JP2019500351A - ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ−アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本発明は、化合物I(以下の式Iによって表される(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート)及びその塩が、3−([1,1'−ビフェニル]−4−イルスルホニル)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−1,3−チアゾリジン−2−カルボキサミド(以下の式IIによって表される)にインビボで変換されるという発見に基づく。これまでにUS8,415,480に記載されている化合物IIは、競合放射性リガンド結合アッセイによって決定した場合にヒトFP−Rに対して6nMの阻害定数(Ki)を呈することから、この化合物は、プロスタグランジンF受容体のアンタゴニストである(Ki値の決定に有用な競合放射性リガンド結合アッセイの実験詳細は、例えば、US8,415,480、実施例51に記載されている)。対象への投与後、化合物Iは、消化管内に存在するものなどの内因性エステラーゼの活性のために、インビボで脱エステル化して化合物IIを形成することが見出されている。
化合物Iの塩化物塩(以下に式IIIとして表記される(3S)−3−({[(2S)−3−(ビフェニル−4−イルスルホニル)−1,3−チアゾリジン−2−イル]カルボニル}−アミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピルL−バリネート塩酸塩)は、以下の実施例に記載されるように、いくつかの明確に異なる実験手順を使用して容易に結晶化されることが発見された。化合物IIIは、異なる周囲条件下で様々な媒体から結晶化すると、単一の再現可能な結晶形態をとる。さらに、化合物IIIのこの結晶形態は、周囲条件下かつ上昇した相対湿度の存在下で長期の安定性を呈する。以下に提示される実施例にさらに詳細に記載されるように、化合物IIIは低い吸湿性を呈し、したがって、局所的雰囲気から水分を吸収する性質を示さない。したがって化合物IIIは、加水分解などの化学的変化に対する抵抗性、ならびに不純物の組み込みに対する抵抗性を呈する。例えば、結晶形態の化合物IIIには、大気水に関連する不純物が容易に組み込まれない。化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与される。
化合物Iならびにその塩は、プロスタグランジンF受容体の堅実な阻害剤であり、子宮収縮を弱化させるために、プロスタグランジンF2αなどのプロスタグランジンFファミリーメンバーと対応するプロスタグランジンF受容体との相互作用をインビボでアンタゴナイズするために使用され得る。化合物I及びその塩は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。内因性プロスタグランジンF2αは、オキシトシンによって開始されるシグナル伝達カスケードに応答して、子宮上皮細胞で合成され、子宮上皮細胞によって放出される。子宮筋細胞の細胞外表面上のPGF2α−RにPGF2αが結合すると、ホスホリパーゼCが、ホスファチジルイノシトール−4,5−ビスホスフェート(PIP2)を切断して、ジアシルグリセロール(DAG)及びイノシトール−1,4,5−トリスホスフェート(IP3)をもたらす。IP3は次いで、細胞内カルシウム(Ca2+)筋小胞体の放出を増強する。カルシウムストアの急な増加は、最終的に、子宮筋の収縮と、胎児の発達を支えるプロゲステロン分泌構造である黄体の内皮細胞の壊死とをもたらす。PGF2α分泌の調節不全により引き起こされる子宮収縮の異常開始及び黄体の分解は、早期分娩につながり得る。化合物I及びその塩、例えば化合物IIIは、PGF2αRとのPGF2αの会合を阻害することにより、ホスホリパーゼCにより媒介されるIP3の形成、及びその後の細胞内カルシウムストアの動員を弱化させ得る。したがって、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日〜約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に投与されてもよい。さらに、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、月経困難症の予防及び/または処置のために対象に投与されてもよい。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。
分娩の開始に関与するプロセスは未だ完全には定義されていないが、満期及び早期両方の出産における炎症の重要性を裏付ける証拠が増加している。分娩の開始中、プロスタグランジン、サイトカイン、及びマンガンスーパーオキシドジスムターゼを含むいくつかの炎症促進性因子が全身で増加する。加えて、炎症は、感染誘発性の早期分娩に強く関連付けられている。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。したがって、一態様において、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIを含有する、薬学的組成物を提供する。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、例えば、経口投与されても、または静脈内注入によって投与されてもよい。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、単独で使用されてもよいし、あるいは、本明細書に記載の治療剤(例えば、子宮収縮抑制剤)の中でもとりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体などの、子宮収縮及び/または黄体退縮の阻害に有用な1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、本明細書に記載のオキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、一酸化窒素ドナー、プロゲステロンもしくはその変異体、またはコルチコステロイドなどの追加の活性薬剤と混和され、単一の組成物で患者に投与されてもよいし、あるいは、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、追加の活性薬剤とは別々に患者に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物III、及び追加の活性薬剤は、患者に逐次投与されてもよい。
以下に示すスキーム1に従って、化合物I及びその塩化物塩(化合物III)を調製した。この実施例は、化合物Iを合成するために行った段階1〜6と表記される段階のそれぞれを説明する。
スキーム1.化合物I及びその塩化物塩の調製
非臨床薬理学
化合物I及びその塩は、消化管投与後、化合物IIに急速に変換される。化合物IIは、早期子宮収縮の阻害による早期分娩の管理のために開発中である、競合的かつ可逆的なプロスタグランジンF2α受容体アンタゴニスト(ヒトFP2α受容体Ki=6nM)である。有効性薬理学(子宮収縮抑制作用)は、後期妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデルにおいて実証されている。
HEK293−EBNA細胞で発現した組換えFP受容体に対する化合物I及び化合物IIの親和性を分析することにより、プロスタグランジンF2α受容体に対するこれらの化合物の阻害効力を評価した。その結果は、ヒト受容体に対する化合物I及び化合物IIの高い結合親和性を示す(表2参照)。
後期(妊娠19〜21日)の麻酔した妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデル(Kawarabayashi et al.Am.J.Obstet.Gynecol.175:1348−1355(1996)及びShinkai et al.J.Pharm.Pharmacol.52:1417−1423(2000))において、化合物I及び化合物IIの子宮収縮抑制作用を調査した。簡潔に述べると、後期妊娠中の雌ラットをウレタンで麻酔した。1つの妊娠子宮角を露出させ、生理食塩水で満たしたラテックスバルーンを先端に搭載したポリエチレンカテーテルを内腔に挿入した。カテーテルは、圧力トランスデューサーを介して増幅/記録システムに接続されていた。漸増用量の化合物I(メシル酸塩として)または化合物IIを、経口投与、または10分間の静脈内点滴により注入した。静脈内投与では、10分の注入期間中のAUCを計算することにより、子宮収縮活動を数量化した。
この実施例は、化合物Iの結晶塩形態を生成し特徴決定するために実施した実験を説明する。
化合物Iのメシル酸塩は、XRPDによって非晶質であると決定された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。メシル酸塩から遊離塩基を合成し、様々な塩の調製に使用した。この塩合成から結晶性硫酸水素塩を直接得た。異なる溶媒混合物及び結晶化技術を使用して、3つの塩:塩酸塩、フマル酸塩、及びリン酸二水素塩を結晶化した。塩酸塩は、高い相対湿度(RH)で低い吸湿性、拡大した安定性を呈するようであり、様々な明確に異なる実験条件から結晶化すると単結晶形態をとる。
本明細書に記載のX線粉末回折分析は、CuKα線を使用し、Shimadzu XRD−6000 X線粉末回折計で行った。この機器は、長高精度焦点(long fine focus)X線管を備えている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び40mAに設定した。発散スリット及び散乱スリットは1°に設定し、受光スリットは0.15mmに設定した。回折された放射をNaIシンチレーション検出器によって検出した。2.5〜40°2θで3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)においてθ−2θ連続走査を使用した。シリコン標準を毎日分析して機器のアライメントを点検した。シリコン試料ホルダを用いて試料を分析した。
メシル酸塩から化合物Iの遊離塩基を生成する複数の試みを行った。その結果は図4に記載されている。はじめに、塩1当量当たり1当量の水酸化ナトリウムを使用した。プロトンNMRはメタンスルホン酸ピークの存在を示した。メシル酸塩の塩化メチレン溶液とNaOH水溶液とを1:2の塩:塩基比で混合したときに完全な反応が達成された。有機層を数回洗浄した後に分離し、蒸発させた。得られたペースト様または粘性の油状物質を真空中で乾燥させて、非晶質固体を得た。この遊離塩基を、1H NMR及びラマン分光法によって分析した(それぞれ図15及び図16)。その後の塩スクリーニング研究は、この遊離塩基を出発材料として使用した(図5A〜7Cに要約されている)。
化合物Iの塩を12種調製した。遊離塩基のアセトン溶液におよそ25モル過剰量の硫酸を添加することにより、結晶性硫酸水素塩を沈殿させた。合成ステップの他の塩は、顕微鏡法により非複屈折、またはXRPDにより非晶質であるようであった(図5A〜7C)。プロトンNMRにより、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、及び硫酸塩を分析した。
有機塩基のプロトンNMRスペクトルは、バリン断片のメチル基に対応するおよそ1ppmにおける2つの二重線を示した。メチル基はキラル炭素中心にあり、したがって、プロトンNMRにおいて当量ではない。メチル基の2つの二重線は、次の化合物Iの塩:ベシル酸塩、クエン酸塩、エシル酸塩、硫酸水素塩(より重なっていた)、及び硫酸塩(より重なっていた)で観察された。メシル酸塩及び塩化物塩の1H NMRスペクトルにおいて、6つの水素原子に対応する約1ppmにおける二重線は、メチル基の2つの二重線の完全な重なりから生じた(図13及び図21A〜21D)。
熱的技術、1H NMR、及び自動化水分吸着/脱着分析によって、結晶性塩化物塩を分析した。DSCでおよそ147℃の吸熱は、溶融吸熱で通常観察されるものよりも広いようであった。およそ4%の重量損失が25〜160℃(分析したアセトンスラリー試料、図20)で観察された。塩化物塩の1H NMRは構造と一致していた(図21A〜21D)。しかしながら、異なる試料が分析されたため(1:1アセトン:トルエン混合物の低速蒸発)、このデータは熱的分析における重量損失と相関し得ない。アセトンスラリーからの塩化物塩をおよそ50℃で1日間真空乾燥させた。得られた試料は、XRPDにより元の塩と同様であった(図22)。熱的データは図23に提示されている。熱的データの比較に基づくと、乾燥した物質は、25〜100℃(元の塩化物塩の0.6%に対して0.2%)及び100〜160℃(3.5%に対して2.5%)でより低い重量損失を有した(図24)。これは、真空乾燥でいくらかの溶媒が除去されたことを示した。しかしながら、DSCでおよそ146〜147℃の吸熱は依然として広かった(図25)。部分的な分解がおそらく溶融中に起こった(分解ベースライン及び対応するTGの重量損失に留意されたい)。
化合物Iの硫酸水素塩と硫酸塩との両方を調製した。およそ25モル過剰量の硫酸を添加することにより、遊離塩基のアセトン溶液から硫酸水素塩を沈殿させた。この沈殿物は、XRPDによって結晶性であることが見出された(図38)。硫酸水素塩の熱的データは図32に示されている。およそ68℃における広い吸熱は、およそ1%の重量損失に対応し、おそらく脱溶媒和(脱水)に起因するものであった。分解はより高い温度で起こった。これは、およそ65%RHで3日後に潮解しなかった(図32)。硫酸塩は、酸1当量当たり2当量の遊離塩基を使用して調製した。化合物Iの硫酸塩を結晶化する試みは成功しなかった(図5A〜7C)。プロトンNMRによって硫酸水素塩及び硫酸塩を分析した(図33及び図34)。NMRスペクトルに差異が認められた。例えば、バリン断片のメチル基は異なるカップリングを有するようであった。
1:1メチルエチルケトン:n−ブチルアセテート混合物からリン酸二水素塩を結晶化した(図5A〜7C)。これは、硫酸水素塩のものと同様のX線パターンを呈した(図43)。分析中の試料の損失のため、リン酸二水素塩の特徴決定はXRPDに限定された。さらなる分量の結晶塩を調製する試みは成功しなかった。第1の試みの間に低結晶性物質が生成された(図5A〜7C)。低結晶性塩の再結晶化は粘性の固体をもたらした。この物質は、真空中で乾燥した後に依然として粘性であった。実験室の湿度はスケールアップ結晶化中におよそ62%RHであり、この物質の吸湿性のため物質に影響を与えた可能性が高い。リン酸二水素塩を結晶化するさらなる試みは行わなかった。
メタノール:トルエン1:1混合物から少量のフマル酸塩を結晶化した(図5A〜7C)。およそ62%RHの実験室湿度で結晶塩をスケールアップする試みを行ったが成功しなかった。顕微鏡法によるといくらかの結晶性固体が存在したが、主に油状の物質が生じた。この粘性固体を真空中で乾燥すると、主に非晶質の物質が得られた。元々調製された結晶塩を播種実験に使用した。しかしながら、結晶性物質は生成されなかった。フマル酸塩の吸湿性の性質を相対湿度研究において確認した。
化合物Iのメシル酸塩は、XRPDによって非晶質であると見出された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。
経口投与される薬物のバイオアベイラビリティは、腸管バリアを横断して輸送される能力に大いに左右される。より高い腸細胞分化度を達成する能力のためにJ.Foghによって樹立されたヒト結腸腺癌に由来するCaco−2細胞は、腸上皮を通した薬物の輸送を調査するためのインビトロモデルとして使用することができる。これらの細胞は、コラーゲンでコーティングされたポリカーボネート膜で増殖すると極性化上皮細胞の単層を形成する。分化細胞の単層は、小腸上皮の適切なモデルとなる。細胞コンフルエンスから始まる分化のプロセスは、十分に発達した微絨毛との刷子縁の形成、密着した頂端結合(apical junctions)、ならびに酵素、受容体、輸送系、イオンチャネル、及び脂質分子を含む膜成分の極性分布をもたらす。
Caco−2細胞株(ヒト結腸腺癌細胞)を対照細胞バンク(Biosearch S.p.A,Gerenzano−Italy)から得た。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸溶液、L−グルタミン200mM、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液、カルシウム及びマグネシウムを含まないトリプシン−EDTA溶液は、Celbio(Milan,Italy)から購入した。HEPES、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリシン−サルコシン(Gly−Sar)は、Sigma(Milan,Italy)から購入した。
10%のウシ胎仔血清、2%のL−グルタミン200mM、及び1%の非必須アミノ酸溶液を補充したDMEMでCaco−2細胞を培養した。
無細胞トランスウェルで非特異的結合及び回収を評価した。二連の無細胞トランスウェル内で1.5、3、及び6μMにおいて化合物Iを試験した。この試験は、頂端区画と側底区画との間のpH勾配において行った。頂端区画(ドナー)は6.5の緩衝液pHを有し、一方で側底区画(レシーバ)は7.4の緩衝液pHを有した。次の時間:側底区画(レシーバ)では60分及び120分、ならびに頂端区画(ドナー)では120分で試料採取を行った。得られた試料をLC−MSによって分析し、回収率を評価するために化合物Iと化合物IIとの両方を監視した。
化合物Iと化合物IIとの両方の安定性を試験中に評価した。これらの化合物を1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。化合物の開始濃度を評価するため、各溶液のアリコートをゼロ時間(t=0)で試料採取した。溶液を輸送実験の期間中37℃でインキュベートした。化合物I及び化合物IIの最終濃度を評価するために、各溶液のアリコートを実験の終了時(t=120)に試料採取した。LC−MSによって試料を分析した。
化合物Iを1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。各濃度/試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配pHで行った:頂端区画(粘膜)はpH6.5であり、側底区画(漿膜)はpH7.4であった。
化合物IIを1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。各濃度/試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配pHで行った:頂端区画(粘膜)はpH6.5であり、側底区画(漿膜)はpH7.4であった。
活性輸送体PepT1を遮断するために、分化細胞を10mMのGly−Sarで30分間にわたって前処置した。
インキュベーション後試料中の化合物II及び化合物Iの濃度を、さらなる希釈を一切行わずに、付録(第7.1節)に報告される高性能液体クロマトグラフィ/質量分析(LC/MS)法によって決定した。
使用したCaco−2細胞単層の実験前TEER値は、850〜1160Ω×cm2の範囲であり、密着結合したコンフルエントな単層を示している。実験終了時のTEER値は、細胞単層の完全性の影響を伴わず、平均で170Ω×cm2(680から990Ω×cm2に)減少した。ルシファーイエロー試験は実験後の全ての単層の完全性を裏付け、実際に、実験後の側底区画内で検出されたルシファーイエローの量は全てのウェルで常に1%未満であった。図55は、化合物Iに対する非特異的結合試験で得られたデータを報告する図である。この試験条件において、化合物Iは、試験した全ての用量において頂端区画内で回収されることが証明された。化合物Iは、試験したいずれの用量でも側底区画内で検出されなかった。化合物Iの非特異的結合は除外された。化合物IIは、いずれの区画でも検出されなかった。図55は、化合物I及び化合物IIに対する安定性試験で得られたデータを報告する図である。両方の化合物が、37℃のHBSS緩衝液(2%DMSOの最終濃度)で60及び120分間の試験条件において安定であることが証明された。図56A〜56Eは、化合物Iに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は細胞単層を通過しなかった。頂端から側底への試験において、60分後と120分後とのいずれでも受容区画内で化合物Iは検出されなかったが、側底区画では実験終了時に漸増濃度の化合物IIが検出された。化合物IIの通過率は表に報告されている。頂端から側底への実験の終了時に、頂端区画では、低い回収率の化合物Iが観察され、一方で、漸増濃度の化合物IIが検出された(高い回収率)。頂端区画における120分後の化合物IIの増加した濃度は、化合物を脱エステル化することのできるCaco−2細胞内の細胞外及び細胞内エステラーゼの存在によって説明され得る(Kern et al.J.Agric.Food Chem.51:7884−7891(2003))。側底から頂端への試験において、受容区画内に化合物Iは検出されなかったが、低濃度の化合物IIは検出された。したがって、化合物Iは、化合物IIのようにCaco−2単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。図57A〜57Eは、化合物IIに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は、頂端から側底への良好な通過率と、側底から頂端区画への低い透過率とを示した。ドナー区画内の濃度が既知であったため、Pappを計算した。化合物IIは、Caco−2単層を通る良好な受動的通過性を有する。排出は検出されなかった。図58A〜58Cは、Caco−2細胞単層を10mMのGly−Sarで(PepT1輸送体を飽和させるために)前処置した阻害試験で得られたデータを報告する図である。化合物Iは受容区画内で検出されなかったが、化合物IIの通過は観察された。通過率は、この試験において線形ではなかった。
この研究では、Caco−2細胞試験系(細胞不含)における化合物Iの非特異的結合を評価し、除外した。化合物Iはこの試験条件において安定であった。双方向透過性試験において、化合物Iから化合物IIへの変換を評価し確認した。化合物Iは、試験した条件下で細胞単層を通過しなかった。したがって、化合物Iは、脱エステル化した化合物IIのようにCaco−2細胞単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、ヒト対象などの対象に、例えば、オキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、または一酸化窒素ドナーなどの1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
早期出産の動物モデルにおけるカルシムチャネル遮断薬またはオキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせた化合物Iの治療効果を調査するために、初回妊娠中のCD−1マウスを、17日の妊娠初期に分娩の確立された誘導因子で処置し、その後、様々な投与量の化合物Iの塩化物塩(化合物III;10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kg、それぞれ経口投与)を単独で、またはニフェジピン(5mg/kg、経口投与)もしくはアトシバン(300mg/kg、皮下投与)と組み合わせて投与した。処置コホート及び対照コホートの各マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間、各コホートの全マウス間での誘導から出産完了までの時間からの時間、及び各コホートのマウス間での子孫の生存率を測定することにより、子宮収縮抑制作用を評価した。この研究で使用した早期出産の誘導因子は、頸部拡張を促進し、子宮収縮及びプロスタグランジンへの感受性の増進を引き起こすステロイド性抗黄体ホルモンであるRU486(別称ミフェプリストン)、及び炎症の媒介物であるリポ多糖(LPS)であった。
オキシトシン受容体アンタゴニスト及びカルシムチャネル遮断薬と組み合わせた、化合物I及びその塩(例えば化合物III)の活性代謝物である化合物IIの治療効果を調査するために、帝王切開による出産を体験している満期分娩前ヒト女性対象から子宮筋層生検を得た。この調査の目的の中には、子宮筋層収縮の頻度、ピーク振幅、及び持続時間、ならびに収縮1回当たりになされた仕事量、及び全収縮によりなされた全仕事量に対する、化合物II単独または追加の子宮収縮抑制との組み合わせの効果を特徴決定することがあった。この目標を達成するため、酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、並行した複数の筋肉標本の同時測定を容易にするADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれるものと明確かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (216)
- 式(I)によって表される化合物
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が1つ以上の賦形剤を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記純度が高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって確認される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記純度がNMR分光法によって確認される、請求項5に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がオキシトシン受容体アンタゴニストを含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン(nolasiban)からなる群から選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がベータミメティックを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がカルシウムチャネル阻害剤を含む、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がマグネシウム塩を含む、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が一酸化窒素ドナーを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がプロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がコルチコステロイドを含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニフェジピンとを含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項27に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する、請求項1〜28のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、約300μg/mL〜約500μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、約380μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項30に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、請求項1〜31のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項32に記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項33に記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、請求項34に記載の薬学的組成物。
- 前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、請求項35に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する、請求項1〜36のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%である、請求項37に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象において約1時間〜約4時間の半減期を呈する、請求項1〜38のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、約0.25時間〜約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項1〜39のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項37〜40のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項41に記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物がイヌである、請求項41に記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物がラットである、請求項41に記載の薬学的組成物。
- 前記投与が経口である、請求項37〜44のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記投与が静脈内である、請求項37〜44のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が式(III)によって表され、
- 前記化合物が、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、請求項47に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する、請求項48に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図19、22、29、45〜49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項47〜49のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項50に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMR)ピークを呈する、請求項47〜51のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図21A〜図21Dに実質的に示されているような1H NMRスペクトルを特徴とする、請求項47〜52のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃〜約147℃の吸熱を呈する、請求項47〜53のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図20に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項55に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する、請求項54に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図23に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項57に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%〜約0.6%の重量損失を呈する、請求項47〜58のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%〜約3.5%の重量損失を呈する、請求項47〜59のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、請求項47〜60のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
- 対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
- 対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項62〜64のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、請求項62〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項1〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記化合物が約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する、請求項62〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約300μg/mL〜約500μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項62〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、約380μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、請求項71に記載の方法。
- 前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、請求項62〜72のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項73に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項74に記載の方法。
- 前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、請求項75に記載の方法。
- 前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、請求項76に記載の方法。
- 前記化合物が式(III)によって表され、
- 前記化合物が、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、請求項78に記載の方法。
- 前記化合物が、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する、請求項79に記載の方法。
- 前記化合物が、図19、22、29、45〜49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項78〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、請求項81に記載の方法。
- 前記化合物が、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMR)ピークを呈する、請求項78〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、図21A〜図21Dに実質的に示されているような1H NMRスペクトルを特徴とする、請求項78〜83のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃〜約147℃の吸熱を呈する、請求項78〜84のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する、請求項85に記載の方法。
- 前記化合物が、図20に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項86に記載の方法。
- 前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する、請求項85に記載の方法。
- 前記化合物が、図23に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、請求項88に記載の方法。
- 前記化合物が、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%〜約0.6%の重量損失を呈する、請求項78〜89のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%〜約3.5%の重量損失を呈する、請求項78〜90のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、請求項78〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項62〜92のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記投与後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、請求項62〜93のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%である、請求項94に記載の方法。
- 前記化合物が、前記対象において約1時間〜約4時間の半減期を呈する、請求項62〜95のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、前記投与の約0.25時間〜約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、請求項62〜96のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項62〜97のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項98に記載の方法。
- 前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、請求項62〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項62〜99のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与することを含む、請求項62〜101のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に経口投与することを含む、請求項102に記載の方法。
- 前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項102に記載の方法。
- 前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、請求項102〜104のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にベータミメティックを投与することを含む、請求項62〜105のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に経口投与することを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項106に記載の方法。
- 前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項106〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にカルシウムチャネル阻害剤を投与することを含む、請求項62〜109のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に経口投与することを含む、請求項110に記載の方法。
- 前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項110に記載の方法。
- 前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、請求項113に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にマグネシウム塩を投与することを含む、請求項62〜114のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に経口投与することを含む、請求項115に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項115に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に筋肉内投与することを含む、請求項115に記載の方法。
- 前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、請求項115〜118のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象に一酸化窒素ドナーを投与することを含む、請求項62〜119のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に経口投与することを含む、請求項120に記載の方法。
- 前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項120に記載の方法。
- 前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、請求項120〜122のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にプロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを投与することを含む、請求項62〜123のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に経口投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記方法が、前記プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に膣内投与することを含む、請求項124に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にコルチコステロイドを投与することを含む、請求項62〜126のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に経口投与することを含む、請求項127に記載の方法。
- 前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に筋肉内投与することを含む、請求項127に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項127〜129のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニフェジピンとを、前記対象に投与することを含む、請求項62〜130のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項131に記載の方法。
- 前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを、前記対象に投与することを含む、請求項62〜132のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が式(III)によって表される、請求項133に記載の方法。
- 請求項1〜61のいずれか1項に記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット。
- 前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項135に記載のキット。
- 前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項136に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項135〜137のいずれか1項に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項136〜138のいずれか1項に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項136〜138のいずれか1項に記載のキット。
- 式(II)によって表される化合物を含む薬学的組成物であって、
- 前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、請求項141に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が1つ以上の賦形剤を含む、請求項141または142に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する、請求項141〜143のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記純度が高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって確認される、請求項144に記載の薬学的組成物。
- 前記純度がNMR分光法によって確認される、請求項144に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、請求項141〜146のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、請求項141〜147のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、請求項141〜146のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がオキシトシン受容体アンタゴニストを含む、請求項141〜149のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、請求項150に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がベータミメティックを含む、請求項141〜151のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項152に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がカルシウムチャネル阻害剤を含む、請求項141〜153のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、請求項154に記載の薬学的組成物。
- 前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、請求項155に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がマグネシウム塩を含む、請求項141〜156のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、請求項157に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が一酸化窒素ドナーを含む、請求項141〜158のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、請求項159に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がプロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む、請求項141〜160のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物がコルチコステロイドを含む、請求項141〜161のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項162に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、式(II)によって表される化合物と、ニフェジピンとを含む、請求項141〜163のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、式(II)によって表される化合物と、アトシバンとを含む、請求項141〜164のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
- 対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
- 対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
- 前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、請求項166〜168のいずれか1項に記載の方法。
- 対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項141〜165のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
- 対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項141〜165のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
- 対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項141〜165のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
- 前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項166〜172のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象が、前記提供後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、請求項166〜173のいずれか1項に記載の方法。
- 前記低減が、前記提供前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%〜約50%である、請求項174に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項166〜175のいずれか1項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項176に記載の方法。
- 前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、請求項166〜177のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項166〜177のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与することを含む、請求項166〜179のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に経口投与することを含む、請求項180に記載の方法。
- 前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項180に記載の方法。
- 前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、請求項180〜182のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にベータミメティックを投与することを含む、請求項166〜183のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に経口投与することを含む、請求項184に記載の方法。
- 前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項184に記載の方法。
- 前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、請求項184〜186のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にカルシウムチャネル阻害剤を投与することを含む、請求項166〜187のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に経口投与することを含む、請求項188に記載の方法。
- 前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項188に記載の方法。
- 前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、請求項188〜190のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、請求項191に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にマグネシウム塩を投与することを含む、請求項166〜192のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に経口投与することを含む、請求項193に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に静脈内投与することを含む、請求項193に記載の方法。
- 前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に筋肉内投与することを含む、請求項193に記載の方法。
- 前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、請求項193〜196のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象に一酸化窒素ドナーを投与することを含む、請求項166〜197のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に経口投与することを含む、請求項198に記載の方法。
- 前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に静脈内投与することを含む、請求項198に記載の方法。
- 前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、請求項198〜200のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にプロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを投与することを含む、請求項166〜201のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に経口投与することを含む、請求項202に記載の方法。
- 前記方法が、前記プロゲステロンまたは17−α−ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に膣内投与することを含む、請求項202に記載の方法。
- 前記方法が、前記対象にコルチコステロイドを投与することを含む、請求項166〜204のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に経口投与することを含む、請求項205に記載の方法。
- 前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に筋肉内投与することを含む、請求項205に記載の方法。
- 前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、請求項205〜207のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、ニフェジピンとを、前記対象に提供することを含む、請求項166〜208のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、アトシバンとを、前記対象に提供することを含む、請求項166〜208のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項141〜165のいずれか1項に記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット。
- 前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項211に記載のキット。
- 前記対象が、約24週〜約34週の妊娠期間を特徴とする、請求項212に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項211〜213のいずれか1項に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項212又は213に記載のキット。
- 前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、請求項212又は213に記載のキット。
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