JP2023002668A - ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 - Google Patents
ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023002668A JP2023002668A JP2022166814A JP2022166814A JP2023002668A JP 2023002668 A JP2023002668 A JP 2023002668A JP 2022166814 A JP2022166814 A JP 2022166814A JP 2022166814 A JP2022166814 A JP 2022166814A JP 2023002668 A JP2023002668 A JP 2023002668A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- subject
- represented
- contraction
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 title claims abstract description 151
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 6
- MFYNLGQKRUZXHD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropyl)-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical class OCCCC1(SCCN1)C(=O)N MFYNLGQKRUZXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 577
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 174
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 110
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 17
- 238000009739 binding Methods 0.000 abstract description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 286
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- 238000000034 method Methods 0.000 description 173
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 167
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 167
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 167
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 167
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 133
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N atosiban Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)NCC(N)=O)CSSCCC(=O)N1 VWXRQYYUEIYXCZ-OBIMUBPZSA-N 0.000 description 124
- 229960002403 atosiban Drugs 0.000 description 124
- 108700007535 atosiban Proteins 0.000 description 124
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 114
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 114
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 107
- -1 (3S)-3-({[(2S)-3-(biphenyl-4-ylsulfonyl)-1,3-thiazolidin-2-yl]carbonyl}-amino)-3-(4-fluorophenyl)propyl Chemical group 0.000 description 105
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 91
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 88
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 74
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 72
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 67
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 63
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 61
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 57
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 57
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 57
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 57
- 229940122828 Oxytocin receptor antagonist Drugs 0.000 description 56
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 54
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 48
- 208000037805 labour Diseases 0.000 description 47
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 44
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 38
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 38
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 37
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 37
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 37
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 35
- 230000003454 betamimetic effect Effects 0.000 description 34
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 34
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 159000000003 magnesium salts Chemical group 0.000 description 30
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 30
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 28
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 28
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 28
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 28
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 28
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 27
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 25
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 25
- UGNGRKKDUVKQDF-IHOMMZCZSA-N barusiban Chemical compound N1C(=O)CCSCC[C@@H](C(=O)N(C)[C@H](CO)CCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 UGNGRKKDUVKQDF-IHOMMZCZSA-N 0.000 description 24
- 108010040145 barusiban Proteins 0.000 description 24
- 229950009748 barusiban Drugs 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 23
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 21
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 21
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 21
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 19
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 description 19
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 17
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 17
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 17
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical class OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 16
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 14
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 14
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 13
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 12
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 12
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 11
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 11
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 11
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 10
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 10
- FSGKNSDQCZJRHO-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1-[[3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(SCC1)C(=O)NC(CC)(C1=CC=C(C=C1)F)OC(C(C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)=O)C1=CC=CC=C1 FSGKNSDQCZJRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 10
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 9
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 9
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 9
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 9
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 description 9
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 9
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 9
- 229960001634 ritodrine Drugs 0.000 description 9
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 230000013948 uterine smooth muscle contraction Effects 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N Epelsiban Chemical compound O=C([C@H](N1[C@@H](C(N[C@@H](C1=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)=O)[C@@H](C)CC)C=1C(=NC(C)=CC=1)C)N1CCOCC1 UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N 0.000 description 8
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229950009963 epelsiban Drugs 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 7
- MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N D-myo-Inositol 1,4,5-trisphosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-XJTPDSDZSA-N 0.000 description 7
- 102000046014 Peptide Transporter 1 Human genes 0.000 description 7
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 7
- 101150103667 Slc15a1 gene Proteins 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 7
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 7
- PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N prostaglandin F2alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 7
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 7
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 7
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YWIHGHOTVHUWJN-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-(methylamino)acetic acid Chemical compound NCC(O)=O.CNCC(O)=O YWIHGHOTVHUWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- VLKPHJQULXJQSP-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CCO)NC(=O)C1SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VLKPHJQULXJQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 4
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 4
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 4
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121791 Prostaglandin F2 alpha receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 1,4,5-IP3 Natural products OC1C(O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 101000579300 Homo sapiens Prostaglandin F2-alpha receptor Proteins 0.000 description 3
- 206010022840 Intraventricular haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APZRCDDYXIYNBW-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-3-[[3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] 2-amino-3-methylbutanoate methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C(N)C(=O)OCCC(NC(=O)C1SCCN1S(=O)(=O)c1ccc(cc1)-c1ccccc1)c1ccc(F)cc1 APZRCDDYXIYNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001275 ca(2+)-mobilization Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 3
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 3
- 210000003785 decidua Anatomy 0.000 description 3
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007897 gelcap Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- TVXOQBUDZTYJHF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[1-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1,3-thiazolidine-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCSC1C(=O)NC(CCO)C1=CC=C(F)C=C1 TVXOQBUDZTYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 3
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALBQXDHCMLLQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 2
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 2
- 101000953562 Dendroaspis angusticeps Kunitz-type serine protease inhibitor homolog calcicludine Proteins 0.000 description 2
- 101000723297 Dendroaspis polylepis polylepis Calciseptin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000530 Gallium indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000685323 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] flavoprotein subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035044 Myosin light chain kinase, smooth muscle Human genes 0.000 description 2
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036595 Premature delivery Diseases 0.000 description 2
- 206010036603 Premature rupture of membranes Diseases 0.000 description 2
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 2
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 2
- OLUJSZLBWZWGJT-HGBKYHTQSA-N [(2s,4z)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-[4-(2-methylphenyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C(=N/OC)\C[C@@H](CO)N1C(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=C1 OLUJSZLBWZWGJT-HGBKYHTQSA-N 0.000 description 2
- UUIBKACUTXYSAK-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-3-[[3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)OCCC(NC(=O)C1SCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(F)C=C1 UUIBKACUTXYSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXNLCSXBJCPWGL-UHFFFAOYSA-N [Ga].[As].[In] Chemical compound [Ga].[As].[In] KXNLCSXBJCPWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 102000046038 human SDHA Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 2
- 229950000833 nolasiban Drugs 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003336 oxytocin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121361 oxytocin antagonists Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004325 uterine smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropan-2-one Chemical compound CC(=O)CF MSWVMWGCNZQPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJPLYPJQZYBLI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCC(N)C1=CC=C(F)C=C1 CCJPLYPJQZYBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VIKQINFKCJASDR-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CSCC1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CSCC1)C1=CC=CC=C1 VIKQINFKCJASDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017033 Cerebral visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 description 1
- 102000001045 Connexin 43 Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108091072036 F family Proteins 0.000 description 1
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024448 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Human genes 0.000 description 1
- 101710115969 Prostaglandin E2 receptor EP2 subtype Proteins 0.000 description 1
- 229940101758 Prostaglandin F receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N Streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YZTFXSNBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 208000035010 Term birth Diseases 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLUJSZLBWZWGJT-KOXKPCSVSA-N [(2s,4e)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl]-[4-(2-methylphenyl)phenyl]methanone Chemical compound C1C(=N/OC)/C[C@@H](CO)N1C(=O)C1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=C1 OLUJSZLBWZWGJT-KOXKPCSVSA-N 0.000 description 1
- UUIBKACUTXYSAK-YCVJPRETSA-N [(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-[[(2S)-3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC[C@@H](C1=CC=C(C=C1)F)NC(=O)[C@@H]1SCCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1 UUIBKACUTXYSAK-YCVJPRETSA-N 0.000 description 1
- BKHLLRSGQHTVMA-VFGMFICWSA-N [(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-[[(2S)-3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC[C@H](NC(=O)[C@@H]1SCCN1S(=O)(=O)c1ccc(cc1)-c1ccccc1)c1ccc(F)cc1 BKHLLRSGQHTVMA-VFGMFICWSA-N 0.000 description 1
- BKHLLRSGQHTVMA-UHFFFAOYSA-N [3-(4-fluorophenyl)-3-[[3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1,3-thiazolidine-2-carbonyl]amino]propyl] 2-amino-3-methylbutanoate hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)C(=O)OCCC(NC(=O)C1SCCN1S(=O)(=O)c1ccc(cc1)-c1ccccc1)c1ccc(F)cc1 BKHLLRSGQHTVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N dideuterio-[dichloro(deuterio)methyl]-lambda3-chlorane Chemical compound C(Cl([2H])[2H])(Cl)(Cl)[2H] PREAJPIKNPDDON-APAIHEESSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000007337 electrophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002219 extraembryonic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000012241 membrane hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZCEKUVXWYVCXST-UHFFFAOYSA-N n-sulfanylacetamide Chemical compound CC(=O)NS ZCEKUVXWYVCXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001819 pancreatic juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N tris(2-aminoethyl)amine Chemical compound NCCN(CCN)CCN MBYLVOKEDDQJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
Abstract
Description
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、記載されている値の上下10%以内である値を指す。
本発明は、化合物I(以下の式Iによって表される(3S)-3-({[(2S)-3-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-1,3-チアゾリジン-2-イル]カルボニル}-アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピルL-バリネート)及びその塩が、3-([1,1'-ビフェニル]-4-イルスルホニル)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-1,3-チアゾリジン-2-カルボキサミド(以下の式IIによって表される)にインビボで変換されるという発見に基づく。これまでにUS8,415,480に記載されている化合物IIは、競合放射性リガンド結合アッセイによって決定した場合にヒトFP-Rに対して6nMの阻害定数(Ki)を呈することから、この化合物は、プロスタグランジンF受容体のアンタゴニストである(Ki値の決定に有用な競合放射性リガンド結合アッセイの実験詳細は、例えば、US8,415,480、実施例51に記載されている)。対象への投与後、化合物Iは、消化管内に存在するものなどの内因性エステラーゼの活性のために、インビボで脱エステル化して化合物IIを形成することが見出されている。
化合物Iの塩化物塩(以下に式IIIとして表記される(3S)-3-({[(2S)-3-(ビフェニル-4-イルスルホニル)-1,3-チアゾリジン-2-イル]カルボニル}-アミノ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピルL-バリネート塩酸塩)は、以下の実施例に記載されるように、いくつかの明確に異なる実験手順を使用して容易に結晶化されることが発見された。化合物IIIは、異なる周囲条件下で様々な媒体から結晶化すると、単一の再現可能な結晶形態をとる。さらに、化合物IIIのこの結晶形態は、周囲条件下かつ上昇した相対湿度の存在下で長期の安定性を呈する。以下に提示される実施例にさらに詳細に記載されるように、化合物IIIは低い吸湿性を呈し、したがって、局所的雰囲気から水分を吸収する性質を示さない。したがって化合物IIIは、加水分解などの化学的変化に対する抵抗性、ならびに不純物の組み込みに対する抵抗性を呈する。例えば、結晶形態の化合物IIIには、大気水に関連する不純物が容易に組み込まれない。化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日~約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与される。
化合物Iならびにその塩は、プロスタグランジンF受容体の堅実な阻害剤であり、子宮収縮を弱化させるために、プロスタグランジンF2αなどのプロスタグランジンFファミリーメンバーと対応するプロスタグランジンF受容体との相互作用をインビボでアンタゴナイズするために使用され得る。化合物I及びその塩は、早期分娩を処置または防止するために、妊娠中のヒト女性対象などの対象に投与され得る。内因性プロスタグランジンF2αは、オキシトシンによって開始されるシグナル伝達カスケードに応答して、子宮上皮細胞で合成され、子宮上皮細胞によって放出される。子宮筋細胞の細胞外表面上のPGF2α-RにPGF2αが結合すると、ホスホリパーゼCが、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート(PIP2)を切断して、ジアシルグリセロール(DAG)及びイノシトール-1,4,5-トリスホスフェート(IP3)をもたらす。IP3は次いで、細胞内カルシウム(Ca2+)筋小胞体の放出を増強する。カルシウムストアの急な増加は、最終的に、子宮筋の収縮と、胎児の発達を支えるプロゲステロン分泌構造である黄体の内皮細胞の壊死とをもたらす。PGF2α分泌の調節不全により引き起こされる子宮収縮の異常開始及び黄体の分解は、早期分娩につながり得る。化合物I及びその塩、例えば化合物IIIは、PGF2αRとのPGF2αの会合を阻害することにより、ホスホリパーゼCにより媒介されるIP3の形成、及びその後の細胞内カルシウムストアの動員を弱化させ得る。したがって、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、対象の分娩の開始を、例えば、1日または1週間以上、例えば約1日~約16週間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、もしくは30日、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、もしくは16週間)遅延させるために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、帝王切開前の分娩を防止するために対象に投与されてもよい。さらに、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、月経困難症の予防及び/または処置のために対象に投与されてもよい。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIはまた、膣出血及び子宮膜の破裂など、分娩に関連する1つ以上の症状を軽減するために、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与されてもよい。
分娩の開始に関与するプロセスは未だ完全には定義されていないが、満期及び早期両方の出産における炎症の重要性を裏付ける証拠が増加している。分娩の開始中、プロスタグランジン、サイトカイン、及びマンガンスーパーオキシドジスムターゼを含むいくつかの炎症促進性因子が全身で増加する。加えて、炎症は、感染誘発性の早期分娩に強く関連付けられている。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、インビボでの投与に好適な生体適合性形態で、妊娠中の女性ヒト対象などの対象に投与するための薬学的組成物へと製剤化され得る。したがって、一態様において、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混和した、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIを含有する、薬学的組成物を提供する。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、例えば、経口投与されても、または静脈内注入によって投与されてもよい。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、単独で使用されてもよいし、あるいは、本明細書に記載の治療剤(例えば、子宮収縮抑制剤)の中でもとりわけ、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン、またはそれらの変異体、製剤、結晶形態、もしくは誘導体などの、子宮収縮及び/または黄体退縮の阻害に有用な1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用されてもよい。化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、本明細書に記載のオキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、一酸化窒素ドナー、プロゲステロンもしくはその変異体、またはコルチコステロイドなどの追加の活性薬剤と混和され、単一の組成物で患者に投与されてもよいし、あるいは、化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、追加の活性薬剤とは別々に患者に投与されてもよい。例えば、化合物Iまたはその塩、例えば化合物III、及び追加の活性薬剤は、患者に逐次投与されてもよい。
以下に示すスキーム1に従って、化合物I及びその塩化物塩(化合物III)を調製した。この実施例は、化合物Iを合成するために行った段階1~6と表記される段階のそれぞれを説明する。
スキーム1.化合物I及びその塩化物塩の調製
非臨床薬理学
化合物I及びその塩は、消化管投与後、化合物IIに急速に変換される。化合物IIは、早期子宮収縮の阻害による早期分娩の管理のために開発中である、競合的かつ可逆的なプロスタグランジンF2α受容体アンタゴニスト(ヒトFP2α受容体Ki=6nM)である。有効性薬理学(子宮収縮抑制作用)は、後期妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデルにおいて実証されている。
HEK293-EBNA細胞で発現した組換えFP受容体に対する化合物I及び化合物IIの親和性を分析することにより、プロスタグランジンF2α受容体に対するこれらの化合物の阻害効力を評価した。その結果は、ヒト受容体に対する化合物I及び化合物IIの高い結合親和性を示す(表2参照)。
後期(妊娠19~21日)の麻酔した妊娠ラットにおける自発性子宮活動のモデル(Kawarabayashi et al.Am.J.Obstet.Gynecol.175:1348-1355(1996)及びShinkai et al.J.Pharm.Pharmacol.52:1417-1423(2000))において、化合物I及び化合物IIの子宮収縮抑制作用を調査した。簡潔に述べると、後期妊娠中の雌ラットをウレタンで麻酔した。1つの妊娠子宮角を露出させ、生理食塩水で満たしたラテックスバルーンを先端に搭載したポリエチレンカテーテルを内腔に挿入した。カテーテルは、圧力トランスデューサーを介して増幅/記録システムに接続されていた。漸増用量の化合物I(メシル酸塩として)または化合物IIを、経口投与、または10分間の静脈内点滴により注入した。静脈内投与では、10分の注入期間中のAUCを計算することにより、子宮収縮活動を数量化した。
この実施例は、化合物Iの結晶塩形態を生成し特徴決定するために実施した実験を説明する。
化合物Iのメシル酸塩は、XRPDによって非晶質であると決定された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。メシル酸塩から遊離塩基を合成し、様々な塩の調製に使用した。この塩合成から結晶性硫酸水素塩を直接得た。異なる溶媒混合物及び結晶化技術を使用して、3つの塩:塩酸塩、フマル酸塩、及びリン酸二水素塩を結晶化した。塩酸塩は、高い相対湿度(RH)で低い吸湿性、拡大した安定性を呈するようであり、様々な明確に異なる実験条件から結晶化すると単結晶形態をとる。
本明細書に記載のX線粉末回折分析は、CuKα線を使用し、Shimadzu XRD-6000 X線粉末回折計で行った。この機器は、長高精度焦点(long fine focus)X線管を備えている。管電圧及びアンペア数は、それぞれ40kV及び40mAに設定した。発散スリット及び散乱スリットは1°に設定し、受光スリットは0.15mmに設定した。回折された放射をNaIシンチレーション検出器によって検出した。2.5~40°2θで3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)においてθ-2θ連続走査を使用した。シリコン標準を毎日分析して機器のアライメントを点検した。シリコン試料ホルダを用いて試料を分析した。
メシル酸塩から化合物Iの遊離塩基を生成する複数の試みを行った。その結果は図4に記載されている。はじめに、塩1当量当たり1当量の水酸化ナトリウムを使用した。プロトンNMRはメタンスルホン酸ピークの存在を示した。メシル酸塩の塩化メチレン溶液とNaOH水溶液とを1:2の塩:塩基比で混合したときに完全な反応が達成された。有機層を数回洗浄した後に分離し、蒸発させた。得られたペースト様または粘性の油状物質を真空中で乾燥させて、非晶質固体を得た。この遊離塩基を、1H NMR及びラマン分光法によって分析した(それぞれ図15及び図16)。その後の塩スクリーニング研究は、この遊離塩基を出発材料として使用した(図5A~7Cに要約されている)。
化合物Iの塩を12種調製した。遊離塩基のアセトン溶液におよそ25モル過剰量の硫酸を添加することにより、結晶性硫酸水素塩を沈殿させた。合成ステップの他の塩は、顕微鏡法により非複屈折、またはXRPDにより非晶質であるようであった(図5A~7C)。プロトンNMRにより、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、及び硫酸塩を分析した。
有機塩基のプロトンNMRスペクトルは、バリン断片のメチル基に対応するおよそ1ppmにおける2つの二重線を示した。メチル基はキラル炭素中心にあり、したがって、プロトンNMRにおいて当量ではない。メチル基の2つの二重線は、次の化合物Iの塩:ベシル酸塩、クエン酸塩、エシル酸塩、硫酸水素塩(より重なっていた)、及び硫酸塩(より重なっていた)で観察された。メシル酸塩及び塩化物塩の1H NMRスペクトルにおいて、6つの水素原子に対応する約1ppmにおける二重線は、メチル基の2つの二重線の完全な重なりから生じた(図13及び図21A~21D)。
熱的技術、1H NMR、及び自動化水分吸着/脱着分析によって、結晶性塩化物塩を分析した。DSCでおよそ147℃の吸熱は、溶融吸熱で通常観察されるものよりも広いようであった。およそ4%の重量損失が25~160℃(分析したアセトンスラリー試料、図20)で観察された。塩化物塩の1H NMRは構造と一致していた(図21A~21D)。しかしながら、異なる試料が分析されたため(1:1アセトン:トルエン混合物の低速蒸発)、このデータは熱的分析における重量損失と相関し得ない。アセトンスラリーからの塩化物塩をおよそ50℃で1日間真空乾燥させた。得られた試料は、XRPDにより元の塩と同様であった(図22)。熱的データは図23に提示されている。熱的データの比較に基づくと、乾燥した物質は、25~100℃(元の塩化物塩の0.6%に対して0.2%)及び100~160℃(3.5%に対して2.5%)でより低い重量損失を有した(図24)。これは、真空乾燥でいくらかの溶媒が除去されたことを示した。しかしながら、DSCでおよそ146~147℃の吸熱は依然として広かった(図25)。部分的な分解がおそらく溶融中に起こった(分解ベースライン及び対応するTGの重量損失に留意されたい)。
化合物Iの硫酸水素塩と硫酸塩との両方を調製した。およそ25モル過剰量の硫酸を添加することにより、遊離塩基のアセトン溶液から硫酸水素塩を沈殿させた。この沈殿物は、XRPDによって結晶性であることが見出された(図38)。硫酸水素塩の熱的データは図32に示されている。およそ68℃における広い吸熱は、およそ1%の重量損失に対応し、おそらく脱溶媒和(脱水)に起因するものであった。分解はより高い温度で起こった。これは、およそ65%RHで3日後に潮解しなかった(図32)。硫酸塩は、酸1当量当たり2当量の遊離塩基を使用して調製した。化合物Iの硫酸塩を結晶化する試みは成功しなかった(図5A~7C)。プロトンNMRによって硫酸水素塩及び硫酸塩を分析した(図33及び図34)。NMRスペクトルに差異が認められた。例えば、バリン断片のメチル基は異なるカップリングを有するようであった。
1:1メチルエチルケトン:n-ブチルアセテート混合物からリン酸二水素塩を結晶化した(図5A~7C)。これは、硫酸水素塩のものと同様のX線パターンを呈した(図43)。分析中の試料の損失のため、リン酸二水素塩の特徴決定はXRPDに限定された。さらなる分量の結晶塩を調製する試みは成功しなかった。第1の試みの間に低結晶性物質が生成された(図5A~7C)。低結晶性塩の再結晶化は粘性の固体をもたらした。この物質は、真空中で乾燥した後に依然として粘性であった。実験室の湿度はスケールアップ結晶化中におよそ62%RHであり、この物質の吸湿性のため物質に影響を与えた可能性が高い。リン酸二水素塩を結晶化するさらなる試みは行わなかった。
メタノール:トルエン1:1混合物から少量のフマル酸塩を結晶化した(図5A~7C)。およそ62%RHの実験室湿度で結晶塩をスケールアップする試みを行ったが成功しなかった。顕微鏡法によるといくらかの結晶性固体が存在したが、主に油状の物質が生じた。この粘性固体を真空中で乾燥すると、主に非晶質の物質が得られた。元々調製された結晶塩を播種実験に使用した。しかしながら、結晶性物質は生成されなかった。フマル酸塩の吸湿性の性質を相対湿度研究において確認した。
化合物Iのメシル酸塩は、XRPDによって非晶質であると見出された。この物質を結晶化させる試みは成功しなかった。
経口投与される薬物のバイオアベイラビリティは、腸管バリアを横断して輸送される能力に大いに左右される。より高い腸細胞分化度を達成する能力のためにJ.Foghによって樹立されたヒト結腸腺癌に由来するCaco-2細胞は、腸上皮を通した薬物の輸送を調査するためのインビトロモデルとして使用することができる。これらの細胞は、コラーゲンでコーティングされたポリカーボネート膜で増殖すると極性化上皮細胞の単層を形成する。分化細胞の単層は、小腸上皮の適切なモデルとなる。細胞コンフルエンスから始まる分化のプロセスは、十分に発達した微絨毛との刷子縁の形成、密着した頂端結合(apical junctions)、ならびに酵素、受容体、輸送系、イオンチャネル、及び脂質分子を含む膜成分の極性分布をもたらす。
Caco-2細胞株(ヒト結腸腺癌細胞)を対照細胞バンク(Biosearch S.p.A,Gerenzano-Italy)から得た。ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)、ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸溶液、L-グルタミン200mM、ペニシリン/ストレプトマイシン溶液、カルシウム及びマグネシウムを含まないトリプシン-EDTA溶液は、Celbio(Milan,Italy)から購入した。HEPES、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリシン-サルコシン(Gly-Sar)は、Sigma(Milan,Italy)から購入した。
10%のウシ胎仔血清、2%のL-グルタミン200mM、及び1%の非必須アミノ酸溶液を補充したDMEMでCaco-2細胞を培養した。
無細胞トランスウェルで非特異的結合及び回収を評価した。二連の無細胞トランスウェル内で1.5、3、及び6μMにおいて化合物Iを試験した。この試験は、頂端区画と側底区画との間のpH勾配において行った。頂端区画(ドナー)は6.5の緩衝液pHを有し、一方で側底区画(レシーバ)は7.4の緩衝液pHを有した。次の時間:側底区画(レシーバ)では60分及び120分、ならびに頂端区画(ドナー)では120分で試料採取を行った。得られた試料をLC-MSによって分析し、回収率を評価するために化合物Iと化合物IIとの両方を監視した。
化合物Iと化合物IIとの両方の安定性を試験中に評価した。これらの化合物を1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。化合物の開始濃度を評価するため、各溶液のアリコートをゼロ時間(t=0)で試料採取した。溶液を輸送実験の期間中37℃でインキュベートした。化合物I及び化合物IIの最終濃度を評価するために、各溶液のアリコートを実験の終了時(t=120)に試料採取した。LC-MSによって試料を分析した。
化合物Iを1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。各濃度/試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配pHで行った:頂端区画(粘膜)はpH6.5であり、側底区画(漿膜)はpH7.4であった。
化合物IIを1.5、3、及び6μMの濃度でHBSS緩衝液(1%DMSOの最終濃度)に溶解させた。各濃度/試料採取時間を二連ウェルで用いた。この試験は勾配pHで行った:頂端区画(粘膜)はpH6.5であり、側底区画(漿膜)はpH7.4であった。
活性輸送体PepT1を遮断するために、分化細胞を10mMのGly-Sarで30分間にわたって前処置した。
インキュベーション後試料中の化合物II及び化合物Iの濃度を、さらなる希釈を一切行わずに、付録(第7.1節)に報告される高性能液体クロマトグラフィ/質量分析(LC/MS)法によって決定した。
使用したCaco-2細胞単層の実験前TEER値は、850~1160Ω×cm2の範囲であり、密着結合したコンフルエントな単層を示している。実験終了時のTEER値は、細胞単層の完全性の影響を伴わず、平均で170Ω×cm2(680から990Ω×cm2に)減少した。ルシファーイエロー試験は実験後の全ての単層の完全性を裏付け、実際に、実験後の側底区画内で検出されたルシファーイエローの量は全てのウェルで常に1%未満であった。図55は、化合物Iに対する非特異的結合試験で得られたデータを報告する図である。この試験条件において、化合物Iは、試験した全ての用量において頂端区画内で回収されることが証明された。化合物Iは、試験したいずれの用量でも側底区画内で検出されなかった。化合物Iの非特異的結合は除外された。化合物IIは、いずれの区画でも検出されなかった。図55は、化合物I及び化合物IIに対する安定性試験で得られたデータを報告する図である。両方の化合物が、37℃のHBSS緩衝液(2%DMSOの最終濃度)で60及び120分間の試験条件において安定であることが証明された。図56A~56Eは、化合物Iに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は細胞単層を通過しなかった。頂端から側底への試験において、60分後と120分後とのいずれでも受容区画内で化合物Iは検出されなかったが、側底区画では実験終了時に漸増濃度の化合物IIが検出された。化合物IIの通過率は表に報告されている。頂端から側底への実験の終了時に、頂端区画では、低い回収率の化合物Iが観察され、一方で、漸増濃度の化合物IIが検出された(高い回収率)。頂端区画における120分後の化合物IIの増加した濃度は、化合物を脱エステル化することのできるCaco-2細胞内の細胞外及び細胞内エステラーゼの存在によって説明され得る(Kern et al.J.Agric.Food Chem.51:7884-7891(2003))。側底から頂端への試験において、受容区画内に化合物Iは検出されなかったが、低濃度の化合物IIは検出された。したがって、化合物Iは、化合物IIのようにCaco-2単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。図57A~57Eは、化合物IIに対する双方向透過性試験で得られたデータを報告する図である。この化合物は、頂端から側底への良好な通過率と、側底から頂端区画への低い透過率とを示した。ドナー区画内の濃度が既知であったため、Pappを計算した。化合物IIは、Caco-2単層を通る良好な受動的通過性を有する。排出は検出されなかった。図58A~58Cは、Caco-2細胞単層を10mMのGly-Sarで(PepT1輸送体を飽和させるために)前処置した阻害試験で得られたデータを報告する図である。化合物Iは受容区画内で検出されなかったが、化合物IIの通過は観察された。通過率は、この試験において線形ではなかった。
この研究では、Caco-2細胞試験系(細胞不含)における化合物Iの非特異的結合を評価し、除外した。化合物Iはこの試験条件において安定であった。双方向透過性試験において、化合物Iから化合物IIへの変換を評価し確認した。化合物Iは、試験した条件下で細胞単層を通過しなかった。したがって、化合物Iは、脱エステル化した化合物IIのようにCaco-2細胞単層を通して移送及び輸送される可能性が高い。
化合物Iまたはその塩、例えば化合物IIIは、子宮収縮の発生を低減させるため、また分娩の開始を遅延させるために、ヒト対象などの対象に、例えば、オキシトシン受容体アンタゴニスト、ベータミメティック、カルシウムチャネル阻害剤、マグネシウム塩、または一酸化窒素ドナーなどの1つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されてもよい。
早期出産の動物モデルにおけるカルシムチャネル遮断薬またはオキシトシン受容体アンタゴニストと組み合わせた化合物Iの治療効果を調査するために、初回妊娠中のCD-1マウスを、17日の妊娠初期に分娩の確立された誘導因子で処置し、その後、様々な投与量の化合物Iの塩化物塩(化合物III;10mg/kg、30mg/kg、または100mg/kg、それぞれ経口投与)を単独で、またはニフェジピン(5mg/kg、経口投与)もしくはアトシバン(300mg/kg、皮下投与)と組み合わせて投与した。処置コホート及び対照コホートの各マウスにおける誘導から第1子の出産までの時間、各コホートの全マウス間での誘導から出産完了までの時間からの時間、及び各コホートのマウス間での子孫の生存率を測定することにより、子宮収縮抑制作用を評価した。この研究で使用した早期出産の誘導因子は、頸部拡張を促進し、子宮収縮及びプロスタグランジンへの感受性の増進を引き起こすステロイド性抗黄体ホルモンであるRU486(別称ミフェプリストン)、及び炎症の媒介物であるリポ多糖(LPS)であった。
オキシトシン受容体アンタゴニスト及びカルシムチャネル遮断薬と組み合わせた、化合物I及びその塩(例えば化合物III)の活性代謝物である化合物IIの治療効果を調査するために、帝王切開による出産を体験している満期分娩前ヒト女性対象から子宮筋層生検を得た。この調査の目的の中には、子宮筋層収縮の頻度、ピーク振幅、及び持続時間、ならびに収縮1回当たりになされた仕事量、及び全収縮によりなされた全仕事量に対する、化合物II単独または追加の子宮収縮抑制との組み合わせの効果を特徴決定することがあった。この目標を達成するため、酸素添加クレブス液中でDMT Myograph 800 MS(ADINSTRUMENTS(商標))を使用し、並行した複数の筋肉標本の同時測定を容易にするADI Powerlabソフトウェアを用いた実験を行った。
本明細書において言及される全ての公開文献、特許、及び特許出願は、独立した公開文献または特許出願のそれぞれが参照により組み込まれるものと明確かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
[項目1]
式(I)によって表される化合物
[化1]
またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が追加の治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
[項目2]
前記化合物が式(III)によって表される、項目1に記載の薬学的組成物。
[化2]
[項目3]
前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、項目1または2に記載の薬学的組成物。
[項目4]
前記薬学的組成物が1つ以上の賦形剤を含む、項目1~3のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目5]
前記化合物が少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する、項目1~4のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目6]
前記純度が高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって確認される、項目5に記載の薬学的組成物。
[項目7]
前記純度がNMR分光法によって確認される、項目5に記載の薬学的組成物。
[項目8]
前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、項目1~7のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目9]
前記化合物または薬学的組成物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、項目1~8のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目10]
前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、項目1~7のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目11]
前記薬学的組成物がオキシトシン受容体アンタゴニストを含む、項目1~10のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目12]
前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバン(nolasiban)からなる群から選択される、項目11に記載の薬学的組成物。
[項目13]
前記薬学的組成物がベータミメティックを含む、項目1~12のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目14]
前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、項目13に記載の薬学的組成物。
[項目15]
前記薬学的組成物がカルシウムチャネル阻害剤を含む、項目1~14のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目16]
前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、項目15に記載の薬学的組成物。
[項目17]
前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、項目16に記載の薬学的組成物。
[項目18]
前記薬学的組成物がマグネシウム塩を含む、項目1~17のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目19]
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、項目18に記載の薬学的組成物。
[項目20]
前記薬学的組成物が一酸化窒素ドナーを含む、項目1~19のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目21]
前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、項目20に記載の薬学的組成物。
[項目22]
前記薬学的組成物がプロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む、項目1~21のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目23]
前記薬学的組成物がコルチコステロイドを含む、項目1~22のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目24]
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、項目23に記載の薬学的組成物。
[項目25]
前記薬学的組成物が、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニフェジピンとを含む、項目1~24のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目26]
前記化合物が式(III)によって表される、項目25に記載の薬学的組成物。
[項目27]
前記薬学的組成物が、式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを含む、項目1~26のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目28]
前記化合物が式(III)によって表される、項目27に記載の薬学的組成物。
[項目29]
前記化合物が約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する、項目1~28のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目30]
前記化合物が、約300μg/mL~約500μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、項目1~29のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目31]
前記化合物が、約380μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、項目30に記載の薬学的組成物。
[項目32]
前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、項目1~31のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目33]
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目32に記載の薬学的組成物。
[項目34]
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、項目33に記載の薬学的組成物。
[項目35]
前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、項目34に記載の薬学的組成物。
[項目36]
前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、項目35に記載の薬学的組成物。
[項目37]
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象の子宮収縮の振幅の低減を誘導する、項目1~36のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目38]
前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%~約50%である、項目37に記載の薬学的組成物。
[項目39]
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、前記対象において約1時間~約4時間の半減期を呈する、項目1~38のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目40]
前記化合物が、対象への前記化合物の投与後、約0.25時間~約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、項目1~39のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目41]
前記対象が哺乳動物である、項目37~40のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目42]
前記哺乳動物がヒトである、項目41に記載の薬学的組成物。
[項目43]
前記哺乳動物がイヌである、項目41に記載の薬学的組成物。
[項目44]
前記哺乳動物がラットである、項目41に記載の薬学的組成物。
[項目45]
前記投与が経口である、項目37~44のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目46]
前記投与が静脈内である、項目37~44のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目47]
前記化合物が式(III)によって表され、
[化3]
前記化合物が結晶状態である、項目1~46のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目48]
前記化合物が、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目47に記載の薬学的組成物。
[項目49]
前記化合物が、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する、項目48に記載の薬学的組成物。
[項目50]
前記化合物が、図19、22、29、45~49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、項目47~49のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目51]
前記化合物が、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、項目50に記載の薬学的組成物。
[項目52]
前記化合物が、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMR)ピークを呈する、項目47~51のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目53]
前記化合物が、図21A~図21Dに実質的に示されているような1H NMRスペクトルを特徴とする、項目47~52のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目54]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃~約147℃の吸熱を呈する、項目47~53のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目55]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する、項目54に記載の薬学的組成物。
[項目56]
前記化合物が、図20に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、項目55に記載の薬学的組成物。
[項目57]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する、項目54に記載の薬学的組成物。
[項目58]
前記化合物が、図23に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、項目57に記載の薬学的組成物。
[項目59]
前記化合物が、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%~約0.6%の重量損失を呈する、項目47~58のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目60]
前記化合物が、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%~約3.5%の重量損失を呈する、項目47~59のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目61]
前記化合物が、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、項目47~60のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目62]
対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
[化4]
またはその薬学的に許容される塩と、追加の治療剤とを、前記対象に投与することを含む、方法。
[項目63]
対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
[化5]
またはその薬学的に許容される塩と、追加の治療剤とを、前記対象に投与することを含む、方法。
[項目64]
対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物
[化6]
またはその薬学的に許容される塩と、追加の治療剤とを、前記対象に投与することを含む、方法。
[項目65]
前記化合物が式(III)によって表される、項目62~64のいずれかに記載の方法。
[化7]
[項目66]
前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、項目62~65のいずれかに記載の方法。
[項目67]
対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目1~61のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目68]
対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目1~61のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目69]
対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目1~61のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
[項目70]
前記化合物が約1nMの親和性でヒトプロスタグランジンF2α受容体に結合する項目62~69のいずれかに記載の方法。
[項目71]
前記化合物が、約300μg/mL~約500μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、項目62~70のいずれかに記載の方法。
[項目72]
前記化合物が、約380μg/mLの濃度で水溶液中に可溶性である、項目71に記載の方法。
[項目73]
前記化合物が、細胞におけるイノシトール三リン酸の合成を阻害する、項目62~72のいずれかに記載の方法。
[項目74]
前記細胞が哺乳動物細胞である、項目73に記載の方法。
[項目75]
前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、項目74に記載の方法。
[項目76]
前記ヒト細胞が子宮筋層細胞である、項目75に記載の方法。
[項目77]
前記子宮筋層細胞が子宮筋細胞である、項目76に記載の方法。
[項目78]
前記化合物が式(III)によって表され、
[化8]
前記化合物が結晶状態である、項目62~77のいずれかに記載の方法。
[項目79]
前記化合物が、約7.0°2θ、約8.1°2θ、約10.0°2θ、約20.1°2θ、約21.0°2θ、及び約23.5°2θにおける特徴的なX線粉末回折ピークを呈する、項目78に記載の方法。
[項目80]
前記化合物が、約12.0°2θ、約13.1°2θ、約14.1°2θ、約16.4°2θ、約18.4°2θ、及び約29.5°2θにおけるX線粉末回折ピークをさらに呈する、項目79に記載の方法。
[項目81]
前記化合物が、図19、22、29、45~49、及び54のうちのいずれか1つに実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、項目78~80のいずれかに記載の方法。
[項目82]
前記化合物が、図49に実質的に示されているようなX線粉末回折スペクトルを特徴とする、項目81に記載の方法。
[項目83]
前記化合物が、約1.1ppm、約3.3ppm、約4.9ppm、約5.4ppm、約7.1ppm、約7.7ppm、約7.9ppm、及び約8.0ppmを中心とする1H核磁気共鳴(NMR)ピークを呈する、項目78~82のいずれかに記載の方法。
[項目84]
前記化合物が、図21A~図21Dに実質的に示されているような1H NMRスペクトルを特徴とする、項目78~83のいずれかに記載の方法。
[項目85]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約145℃~約147℃の吸熱を呈する、項目78~84のいずれかに記載の方法。
[項目86]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約214℃のさらなる吸熱を呈する、項目85に記載の方法。
[項目87]
前記化合物が、図20に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、項目86に記載の方法。
[項目88]
前記化合物が、示差走査熱量測定によって測定した場合に約228℃のさらなる吸熱を呈する、項目85に記載の方法。
[項目89]
前記化合物が、図23に実質的に示されているような示差走査熱量測定曲線を特徴とする、項目88に記載の方法。
[項目90]
前記化合物が、25℃から100℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約0.2%~約0.6%の重量損失を呈する、項目78~89のいずれかに記載の方法。
[項目91]
前記化合物が、100℃から160℃に加熱されたとき、熱重量分析によって測定した場合に約2.5%~約3.5%の重量損失を呈する、項目78~90のいずれかに記載の方法。
[項目92]
前記化合物が、図24に実質的に示されているような熱重量分析曲線を呈する、項目78~91のいずれかに記載の方法。
[項目93]
前記対象が、約24週~約34週の妊娠期間を特徴とする、項目62~92のいずれかに記載の方法。
[項目94]
前記対象が、前記投与後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、項目62~93のいずれかに記載の方法。
[項目95]
前記低減が、前記投与前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%~約50%である、項目94に記載の方法。
[項目96]
前記化合物が、前記対象において約1時間~約4時間の半減期を呈する、項目62~95のいずれかに記載の方法。
[項目97]
前記化合物が、前記投与の約0.25時間~約2時間以内に、前記対象における最大血漿濃度に達する、項目62~96のいずれかに記載の方法。
[項目98]
前記対象が哺乳動物である、項目62~97のいずれかに記載の方法。
[項目99]
前記哺乳動物がヒトである、項目98に記載の方法。
[項目100]
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む項目62~99のいずれかに記載の方法。
[項目101]
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、項目62~99のいずれかに記載の方法。
[項目102]
前記方法が、前記対象にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与することを含む、項目62~101のいずれかに記載の方法。
[項目103]
前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に経口投与することを含む、項目102に記載の方法。
[項目104]
前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、項目102に記載の方法。
[項目105]
前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、項目102~104のいずれかに記載の方法。
[項目106]
前記方法が、前記対象にベータミメティックを投与することを含む、項目62~105のいずれかに記載の方法。
[項目107]
前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に経口投与することを含む、項目106に記載の方法。
[項目108]
前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に静脈内投与することを含む、項目106に記載の方法。
[項目109]
前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、項目106~108のいずれかに記載の方法。
[項目110]
前記方法が、前記対象にカルシウムチャネル阻害剤を投与することを含む、項目62~109のいずれかに記載の方法。
[項目111]
前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に経口投与することを含む、項目110に記載の方法。
[項目112]
前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に静脈内投与することを含む、項目110に記載の方法。
[項目113]
前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、項目110~112のいずれかに記載の方法。
[項目114]
前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、項目113に記載の方法。
[項目115]
前記方法が、前記対象にマグネシウム塩を投与することを含む、項目62~114のいずれかに記載の方法。
[項目116]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に経口投与することを含む、項目115に記載の方法。
[項目117]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に静脈内投与することを含む、項目115に記載の方法。
[項目118]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に筋肉内投与することを含む、項目115に記載の方法。
[項目119]
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、項目115~118のいずれかに記載の方法。
[項目120]
前記方法が、前記対象に一酸化窒素ドナーを投与することを含む、項目62~119のいずれかに記載の方法。
[項目121]
前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に経口投与することを含む、項目120に記載の方法。
[項目122]
前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に静脈内投与することを含む、項目120に記載の方法。
[項目123]
前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、項目120~122のいずれかに記載の方法。
[項目124]
前記方法が、前記対象にプロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを投与することを含む、項目62~123のいずれかに記載の方法。
[項目125]
前記方法が、前記プロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に経口投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目126]
前記方法が、前記プロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に膣内投与することを含む、項目124に記載の方法。
[項目127]
前記方法が、前記対象にコルチコステロイドを投与することを含む、項目62~126のいずれかに記載の方法。
[項目128]
前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に経口投与することを含む、項目127に記載の方法。
[項目129]
前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に筋肉内投与することを含む、項目127に記載の方法。
[項目130]
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、項目127~129のいずれかに記載の方法。
[項目131]
前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、ニフェジピンとを、前記対象に投与することを含む、項目62~130のいずれかに記載の方法。
[項目132]
前記化合物が式(III)によって表される、項目131に記載の方法。
[項目133]
前記方法が、治療有効量の式(I)によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、アトシバンとを、前記対象に投与することを含む、項目62~132のいずれかに記載の方法。
[項目134]
前記化合物が式(III)によって表される、項目133に記載の方法。
[項目135]
項目1~61のいずれかに記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット。
[項目136]
前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目135に記載のキット。
[項目137]
前記対象が、約24週~約34週の妊娠期間を特徴とする、項目136に記載のキット。
[項目138]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、項目135~137のいずれかに記載のキット。
[項目139]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目136~138のいずれかに記載のキット。
[項目140]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目136~138のいずれかに記載のキット。
[項目141]
式(II)によって表される化合物を含む薬学的組成物であって、
[化9]
前記薬学的組成物が追加の治療剤をさらに含む、薬学的組成物。
[項目142]
前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、項目141に記載の薬学的組成物。
[項目143]
前記薬学的組成物が1つ以上の賦形剤を含む、項目141または142に記載の薬学的組成物。
[項目144]
前記化合物が少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.9%の純度を有する、項目141~143のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目145]
前記純度が高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)によって確認される、項目144に記載の薬学的組成物。
[項目146]
前記純度がNMR分光法によって確認される、項目144に記載の薬学的組成物。
[項目147]
前記化合物または薬学的組成物が、対象への経口投与のために製剤化される、項目141~146のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目148]
前記化合物または薬学的組成物が、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、粉末、液体溶液、または液体懸濁液である、項目141~147のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目149]
前記化合物または薬学的組成物が、対象への静脈内投与のために製剤化される、項目141~146のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目150]
前記薬学的組成物がオキシトシン受容体アンタゴニストを含む、項目141~149のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目151]
前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、項目150に記載の薬学的組成物。
[項目152]
前記薬学的組成物がベータミメティックを含む、項目141~151のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目153]
前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、項目152に記載の薬学的組成物。
[項目154]
前記薬学的組成物がカルシウムチャネル阻害剤を含む、項目141~153のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目155]
前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、項目154に記載の薬学的組成物。
[項目156]
前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、項目155に記載の薬学的組成物。
[項目157]
前記薬学的組成物がマグネシウム塩を含む、項目141~156のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目158]
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、項目157に記載の薬学的組成物。
[項目159]
前記薬学的組成物が一酸化窒素ドナーを含む、項目141~158のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目160]
前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、項目159に記載の薬学的組成物。
[項目161]
前記薬学的組成物がプロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む、項目141~160のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目162]
前記薬学的組成物がコルチコステロイドを含む、項目141~161のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目163]
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、項目162に記載の薬学的組成物。
[項目164]
前記薬学的組成物が、式(II)によって表される化合物と、ニフェジピンとを含む、項目141~163のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目165]
前記薬学的組成物が、式(II)によって表される化合物と、アトシバンとを含む、項目141~164のいずれかに記載の薬学的組成物。
[項目166]
対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
[化10]
追加の治療剤とを、前記対象に提供することを含む、方法。
[項目167]
対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
[化11]
追加の治療剤とを、前記対象に提供することを含む、方法。
[項目168]
対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、
[化12]
追加の治療剤とを、前記対象に提供することを含む、方法。
[項目169]
前記追加の治療剤が追加の子宮収縮抑制剤である、項目166~168のいずれかに記載の方法。
[項目170]
対象の早期分娩を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目141~165のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
[項目171]
対象の帝王切開前の分娩を防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目141~165のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
[項目172]
対象の月経困難症を処置または防止する方法であって、前記方法が、治療有効量の項目141~165のいずれかに記載の薬学的組成物を前記対象に提供することを含む、方法。
[項目173]
前記対象が、約24週~約34週の妊娠期間を特徴とする、項目166~172のいずれかに記載の方法。
[項目174]
前記対象が、前記提供後に子宮収縮の振幅の低減を呈する、項目166~173のいずれかに記載の方法。
[項目175]
前記低減が、前記提供前に記録された前記対象の子宮収縮の振幅の測定値に対して約40%~約50%である、項目174に記載の方法。
[項目176]
前記対象が哺乳動物である、項目166~175のいずれかに記載の方法。
[項目177]
前記哺乳動物がヒトである、項目176に記載の方法。
[項目178]
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与することを含む、項目166~177のいずれかに記載の方法。
[項目179]
前記方法が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与することを含む、項目166~177のいずれかに記載の方法。
[項目180]
前記方法が、前記対象にオキシトシン受容体アンタゴニストを投与することを含む、項目166~179のいずれかに記載の方法。
[項目181]
前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に経口投与することを含む、項目180に記載の方法。
[項目182]
前記方法が、前記オキシトシン受容体アンタゴニストを前記対象に静脈内投与することを含む、項目180に記載の方法。
[項目183]
前記オキシトシン受容体アンタゴニストが、アトシバン、レトシバン、バルシバン、エペルシバン、及びノラシバンからなる群から選択される、項目180~182のいずれかに記載の方法。
[項目184]
前記方法が、前記対象にベータミメティックを投与することを含む、項目166~183のいずれかに記載の方法。
[項目185]
前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に経口投与することを含む、項目184に記載の方法。
[項目186]
前記方法が、前記ベータミメティックを前記対象に静脈内投与することを含む、項目184に記載の方法。
[項目187]
前記ベータミメティックが、テルブタリン、リトドリン、ヘキソプレナリン、アルブテロール、フェノテロール、ニリドリン、及びオルシプレナリンからなる群から選択される、項目184~186のいずれかに記載の方法。
[項目188]
前記方法が、前記対象にカルシウムチャネル阻害剤を投与することを含む、項目166~187のいずれかに記載の方法。
[項目189]
前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に経口投与することを含む、項目188に記載の方法。
[項目190]
前記方法が、前記カルシウムチャネル阻害剤を前記対象に静脈内投与することを含む、項目188に記載の方法。
[項目191]
前記カルシウムチャネル阻害剤がジヒドロピリジンである、項目188~190のいずれかに記載の方法。
[項目192]
前記ジヒドロピリジンが、ニフェジピン及びニカルジピンからなる群から選択される、項目191に記載の方法。
[項目193]
前記方法が、前記対象にマグネシウム塩を投与することを含む、項目166~192のいずれかに記載の方法。
[項目194]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に経口投与することを含む、項目193に記載の方法。
[項目195]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に静脈内投与することを含む、項目193に記載の方法。
[項目196]
前記方法が、前記マグネシウム塩を前記対象に筋肉内投与することを含む、項目193に記載の方法。
[項目197]
前記マグネシウム塩が硫酸マグネシウムである、項目193~196のいずれかに記載の方法。
[項目198]
前記方法が、前記対象に一酸化窒素ドナーを投与することを含む、項目166~197のいずれかに記載の方法。
[項目199]
前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に経口投与することを含む、項目198に記載の方法。
[項目200]
前記方法が、前記一酸化窒素ドナーを前記対象に静脈内投与することを含む、項目198に記載の方法。
[項目201]
前記一酸化窒素ドナーがニトログリセリンである、項目198~200のいずれかに記載の方法。
[項目202]
前記方法が、前記対象にプロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを投与することを含む、項目166~201のいずれかに記載の方法。
[項目203]
前記方法が、前記プロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に経口投与することを含む、項目202に記載の方法。
[項目204]
前記方法が、前記プロゲステロンまたは17-α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを前記対象に膣内投与することを含む、項目202に記載の方法。
[項目205]
前記方法が、前記対象にコルチコステロイドを投与することを含む、項目166~204のいずれかに記載の方法。
[項目206]
前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に経口投与することを含む、項目205に記載の方法。
[項目207]
前記方法が、前記コルチコステロイドを前記対象に筋肉内投与することを含む、項目205に記載の方法。
[項目208]
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される、項目205~207のいずれかに記載の方法。
[項目209]
前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、ニフェジピンとを、前記対象に提供することを含む、項目166~208のいずれかに記載の方法。
[項目210]
前記方法が、治療有効量の式(II)によって表される化合物と、アトシバンとを、前記対象に提供することを含む、項目166~208のいずれかに記載の方法。
[項目211]
項目141~165のいずれかに記載の薬学的組成物と、添付文書とを含む、キット。
[項目212]
前記添付文書が、早期分娩を経験しているまたは体験するリスクのある対象に前記化合物または薬学的組成物を投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目211に記載のキット。
[項目213]
前記対象が、約24週~約34週の妊娠期間を特徴とする、項目212に記載のキット。
[項目214]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を水溶液と混合するよう、前記キットの使用者に指示する、項目211~213のいずれかに記載のキット。
[項目215]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に経口投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目212又は213に記載のキット。
[項目216]
前記添付文書が、前記化合物または薬学的組成物を前記対象に静脈内投与するよう、前記キットの使用者に指示する、項目212又は213に記載のキット。
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023183345A JP2024012376A (ja) | 2016-01-04 | 2023-10-25 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662274674P | 2016-01-04 | 2016-01-04 | |
US62/274,674 | 2016-01-04 | ||
US14/987,586 US9447055B1 (en) | 2016-01-04 | 2016-01-04 | α-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
US14/987,586 | 2016-01-04 | ||
US201662395664P | 2016-09-16 | 2016-09-16 | |
US62/395,664 | 2016-09-16 | ||
US201662407918P | 2016-10-13 | 2016-10-13 | |
US62/407,918 | 2016-10-13 | ||
JP2018529284A JP7169573B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
PCT/EP2017/050099 WO2017118639A1 (en) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018529284A Division JP7169573B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023183345A Division JP2024012376A (ja) | 2016-01-04 | 2023-10-25 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023002668A true JP2023002668A (ja) | 2023-01-10 |
JP7377588B2 JP7377588B2 (ja) | 2023-11-10 |
Family
ID=57799697
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018529634A Active JP6933322B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のl−バリネート及びその塩形態、結晶多形 |
JP2018529284A Active JP7169573B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
JP2021129297A Active JP7432284B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-08-05 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のl-バリネート及びその塩形態、結晶多形 |
JP2022166814A Active JP7377588B2 (ja) | 2016-01-04 | 2022-10-18 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
JP2023183345A Pending JP2024012376A (ja) | 2016-01-04 | 2023-10-25 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018529634A Active JP6933322B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のl−バリネート及びその塩形態、結晶多形 |
JP2018529284A Active JP7169573B2 (ja) | 2016-01-04 | 2017-01-04 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
JP2021129297A Active JP7432284B2 (ja) | 2016-01-04 | 2021-08-05 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のl-バリネート及びその塩形態、結晶多形 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023183345A Pending JP2024012376A (ja) | 2016-01-04 | 2023-10-25 | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP4144351A1 (ja) |
JP (5) | JP6933322B2 (ja) |
KR (2) | KR20180099708A (ja) |
CN (1) | CN108779087A (ja) |
AU (4) | AU2017205670B2 (ja) |
CA (2) | CA3009573A1 (ja) |
DK (2) | DK3400217T3 (ja) |
EA (1) | EA036990B1 (ja) |
ES (2) | ES2916835T3 (ja) |
HR (2) | HRP20220674T1 (ja) |
HU (2) | HUE058871T2 (ja) |
IL (4) | IL284912B (ja) |
LT (2) | LT3397622T (ja) |
MA (2) | MA43580A (ja) |
MX (3) | MX2018008304A (ja) |
PL (2) | PL3400217T3 (ja) |
PT (2) | PT3397622T (ja) |
RS (2) | RS63286B1 (ja) |
SG (4) | SG11201804789QA (ja) |
SI (2) | SI3400217T1 (ja) |
UA (2) | UA125377C2 (ja) |
WO (2) | WO2017118641A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201903769B (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL284912B (en) * | 2016-01-04 | 2022-07-01 | Merck Serono Sa | L-Valinate derivative of hydroxypropylthiazolidine carboxamide and salt form, crystalline polymorph thereof |
RU2711615C1 (ru) * | 2019-09-12 | 2020-01-17 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта" | Способ лечения эндометриоза на основании экспериментальной модели у крыс |
EP4034129A4 (en) * | 2019-09-23 | 2023-11-01 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | TREATMENT PROCEDURES FOR GESTATIONAL EXTENSION AND FOR MENSTRUAL OR GESTATIONAL COMPLICATIONS |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3835175A (en) | 1971-03-15 | 1974-09-10 | Research Corp | 9-fluorenylmethanol haloformates, carbonates and thiocarbonates |
US3839396A (en) | 1971-07-15 | 1974-10-01 | Shionogi & Co | 9-lower alkyl-9-fluorenyl carbonates |
US4108846A (en) | 1977-02-01 | 1978-08-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid phase synthesis with base N alpha-protecting group cleavage |
SE430885B (sv) | 1980-03-24 | 1983-12-19 | Ferring Ab | Oxytocin-derivat |
US4508657A (en) | 1982-01-19 | 1985-04-02 | Research Corporation | Peptide synthesis and amino acid blocking agents |
US4581167A (en) | 1982-01-19 | 1986-04-08 | Research Corporation | Peptide synthesis and amino acid blocking agents |
EP0112809B1 (en) | 1982-12-21 | 1986-05-28 | Ferring AB | Vasotocin derivatives |
US4460501A (en) | 1983-08-30 | 1984-07-17 | Research Corporation | Process for the synthesis of peptides utilizing thioxanthylmethyloxycarbonyl dioxides |
US5370135A (en) * | 1993-10-13 | 1994-12-06 | Biex, Inc. | Use of estriol measurement to monitor tocolytic therapy |
DE4434488A1 (de) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Schering Ag | Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
SE9604341D0 (sv) | 1996-11-26 | 1996-11-26 | Ferring Bv | Hepta-peptide oxytocin analogue |
IN188411B (ja) * | 1997-03-27 | 2002-09-21 | Yuhan Corp | |
AU2001261161A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Dihydropyridine compounds for inhibition of calcium-influx |
GB0130677D0 (en) | 2001-12-21 | 2002-02-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments and novel compounds |
ES2277640T3 (es) | 2002-02-27 | 2007-07-16 | Ferring Bv | Productos intermedios y metodos para preparar analogos de heptapeptido de oxitocina. |
UA78021C2 (en) * | 2002-03-28 | 2007-02-15 | Applied Research Systems | Thiazolidine carboxamide derivatives as modulators of prostaglandine f receptors |
GB0208785D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Medical Res Council | Treatment methtods |
US7521530B2 (en) | 2002-06-11 | 2009-04-21 | Universite De Montreal | Peptides and peptidomimetics useful for inhibiting the activity of prostaglandin F2α receptor |
UA78058C2 (en) | 2002-07-05 | 2007-02-15 | Applied Research Systems | Pyrrolidine derivative as oxitocin antagonists |
AU2003300901A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-06-30 | Idenix (Cayman) Limited | Process for the production of 2'-branched nucleosides |
GB0314738D0 (en) | 2003-06-24 | 2003-07-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0414093D0 (en) | 2004-06-23 | 2004-07-28 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2011051814A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Glaxo Group Limited | Novel crystalline forms of (3r,6r) -3- (2, 3 -dihydro- 1h- inden- 2 -yl) - 1 - [ (1r) - 1 - (2, 6 - dimethyl - 3 - pyridinyl) - 2 - (4 -morpholinyl) -2-oxoethyl] -6- [(1s) - 1 -methylpropyl] -2,5- piperazinedione |
EP2845850A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-11 | ObsEva S.A. | Pyrrolidine derivatives as oxytocin/vasopressin V1a receptors antagonists |
EP2886107A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-24 | ObsEva S.A. | Oral formulations of pyrrolydine derivatives |
WO2015192878A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Retosiban for the treatment of pre-term labour |
CN106795110A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-31 | 奥布赛瓦股份公司 | 治疗ot‑r活性相关的病症的方法中可用的晶体(3z,5s)‑5‑(羟甲基)‑1‑[(2’‑甲基‑1,1’‑联苯‑4‑基)羰基]吡咯烷‑3‑酮o‑甲基肟 |
EP3037101B1 (en) | 2014-12-22 | 2019-03-06 | Ferring B.V. | Oxytocin receptor antagonist therapy in the luteal phase for implantation and pregnancy in women undergoing assisted reproductive technologies |
IL284912B (en) | 2016-01-04 | 2022-07-01 | Merck Serono Sa | L-Valinate derivative of hydroxypropylthiazolidine carboxamide and salt form, crystalline polymorph thereof |
US9447055B1 (en) * | 2016-01-04 | 2016-09-20 | Merck Serono S.A. | α-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof |
-
2017
- 2017-01-04 IL IL284912A patent/IL284912B/en unknown
- 2017-01-04 RS RS20220548A patent/RS63286B1/sr unknown
- 2017-01-04 HR HRP20220674TT patent/HRP20220674T1/hr unknown
- 2017-01-04 PT PT177003910T patent/PT3397622T/pt unknown
- 2017-01-04 SI SI201731161T patent/SI3400217T1/sl unknown
- 2017-01-04 WO PCT/EP2017/050101 patent/WO2017118641A1/en active Application Filing
- 2017-01-04 UA UAA201806074A patent/UA125377C2/uk unknown
- 2017-01-04 HR HRP20220673TT patent/HRP20220673T1/hr unknown
- 2017-01-04 SG SG11201804789QA patent/SG11201804789QA/en unknown
- 2017-01-04 EP EP22153566.9A patent/EP4144351A1/en active Pending
- 2017-01-04 PL PL17700392T patent/PL3400217T3/pl unknown
- 2017-01-04 MA MA043580A patent/MA43580A/fr unknown
- 2017-01-04 LT LTEPPCT/EP2017/050099T patent/LT3397622T/lt unknown
- 2017-01-04 AU AU2017205670A patent/AU2017205670B2/en active Active
- 2017-01-04 EP EP17700391.0A patent/EP3397622B1/en active Active
- 2017-01-04 ES ES17700392T patent/ES2916835T3/es active Active
- 2017-01-04 CN CN201780015011.9A patent/CN108779087A/zh active Pending
- 2017-01-04 LT LTEPPCT/EP2017/050101T patent/LT3400217T/lt unknown
- 2017-01-04 UA UAA201806830A patent/UA125118C2/uk unknown
- 2017-01-04 RS RS20220547A patent/RS63285B1/sr unknown
- 2017-01-04 CA CA3009573A patent/CA3009573A1/en active Pending
- 2017-01-04 SG SG10202009769WA patent/SG10202009769WA/en unknown
- 2017-01-04 EP EP17700392.8A patent/EP3400217B1/en active Active
- 2017-01-04 SG SG11201804594YA patent/SG11201804594YA/en unknown
- 2017-01-04 MA MA043549A patent/MA43549A/fr unknown
- 2017-01-04 AU AU2017205254A patent/AU2017205254B2/en active Active
- 2017-01-04 WO PCT/EP2017/050099 patent/WO2017118639A1/en active Application Filing
- 2017-01-04 SG SG10202009723PA patent/SG10202009723PA/en unknown
- 2017-01-04 DK DK17700392.8T patent/DK3400217T3/da active
- 2017-01-04 EA EA201891095A patent/EA036990B1/ru unknown
- 2017-01-04 KR KR1020187018929A patent/KR20180099708A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-04 HU HUE17700392A patent/HUE058871T2/hu unknown
- 2017-01-04 HU HUE17700391A patent/HUE058872T2/hu unknown
- 2017-01-04 JP JP2018529634A patent/JP6933322B2/ja active Active
- 2017-01-04 CA CA3009576A patent/CA3009576A1/en active Pending
- 2017-01-04 JP JP2018529284A patent/JP7169573B2/ja active Active
- 2017-01-04 DK DK17700391.0T patent/DK3397622T3/da active
- 2017-01-04 EP EP22152238.6A patent/EP4140988A1/en active Pending
- 2017-01-04 PT PT177003928T patent/PT3400217T/pt unknown
- 2017-01-04 KR KR1020187018312A patent/KR20180100120A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-04 MX MX2018008304A patent/MX2018008304A/es unknown
- 2017-01-04 PL PL17700391T patent/PL3397622T3/pl unknown
- 2017-01-04 ES ES17700391T patent/ES2915948T3/es active Active
- 2017-01-04 SI SI201731162T patent/SI3397622T1/sl unknown
- 2017-01-04 MX MX2018008157A patent/MX2018008157A/es unknown
-
2018
- 2018-05-31 IL IL259742A patent/IL259742B/en unknown
- 2018-06-26 IL IL260286A patent/IL260286B/en unknown
- 2018-06-29 MX MX2022000154A patent/MX2022000154A/es unknown
-
2019
- 2019-05-24 ZA ZA2019/03769A patent/ZA201903769B/en unknown
-
2021
- 2021-08-05 JP JP2021129297A patent/JP7432284B2/ja active Active
- 2021-08-16 AU AU2021218009A patent/AU2021218009B2/en active Active
- 2021-12-22 IL IL289256A patent/IL289256A/en unknown
-
2022
- 2022-10-18 JP JP2022166814A patent/JP7377588B2/ja active Active
-
2023
- 2023-09-21 AU AU2023233151A patent/AU2023233151A1/en active Pending
- 2023-10-25 JP JP2023183345A patent/JP2024012376A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7377588B2 (ja) | ヒドロキシプロピルチアゾリジンカルボキサミド誘導体のアルファ-アミノエステル及びその塩形態、結晶多形 | |
US11524003B2 (en) | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof | |
US20210323935A1 (en) | Alpha-amino esters of hydroxypropylthiazolidine carboxamide derivative and salt form, crystal polymorph thereof | |
EA039545B1 (ru) | Способы предотвращения преждевременных родов с помощью комбинации ингибитора pgf2 и токолитического агента | |
BR112018013585B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto, uso de um composto e kit |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221018 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230829 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230926 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231025 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7377588 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |