняли доданням мл блокувального розчину (2,495 хлорної кислоти) протягом 10хв. Потім 80Омкл реакційної суміші переносили в 400мкл нейтралізуючого розчину (0,72-н. КОН, 0,6М КНСО)»), збовтували і відстоювали протягом щонайменше 2год. при 42. Після центрифугування протягом 15хв. при 25009, Тїмл надосадової рідини завантажували у хроматографічну колонку, яку потім двічі промивали 1Омл води. ІРЗ, який треба кількісно визначити, елюювали Змл елюентного буфера (1М форміат амонію, 0,1М мурашина кислота) і вимірювали радіоактивність елюату за допомогою сцинтиляційного лічильника Весктап І 56000ТА для визначення кількості фосфорилованого (З НІ-інозиту. е) Результати та обговорення:
Із застосуванням описаного вище біологічного випробування іп міго оцінювали активність тіазолідинових сполук формули (І). Типові значення результатів для деяких сполук, взятих за приклади, подано нижче в с 259 Таблиці 2. Наведені значення характеризують здатність сполук-прикладів, що відповідають формулі (ІЇ), о ефективно протидіяти індукованому простагландином б ох синтезу ІРЗ, опосередкованому рецептором простагландину ос. Із даних, поданих у Таблиці 2, можна зробити висновок, що згадані випробувані сполуки-приклади, що відповідають формулі (І), виявляють значну активність як антагоністи рецептора простагландину Его, про що свідчать значення ІСбво, які, як правило, нижчі за 2мкМ. «-
Либнйшща 2: Ікноування сквтеуу ЛЗ у ідінйних НЕК ЕВМА, Шо сч какепууссують рецептор простагландину: Кік: піюодини; під зглювомтівуодіяновия о - дує т "Кози спожуюнта Тінабуюнн сни. г о) зв ЇХ номен ПАК. ТР3; зидукованово: їм- я ня -- ер СМ. і у | баг ляфенян | 00025 ' за ЯН інсульфонійу Му у- ЗТ ч с ру у 1 -Фепіхпропіяук-
Я ТЕБЕ а- (ручкою пої це Як у фаніпіоспіраднніяуметня)-: . со су " 4 знанялидяньох ма Б шт ва! | ява 1.1'"«бідфені й ; Гня АД й в її, Ілик) ЛЯ ПВ) 2 1Днівсюотідни-о- й харбокнанік.
ІФ, 3) Функціональне випробування 2 іп міо: Інгібування індукованої простагландином Е оє мобілізації Са?"у
Ге клітинах НЕК/ЕВМА, які експресують рецептор простагландину Рос, із застосуванням сканера флуориметричного відображення (ЕГІРКОФ - РіІцогітеїйтіс Ітадіпо Ріасге Кеадег) во а) Вимірювання мобілізації кальцію із застосуванням сканера флуориметричного відображення ЕБГІРК (Ріногітенйіс Ітадіпо Ріасге Кеадег)
Клітини НЕК ЕВМА висівали в кількості 60000 клітин/лунку на 9б-лунковий планшет з чорно-білим дном, попередньо покритий полі-І-лізином. Через 24год. клітини обробляли 4,5НМ флуоресцентної мітки Ріцо-4 у
ОМЕМ-Е12 без сироватки плода корови протягом 1-2год. при 372С. Для визначення залежності доза-реакція для б5 простагландину Ес або агоністичної активності випробовуваних сполук клітини після промивання буфером для
РИРК (10мММ Нерез, 145мМ Масі, 5мМ КС, їмМ МосСі», 10ММ глюкози, рН7,4) стимулювали зростаючими концентраціями простагландину Е ох або випробовуваних сполук формули (ІІ). Потім вимірювали мобілізацію кальцію на приладі ЕГІРК протягом 4хв. Для визначення ІС 5у досліджувані сполуки у зростаючих концентраціях додавали до клітин за ЗОхв. перед промиванням. Після промивання буфером для ЕІ ІРК до клітин додавали випробовувані сполуки у зростаючих концентраціях у буфері для РІІРК і вимірювали мобілізацію кальцію протягом їхв. Потім клітини стимулювати простагландином РЕ ох, у концентрації, удвоє вищій за ЕСрво, і вимірювати мобілізацію кальцію протягом 4хв.
Б) Результати та обговорення:
Із застосуванням описаного вище біологічного випробування іп міго оцінювали активність тіазолідинових 7/0 бполук формули (Ії). Типові значення результатів для деяких сполук, взятих за приклади, подано нижче в
Таблиці 3. Наведені значення характеризують здатність сполук-прикладів, що відповідають формулі (Ії), ефективно протидіяти індукованій простагландином Ес мобілізації внутрішньоклітинного Са?", опосередкованій рецептором простагландину Рос. Із значень ІСво, поданих у Таблиці З, можна зробити висновок, що згадані випробувані сполуки-приклади, що відповідають формулі (Ії), виявляють значну активність як антагоністи 75 рецептора простагландину РЕР»«, про що свідчать значення ІСво, які, як правило, нижчі за 2мкМ.
Хабінщи У: Інгібувяннк мобільні Се у клітинах. НЕК. ВЕМА, щу аа іс віл іон м ЗНАНИЙ - - руктура " "Назва сполуки за 7 нування:
Ши ще Я
І простати в, : . - п -. шк ни
ГУ | оврніревйентр лоз. см ла зн фівній М КІ15)3- ЩО. І ге. зо 7 Гога пою сч жо ДНО осені ЯК -денінфо- о сту і тіввнйнн- З карбоксамія; Фо
С Шк м. гід й | СВК айенье ТК о В 001 деуньфонія) ВІ ВІ Я
Я З, вирок февітрот3- їх з | 5 о тівволідни-З- карбуксанія: но у» 4) Випробування іп мімо: Послаблення скорочувальної діяльності матки у пацюків а) Скорочення матки у невагітних пацюків, індуковані РОБР»ос або флупростенолом (Ї) Підготовка експерименту:
При дослідженнях використовувалися невагітні самки пацюків лінії Зргадие Юаміеу (одержані від фірми - Спагпез Кімег, Саїсо, Італія) масою 200-300г. За 18год. та 24год. до початку експерименту тварини одержували о внутрішньоочеревинну (і.р.) ін'єкцію діетилстильбестролу (250мкг/кг). В день проведення експерименту тварин анестезували уретаном (1,05г/кг, і.р.) і клали на гомеотермічний операційний стіл. Виділяли трахею і («в канюлювали її відповідною поліетиленовою (РЕ) трубкою. Виконували розріз по середній лінії на підчеревному з 50 рівні, виділяли один ріг матки і закривали його кінець із боку труби (поблизу яєчника) шляхом перев'язування хірургічною шовковою ниткою. Приблизно на Зсм позаду першої перев'язки ріг матки надрізали (поблизу тіла "6 матки), вводили в порожнину трубку РЕ240 і закріплювали її хірургічним шовком. Після заповнення внутрішньої порожнини 0,2мл стерильного фізіологічного сольового розчину цей катетер приєднували до системи підсилення та реєстрації (Масі аб, АО Іпзігитепіз Ріу Це, Сазйіе НіїЇЇ, Австралія) через датчик тиску Р2ЗІЮ фірми Соша ЗаШйат. Потім виділяли одну яремну вену і канюлювали її катетером РЕбО, з'єднаним із подвійною голкою для о внутрішньовенного введення простагландину Е»є (Зідта Спет. Со., ЗІ. Гоціз, МО, БА) ї (4)-флупростенолу (Саутап СпетісаІ5, Апп Агрог, МІ, ОБА) або випробовуваних сполук. Для перорального введення стравохід о канюлювали катетером РЕ9О.
Для одержання інформації про рівень випробовуваних сполук у плазмі Через 2хв., ЗОхв., УОхв. і 210хв. 60 після внутрішньовенного введення або через ЗОхв., бОхв., 12Охв. і 210хв. після перорального введення відбирали із сонної артерії, попередньо канюльованої катетером РЕбО, проби крові об'ємом 0,5мл. Виділяли плазму за стандартною лабораторною методикою і зберігали одержані зразки при -202С для подальших аналізів.
Після відповідного стабілізаційного періоду тваринам через кожні З5хв. вводили простагландин Рос (шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1Охв.) або флупростенол (за допомогою внутрішньовенного болюса); загальна бо кількість введень становила 9. Скоротну реакцію, одержану після 3-го введення простагландину Е ох або флупростенолу, прирівнювали до 10095. За 5хв. до 4-го введення простагландину КЕ ох та (к)-флупростенолу вводили внутрішньовенно шляхом 5-хвилинної інфузії випробовувану сполуку формули (Ії) (тобто антагоніст ЕР). (ї) Результати та обговорення:
Оскільки кожне введення простагландину Рос або флупростенолу викликало ряд послідовних скорочень матки, одержану скоротну реакцію кількісно оцінювали шляхом вимірювання площі під кривою (АОС) змін внутрішньопорожнинного тиску в матці (використовуючи програму Спа М4.04 для М/іпаому5, Ромжег"сі ар
Аріпвігитепів, СазЦе НІіЇїЇ, Австралія) за перші 15хв. З35-хвилинного періоду після введення (для скорочень матки, індукованих простагландином РЕ») або за весь 35-хвилинний період (для флупростенолу). Розраховували 7/о Відносну зміну ЛОС (в процентах), визначеної після кожного введення простагландину Го» або флупростенолу, у порівнянні з АОС (прийнятою за 10095), одержаною після третього введення простагландину БЕ ох або флупростенолу. Вплив випробовуваних сполук виражали для кожного моменту часу як зменшення (в процентах) вищезгаданих змін після введення кожної дози випробовуваних сполук, у порівнянні зі значеннями, одержаними у відповідний момент часу для групи тварин, що одержували тільки носій. За значеннями зменшення (інгібування), /5 одержаними для кожної дози та кожної групи на момент найвищого ефекту будували криву доза-реакція і, при можливості, розраховували відносне значення ЕО 5о (використовуючи статистичну програму 5-Ріиз 2000 М.4.6,
Маїйзоїї, Іпс. Зеаше, УХА, ОА).
Наприклад, сполука (25)-3-К1,1"-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-К1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід через 4Охв. після внутрішньовенного введення викликала послаблення скорочень матки на 2695 при кумулятивній дозі
ЗОмг/кг.
Б) Спонтанні скорочення матки у пацюків у пізній період вагітності: (Ї) Підготовка експерименту:
Самок пацюків лінії Зргадие ЮОаміеу у пізньому періоді вагітності (19-21 діб вагітності) масою 350-400г сч ов анестезували уретаном (1,05г/кг, і.р.) ії клали на гомеотермічний операційний стіл. Виділяли трахею і канюлювали її відповідною поліетиленовою (РЕ) трубкою. Виконували розріз по середній лінії на підчеревному о); рівні, виділяли один ріг вагітної матки і закривали його кінець із боку труби (поблизу яєчника) шляхом перев'язування хірургічною шовковою ниткою. Згідно з положенням останнього плода поблизу вищезгаданого яєчника, стінку рога матки надрізали, запобігаючи при цьому пошкодження сусідньої плаценти, і в порожнину «- зо вводили трубку РЕ240 із латексним балоном (довжина в порожньому стані Умм, місткість О,Тмл; Каагпгоїї,
Мопгоміа, СА, О5БА) на кінці і закріплювали її хірургічним шовком. Після заповнення внутрішньої порожнини с латексного балона 0,1мл стерильного фізіологічного сольового розчину цей катетер приєднували до системи су підсилення та реєстрації (Масі ар, АОіІпвігитепів Ріу ЦЯ, Сазйце НіїЇЇ, Австралія) через датчик тиску. Р2ЗІЮ фірми. Потім виділяли одну яремну вену і канюлювали її катетером РЕбО, з'єднаним із подвійною голкою для со з5 Внутрішньовенного введення носія або випробовуваних сполук. ї-
Після відповідного стабілізаційного періоду тваринам вводили носій або зростаючі дози випробовуваних сполук шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 10хв. Після введення кожної дози робили З0-хвилинну паузу для відновлення. (ї) Результати та обговорення: «
Спонтанну скоротну реакцію матки кількісно оцінювали шляхом вимірювання площі під кривою (АС) змін шв с внутрішньопорожнинного тиску в матці як функції часу (використовуючи програму Спаг М4.04 їтог М/іпдомув,
Роумегі ар Абіпзігитепів, Сазіе НіїЇ, Австралія). Вплив випробовуваних сполук на спонтанне скорочення матки )» виражали як зміну (в процентах) значення ЛИС, розрахованого за 10-хвилинний інтервал після введення кожної дози випробовуваної сполуки, у порівнянні з АОС за 10-хвилинний інтервал перед введенням першої дози випробовуваної сполуки (базове значення). При можливості будували криву доза-реакція (для піка ефекту) і -І розраховували відносне значення ЕО со (використовуючи статистичну програму 5-Ріиз 2000 М.4.6, Маййзої, Іпс.
Зеаше, У/азпіпдіюп, ОА). со Наприклад, в описаному вище експерименті сполука о (25)-3-К1,1"-біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-К1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід при 5р Внутрішньовенному введенні (інфузія протягом 1Охв.) викликала послаблення скорочень матки більше ніж на 5090 ю при кумулятивній дозі ЗОмг/кг, при цьому розраховане значення ЕОво становило 28мг/кг або 2,8мг/кг/хв. -ь

Claims (19)

Формула винаходу
1. Застосування сполуки за формулою ЇЇ Ф) іме) 60 б5 п ІЇ, Н в000М- т - в М о ов! о а також її геометричних ізомерів, оптично активних форм, наприклад, енантіомерів, діастереомерів, та рацемічних форм, а також її фармацевтично прийнятних солей та фармацевтично активних похідних, де Сб вибраний з групи, до якої входять Со 1-Св-алкіларил, С.--Св-алкілгетероарил, С.-Св-алкілциклоалкіл,
С.і-Св-алкілгетероарил, арил, гетероарил, С3-Св-циклоалкіл або -гетероциклоалкіл, причому згадані циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами; В" вибраний з групи, до якої входять арил, гетероарил, С 3-Св-циклоалкіл та 3-8-членний гетероциклоалкіл, причому згадані (гетеро)циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з 720 (гетеро)циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами; в2 вибраний з групи, до якої входять Н, карбоксил, ацил, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл,
с.-С-алкілкарбоксигрупа, С.-Св-алкілацил, С.1-Св-алкілалкоксикарбоніл, С.-Сб-алкіламінокарбоніл, С1-Св-алкілацилокси-, Сі-Св-алкілациламіно-, Сі-Св-алкілуреїдо-, С.і-Св-алкіламіно-, С4-Св-алкілалкоксигрупа, с Сі1-Св-алкілсульфаніл, С.1-Св-алкілсульфініл, С.1-Св-алкілсульфоніл, С.-Св-алкілсульфоніламіно-, С1-Св-алкілсульфонілоксигрупа, С4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил, С3-Св-циклоалкіл, о 3-8--ленний гетероциклоалкіл, С.і-Св-алкіларил, Со-Св-алкілгетероарил, С.і-Св-алкілциклоалкіл, Сі-Св-алкілгетероциклоалкіл, Со-Св-алкеніларил, Со-Св-алкенілгетероарил, Со-Св-алкініларил та Со-Св-алкінілгетероарил; або -- В2 ї С можуть утворювати Сз-Св-циклоалкіл; сч 7 вибраний з групи, до якої входять С.4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл; п є ціле число від 0 до 2; (ав) для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або терапії дисменореї, передчасних пологів, со передчасного народження життєздатного, але недоношеного, плода і для припинення пологів перед розродженням шляхом кесарева розтину. о
2. Застосування за п. 1, причому С є арильна група.
3. Застосування сполук за п. 1 або п. 2 для пригнічення рецептора простагландину.
4. Застосування за п. 3, причому згаданий рецептор простагландину є рецептором простагландину ЕС «
2
5. Похідні тіазолідинкарбоксаміду за формулою (І) - с ' І» й М-- ве ; К я о х о 0-7 те му 0 а щк а також їхні геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні, де С" вибраний з групи, до якої входять арил, гетероарил, С 3-Св-циклоалкіл та 3-8--ленний гетероциклоалкіл, вв причому згадані циклоалкільні або арильні чи гетероарильні групи можуть бути конденсовані з циклоалкільними або арильними чи гетероарильними групами; Ф) В", 2, В і п відповідають визначенням за п. 1. ка
6. Похідні тіазолідинкарбоксаміду за п. 5, причому згадані сполуки мають формулу (Іа): 60 б5
/ (Ів), я Н Мк 5 М З : 2 не; Е й М о х о а також їхні геометричні ізомери, оптично активні форми, наприклад, енантіомери, діастереомери, та рацемічні форми, а також їхні фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично активні похідні, де В", В2, В і п відповідають визначенням за п. 1; 3 вибраний з групи, до якої входять Со 4-Св-алкіл, Со-Свд-алкеніл, Со-Св-алкініл, арил, гетероарил,
С.-СУ-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, С.і-Св-алкіларил, С.-Св-алкілгетероарил, С.-Сз-алкілциклоалкіл,
С.1-Сз-алкілгетероциклоалкіл, Со-Св-алкеніларил або -гетероарил, Со-Св-алкініларил або -гетероарил, карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідроксил, С.--Св-алкокси-, нітро-, ациламіно-, уреїдо-, сульфоніламіногрупа, сульфаніл та сульфоніл; т є ціле число від 0 до 3. с 29
7. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п. 5 або п. б, причому В вибраний з групи, до якої входять арильна або ге) гетероарильна група, факультативно заміщена щонайменше одним замісником, вибраним із групи, до якої входять арил, гетероарил, галоген, алкоксигрупа, сульфаніл, нормальний або розгалужений С.-Св-алкіл.
8. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із пп. 5-7, причому ВІ є група С.-Сз-алкіл-А-Б2, де - зо А є О або група формули М-В-25; де В вибраний з групи, до якої входять зв'язок, амінокислотний залишок, (С-:О), (С-О)-О, (С-О)-МВ" та ЗО»; с в», 29 ї В" незалежно один від одного вибрані з групи, до якої входять Н, С 4-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, о
С.-С-алкініл, арил, гетерсарил, С3-Св-циклоалкіл або гетероциклоалкіл, С.-Св-алкіларил, С1-Св-алкілгетероарил, С.-Св-алкілциклоалкіл, С.1-Св-алкілгетероциклоалкіл, Со-Св-алкеніларил або 35 гетероарил, Со-Св-алкініларил або -гетероарил, або - ї В", або в і в-н5 разом із відповідним атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати заміщену або незаміщену гетероциклоалкільну групу.
9. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п. 8, причому К2 є С.-Сз-алкіл-А-В?, де А є О і ВЗ є Н, або А є М-В-Б5, « де В є зв'язок, і кожний з ВЗ і У незалежно один від одного вибраний з групи, до якої входять С 1-Сз-алкіл, в шо 70 тому числі С.-Сз-алкілгідрокси-, С.-Сз-алкілкарбоксигрупа, С.-Сз-алкіламінокарбоніл, с С1-Сз-алкілалкоксикарбоніл, С.-Сз-алкіларил, С.1-Сз-алкілгетероарил, С.-Сз-алкілциклоалкіл, 1» С.-Сз-алкілгетероциклоалкіл.
10. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п. 7, причому в2 вибраний з групи, до якої входять феніл, пірид-2-ил, пірид-3-ил та пірид-4-ил. -І
11. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із пп. 5-9, причому В! є феніл, заміщений групою, вибраною з групи, до якої входять нормальний або розгалужений С 4-Св-алкіл та арил, БК? вибраний з групи, до якої Со входять С4-Сз-алкіл-А-В?, де А є О і КЕ? є Н, або А є М-В-Б, де В є зв'язок, і кожен з КЕ? і 25 незалежно один від (ав) одного вибраний з групи, до якої входять С 1-Сз3-алкіл, С.--Сз-алкіларил, С.-Сз-алкілгетероарил, з 50 С1-Сз-алкілгідроксигрупа.
12. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за п. 11, причому БК є біфеніл або трет-бутилфеніл, Б? є -6ь С.-Сз-алкіл-А-К?, де А є О і Р є Н, або А є М-В-КЄ, кожен із КЕ? ії КЗ незалежно один від одного є С4-Сз-алкіл,
С.-Сз-алкіларил, С.і-Сз-алкілгетероарил або С.-Сз-алкілгідроксигрупа, В є зв'язок, ВЗ є фтор, т є будь-яке з вв чисел О,1табо2,іпео.
13. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із попередніх пунктів, вибрана з групи, до якої входять: (Ф) (25О-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ГІ (25О-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-КК)-феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (22)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфонілд|-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, во (28550-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропілІ|-3-(4-трет-пентилфеніл)сульфоніл!)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-2-(113-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)іаміно)-3-фенілпропанова кислота, (25)-2-3-К(5-хлор-3-метил-1-бензотієн-2-іл)усульфонілід-1,3-тіазолідин-2-іл)ікарбоніл)аміно) -З-фенілпропанова кислота, (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-((15)-3-їметил(2-(2-піридиніл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1, 3-тіазо 65 лідин-2-карбоксамід, (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-1-феніл-2-пропеніл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
(25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(діетиламіно)-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-3-(11,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(К)феніл(2-піридиніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
(25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-15)-3-К2-фурилметил)(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1, 3-тіазолідин
-2-карбоксамід, (25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(2-гідроксіетил)хметил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід, (25)-3-(11,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-515)-3-І(2-(2-гідроксіетил)-1-піперидиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіаз
70 олідин-2-карбоксамід,
(25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-М-515)-3-І(4-(-2-метоксифеніл)-1-піперазинілі|-1-фенілпропіл)-1, 3-тіаз олідин-2-карбоксамід,
(25)-3-К4-трет-бутилфеніл)сульфонілі|-М-(К1 5)-3-гідрокси-1-фенілпропілі|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
(25)-3-феніл-2-1(3-ЩТ5-(2-піридиніл)-2-тієніл|!сульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-іл)укарбоніліамінозпропанова кислота,
(25)-М-К15)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-3-Ктрет-пентилфеніл)-сульфоніл|д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-М-(15)-3-І(бензил(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-(І11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-1(25)-тетрагідро-2-фуранілметиліаміно)пропіл)-1, 3-тіазоліди н-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(1-піперидиніл)етил|аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(2-піридиніл)етил|аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-12-(3-піридиніл)етил|аміно)пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,3-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, сч
3-(1,1-біфеніл|-4-іІлсульфоніл)-М-(2,4-дифторбензил)-І,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,5-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, о); 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2,6-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-хлор-4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, «-
зо 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-метоксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-тієнілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, со
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3,4-дифторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ї- 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-1(2К)-2-гідрокси-2-фенілетил|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2
-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-1(25)-2-гідроксипропіліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((5-метил-2-фурил)метиліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб «
оксамід, шв с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(1Н-індол-3-іл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(1-метил-2-піролідиніл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин
)» -2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(4-морфолініл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-12-(диметиламіно)етил|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбок
-І самід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-113-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіл|-аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід бо ин-2-карбоксамід,
о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-13-(4-морфолініл)пропілІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід,
ю 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3--метилі(1К)-1-фенілетиліаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбо шк ксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-їметилі(15)-1-фенілетил|аміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-"метил(2-(2-тридиніл)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-кар боксамід, іФ, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-хлор-4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ка 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
во 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3З-метилбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-фенокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-фторбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(4-феноксибензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
65 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1,5-диметил-1Н-пірол-2-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-((1-оксидо-2-піридиніл)метилі/-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід-1-оксид,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1 К)-2-гідрокси-1-фенілетил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-К1 К)-3-гідрокси-1-фенілпропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(15)-1-фенілетил/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1.5)-3-гідрокси-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-КК)-16-(2-(диметиламіно)етокси|-2-піридинілХфеніл)метилі-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-КК)-феніл(2-піридиніл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(5)-феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
70 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(3,4-дихлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(З-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(3-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-хлорфеніл)етил/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-(4-фторфеніл)етилід-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-2-(1-піролідиніл)етилі)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-4((15,2К,3К,55)-2,6,6-триметил-біциклоїЇ3.1.1гепт-3-іл)мети ліаміно)пропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піперазиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піперидиніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, сч
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(1-феніл-3-(1-піролідиніл)пропіл|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-(4-морфолініл)-1-фенілетил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, о); 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(2-(диметиламіно)-1-фенілетил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((3К)-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-1-фенілпропі лі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, «- зо 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-((35)-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-2(1Н)-ізохінолініл)-1-фенілпропі лі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-фенілпропіл|-1,3-тіазолі о дин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(2,5-дигідро-1Н-пірол-1-іл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, со
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3,5-диметил-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ї- 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3,6-дигідро-1(2Н)-піридиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-гідрокси-1-піролідиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(3-метил-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, «
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, шв с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-гідрокси-4-феніл-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, )» 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-метил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(4-морфолініл)-1-фенілпропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3-(діетиламіно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
-І 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(3--(диметиламіно)-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(2-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
со 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(2-метилфеніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
о 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(3-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(3-піридиніл)пропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
ю 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(4-метоксифеніл)пропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
як 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(З-гідрокси-1-(4-метилфеніл)пропіл/|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-(феніл(2-піридиніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(2-фенілетил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-(2-фенілпропіл)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-/1-феніл-3-(2-піридинілметил)аміно)|-пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
іФ, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-((З-тридинілметил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід ка 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-/1-феніл-3-(тетрагідро-2-фуранілметил)аміно|пропіл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід,
во 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-71-феніл-3-І4-(1-піролідиніл)-1-піперидиніл|пропіл)-1,
З-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2-фурилметил)(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбокс амід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2-фурилметил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 65 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідрокси-2-фенілетил)(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1, З-тіазолідин -2-карбоксамід,
3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно!|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксициклогексил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксіетилухметил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксіетил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-3-(2-гідроксипропіл)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-(2К)-2-(гідроксиметил)піролідиніл/|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2- 70 карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(2К)-2-(метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-(25)-2-(метоксиметил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3,5-дифторбензил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-гідрокси-3-фенілпропіл)ууметил)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолід ин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-гідроксипропіл)аміно)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(3К)-3-гідроксипіролідиніл/|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(4-фторбензил)аміно)|-І-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-((3-(диметиламіно)пропіл|-(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазоліди н-2-карбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-13-(2-(гідроксиметил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід, с 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-ІЗ-(гідроксиметил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка рбоксамід, іо) 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-І(4-(2-гідроксіетил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-І4-(гідроксиметил)-1-піперидиніл)|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-ка «- зо рбоксамід, 3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-М-73-(метил(2-фенілетил)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, с 3-((3,4-дихлор|1,1'-біфеніл)-4-іл)усульфоніл|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|-1, 3-тіазолідин-2-карбоксамід, о 3-(4-хлор|1,1"-біфеніл|-4-іл)усульфоніл/|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-(2-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, со 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл/|-М-14-(((2-етилгексил)аміно|карбонілламіно)метилі|бензил)-1, 3-тіазолідин-2-карб ї- оксамід, 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл|-М-14-К((2-фенілетил)аміно|карбоніліаміно)метилі|бензил)-1, 3-тіазолідин-2-карбо ксамід, 3-(4-хлорфеніл)сульфоніл|-М-14-К((4-метилбензил)аміно|карбонілліаміно)метилі|бензил)-1, 3-тіазолідин-2-кар « боксамід, шо с 3-4 -фторі1,1"-біфеніл/|-4-іл)усульфоніл/|-М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-йодфеніл)сульфоніл/|-М-14-(4((4-метилбензил)аміно|карбонілламіно)метилі|бензил)-1, 3-тіазолідин-2-карб )» оксамід, 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(1,2-дифенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(1-фенілетил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, -І 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|-М-(2-фурилметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, со 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(2-фенілпропіл)-І,3-тіазолідин-2-карбоксамід, о 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|/|-М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(З-піридинілметил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ю 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-(2-(1 Н-індол-3-іл)-1-метилетил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, як 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-11-(4-хлорфеніл)циклопропіл|метил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/|-М-14-ІЗ3--диметиламіно)пропокси|Сбензил)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-15-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл)їсульфоніл)-М-4-((((2-фенілетил)аміно)карбоніліаміно)метилі|бензил)-1, 3-тіа золідин-2-карбоксамід, етил-/4-((35)-3-(1(25)-3-(1,1-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбонілламіно)-3-фенілпропіл іФ, 1-1-піперазиніл)ацетат, ка метил-((35)-3-1(25)-3-(1,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно)-3-фенілпропілі (метил)аміно|ацетат, во М-(2,2-дифенілетил)-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(2-амінобензил)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(3-42-(ацетиламіно)етилІаміно)-1-фенілпропіл)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(3-аміно-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(3З-амінобензил)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 65 М-(3-гідрокси-1-фенілпропіл)-3-(4-феноксифеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(4-амінобензил)-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
М-(18-1-бензил-2-гідроксіетил|-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-Кб-аміно-3-піридиніл)метил/|-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфонілі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(1-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-3-гідроксипропіл1|-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
М-(1-«1-бензофуран-2-іл)-3-гідроксипропіл1-3-(11,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-(2'-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)-сульфонілд|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-(4"-метокси|1,1'-біфеніл/|-4-іл)-сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-(1-(2-фурил)-3-гідроксипропіл1-3-К4"-метилі1,1"-біфеніл|-4-іл)-сульфонілд|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-І3-(1-азепаніл)-1-фенілпропіл/1-3-(11,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
70 М-І3-(4-ацетил-1-піперазиніл)-1-фенілпропіл/)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-І3-(4-бензил-4-гідрокси-1-піперидиніл)-1-фенілпропіл1-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-
карбоксамід, М-ІЗ-«(ацетиламіно)-1-фенілпропіл/|-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-ІЗ-(бензиламіно)-1-фенілпропіл/|-3-(1,1-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-І4-«(гексиламіно)карбоніл|аміно)метил)бензилі|-3-(фенілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-І4-«(гексиламіно)карбоніл|аміно)метил)бензил|ц-3-15-(3-ізоксазоліл)-2-тієніл|ісульфоніл)-1,3-тіазолідин -2-карбоксамід, М-13-((1-адамантилметил)аміно!|-1-фенілпропіл)-3-((11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-13-К2К)-2-(анілінометил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, М-13-(25)-2-(анілінометил)піролідиніл|-1-фенілпропіл)-3-((11,1"-біфеніл)-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-к арбоксамід, М-13-І(бензил(2-гідроксіетил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-(11,1-біфеніл/)-4-іл-сульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-13-(бензил(метил)аміно|-1-фенілпропіл)-3-(11,1"-біфеніл)|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, сч М-14--4((2-етилгексил)аміно|карбоніл)іаміно)метил|бензил)-3-(4-йодфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід, іо) М-бензгідрил-3-(11,1"-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-бензгідрил-3-(8-хінолінілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-бензилі(3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл/)-1, 3-тіазолідин-2-ілуметанамін, «- зо М-бензил-3-(11,1-біфеніл|-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, М-бензил-3-(4-трет-бутилфеніл)сульфонілі)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, с трет-бутил-3-1(13-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміноїметилуфенілкарбамат, о трет-бутил-5-2-((3-(4-трет-бутилфеніл)сульфоніл|)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно|етил)-2-піридинілка рбамат, со (35)-3-41(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)аміно)-3-(2,6-дифторфеніл)пропіл-і -в ї- алінат, (35)-3-(2,6-дифторфеніл)-3-(1(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/)-1, 3-тіазолідин-2-іл)іукарбоніл)аміно|п ропіл-! -валінат, (35)-3-41(25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл-і -валінат, «
(35)-3-К4(25)-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфоніл/|-1,3-тіазолідин-2-ілу-карбоніл)аміно|-3-фенілпропіл-і! -валінат, шв с (25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-К1 5)-1-(4-фторфеніл)-3-гідроксипропіл)|-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(1(35)-3-(13-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-1,3-тіазолідин-2-ілІікарбоніл)-аміно)-3-фенілпропіл|аміно)сульфоні
)» л)бензойна кислота, (25)-М-К15)-1-(2,6-дифторфеніл)-3-гідроксипропілі1-3-(2'-фторбіфеніл-4-іл)сульфонілі-1,3-тіазолідин-2-кар боксамід,
-І (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-((5)-(1-метилпіперидин-4-іл)-(феніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карб бо оксамід, о 3-(біфеніл-4-ілесульфоніл)-М-(2-хлорпіридин-4-ілууфеніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(б-гідроксипіридин-3-ілууфеніл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ю (25)-3-(2-фторбіфеніл-4-іл)усульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-4-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, як (25)-3-К4-йодфеніл)сульфоніл|-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-((5-(2-гідроксіетил)-1,2,4-оксадіазол-3-іл|-(феніл)метил/д-1,3 -тіазолідин-2-карбоксамід, метил-2-метил-2-(4-Ч2-(К)-феніл(піридин-2-іл)уметил|аміножкарбоніл)-1,3-тіазолідин-3-ілцісульфонільфеніл )пропаноат, іФ, 3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(б-хлорпіридин-3-ілууфеніл)метилі-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, ка (25)-3-(біфеніл-4-ілсульфоніл)-М-(15)-3-(метил(метилсульфоніл)аміно|-1-фенілпропіл)-1,3-тіазолідин-2-карб оксамід,
во 3-14-(2-фтор-1,1-диметилетил)феніл|сульфоніл)-М-(К)-феніл(піридин-2-іл)метил/д-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід, (25)-3-К4-бромфеніл)сульфоніл|-М-КК)-феніл(піридин-2-іл)метил)-І,З-тіазолідин-2-карбоксамід, (35)-3-феніл-3-(((25)-3-К(4-вінілфеніл)сульфоніл|)-1, 3-тіазолідин-2-ілІу-карбоніл)аміно|пропіл І -валінат, 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(5-(2-(диметиламіно)етокси|піридин-2-ілі-(феніл)метилі/д-1,3-тіазолідин-2-карбо ксамід,
65 3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(6-(диметиламіно)піридин-3-ілІ(феніл)-метил/і-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід,
3-(біфеніл-4-ілеоульфоніл)-М-(феніл(1-І -валілпіперидин-4-іл)метил/)-1,3-тіазолідин-2-карбоксамід.
14. Похідна тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із пп. 5-13 для застосування як лікарського засобу.
15. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну похідну тіазолідинкарбоксаміду за будь-яким із пп. 5-13 і фармацевтично прийнятні носій, розріджувач або наповнювач.
16. Спосіб одержання похідної тіазолідинкарбоксаміду формули (Іа) за будь-яким із пп. 6-13, який включає таку стадію: 5 о З о в » с Є 1) Відщеплення групи захисту М в-Е У-д- с п - Ж(56- М М- М, М с І Н во 23) ОО ,9 ,аснова 0-8 Н т я или я ра -8 тв соте о М М І де РО, С, В", В2, В, т і п відповідають вказаному вище визначенню.
17. Спосіб одержання похідної тіазолідинкарбоксаміду формули (Іа) за будь-яким із пп. 6-13, який включає го таку стадію: о о 5 і Пептидне і З е, м се: сполучення А У- с - - - -- в - -- Ш ш - лоялрляь- М он М м- сч се є Н то Од нм г Од о о «- зо МІ м с де С, В", В, В, т і п відповідають вказаному вище визначенню. о
18. Проміжна сполука формули Ма с Ма, й їх - 5 о 4 - - ет, ), 4 жна « М М 2 с і й 2 вра к 1» деРсєн, в, в, п і т відповідають визначенням за будь-яким із пп. 6-13, за умови, що 22 не може бути воднем.
19. Проміжна сполука формули МІЇЇ МІ 5 о со 1 («в) й; п ан му М -х -8 в ОТ о 52 девВ' є 1,1"-біфеніл або трет-бутилфеніл, а В і п відповідають визначенню за будь-яким із пп. 6-13. Ф) юю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. 60 б5
UA20040907830A 2002-03-28 2003-03-27 Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors UA78021C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100314 2002-03-28
PCT/EP2003/050083 WO2003082278A1 (en) 2002-03-28 2003-03-27 Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of the prostaglandin f receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78021C2 true UA78021C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=28459561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907830A UA78021C2 (en) 2002-03-28 2003-03-27 Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20050215605A1 (uk)
EP (1) EP1487442B1 (uk)
JP (1) JP4602672B2 (uk)
KR (1) KR20040095311A (uk)
CN (1) CN100484524C (uk)
AT (1) ATE489951T1 (uk)
AU (2) AU2003240757B2 (uk)
BR (1) BR0308748A (uk)
CA (1) CA2477265A1 (uk)
DE (1) DE60335175D1 (uk)
EA (1) EA007328B1 (uk)
ES (1) ES2360882T3 (uk)
HK (1) HK1075215A1 (uk)
HR (1) HRP20040759A2 (uk)
IL (1) IL164212A0 (uk)
MX (1) MXPA04009374A (uk)
NO (1) NO20044262L (uk)
PL (1) PL372919A1 (uk)
RS (1) RS81604A (uk)
UA (1) UA78021C2 (uk)
WO (1) WO2003082278A1 (uk)
ZA (1) ZA200406763B (uk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007328B1 (ru) * 2002-03-28 2006-08-25 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н. В. Тиазолидинкарбоксамидные производные как модуляторы рецептора простагландина f
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
MY150129A (en) 2004-04-09 2013-11-29 Archer Daniels Midland Co Method of preparing fatty acid alkyl esters from waste or recycled fatty acid stock
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
KR101437302B1 (ko) * 2006-02-07 2014-09-02 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 프로스타글란딘 유도체의 제조 방법
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
US20120245205A1 (en) 2009-07-29 2012-09-27 Delong Mitchell A Compositions and methods for inhibiting hair growth
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
CN103906733A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
JPWO2015060368A1 (ja) 2013-10-23 2017-03-09 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9447055B1 (en) 2016-01-04 2016-09-20 Merck Serono S.A. α-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof
LT3397622T (lt) * 2016-01-04 2022-06-27 ObsEva S.A. Hidroksipropiltiazolidino karboksamido darinio alfa-amino esterio ir tokolitinio agento įvedimas kartu
US10555934B2 (en) 2016-01-04 2020-02-11 ObsEva S.A. Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof
EA039545B1 (ru) * 2016-10-13 2022-02-09 Обсева С.А. Способы предотвращения преждевременных родов с помощью комбинации ингибитора pgf2 и токолитического агента
US11289654B2 (en) 2016-12-22 2022-03-29 Guangzhou Chinaray Optoelectronic Materials Ltd. Polymers containing furanyl crosslinkable groups and uses thereof
US11534428B1 (en) * 2018-05-16 2022-12-27 Xoma (Us) Llc Compositions and methods for delaying the incidence of labor
CN116723838A (zh) 2020-11-16 2023-09-08 艾克索玛(美国)有限责任公司 用于治疗或预防早产的组合物和方法
US20240024295A1 (en) * 2020-12-11 2024-01-25 Elise A. Olsen Compositions and methods for inhibiting hair growth

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016270A (en) * 1975-10-31 1977-04-05 Alza Corporation Method for treating dysmenorrhea with a uterine therapeutic system
JPH0662529B2 (ja) * 1984-07-13 1994-08-17 三共株式会社 アミノ酸誘導体
JPS6450818A (en) * 1987-08-20 1989-02-27 Tsumura & Co Prostaglandin f2alpha-inhibitor
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US6271201B1 (en) 1993-07-15 2001-08-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for the selective regulation of placental prostanoids and inhibition of labor using IGF-I
KR20000035918A (ko) * 1996-08-28 2000-06-26 데이비드 엠 모이어 1,3-디헤테로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
WO1999006436A1 (en) * 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
AR016133A1 (es) * 1997-07-31 2001-06-20 Wyeth Corp Compuesto de carbamiloxi que inhiben la adhesion de leucocitos mediada por vla-4, compuestos que son prodrogas de dichos compuestos, composicionfarmaceutica, metodo para fijar vla-4 a una muestra biologica, metodo para el tratamiento de una condicion inflamatoria
US6645939B1 (en) * 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EA007328B1 (ru) 2002-03-28 2006-08-25 Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н. В. Тиазолидинкарбоксамидные производные как модуляторы рецептора простагландина f

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003240757A1 (en) 2003-10-13
PL372919A1 (en) 2005-08-08
KR20040095311A (ko) 2004-11-12
US20050215605A1 (en) 2005-09-29
EP1487442A1 (en) 2004-12-22
RS81604A (en) 2006-12-15
JP4602672B2 (ja) 2010-12-22
CN1655780A (zh) 2005-08-17
DE60335175D1 (de) 2011-01-13
EP1487442B1 (en) 2010-12-01
EA200401270A1 (ru) 2005-02-24
BR0308748A (pt) 2005-01-11
CA2477265A1 (en) 2003-10-09
US8415480B2 (en) 2013-04-09
ZA200406763B (en) 2005-09-30
ATE489951T1 (de) 2010-12-15
US20090215749A9 (en) 2009-08-27
AU2008207407A1 (en) 2008-09-11
WO2003082278A1 (en) 2003-10-09
HRP20040759A2 (en) 2004-12-31
EA007328B1 (ru) 2006-08-25
ES2360882T3 (es) 2011-06-10
US20080255094A1 (en) 2008-10-16
HK1075215A1 (en) 2005-12-09
IL164212A0 (en) 2005-12-18
JP2005531524A (ja) 2005-10-20
AU2003240757B2 (en) 2008-07-03
NO20044262L (no) 2004-10-07
MXPA04009374A (es) 2005-01-25
CN100484524C (zh) 2009-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78021C2 (en) Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
JP7104690B2 (ja) 複素環式アペリン受容体（ａｐｊ）アゴニスト及びそれらの使用
US20220402929A1 (en) Pyrazole compounds as modulators of fshr and uses thereof
HUE033243T2 (hu) Benzilamin-származékok
EP1592389B1 (en) Piperazine-2-carboxamide derivatives
TWI659950B (zh) 作為硝醯基予體之吡唑啉酮衍生物
TW201249782A (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof
US7211601B2 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
TW201016671A (en) Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators
JP4426284B2 (ja) ピロリジン・オキサジアゾール−及びチアジアゾール誘導体
JP4851085B2 (ja) オキシトシン拮抗物質としてのピロリジン誘導体
JP2004525132A (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体