KR20180100120A - 하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르 및 이의 염 형태, 결정 다형체 - Google Patents

하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르 및 이의 염 형태, 결정 다형체 Download PDF

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패트릭 낫소스 페이지
마티아스 슈바르츠
케서린 조랜드-레브런
안나 콰트로파니
빈센트 포멜
어니스트 루메이
올리버 폴
장-피에르 고테랜드
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옵스에파 에스에이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다 화학식 (I)의 화합물의 HCl 염 및 결정 형태가 또한 제공된다. 화합물은 프로스타글란딘 F 수용체 (PGF2알파)를 억제시키고 따라서 초기 임신 단계에서의 장애 예컨대 조기 진통의 치료에서 유용하다.

Description

하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르 및 이의 염 형태, 결정 다형체
본 발명은, 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 수용체의 활성을 억제 및 결합시킬 수 있는, 화학적 조성물, 예컨대 화합물, 염, 및 결정 다형체, 뿐만 아니라 치료를 필요로 하는 환자에 이들 조성물의 투여에 의한 초기 임신 단계에서 조기 진통의 예방 방법에 관한 것이다.
조기 분만은 선진국에서 출산전후 사망률의 만연한 원인을 나타내고 전체 분만의 대략 7% 내지 10%에서 발생한다 (Berkowitz 등 Epidemiol. Rev. 15:414-443 (1993)). 중증 이환율, 특히 호흡 곤란 증후군, 심실내 출혈, 기관지폐 이형성증, 및 괴사성 전장염은 만삭아에서보다 미숙아에서 훨씬 더 흔하다. 장기간 손상, 예컨대 뇌성 마비, 시각적 손상, 및 청력 상실은 미숙아에서 또한 더욱 흔하다. 현재는, 조산은, 분만 의학에서 상당한 개선에도 불구하고, 많은 다른 선진국에서 보다 영아 사망률이 더 높은, 미국에서 영아 사망률 및 이환율의 주된 원인으로 남아 있어서, 저 출생 체중아의 신생아 집중 치료를 위하여 해마다 $50억 초과하는 비용을 초래한다. 상기 치료와 관련된 실제 비용은 조기 분만-관련된 질병, 예컨대 호흡 곤란 증후군, 심장 병태, 뇌성 마비, 간질, 및 중증 학습 장애의 건강관리 제공을 고려한 경우 더욱더 높다.
임상 조사의 지난 40 년 동안, 그리고 다중 치료제의 사용에도 불구하고, 조산의 비율은 급격하게 쇠퇴하지 않아 왔다. 조기 진통의 예방은 어렵고 자궁수축 요법이 조기 진통의 관리의 초석으로 남아 있어도, 상기 병태에서 그것의 가치에 관해 보편적인 동의는 없다. 이용가능한 자궁수축억제제는 스스로 48 시간 초과 동안 진통을 연장시키지 않고, 이들 제제의 다수는 자궁 선택성을 결핍시키고 따라서 산모와 태아 모두에 대하여 잠재적으로 심각한 부작용을 초래할 수 있다.
근본적으로, 만기 및 조기 진통은 자궁 수축, 자궁경부 팽창, 및 태아 막의 활성화를 특징으로 하는 흔한 생리적 종점을 이들이 공유한다는 점에서 유사한 과정이다. 이들 과정이 발생하는 임신 기간 및 이들이 활성화되는 기전에서 차이가 있다. 만기 진통은 말단 경로의 생리적 활성화에서 비롯한다고 생각되고, 반면에 조기 진통은 상기 경로의 하나 이상의 구성요소가 비정상적으로 활성화되는 다중 원인론을 특징으로 하는 병태이다.
자궁 수축성은 자궁근 세포내 다양한 수용체에 의해 자극 또는 억제된다. 자궁근의 활성화가, 액틴, 미오신, 코넥신-43, 그리고 옥시토신 및 프로스타글란딘용 수용체를 포함하는, 수축-관련 단백질 (CAPs)의 배위된 발현에서 비롯한다는 것이 가정된다. 일반적으로, 세포내 저장소로부터 칼슘 유입 또는 칼슘 방출을 유발시키는 수용체는 수축성을 자극시킨다. 하지만, 환식 뉴클레오타이드, 예컨대 환식 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 생산에 커플링된 수용체는 자궁을 완화시킨다. 예를 들면, 옥시토신 및 프로스타글란딘 F (FP) 수용체는 자극성이고, 한편 cAMP 형성에 커플링된 β2 아드레노셉터 및 프로스타글란딘 E2 수용체는 억제성이다.
자궁 조직에서, 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 및 F2α (PGF2α)는, 진통 및 분만의 생리학에서 2개의 핵심 이벤트인, 자궁경부 변화를 유도하고 자궁 수축성을 이끌어낸다고 밝혀졌다. PGF2α에 의해 인간 자궁근에서 FP 수용체의 활성화는, 차례로, 자궁 평활 세포 근육의 수축을 유발시키는, 세포내 칼슘 농도의 상승을 초래한다 (Abramovitz 등 J. Biol. Chem. 269:2632-2636 (1994) 및 Senior 등 Br. J. Pharmacol. 108:501-506 (1993)). FP 수용체는 만기를 향하여 자궁 조직에서 상향조절된다 (Al-Matubsi 등 Biol. Reprod. 65:1029-1037 (2001)). 프로스타글란딘 합성의 억제제 (예컨대 인도메타신 및 니메설라이드)는 일부 자궁이완 효과를 갖지만 부작용이 결여되지 않고 임상에서 그것의 비-인가된 사용은 태아 안전성에 관하여 염려를 상승시켜 왔다 (Norton 등 New Engl. J. Med. 329:1602-1067 (1993) and Peruzzi 등 New Engl. J. Med. 354:1615 (1999)). 진통으로 이어는 자궁 수축의 억제 지속을 허용하는 그리고 증가된 태아 성숙이 생존의 기회를 상승시키는 단계로 임신을 연장시키는 자궁근 선택성을 가진 치료제를 개발하기 위한 요구가 남아 있다.
발명의 요약
본 발명은, 프로스타글란딘 F2α (PGF2α)와 프로스타글란딘 F 수용체 사이 상호작용을 길항할 수 있는, 하이드록시프로필티아졸리딘 카르복사미드 유도체의 알파-아미노 에스테르, 뿐만 아니라 이의 염을 포함한다. 이들 화합물은, 조기 진통을 치료 또는 예방하기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 인간 여성 대상체에 투여될 수 있다. 본 발명은 추가적으로 이들 화합물의 합성 방법, 뿐만 아니라 이의 결정 형태의 제조 방법을 제공한다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물
Figure pct00001
(3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (III), (3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 하이드로클로라이드로 표시된다.
Figure pct00002
일부 구현예에서, 화합물은 약 1 nM의 친화도로 인간 프로스타글란딘 F2α 수용체를 결합시킨다. 본 발명의 화합물은, 다른 프로스타글란딘 수용체 하위유형보다, 프로스타글란딘 F 수용체, 예컨대 프로스타글란딘 F2α를 선택적으로 결합시키는 능력을 입증한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 E2 수용체에 대하여 관측하였던 약 10-배 초과인 프로스타글란딘 F2α 수용체용 친화도를 나타낸다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 다른 프로스타글란딘 수용체 하위유형, 예컨대 프로스타글란딘 E1, E3, E4, D1, D2, I1, 및 I2 수용체 하위유형에 대하여 보다 더 큰 약 100-배 이상 (예를 들면, 약 100-배 내지 약 1,000-배, 예컨대 약 100-배, 110-배, 120-배, 130-배, 140-배, 150-배, 160-배, 170-배, 180-배, 190-배, 200-배, 210-배, 220-배, 230-배, 240-배, 250-배, 260-배, 270-배, 280-배, 290-배, 300-배, 310-배, 320-배, 330-배, 340-배, 350-배, 360-배, 370-배, 380-배, 390-배, 400-배, 410-배, 420-배, 430-배, 440-배, 450-배, 460-배, 470-배, 480-배, 490-배, 500-배, 510-배, 520-배, 530-배, 540-배, 550-배, 560-배, 570-배, 580-배, 590-배, 600-배, 610-배, 620-배, 630-배, 640-배, 650-배, 660-배, 670-배, 680-배, 690-배, 700-배, 710-배, 720-배, 730-배, 740-배, 750-배, 760-배, 770-배, 780-배, 790-배, 800-배, 810-배, 820-배, 830-배, 840-배, 850-배, 860-배, 870-배, 880-배, 890-배, 900-배, 910-배, 920-배, 930-배, 940-배, 950-배, 960-배, 970-배, 980-배, 990-배, 1,000-배, 또는 초과)인 프로스타글란딘 F2α 수용체에 대하여 친화도를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 약 300 μg/mL 내지 약 500 μg/mL의 농도에, 예컨대 약 380 μg/mL의 농도로 수용액에서 가용성이다.
일부 구현예에서, 화합물은 세포, 예컨대 포유류 세포에서 이노시톨 트리포스페이트의 합성을 억제시킨다. 일부 구현예에서, 포유류 세포는 인간 세포, 예컨대 자궁근 세포이다. 일부 구현예에서, 자궁근 세포는 자궁 근세포이다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 화합물의 투여 이후 대상체에서 자궁 수축의 진폭에서 감소를 유도한다. 예를 들면, 화합물은 투여에 앞서 기록된 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 측정에 비해 약 40% 내지 약 50%의 감소를 유도할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 화합물의 투여 이후 약 1 내지 약 4 시간의 대상체에서의 반감기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 화합물의 투여 이후 약 0.25 내지 약 2 시간 내에 대상체에서 최대 혈장 농도에 도달한다.
일부 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구현예에서, 포유동물은 비-인간, 예컨대 갯과 또는 랫트이다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 정맥내로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물을 포함하고:
Figure pct00003
상기 화합물은 결정 상태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 약 7.0°2θ, 약 8.1°2θ, 약 10.0°2θ, 약 20.1°2θ, 약 21.0°2θ, 및 약 23.5°2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 추가적으로 약 12.0°2θ, 약 13.1°2θ, 약 14.1°2θ, 약 16.4°2θ, 약 18.4°2θ, 및 약 29.5°2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 도 19, 22, 29, 45-49, 및 54 중 어느 하나에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 화합물은 도 49에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물은 약 1.1 ppm, 약 3.3 ppm, 약 4.9 ppm, 약 5.4 ppm, 약 7.1 ppm, 약 7.7 ppm, 약 7.9 ppm, 및 약 8.0 ppm에서 중심으로 하는 1H 핵자기 공명 (NMR) 피크를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 도 21에서 실질적으로 묘사된 바와 같이 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물은 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 145℃ 내지 약 147℃에서 흡열을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 214℃에서 추가의 흡열을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 도 20에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 화합물은 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 228℃에서 추가의 흡열을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 도 23에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 화합물은 열중량 분석에 의해 측정된 경우 25℃에서 100℃로 가열된 때 약 0.2% 내지 약 0.6%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 열중량 분석에 의해 측정된 경우 100℃에 160℃로 가열된 때 약 2.5% 내지 약 3.5%의 중량 손실을 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 도 24에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 열중량 분석 곡선을 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 임의의 상기 기재된 측면의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 NMR 분광법에 의해 확인된 바와 같이 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 대상체에 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액이다. 일부 구현예에서, 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 대상체에게 정맥내 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 2 이상의 치료제, 예컨대 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화학식 (III)으로 표시되는 화합물) 및 추가의 치료제를 함유한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 환자에 공-투여를 위하여, 예컨대 조기 진통의 치료 또는 예방을 위하여 서로 혼합된 2 이상의 치료제를 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 조기 진통을 받고 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 조기 진통의 개시에 앞서 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제왕절개 분만에 앞서 진통을 예방하기 위해 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 생리통의 치료 또는 예방을 위하여 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 진통, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 추가의 자궁수축억제제이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가의 자궁수축억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 추가의 자궁수축억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 옥시토신 수용체 길항제, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 하나 이상의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 아토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 아토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에서 기재된 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 아토시반의 변이체, 예컨대 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 레토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 레토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 레토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 US 2016/0074413에서 기재된 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 레토시반의 변이체, 예컨대 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 US 2016/0074413에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 바루시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 바루시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 바루시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 US 2016/0175283에서 기재된 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 바루시반의 변이체, 예컨대 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 US 2016/0175283에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에펠시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 에펠시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 에펠시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에서 기재된 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 에펠시반의 변이체, 예컨대 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 놀라시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 놀라시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 놀라시반의 변이체, 제형, 또는 결정성 형태, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 또는 2016/0002160에서 기재된 변이체, 제형, 또는 결정성 형태를 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 놀라시반의 변이체, 제형, 또는 결정성 형태, 예컨대 미국 특허 번호 7,115,754 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 또는 2016/0002160에서 기재된 변이체, 제형, 또는 결정성 형태를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 베타작용제, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 또는 오르시프레날린이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니페디핀이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니카르디핀이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 옥시토신 수용체 길항제, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 놀라시반, 또는, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트 모두는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 경구 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트 모두는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 경구 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 하이드록시코르티손이다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 전구체를 하기 화학식 (V)로 표시되는 전구체와 반응시켜 아미노 에스테르를 형성함으로써 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 제공한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
식 중, X는 보호기이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 아미노 에스테르 탈보호를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (III)으로 표시된다.
Figure pct00007
일부 구현예에서, 상기 방법은 아미노 에스테르를 탈보호시킬 수 있는 시약과 아미노 에스테르의 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 보호기는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다: tert-부톡시카르보닐, 트리틸, 4-모노메톡시트리틸, 4-메틸트리틸, 3,5-디메톡시페닐이소프로폭시카르보닐, 2-(4-비페닐)이소프로폭시카르보닐, 2-니트로페닐설페닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-(4-니트로폰에일설포닐)에톡시카르보닐, (1,1-디옥소벤조[b]티오펜-2-일)메톡시카르보닐, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥-1-일리덴)-3-메틸부틸, 2,7-디-tert-부틸-9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-플루오로-9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2-모노이소옥틸-9-플루오레닐메톡시카르보닐, 2,7-디이소옥틸-9-플루오레닐메톡시카르보닐, 테트라클로로프탈로일, 2-[페닐(메틸)설포니오]에틸옥시카르보닐 테트라플루오로보레이트, 에탄설포닐에톡시카르보닐, 2-(4-설포페닐설포닐)에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, o-니트로벤젠설포닐, 2,4-디니트로벤젠설포닐, 벤조티아졸-2-설포닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐, 디티아석시노일, p-니트로벤질옥시카르보닐, α-아지도산, 프로파르길옥시카르보닐, 9-(4-브로모페닐)-9-플루오레닐, 아지도메톡시카르보닐, 헥사플루오로아세톤, 2-클로로벤질옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 2-(메틸설포닐)에톡시카르보닐, 페닐디설파닐에틸옥시카르보닐, 및 2-피리딜디설파닐에틸옥시카르보닐.
일부 구현예에서, 시약은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다: 메탄설폰산, 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 피페리딘, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔, 모폴린, 헥사메틸렌이민, 암모니아, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(2-아미노에틸)아민, 하이드라진, 1-메틸피롤리딘, 탄산 수소 나트륨, 수산화나트륨, 수산화바륨, 탄산나트륨, 분자 수소, 브롬화수소산, 붕소 트리브로마이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 티오페놀, β-머캅토에탄올, 2-머캅토아세트산, 알루미늄 아말감, 아연, 차아인산, 나트륨 보로하이드라이드, N-머캅토아세트아미드, 주석(II) 클로라이드, 트리메틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 벤질트리에틸암모늄 테트라티오몰리브데이트, 팔라듐(II) 아세테이트, 불화수소산, 트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 및 트리플루오로메탄설폰산.
일부 구현예에서, 보호기는 tert-부톡시카르보닐이고 시약은 메탄설폰산, 염산, 및 트리플루오로아세트산, 예컨대 메탄설폰산으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 전자기 방사선에 아미노 에스테르 노출을 포함한다. 일부 구현예에서, 보호기는 o-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로베라트릴옥시카르보닐, 2-(2-니트로페닐)프로필옥시카르보닐, 및 2-(3,4-메틸렌디옥시-6-니트로페닐)프로필옥시카르보닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 전자기 방사선은 약 300 내지 약 400 nm의 파장을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (IV)로 표시되는 전구체의 화학식 (V)로 표시되는 전구체 및 디이미드와의 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드, 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 디이미드는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (IV)로 표시되는 전구체의 화학식 (V)로 표시되는 전구체 및 벤조트리아졸 유도체, 예컨대 1-하이드록시벤조트리아졸, 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸, 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸로 구성되는 군으로부터 선택되는 벤조트리아졸 유도체와의 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 벤조트리아졸 유도체는 1-하이드록시벤조트리아졸이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (IV)로 표시되는 전구체의 화학식 (V)로 표시되는 전구체 및 염기, 예컨대 N,N-디메틸아미노피리딘과의 반응을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 전구체를 하기 화학식 (VII)로 표시되는 전구체와 반응시킴으로써 하기 화학식 (IV)으로 표시되는 전구체의 합성을 포함한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VI)으로 표시되는 전구체의 화학식 (VII)로 표시되는 전구체 및 하나 이상의 염기와의 반응을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 염기는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (VI)으로 표시되는 전구체와 화학식 (VII)로 표시되는 전구체, 디이소프로필에틸아민, 및 N,N-디메틸아미노피리딘과의 반응을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하고,
Figure pct00010
상기 방법은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 염산과의 혼합을 포함한다:
Figure pct00011
일부 구현예에서, 염산은 수성 염산이다. 수성 염산은, 예를 들면, 물, 예컨대 증류수 또는 탈이온수에 염산의 희석에 의해 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물의 결정성 상태로의 제조를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 에탄올에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 용해를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 염산의 에탄올과의 혼합을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 염산의 에틸 아세테이트와의 혼합을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 혼합물을 형성하기 위해 약 20 내지 약 30 분의 기간에 걸쳐 염산에 화학식 (I)로 표시되는 화합물 첨가를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 첨가 동안 약 15℃ 내지 약 25℃에서 혼합물의 온도 유지를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 첨가 이후 약 5℃로 혼합물의 온도 낮춤을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 낮춤 이후 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 50 분 내지 약 70 분 동안 혼합물 진탕을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 등몰 양으로 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 염산의 혼합을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 임의의 상기-기재된 방법에 의해 생산된 화합물을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 조기 진통의 치료 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 투여함으로써 대상체에서 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 24 내지 약 34 주의 임신 기간을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 대상체는 투여 이후 자궁 수축의 진폭에서 감소, 예컨대 투여에 앞서 기록된 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 측정에 비해 약 40% 내지 약 50% (예를 들면, 약 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%)만큼의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에서 약 1 내지 약 4 시간 (예를 들면, 약 1 시간, 1.1 시간, 1.2 시간, 1.3 시간, 1.4 시간, 1.5 시간, 1.6 시간, 1.7 시간, 1.8 시간, 1.9 시간, 2.0 시간, 2.1 시간, 2.2 시간, 2.3 시간, 2.4 시간, 2.5 시간, 2.6 시간, 2.7 시간, 2.8 시간, 2.9 시간, 3.0 시간, 3.1 시간, 3.2 시간, 3.3 시간, 3.4 시간, 3.5 시간, 3.6 시간, 3.7 시간, 3.8 시간, 3.9 시간, 또는 4.0 시간)의 반감기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 화합물은 투여의 약 0.25 내지 약 2 시간 (예를 들면, 약 0.25 시간, 0.3 시간, 0.4 시간, 0.5 시간, 0.6 시간, 0.7 시간, 0.8 시간, 0.9 시간, 1.0 시간, 1.1 시간, 1.2 시간, 1.3 시간, 1.4 시간, 1.5 시간, 1.6 시간, 1.7 시간, 1.8 시간, 1.9 시간, 또는 2.0 시간) 내에 대상체에서 최대 혈장 농도에 도달한다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물의 정맥내로 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 추가의 치료제와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 추가의 자궁수축억제제와 조합으로 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화합물은 옥시토신 수용체 길항제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 옥시토신 수용체 길항제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 또는 놀라시반, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 또는 아토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 레토시반, 또는 레토시반의 변이체, 예컨대, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 US 2016/0074413에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 바루시반, 또는 바루시반의 변이체, 예컨대, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 US 2016/0175283에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 에펠시반, 또는 에펠시반의 변이체, 예컨대, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 놀라시반, 또는 놀라시반의 변이체, 제형, 또는 결정성 형태, 예컨대, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 또는 2016/0002160에서 기재된 변이체, 제형, 또는 결정성 형태이다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 베타작용제, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 또는 오르시프레날린과 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 베타작용제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 베타작용제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화합물은 베타작용제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 베타작용제의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 베타작용제의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 베타작용제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘과 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니페디핀이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니카르디핀이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화합물은 칼슘 통로 억제제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 칼슘 통로 억제제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘과 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 정맥내로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 근육내로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 경구로 투여를 포함한다. 화합물은 마그네슘 염이 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 마그네슘 염의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 마그네슘 염의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 마그네슘 염과 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린과 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 일산화질소 공여체의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 일산화질소 공여체의 정맥내로 투여를 포함한다. 화합물은 일산화질소 공여체가 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 일산화질소 공여체와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 질내로 투여를 포함한다. 화합물은 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트이 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 (예를 들면, 그 중에서도, 경구 제형으로) 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 코르티코스테로이드의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 코르티코스테로이드의 근육내로 투여를 포함한다. 화합물은 코르티코스테로이드가 투여되는 것과 동시에 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드의 투여 이전 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드의 투여 이후 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 (예를 들면, 그 중에서도, 경구 제형으로) 코르티코스테로이드와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 사용 설명서를 함유하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 조기 진통으로 나타나는 또는 조기 진통을 겪는 위험에 처한 대상체, 예컨대 본 명세서에서 기재된 조기 진통의 하나 이상의 증상으로 나타나는 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 24 내지 약 34 주의 임신 기간을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 화합물 또는 약제학적 조성물을 수용액과 혼합하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 대상체에 화합물을 경구로 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 대상체에 화합물을 정맥내로 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)으로 표시되는 화합물, 3-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,3-티아졸리딘-2-카르복사미드를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 치료제를 함유한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 자궁수축억제제를 함유한다. 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 NMR 분광법에 의해 확인된 바와 같이, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 대상체에 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액이다. 일부 구현예에서, 화합물 및/또는 약제학적 조성물은 대상체에게 정맥내 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 2 이상의 치료제, 예컨대 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 치료제를 함유한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 환자에 공-투여를 위하여, 예컨대 조기 진통의 치료 또는 예방을 위하여 서로 혼합된 2 이상의 치료제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 감소시키기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 조기 진통을 겪는다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 조기 진통의 개시에 앞서 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여된다. 약제학적 조성물은 제왕절개 분만에 앞서 진통을 예방하기 위해 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 생리통의 치료 또는 예방을 위하여 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 진통과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 추가의 자궁수축억제제이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 옥시토신 수용체 길항제, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 하나 이상의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 아토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 아토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 레토시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 레토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 US 2016/0074413에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 바루시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 바루시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 US 2016/0175283에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 에펠시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 에펠시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에서 기재된 변이체를 포함한다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 놀라시반을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 놀라시반의 변이체, 제형, 또는 결정성 형태, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 또는 2016/0002160에서 기재된 변이체, 제형, 또는 결정성 형태를 포함한다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 베타작용제, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 또는 오르시프레날린이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니페디핀이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니카르디핀이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린이다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 옥시토신 수용체 길항제, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 정맥내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고, 추가의 자궁수축억제제는 근육내 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 질내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트 모두는 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 경구 투여를 위하여 제형화된다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 하이드록시코르티손이다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 근육내 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 경구 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 정맥내 투여를 위하여 제형화되고 코르티코스테로이드 (예를 들면, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드록시코르티손)은 경구 투여를 위하여 제형화된다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 3-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,3-티아졸리딘-2-카르복사미드, 또는 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면에 따라 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 제공 (예를 들면, 투여)함으로써 대상체에서 조기 진통의 치료 방법을 제공한다:
Figure pct00013
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면에 따라 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 제공 (예를 들면, 투여)함으로써 대상체에서 조기 진통의 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면에 따라 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 제공 (예를 들면, 투여)함으로써 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면에 따라 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 제공 (예를 들면, 투여)함으로써 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면에 따라 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체에 제공 (예를 들면, 투여)함으로써 대상체에서 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 추가의 치료제와 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 추가의 자궁수축억제제와 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물은 대상체에 화합물을 투여함으로써 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 생산하기 위해 생체내 대사작용되는 프로드러그를 대상체에 투여함으로써 대상체에 제공된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제와 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 옥시토신 수용체 길항제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 옥시토신 수용체 길항제의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 옥시토신 수용체 길항제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 또는 놀라시반, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 또는 아토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 또는 4,402,942에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 레토시반, 또는 레토시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 또는 US 2016/0074413에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 바루시반, 또는 바루시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 또는 US 2016/0175283에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 에펠시반, 또는 에펠시반의 변이체, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 또는 8,815,856에서 기재된 변이체이다.
일부 구현예에서, 옥시토신 수용체 길항제는 놀라시반, 또는 놀라시반의 변이체, 제형, 또는 결정성 형태, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 또는 2016/0002160에서 기재된 변이체, 제형, 또는 결정성 형태이다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 베타작용제, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 또는 오르시프레날린과 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 베타작용제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 베타작용제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 베타작용제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 베타작용제의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 베타작용제의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 베타작용제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘과 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니페디핀이다. 일부 구현예에서, 칼슘 통로 억제제는 니카르디핀이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 정맥내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 칼슘 통로 억제제가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 칼슘 통로 억제제의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 칼슘 통로 억제제와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘과 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 정맥내로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 근육내로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 마그네슘 염의 경구로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 마그네슘 염이 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 마그네슘 염의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 마그네슘 염의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 마그네슘 염과 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린과 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 일산화질소 공여체의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 일산화질소 공여체의 정맥내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 일산화질소 공여체가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 일산화질소 공여체의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 일산화질소 공여체와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 질내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 (예를 들면, 그 중에서도, 경구 제형으로) 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드와 조합으로 제공된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 코르티코스테로이드의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 코르티코스테로이드의 근육내로 투여를 포함한다. 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 코르티코스테로이드가 투여되는 것과 동시에 대상체에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드의 투여 이전 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물은 대상체에 코르티코스테로이드의 투여 이후 대상체에 제공된다. 일부 구현예에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 프로드러그는 (예를 들면, 그 중에서도, 경구 제형으로) 코르티코스테로이드와 혼합되고, 이들 제제는 대상체에 동시에 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체는 약 24 내지 약 34 주의 임신 기간을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 대상체는 투여에 앞서 기록된 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 측정에 비해 투여 이후 자궁 수축의 진폭에서 감소, 예컨대 약 40% 내지 약 50% (예를 들면, 약 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%)만큼의 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물의 경구로 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물의 정맥내로 투여를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 상기 기재된 측면의 화합물 또는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 사용 설명서를 함유하는 키트를 제공한다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 조기 진통으로 나타나는 또는 조기 진통을 겪는 위험에 처한 대상체, 예컨대 본 명세서에서 기재된 조기 진통의 하나 이상의 증상으로 나타나는 대상체에 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 대상체는 약 24 내지 약 34 주의 임신 기간을 특징으로 한다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 화합물 또는 약제학적 조성물을 수용액과 혼합하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 대상체에 화합물을 경구로 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다. 일부 구현예에서, 사용 설명서는 대상체에 화합물을 정맥내로 투여하도록 키트의 사용자에게 알려준다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 기재된 값의 10% 위 또는 아래 이내이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "친화도"는 2개의 분자, 예컨대 리간드 및 수용체 사이 결합 상호작용의 강도를 지칭한다. 용어 "Ki"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정한 관심 분자에 대하여 길항제의 억제 상수를 지칭하도록 의도되고, 몰농도 (M)으로서 표현된다. 길항제-표적 상호작용에 대하여 Ki 값은, 예를 들면, 당해 분야에서 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 분자 표적에 대하여 길항제의 Ki를 결정하는데 사용될 수 있는 방법은, 예를 들면, US 8,415,480에서 기재된 바와 같이, 경쟁적 결합 실험, 예컨대 경쟁적 방사성리간드 결합 검정을 포함한다. 용어 "Kd"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 예를 들면, 2 분자의 해리용 속도 상수 (kd) 대 2 분자의 회합용 속도 상수 (ka)의 비로부터 수득될 수 있는, 해리 상수를 지칭하도록 의도되고 몰농도 (M)으로서 표현된다. 수용체-리간드 상호작용에 대하여 Kd 값은, 예를 들면, 당해 분야에서 확립된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 수용체-리간드 상호작용의 Kd를 결정하는데 사용될 수 있는 방법은, 예를 들면, 바이오센서 시스템 예컨대 BIACORE® 시스템의 이용을 통한 표면 플라즈몬 공명을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "코르티코스테로이드"는 부신 피질에 의해 생산된 임의의 스테로이드 호르몬 또는 그것의 합성 등가물을 지칭한다. 예시적 코르티코스테로이드는, 그 중에서도, 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손, 뿐만 아니라 이들의 변이체를 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위하여 코르티코스테로이드는, 예를 들면, 조기 영아에서 호흡 곤란 증후군의 발생을 예방하기 위해, 태아 폐 성숙을 유도할 수 있는 것을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위하여 예시적 코르티코스테로이드는, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Jobe 등 Am. J. Obstet. Gynecol. 190:878-881 (2004) 및 Miracle 등 J. Perinat. Med. 36:191-196 (2008)에서 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "결정성" 또는 "결정성 형태"는 원자, 이온, 분자 또는 분자 어셈블리의 규칙적 3차원 배열인 물리적 상태를 갖는 것을 의미한다. 결정성 형태는 3차원으로 반복되는 유닛 세포 속에 명확한 대칭에 따라 배열되는 비대칭 유닛으로 불리는 빌딩 블록의 격자 배열을 갖는다. 그에 반해서, 용어 "비정질" 또는 "비정질 형태"는 미조직화된 (무 질서화된) 구조를 지칭한다. 치료 화합물의 물리적 상태는 예시적 기술 예컨대 X-선 회절, 편광 현미경검사 및/또는 시차 주사 열량계에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "내인성"은 특정한 유기체 (예를 들면, 인간)에서 또는 유기체 (예를 들면, 장기, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포) 안에 특정한 위치에서 자연적으로 발견되는 분자 (예를 들면, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 기재한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "외인성"은 특정한 유기체 (예를 들면, 인간)에서 또는 유기체 (예를 들면, 장기, 조직, 또는 세포, 예컨대 인간 세포) 안에 특정한 위치에서 자연적으로 발견되지 않는 분자 (예를 들면, 폴리펩타이드, 핵산, 또는 보조인자)를 기재한다. 외인성 물질은 외부 공급원으로부터 유기체에 또는 그로부터 추출된 배양된 물질에 제공되는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "임신 기간"은 특정한 임신중에 얼마나 되는지를 기재하고, 임신한 여성 대상체의 마지막 월경 주기의 첫날부터 현재 날짜까지 측정된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, (또한 일명 출생일 수 있는) 용어 "진통"은 임신한 여성 대상체의 자궁으로부터 태아 및 태반의 배출에 관련한다. 정상 임신에 대하여, 진통은 약 40 주의 임신 기간에서 발생할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 "조기 진통"은, 전형적으로 약 40 주인, 전체 임신 기간 3 주 초과 전에 진통이 시작하는 병태를 지칭한다. 즉, 조기 진통은, 예를 들면, 임신의 38 주에 앞서 임의의 단계에서 발생한다. 조기 진통은 전형적으로, 치료되지 않으면, 임신한 여성 대상체에서 진통의 발생, 또는 진통과 관련된 생리 변화를 유발시킨다. 조기 진통은 질 출혈 또는 자궁 막의 파열과 관련될 수 있거나 아닐 수 있다. 조기 진통은 또한 미성숙한 진통으로서도 지칭될 수 있다. 대상체에서 조기 진통의 회피는 임신의 기간을 연장시킬 것이고 그러므로 조기 분만을 피할 수 있고, 따라서 신생아 사망률 및 이환율의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "IC50"은, 예를 들면, 경쟁적 리간드 결합 검정에서 측정된 바와 같이, 참조 효능제의 효능 또는 생물학적 표적의 구성적 활성을 50%만큼 감소시키는 서브스턴스 (길항제)의 농도를 지칭한다. 예시적 경쟁적 리간드 결합 검정은, 그 중에서도 당해 분야에서 공지된, 경쟁적 방사성리간드 결합 검정, 경쟁적 효소-결합 면역흡착 검정 (ELISA), 및 형광 이방성-기반 검정을 포함한다.
대상체에 2 이상의 치료제의 제공 또는 투여의 맥락에서 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "과 조합으로"는, 예를 들면, 어느 한쪽 동시에 또는 상이한 시간에, 대상체 (예를 들면, 포유류 대상체, 예컨대 인간 대상체)에 2 이상의 치료제의 전달을 지칭한다. 예를 들어, 하나의 치료제는 양쪽 제제를 대상체에 동시에, 예컨대 단일 약제학적 조성물로 또는 (예를 들면, 투여의 상이한 경로에 의해) 대상체에 동시에 투여되는 별도의 조성물로 대상체에 또 다른 것과 조합으로 투여될 수 있다. 또 다른 예에서, 하나의 치료제는, 어느 한쪽 투여의 동일한 또는 상이한 경로에 의해, 대상체에 하나의 치료제의 최초 투여 및 이후에 다른 치료제의 투여에 의해 또 다른 것과 조합으로 대상체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "놀라시반"은, 다음과 같은 구조식으로 표시되는, (3Z,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸옥심을 지칭한다:
Figure pct00014
놀라시반
놀라시반의 변이체, 제형, 및 결정성 형태는, 예를 들면, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 및 2016/0002160에서 기재된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "경구 생체이용률"은 대상체에서 체순환에 도달하는, 및 위장관을 통해 흡수 없이 배출되지 않거나 비-표적 장기에서 격리되지 않는 대상체, 예컨대 포유동물 (예를 들면, 인간)에 투여된 화합물의 분획을 지칭한다. 상기 용어는 경시적으로 통합되고 경구로 투여된 용량의 백분율로서 전형적으로 표현되는 혈액 혈장 농도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "옥시토신 수용체 길항제" 또는 "옥시토신 길항제"는, 예를 들어, 옥시토신 신호 형질도입 캐스케이드에서 하나 이상의 다운스트림 신호전달 분자의 활성이 억제되도록, 옥시토신과 옥시토신 수용체 사이 상호작용을 억제시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법으로 사용을 위하여 옥시토신 길항제는, 그 중에서도, 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는, 옥시토신 수용체, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 뿐만 아니라 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 및 유도체를 결합 및 억제시키는 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 합리적인 유익/유해 비율에 비례한 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 다른 문제 합병증 없이 대상체, 예컨대 포유동물 (예를 들면, 인간)의 조직과 접촉에 적합한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은, 그 중에서도, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 포유동물을 감염시키는 특정한 질환 또는 병태, 예컨대 조기 진통 또는 생리통을 예방, 치료 또는 제어하기 위해, 대상체, 예컨대 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여되는 치료 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "보호기"는, 작용기에 결합된 경우, 하나 이상의 화학적 반응에 불활성으로 작용기를 만드는, 화학적 모이어티를 지칭한다. 그와 같은 반응은 화합물의 하나 이상의 치환체를 변형시킬 수 있고, 보호기의 부재하에, 관심 모이어티 (예를 들면, 아미노, 하이드록실, 카복실, 또는 카르복사미드 모이어티)의 요망되지 않는 화학적 변형 (예를 들면, 친전자성 첨가, 가용매분해, 산화, 감소, 또는 작용기 상호전환)을 초래할 수 있다. 보호기는, 적절한 시간에, 최초 기능성을 재생하기 위해 화학적으로 반응될 수 있다. 보호기의 동일성은, 예를 들면, 보호기가 분자의 합성 또는 변형의 다른 단계 동안 제거되지 않도록, 및 임의로, 보호기의 제거를 유효화하는데 사용된 반응 조건이 분자상의 다른 치환체에서 위치한 상이한 보호기의 제거를 초래하지 않도록, 분자의 나머지와 양립가능하도록 선택될 수 있다. 예시적 보호기는, 예를 들면, 아미노 치환체, 예컨대 α-아미노 에스테르의 아미노 기에 공유결합될 수 있는 것을 포함한다. 화학적 모이어티의 "탈보호"로서 본 명세서에서 지칭된, 보호기의 차후의 제거는 당해 분야에서 공지된 시약 및 조건을 이용하여 달성될 수 있다. 보호기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤질, 아세틸, 옥시아세틸, 카복시벤질, 9-플루오레닐옥시카르보닐, 2-클로로-1-인다닐메톡시-카보닐, 벤즈 [f] 인덴-3-메톡시카르보닐, 2-(tert-부틸설포닐)-2-프로페닐옥시카르보닐, 벤조티오펜 설폰-2-메틸카보닐, tert-부톡시카르보닐, tert-아밀옥시카르보닐, β-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 1-메틸사이클로부틸옥시카르보닐, 2-(p-비페닐일)프로필-2-옥시카르보닐, 2-(p-페닐아조페닐)프로필-2- 옥시카르보닐, 2-2-디메틸-3,5-디메틸옥시벤질옥시카르보닐, 2-페닐프로필-2-옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔설포닐아미노카보닐, o-니트로페닐설페닐, 디티아석시노일, 프탈로일, 피페리디노옥시카르보닐, 포르밀, 트리플루오로아세틸, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,3,6-트리메틸-4 메톡시벤젠설포닐, tert-부톡시메틸, 펜타메틸크로만설포닐, 아다만틀리, β-트리메틸실릴에틸, β-트리메틸릴릴에틸옥시카르보닐, tert-부틸, tert-부틸벤질, 사이클로펜틸, 트리페닐메틸, 벤질옥시카르보닐, 포르밀, 및 트리플루오로아세틸, 그 중에서도. 보호기는 특정한 화학적 치환체에 적합할 수 있다. 예를 들면, 하이드록실 보호기의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, 알릴, 트리틸, 디알킬실릴에테르, 예컨대 디메틸실릴 에테르, 및 트리알킬실릴 에테르 예컨대 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴 에테르, 및 t-부틸디메틸실릴 에테르; 에스테르 예컨대 벤조일, 아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 모노-, 디-, 및 트리할로아세틸 예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸; 및 카보네이트 예컨대 메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 알릴, 벤질, 및 p-니트로페닐. 보호기의 추가의 예는, 예를 들면, 하기에서 찾아질 수 있다: Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, 뿐만 아니라 McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press, 이의 각각의 개시내용은 본 명세서에서 참조로 편입됨. 보호기의 다른 예는, 예를 들면, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 3,835,175; 4,508,657; 3,839,396; 4,581,167; 4,460,501; 및 4,108,846에서 기재된다.
치료적 처치의 맥락에서 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "제공한다" 및 "제공하는"은 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 포유류 대상체, 예컨대 인간), 예컨대 조기 진통을 경험하는 또는 겪는 위험에 처한 대상체에 치료제의 전달을 지칭한다. 치료제는, 예를 들면, 대상체에 치료제의 직접적인 투여에 의해, 또는 대상체에 프로드러그의 투여시 치료제로 생체내 전환되는 프로드러그의 투여에 의해 필요로 하는 대상체에 제공될 수 있다. 예시적 프로드러그는, 비제한적으로, 에스테르, 포스페이트, 및 대상체에 투여시 가수분해에 민감한 다른 화학적 기능성을 포함한다. 프로드러그는 당해 분야에서 공지된 것, 예컨대 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 예를 들면, Vig 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013), 및 Huttunen 등, Pharmacol. Rev. 63:750-771 (2011)에서 기재된 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "샘플"은 대상체로부터 단리된 시료 (예를 들면, 혈액, 혈액 성분 (예를 들면, 혈청 또는 혈장), 소변, 타액, 양수, 뇌척수액, 조직 (예를 들면, 태반 또는 진피), 췌장 유체, 융모막 융모 샘플, 및 세포)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 어구 "특이적으로 결합한다" 및 "결합한다"는, 예를 들면, 특수성을 가진 리간드에 의해 인식되는 다른 생물학적 분자 및 단백질의 불균질 집단에서 특정한 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드 (예를 들면, 단백질, 프로테오글리칸, 또는 글리코사미노글리칸)은 단백질에, 예를 들면, 100 nM 미만의 KD로 결합할 것이다. 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는 리간드는 최대 100 nM (예를 들면, 1 pM 내지 100 nM)의 KD로 단백질에 결합할 수 있다. 단백질 또는 이의 도메인에 특이적 결합을 나타내지 않는 리간드는 그 특정한 단백질 또는 이의 도메인에 대하여 100 nM 초과 (예를 들면, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nm, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 100 μM, 500 μM, 또는 1 mM 초과)의 KD를 나타낼 것이다. 다양한 검정 포맷은 특정 단백질용 리간드의 친화도를 결정하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체상 ELISA 검정은 표적 단백질을 특이적으로 결합시키는 리간드를 확인하는데 일상적으로 사용된다. 참조, 예를 들면, 특정 단백질 결합을 결정하는데 사용될 수 있는 검정 포맷 및 조건의 설명에 대하여, Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1988) 및 Harlow & Lane, Using Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press, New York (1999).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 교환가능하고 본 명세서에서 기재된 바와 같이 특정한 질환 또는 병태 (예컨대 조기 진통 또는 생리통)에 대하여 치료를 받는 또는 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 질환 또는 병태를 갖는 것으로서 진단되는 유기체를 지칭한다. 대상체 및 환자의 예는, 질환 또는 병태, 예를 들어, 초기 임신 기간 (예를 들면, 24-34 주)에 조기 진통에 대하여 치료를 받는, 포유동물, 예컨대 인간을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물은 도"에서 실질적으로 묘사된 바와 같이" 그래픽 데이터를 특징으로 하는 것으로서 지칭될 수 있다. 상기 데이터는, 그 중에서도, 비제한적으로, 분말 X-선 회절분석도, NMR 스펙트럼, 시차 주사 열량계 곡선, 및 열중량 분석 곡선을 포함할 수 있다. 당해 분야에서 공지된 바와 같이, 상기 그래픽 데이터는 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물을 추가로 정의하기 위해 추가의 기술 정보를 제공할 수 있다. 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 데이터의 상기 그래픽 표현은, 예를 들면, 인자로 인한 피크 상대 강도 및 피크 위치에서 작은 변동 예컨대 샘플 농도 및 순도에서 변동 및 기기 반응에서 변동에 적용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가는 화합물, 염 형태, 결정 다형체, 치료제, 또는 다른 조성물에 대하여 생성된 그래픽 데이터와 본 명세서에서 도면내 그래픽 데이터를 쉽게 비교할 수 있을 것이고 그래픽 데이터의 2 세트가 동일한 물질 또는 2개의 상이한 물질을 특성규명하는지를 확인할 것이다. 예를 들면, 도면"에서 실질적으로 묘사된 바와 같이" 그래픽 데이터를 특징으로 함에 따라 본 명세서에서 지칭되는 (3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 하이드로클로라이드의 결정 형태는 따라서 하나 이상의 작은 변동, 예를 들면, 상기 기재된 또는 당해 분야의 숙련가에 공지된 하나 이상의 변동을 임의로 갖는, 그래픽 데이터를 특징으로 하는 (3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 하이드로클로라이드의 임의의 결정 형태를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다" 또는 "치료"는, 목적이 요망되지 않는 생리 변화 또는 장애, 예컨대 초기 임신 기간 (예를 들면, 24-34 주)에서 조기 진통의 진행을 예방 또는 감속하는 (줄이는) 것인, 치료적 처치를 지칭한다. 유익한 또는 요망된 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 경감, 예컨대 질 출혈 또는 막 파열, 및 진통의 지연 또는 둔화를 포함한다. 치료를 필요로 하는 사람들은, 예를 들면, 조기 진통을 이미 경험하는 임신한 여성 대상체, 뿐만 아니라 상기 병태를 발생시키기 쉬운 사람들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "자궁수축억제제"는 대상체 (예를 들면, 포유류 대상체, 예컨대 인간 대상체)에서 진통의 개시를 지연시킬 수 있는 서브스턴스를 지칭한다. 자궁수축억제제는, 예를 들면, 세포질 cAMP 수준 증가 및 세포내 Ca2+의 동원 억제에 의해 자궁 수축성을 억제시키도록 기능할 수 있다. 예시적 자궁수축억제제는, 예를 들면, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Haas 등 Int. J. Womens Health. 6:343-349 (2014)에서 기재된다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위하여 자궁수축억제제는, 비제한적으로, 아래 표 1에서 열거된 서브스턴스를 포함한다.
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도 1은 정맥내 투여 이후 후기 임신한 랫트내 자발적 자궁 수축성에서 화합물 II 및 화합물 III의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 2는 후기 임신한 랫트내 자발적 자궁 수축에서 화합물 I의 용량-의존적 및 가역적 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 경구 투여 이후 후기 임신한 랫트내 자발적 자궁 수축성에서 화합물 II 및 화합물 III의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 4는 화합물 I의 유리 염기를 생성하는데 사용된 다양한 방법, 뿐만 아니라 각각의 방법에 의해 생성된 경우 화합물 I의 물리적 특징 및 NMR 스펙트럼에 관한 관찰을 요약하는 표이다.
도 5는 화합물 I의 염을 생성하는데 사용된 다양한 방법, 뿐만 아니라 각각의 방법에 의해 생성된 경우 이들 염의 물리적 특징 및 NMR 스펙트럼에 관한 관찰을 요약하는 표이다.
도 6은 화합물 I의 다양한 염의 물리적 특징 뿐만 아니라 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 요약하는 표이다.
도 7은 다양한 화합물 I 염의 결정 형태를 생성하는데 사용된 방법, 뿐만 아니라 각각의 결정 형태의 물리적 특성 및 XRPD 스펙트럼에 관한 관찰을 요약하는 표이다.
도 8은 수용액에서 다양한 화합물 I 염의 용해도를 요약하는 표이다.
도 9는 지시된 상대 습도 (RH)에서 다양한 화합물 I 염의 결정 형태의 안정성을 요약하는 표이다.
도 10은 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량측정 (TG) 분석, 수분 수착/탈착 (MB), 및 1H 핵자기 공명 (NMR)에 의해 결정된 경우 화합물 III의 다양한 특징을 요약하는 표이다.
도 11은 X-선 분말 회절 (XRPD), 시차 주사 열량계 (DSC), 열중량측정 (TG) 분석, 및 1H 핵자기 공명 (NMR)에 의해 결정된 경우 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 다양한 특징을 요약하는 표이다.
도 12는 화합물 I의 메실레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 13은 화합물 I의 메실레이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 14는 화합물 I의 유리 염기의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 15는 화합물 I의 유리 염기의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 16은 화합물 I의 유리 염기의 라만 적외선 스펙트럼을 보여준다.
도 17은 화합물 I의 메실레이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다. 메실레이트 염은 디에틸 에테르내 화합물 I의 유리 염기의 용액에 메탄설폰산의 첨가에 의해 제조되었다.
도 18은 동핵 디커플링 실험 동안 기록된 화합물 I의 유리 염기의 일련의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 19는 아세톤 슬러리 (최상부)로부터, 메틸렌 클로라이드:에틸 에테르 혼합물 (최상부로부터 두번째)의 증발로부터, 및 1:1 아세톤:톨루엔 혼합물 (최하부 및 최하부로부터 두번째)의 느린 증발로부터 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 일련의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 20은 아세톤 슬러리로부터 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염에 대하여 기록된 시차 주사 열량계 곡선 (약 -0.5 내지 약 1.3 W/g 범위) 및 열중량 분석 곡선 (약 0중량% 내지 약 100중량% 범위)의 오버레이를 보여준다.
도 21은 1:1 아세톤:톨루엔 혼합물로부터 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 22는 아세톤 슬러리 (최상부)로부터 생산된 경우 그리고 1 일 (최하부) 동안 약 50℃에서 진공-건조된 후 화합물 I의 클로라이드 염의 일련의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 23은 1 일 동안 약 50℃에서 진공-건조된 후 화합물 I의 클로라이드 염에 대하여 기록된 시차 주사 열량계 곡선 (-1.0 내지 약 0.2 W/g 범위) 및 열중량 분석 곡선 (약 30중량% 내지 약 100중량% 범위)의 오버레이를 보여준다.
도 24는 아세톤 슬러리 (최상부)로부터 생산된 경우 그리고 1 일 (최하부) 동안 약 50℃에서 진공-건조된 후 화합물 I의 클로라이드 염의 열중량 분석 곡선의 오버레이를 보여준다.
도 25는 아세톤 슬러리 (최상부)로부터 생산된 경우 그리고 1 일 (최하부) 동안 약 50℃에서 진공-건조된 후 화합물 I의 클로라이드 염에 대하여 기록된 시차 주사 열량계 곡선의 오버레이를 보여준다.
도 26은 화합물 I의 클로라이드 염에 대하여 기록된 수분 수착/탈착 곡선을 보여준다. y-축에서 값은 염을 둘러싸는 분위기에서 상대 습도 (RH)의 함수로서 클로라이드 염의 중량에서 퍼센트 변화를 보여준다.
도 27은 화합물 I의 클로라이드 염으로 수행된 수분 수착/탈착 실험으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다.
도 28은 화합물 I의 클로라이드 염에 대하여 기록된 수분 수착/탈착 곡선을 보여준다. y-축에서 값은 염을 둘러싸는 분위기에서 상대 습도가 변경된 동안 시간의 함수로서 클로라이드 염의 중량에서 퍼센트 변화를 보여준다.
도 29는 수분 수착/탈착 실험 수행 이후 (최상부) 및 이전 (최하부) 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.
도 30은 1:1 메탄올:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 화합물 I의 푸마레이트 염의 XRPD 스펙트럼 (최상부) 및 푸마르산의 XRPD (최하부)의 오버레이를 보여준다.
도 31은 화합물 I의 디하이드로포스페이트 염의 XRPD 스펙트럼 (최상부) 및 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 XRPD (최하부)의 오버레이를 보여준다.
도 32는 화합물 I의 하이드로설페이트 염에 대하여 기록된 시차 주사 열량계 곡선 (약 -1.9 내지 약 0 W/g 범위) 및 열중량 분석 곡선 (약 25중량% 내지 약 95중량% 범위)의 오버레이를 보여준다.
도 33은 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 34는 화합물 I의 설페이트 염의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
도 35는 화합물 I의 메실레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 36은 화합물 I의 시트레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 37은 화합물 I의 에디실레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 38은 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 39는 1:2 메탄올:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 시트레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 40은 6:1 에틸 아세테이트:헵탄 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 41은 에틸 아세테이트 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 하이드로설페이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 42는 1:2 메탄올:아세토니트릴 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 디하이드로포스페이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 43은 1:1 메틸 에틸 케톤:n-부틸 아세테이트 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 디하이드로포스페이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 44는 1:1 메틸 에틸 케톤:n-부틸 아세테이트 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 화합물 I의 디하이드로포스페이트 염의 2중 XRPD 실험으로부터 기록된 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 45는 1:1 아세톤:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 46은 1:1 아세톤:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 2중 XRPD 실험으로부터 기록된 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 47은 디에틸 에테르:메틸렌 클로라이드 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 48은 아세톤 슬러리로부터 생산된 경우 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 49는 진공 건조된 후 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 50은 1:1 메탄올:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 푸마레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 51은 1:1 메탄올:에틸 아세테이트 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 푸마레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 52는 1:1 메탄올:톨루엔 혼합물의 진공 건조에 의해 생산된 경우 화합물 I의 푸마레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 53은 1:1:1 메탄올:메틸 에틸 케톤:톨루엔 혼합물의 느린 증발에 의해 생산된 경우 화합물 I의 에디실레이트 염의 XRPD 스펙트럼을 보여준다.
도 54는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장 이전 (최하부) 및 이후 (최상부) 화합물 I의 클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.
도 55는 Caco-2 침투 실험: 행크 균형 염 용액 (HBSS) 완충액, 2% 최종 농도의 DMSO에서 사용된 완충액에서 화합물 I 및 화합물 II의 메실레이트 염의 안정성을 요약하는 표이다.
도 56a는 Caco-2 세포 단일층으로 코팅된 트랜스웰의 정점부터 기저측 구획까지 통과하는 화합물 I의 메실레이트 염의 능력의 분석으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다. 배양된 Caco-2 세포는 트랜스웰의 정점 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 농도로 인큐베이션되고, 기저측 구획으로부터 분취액은 화합물 I 또는 화합물 II의 존재를 결정하기 위해 지시된 샘플링 시간에서 샘플링되었다. 데이터는 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 농도를 보고한다. 도 56b는 Caco-2 세포 단일층으로 코팅된 트랜스웰의 기저측부터 정점 구획까지 통과하는 화합물 I의 메실레이트 염의 능력의 분석으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다. 배양된 Caco-2 세포는 트랜스웰의 기저측 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 농도로 인큐베이션되었고, 정점 구획으로부터 분취액은 화합물 I 또는 화합물 II의 존재를 결정하기 위해 지시된 샘플링 시간에서 샘플링되었다. 데이터는 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 농도를 보고한다. 도 56c는 정점 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 상대 농도를 보여주는 그래프이다. 도 56d는 기저측 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 초기 농도의 백분율로서 정점 구획에서 화합물 II의 상대 농도를 보여주는 그래프이다. 화합물 I은 정점 구획에서 60 또는 120 분의 인큐베이션 이후 기저측 구획에서 검출되지 않았다. 추가적으로, 화합물 I은 기저측 구획에서 60 또는 120 분의 인큐베이션 이후 정점 구획에서 검출되지 않았다. 오히려, 화합물 II는 각각의 경우에서 검출되었다. 도 56e는 120 분의 인큐베이션 이후 정점 구획에서 화합물 I의 회수를 보여주는 표이다. 초기 화합물은 탈-에스테르화된 변이체, 화합물 II의 형태로 주로 회수되었다.
도 57a는 Caco-2 세포 단일층으로 코팅된 트랜스웰의 정점부터 기저측 구획까지 통과하는 화합물 II의 능력의 분석으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다. 배양된 Caco-2 세포는 트랜스웰의 정점 구획에서 화합물 II의 지시된 농도로 인큐베이션되었고, 기저측 구획으로부터 분취액은 화합물 II의 존재를 결정하기 위해 지시된 샘플링 시간에서 샘플링되었다. 데이터는 화합물 II의 지시된 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 농도를 보고한다. 도 57b는 Caco-2 세포 단일층으로 코팅된 트랜스웰의 기저측부터 정점 구획까지 통과하는 화합물 II의 능력의 분석으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다. 배양된 Caco-2 세포는 트랜스웰의 기저측 구획에서 화합물 II의 지시된 농도로 인큐베이션되었고, 정점 구획으로부터 분취액은 화합물 II의 존재를 결정하기 위해 지시된 샘플링 시간에서 샘플링되었다. 데이터는 화합물 II의 지시된 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 농도를 보고한다. 도 57c는 기저측 구획에서 60 및 120 분의 인큐베이션 이후 정점 구획에서 화합물 II의 회수, 뿐만 아니라 Caco-2 세포 단일층을 통한 화합물 II의 투과도 비율을 보여주는 표이다. 도 57d는 정점 구획에서 화합물 II의 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 상대 농도를 보여주는 그래프이다. 도 57e는 기저측 구획에서 화합물 II의 초기 농도의 백분율로서 정점 구획에서 화합물 II의 상대 농도를 보여주는 그래프이다.
도 58a는 Caco-2 세포 단일층으로 코팅된 트랜스웰의 정점부터 기저측 구획까지 통과하는 화합물 I의 메실레이트 염의 능력의 분석으로부터 수득된 데이터를 보고하는 표이다. 배양된 Caco-2 세포는 트랜스웰의 정점 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 농도로 인큐베이션되었고, 기저측 구획으로부터 분취액은 화합물 I 또는 화합물 II의 존재를 결정하기 위해 지시된 샘플링 시간에서 샘플링되었다. 데이터는 화합물 I의 메실레이트 염의 지시된 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 농도를 보고한다. 화합물 I은 정점 구획에서 60 또는 120 분의 인큐베이션 이후 기저측 구획에서 검출되지 않았다. 도 58b는 정점 구획에서 화합물 I의 메실레이트 염의 초기 농도의 백분율로서 기저측 구획에서 화합물 II의 상대 농도를 보여주는 그래프이다. 도 58c는 120 분의 인큐베이션 이후 정점 구획에서 화합물 I의 회수를 보여주는 표이다. 초기 화합물은 탈-에스테르화된 화합물 변이체, 화합물 II의 형태로 주로 회수되었다.
도 59는 본 명세서에서 기재된 Caco-2 세포 침투 실험에서 화합물 I 및 화합물 II의 농도의 분석에 사용된 크로마토그래피 및 질량 분광분석법 파라미터를 요약하는 표이다.
도 60a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력을 예시하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. 별표는 p<0.05의 p 값을 지정하다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 만-위트니 시험을 이용하여 수행되었다. 도 60b는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양을 예시하는 그래프이다.
도 61a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼 출산까지 시간을 예시하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. 도 61b 및 61c는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간을 예시하는 그래프이다. Y-축을 따른 값은 진통을 완료한 CD-1 마우스의 분율을 나타낸다. 각각의 도에서, 별표는 p<0.05의 p 값을 지정하다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다.
도 62a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 리포폴리사카라이드 (LPS)로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨) 및 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨)의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. 별표는 p<0.05의 p 값을 지정하고; "ns"는 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 비히클 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 62b는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨) 및 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨)의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 63a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 화합물 III (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg, 경구로 투여됨)의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 비히클 그룹에 대해 만-위트니 시험을 이용하여 수행되었다. 도 63b는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486 또는 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 화합물 III (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg, 경구로 투여됨)의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 64a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험을 이용하여 수행되었다. 도 64b는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 65a는 분만을 유도하기 위해 17 일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼 출산까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. 3 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.001의 p 값을 지정하고; 2 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 니페디핀, 화합물 III, 및 조합 아암은, 비히클 단독으로 처리된 그룹에 비해, ("$$$" 기호로 지시된) p=0.0576, p=0.0601, 및 p<0.001, 각각의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 65b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. Y-축을 따라 값은 진통을 완료한 CD-1 마우스의 분율을 나타낸다. 도 65c는 도 65b에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 3 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 65d는 도 65b에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 3 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 65e는 도 65b에서 보여진 니페디핀 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 2 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다.
도 66a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험을 이용하여 수행되었다. 도 66b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 67a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼 출산까지 시간에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 아토시반, 화합물 III, 및 조합 아암은, 비히클 그룹에 비해, p>0.05, p=0.0601, 및 p>0.05, 각각의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 67b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 RU486으로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. Y-축을 따라 값은 진통을 완료한 CD-1 마우스의 분율을 나타낸다. 도 67c는 도 67b에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 67d는 도 67b에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 조합 아암은 화합물 III 아암에 비해 p=0.0832의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 67e는 도 67b에서 보여진 아토시반 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다.
도 68a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 니페디핀 아암은 비히클 단독으로 처리된 그룹에 비해 p=0.0859의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 68b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 69a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼 출산까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (10 mg/kg, 30 mg/kg, 및 100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. 2 별표는 상응하는 그룹에 대해 만-위트니 시험에 의해 평가된 경우 상응하는 그룹에 대해 p<0.01의 p 값을 지정하고; "ns"는 상응하는 그룹에 대해 만-위트니 시험에 의해 평가된 경우 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 그룹에 대해 독립적 t 시험에 의해 평가된 경우 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "무 시험"은 통계 시험이 지시된 쌍에 대하여 수행되지 않았다는 것을 지정한다. 도 69b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (10 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 도 69c는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (30 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 도 69d는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 도 69e는 도 69b에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69f는 도 69b에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 2 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69g는 도 69b에서 보여진니페디핀 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69h는 도 69c에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69i는 도 69c에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69j는 도 69c에서 보여진 니페디핀 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69k는 도 69d에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69l은 도 69d에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 69m은 도 69d에서 보여진 니페디핀 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다.
도 70a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 새끼의 단편적인 생존력에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 70b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스의 생존가능한 및 비-생존가능한 새끼의 양에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다.
도 71a는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼 출산까지 시간에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 값은 평균 플러스/마이너스 평균의 표준편차를 나타낸다. "ns"는 상응하는 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "NS"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p>0.05의 p 값을 지정하고; "$"는 상응하는 비히클 그룹에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 조합 아암은 아토시반 단독으로 처리된 아암에 비해 p=0.0909의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 만-위트니 시험 또는 독립적 t 시험을 이용하여 수행되었다. 도 71b는 분만을 유도하기 위해 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스 중에 유도부터 출산의 완료까지 시간에서 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨), 화합물 III (100 mg/kg, 경구로 투여됨), 및 이의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 도 71c는 도 71b에서 보여진 비히클 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 2 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 71d는 도 71b에서 보여진 화합물 III 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 조합 아암은 화합물 III 아암에 비해 p=0.0964의 p 값을 나타냈다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다. 도 71e는 도 71b에서 보여진 아토시반 및 조합 아암에 대하여 유도부터 새끼 출산의 완료까지 시간을 보여주는 그래프이다. 별표는 상응하는 그룹에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 통계 분석은 상응하는 관심 그룹에 대해 로그-순위 시험을 이용하여 수행되었다.
도 72a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 빈도에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 상기시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축성 빈도에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. "#" 기호는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 72b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. "#" 기호는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 72c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축 피크 진폭에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. "#" 기호는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 72d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축 지속기간에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 72e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. "#" 기호는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다.
도 73a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 옥시토신 (OT)-유도된 평활근 수축의 빈도에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축성 빈도에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 73b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20 분 동안 확립되면, 자발적 수축당 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축당 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축을 위하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 73c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 피크 진폭에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM". 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 73d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 지속기간에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 73e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 화합물 II의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 6000 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 화합물 II는 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군 또는 화합물 II의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "화합물 II"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 화합물 II의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다.
도 74a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 빈도에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반 ("Ato")은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축성 빈도에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 74b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 74c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축 피크 진폭에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 도 74d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축 지속기간에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 74e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGF2α-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGF2α의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGF2α의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGF2α 1 nM", "PGF2α 10 nM", 및 "PGF2α 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다.
도 75a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGE2-유도된 평활근 수축의 빈도에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반 ("Ato")은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGE2의 존재하에 수축성 빈도에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGE2의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGE2 1 nM", "PGE2 10 nM", 및 "PGE2 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 3 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 도 75b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGE2-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGE2의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGE2의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGE2 1 nM", "PGE2 10 nM", 및 "PGE2 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 75c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGE2-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGE2의 존재하에 수축 피크 진폭에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGE2의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGE2 1 nM", "PGE2 10 nM", 및 "PGE2 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 도 75d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGE2-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGE2의 존재하에 수축 지속기간에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGE2의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGE2 1 nM", "PGE2 10 nM", 및 "PGE2 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 75e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 PGE2-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 아토시반의 다양한 농도 (6 nM, 60 nM, 및 600 nM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군 또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Ato"로서 표시된다. PGE2의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 PGE2의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "PGE2 1 nM", "PGE2 10 nM", 및 "PGE2 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 3 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다.
도 76a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 빈도에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 아토시반 (6 nM), 및 화합물 II와 아토시반의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축성 빈도에서 화합물 II 및/또는 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 도 76b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 아토시반 (6 nM), 및 화합물 II와 아토시반의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 화합물 II 및/또는 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 76c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 아토시반 (6 nM), 및 화합물 II와 아토시반의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 피크 진폭에서 화합물 II 및/또는 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 도 76d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 아토시반 (6 nM), 및 화합물 II와 아토시반의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 지속기간에서 화합물 II 및/또는 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 76e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 아토시반 (6 nM), 및 화합물 II와 아토시반의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 아토시반의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 화합물 II 및/또는 아토시반의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. 3 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 2 "#" 기호는 6 nM의 농도에서 아토시반으로 처리에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다.
도 77a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=2 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 빈도에서 니페디핀의 다양한 농도 (1 nM, 6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 10 μM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군 또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Nif"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축성 빈도에서 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 도 77b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=2 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 니페디핀의 다양한 농도 (1 nM, 6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 10 μM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군 또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Nif"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 77c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=2 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 니페디핀의 다양한 농도 (1 nM, 6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 10 μM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군 또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Nif"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 피크 진폭에서 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 도 77d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=2 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 니페디핀의 다양한 농도 (1 nM, 6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 10 μM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군 또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Nif"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 지속기간에서 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 77e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 N=2 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 니페디핀의 다양한 농도 (1 nM, 6 nM, 60 nM, 600 nM, 및 10 μM)의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군 또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군 또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "Nif"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다.
도 78a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=5 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 빈도에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 니페디핀 (6 nM), 및 화합물 II와 니페디핀의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 빈도의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 빈도의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축성 빈도에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축성 빈도에서 화합물 II 및/또는 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 빈도의 백분율로서 수축의 빈도를 나타낸다. 도 78b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=5 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 수축당 실시된 작업 (곡선하 면적, 또는 "AUC")에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 니페디핀 (6 nM), 및 화합물 II와 니페디핀의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 수축당 실시된 자발적 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 수축당 실시된 자발적 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축당 실시된 작업에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축당 실시된 작업에서 화합물 II 및/또는 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 대하여 수축당 실시된 작업의 백분율로서 수축당 실시된 작업을 나타낸다. 도 78c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=5 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 피크 진폭에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 니페디핀 (6 nM), 및 화합물 II와 니페디핀의 조합의 다양한 농도의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 피크 진폭의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 피크 진폭의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 피크 진폭에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 피크 진폭에서 화합물 II 및/또는 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 피크 진폭의 백분율로서 수축 피크 진폭을 나타낸다. 도 78d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=5 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축의 지속기간에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 니페디핀 (6 nM), 및 화합물 II와 니페디핀의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 자발적 수축 지속기간의 기준선 측정은 기록되었다. 자발적 수축 지속기간의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 수축 지속기간에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축 지속기간에서 화합물 II 및/또는 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축의 지속기간의 백분율로서 수축 지속기간을 나타낸다. 도 78e는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=5 만기, 조산 자궁근 생검내 OT-유도된 평활근 수축에 대하여 전체 수축에 의해 실시된 총 작업 (전체 수축에 대하여 곡선하 면적의 합계)에서 화합물 II (60 nM 및 600 nM), 니페디핀 (6 nM), 및 화합물 II와 니페디핀의 조합의 효과를 증명하는 그래프이다. 실험은 ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다. 일단 규칙적 수축이 적어도 20분 동안 확립되면, 전체 자발적 수축에 의해 실시된 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 전체 자발적 수축에 대하여 실시된 작업의 측정은 x-축상에 "Spon"으로서 표시된다. DMSO 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀은 그 다음 지시된 농도에서 각각의 자궁근 샘플에 첨가되었고 전체 차후의 수축에 대하여 실시된 총 작업에서 대조군, 화합물 II, 및/또는 니페디핀의 효과는 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 이 시점은 x-축상에 "ANT"로서 표시된다. OT의 존재하에 수축에 의해 실시된 총 작업에서 화합물 II 및/또는 니페디핀의 효과는 순차적인 10-분 간격에서 OT의 증가 농도 (1 nM, 10 nM, 및 100 nM)로 자궁근 조직 샘플 공격에 의해 이후에 측정되었다. 이들 시점은 x-축상에 "OT 1 nM", "OT 10 nM", 및 "OT 100 nM", 각각으로서 표시된다. y-축을 따라 값은 자발적 기준선 수축에 의해 실시된 총 작업의 백분율로서 수축에 의해 실시된 총 작업을 나타낸다. 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 2 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 3 별표는 DMSO 대조군에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 3 "+" 기호는 60 nM의 농도에서 화합물 II로 처리에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다.
도 79a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 인산화된 p65 (p-p65), 인산화된 p38 (p-p38), 및 인산화된 세포외 신호-조절된 키나아제 (p-ERK)의 발현에서 옥시토신, 놀라시반, 및 이들의 조합의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 1 μM의 농도에서 놀라시반으로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 옥시토신 및 놀라시반으로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 79b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 p-p65, p-p38, 및 p-ERK의 발현에서, 임의로 놀라시반과 조합으로, 옥시토신 및/또는 화합물 II의 다양한 농도의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 3 μM의 농도에서 화합물 II로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 놀라시반의 존재 및 부재 하에, 화합물 II의 다양한 농도에서 양쪽 옥시토신 및 화합물 II로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 79c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 전염증 유전자 사이클로옥시게나제 2 (COX-2) 및 인산화된 칼슘-의존적 포스포리파제 A2 (p-cPLA2)의 발현에서 옥시토신, 놀라시반, 및 이들의 조합의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 1 μM의 농도에서 놀라시반으로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 옥시토신 및 놀라시반으로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 79d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=6 만기, 조산 자궁근 생검내 전염증 유전자 COX-2 및 p-cPLA2의 발현에서, 임의로 놀라시반과 조합으로, 옥시토신 및/또는 화합물 II의 다양한 농도의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 3 μM의 농도에서 화합물 II로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 놀라시반의 존재 및 부재하에, 화합물 II의 다양한 농도에서 양쪽 옥시토신 및 화합물 II로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 79e는 도 79a 및 79b에서 보여진 p-p65의 발현을 정량화하는 그래프이다. 도 79f는 도 79a 및 79b에서 보여진 p-p38의 발현을 정량화하는 그래프이다. 도 79g는 도 79a 및 79b에서 보여진 p-ERK의 발현을 정량화하는 그래프이다. 도 79h는 도 79c 및 79d에서 보여진 COX-2의 발현을 정량화하는 그래프이다. 별표는 자극되지 않은 ("NS") 샘플에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 2 별표는 자극되지 않은 샘플에 대해 p<0.01의 p 값을 지정한다. 3 별표는 자극되지 않은 샘플에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 3 "#" 기호는 옥시토신 (OT)-처리된 샘플에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다. 도 79i는 도 79c 및 79d에서 보여진 p-cPLA2의 발현을 정량화하는 그래프이다. 별표는 자극되지 않은 ("NS") 샘플에 대해 p<0.05의 p 값을 지정한다. 3 별표는 자극되지 않은 샘플에 대해 p<0.001의 p 값을 지정한다.
도 80a는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 양막 생검내 p-p65, p-p38, 및 p-ERK의 발현에서 옥시토신, 놀라시반, 및 이들의 조합의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 1 μM의 농도에서 놀라시반으로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 옥시토신 및 놀라시반으로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 80b는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 양막 생검내 p-p65, p-p38, 및 p-ERK의 발현에서, 임의로 놀라시반과 조합으로, 옥시토신 및/또는 화합물 II의 다양한 농도의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 3 μM의 농도에서 화합물 II로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 놀라시반의 존재 및 부재하에, 화합물 II의 다양한 농도에서 양쪽 옥시토신 및 화합물 II로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 80c는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 양막 생검내 전염증 유전자 COX-2 및 p-cPLA2의 발현에서 옥시토신, 놀라시반, 및 이들의 조합의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 1 μM의 농도에서 놀라시반으로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 옥시토신 및 놀라시반으로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다. 도 80d는 제왕 절개 분만을 겪는 인간 여성 대상체로부터 수집된 N=3 만기, 조산 양막 생검내 전염증 유전자 COX-2 및 p-cPLA2의 발현에서, 임의로 놀라시반과 조합으로, 옥시토신 및/또는 화합물 II의 다양한 농도의 효과를 보여주는 웨스턴 블랏이다. 샘플은 어느 한쪽 자극되지 않았거나 ("NS"), 옥시토신으로 자극되었거나 ("OT"), 3 μM의 농도에서 화합물 II로 처리되었거나, 지시된 기간 동안 1 μM의 농도에서 양쪽 놀라시반의 존재 및 부재하에, 화합물 II의 다양한 농도에서 양쪽 옥시토신 및 화합물 II로 처리되었다. β-액틴에 대한 블랏은 대조군으로서 수행되었다.
본 발명은 티아졸리딘 카르복사미드의 α-아미노 에스테르, 예컨대 (3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트, 뿐만 아니라 이의 염 형태 및 결정 다형체를 제공한다. 이들 화합물은 프로스타글란딘 F 수용체 (FP-R) 계열, 예컨대 프로스타글란딘 F2α (PGF2α) 수용체의 단백질의 활성을 억제시킬 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물, 염, 및 결정 다형체는 시험관내 및 생체내 프로스타글란딘 F 수용체의 활성을 억제시키는데, 그리고 조기 진통의 치료를 위하여 효과적인 치료 조성물을 나타내는데 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물, 염, 및 결정 다형체는 초기 임신 기간에서 진통을 겪는 또는 겪는 위험에 처한 대상체 (예를 들면, 포유류 대상체, 예컨대 인간)에, 예를 들면, 38 주 (예를 들면, 약 20 내지 약 37 주, 예컨대 약 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 37 주의 임신 기간, 바람직하게는 약 24 내지 약 34 주, 예컨대 약 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 또는 34 주의 임신 기간)에 앞서 투여될 수 있다. 본 발명은 추가적으로 (3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트의 합성 방법, 뿐만 아니라 이의 염 형태 및 결정 다형체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 조기 진통을 경험하는 대상체 또는 조기 진통을 겪는 위험에 처한 대상체에, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로, 본 발명의 알파-아미노 에스테르 투여에 의해 대상체에서 조기 진통의 치료 방법을 포함한다.
상기에 더하여, 본 발명은 3-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,3-티아졸리딘-2-카르복사미드에 관련하는 조성물 및 방법을 포함한다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 초기 임신 기간에서 진통을 겪는 또는 겪는 위험에 처한 대상체 (예를 들면, 포유류 대상체, 예컨대 인간)에, 예를 들면, 38 주 (예를 들면, 약 20 내지 약 37 주, 예컨대 약 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 또는 37 주의 임신 기간, 바람직하게는 약 24 내지 약 34 주, 예컨대 약 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 또는 34 주의 임신 기간)에 앞서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 임의로 하나 이상의 추가의 치료제와 조합으로 제공될 수 있다.
(3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 (화합물 I)
본 발명은 화합물 I ((3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트, 화학식 I로 표시됨, 아래) 및 이의 염이 3-([1,1'-비페닐]-4-일설포닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1,3-티아졸리딘-2-카르복사미드 (화학식 II로 표시됨, 아래)로 생체내 전환된다는 발견에 기반된다. US 8,415,480에서 이전에 기재된, 화합물 II는, 상기 화합물이 경쟁적 방사성 리간드 결합 검정 (Ki 값의 결정에 유용한 경쟁적 방사성 리간드 결합 검정의 실험적 세부사항은, 예를 들면, US 8,415,480, 실시예 51에서 기재된다)에 의해 결정된 경우 인간 FP-R에 대하여 6 nM의 억제 상수 (Ki)를 나타냄에 따라, 프로스타글란딘 F 수용체의 길항제이다. 대상체에 투여 이후, 화합물 I은 내인성 에스테라제, 예컨대 위장관에서 존재하는 것의 활성으로 인해 화합물 II를 형성하기 위해 생체내 탈-에스테르화되는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00016
화합물 I이 1 nM의 Ki로 인간 FP-R을 억제시킴에 따라, 화합물 I이 프로스타글란딘 F 수용체의 억제제인 것이 밝혀졌다. 화합물 I은, 공급된 (FeSSIF) 및 절식된 (FaSSIF) 상태에서 소장의 내용물을 시뮬레이션하는 배지에서 뿐만 아니라 물에서 용해도를 포함하는, 화합물 II에 관련한 몇 개의 물리화학 특징에서 개선을 나타낸다. 이들 데이터는 아래, 표 2에서 요약된다.
Figure pct00017
향상된 수용해도 나타냄에 더하여, 화합물 I 및 이의 염은 놀라운 및 유익한 흡수 기전의 특징을 이룬다. 아래 실시예에서 기재된 바와 같이, 화합물 I은 소장에서 주위 에스테라제에 의해 탈-에스테르화되고 이후에 소장의 상피를 수동적으로 침투한다. 놀랍게도, 화합물 I 및 이의 염은, 펩타이드 영양소의 흡수를 매개하는 양성자-커플링된 공-수송체인, Pept1 수송체 단백질용 기질이 아니다. 상기 발견은 예기치 못한 및 약리적으로 유익한 특성을 나타낸다. Pept1은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Vig 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013)에서 기재된 바와 같이, 다양한 발리네이트 에스테르의 흡수를 매개한다고 공지된다. Pept1은, 상기 단백질에 의해 장 상피를 거쳐 수송되는 화합물의 구조적 다양성에 의해 입증된 바와 같이, 넓은 기질 특이성을 나타낸다. 발리네이트 에스테르 기능성 존재에도 불구하고, 화합물 I 및 이의 염은 소장의 상피를 거쳐 흡수에 대하여 상기 수송체에 의존적이지 않다. 화합물 I 및 이의 염 (예를 들면, 화합물 III)이 따라서, 상기 단백질에 결합 및 상기에 의한 수송에 대하여, Pept1, 예컨대 펩타이드 영양소의 천연 기질과 경쟁하지 않음에 따라, 이것은 유리한 특성이다. 오히려, 화합물 I 및 이의 염은 에너지 및 국부 양성자 구배의 독립적 방식으로 쉽게 흡수되는 형태로 생체내 전환된다. 화합물 I 및 이의 염의 높은 수용해도로 커플링된, 상기 예기치 못한 특성은 본 발명의 화합물이 수성 환경에서 쉽게 용해하고 수송체-독립적 흡수를 할 수 있는 형태로 차례로 전환되는 유익한 약동학적 프로파일을 집합적으로 제공한다.
(3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 하이드로클로라이드 (화합물 III)
화합물 I의 클로라이드 염 ((3S)-3-({[(2S)-3-(비페닐-4-일설포닐)-1,3-티아졸리딘-2-일]카르보닐}-아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로필 L-발리네이트 하이드로클로라이드, 아래 화학식 III으로서 지정됨)이 아래 실시예에서 기재된 바와 같이, 몇 개의 구별되는 실험적 절차를 이용하여 쉽게 결정화되는 것이 밝혀졌다. 화합물 III은 다양한 배지로부터 그리고 상이한 주위 조건 하에 결정화시 단일, 재생가능한 결정 형태를 가정한다. 또한, 화합물 III의 상기 결정 형태는 주위 조건 하에 그리고 상승된 상대 습도의 존재하에 연장된 안정성을 나타낸다. 아래 나타난 실시예에서 추가로 상세히 기재된 바와 같이, 화합물 III은 저 흡수성을 나타내고 따라서 국부 분위기로부터 수분을 흡수하는 경향을 입증하지 않는다. 화합물 III은 따라서 화학적 변화, 예컨대 가수분해에 저항, 뿐만 아니라 불순물의 편입에 저항을 나타낸다. 예를 들면, 대기 물과 관련된 불순물은 화합물 III의 결정성 형태로 쉽게 통합되지 않는다. 화합물 III은, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다. 화합물 III은 또한, 진통과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여된다.
Figure pct00018
화합물 I, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 추가의 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 예시적 추가의 치료제는 추가의 자궁수축억제제, 예컨대, 예를 들면, (3Z, 5S)-5-(하이드록시메틸)-1-[(2'-메틸-1,1'-비페닐-4-일)카보닐]피롤리딘-3-온 O-메틸 옥심, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체인, 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반을 포함하는, 본 명세서에서 기재된 옥시토신 수용체 길항제를 포함한다. 옥시토신 신호 형질도입을 억제시킴으로써, 옥시토신 수용체 길항제는, 예를 들면, 조기 진통을 겪는 또는 겪는 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 나타내는) 위험에 처한 환자에서, 자궁 수축을 저속화 또는 중단시키기 위해 본 명세서에서 기재된 프로스타글란딘 F2α 수용체 길항제와 상승작용할 수 있다. 예시적 추가의 자궁수축억제제는, 미오신 경쇄 키나아제를 불활성화 및/또는 cAMP의 상향조절에 의해 자궁근 Ca2+ 비축을 고갈, 이로써 자궁 수축성을 억제시키도록 기능할 수 있는, 베타모방체, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린을 포함한다. 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘 (예를 들면, 니페디핀 및 니카르디핀)은, 예를 들면, 자궁근 수축을 유발시키는 미오신 필라멘트의 Ca2+-매개된 활성화를 억제 및 자궁근 [Ca2+]를 조절하기 위해, 본 발명의 화합물과 함께 추가적으로 또는 대안적으로 투여될 수 있다. 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘은, 예를 들면, 미오신 경쇄에 결합을 위하여 Ca2+와 경쟁하기 위해 및/또는 혈장 막을 과분극화하기 위해 본 발명의 화합물과 함께 추가적으로 또는 대안적으로 투여될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린은, 예를 들면, 자궁근 환식 구아노신 모노포스페이트 수준을 확대하여, 이로써 미오신 경쇄 필라멘트를 불활성화하기 위해 본 명세서에서 기재된 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III은, 조기 진통을 겪는 또는 겪는 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 나타내는) 위험에 처한 대상체에서 자궁 수축성을 억제시키기 위해, 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론과 함께 추가적으로 또는 대안적으로 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 다른 유아의 장애 중에서, 호흡 곤란 증후군의 발생을 예방하기 위해 태아 폐 성숙을 촉진시키도록, 당해 분야에서 공지된 또는 본 명세서에서 기재된 코르티코스테로이드와 함께 투여될 수 있다.
추가적으로, 화합물 III은 약제학적 조성물, 예컨대 아래 기재된 바와 같이 제형화된 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
치료의 방법
화합물 I, 뿐만 아니라 이의 염은 프로스타글란딘 F 수용체의 강력한 억제제를 나타내고, 자궁 수축을 약화시키기 위해 생체내 상응하는 프로스타글란딘 F 수용체로, 프로스타글란딘 F 패밀리 구성원, 예컨대 프로스타글란딘 F2α 사이 상호작용을 길항시키는데 사용될 수 있다. 화합물 I 및 이의 염은, 조기 진통을 치료 또는 예방하기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 인간 여성 대상체에 투여될 수 있다. 내인성 프로스타글란딘 F2α는 옥시토신에 의해 개시된 신호 형질도입 캐스케이드에 반응하여 자궁 상피성 세포에 의해 방출되고 상기에서 합성된다. 자궁 근세포의 세포외 표면에서 PGF2α-R에 PGF2α의 결합시, 포스포리파제 C는 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PIP2)를 절단시켜 디아실글리세롤 (DAG) 및 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트 (IP3)을 산출한다. IP3은 차례로 세포내 칼슘 (Ca2+) 근소포체의 방출을 강력하게 한다. 칼슘 축적에서 갑작스러운 증가는 자궁 근육 수축 및 황체의 내피 세포의 괴사, 발육중 태아를 지탱하는 프로게스테론-분비 구조를 궁극적으로 유발시킨다. PGF2α 분비의 조절장애에 의해 야기된 황체의 열화 및 자궁 수축의 비정상적인 개시는 조기 진통으로 이어질 수 있다. 화합물 I 및 이의 염, 예컨대 화합물 III은, PGF2αR과 PGF2α의 회합을 억제시킴으로써, IP3의 포스포리파제 C-매개된 형성, 및 세포내 칼슘 축적의 차후의 동원을 약화시킬 수 있다. 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 따라서, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 제왕절개 분만에 앞서 진통을 예방하기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 추가적으로, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 생리통의 예방 및/또는 치료를 위하여 대상체에 투여될 수 있다. 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 또한, 진통과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 환자 (예를 들면, 인간 환자)에서 자궁내막증을 치료하는데 사용될 수 있다. 프로스타글란딘 F2α 수용체 과발현은 비정상적인 자궁내막 성장과 상관관계가 있어 왔다. 프로스타글란딘 F2α 수용체 활성의 길항제로서, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 (I) 또는 이의 염, 예컨대 화합물 (III))은 상기 징후를 치료하기 위해 자궁내막증을 앓고 있는 환자에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 생리통, 성교통증, 만성 골반 통증, 배뇨통, 및 월경 동안 및/또는 월경과 별도로 배변장애를 포함하는 통증 증상 같은, 자궁내막증의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위해 환자에 투여될 수 있다. 환자에 본 발명의 화합물의 투여에 의한 자궁내막증의 성공적인 치료는, 예를 들면, 자궁내막 조직의 성장에서 감소, 및/또는 월경 동안 및/또는 월경과 별도로 통증 증상에서 감소에 의해 표시될 수 있다.
상기에 더하여, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 병태에 대하여 치료를 필요로 하는 대상체에 화합물 II 제공에 의한 치료적 처치 방법을 제공한다. 예를 들면, 화합물 II는, 조기 진통을 치료 또는 예방하기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 인간 여성 대상체에 제공될 수 있다. 화합물 II는 PGF2α 수용체의 능숙한 길항제이고 따라서 PGF2α와 상기 수용체의 회합을 억제시킬 수 있다. 화합물 II는 따라서, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 제공될 수 있다. 예를 들면, 화합물 II는 제왕절개 분만에 앞서 진통을 예방하기 위해 대상체에 제공될 수 있다. 추가적으로, 화합물 II는 생리통의 예방 및/또는 치료를 위하여 대상체에 제공될 수 있다. 화합물 II는 또한, 진통과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 제공될 수 있다.
추가적으로, 화합물 II는 환자 (예를 들면, 인간 환자)에서 자궁내막증을 치료하기 위해 대상체에 제공될 수 있다. PGF2α 수용체 길항제로서, 화합물 II는 상기 징후를 치료하기 위해 자궁내막증을 앓고 있는 환자에 제공될 수 있다. 화합물 II는 생리통, 성교통증, 만성 골반 통증, 배뇨통, 및 월경 동안 및/또는 월경과 별도로 배변장애를 포함하는 통증 증상 같은, 자궁내막증의 하나 이상의 증상을 경감시키기 위해 환자에 제공될 수 있다. 대상체에 화합물 II 제공에 의한 자궁내막증의 성공적인 치료는, 예를 들면, 자궁내막 조직의 성장에서 감소, 및/또는 월경 동안 및/또는 월경과 별도로 통증 증상에서 감소에 의해 표시될 수 있다.
조합 요법
진통의 개시에서 관여된 공정이 아직 완전히 정의되지 않아도, 양쪽 만기 및 조기 분만에서 염증의 유의성을 뒷받침하는 증거는 증가하고 있다. 진통의 개시 동안, 프로스타글란딘, 사이토카인, 및 망간 과산화물 디스무타제를 포함하는 수많은 전-염증 인자에서 전신 증가가 있다. 또한, 염증은 감염-유도된 조기 진통에서 강하게 연루되어 왔다.
옥시토신은 2개의 구별되는 효과 발휘에 의해 진통을 개시한다고 생각된다: 직접적으로 자궁 근육층의 수축 유도, 및 자궁 자궁내막/탈락막으로부터 수축성 프로스타글란딘의 합성 및 방출 향상. 옥시토신 신호 형질도입 억제에 의해, 자궁에서 옥시토신의 직접적인 (수축성) 및 간접적인 (향상된 프로스타글란딘 합성) 효과는 달성될 수 있다. 추가적으로, 옥시토신으로 인간 탈락막의 치료는 프로스타글란딘 F2α 생산의 자극을 초래한다. 이것은 자궁 조직에서 옥시토신 신호전달에 대하여 보조 역할이 존재하고, 이로써 옥시토신이 자궁 수축 자극에서 자궁근과 직접적으로, 뿐만 아니라 다른 조직에서 프로스타글란딘의 형성을 통해 간접적으로 둘 모두 상호작용할 수 있다는 것을 시사한다.
진통의 진행의 개시와 그리고 진행 동안 수축성 프로스타글란딘 F 수용체의 활성을 상관시키는 최근 증거가 있다. 최근 보고는 또한 옥시토신이 사이클로옥시게나제 2 (COX-2)의 강화작용을 통해 인간 자궁근 세포에서 프로스타글란딘의 생산을 유도한다는 것을 나타낸다. 그와 같은 기전은 진통을 촉진시키는 자궁 조직에서 프로스타글란딘의 지속 방출을 설명할 수 있다. 프로스타글란딘 F2α 수용체 길항제, 예컨대 화합물 I 또는 이의 염 (예를 들면, 화합물 III) 및 옥시토신 수용체 길항제를 포함하는 조합 요법은 따라서 치료 및/또는 예방 또는 조기 진통에 유용할 수 있다. 추가적으로, 옥시토신 수용체 길항제 및 프로스타글란딘 F2α 수용체 길항제의 조합은 현행 양생법보다 조기 진통 치료에 더욱 유효할 수 있다. 환자에 투여된 옥시토신 수용체 길항제의 용량(들)이 옥시토신 수용체 길항제 단독을 받는 환자에 투여될 수 있는 용량에 비해 프로스타글란딘 F 수용체 길항제와 조합으로 투여된 경우 더 낮을 수 있음에 따라, 상승작용 효과는 관측될 수 있고, 조기 진통의 근거가 되는 양쪽 수축성 및 염증 과정의 예방에서, 본 명세서에서 기재된다.
화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 자궁 수축의 발생을 감소시키기 위해 그리고 진통의 개시를 지연시키기 위해, 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제와 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 옥시토신 수용체 길항제와 동시에 투여될 수 있거나, 상기와 혼합될 수 있거나, 개별적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용을 위하여 예시적 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체를 포함한다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 놀라시반, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 베타작용제와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 베타모방체, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린은 β-2 아드레날린 수용체의 강화작용을 통해 세포내 Ca2+ 수준 (예를 들면, 세포내 자궁근 Ca2+ 수준)을 고갈시켜, 이로써 자궁 수축성을 자극시키는데 달리 이용가능할 세포내 Ca2+ 비축 소모 및 cAMP 상향조절의 기능을 할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 베타모방체, 뿐만 아니라 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 베타모방체의 예시적 투여 방법은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Gyetvai 등 Obstet. Gynecol. 94:869-877 (1999)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 칼슘 통로 억제제, 예컨대 L-유형 칼슘 통로 억제제와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 디하이드로피리딘, 예컨대 니페디핀 및 니카르디핀을 포함하는, 칼슘 통로 억제제는 근소포체로부터 Ca2+의 방출 억제, 이로써 자궁 근육 수축을 자극시키는 Ca2+의 동원 예방에 의해 기능할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 칼슘 통로 억제제, 뿐만 아니라 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 칼슘 통로 억제제의 예시적 투여 방법은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Wojcieszek 등 Cochrane Database Syst. Rev. 6:CD002255 (2014)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘과 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘은, 예컨대 혈장 막의 초분극화 유도에 의해 및/또는 미오신 경쇄에 결합을 위하여 Ca2+와 경쟁에 의해, 다중 기전을 통해 자궁 수축성을 조절시켜, 이로써 자궁 근세포내 미오신 필라멘트의 수축을 억제시킬 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 일산화질소 공여체와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 정상 평활근 톤의 유지에 필수적인 혈관확장제인, 일산화질소는 다양한 세포에서 생산된다. 일산화질소는 L-아르기닌의 L-시트룰린으로의 산화 동안 합성된다. 상기 반응은, 몇 개의 동형체에서 존재하는, 일산화질소 합성효소에 의해 촉매화된다. 양쪽 유도성 (유형 2) 및 뇌 (유형 1) 일산화질소 합성효소는 자궁근 세포 및 혈관 내피 세포에서 발현되고, 반면에 내피 (유형 3) 일산화질소 합성효소는 혈관 내피 세포에서 배타적으로 발현된다. 근처 효과기 세포에서 존재하는, 일산화질소와 가용성 구아닐릴 사이클라제 사이 상호작용은 표적 세포에서 환식 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 합성에 일산화질소 형성의 다양한 세포외 자극을 커플링하는 널리 퍼진 신호 형질도입 기전을 나타낸다. 평활근 세포, 예컨대 자궁 근세포내 cGMP 함량에서 증가는 미오신 경쇄 키나아제를 불활성화시켜, 평활근 완화로 이어진다. 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린의 자궁이완 효과는, 예를 들면, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Simhan 등 New Engl. J. Med. 357:477-487 (2007)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 프로게스테론 또는 이의 변이체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 프로게스테론은 임신의 약 8 주후 태반에 의해 그리고 황체에 의해 분비된 스테로이드 호르몬이다. 프로게스테론 및 이의 변이체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는, 예를 들면, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Muglia 등 New Engl. J. Med. 362:529-535 (2010); Simhan 등 New Engl. J. Med. 357:477-487 (2007); Smith 등 Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 142:3-11 (2009); Bernal. Sem. Cell Dev. Biol. 18:340-347 (2007); 및 Hubinont 등 J. Pregnancy. 941057 (2011)에서 기재된 바와 같이, 직접적으로 자궁근 [Ca2+] 및 프로스타글란딘 합성 조절에 의해 자궁 휴지기를 조절할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 화합물 (예를 들면, 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물 III)은 코르티코스테로이드와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 투여될 수 있다. 출산전 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손은 조기 진통 동안 대상체, 예컨대 임신한 여성 대상체에 또는 조기 진통의 위험에 처한 대상체 (예를 들면, 조기 진통의 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 나타내는 대상체)에 투여되어 태아 폐 성숙을 촉진시킬 수 있는 치료제의 부류를 나타낸다. 출산전 코르티코스테로이드로 처리는 생애 첫 48시간에 신생아 사망, 호흡 곤란 증후군, 심실내 출혈, 괴사성 전장염, 호흡 보조, 집중 치료 입원, 및 전신 감염에서 전반적인 감소와 관련된다. 추가적으로, 출산전 코르티코스테로이드 요법은 막의 미성숙한 파열 (PROM) 및 임신-관련된 고혈압 증후군을 가진 여성에서 효과적이다. 그 중에서도, 광범위한 임신 기간, 예컨대 약 26 내지 약 34 주에 걸쳐 이점을 시사하는 증거가 있다 (Miracle 등 J. Perinat. Med. 36:191-196 (2008), 이의 개시내용은 본 명세서에서 참조로 편입된다).
상기에 더하여, 본 명세서에서 기재된 방법에 따라, 화합물 II는, 예를 들어, 자궁 수축의 발생을 감소시키기 위해 그리고 진통의 개시를 지연시키기 위해, 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제와 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들면, 생리통 또는 자궁내막증을 앓고 있는 인간 대상체, 또는 조기 진통을 겪는 또는 겪는 위험에 처한 인간 대상체)에 (예를 들면, 직접 투여에 의해 또는 이의 프로드러그의 투여에 의해) 제공될 수 있다. 예를 들면, 화합물 II는 옥시토신 수용체 길항제와 동시에 제공될 수 있고, 상기와 혼합될 수 있거나, 개별적으로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체를 포함한다. 예를 들면, 화합물 II는, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 놀라시반, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체 이전, 이후, 또는 동시에 제공될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 베타작용제와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 베타모방체, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린은 β-2 아드레날린 수용체의 강화작용을 통해 세포내 Ca2+ 수준 (예를 들면, 세포내 자궁근 Ca2+ 수준)을 고갈시켜, 이로써 자궁 수축성을 자극시키는데 달리 이용가능할 세포내 Ca2+ 비축 소모 및 cAMP 상향조절의 기능을 할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 베타모방체, 뿐만 아니라 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 베타모방체의 예시적 투여 방법은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Gyetvai 등 Obstet. Gynecol. 94:869-877 (1999)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 칼슘 통로 억제제, 예컨대 L-유형 칼슘 통로 억제제와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 디하이드로피리딘, 예컨대 니페디핀 및 니카르디핀을 포함하는, 칼슘 통로 억제제는 근소포체로부터 Ca2+의 방출 억제, 이로써 자궁 근육 수축을 자극시키는 Ca2+의 동원 예방에 의해 기능할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 칼슘 통로 억제제, 뿐만 아니라 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법과 함께 칼슘 통로 억제제의 예시적 투여 방법은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Wojcieszek 등 Cochrane Database Syst. Rev. 6:CD002255 (2014)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘과 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘은, 예컨대 혈장 막의 초분극화 유도에 의해 및/또는 미오신 경쇄에 결합을 위하여 Ca2+와 경쟁에 의해, 다중 기전을 통해 자궁 수축성을 조절시켜, 이로써 자궁 근세포내 미오신 필라멘트의 수축을 억제시킬 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 일산화질소 공여체와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 정상 평활근 톤의 유지에 필수적인 혈관확장제인, 일산화질소는 다양한 세포에서 생산되고, 평활근 세포, 예컨대 자궁 근세포내 cGMP 함량에서 일산화질소-유도된 증가는 평활근 완화를 유발시킨다. 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린의 자궁이완 효과는, 예를 들면, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Simhan 등 New Engl. J. Med. 357:477-487 (2007)에서 기재된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 프로게스테론 또는 이의 변이체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 프로게스테론 및 이의 변이체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트는, 예를 들면, 이의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Muglia 등 New Engl. J. Med. 362:529-535 (2010); Simhan 등 New Engl. J. Med. 357:477-487 (2007); Smith 등 Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 142:3-11 (2009); Bernal. Sem. Cell Dev. Biol. 18:340-347 (2007); 및 Hubinont 등 J. Pregnancy. 941057 (2011)에서 기재된 바와 같이, 직접적으로 자궁근 [Ca2+] 및 프로스타글란딘 합성 조절에 의해 자궁 휴지기를 조절할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 화합물 II는 코르티코스테로이드와 함께 조기 진통 (예를 들면, 상기의 하나 이상의 증상을 표시하는) 위험에 처한 또는 상기를 겪는 환자에 제공될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 출산전 코르티코스테로이드, 예컨대 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손은 조기 진통 동안 대상체, 예컨대 임신한 여성 대상체에 또는 조기 진통의 위험에 처한 대상체 (예를 들면, 조기 진통의 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 나타내는 대상체)에 투여되어 태아 폐 성숙을 촉진시킬 수 있는 치료제의 부류를 나타내고, 출산전 코르티코스테로이드로 처리는 생애 첫 48시간에 신생아 사망, 호흡 곤란 증후군, 심실내 출혈, 괴사성 전장염, 호흡 보조, 집중 치료 입원, 및 전신 감염에서 전반적인 감소와 관련된다.
약제학적 조성물
화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 생체내 투여에 적합한 생물학적으로 양립가능한 형태로, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여를 위하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 일 측면에서, 본 발명은, 적합한 희석제, 캐리어, 또는 부형제와 혼합물에서, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 예를 들어, 경구로 또는 정맥내 주사로 투여될 수 있다.
본 발명은 추가적으로 화합물 II를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 적합한 희석제, 캐리어, 또는 부형제와 혼합물에서 화합물 II를 포함할 수 있다.
저장 및 사용의 통상적인 조건하에, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 미생물의 성장을 예방하기 위해, 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차 및 성분은, 예를 들어, 하기에서 기재된다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.) 및 The United States Pharmacopia: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33).
약제학적 조성물은, 예를 들면, 멸균된 용액 또는 분산물의 즉석 제조를 위하여 멸균된 수용액, 분산물, 또는 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에 형태는 당해 분야에서 공지된 기술을 이용하여 멸균될 수 있고 치료를 필요로 하는 대상체에 쉽게 투여될 수 있는 정도로 유동화될 수 있다.
약제학적 조성물은, 대상체, 예를 들면, 인간 대상체에 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 캐리어와 조합으로 투여될 수 있고, 본 명세서에서 언급된 바와 같이, 이의 분율은 화합물의 용해도 및/또는 화학적 성질, 선택된 투여 경로, 및 표준 약제학적 실시에 의해 결정될 수 있다.
조합 요법용 조성물
화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 단독으로 또는, 자궁 수축 및/또는 황체용해의 억제에 유용한 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대, 본 명세서에서 기재된 다른 치료제 (예를 들면, 자궁수축억제제) 중에서, 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체와 조합으로 사용될 수 있다. 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 본 명세서에서 기재된 추가의 활성제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제, 베타작용제, 칼슘 통로 억제제, 마그네슘 염, 일산화질소 공여체, 프로게스테론 또는 이의 변이체, 또는 코르티코스테로이드와 혼합될 수 있고, 단일 조성물로 환자에 투여될 수 있거나, 또는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 추가의 활성제와 개별적으로 환자에 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III, 및 추가의 활성제는 환자에 순차적으로 투여될 수 있다.
상기에 더하여, 화합물 II는 단독으로 또는, 자궁 수축 및/또는 황체용해의 억제에 유용한 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대, 본 명세서에서 기재된 다른 치료제 (예를 들면, 자궁수축억제제) 중에서, 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체와 조합으로 대상체에 제공될 수 있다. 화합물 II는 본 명세서에서 기재된 추가의 활성제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제, 베타작용제, 칼슘 통로 억제제, 마그네슘 염, 일산화질소 공여체, 프로게스테론 또는 이의 변이체, 또는 코르티코스테로이드와 혼합될 수 있고, 단일 조성물에서 환자에 투여될 수 있거나, 또는 화합물 II는 추가의 활성제와 개별적으로 환자에 제공될 수 있다. 예를 들면, 화합물 II 및 추가의 활성제는, 예를 들어, 환자에 화합물 II 제공 이어서 환자에 추가의 활성제의 투여에 의해 환자에 순차적으로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 조합 요법용 조성물, 예컨대 본 명세서에서 기재된 약제학적 조성물은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 조기 진통을 겪고 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 조기 진통의 개시에 앞서 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 제왕절개 분만에 앞서 진통을 예방하기 위해 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 생리통의 치료 또는 예방을 위하여 대상체 (예를 들면, 인간 대상체)에 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 진통과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 질 출혈 및 자궁 막의 파열을 경감시키기 위해, 대상체, 예컨대 임신한 여성 인간 대상체에 투여될 수 있다.
조합 요법용 조성물 안에 존재하는 추가의 치료제는, 예를 들면, 또 다른 자궁수축억제제일 수 있다. 추가의 자궁수축억제제는, 예를 들면, 옥시토신 수용체 길항제, 예컨대 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 뿐만 아니라 이들의 하나 이상의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체일 수 있다. 예를 들어, 아토시반 및 이의 변이체는, 예를 들면, 이들의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 4,504,469 및 4,402,942에서 기재된다. 레토시반 및 이의 변이체는, 예를 들면, 이들의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 8,071,594; 8,357,685; 8,937,179; 및 US 2016/0074413에서 기재된다. 바루시반 및 이의 변이체는, 예를 들면, 이들의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 6,143,722; 7,091,314; 7,816,489; 및 US 2016/0175283에서 기재된다. 에펠시반 및 이의 변이체는, 예를 들면, 이들의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,514,437; 8,367,673; 8,541,579; 7,550,462; 7,919,492; 8,202,864; 8,742,099; 9,408,851; 8,716,286; 및 8,815,856에서 기재된다. 놀라시반 및 이의 변이체, 제형, 및 결정성 형태는, 예를 들면, 이들의 각각의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, 미국 특허 번호 7,115,754 및 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0073032; 2015/0164859; 및 2016/0002160에서 기재된다.
일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 베타작용제, 예컨대 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 또는 오르시프레날린이다. 일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 칼슘 통로 억제제, 예컨대 디하이드로피리딘, 예컨대 니페디핀 또는 니카르디핀이다. 일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘이다. 일부 구현예에서, 추가의 자궁수축억제제는 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체, 예컨대 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트이다.
일부 구현예에서, 추가의 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 하이드록시코르티손이다.
조합 치료에서, 치료 화합물의 하나 이상의 투약량은 단독 투여된 경우 표준 투약량으로부터 감소될 수 있다. 예를 들어, 용량은 약물 조합 및 순열로부터 실험적으로 결정될 수 있거나 당해 분야에서 전문의에 의해 추론될 수 있다.
실시예
다음과 같은 실시예는 본 명세서에서 기재된 조성물 및 방법이 사용, 제조, 및 평가될 수 있는 방법의 설명을 당해 분야의 숙련가에 제공하기 위해 제시되고, 본 발명의 순수하게 예시적이도록 의도되고 본 발명자들이 그들의 발명으로서 고려하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1. 화합물 I 및 III의 제조
화합물 I, 및 이의 클로라이드 염 (화합물 III)은 아래 보여진, 반응식 1에 따라 제조되었다. 이 실시예는 단계 1-6으로 지정된, 화합물 I을 합성하기 위해 수행된 각각의 단계를 기재할 것이다.
반응식 1. 화합물 I 및 이의 클로라이드 염의 제조
Figure pct00019
단계 1: 2-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필카바모일]티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure pct00020
적합한 크기의 플라스크 (용기 A)에, 3-(부톡시카르보닐)-1,3-티아졸리딘-(2S)-카복실산 (1 wt)는 첨가되었고, 이어서 테트라하이드로푸란이 첨가되었고 플라스크 내용물은 이후에 -35℃ 내지 약 -45℃로 냉각되었다. N-메틸모폴린 (1.18 vol)은 그 다음 -30℃ 내지 -40℃ 온도를 유지하면서 플라스크에 첨가되었다. 이소부틸 클로로포르메이트 (0.58 vol)은 그 다음 -30℃ 내지 -40℃ 온도를 유지하면서 플라스크에 첨가되었다.
별도의 용기 (용기 B)에, (3S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 (0.76 wt) 및 THF는 첨가되었고 상기 용기는 벌크 고형물이 용해된 때까지 철저하게 혼합되었다.
용기 B의 (3S)-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-1-올 용액은 그 다음 -30℃ 내지 -40℃ 온도를 유지하면서 반응 용기 A에 첨가되었다. 플라스크 내용물은 그 다음 1 h 내지 24 h의 기간 동안 15℃ 내지 25℃로 가온되었다. 반응이 완료되도록 관측된 때까지 반응 혼합물은 15℃ 내지 25℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축 건조되었고, 에틸 아세테이트는 이후에 잔류물에 첨가되었고, 이어서 포화 수성 염화암모늄은 첨가되었다. 유기상은 분리되었고 포화 수성 염화암모늄 용액으로 세정되었다. 유기상은 그 다음 분리되었고 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정되었다. 유기상은 그 다음 황산나트륨 상에서 건조되었고, 여과되었고, 에틸 아세테이트 함량이 ≤ 10중량 % (w/w)인 때까지 35℃ 내지 40℃에서 여과물은 농축되어 2-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필카바모일]티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스테르를 산출하였다.
단계 2: 3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 [1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아미드의 제조
Figure pct00021
적합한 크기의 플라스크 (용기 A)에, 2-[1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필카바모일]티아졸리딘-3-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1 wt)는 첨가되었고, 이어서 디클로로메탄이 첨가되었다. 플라스크 내용물은 이후에 -15℃ 내지 -20℃로 냉각되었다. 염산 (3.3 vol)은 그 다음 반응이 완료되도록 관측된 때까지 -15℃ 내지 -20℃ 온도를 유지하면서 플라스크에 첨가되었다. 반응 혼합물은 그 다음 -35℃ 내지 -40℃로 냉각되었고 테트라하이드로푸란은 -30℃ 내지 -40℃ 온도를 유지하면서 혼합물에 첨가되었다. N,N-디이소프로필에틸아민은 그 다음 -15℃ 내지 -45℃ 온도를 유지하면서 혼합물 (8.16 vol)에 첨가되었다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.032 wt)는 그 다음 -15℃ 내지 -45℃ 온도를 유지하면서 용기에 첨가되었다.
별도의 용기 (용기 B)에서, 4-비페닐설포닐 클로라이드 (0.85 wt)는 첨가되었고, 이어서 THF가 첨가되었다.
용기 B로부터 4-비페닐설포닐 클로라이드 용액은 -15℃ 내지 -45℃ 온도를 유지하면서 반응 용기 A에 첨가되었다. 반응 혼합물의 내용물은 그 다음 1 h 내지 24 h의 기간 동안 15℃ 내지 25℃로 가온되었다. 에틸 아세테이트는 플라스크에 이후에 첨가되었고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액이 첨가되었다. 유기상은 분리되었고 포화 수성 염화암모늄 용액 이어서 포화 수성 탄산 수소 용액으로 세정되었다. 유기상은 그 다음 황산나트륨 상에서 건조되었고 여과되었다. 여과물은 고체 잔류물이 수득된 때까지 35℃ 내지 40℃에서 농축되었다. 디클로로메탄은 그 다음 잔류물에 첨가되었고 30℃ 내지 35℃에서 혼합되었다. 증발후, 에틸 아세테이트는 그 다음 잔류물에 첨가되었고, 슬러리는 적합한 용기에 전달되었다. 교반된 슬러리는 그 다음 환류로 가온되었고, 그 다음 0℃ 내지 5℃로 냉각되었다. 침전된 고형물은 여과로 수집되었다. 필터 케이크는 에틸 아세테이트 이어서 tert-부틸 메틸 에테르로 세정되었고 필터 케이크는 질소 하에서 1 h 내지 24 h 동안 쇠약 건조되어 3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 [1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-아미드를 산출하였다.
단계 3A: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르의 제조
Figure pct00022
적합한 크기의 플라스크 (용기 A)에, Boc-L-발린 (0.48 wt), 디클로로메탄, 및 N,N-디메틸포름아미드는 첨가되었고 혼합물은 이후에 질소 하에서 15℃ 내지 25℃에 교반되었다. 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.3 wt) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCl, 0.42 wt)는 그 다음 15℃ 내지 25℃ 온도를 유지하면서 용기에 첨가되었다. 혼합물은 벌크 고형물이 용액 A를 산출하기 위해 용해된 때까지 15℃ 내지 25℃에서 이후에 교반되었다.
별도의 용기 (용기 B)에, 3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카복실산 [1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아미드 (1.0 wt), 디클로로메탄, 및 N,N-디메틸포름아미드는 첨가되었고, 혼합물은 15℃ 내지 25℃에 질소 하에서 이후에 교반되었다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.27 wt)는 그 다음 15℃ 내지 25℃ 온도를 유지하면서 용기에 첨가되었다. 혼합물은 벌크 고형물이 용액 B를 산출하기 위해 용해된 때까지 (전형적으로 5 내지 15 분) 상기 온도에서 교반되었다.
용액 A는 그 다음 15℃ 및 30℃ 온도를 유지하면서 용액 B에 첨가되었다. 혼합물은 반응이 완료되도록 관측된 때까지 상기 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어 휘발성 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트는 플라스크에 이후에 첨가되었고, 이어서 10% w/w 수성 시트르산 용액이 첨가되었다. 수성 상은 분리되었고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기상은 10% w/w 수성 시트르산 용액 및 포화 수성 염화 나트륨 용액의 혼합물로 세정되었고 첨가되었고, 이어서 포화 수성 염화암모늄 용액, 포화 수성 탄산 수소 나트륨 및 포화 수성 염화 나트륨 용액이 첨가되었다. 유기상은 그 다음 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고 필터 케이크는 에틸 아세테이트로 세정되었다. 여과물은 고체 잔류물이 수득된 때까지 농축되어 조물질 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르를 산출하였다.
단계 3B: 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르의 정제
Figure pct00023
2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르를 정제시키기 위해, 조 생성물 (1 wt) 및 디클로로메탄은 벌크 고형물이 용해된 때까지 용기에서 혼합되었다. 용액은 그 다음 실리카에 장입되었고 이어서 디클로로메탄이 첨가되었다. 생성물은 에틸 아세테이트:헵탄으로 용출되었다. 상기 생성물을 함유하는 분획은 조합되었고 진공 하에서 35℃ 내지 40℃의 수조 온도에서 농축 건조되어 정제된 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르를 산출하였다.
단계 4: 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 메탄설포네이트의 제조
Figure pct00024
적합한 크기의 플라스크에, 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-3-프로필 에스테르 (1 wt)는 첨가되었고, 이어서 1,4-디옥산이 첨가되었고 혼합물은 질소 하에서 교반되었다. 메탄설폰산 (0.18 wt)는 이후에 첨가되었고, 플라스크 내용물은 68℃ 내지 73℃로 가열되었다. 반응이 1H NMR 분석에 의해 완료되도록 관측된 때까지 반응은 상기 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물은 이후에 35℃ 내지 40℃로 냉각되었고 상기 온도에서 농축 건조되었다. 잔류물은 그 다음 THF에 용해되었고 35℃ 내지 40℃에서 농축 건조되었다. 상기 아제오-건조 사이클은 1,4-디옥산 함량이 1.0% w/w 미만인 때까지 반복되어 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 메탄설포네이트를 산출하였다.
단계 5: 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 (화합물 I)의 제조
Figure pct00025
적합한 크기의 플라스크에, 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 메탄설포네이트 (1 wt)는 첨가되었고, 이어서 디클로로메탄이 첨가되었다. 플라스크 내용물은 이후에 5℃ 내지 15℃로 냉각되었다. 수성 탄산 수소 나트륨 용액은 5℃ 내지 25℃ 온도를 유지하면서 혼합물에 첨가되었다. 상들은 이후에 분리되었고, 유기상은 용기에 재첨가되었고, 이어서 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액은 5℃ 내지 25℃에서 온도를 유지하면서 재첨가되었다. 수층 및 유기층은 그 다음 분리되었고, 유기상은 황산마그네슘 상에서 건조되었고, 여과되었고, 필터 케이크는 디클로로메탄으로 세정되었다. 조합된 유기층은 그 다음 디클로로메탄 함량이 ≤ 2% w/w인 때까지 40℃ 내지 45℃에서 농축 건조시켜 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 (화합물 I)을 산출하였다.
단계 6: 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 하이드로클로라이드 (화합물 III)의 제조
Figure pct00026
적합한 크기의 플라스크에, 물 (1.66 vol)은 첨가되었고, 이어서 염산 (0.18 vol)이 첨가되었고, 혼합물의 온도는 15℃ 내지 25℃로 조정되었다. 용액은 그 다음 여과되었고, 여과된 용액은 적합한 크기의 플라스크 (용기 A)에 첨가되었고 이어서 에탄올 및 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 수득한 혼합물은 15℃ 내지 25℃에서 적어도 5 분 동안 질소 하에서 교반되었다.
적합한 크기의 용기 (용기 B)에서, 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 (1 wt)는 첨가되었고, 이어서 에탄올이 첨가되었다. 플라스크의 내용물은 이후에 혼합되어 벌크 고형물을 용해시키고 용액을 정화시켰다.
용기 B의 용액은 그 다음 15℃ 내지 25℃에서 온도를 유지하면서 용기 A에 첨가되었다. 교반된 혼합물은 0℃ 내지 5℃로 냉각되었고 상기 온도에서 50 내지 70 분 동안 교반되었다. 고형물은 여과로 수집되었고 필터 케이크는 질소 하에서 적어도 12 시간 동안 약하게 건조되어 조물질 2-아미노-3-메틸부티르산 3-{[3-(비페닐-4-설포닐)티아졸리딘-2-카보닐]아미노}-3-(4-플루오로페닐) 프로필 에스테르 하이드로클로라이드를 산출하였다.
실시예 2. 화합물 I 및 이의 염의 약동학적 특성
비-임상 약리학
화합물 I 및 이의 염은 위장관 투여 이후 화합물 II로 빠르게 전환된다. 화합물 II는 미성숙한 자궁 수축의 억제에 의해 조기 진통의 관리를 위하여 개발 중인 경쟁적 및 가역적 프로스타글란딘 F2α 수용체 길항제 (인간 FP2α 수용체 Ki=6 nM)이다. 효능 약리학 (자궁이완 효과)는 후기 임신한 랫트내 자발적 자궁 활성의 모델에서 실증되어 왔다.
시험관내 약리학
프로스타글란딘 F2α 수용체에서 화합물 I 및 화합물 II의 억제의 효력은 HEK293-EBNA 세포에서 발현된 재조합 FP 수용체에 대하여 이들 화합물의 친화도 분석에 의해 평가되었다. 결과는 인간 수용체에 화합물 I 및 화합물 II의 높은 결합 친화도를 보여준다 (참조 표 2).
화합물 II의 선택성은 전체 8 프로스타글란딘 수용체 하위유형에 대해 시험되었다. 선택성은 프로스타글란딘 E 수용체 2 (EP2)에 대해 대략 10-배이었고 다른 수용체에 대해 100-배 초과이었다. 50 수용체, 채널 및 효소 결합 부위의 패널에 대한 1 μM 화합물 II의 효과 시험은 FP에 대하여 높은 선택성을 보여주었다.
인간 FP에서 화합물 II의 기능성 특성규명은 형질감염된 HEK293-EBNA 세포에서 수행되었다. 화합물 II는 IC50 값 60 nM로 IP3의 합성을 용량-의존적으로 억제시킬 수 있었다. FP/HEK293-EBNA 세포에 단독 첨가된 경우, 최대 10 μM 시험된 화합물 II는 IP3의 임의의 합성을 유도하지 않았고, 화합물이 효능제 활성이 결여되는 것을 나타낸다.
생체내 약리학
화합물 I 및 화합물 II의 자궁이완 효과는 후기 (임신의 19-21 일) 마취된 임신한 랫트내 자발적 자궁 활성의 모델에서 조사되었다 (Kawarabayashi 등 Am. J. Obstet. Gynecol. 175:1348-1355 (1996) 및 Shinkai 등 J. Pharm. Pharmacol. 52:1417-1423 (2000)). 간단히, 후기 임신한 암컷 랫트는 우레탄으로 마취되었다. 하나의 임신한 자궁각은 노출되었고 염수로 채워진 라텍스 밸룬을 끝에서 보유하는 폴리에틸렌 카테터는 내강 속에 삽입되었다. 카테터는 압력-변환기를 통해 증폭/기록 시스템에 연결되었다. 화합물 I (메실레이트 염으로서) 또는 화합물 II의 증가 용량은 경구로 투여되었고 10-min i.v. 주입에 의해 주사되었다. i.v. 투여에 대하여 자궁 수축성 활성은 10 분 주사 기간 동안 AUC 계산에 의해 정량화되었다.
각각의 화합물 투여후 관측된 자발적 자궁 반응에 비해 AUC 값의 퍼센트 변동은 첫 번째 용량-투여 (기저 값) 이전 기록된 값에 비교로 계산되었다. 화합물 I 또는 화합물 II의 효과는 치료전 및 치료후 내강 자궁 압력 값 비교에 의해 평가되었다. 경구 투여에 대하여 동일한 계산 절차는 치료후 상이한 시점에서 적용되었다. 각각의 시점에서 치료 그룹 사이 통계 차이는 원-웨이 ANOVA 이어서 터키 시험 이용에 의해 결정되었다. 정맥내로 또는 경구로 투여된 양쪽 화합물은 대략 40-50% (i.v. 경로에 의해 30 mg/kg 및 경구 경로에 의해 60 mg/kg에서 수득된 최대 효과)만큼 자발적 자궁 수축을 현저하게 감소시킬 수 있다. 정맥내 활성은 EU에서 인가된 자궁이완 약물 아토시반의 것에 비교할만한 하였거나 이보다 약간 더 높았다.
경구 투여 이후 억제성 효과는 빠른 개시 (투여후 5-15 분)으로 나타났고 3h의 관찰 기간의 마지막까지 지속된 수준에서 유지되었다. (도 3)
단일 경구 용량에 의해, 자궁 수축의 상당한 억제는 30 mg/kg에서 달성된다.
시험관내 약리학 연구는 따라서 인간 FP 수용체에 대하여 화합물 I 및 화합물 II의 높은 친화도를 보여주었다. 정맥내로 또는 경구 경로로 투여된 경우, 이들 화합물은 후기 (임신의 19-21 일) 마취된 임신한 랫트내 자발적 자궁 활성의 모델에서 조사된 경우 대략 40-50%만큼 자발적 자궁 수축을 현저하게 감소시킬 수 있었다.
실시예 3. 화합물 I 염의 결정 스크린
이 실시예는 화합물 I의 결정성 염 형태를 생성 및 특성규명하기 위해 수행된 실험을 기재한다.
요약
화합물 I의 메실레이트 염은 XRPD에 의해 비정질이도록 결정되었다. 물질을 결정화하기 위한 시도는 성공적이지 못했다. 유리 염기는 메실레이트 염으로부터 합성되었고 다양한 염의 제조에서 사용되었다. 결정성 하이드로설페이트 염은 염 합성으로부터 직접적으로 수득되었다. 3개 염은 상이한 용매 혼합물 및 결정화 기술을 이용하여 결정화되었다: 하이드로클로라이드, 푸마레이트 및 디하이드로포스페이트. 하이드로클로라이드 염은 상승된 상대 습도 (RH)에서 낮은 흡습성, 연장된 안정성을 나타내는 것처럼 보였고, 다양한 구별되는 실험 조건으로부터 결정화된 경우 단일 결정 형태를 가정한다.
결정성 HCl 염은 2 증발 실험 및 1 슬러리 실험에서 수득되었다. 동일한 XRPD 패턴은 각각의 사례에서 관측되었다. 열적 데이터에 기반하여, 물질은 일부 잔류 용매를 가졌고; 가능한 용융점은 대략 146-147℃이었다. 부분적 분해는 아마 용융 동안 발생하였다. 하이드로클로라이드 염은 수분 밸런스 데이터에 기반하여 비-흡습성이었다.
결정성 하이드로설페이트 염은 아마 용매화되었고 대략 100℃ 초과 분해되었다. 물질은 최대 대략 65% 상대 습도에서 안정적이었다.
결정성 디하이드로포스페이트 및 푸마레이트 염은 대략 65% RH에서 흡습성이었다. 염을 규모 확대하기 위한 시도는 높은 실험실 습도로 인해 성공적이지 못했다. 따라서, 단지 부분적 특성규명은 이들 염에 이용가능하였다.
하이드로클로라이드, 하이드로설페이트, 및 푸마레이트 염은 비교할만한 수성 용해도를 보여주었다 (아래 1mg/mL, 참조 도 8).
실험적
본 명세서에서 기재된 X-선 분말 회절 분석은 Cu Kα 방사선을 이용하는 Shimadzu XRD-6000 X-선 분말 회절분석기에서 수행되었다. 상기 기기는 긴 정밀 초점 X-선 튜브가 구비된다. 튜브 전압 및 암페어 수는 40 kV 및 40 mA, 각각에서 세팅되었다. 발산 및 산란 슬릿은 1°에서 설정되었고 수광 슬릿은 0.15 mm에서 세팅되었다. 회절된 방사선은 NaI 섬광 검출기에 의해 검출되었다. 2.5부터 40°2θ까지 3 °/min (0.4 sec/0.02°단계)에서 1 쎄타 - 2 쎄타 연속 스캔은 사용되었다. 실리콘 표준은 기기 정렬을 체크하기 위해 매일 분석되었다. 샘플은 실리콘 샘플 홀더로 분석되었다.
본 명세서에서 기재된 X-선 분말 회절 분석은, 120°의 2θ 범위를 가진 만곡된 위치-민감형 검출기가 구비된, Inel XRG-3000 회절분석기에서 또한 수행되었다. 실시간 데이터는 0.03 °2θ의 해상도에서 대략 4 °2θ에서 시작하는 Cu Kα 방사선을 이용하여 수집되었다. 튜브 전압 및 암페어 수는 40 kV 및 30 mA, 각각으로 세팅되었다. 단색화장치 슬릿은 5 mm × 160 μm로 세팅되었다. 패턴은 2.5 내지 40 °2θ 표시되었고, 샘플은 이들을 박벽 유리 모세관 속에 패킹함으로써 분석을 위하여 제조되었다. 각각의 모세관은 데이터 취득 동안 모세관의 스피닝을 허용하기 위해 동력화되는 측각기 헤드에 실장되었다. 샘플은 5 또는 10 분 동안 분석되었다. 기기 보정은 실리콘 참조 표준을 이용하여 매일 수행되었다.
본 명세서에서 기재된 DSC 분석은 TA 기기 시차 주사 열량계 2920에서 수행되었다. 기기는 참조 물질로서 인듐을 이용하여 보정되었다. 샘플은 표준 알루미늄 DSC 팬에 배치되었고, 팬은 주름잡혔고, 중량은 정확하게 기록되었다. 샘플은 25 ℃에서 평형화되었고 질소 퍼지하에 10 ℃/min의 속도로 최대 350 ℃ 가열되었다. 인듐 금속은 보정 표준으로서 사용되었다.
본 명세서에서 기재된 TG 분석은 TA 기기 2950 열중량측정 분석기에서 수행되었다. 보정 표준은 니켈 및 ALUMEL™이었다. 샘플은 알루미늄 샘플 팬에 배치되었고 TG 노 속에 삽입되었다. 샘플은 25 ℃에서 먼저 평형화되었고, 그 다음 질소의 스트림하에 10℃/min의 가열 속도로 최대 350 ℃ 가열되었다.
본 명세서에서 기재된 용액 1H 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 399.8 MHz의 1H Larmor 빈도에서 Varian UNITYINOVA-400 분광기로 주위 온도에서 획득되었다. 샘플은 메탄올-d4, 메틸렌 클로라이드-d2, 또는 클로로포름-d3에 용해되었다. 스펙트럼은 7.8 또는 8.6 μs의 1H 펄스 폭, 2.50 초 수집 시간, 스캔 사이 5 초 지연, 20474 또는 32000 데이터 포인트와 4095 또는 6400 Hz의 스펙트럼 폭, 및 16 또는 40 공-첨가된 스캔으로 획득되었다. 자유 유도 붕괴 (FID)는 신호-대-잡음 비를 개선하기 위해 0.2 Hz의 지수 선 확대 인자 및 및 65536 포인트를 가진 Varian VNMR 6.1C 소프트웨어를 이용하여 가공되었다. 스펙트럼은 0.0 ppm 또는 잔류 용매 피크에서 내부 테트라메틸실란 (TMS)로 참조되었다.
본 명세서에서 기재된 FT-라만 스펙트럼은 FT-라만 960 또는 860 분광기 (Thermo Nicolet)에서 획득되었다. 상기 분광기는 1064 nm의 여기 파장을 이용한다. 대략 0.5-0.7W의 Nd:YVO4 레이저 파워는 샘플을 방사선 조사하는데 사용되었다. 라만 스펙트럼은 인듐 갈륨 아르세나이드 (InGaAs) 검출기로 측정되었다. 샘플은 물질을 유리 모세관에 배치하고 그 다음 악세사리에서 금-코팅된 모세관 홀더에 배치함으로써 분석을 위하여 제조되었다. 총 256 샘플 스캔은, Happ-Genzel 아포다이제이션을 이용하여, 4 cm-1의 스펙트럼 해상도에서 3600 내지 100 cm-1로부터 수집되었다. 파장 보정은 황 및 사이클로헥산을 이용하여 수행되었다.
수분 수착/탈착 (MB) 데이터는 VTI SGA-100 증기 수착 분석기에서 수집되었다. 수착 및 탈착 데이터는 질소 퍼지하에 10% RH 간격에서 5% 내지 95% 상대 습도 (RH)의 범위에 대해 수집되었다. 샘플은 분석에 앞서 건조되지 않았다. 분석에 사용된 평형 기준은 5 분 지나서 0.0100% 중량 변화 미만이었고, 중량 기준이 충족되지 않았다면 3 시간의 최대 평형 시간이다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량에 대하여 정정되지 않았다. NaCl 및 PVP는 보정 표준으로서 사용되었다.
화합물 I의 제조
메실레이트 염으로부터 화합물 I의 유리 염기를 생성하기 위한 다중 시도는 실시되었고, 이의 결과는 도 4에서 기재된다. 초기에, 1 당량의 수산화나트륨은 염의 당량당 사용되었다. 양성자 NMR은 메탄설폰산 피크의 존재를 나타냈다. 완전한 반응은 메틸렌 클로라이드내 메실레이트 염 및 물내 NaOH 용액이 1:2 염: 염기 비로 혼합된 경우 달성되었다. 유기층은 몇번의 세정후 분리되었고 증발되었다. 수득한 페이스트-유사 또는 점성 오일성 물질은 진공에서 건조되어 비정질 고체를 산출하였다. 유리 염기는 1H NMR 및 라만 분광법에 의해 분석되었다 (도 15 및 도 16, 각각). 차후의 염 스크린 연구는 유리 염기를 (도 5-7에서 요약된) 개시 물질을 사용하였다.
화합물 I의 염 스크린
화합물 I의 12 염은 제조되었다. 결정성 하이드로설페이트 염은 아세톤내 유리 염기 용액에 대략 25 몰 과잉의 황산의 첨가에 의해 침전되었다. 합성 단계로부터 다른 염은 현미경검사에 의해 비-복굴절 또는 XRPD에 의해 비정질로 보였다 (도 5-7). 벤젠설포네이트, 시트레이트, 에탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로설페이트 및 설페이트 염은 양성자 NMR에 의해 분석되었다.
화합물 I 염에서 결정화 실험은 도 5-7에서 요약된다. 다음과 같은 염은 결정화되었다: 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 및 디하이드로포스페이트.
클로라이드 염은 아세톤: 톨루엔의 1:1 혼합물, 메틸렌 클로라이드: 에틸 에테르의 혼합물, 및 아세톤 슬러리로부터 결정화되었다. 동일한 XRPD 패턴은 전체 실험에서 관측되었고 형태 A로서 지정되었다 (도 7). 결정성 푸마레이트 염은 1:1 메탄올: 톨루엔 용액의 느린 증발로부터 수득되었다. X-선 패턴은 패턴 B로서 지정되었다. 하이드로설페이트 및 디하이드로포스페이트 염은 (패턴 X로서 지정된) 매우 유사한 XRPD 패턴을 나타냈다. 반대이온 HSO4
Figure pct00027
및 H2PO4
Figure pct00028
는 크기가 유사하고 유리 염기 분자에 비교하여 작고, 따라서, 유사한 결정 구조는 아마 하이드로설페이트 및 디하이드로포스페이트 염에 대한 것이다. 메실레이트 염을 결정화하기 위한 시도는 점성 또는 유리성 고형 물질을 산출하였다.
화합물 I의 메실레이트 염 및 유리 염기의 특성규명
유리 염기의 양성자 NMR 스펙트럼은 발린 단편의 메틸기에 상응하는 대략 1 ppm에서 2개의 이중항을 보여주었다. 메틸기는 키랄 탄소 중심이고, 따라서, 양성자 NMR내 등가가 아니다. 메틸기에 대하여 2개의 이중항은 다음과 같은 화합물 I 염에 대하여 관측되었다: 베실레이트, 시트레이트, 에실레이트, 하이드로설페이트 (더욱 중첩됨) 및 설페이트 (더욱 중첩됨). 메실레이트 염 및 클로라이드 염의 1H NMR 스펙트럼에서, 6개의 수소 원자에 상응하는 ~ 1ppm에서 이중항은 메틸기의 2개의 이중항의 완전한 중첩에서 비롯하였다 (도 13 및 도 21).
유리 염기에서 동핵 디커플링 1H NMR 실험은 대략 2 ppm에서 메틴 (CH) 수소 다중항을 확인하였다 (도 18). 어느 한쪽 메틸기의 사전-방사선조사의 부재하에 기록된 유리 염기의 1H NMR 스펙트럼은 도 18의 최하부에서 보여진다. 각각의 메틸기 (최상부, 중간)의 방사선조사는 라인의 동일한 수 (5)를 가진 간소화한 메틴 다중항을 초래하였다. 2개의 이중항이 상이한 부분입체이성질체에 상응하였다면, 다중항의 2개의 유형, 최초의 것 및 간소화한 것은 관측될 것이다.
화합물 I (화합물 III)의 클로라이드 염의 특성규명
결정성 클로라이드 염은 열적 기술, 1H NMR 및 자동화 수분 수착/탈착 분석에 의해 분석되었다. DSC내 대략 147 ℃에서 흡열은 용융 흡열에 대하여 전형적으로 관측되는 것보다 더 넓어 보였다. 대략 4%의 중량 손실은 25 내지 160 ℃에서 관측되었다 (분석된 아세톤 슬러리 샘플, 도 20). 클로라이드 염의 1H NMR은 상기 구조와 일치하였다 (도 21). 하지만, 상이한 샘플이 분석되었기 때문에 (1:1 아세톤: 톨루엔 혼합물의 느린 증발) 데이터는 열적 분석에서 중량 손실과 상관될 수 없다. 아세톤 슬러리로부터 클로라이드 염은 1 일 동안 대략 50 ℃에서 진공-건조되었다. 수득한 샘플은 XRPD로 최초 염에 유사하였다. (도 22). 열적 데이터는 도 23에서 나타난다. 열적 데이터의 비교에 기반하여, 건조된 물질은 25 내지 100 ℃ (최초 클로라이드 염에 대하여 0.2% 대 0.6%) 및 100 내지 160℃ (2.5% 대 3.5%)에서 더 낮은 중량 손실을 가졌다 (도 24). 이것은 일부 용매가 진공 건조에서 제거되었다는 것을 나타냈다. 하지만, DSC내 대략 146-147 ℃에서 흡열은 여전히 넓었다 (도 25). 부분적인 분해는 아마 용융 동안 발생하였다 (TG에서 변성 기준선 및 상응하는 중량 손실 주목).
화합물 I의 클로라이드 염은 대략 95% RH에서 2 일후 조해하지 않았다. 수분 수착/탈착 데이터는 도 27에서 요약되고 도 26 및 28에서 표시된다. 최소 중량 손실은 5% RH에서 평형시 관측되었다. 대략 0.9% 체중 증가는 5 내지 95% 상대 습도에서 수착시 발생하였다. 샘플은 탈착시 대략 0.7% 중량 손실을 표시하였다. 사후-MB 샘플에서 XRPD 분석은 개시 물질에 대한 것과 사한 X-선 패턴을 나타냈다 (도 29).
화합물 I의 하이드로설페이트 및 설페이트 염의 특성규명
화합물 I의 양쪽 하이드로설페이트 및 설페이트 염은 제조되었다. 하이드로설페이트 염은 대략 25 몰 과잉의 황산의 첨가에 의해 유리 염기의 아세톤 용액으로부터 침전되었다. 침전물은 XRPD로 결정성인 것으로 밝혀졌다 (도 38). 하이드로설페이트 염에 대하여 열적 데이터는 도 32에서 주어진다. 대략 68 ℃에서 넓은 흡열은 대략 1%의 중량 손실에 상응하였고 아마 탈용매화 (탈수) 때문이었다. 분해는 더 높은 온도에서 발생하였다. 대략 65% RH에서 3 일후 조해하지 않았다 (도 32). 설페이트 염은 1 당량의 산당 유리 염기의 2 당량을 이용하여 제조되었다. 화합물 I의 설페이트 염을 결정화하기 위한 시도는 성공적이지 않았다 (도 5-7). 하이드로설페이트 및 설페이트 염은 양성자 NMR로 분석되었다 (도 33 및 도 34). 차이는 NMR 스펙트럼에서 주목되지 않았다. 예를 들어, 발린 단편의 메틸기는 상이한 커플링을 갖는 것처럼 보였다.
화합물 I의 디하이드로포스페이트 염의 특성규명
디하이드로포스페이트 염은 1:1 메틸 에틸 케톤: n-부틸 아세테이트 혼합물로부터 결정화되었다 (도 5-7). 하이드로설페이트 염의 것과 유사한 X-선 패턴을 나타냈다 (도 43). 디하이드로포스페이트 염의 특성규명은 분석 동안 샘플 손실로 인해 XRPD에 제한되었다. 결정성 염의 추가의 양을 제조하는 시도는 성공적이지 않았다. 저 결정성 물질은 제1 시도 동안 생성되었다 (도 5-7). 저 결정성 염의 재결정화는 점성 고체를 산출하였다. 물질은 진공에서 건조된 이후 여전히 점성이었다. 실험실 습도는 규모확대 결정화 동안 대략 62% RH이었고 그것의 흡습성 때문에 물질에 아마 영향을 미쳤다. 디하이드로포스페이트 염을 결정화하기 위한 추가 시도는 착수되지 않았다.
화합물 I의 푸마레이트 염의 특성규명
소량의 푸마레이트 염은 메탄올: 톨루엔 1:1 혼합물로부터 결정화되었다 (도 5-7). 결정성 염을 규모 확대하기 위한 시도는 대략 62% RH의 실험실 습도에서 수행되었고 성공적이지 않았다. 일부 결정성 고형물이 현미경검사에 의해 존재하였어도, 주로 유성 물질이 수득되었다. 진공에서 점성 고체 건조는 주로 비정질 물질을 산출하였다. 본래 제조된 결정성 염은 씨딩 실험에 사용되었다. 하지만, 결정성 물질은 생성되지 않았다. 푸마레이트 염의 흡습성 성질은 상대 습도 연구에서 확인되었다.
푸마레이트 염은 수분 감수성인 것처럼 보였다. 결정성 염은 대략 43 및 53% 상대 습도에서 안정적이었고, 대략 65% RH에서 제1 일 이내 조해하기 시작했다. 황색 오일은 65% RH (이득된 수분의 대략 4%)에서 3 일후 형성하였다.
결론
화합물 I의 메실레이트 염은 XRPD에 의해 비정질인 것으로 알려졌다. 물질을 결정화하기 위한 시도는 성공적이지 않았다.
화합물 I의 유리 염기는 메실레이트 염으로부터 합성되었고 12 염의 제조에서 사용되었다. 결정성 하이드로설페이트 염은 염 합성으로부터 직접적으로 수득되었다. 3 염은 상이한 용매 혼합물 및 결정화 기술을 이용하여 결정화되었다: 하이드로클로라이드, 푸마레이트 및 디하이드로포스페이트. 클로라이드 염은 추가 개발을 위하여 최상의 후보인 것처럼 보였다. 결정성 하이드로설페이트 염은 아마 용매화되었고 대략 100℃ 초과 분해되었다. 물질은 상대 습도 최대 대략 65%에서 안정적이었다. 결정성 HCl 염은 2 증발 실험 및 1 슬러리 실험에서 수득되었다. 동일한 XRPD 패턴은 관측되었다. 열적 데이터에 기반하여, 물질은 일부 잔류 용매를 가졌고; 가능한 용융점은 대략 146-147℃이었다. 부분적 분해는 아마 용융 동안 발생하였다. 클로라이드 염은 수분 밸런스 데이터에 기반하여 비-흡습성이었다. 결정성 디하이드로포스페이트 및 푸마레이트 염은 대략 65% RH에서 흡습성이었다. 염을 규모 확대하기 위한 시도는 높은 실험실 습도 때문에 성공적이지 않았다. 따라서, 단지 부분적 특성규명은 이들 염에 이용가능하였다.
실시예 4. 화합물 I의 메실레이트 염의 Caco-2 세포 투과도 모니터링
경구로 투여된 약물의 생체이용률은 장 장벽을 거쳐 수송됨의 능력에 크게 의존한다. 더 높은 정도의 장세포성 분화를 달성하는 그것의 능력에 대하여 J. Fogh에 의해 확립된, 인간 결장 선암종으로부터 유래된, Caco-2 세포는 장 상피를 통해 약물의 수송의 조사를 위하여 시험관내 모델로서 사용될 수 있다. 이들 세포는 콜라겐-코팅된 폴리카보네이트 막상에 성장된 경우 극성화된 상피성 세포의 단일층을 형성한다. 분화된 세포의 단일층은 소장의 상피에 대하여 관련된 모델을 나타낸다. 세포 합류점에서 시작하는 분화의 과정은 양호하게 발달된 미세융모를 가진 브러시 보더, 밀착 정점 연접, 및, 효소, 수용체, 운반계, 이온 통로 및 지질 분자를포함하는, 막 성분의 극성화된 분포의 형성을 유발시킨다.
연구의 목적은 제1 단계에서 화합물 I의 비-특이적 결합을 Caco-2 세포 시험 시스템 (세포 없이)에서 평가하는 것 그리고, 제2 단계에서, 화합물 I의 화합물 II로의 전환을 평가하는 것 그리고 Caco-2 세포 단일층을 거쳐 화합물 I의 수송이 PepT1 수송체 단백질에 의해 매개되는지를 결정하는 것이었다.
물질
Caco-2 세포주 (인간 결장 선암종 세포)는 제어된 세포 Banks (Biosearch S.p.A, Gerenzano-Italy)로부터 수득되었다. 둘베코 변형된 이글 배지 (DMEM), 우태 혈청, 비 필수 아미노산 용액, L-글루타민 200 mM, 페니실린/스트렙토마이신 용액, 칼슘 및 마그네슘 없는 트립신-EDTA 용액은 Celbio (Milan, Italy)로부터 구매되었다. HEPES, 행크 균형 염 용액 (HBSS), 둘베코 포스페이트 완충 식염수 (PBS), 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 글리신-사르코신 (Gly-Sar)은 Sigma (Milan, Italy)로부터 구매되었다.
실험적
Caco-2 세포는 10% 우태 혈청, 2% L-글루타민 200mM 및 1% 비-필수 아미노산 용액으로 보충된 DMEM에서 배양되었다.
세포는 액체 질소하에 동결튜브에서, 10% DMSO를 함유하는 우태 혈청내 세포 현탁액의 1 mL 용적으로서, 냉동 저장되었다. 실험을 위하여 사용된 세포는 1 개월 이하 배양액에서 유지될 것이다.
필요할 때, Caco-2 세포의 냉동된 바이알은 절반-완전 해동까지 부드럽게 선회함으로써 37℃에 수조에서 빠르게 해동되었다. 그 다음 세포 현탁액은 10 mL의 배양 배지에 한 방울씩 첨가되었다. 세포 현탁액은 그 다음 7 분 동안 900-1000 rpm에서 원심분리되었고, 상청액은 제거되었고 세포 펠렛은 배지에서 재구성되었고 배지를 함유하는 75 cm2 플라스크 속에 분포되었다. 플라스크는 37℃에 5 % CO2의 분위기에서 인큐베이션되었다. 세포는 거의-융합성 단일층이 수득된 경우 연속으로 계대배양되었다. 각각의 플라스크의 배지는 제거되었고 단일층은 10-15 mL의 둘베코 인산염 버퍼 염수 (PBS)로 세정되었다.
트립신-EDTA 용액은 세포 단일층에 첨가되었고, 37℃에서 인큐베이션되었고 세포를 제거하기 위해 간격을 두고 부드럽게 탭핑되었다. 세포 단일층의 완전한 탈착 및 분해는 현미경검사 시험에 의해 확인되었다. 세포는 그 다음 10 mL의 완전 배지에서 재현탁되었고 7 분 동안 900-1000 rpm에서 원심분리되었다. 상청액은 폐기되었고; 세포는 배양 배지에서 재현탁되었고 2.5x105 세포/mL로 175 cm2 플라스크에서 플레이팅되었다.
거의-융합성 배양물의 플라스크로부터 세포는 상기 기재된 바와 같이 트립신으로 처리에 의해 탈착되었고 분해되었다. 세포는 배양 배지에서 재현탁되었고 카운트되었다. 세포 현탁액은 배지로 희석되어 약 1x106 세포/mL를 제공하였고 300 μl의 세포 현탁액은 각각의 트랜스웰의 정점 구획 (6.5 mm 직경, 0.4 μm 기공 크기)에 배치되었다. 600 μl의 배양 배지는 기저측 구획에 배치되었다. 플레이트는, 배지를 매 48-72 시간 교환하면서, 15-21 일 동안 공기 중 5 % CO2의 가습된 분위기에서 37℃에 인큐베이션되었다.
각각의 Caco-2 세포 단일층의 완전성은, 양쪽 사전-실험 및 인큐베이션 시간의 마지막에, 경상피 전기 저항 (TEER)에 의해 평가되었다. ohms x cm2로서 표현된, TEER은 Millicell-ERS (Millipore)를 이용하여 트랜스웰에서 측정되었다. 단일층은 TEER 값이 800 ohms x cm2보다 높은 경우 양호하게 분화된 것으로 간주된다.
각각의 Caco-2 세포 단일층의 완전성은 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow)에 의해 인큐베이션 시간의 마지막에 평가되었다. 실험 후 트랜스웰은 수송 완충액으로 2회 세정되었다. HBSS내 100 μM의 농도에서 200 μl의 루시퍼 옐로우는 정점 구획에서 분포되었고, 한편 400 μl의 HBSS는 기저측 구획에 첨가되었다. 트랜스웰은 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션되었다. 루시퍼 옐로우의 양은, 마이크로플레이트 분광형광계 (EG & G WALLAC)를 이용하여, 동일한 염수 용액내 표준 루시퍼 옐로우 곡선에 대한 535 nm 파장에 기저측 구획에서 정량화되었다. 단일층은 <1% 루시퍼 옐로우가 기저측 구획에서 검출되면 손상되지 않은 것으로 간주된다.
무세포 트랜스웰에 비-특이적 결합의 평가
비-특이적 결합 및 회수는 무세포 트랜스웰을 거쳐 평가되었다. 화합물 I은 2중 무세포 트랜스웰내 1.5, 3 및 6 μM에서 시험되었다. 시험은 정점과 기저측 구획 사이 pH 구배에서 수행되었다. 정점 구획 (공여체)는 6.5의 완충액 pH를 가졌고 한편 기저측 구획 (수령체)는 7.4의 완충액 pH를 가졌다. 다음과 같은 샘플링 시간은 수행되었다: 기저측 구획 (수령체)에 대하여 60 및 120 min 및 정점 구획 (공여체)에 대하여 120 min. 수득된 샘플은 LC-MS에 의해 분석되었고, 양쪽 화합물 I 및 화합물 II는 회수의 퍼센트를 평가하기 위해 모니터링되었다.
화합물 I 및 화합물 II의 안정성의 평가
양쪽 화합물 I 및 화합물 II의 안정성은 시험 동안 평가되었다. 이들 화합물은 1.5, 3 및 6 μM의 농도에서 HBSS 완충액 (1%DMSO 최종 농도)에 용해되었다. 분취량의 각각의 용액은 시간 제로 (t=0)에서 샘플링되어 화합물의 개시 농도를 평가하였다. 용액은 수송 실험의 지속기간 동안 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 각각의 용액은 실험의 마지막 (t=120)에 샘플링되어 화합물 I 및 화합물 II의 최종 농도를 평가하였다. 샘플은 LC-MS에 의해 분석되었다.
화합물 I의 2방향 투과도의 평가
화합물 I은 1.5, 3 및 6 μM의 농도에서 HBSS 완충액 (1%DMSO 최종 농도)에 용해되었다. 각각의 농도/샘플링 시간은 2중 웰에서 운영되었다. 시험은 구배 pH에서 수행되었고: 정점 구획 (점막)은 pH 6.5이었고, 기저측 구획 (장막)은 pH 7.4이었다.
정점에서 기저측 (A→B, 점막에서 장막) 수송: 200 μl의 각각의 농도의 화합물 I은 정점 구획에 첨가되었고 400 μl의 HBSS는 기저측 구획에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 기저측 구획은 60 및 120 min (t=60 및 t=120)후 샘플링되었다. 분취량의 정점 구획은 개시 시간 (t=0)에서 그리고 120 min. (t=120)후 샘플링되었다.
기저측에서 정점 (B→Α, 장막에서 점막) 수송: 400 μl의 각각의 농도의 화합물 I은 기저측 구획에 첨가되었고 200 μl의 HBSS는 정점 구획에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 정점 구획은 60 및 120 min (t=60 및 t=120)후 샘플링되었다. 분취량의 기저측 구획은 개시 시간 (t=0)에서 그리고 120 min. (t=120)후 샘플링되었다. 전체 샘플은 양쪽 화합물 I 및 화합물 II의 외관 LC/MS 모니터링에 의해 분석되었다.
화합물 II의 2방향 투과도의 평가
화합물 II는 1.5, 3 및 6 μM의 농도에서 HBSS 완충액 (1%DMSO 최종 농도)에 용해되었다. 각각의 농도/샘플링 시간은 2중 웰에서 운영되었다. 시험은 구배 pH에서 수행되었다: 정점 구획 (점막)은 pH 6.5이었고, 기저측 구획 (장막)은 pH 7.4이었다.
정점에서 기저측 (A→B, 점막에서 장막) 수송: 200 μl의 각각의 농도의 화합물 II는 정점 구획에 첨가되었고 400 μl의 HBSS는 기저측 구획에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 기저측 구획은 60 및 120 min (t=60 및 t=120)후 샘플링되었다. 분취량의 정점 구획은 개시 시간 (t=0)에서 그리고 120 min. (t=120)후 샘플링되었다.
기저측에서 정점 (B→Α, 장막에서 점막) 수송: 400 μl의 각각의 농도의 화합물 II는 기저측 구획에 첨가되었고 200 μl의 HBSS는 정점 구획에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 정점 구획은 60 및 120 min (t=60 및 t=120)후 샘플링되었다. 분취량의 기저측 구획은 개시 시간 (t=0)에서 그리고 120 min. (t=120)후 샘플링되었다. 전체 샘플은 화합물 II LC/MS 모니터링에 의해 분석되었다.
PepT1 기질 (Gly-Sar)에 의한 화합물 I의 점막 내지 장막 수송의 억제
분화된 세포는 활성 수송체 PepT1을 차단하기 위해 10 mM의 Gly-Sar로 30 min. 동안 전처리되었다.
화합물 I은 1.5, 3 및 6 μM의 농도에서 HBSS 완충액 (1%DMSO 최종 농도)에 용해되었다. 각각의 농도/샘플링 시간은 2중 웰에서 운영되었다. 시험은 구배 pH에서 수행되었다: 정점 구획 (점막)은 pH 6.5이었고, 기저측 구획 (장막)은 pH 7.4이었다.
정점에서 기저측 (A→B, 점막에서 장막) 수송: 200 μl의 각각의 농도의 화합물 I은 정점 구획에 첨가되었고 400 μl의 HBSS는 기저측 구획에 첨가되었다. 플레이트는 37℃에서 인큐베이션되었다. 분취량의 기저측 구획은 60 및 120 min (t=60 및 t=120)후 샘플링되었다. 분취량의 정점 구획은 개시 시간 (t=0)에서 그리고 120 min. (t=120)후 샘플링되었다. 전체 샘플은 양쪽 화합물 I 및 화합물 II의 외관 LC/MS 모니터링에 의해 분석되었다.
분석적 결정
인큐베이션후 샘플에서 화합물 II 및 화합물 I의 농도는 임의의 추가 희석 없이 부록 (섹션 7.1)에서 보고된 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법 (LC/MS) 방법에 의해 결정되었다.
결과
사용된 Caco-2 세포 단일층의 사전-실험 TEER 값은, 밀착 연접을 가진 융합성 단일층을 나타내는, 850 내지 1160 Ωx cm2 범위이었다. 실험의 마지막에 TEER 값은 세포 단일층 완전성의 영향 없이 170 Ω x cm2의 평균 (680 내지 990 Ω x cm2)으로 감소하였다. 루시퍼 옐로우 시험은 실험후 전체 단일층의 완전성을 확인하였고, 사실상 기저측 구획 실험후에서 검출된 루시퍼 옐로우의 양은 전체 웰들에서 항상 <1%이었다. 도 55는 화합물 I에 관한 비-특이적 결합 시험에서 수득된 데이터를 보고한다. 시험 조건에서 화합물 I은 시험된 전체 용량으로 정점 구획에서 회수되는 것으로 증명하였다. 화합물 I은 시험된 임의의 용량으로 기저측 구획에서 검출되지 않았다. 화합물 I의 비-특이적 결합은 제외되었다. 화합물 II는 임의의 구획에서 검출되지 않았다. 도 55는 화합물 I 및 화합물 II에 관한 안정성 시험에서 수득된 데이터를 보고한다. 양쪽 화합물은 시험 조건에서 안정적인 것으로 증명하였다: 60 및 120 분 동안 37℃에서 HBSS 완충액 (2%DMSO 최종 농도). 도 56a-56e는 화합물 I에 관한 2방향 투과도 시험에서 수득된 데이터를 보고한다. 상기 화합물은 세포 단일층을 통과하지 못했다. 정점에서 기저측 시험에서 화합물 I은 양쪽 60 및 120 분후 수령 구획에서 검출되지 않았고, 한편 화합물 II의 증가 농도는 기저측 구획내 실험의 마지막에 검출되었다. 화합물 II의 통과의 백분율은 표에서 보고된다. 정점에서 기저측 실험의 마지막에, 정점 구획에서 화합물 I의 낮은 회수는 관측되었고, 한편 화합물 II의 증가된 농도는 검출되었다 (높은 회수). 정점 구획에서 120 min후 화합물 II의 증가된 농도는 화합물을 탈-에스테르화할 수 있는 Caco-2 세포에서 세포외- 및 세포내 에스테라제의 존재에 의해 설명될 수 있다 (Kern 등 J. Agric. Food Chem. 51: 7884-7891 (2003)). 기저측에서 정점 시험에서 화합물 I은 수령 구획에서 검출되지 않았고, 한편 화합물 II의 낮은 농도는 검출되었다. 따라서, 화합물 I은 Caco-2 단일층을 통해 화합물 II로서 아마 전달 및 수송된다. 도 57a-57e는 화합물 II에 관한 2방향 투과도 시험에서 수득된 데이터를 보고한다. 상기 화합물은 정점에서 기저측 통과의 양호한 백분율 및 기저측에서 정점 구획 투과도의 낮은 비율을 보여주었다. 공여체 구획에서 농도가 공지되었기 때문에 Papp는 계산되었다. 화합물 II는 Caco-2 단일층을 통해 양호한 수동적인 통과를 갖는다. 유출은 검출되지 않았다. 도 58a-58c는, Caco-2 세포 단일층이 (PepT1 수송체를 포화시키기 위해) 10 mM Gly-Sar로 전처리된, 억제 시험에서 수득된 데이터를 보고한다. 화합물 I은 수령 구획에서 검출되지 않았고, 한편 화합물 II의 통과는 관측되었다. 통과의 백분율은 상기 시험에서 선형이 아니었다.
논의
상기 연구에서 Caco-2 세포 시험 시스템 (세포 없이)에서 화합물 I의 비-특이적 결합은 평가되었고 제외되었다. 화합물 I은 시험 조건에서 안정적이었다. 화합물 I의 화합물 II로의 전환은 2방향 투과도 시험에서 확인되었고 평가되었다. 화합물 I은 시험된 조건 하에서 세포 단일층을 통과하지 않았다. 화합물 I은 따라서 Caco-2 세포 단일층을 통해 탈-에스테르화된 화합물 II로서 아마 전달되고 수송된다.
2방향 투과도 시험에서 화합물 II는 Caco-2 세포 단일층을 통해 양호한 수동적 통과를 보여주었다. 화합물 II가 유출 수송체용 기질이라는 증거는 발견되지 않았다.
(PepT1 수송체를 포화시키기 위해) Gly-Sar 전처리로 시험은 화합물 I의 무 통과 및 화합물 II의 통과의 비율을 보여주었다. Caco-2 세포 단일층을 거쳐 화합물 I의 수송은 PepT1에 의해 아마 매개되지 않는다.
이들 실험은 화합물 I 및 이의 염의 장 흡수가 Pept1 수송체 단백질에 의해 매개되지 않는 것을 나타낸다. 대신에, 전술한 결과는 화합물 I이 소장에서 주위 에스테라제에 의해 탈-에스테르화되고 이후에 소장의 상피를 수동적으로 침투한다는 것을 입증한다. 화합물 I 및 이의 염이 Pept1용 기질이 아니라는 것은 놀라운 및 약리적으로 유익한 특성을 나타낸다. Pept1은, 예를 들어, 이의 개시내용이 본 명세서에서 참조로 편입되는, Vig 등, Adv. Drug Deliv. Rev. 65:1370-1385 (2013)에서 기재된 바와 같이, 다양한 발리네이트 에스테르의 흡수를 매개한다고 공지된 pH-의존적 공-수송체이다. Pept1은, 상기 단백질에 의해 장 상피를 거쳐 수송되는 화합물의 구조적 다양성에 의해 입증된 바와 같이, 넓은 기질 특이성을 나타낸다. 예상외로, 발리네이트 에스테르 기능성 존재에도 불구하고, 화합물 I 및 이의 염은 소장의 상피를 거쳐 흡수에 대하여 상기 수송체에 의존적이지 않다. 화합물 I 및 이의 염이 따라서, 상기 단백질에 의한 수송 및 상기에 결합에 대하여, Pept1의 천연 기질, 예컨대 펩타이드 영양소와 경쟁하지 않음에 따라, 이것은 유리한 특성이다. 오히려, 화합물 I 및 이의 염은 에너지 및 국부 양성자 구배에 독립적 방식으로 쉽게 흡수되는 형태로 생체내 전환된다. 화합물 I 및 이의 염의 높은 수용해도로 커플링된, 상기 예기치 못한 특성은 이들 치료제가 수성 환경에서 쉽게 용해하고 수송체-독립적 흡수를 할 수 있는 형태로 차례로 전환되는 유익한 약동학적 프로파일을 집합적으로 제공한다.
실시예 5. 추가의 자궁수축억제제를 포함하는 조합 요법
화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 예를 들면, 자궁 수축의 발생을 감소시키기 위해 그리고 진통의 개시를 지연시키기 위해, 하나 이상의 추가의 제제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제, 베타작용제, 칼슘 통로 억제제, 마그네슘 염, 또는 일산화질소 공여체와 조합으로, 대상체, 예컨대 인간 대상체에 투여될 수 있다.
당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 옥시토신 수용체 길항제와 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법과 함께 사용을 위한 예시적 옥시토신 수용체 길항제는 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반, 또는 이들의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체를 포함한다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해, 놀라시반, 또는 이의 변이체, 제형, 결정성 형태, 또는 유도체 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 베타작용제, 예컨대 본 명세서에서 기재된 베타작용제와 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 당해 분야에서 공지된 또는 본 명세서에서 기재된 베타작용제 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 칼슘 통로 억제제, 예컨대 본 명세서에서 기재된 칼슘 통로 억제제와 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 당해 분야에서 공지된 또는 본 명세서에서 기재된 칼슘 통로 억제제 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 마그네슘 염, 예컨대 황산마그네슘과 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은, 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 황산마그네슘 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 일산화질소 공여체, 예컨대 니트로글리세린과 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 니트로글리세린 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 당해 분야에서 숙련의는 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III을, 프로게스테론 또는 이의 유도체 또는 변이체, 예컨대 당해 분야에서 공지된 또는 본 명세서에서 기재된 유도체 또는 변이체와 동시에, 상기와 혼합물로서, 또는 상기와 개별적으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I 또는 이의 염, 예컨대 화합물 III은 대상체에서 진통의 개시를, 예를 들면, 1 일 또는 1 주 이상, 예컨대 약 1 일 내지 약 16 주 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 주)만큼 지연시키기 위해 당해 분야에서 공지된 또는 본 명세서에서 기재된 프로게스테론 또는 이의 변이체 또는 유도체 이전, 이후, 또는 동시에 투여될 수 있다.
실시예 6. 조기 진통의 마우스 모델내 니페디핀 및 아토시반과 조합으로 화합물 I 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 자궁이완 효과
조기 분만의 동물 모델내 칼슘 채널 차단제 또는 옥시토신 수용체 길항제와 조합으로 화합물 I의 처리 효과를 조사하기 위해, 초임 임신한 CD-1 마우스는 17 일의 초기 임신 기간에서 진통의 확립된 유발제로 처리되었고 이후에 단독으로 또는 니페디핀 (5 mg/kg, 경구로 투여됨) 또는 아토시반 (300 mg/kg, 피하로 투여됨)과 조합으로 화합물 I의 클로라이드 염 (화합물 III; 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg, 각각의 투여된 경구로)의 다양한 투약량이 투여되었다. 자궁이완 효과는 처리 및 대조군 집단에서 각각의 마우스에 대하여 유도부터 제1 새끼의 출산까지 시간, 각각의 집단내 전체 마우스 중에서 유도부터의 시간부터 출산의 완료까지 시간, 및 각각의 집단내 마우스 중에서 새끼의 생존력 측정에 의해 평가되었다. 상기 연구에서 사용된 조기 분만의 유발제는, 염증의 매개체인, 프로스타글란딘, 및 리포폴리사카라이드 (LPS)에 향상된 자궁 수축성 및 감수성을 유발시키고 자궁경부 팽창을 촉진시키는 스테로이드 항프로게스틴인, RU486 (또한 일명 미페프리스톤)이었다.
초기 임신 기간에서 진통을 유도하기 위해, RU486의 단일 용량은 2.5 mg/kg (t=0)으로 피하로 각각의 마우스에 투여되었다. LPS로 처리된 마우스는 2 mg/kg (t=0)으로 LPS의 단일 복강내 주사를 받았다. 아토시반은 2개의 구별되는 부위에 300 mg/kg으로 피하 주사로 CD-1 마우스에 투여되었다. 이들 주사는 유도제 RU486 또는 LPS로 처리 이후 5 시간 (t=5) 및 29 시간 (t=29)에서 수행되었다. 니페디핀은 유도제 RU486 또는 LPS로 처리 이후 5 시간 (t=5), 19 시간 (t=19), 29 시간 (t=29), 및 43 시간 (t=43)에서 5 mg/kg으로 경구로 CD-1 마우스에 투여되었다. 화합물 III은 유도제 RU486 또는 LPS로 처리 이후 5 시간 (t=5), 19 시간 (t=19), 29 시간 (t=29), 및 43 시간 (t=43)에서 어느 한쪽 10 mg/kg, 30 mg/kg, 또는 100 mg/kg으로 경구로 CD-1 마우스에 투여되었다. RU486 또는 LPS로 유도 및 아토시반, 니페디핀, 및/또는 화합물 III의 차후의 투여 이후, 마우스 집단은 각각의 마우스에 대히여 유도와 제1 새끼의 출산 사이 경과된 시간, 뿐만 아니라 시간의 함수로서 출산을 경험한 각각의 집단에서 마우스의 분율을 평가하기 위해 연속 시각적 모니터링에 적용되었다. 각각의 집단에서 출산된 새끼의 생존력은 갈레노스 정역학 폐 도시마시에 의해 평가되었다.
17일의 임신 나이에서 RU486으로 CD-1 마우스의 처리가 유도 이후 약 21 시간의 평균 출산 시간 (t=21; 계산된 평균=21 ± 1.00 시간)을 초래하였고, 한편 17일의 임신 나이에서 LPS로 처리된 CD-1 마우스가 유도 이후 약 26 시간의 평균 출산 시간 (t=26; 계산된 평균=26 ± 2.34 시간)을 나타냈음에 따라, 조기 분만을 유도하는 RU486 및 LPS의 능력은 확인되었다. 그에 반해서, CD-1 마우스에서 만기 출산은 약 19 일 내지 약 21 일의 임신 기간에서, 임신의 일 17 후 50 시간 초과 발생하였다. RU486-처리된 마우스로부터 출산된 새끼 중에서, 96%는 살아서 출산되었고, LPS-처리된 마우스에 출산된 새끼의 48%는 살아서 출산되었다 (도 60 및 61). RU486으로 처리된 마우스의 3%는 연구 동안 사망 또는 희생으로 인해 상기 조사로부터 제외되었고; LPS로 처리된 마우스의 34%는 연구 동안 사망 또는 희생으로 인해 상기 조사로부터 제외되었다.
조사 동안, 니페디핀 단독으로 처리가 RU486-처리된 마우스에서 비히클에 비교하여 출산에 평균 시간으로 유의미한 증가 (23.53 ± 0.99 시간 대 21.19 ± 1.00 시간; 도 65)를 유도하였다는 것이 관측되었다. 니페디핀 단독으로 처리는 비히클에 비교하여 LPS-처리된 마우스에서 새끼의 상당히 증가된 단편적 생존력 (90.39% ± 5.34% 대 48.20% ± 16.45%; 도 68 및 69) 및 출산까지 시간에서 증가를 추가적으로 촉진시켰다. 아토시반의 투여는 LPS-처리된 마우스에서 출산까지 시간에서 증가를 유사하게 초래하였다 (도 70).
화합물 III은 RU486-처리된 마우스에서 비히클에 비교하여 출산까지 시간에서 증가를 촉진시킨다고 알려졌다 (도 65 및 67). 특히, 30 mg/kg 및 100 mg/kg으로 경구로 화합물 III 투여된 RU486-처리된 마우스는 비히클에 비해 출산까지 시간에서 증가를 나타냈다 (p=0.0871 및 p=0.0601, 각각). 추가적으로, LPS-처리된 마우스에 화합물 III의 투여는 새끼의 단편적 생존력에서 용량-의존적 증가를 초래하였다 (100 mg/kg 화합물 III에 반응하여 관측된 69.41% ± 15.76% 생존력 대 비히클에 반응하여 관측된 48.20% ± 16.45%; 도 68).
니페디핀 및 화합물 III의 조합은 특히 확연한 자궁이완 효과를 초래하였다 (도 65 및 69). 상기 조합이 비히클 (27.91 ± 0.35 시간 대 21.19 ± 1.00 시간), 동일한 투약량의 니페디핀 단독 (27.91 ± 0.35 시간 대 23.53 ± 0.99 시간), 및 동일한 투약량의 화합물 III 단독 (27.91 ± 0.35 시간 대 23.70 ± 0.60 시간)에 비해 출산까지 시간에서 유의미한 증가를 유도하였음에 따라, RU486-처리된 마우스에 니페디핀 (5 mg/kg) 및 화합물 III (100 mg/kg)의 경구 투여는 분명한 상승작용 효과를 초래하였다. 추가적으로, LPS-처리된 마우스에 니페디핀 (5 mg/kg) 및 화합물 III (10 mg/kg)의 경구 투여는 10 mg/kg 화합물 III 단독으로 처리된 집단에 비해 출산까지 시간에서 유의미한 증가를 초래하였다 (31.01 ± 1.89 시간 대 23.98 ± 0.66 시간). 5 mg/kg 니페디핀과 조합으로 10 mg/kg 화합물 III의 경구 투여는 또한 동일한 투약량의 화합물 III 단독 (94.23% ± 3.68% 대 57.90% ± 14.89%) 투여된 마우스에 비해 그리고 비히클 단독 (94.23% ± 3.68% 대 48.20% ± 16.45%; 도 68) 투여된 마우스에 비해 LPS-처리된 마우스에 의해 출산된 새끼의 생존력에서 증가를 촉진시켰다.
아토시반 및 화합물 III의 조합은 단독 사용된 각각의 화합물의 자궁이완 효과를 추가적으로 강력하게 하였다. LPS-처리된 마우스에 아토시반 (300 mg/kg)의 피하 투여 및 화합물 III (100 mg/kg)의 경구 투여는 비히클 단독 (33.23 ± 2.95 시간 대 26.17 ± 1.98 시간) 투여된 마우스에 비해 그리고 동일한 투약량의 아토시반 단독 (33.23 ± 2.95 시간 대 28.41 ± 2.99 시간; 도 71) 투여된 마우스에 비해 출산까지 시간에서 유의미한 증가를 유도하였다. 상기 조합은 또한 비히클 단독, 동일한 투약량의 아토시반 단독, 또는 동일한 투약량의 화합물 III 단독으로 처리된 마우스에 비교하여 새끼의 단편적 생존력을 증가시키는 경향을 나타냈다 (도 70).
상기 연구는 조기 분만의 2마리 구별되는 동물 모델에서 FP 길항제 화합물 I의 염의 자궁이완 효과를 추가로 설명하고 기저의 생화학적 병인과 무관하게 조기 진통을 치료 및 예방하기 위해 화합물 I 및 이의 염의 용법을 뒷받침한다. 상기 조사는 추가적으로 조산의 예방을 이하여 각각의 칼슘 채널 길항제 및 옥시토신 수용체 길항제와 조합으로 FP 길항제, 예컨대 화합물 I 및 이의 염 (예를 들면, 화합물 III)의 용법을 뒷받침한다. 각각의 니페디핀 및 아토시반과 조합으로 화합물 III의 용도는 개별 구성요소의 처리 효과를 상당히 능가하고, 화합물 I 및 이의 염, 예컨대 화합물 III이 추가의 자궁수축억제제와 합성할 수 있다는 것을 입증한다.
실시예 7. 인간 조직 샘플내 니페디핀, 아토시반, 및 놀라시반과 조합으로 화합물 II의 자궁이완 효과
옥시토신 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제와 조합으로, 화합물 I 및 이의 염 (예컨대 화합물 III)의 활성 대사물인, 화합물 II의 처리 효과를 조사하기 위해, 자궁근 생검은 제왕 절개 분만을 겪는 만기, 조기 분만 인간 여성 대상체로부터 수득되었다. 상기 조사의 목적 중에는, 빈도, 피크 진폭, 및 자궁근 수축의 지속기간에서, 뿐만 아니라 수축당 실시된 작업 및 전체 수축에 의해 실시된 총 작업에서, 단독으로 그리고 추가의 자궁수축억제제와 조합으로, 화합물 II의 효과를 특성규명하는 것이 있었다. 이를 위해, 실험은, 병렬적으로 다중 근육 제제의 동시 측정을 용이하게 하는, ADI Powerlab 소프트웨어로 산소화된 크래브스 용액내 DMT Myograph 800 MS (ADINSTRUMENTSTM)을 이용하여 수행되었다.
자궁근 생검내 실험은 적어도 20 분 동안 기준선을 확립시키기 위해 평활근 수축을 허용함으로써 개시되었다. 상기 시기 이후, 자발적 수축 빈도, 피크 진폭, 지속기간, 수축당 실시된 작업, 및 전체 수축에 의해 실시된 총 작업의 기준선 측정은 기록되었다. 자궁근 생검 샘플은 이후에 DMSO 대조군, 화합물 II, 아토시반, 니페디핀, 화합물 II 및 아토시반의 조합, 또는 화합물 II 및 니페디핀의 조합으로 처리되었다. 자궁근 수축의 빈도, 진폭, 및 지속기간, 뿐만 아니라 자궁근 수축에 의해 실시된 작업에서 이들 제제의 효과는 이후에 뒤이은 10-분 기간에 걸쳐 측정되었다. 자궁근 샘플은 그 다음 순차적인 10-분 간격의 과정에 걸쳐, 수축-자극제, 예컨대 옥시토신, PGF2α, 또는 PGE2의 증가 농도의 첨가에 의해 공격받았고 수축 빈도, 피크 진폭, 지속기간, 수축당 실시된 작업, 및 전체 수축에 의해 실시된 총 작업은 따라서 측정되었다. 옥시토신, PGF2α, 및 PGE 각각은 자궁 수축성 및 조기 분만의 구별되는 조절물질을 나타낸다. 옥시토신은 직접적으로 자궁 근육층의 수측을 유도하고 자궁 내막층 및 탈락막으로부터 수축성 프로스타글란딘의 합성 및 방출을 향상시킨다. 옥시토신은 또한 사이클로옥시게나제 2 (COX-2)의 강화작용을 통해 인간 자궁근 세포내 프로스타글란딘의 생산 촉진에서 연루되어 왔다. 프로스타글란딘 PGF2α 및 PGE2는, 진통 및 분만의 생리학에서 2개의 핵심 사건인, 자궁경부 변화를 유도하고 자궁 수축성을 이끌어내는 것으로 밝혀졌다. 인간 자궁근에서 PGF2α에 의한 FP 수용체의 활성화는, 차례로, 자궁 평활 세포 근육의 수축을 유발시키는, 세포내 칼슘 농도의 상승을 초래한다. 따라서, 상기 조사의 또 다른 목표는 3개 구별되는 생화학적 양식에 의해 유도된 경우 자궁 수축성 활성을 약화시키는 화합물 II의 능력을 평가하는 것이었다.
이들 실험의 결과는 화합물 II 단독이 용량-의존 방식으로 양쪽 PGF2α-유도된 및 OT-유도된 자궁근 수축성을 억제시킬 수 있다는 것을 입증한다 (도 72 및 73). 또한, 화합물 II가 옥시토신 수용체 길항제 아토시반 (도 76) 및 칼슘 채널 차단제 니페디핀 (도 78)과 조합으로 사용될 때 자궁근 수축성의 감소에서 놀라운 상승작용 효과를 나타낸다는 것이 현재 발견되었다. 놀랍게도, 추가의 자궁수축억제제의 부재하에 사용될 때 자궁근 수축성의 감소에 대하여 더 낮은 효력을 나타냈던 화합물 II의 용량 (예컨대 60 nM, 도 72 및 73)이 아토시반 (도 76) 및 니페디핀 (도 78)과 조합된 때 억제성 활성에서 놀라운 증가를 나타냈다. 유사하게, 화합물 II의 부재하에 사용될 때 자궁근 수축성의 감소에 대하여 차선인 것으로 밝혀진 아토시반의 용량 (6 nM, 도 74 및 75) 및 니페디핀의 용량 (6 nM, 도 77)은 화합물 II와 조합된 때 항-수축성 효력에서 예기치 못한 증가를 나타냈다 (도 76 및 78). 이들 데이터는 화합물 II가, 조기 분만으로 이어질 수 있는 자궁 수축성 활성을 억제시키기 위해, 추가의 자궁수축억제제, 예컨대 옥시토신 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 합성할 수 있다는 것을 입증한다.
자궁근 수축성 억제에 더하여, 화합물 II의 자궁이완 효과는 또한 인간 자궁근 및 양막 생검 (도 79 및 80)에서 다운스트림 전염증 유전자의 발현을 약화시키는 상기 제제의 능력에서 명백하다. 웨스턴 블랏은, 단독으로 그리고 추가의 자궁수축억제제와 조합으로, 화합물 II의 능력을 특성규명하기 위해, 제왕 절개 분만을 겪는 만기, 조기 분만 인간 여성 대상체로부터 단리된 자궁근 및 양막 샘플내 다양한 단백질의 발현을 조절하기 위해 수행되었다. 이들 연구의 결과는 화합물 II가 다양한 전염증 단백질의 발현을 감소시킬 수 있고, COX-2 발현의 감소에 대하여 놀라시반과 조합으로 사용될 때 놀라운 상승효과를 나타낸다는 것을 입증한다.
집합적으로, 이들 실험으로부터 생성된 데이터는 화합물 II가 자궁 수축성의 구별되는 조절물질에 의해 유도된 경우 조기 분만으로 이어질 수 있는 평활근 활성을 억제시킬 수 있다는 것을 입증한다. 또한, 화합물 II는 옥시토신 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제와 조합으로 사용될 때 자궁 수축의 감쇠에서 예기치 못한 상승작용 효과를 나타낸다. 상기 상승효과는 자궁근 및 양막 생검내 전염증 유전자 발현의 감소에서 그리고 평활근 활성의 수준에서 둘 모두 명백하고, 치료를 필요로 하는 대상체, 예컨대 조기 진통을 겪는 또는 겪는 위험에 처한 대상체에 하나 이상의 추가의 자궁수축억제제와 조합으로 화합물 II 제공의 다양한 이점을 입증한다.
다른 구현예
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 각각의 독립 공보 또는 특허 출원이 참고로 편입되도록 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 동일한 정도로 본 명세서에서 참조로 편입된다.
본 발명이 이의 특정 구현예와 관련되어 기재된 한편, 추가로 변형할 수 있고 본원이, 일반적으로, 본 발명이 속하고 위에서 제시된 필수적인 특징에 적용되고, 청구항의 범위를 따르는 당해 분야 안에서 공지된 또는 관례적 실시에서 나오는 본 발명으로부터 상기 출발을 포함하는 및 본 발명의 원리를 따르는 본 발명의 임의의 변동, 용도, 또는 응용을 포함하도록 의도되는 것이 이해될 것이다.
다른 구현예는 청구항 내이다.

Claims (216)

  1. 약제학적 조성물로서,
    하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하되,
    추가의 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00029
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)으로 표시되는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00030
    .
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 추가의 치료제가 추가의 자궁수축억제제인, 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 순도를 갖는, 약제학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 순도가 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 확인되는, 약제학적 조성물.
  7. 청구항 5에 있어서, 상기 순도가 NMR 분광법으로 확인되는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 대상체에 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액인, 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 대상체에게 정맥내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 옥시토신 수용체 길항제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 옥시토신 수용체 길항제가 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 베타작용제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 베타작용제가 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 칼슘 통로 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 칼슘 통로 억제제가 디하이드로피리딘인, 약제학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 디하이드로피리딘이 니페디핀 및 니카르디핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 마그네슘 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 마그네슘 염이 황산마그네슘인, 약제학적 조성물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 일산화질소 공여체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 일산화질소 공여체가 니트로글리세린인, 약제학적 조성물.
  22. 청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 코르티코스테로이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 니페디핀을 포함하는, 약제학적 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)으로 표시되는, 약제학적 조성물.
  27. 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 아토시반을 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)으로 표시되는, 약제학적 조성물.
  29. 청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 1 nM의 친화도로 인간 프로스타글란딘 F2α 수용체를 결합시키는, 약제학적 조성물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 300 μg/mL 내지 약 500 μg/mL의 농도로 수용액에서 가용성인, 약제학적 조성물.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 화합물이 약 380 μg/mL의 농도로 수용액에서 가용성인, 약제학적 조성물.
  32. 청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 세포에서 이노시톨 트리스포스페이트의 합성을 억제시키는, 약제학적 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포인, 약제학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 포유류 세포가 인간 세포인, 약제학적 조성물.
  35. 청구항 34에 있어서, 상기 인간 세포가 자궁근 세포인, 약제학적 조성물.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 자궁근 세포가 자궁 근세포인, 약제학적 조성물.
  37. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 대상체에 상기 화합물의 투여 이후 사기 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 감소를 유도하는, 약제학적 조성물.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 감소가 상기 투여에 앞서 기록된 상기 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 측정치에 비해 약 40% 내지 약 50%만큼인, 약제학적 조성물.
  39. 청구항 1 내지 38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 대상체에게 상기 화합물의 투여 이후 상기 대상체에서 약 1시간 내지 약 4시간의 반감기를 나타내는, 약제학적 조성물.
  40. 청구항 1 내지 39 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 대상체에 상기 화합물의 투여 이후 약 0.25 시간 내지 약 2 시간 내에 대상체에서 최대 혈장 농도에 도달하는, 약제학적 조성물.
  41. 청구항 37 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 약제학적 조성물.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 약제학적 조성물.
  43. 청구항 41에 있어서, 상기 포유동물이 갯과인, 약제학적 조성물.
  44. 청구항 41에 있어서, 상기 포유동물이 랫트인, 약제학적 조성물.
  45. 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 경구인, 약제학적 조성물.
  46. 청구항 37 내지 44 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가 정맥내인, 약제학적 조성물.
  47. 청구항 1 내지 46 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)으로 표시되고:
    Figure pct00031

    그리고 상기 화합물이 결정 상태인, 약제학적 조성물.
  48. 청구항 47에 있어서, 상기 화합물이 약 7.0°2θ, 약 8.1°2θ, 약 10.0°2θ, 약 20.1°2θ, 약 21.0°2θ, 및 약 23.5°2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내는, 약제학적 조성물.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 화합물이 약 12.0°2θ, 약 13.1°2θ, 약 14.1°2θ, 약 16.4°2θ, 약 18.4°2θ, 및 약 29.5°2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 추가적으로 나타내는, 약제학적 조성물.
  50. 청구항 47 내지 49 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 도 19, 22, 29, 45-49, 및 54 중 어느 하나에서 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 도 49에서 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  52. 청구항 47 내지 51 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 1.1 ppm, 약 3.3 ppm, 약 4.9 ppm, 약 5.4 ppm, 약 7.1 ppm, 약 7.7 ppm, 약 7.9 ppm, 및 약 8.0 ppm에서 중심으로 하는 1H 핵자기 공명 (NMR) 피크를 나타내는, 약제학적 조성물.
  53. 청구항 47 내지 52 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 실질적으로 도 21에서 묘사된 바와 같은 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  54. 청구항 47 내지 53 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 145℃ 내지 약 147℃에서 흡열을 나타내는, 약제학적 조성물.
  55. 청구항 54에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 214℃에서 추가의 흡열을 나타내는, 약제학적 조성물.
  56. 청구항 55에 있어서, 상기 화합물이 도 20에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  57. 청구항 54에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 228℃에서 추가의 흡열을 나타내는, 약제학적 조성물.
  58. 청구항 57에 있어서, 상기 화합물이 도 23에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  59. 청구항 47 내지 58 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 열중량 분석에 의해 측정된 경우 25℃에서 100℃로 가열된 때, 약 0.2% 내지 약 0.6%의 중량 손실을 나타내는, 약제학적 조성물.
  60. 청구항 47 내지 59 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 열중량 분석에 의해 측정된 경우 100℃에 160℃로 가열된 때 약 2.5% 내지 약 3.5%의 중량 손실을 나타내는, 약제학적 조성물.
  61. 청구항 47 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 도 24에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 열중량 분석 곡선을 나타내는, 약제학적 조성물.
  62. 대상체에서 조기 진통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00032
    .
  63. 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00033
    .
  64. 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00034
    .
  65. 청구항 62 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)으로 표시되는, 방법:
    Figure pct00035
    .
  66. 청구항 62 내지 65 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 추가의 자궁수축억제제인, 방법.
  67. 대상체에서 조기 진통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  68. 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  70. 청구항 62 내지 69 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 1 nM의 친화도로 인간 프로스타글란딘 F2α 수용체를 결합시키는, 방법.
  71. 청구항 62 내지 70 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 300 μg/mL 내지 약 500 μg/mL의 농도로 수용액에서 가용성인, 방법.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 화합물이 약 380 μg/mL의 농도로 수용액에서 가용성인, 방법.
  73. 청구항 62 내지 72 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 세포에서 이노시톨 트리스포스페이트의 합성을 억제시키는, 방법.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 세포가 포유류 세포인, 방법.
  75. 청구항 74에 있어서, 상기 포유류 세포가 인간 세포인, 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 상기 인간 세포가 자궁근 세포인, 방법.
  77. 청구항 76에 있어서, 상기 자궁근 세포가 자궁 근세포인, 방법.
  78. 청구항 62 내지 77 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 (III)으로 표시되고:
    Figure pct00036

    그리고 상기 화합물이 결정 상태인, 방법.
  79. 청구항 78에 있어서, 상기 화합물이 약 7.0°2θ, 약 8.1°2θ, 약 10.0°2θ, 약 20.1°2θ, 약 21.0°2θ, 및 약 23.5°2θ에서 특징적인 X-선 분말 회절 피크를 나타내는, 방법.
  80. 청구항 79에 있어서, 상기 화합물이 약 12.0°2θ, 약 13.1°2θ, 약 14.1°2θ, 약 16.4°2θ, 약 18.4°2θ, 및 약 29.5°2θ에서 X-선 분말 회절 피크를 추가적으로 나타내는, 방법.
  81. 청구항 78 내지 80 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 도 19, 22, 29, 45-49, 및 54 중 어느 하나에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는, 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 화합물이 도 49에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 하는, 방법.
  83. 청구항 78 내지 82 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 1.1 ppm, 약 3.3 ppm, 약 4.9 ppm, 약 5.4 ppm, 약 7.1 ppm, 약 7.7 ppm, 약 7.9 ppm, 및 약 8.0 ppm에서 중심으로 하는 1H 핵자기 공명 (NMR) 피크를 나타내는, 방법.
  84. 청구항 78 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 도 21에서 실질적으로 묘사된 바와 같이 1H NMR 스펙트럼을 특징으로 하는, 방법.
  85. 청구항 78 내지 84 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 145℃ 내지 약 147℃에서 흡열을 나타내는, 방법.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 214℃에서 추가의 흡열을 나타내는, 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 상기 화합물이 도 20에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 하는, 방법.
  88. 청구항 85에 있어서, 상기 화합물이 시차 주사 열량계에 의해 측정된 경우 약 228℃에서 추가의 흡열을 나타내는, 방법.
  89. 청구항 88에 있어서, 상기 화합물이 도 23에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 시차 주사 열량계 곡선을 특징으로 하는, 방법.
  90. 청구항 78 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 열중량 분석에 의해 측정된 경우 25℃에서 100℃로 가열된 때 약 0.2% 내지 약 0.6%의 중량 손실을 나타내는, 방법.
  91. 청구항 78 내지 90 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 열중량 분석에 의해 측정된 경우 100℃에 160℃로 가열된 때 약 2.5% 내지 약 3.5%의 중량 손실을 나타내는, 방법.
  92. 청구항 78 내지 91 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 도 24에서 실질적으로 묘사된 바와 같은 열중량 분석 곡선을 나타내는, 방법.
  93. 청구항 62 내지 92 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 약 24 주 내지 약 34 주의 임신 기간을 특징으로 하는, 방법.
  94. 청구항 62 내지 93 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 투여 이후 자궁 수축의 진폭의 감소를 나타내는, 방법.
  95. 청구항 94에 있어서, 상기 감소가 상기 투여에 앞서 기록된 상기 대상체에서 자궁 수축의 진폭의 측정치에 비해 약 40% 내지 약 50%만큼인, 방법.
  96. 청구항 62 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 대상체에서 약 1 시간 내지 약 4 시간의 반감기를 나타내는, 방법.
  97. 청구항 62 내지 96 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 투여의 약 0.25 시간 내지 약 2 시간 이내에 상기 대상체에서 최대 혈장 농도에 도달하는, 방법.
  98. 청구항 62 내지 97 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  99. 청구항 98에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  100. 청구항 62 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  101. 청구항 62 내지 99 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 청구항 62 내지 101 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 옥시토신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  103. 청구항 102에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 옥시토신 수용체 길항제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 청구항 102에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 옥시토신 수용체 길항제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  105. 청구항 102 내지 104 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 수용체 길항제가 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  106. 청구항 62 내지 105 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 베타작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  107. 청구항 106에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 베타작용제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  108. 청구항 106에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 베타작용제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  109. 청구항 106 내지 108 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타작용제가 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  110. 청구항 62 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 칼슘 통로 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  111. 청구항 110에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 칼슘 통로 억제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  112. 청구항 110에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 칼슘 통로 억제제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  113. 청구항 110 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 통로 억제제가 디하이드로피리딘인, 방법.
  114. 청구항 113에 있어서, 상기 디하이드로피리딘이 니페디핀 및 니카르디핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  115. 청구항 62 내지 114 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 마그네슘염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  116. 청구항 115에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  117. 청구항 115에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  118. 청구항 115에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  119. 청구항 115 내지 118 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마그네슘염이 황산마그네슘인, 방법.
  120. 청구항 62 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 일산화질소 공여체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  121. 청구항 120에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 일산화질소 공여체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  122. 청구항 120에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 일산화질소 공여체를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  123. 청구항 120 내지 122 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일산화질소 공여체가 니트로글리세린인, 방법.
  124. 청구항 62 내지 123 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  125. 청구항 124에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  126. 청구항 124에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 질내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  127. 청구항 62 내지 126 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  128. 청구항 127에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  129. 청구항 127에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 코르티코스테로이드를 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  130. 청구항 127 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  131. 청구항 62 내지 130 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 니페디핀을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  132. 청구항 131에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)으로 표시되는, 방법.
  133. 청구항 62 내지 132 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 아토시반을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  134. 청구항 133에 있어서, 상기 화합물이 화학식 (III)으로 표시되는, 방법.
  135. 청구항 1 내지 61 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는, 키트
  136. 청구항 135에 있어서, 상기 사용 설명서가 조기 진통을 경험하는 또는 겪을 위험에 처한 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  137. 청구항 136에 있어서, 상기 대상체가 약 24주 내지 약 34주의 임신 기간을 특징으로 하는, 키트.
  138. 청구항 135 내지 137 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 수용액과 혼합하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  139. 청구항 136 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 경구 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  140. 청구항 136 내지 138 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  141. 약제학적 조성물로서,
    하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물을 포함하되,
    추가의 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물:
    Figure pct00037
    .
  142. 청구항 141에 있어서, 상기 추가의 치료제가 추가의 자궁수축억제제인, 약제학적 조성물.
  143. 청구항 141 또는 142에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  144. 청구항 141 내지 143 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 99.9%의 순도를 갖는, 약제학적 조성물.
  145. 청구항 144에 있어서, 상기 순도가 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 확인되는, 약제학적 조성물.
  146. 청구항 144에 있어서, 상기 순도가 NMR 분광법에 의해 확인되는, 약제학적 조성물.
  147. 청구항 141 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 대상체에 경구 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  148. 청구항 141 내지 147 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 정제, 캡슐, 겔 캡, 분말, 액체 용액, 또는 액체 현탁액인, 약제학적 조성물.
  149. 청구항 141 내지 146 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 대상체에게 정맥내 투여를 위하여 제형화되는, 약제학적 조성물.
  150. 청구항 141 내지 149 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 옥시토신 수용체 길항제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  151. 청구항 150에 있어서, 상기 옥시토신 수용체 길항제가 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  152. 청구항 141 내지 151 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 베타작용제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  153. 청구항 152에 있어서, 상기 베타작용제가 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  154. 청구항 141 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 칼슘 통로 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  155. 청구항 154에 있어서, 상기 칼슘 통로 억제제가 디하이드로피리딘인, 약제학적 조성물.
  156. 청구항 155에 있어서, 상기 디하이드로피리딘이 니페디핀 및 니카르디핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  157. 청구항 141 내지 156 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 마그네슘 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
  158. 청구항 157에 있어서, 상기 마그네슘 염이 황산마그네슘인, 약제학적 조성물.
  159. 청구항 141 내지 158 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 일산화질소 공여체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  160. 청구항 159에 있어서, 상기 일산화질소 공여체가 니트로글리세린인, 약제학적 조성물.
  161. 청구항 141 내지 160 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
  162. 청구항 141 내지 161 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 코르티코스테로이드를 포함하는, 약제학적 조성물.
  163. 청구항 162에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  164. 청구항 141 내지 163 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 니페디핀을 포함하는, 약제학적 조성물.
  165. 청구항 141 내지 164 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 아토시반을 포함하는, 약제학적 조성물.
  166. 대상체에서 조기 진통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 치료제를 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00038
    .
  167. 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 치료제를 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00039
    .
  168. 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 추가의 치료제를 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00040
    .
  169. 청구항 166 내지 168 중 어느 한 항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 추가의 자궁수축억제제인, 방법.
  170. 대상체에서 조기 진통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 141 내지 165 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  171. 대상체에서 제왕절개 분만에 앞서 진통의 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 141 내지 165 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  172. 대상체에서 생리통의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 청구항 141 내지 165 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  173. 청구항 166 내지 172 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 약 24주 내지 약 34주의 임신 기간을 특징으로 하는, 방법.
  174. 청구항 166 내지 173 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 상기 제공 이후 자궁 수축의 진폭의 감소를 나타내는, 방법.
  175. 청구항 174에 있어서, 상기 감소가 상기 제공에 앞서 기록된 상기 대상체에서의 자궁 수축의 진폭의 측정치에 비해 약 40% 내지 약 50%만큼인, 방법.
  176. 청구항 166 내지 175 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  177. 청구항 176에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
  178. 청구항 166 내지 177 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  179. 청구항 166 내지 177 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  180. 청구항 166 내지 179 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 옥시토신 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  181. 청구항 180에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 옥시토신 수용체 길항제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  182. 청구항 180에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 옥시토신 수용체 길항제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  183. 청구항 180 내지 182 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥시토신 수용체 길항제가 아토시반, 레토시반, 바루시반, 에펠시반, 및 놀라시반으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  184. 청구항 166 내지 183 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 베타작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  185. 청구항 184에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 베타작용제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  186. 청구항 184에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 베타작용제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  187. 청구항 184 내지 186 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베타작용제가 테르부탈린, 리토드린, 헥소프레날린, 알부테롤, 페노테롤, 닐리드린, 및 오르시프레날린으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  188. 청구항 166 내지 187 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 칼슘 통로 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  189. 청구항 188에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 칼슘 통로 억제제를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  190. 청구항 188에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 칼슘 통로 억제제를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  191. 청구항 188 내지 190 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 통로 억제제가 디하이드로피리딘인, 방법.
  192. 청구항 191에 있어서, 상기 디하이드로피리딘이 니페디핀 및 니카르디핀으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  193. 청구항 166 내지 192 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 마그네슘염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  194. 청구항 193에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  195. 청구항 193에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  196. 청구항 193에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 마그네슘염을 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  197. 청구항 166 내지 196 중 어느 한 항에 있어서, 상기 마그네슘염이 황산마그네슘인, 방법.
  198. 청구항 166 내지 197 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 일산화질소 공여체를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  199. 청구항 198에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 일산화질소 공여체를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  200. 청구항 198에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 일산화질소 공여체를 정맥내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  201. 청구항 198 내지 200 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일산화질소 공여체가 니트로글리세린인, 방법.
  202. 청구항 166 내지 201 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  203. 청구항 202에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  204. 청구항 202에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 프로게스테론 또는 17-α-하이드록시프로게스테론 카프로에이트를 질내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  205. 청구항 166 내지 204 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  206. 청구항 205에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 코르티코스테로이드를 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  207. 청구항 205에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 상기 코르티코스테로이드를 근육내 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  208. 청구항 205 내지 207 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드가 베타메타손, 덱사메타손, 및 하이드록시코르티손으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  209. 청구항 166 내지 208 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 니페디핀을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  210. 청구항 166 내지 208 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체에게 치료학적 유효량의 상기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 아토시반을 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
  211. 청구항 141 내지 165 중 어느 한 항의 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는, 키트.
  212. 청구항 211에 있어서, 상기 사용 설명서가 조기 진통을 경험하는 또는 겪는 위험에 처한 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  213. 청구항 212에 있어서, 상기 대상체가 약 24주 내지 약 34주의 임신 기간을 특징으로 하는, 키트.
  214. 청구항 211 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 수용액과 혼합하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  215. 청구항 211 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 경구 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
  216. 청구항 211 내지 213 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사용 설명서가 상기 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 정맥내 투여하도록 상기 키트의 사용자에게 알려주는, 키트.
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