JP4781347B2 - グルコース代謝を制御するためのペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 - Google Patents
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- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Description
本出願は、2004年2月23日に受理された米国仮特許出願第60/457,227号および2004年8月6日に受理された米国仮特許出願第60/599,336号の優先権を享受する。それらの出願の教義を参照として全て本明細書中に取り入れておく。
キュイパース(Cuypers)ら、J.Biol.Chem.,257:7086(1982) シェクター(Schechter)およびバーガー(Berger)、Biochem.Biophys.Res.Commun.,27:157-162(1967)
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し、好ましくはHまたは低級アルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
Lは、空位、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10まで、好ましくは1〜3までの整数であり;
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSであり;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンと共に5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)NH2、−C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルまたはLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異にHまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し、好ましくはHまたは低級アルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
R14は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルを表し、好ましくはHであり;
Aは、空位、または−NHC(=NH)−を表し、あるいは、R14およびAは、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し;
Lは、空位、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−もしくは−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10までの整数であり;さらに、
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSであり;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンと共に5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−NH2、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)NH2、−C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルまたはLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異にHまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し、好ましくはHまたは低級アルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
R15は、生理的pHにおいて正または負の電荷を帯びている官能基であり、好ましくは、アミンまたはカルボン酸であり;
Lは、空位、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10までの整数であり;さらに、
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSであり;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンと共に5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)NH2、−C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルまたはLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異に、Hまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
Zは、CまたはNであり;
Wは、CN、−CH=NR5、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応する次のような官能基
R1は、C末端に結合しているアミノ酸残基もしくはアミノ酸アナログ、C末端に結合しているペプチドもしくはペプチドアナログ、次のようなアミノ酸保護基
R2は、A環のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R7から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)および低級アルコキシアルキルから選択され;
ZがNのとき、R3は水素であり;
ZがCのとき、R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、および−(CH2)n−S−(CH2)m−R7から選択され;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)(X3)、−(CH2)m−R7、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7 、−C(O)C(O)NH2および−C(O)C(O)OR7'から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−アルキル、−(CH2)m−O−アルケニル、−(CH2)m−O−アルキニル、−(CH2)m−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−アルキル、−(CH2)m−S−アルケニル、−(CH2)m−アルキニル、もしくは−(CH2)m−S−(CH2)m−R7、
R7は、それぞれ別異に、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され;
R7'は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され;
R8およびR9は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R7、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニルおよび−C(=O)−(CH2)m−R7から選択され;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素と共に4〜8員の複素環を形成し;
R50は、OまたはSであり;
R51は、N3、SH、NH2、NO2およびOR7'から選択され;
R51は、水素、低級アルキル、アミン、OR7'、または、薬剤学的に許容されるそれらの塩から選択され;
R51およびR52は、それらが結合しているP原子と共に5〜8員の複素環を形成し;
X1は、ハロゲンであり;
X2およびX3は、それぞれ、水素およびハロゲンから選択され;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、OH、または加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)であり、このとき、Y1およびY2は、5〜8員の環構造を介して接続されており;
mは、0または1〜8までの整数であり;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
本発明は、ポストプロリン分解酵素(PPCE)に対する阻害剤(ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤など)、ならびに、それらの医薬組成物、およびそのような阻害剤の使用法に関する。これらの分子の基本型は、酸性アミノ酸、および多様な側鎖を有する求電子性部位を有する。
本明細書において使用している「高アフィニティー」とは、分子間の結合親和性が、解離定数(KD)で表した場合に1μM未満であるような強い状態であることを意味している。好ましい場合においては、KDは100nM以下、10nM以下、1nM以下、100pM以下、さらには10pM以下である。最も好ましい実施態様においては、2つの分子は共有結合している(KDは基本的に0)。
治療法に関し、本発明のDPIVなどのような化合物の「治療有効量」とは、治療されるべき疾患もしくは症状、または補綴目的に対して臨床的に許容される基準に従い、所望される投与様式の一部として哺乳類、好ましくはヒトに投与した場合に、症状を緩和し、状態を改善し、あるいは、疾病状態の発症を遅延させるような調製物中の化合物量をさす。
「ヒドロカルビレン」とは、二価のヒドロカルビル部位をさす。代表的な例としては、アルケン、フェニレンまたはシクロへキシレンなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロカルビレン鎖は、全て飽和しており、および/または、炭素原子数が1〜10の炭素鎖を有する。
有用化合物は、以下の多様な構造式を用いて表される。それぞれの場合において、構造式中の可変体は、各構造式に対して特別に定義している。ひとつの構造式に対して定義されていない可変体については、同様の構造式の別の位置に対する定義から類推して判断することができるが、ある構造式に対する可変体の定義を用いて、別の構造式に対して行った定義を変化させてはならない。
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
Lは、空位、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10までの整数であり;さらに、
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSを表し;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンと共に5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)C(O)NH2、−C(O)C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルおよびLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異にHまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し、好ましくは、Hまたは低級アルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
R14は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたはアラルキルを表し、好ましくはHであり;
Aは、空位、または−NHC(=NH)−を表し、あるいは、R14およびAは、それらが結合している窒素と共に複素環を形成し;
Lは、空位、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10までの整数であり;
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSであり;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンを共有して5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)NH2、−C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルまたはLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異にHまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
R2は、H、低級アルキルまたはアラルキルを表し;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンまたはアルキルを表し、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルまたはアラルキルを表し、好ましくはHまたは低級アルキルを表し;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または、アミノ酸残基数が1〜8であるポリペプチド鎖を表し;
R15は、生理的pHにおいて正または負の電荷を帯びている官能基であって、好ましくは、アミンまたはカルボン酸であり;
Lは、空位、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは、空位、または−N(R7)−、−O−もしくは−S−を表し;
Yは、空位、または−C(=O)−、−C(=S)−、もしくは−SO2−を表し;
mは、それぞれ別異に、0〜10までの整数であり;さらに、
nは、1〜6までの整数である。
R8は、OまたはSであり;
R9は、N3、SH2、NH2、NO2またはOLR12を表し;さらに、
R10は、低級アルキル、アミノ、OLR12、または薬剤学的に許容されるそれらの塩を表し;あるいは、
R9およびR10は、それらが結合しているリンと共に5〜8員の複素環を形成し;
R11は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、NH2、−(CH2)p−R12、−(CH2)q−OH、−(CH2)q−O−アルキル、−(CH2)q−O−アルケニル、−(CH2)q−O−アルキニル、−(CH2)q−O−(CH2)p−R12、−(CH2)q−SH、−(CH2)q−S−アルキル、−(CH2)q−S−アルケニル、−(CH2)q−S−アルキニル、−(CH2)q−S−(CH2)p−R12、−C(O)NH2、−C(O)OR13または−C(Z1)(Z2)(Z3)を表し;
R12は、H、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、または複素環を表し;
R13は、H、アルキル、アルケニルまたはLR12を表し;
Z1はハロゲンを表し;
Z2およびZ3は、それぞれ別異にHまたはハロゲンを表し;
pは、それぞれ別異に、0〜8までの整数であり;さらに、
qは、それぞれ別異に、1〜8までの整数である。
Zは、CまたはNであり;
Wは、CN、−CH=NR5、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応する次のような官能基から選択され;
ZがNのとき、R3は水素であり;
ZがCのとき、R3は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R7から選択され;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)(X3)、−(CH2)m−R7、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R7 、−C(O)C(O)NH2および−C(O)C(O)OR7'から選択され;
R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−アルキル、−(CH2)m−O−アルケニル、−(CH2)m−O−アルキニル、−(CH2)m−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−アルキル、−(CH2)m−S−アルケニル、−(CH2)m−アルキニル、もしくは−(CH2)m−S−(CH2)m−R7、
R7は、それぞれ別異に、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され;
R7'は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され;
R8およびR9は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R7、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニルおよび−C(=O)−(CH2)m−R7から選択され;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の複素環を形成し;
R50は、OまたはSであり;
R51は、N3、SH、NH2、NO2およびOR7'から選択され;
R52は、水素、低級アルキル、アミン、OR7'、または、薬剤学的に許容されるそれらの塩から選択され;
R51およびR52は、それらが結合しているP原子と共に5〜8員の複素環を形成し;
X1は、ハロゲンであり;
X2およびX3は、それぞれ、水素およびハロゲンから選択され;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、OHまたは加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)であり、このとき、Y1およびY2は、5〜8員の環構造を介して接続されており;
mは、0または1〜8までの整数であり;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
R2は、A環上のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R7から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから選択され;
R6は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−(CH2)m−R7、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−アルキル、−(CH2)m−O−アルケニル、−(CH2)m−O−アルキニル、−(CH2)m−O−(CH2)m−R7、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−アルキル、−(CH2)m−S−アルケニル、−(CH2)m−アルキニル、−(CH2)m−S−(CH2)m−R7、
R7は、アリール、、シクロアルキル、シクロアルケニル、および複素環から選択され;
R8およびR9は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R7、−C(=O)−アルキル、−C(=O)−アルケニル、−C(=O)−アルキニルおよび−C(=O)−(CH2)m−R7から選択され;あるいは、
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と共に4〜8員の複素環を形成し;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、OHまたは加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)から選択され、このとき、Y1およびY2は、5〜8員の環構造を介して接続されており;
mは、0または1〜8までの整数であり;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
Wは、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基であり;
R1は、水素、C末端に結合しているアミノ酸もしくはペプチドまたはそれらのアナログ、ならびにアミノ酸保護基から選択され;
R2は、A環のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R6から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)および低級アルコキシアルキルから選択され;
R3aは、水素、および、置換基が結合している窒素の電子対とコンジュゲートしないような置換基から選択され;
R3bは、空位、または、置換基が結合している窒素の電子対とコンジュゲートしないような置換基(低級アルキルなど)であり;
R4aおよびR4bは、それぞれ別異に、水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボニルおよびシアノから選択され、R4aおよびR4bは、共に水素であるか、またはいずれも水素ではない。
R6は、それぞれ別異に、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環から選択され;
zは、0または1〜3までの整数であり;
mは、0または1〜8までの整数であり;;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
Bは、C3-8の環構造、またはC7-14の融合二環構造もしくは三環構造であり;
Wは、 標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を生成するような官能基から選択され、それらは例えば、CN、−CH=NR5、
R1は、水素、C末端に結合しているアミノ酸もしくはペプチド、またはそれらのアナログ、ならびにアミノ酸保護基から選択され;
R2は、A環のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル(カルボキシル、エステル、ホルメートまたはケトンなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセタートまたはチオホルメートなど)、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R6から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)および低級アルコキシアルキルから選択され;
R3bは、空位、または、置換基が結合している窒素の電子対とコンジュゲートしないような置換基(低級アルキルなど)であり;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)(X3)、−(CH2)m−R6、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6 、−C(O)C(O)NH2および−C(O)C(O)OR7から選択され;
R6は、それぞれ別異に、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環から選択され;
R7は、それぞれ別異に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環から選択され;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、OHまたは加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)から選択され、Y1およびY2は、5〜8員の環構造を介して連結されている(ピナコールなど)。
R51は、N3、SH2、NH2、NO2および−OR7から選択され;
R52は、水素、低級アルキル、アミン、−OR7、または、薬剤学的に許容されるそれらの塩から選択され;あるいは、R51およびR52は、それらが結合しているP原子と共に5〜8員の複素環を形成し;
X1は、ハロゲンであり;
X2およびX3は、それぞれ、水素およびハロゲンから選択され;
mは、0または1〜8までの整数であり;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
B、R1、R2、R3bおよびWは、上述の構造式VIIIについて定義したとおりであり、pは1〜3までの整数である。ある好ましい実施態様においては、pは1であり、R3bは水素である。
Wは、 標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を生成するような官能基から選択され、それらは例えば、CN、−CH=NR5、
R1は、C末端に結合しているペプチドまたはペプチドアナログであって、活性化酵素の基質であり;
R2は、A環のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R6から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)および低級アルコキシアルキルから選択され;
R3は、それぞれ別異に、水素、および、置換基が結合している窒素の電子対とコンジュゲートしないような置換基(低級アルキルなど)から選択され;
R4は、水素および疎水性低分子基(ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、または低級アルキニルなど)から選択され;
R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−C(X1)(X2)X3、−(CH2)m−R6、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−アルキル、−(CH2)n−O−アルケニル、−(CH2)n−O−アルキニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)n−SH、−(CH2)n−S−アルキル、−(CH2)n−S−アルケニル、−(CH2)n−S−アルキニル、−(CH2)n−S−(CH2)m−R6 、−C(O)C(O)NH2および−C(O)C(O)OR7から選択され;
R6は、それぞれ別異に、置換または未置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を表し;
R7は、それぞれ別異に、水素、あるいは、置換または未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を表し;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、あるいは共に、OH、または加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)であり、Y1およびY2は、5〜8員の環構造を介して連結されている(ピナコールなど)。
R51は、N3、SH2、NH2、NO2および−OR7'から選択され;
R52は、水素、低級アルキル、アミン、−OR7、または、薬剤学的に許容されるそれらの塩から選択され;
あるいは、R51およびR52は、それらが結合しているリン原子と共に5〜8員の複素環を形成し;
X1は、ハロゲンであり;
X2およびX3は、それぞれ別異に、水素およびハロゲンから選択され;
mは、0または1〜8までの整数であり;さらに、
nは、1〜8までの整数である。
R1は、H、低級アルキル、低級アシル、低級アラルキル、低級アラシル、低級ヘテロアラシル、炭素環、アリールおよびArSO2−から選択され;
R2は、A環のひとつもしくはそれ以上の置換基を表し、それらはそれぞれ別異に、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−(CH2)m−R6、−(CH2)m−OH、−(CH2)m−O−低級アルキル、−(CH2)m−O−低級アルケニル、−(CH2)n−O−(CH2)m−R6、−(CH2)m−SH、−(CH2)m−S−低級アルキル、−(CH2)m−S−低級アルケニル、もしくは−(CH2)n−S−(CH2)m−R6から選択され、このとき、少なくともひとつのR2は、−OH、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、および低級アルコキシアルキルから選択され、好ましくは、少なくともひとつは、低級アルキル(例えば、メチルなど)、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチルなど)および低級アルコキシアルキルから選択され;
R3は、それぞれ別異に、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級チオアルキルおよび低級アラルキルから選択され;
R4は、水素および低級アルキルから選択され、あるいは、R1およびR4でフタロイルを形成し、それによって環が形成され;
R6は、それぞれ別異に、置換または未置換のアリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは複素環を表し;
Wは、B(Y1)(Y2)およびCNから選択され;
Y1およびY2は、それぞれ別異に、OH、または加水分解されてOHを生じる基(環状誘導体を含む)から選択され、あるいは、Y1およびY2は、それらが結合しているホウ素原子と共に、加水分解されてOHを生じる5〜8員の環構造を形成し;
Xは、OおよびNHから選択され;
ある実施態様においては、WはB(Y1)(Y2)である。ある好ましい実施態様においては、R2は、水酸基、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから選択される。そのような実施態様のうちの好ましいものにおいては、R2は、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから選択される。そのような実施態様のうちのより好ましいものにおいては、R2は、環の5位に位置している。
ある実施態様においては、本方法において有用な阻害剤は、血中のグルコースレベルを低下させ、肥満を解消し、耐糖能を回復させ、肝臓におけるグルコース新生を阻害し、さらに、血中の脂質レベルを低下させ、アルドースレダクターゼを阻害する能力を有する。従って、そのような阻害剤は、高血糖症、肥満、高脂血症、糖尿病性合併症(網膜症、腎障害、神経障害、白内障、冠動脈疾患および動脈硬化を含む)、さらに、肥満関連の高血圧および骨粗鬆症の予防ならびに/または治療に有用である。
別の実施態様においては、本発明に従う物質を用い、GLP-2、GIPおよびNPYなどのペプチドホルモンの活性を増強させる(例えば、模倣する、または強化するなど)ことができる。
本方法への使用に適した化合物を選択するにあたり、化合物のインスリン分泌促進特性は、該化合物を動物細胞に接触させる、または、動物に注射し、培地または動物の循環系への免疫応答性インスリン(IRI)放出をモニターすることによって測定できることを記しておく。IRIの存在は、インスリンを特異的に検出することができる放射免疫アッセイを用いて検出できる。
本発明の別の側面においては、共同治療法を提供し、このとき、ひとつもしくはそれ以上のその他の治療剤をプロテアーゼ阻害剤と共に投与する。そのような共同治療法は、治療に用いる個々の構成成分を同時、順次または別個に投与することによって実施できる。
本明細書の記載に従って調製された阻害剤は、当該分野においてよく知られているように、治療すべき疾患、患者の年齢、状態、および体重に応じて多様な剤型で投与することができる。例えば、化合物を経口投与する場合には、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップなどに調製することができ;または、非経口投与用には、注射剤(静注用、筋肉内注射用または皮下注射用など)、点滴注入用剤もしくは坐剤などとして調製することができる。目の粘膜を介して投与する場合には、点眼剤または眼用軟膏として調製することができる。これらの剤型は、従来から行われている方法によって調整することができ、所望する場合には、活性材料には、従来から用いられている添加剤のうちの任意のものを混合することができ、そのような添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、可溶化剤、懸濁剤、乳化剤または被覆剤などが挙げられる。投与量は、患者の症状、年齢および体重、治療もしくは予防すべき疾患の性質および重篤度、投与経路および薬物の剤型によって異なるが、一般的には、成人患者の場合には、一日の投与量は化合物量として0.01〜2000mgであり、これを単回もしくは分割して投与する。
本明細書において使用している「薬剤学的に許容されるキャリヤー」という語は、薬剤学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味し、例えば、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入剤などが挙げられる。各キャリヤーは、製剤中の他の材料と相溶性であるという意味において「許容される」べきであり、患者に対して有害であってはならない。薬剤学的に許容されるキャリヤーとして使用できる材料の例としては次のようなものが挙げられる:(1)ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類;(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類;(3)セルロースおよびそれらの誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルルース、およびセルロースアセタートなど;(4)粉末トラガカント;(5)モルト;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオ脂および坐剤用ワックス類などの賦形剤;(9)落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油類;(10)プロピレングリコールなどのグリコール類;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール類;(12)オレイン酸エチルエステルおよびラウリル酸エチルエステルなどのエステル類;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱物質不含水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬剤学的製剤に使用されるその他の非毒性相溶性物質など。ある実施態様においては、本発明に従う医薬組成物は、非発熱性、すなわち、患者に投与した場合に顕著な発熱を誘導しない。
阻害剤溶液は、溶液濃度が1mg/10μlとなるように、pH2の溶液(0.01NのHCl)中に3〜5mgの阻害剤を溶解することによって調製した。この溶液の10μlのサンプルを990μlの緩衝液(pH8、0.1MのHEPES、0.14MのNaCl)に加え、該溶液液を室温で一晩放置した。
L−Ala−シス−boroHyp(III)およびAla−トランス−boroHyp(IV)の合成を図式3に示す。
実施例2〜4で調製した化合物は、実施例1に記載したアッセイで試験した。
実施例1に記載しているアッセイを用い、本発明に従ういくつかの化合物のIC50値を求めた。本実施例においては、アッセイは、DPIVおよびDP9について行った。DPIVのイソ型に対する選択性を判断することを目的として、各被験化合物のIC50値の比を計算した。IC50値は、アッセイを通して同一pHで測定した。
当業者であれば、通常の実験を通して、本明細書に記載されている特定の実施態様と同等の多数の実施態様を認識または確認できるはずである。そのような同等の態様は請求項の範ちゅうに包含される。
Claims (16)
- 構造式Iで表される化合物または薬剤学的に許容されるそれらの塩。
R2は、H、低級アルキルおよびアラルキルから選択され;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンおよびアルキルから選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキル、アラルキルから選択され;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基であり、−B(Y 1 )(Y 2 )で表され、ここで、Y 1 およびY 2 は、それぞれ別異に、OH、または加水分解されてOHを生じる基であり、あるいは、それらが結合しているホウ素原子と共に、加水分解されてボロン酸を生じるような5〜8員環を形成する;
Lは、空位、またはアルキルであり;
Xは、空位、または−N(R7)−であり;
R7は、Hまたはアルキルであり;
Yは、空位、または−C(=O)−であり;
nは、2〜6までの整数である。) - 構造式IIで表される化合物または薬剤学的に許容されるそれらの塩。
R2は、H、低級アルキルおよびアラルキルから選択され;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンおよびアルキルから選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルおよびアラルキルから選択され;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基であり、−B(Y 1 )(Y 2 )で表され、ここで、Y 1 およびY 2 は、それぞれ別異に、OH、または加水分解されてOHを生じる基であり、あるいは、それらが結合しているホウ素原子と共に、加水分解されてボロン酸を生じるような5〜8員環を形成する;
R14は、Hまたはアルキルであり;
Aは、−NHC(=NH)−であり;
Lは、空位、またはアルキルであり;
Xは、空位、または−N(R7)−であり;
R7は、Hまたはアルキルであり;
Yは、空位、または−C(=O)−であり;
nは、1〜6までの整数である。) - 構造式IIIで表される化合物または薬剤学的に許容されるそれらの塩。
R2は、H、低級アルキルおよびアラルキルから選択され;
R3およびR4は、それぞれ別異に、H、ハロゲンおよびアルキルから選択され、あるいは、R3およびR4は、それらが結合している炭素原子と共に3〜6員の複素環を形成し;
R5は、H、ハロゲン、低級アルキルおよびアラルキルから選択され;
R6は、標的プロテアーゼの活性部位残基と反応して共有結合付加物を形成するような官能基であり、−B(Y 1 )(Y 2 )で表され、ここで、Y 1 およびY 2 は、それぞれ別異に、OH、または加水分解されてOHを生じる基であり、あるいは、それらが結合しているホウ素原子と共に、加水分解されてボロン酸を生じるような5〜8員環を形成する;
R7は、Hまたはアルキルであり;
R 15 は、カルボン酸またはグアニジン官能基であり;
Lは、空位、またはアルキルであり;
Xは、空位、または−N(R7)−であり;
Yは、空位、または−C(=O)−であり;
nは、1〜6までの整数である。) - R3およびR4は、それらが結合している原子と共に5員環を形成し、該環は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキルおよび低級アルコキシアルキルから選択されるひとつまたはそれ以上の基で置換されていることを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- プロテアーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 50nM以下のKi値でジペプチジルペプチダーゼIV(DPIV)を阻害することを特徴とする請求項5記載の化合物。
- 経口活性であることを特徴とする請求項1〜4いずれか1項記載の化合物。
- 薬剤学的に許容されるキャリヤー、ならびに請求項1〜5いずれか1項記載の化合物または薬剤学的に許容されるそれらの塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
- ポストプロリン分解酵素を阻害するための医薬の製造に使用することを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載の化合物の使用法。
- 前記化合物が、グルカゴン様ペプチド、NPY、PPY、セクレチン、GLP-1、GLP-2およびGIPから選択されるペプチドホルモンの血漿濃度を上昇させることを特徴とする請求項9記載の使用法。
- グルコース代謝を調節するための医薬の製造に使用することを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載の化合物の使用法。
- II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能低下、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症または高リポタンパク血症に苦しむ患者のグルコース代謝を制御することを特徴とする請求項11記載の使用法。
- 請求項1〜5いずれか1項記載の化合物の調製物、およびポストプロリン分解酵素を阻害するための調製物の使用法を記載した指示書を含むことを特徴する包装医薬。
- 請求項1〜5いずれか1項記載の化合物の調製物、およびグルコース代謝を制御するための調製物の使用法を記載した指示書を含むことを特徴する包装医薬。
- 前記化合物は、インスリンおよび/もしくはインスリン分泌促進剤と共に製剤化されている、または、共に包装されていることを特徴とする請求項14記載の包装医薬。
- 前記化合物は、M1レセプターアンタゴニスト、プロラクチン阻害剤、β細胞のATP依存性カルシウムチャネルに作用する物質、メトホルミンおよび/もしくはグルコシダーゼ阻害剤と共に製剤化されている、または、共に包装されていることを特徴とする請求項14記載の包装医薬。
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