TWI382836B - 二肽基肽酶ｉｖ之抑制劑 - Google Patents

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TWI382836B TW094105369A TW94105369A TWI382836B TW I382836 B TWI382836 B TW I382836B TW 094105369 A TW094105369 A TW 094105369A TW 94105369 A TW94105369 A TW 94105369A TW I382836 B TWI382836 B TW I382836B
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Description

二肽基肽酶IV之抑制劑 相關申請案
本申請案主張美國臨時申請案第60/547,227號（於2004年2月23日提申）以及第60/599,336（於2004年8月6日提申）之利益。這些申請案的教示以其全文併入本文作為參照。
本發明係關於後－脯氨酸切割酵素的抑制劑，諸如二肽基肽酶IV的抑制劑，以及其醫藥組成物，及使用這些抑制劑的方法。
蛋白酶是一種切割蛋白質上單一、特定肽鍵的酵素，蛋白酶可以被分類成四個一般種類：絲胺酸、硫醇類或半胱胺酸基、酸或天門冬胺酸、和金屬蛋白酶（Cuypers等人，J. Biol. Chem. 257：7086(1982)）。蛋白酶對於許多生物活性而言是根本的，諸如消化作用、形成作用、以及血塊的溶解作用、繁殖、和對於外來細胞以及有機體的免疫反應。異常的蛋白質水解與人類和其他哺乳動物的一些疾病狀態有關，在許多例子中，在治療處理動物的過程中，阻斷一或更多蛋白質水解酵素的功能是有幫助的。
胜肽基質的結合區是由一系列跨過酵素表面的“專一亞區(specificity subsites)”所組成。術語“專一亞區”是指酵素上能夠與酵素基質的一部分交互作用的口袋或其他區域，談到胜肽與蛋白酶（例如絲胺酸以及半胱胺酸蛋白酶，和其類似物）的交互作用，本申請案使用Schechter和Berger命名法[(1967)Biochem. Biophys. Res. Commun. 27：157－162)]。基質或抑制劑的個別胺基酸殘基定名為P1、P2等等，而酵素相應的亞區定名為S1、S2等等，從切割反應中所產生的羧基端殘基開始。基質的可斷鍵結是在基質的P1－P1'之間的醯胺鍵結。因此，對在Xaa3以及Xaa4殘基之間切割的胜肽Xaa1－Xaa2－Xaa3－Xaa4而言，Xaa3殘基被稱為P1殘基且結合到酵素的S1亞區，Xaa2被稱為P2殘基且結合到S2亞區，以此類推。
舉例而言，二肽基肽酶IV(DPIV)是一種絲胺酸蛋白酶，其是從胜肽鏈切割N－端二胜肽，該胜肽鏈較佳的在倒數第二位置（例如在位置P1）含有脯氨酸殘基。DPIV屬於細胞膜相關的胜肽酶族群，而且，就像大多數的細胞表面胜肽酶一樣，是一種第II型鑲嵌膜蛋白質，藉由其訊息序列而固定在細胞膜上。DPIV在許多不同的哺乳動物上皮、內皮以及造血細胞和組織被發現，包括那些淋巴來源者，其特別是在CD4＋ T細胞表面被發現的。DPIV被鑑認為白血球分化作用標記CD26。
 發明簡述
本發明的一個方面提供了一種具有式I結構的蛋白酶抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1至8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基、或芳烷基；R3 及R4 獨立的代表H、鹵素、或烷基、或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成一3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基、或芳烷基，較佳的是H或低碳數烷基；R6 代表一與標的蛋白酶之活性區域殘基反應以形成一共價加合物的官能基；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1至8個胺基酸殘基的多肽鏈；L不存在或代表烷基、烯基、炔基、－(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m －、及－(CH2 )m S(CH2 )m －；X不存在或代表－N(R7 )－、－O－、或－S－；Y不存在或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－、或－SO2 －；m每次出現是獨立的是從0到10的整數，較佳的是從1到3；以及n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 是H及R4 是低碳數烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成一5－員的環，及n是2。
在一些其他較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 代表H、R4 代表H或低碳數烷基，R5 代表H及，n是2。
在一些較佳的具體實例中，其中X、Y及L不存在，R1 是2到8個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式I最左殘基的殘基。在一些此等具體實例中，R1 是兩個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式I最左之氮的殘基。
在一些上述的具體實例中，R6 代表硼酸根、CN、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 、或－C(＝O)－R1 1 其中：R8 是O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 、或OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 、或其醫藥上可接受的鹽，或R9 以及R1 0 與其所連接的磷一起形成一5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、NH2 、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －OH、－(CH2 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)NH2 、－C(O)OR1 3 或－C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、或雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基、或LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；P每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；且q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
本一些較佳的其體實例中，R6 代表CN、CHO、或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，及Z2 及Z3 代表H或鹵素。在另一個其體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟且Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的其體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或是可水解成OH的基團（即形成硼酸），或與其所連接的硼原子一起形成一5－至8－員之可水解成硼酸的環。
本發明的另一方面係關於其有式II結構式的蛋白酶抑制劑：
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基或芳烷基；R3 及R4 獨立的代表H、鹵素或烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成一3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基或芳烷基，較佳的是H或低碳數烷基；R6 代表一官能基，其能和標的蛋白酶的活性區域殘基反應以形成共價加合物；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R1 4 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、或芳烷基，較佳的是H；A是不存在或代表－NHC(＝NH)－，或R1 4 及A與其所連接的氮一起形成雜環類環；L是不存在或代表烷基、烯基、炔基、－(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m －或－(CH2 )m S(CH2 )m －；X是不存在或代表－N(R7 )－、－O－或－S－；Y是不存在或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－或－SO2 －；m每一次的出現是獨立的為從0到10的整數；且n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 是H及R4 是低碳數烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成5－員環，及n是從1到4的整數。
在一些其他較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 代表H，R4 代表H或低碳數烷基，R5 代表H，及n是從1到4的整數。
在一些較佳的具體實例中，其中X、Y、及L不存在，R1 是2到8個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式II最左殘基的殘基。在一些此等具體實例中，R1 是2個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式II最左氮的殘基。
在一些具體實例中，R1 4 是H或烷基。在一些此等具體實例中，A是不存在的或是－NHC(＝NH)－。
在一些較佳的具體實例中，R1 4 是H，A是不存在的，及n是4。在一些其他具體實例中，R1 4 是H，A是－NHC(＝NH)－，及n是3 。
在一些較佳的具體實例中，A及R1 4 與其所連接的氮一起形成咪唑環，及n是1。
在一些具體實例中，R6 代表硼酸根、－CN、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 或－C(＝O)－R1 1 ，其中：R8 是O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 、或OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 、或其醫藥上可接受的鹽，或R9 和R1 0 與其所連接的磷一起形成5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、－NH2 、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH3 )q －OH、－(CH3 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)NH2 、－C(O)OR1 3 或－C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、或雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基、或LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；p每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；及q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表CN、CHO或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，及Z2 和Z3 代表H或鹵素。在另一個具體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟，且Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或可以水解成OH的基團，或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員可以水解成硼酸的環。
本發明的另一方面係關於具有式III結構式的蛋白酶抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基、或芳烷基；R3 及R4 獨立的代表H、鹵素、或烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成一3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基、或芳烷基，較佳的是H或低碳數烷基；R6 代表一與標的蛋白酶之活性區域殘基反應以形成一共價加合物的官能基；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R1 5 是在生理pH下具有正電荷或負電荷的官能基，較佳的是胺或羧酸；L是不存在的或代表烷基、烯基、炔基、－(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m －及－(CH2 )m S(CH2 )m －；X是不存在的或代表－N(R7 )－、－O－或－S－；Y是不存在的或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－或－SO2 －；m每一次的出現是獨立的為從0到10的整數；及n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 是H及R4 是低碳數烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成5－員的環，及n是從1到4的整數。
在一些其他較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 代表H，R4 代表H或低碳數烷基，R5 代表H，及n是從1到4的整數。
在一些較佳的具體實例中，其中X、Y及L不存在，R1 是2到8個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式II最左殘基的殘基。在一些此等具體實例中，R1 是2個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接到式II最左氮的殘基。
在一些較佳的具體實例中，n是從1到4的整數，及R1 5 是在生理pH下具有正電荷或負電荷的官能基。在更佳的具體實例中，n是從1到4的整數，及R1 5 是選自胺、羧酸、咪唑、及胍官能基。
在一些具體實例中，R6 代表硼酸根、－CN、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 、或－C(＝O)－R1 1 ，其中：R8 是O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 、或OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 、或其醫藥上可接受的鹽，或R9 和R1 0 與其所連接的磷一起形成5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、NH2 、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －OH、－(CH2 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)NH2 、－C(O)OR1 3 或－C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、或雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基或LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；p每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；及q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表CN、CHO、或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，及Z2 及Z3 代表H或鹵素。在另一個具體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟，且Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或可以水解成OH的基團，或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員可以水解成硼酸的環。
本發明的再另一個方面係關於具有式IV結構式的蛋白酶抑制劑：
或其醫藥上可接受的鹽，其中A是選自含有N及Cα碳的4－8員雜環；Z是C或N；W是選自CN、－CH＝NR5 、可以與標的蛋白酶之活性區域殘基反應的官能基、，，，，及；R1 是選自C－端連結的胺基酸殘基或胺基酸類似物、C－結的胜肽或胜肽類似物、胺基－保護基團、 R2 代表一或更多環A的取代，各自是獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m － SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、或－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R7 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的是至少一個低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基；當Z是N，R3 是氫；當Z是C，R3 是選自氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、及－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R7 ；R5 是選自氫、烷基、烯基、炔基、－C(X1 )(X2 )X3 、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )n －OH、－(CH2 )n －O－烷基、－(CH2 )n －O－烯基、－(CH2 )n －O－炔基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )n －SH、－(CH2 )n －S－烷基、－(CH2 )n －S－烯基、－(CH2 )n －S－炔基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R7 、－C(O)C(O)NH2 、及－C(O)C(O)OR7 ’ ；R6 是選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－烷基、－(CH2 )m －O－烯基、－(CH2 )m －O－炔基、－(CH2 )m －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－烷基、－(CH2 )m －S－烯基、－(CH2 )m －S－炔基、或－(CH2 )m －S－(CH2 )m －R7 各個R7 是獨立的選自芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、及雜環基；各個R7 是獨立的選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基及雜環基；R8 及R9 係各自獨立的選自氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R7 、－C(＝O)－烷基、－C(＝O)－烯基、－C(＝O)－炔基、及－C(＝O)－(CH2 )m －R7 ；或R8 及R9 與其所連接的N原子一起形成一環結構具有從4到8個原子的雜環類環；R5 0 是O或S；R5 1 是選自N3 、SH、NH2 、NO2 、及OR7 ’ ；R5 2 是選自氫、低碳數烷基、胺、OR7 ’ 、或其醫藥上可接受的鹽，或R5 1 及R5 2 與其所連接的P原子一起形成一環結構具有從5到8個原子的雜環類環；X1 是鹵素；X2 及X3 是各自選自氫及鹵素；Y1 及Y2 是各自獨立的選自OH及能夠水解成OH的基團，包括環狀衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環所連接，該環的環結構具有從5到8個原子；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些上述具體實例中，該蛋白酶抑制劑抑制DPIV的Ki 為50nm或更少。
在一些具體實例中，該抑制劑是口服活性的。
在一些具體實例中，該抑制劑於人類的治療指數至少為2，且甚至更佳的為5、10或甚至100，例如諸如調節葡萄糖代謝作用的治療指數。
本發明的另一方面提供一醫藥組成物，其包括醫藥上可接受的載劑及一或更多主題蛋白酶抑制劑，或其醫藥上可接受的鹽或前驅藥物。
本發明的另一方面提供一或更多主題抑制劑的用途，其係用於製備體內抑制後－脯氨酸切割酵素的醫藥品。舉例而言，該主題抑制劑可以用來製備增加一或更多胜肽荷爾蒙之血漿濃度的醫藥品，該胜肽荷爾蒙是被後－脯氨酸切割酵素（例如DP－IV及類似者）所加工的。例示的醫藥品可用於增加諸如類升糖素胜肽、NPY、PPY、胰泌素、GLP－1、GLP－2、及GIP等荷爾蒙的血漿濃度。
在一些較佳的具體實例中，該主題抑制劑可以用來製備調節葡萄糖代謝作用的醫藥品，諸如用於治療患有第II型糖尿病、胰島素阻抗性、葡萄糖不耐性、高血糖症、低血糖症、高胰島素血症、肥胖、高脂血症、或高脂蛋白血症的患者。
本發明的再另一方面提供一套裝藥品，其包括：一或更多主題蛋白酶抑制劑的製劑；視需要的一醫藥上可接受的載劑；以及文字及/或圖示的使用說明，其描述該藥劑用於體內 抑制後－脯氨酸切割酵素的用途，諸如用於調節葡萄糖代謝作用。
該套裝藥品也可以包括（例如）含有蛋白酶抑制劑的共調配物，或簡單的與蛋白酶抑制劑、胰島素及/或胰島素促泌劑共包裝。
該套裝藥品也可以包括（例如）含有蛋白酶抑制劑的共調配物，或簡單的與蛋白酶抑制劑、M1受體拮抗劑、催乳素抑制劑、作用在β－細胞之ATP－相關之鉀通道的藥劑、二甲雙胍、及/或糖苷酶抑制劑共包裝。
本發明也關於長期減少及減輕至少一個前述疾病之改善的方法，其係基於短期間內投藥的醫療療法。
本發明進一步提供調節及改變脊椎動物（包括人類）長期葡萄糖及脂肪生成反應的方法。
尤其，本發明的化合物可被使用以提供用於產生下列一或更多之長效改善的方法：一物種對胰島素之細胞反應的敏感性（減少胰島素阻抗性）、血液胰島素含量、高胰島素症、血液葡萄糖含量、體脂肪儲存量、及血液脂蛋白含量，因此針對糖尿病、肥胖及/或動脈硬化症提供了有效的治療。
 發明詳述
I.概論
本發明之化合物的顯著特徵包括：較佳的治療指數，部分因為毒性減少及/或對標的蛋白酶的專一性增加；較佳的口服可利用性；保存期限增加；及/或作用的持續時間增加（諸如單一口服劑量調配物可有效超過4小時，且更佳的是超過8、12、或16小時）。
本發明的化合物可以用來作為治療許多疾病或/症狀（諸如那些由DPIV介導的者）的一部分。舉例而言，主題抑制劑可以用來向上調控GIP及GLP－1的活性，例如藉由增加那些荷爾蒙的半衰期，作為治療調節葡萄糖含量及/或代謝作用的一部分，例如減少胰島素阻抗性、治療高血糖症、高胰島素血症、肥胖、高脂血症、高脂蛋白血症（諸如乳糜微粒、VLDL及LDL），及調節體脂肪和更一般為調節脂肪儲存，還有更常的是用於改善代謝疾病，尤其是那些與糖尿病、肥胖及/或、動脈硬化症相關者。
由於不想被限制在某一學說，頃發現抑制DPIV的化合物係相關性地可以改善葡萄糖耐受性，雖然其並非必定是經由牽涉DPIV抑制作用本身的機制。的確，相似的化合物被證明在缺乏GLP－1受體的小鼠中有效，這暗示了主題方法可能並不包括直接牽涉GLP－1本身的作用機制，然而並不排除GLP－1具有其他受體。但是，根據與DPIV抑制作用的關聯性，在較佳的具體實例中，主題方法使用一DPIV抑制作用之Ki 為50.0nm或更小的藥劑，更佳的是10.0nm或更小，及更較佳的是1.0、0.1、或甚至0.01nM或更小。實際上，抑制劑Ki 值為微微莫耳且甚至毫微微莫耳範圍是可預期的。因此，當活性藥劑於本文中被提及時，簡化稱為“DPIV抑制劑”，應了解此命名並不希望限制主題發明為特定的作用機制。
一些主題化合物具有延長的存續期。因此，在一些較佳的具體實例中，選定抑制劑及調配用之抑制劑含量以得到一劑量，該劑量可在單一劑量後抑制血清PPCE（例如DPIV）含量至少50百分比至少4小時，及甚至更佳的是在單一劑量後至少8小時或甚至12或16小時。
舉例而言，在一些具體實例中，該方法牽涉施用DPIV抑制劑，較佳的是在24小時期間中之預先決定的時間，其量為有效改善一或更多關於葡萄糖代謝疾病（例如葡萄糖不耐性、胰島素阻抗性、高血糖症、高胰島素血症、及第I型及第II型糖尿病）異常指數者。
在其他具體實例中，該方法牽涉施用一可改善相關於肥胖之異常指數的DPIV抑制劑之有效量。脂肪細胞釋出荷爾蒙瘦體素(leptin)，其在血液中流動到達腦部，且透過該處的瘦體素受體刺激GLP－1的產生。GLP－1接著產生飽食的感覺。主要的理論為大多數肥胖者的脂肪細胞可能產生了足夠的瘦體素，但是瘦體素也許未能適當的與腦部的瘦體素受體作用，因此無法刺激GLP－1的產生。因此有非常多的研究是使用GLP－1調配物作為食慾抑制劑。主題方法為治療與肥胖相關的疾病提供了增加內生及異位添加之GLP－1半衰期的方法。
更一般而言，本發明提供改變許多不同多肽荷爾蒙之藥物動力學的方法及組成物，其係藉由DPIV抑制一或更多胜肽荷爾蒙的蛋白質降解作用或一些其他的蛋白質水解活性。後－分泌代謝作用是調節性胜肽整體體內恆定的重要一環，且其他牽涉到這些程序的酵素可以是主題方法藥理學介入的適用標的。
舉例而言，主題方法可以用來增加其他升糖素原(proglucagon)衍生之胜肽的半衰期，諸如腸高糖素(glicentin)（相當於PG 1－69）、胃泌酸調節素(oxyntomodulin) (PG 33－69)、腸高糖素相關的胰多肽(GRPP、PG 1－30)、插入肽－2（IP－2、PG 111－122醯胺）、及類升糖素肽－2 (GLP－2、PG 126－158)。
舉例而言，GLP－2被鑑認為一負責增加腸上皮增生的因子。例如，參見（例如）Drucker等人(1996) PNAS 93：7911。主題方法可以作為治療腸組織損傷、發炎或切除的療法的一部份，例如需要增加腸黏膜上皮的生長及修復者，諸如治療克隆氏症或發炎性腸道疾病(IBD)。
DPIV也牽涉到生長激素釋放因子(GHRF)的代謝作用及不活化。GHRF是包括升糖素、胰泌素、血管活性腸肽(VIP)、胜肽組氨酸異亮氨酸(PHI)、垂體腺甘酸酸環化酶啟動肽(PACAP)、抑胃肽(GIP)、及helodermin之同源胜肽家族的一員（Kubiak等人(1994) Peptide Res 7：153)。GHRF是由下視丘所分泌的，及刺激生長激素(GH)從腦垂體前葉釋放。因此，主題方法可以用於改善一些生長激素缺陷之兒童的臨床治療，以及成人的臨床治療以改善營養並改變身體組成（肌肉vs.脂肪）。主題方法也可以用於獸醫實施（舉例而言）以產生較高的乳汁產量和較高產量、較無脂肪的家畜。
同樣的，本發明的DPIV抑制劑可以用來改變胰泌素、VIP、PHI、PACAP、GIP、及/或helodermin的血漿半衰期。，此外，主題方法可以用來改變胜肽YY及神經胜肽Y的藥物動力學，兩者都是胰多肽家族的成員，因為DPIV牽涉到這些胜肽的加工，其係以改變受體選擇性的方式。
在其他具體實例中，主題抑制劑可以用來刺激造血作用。
在其他具體實例中，主題抑制劑可以用來抑制經轉形之細胞/組織的生長或血管生成，例如抑制細胞增生（諸如與腫瘤生長及轉移相關者），及抑制不正常增殖細胞群的血管新生。
在其他具體實例中，主題抑制劑可以用來降低免疫反應，例如作為免疫抑制劑。
在另一其他的例子中，根據本發明的DPIV抑制劑可以用來治療CNS疾病，諸如中風、腫瘤、局部缺血、帕金森氏症、失憶、失聰、失明、偏頭痛、腦部損傷、脊髓損傷、阿茲海默症、及肌萎縮側索硬化症（具有CNS組成）。此外，DPIV抑制劑可以用來治療具有更週邊特性的疾病，包括多發性硬化症及糖尿病神經病變。
本發明另一方面係關於主題後－脯氨酸切割酵素抑制劑（尤其是DPIV抑制劑）的醫藥組成物及其用於治療及/或預防疾病的用途，其中該疾病係可藉由改變胜肽荷爾蒙之體內恆定而改善者。在一較佳的具體實例中，抑制劑具有低血糖及抗糖尿病活性，且可用來治療以葡萄糖異常代謝（包括儲存）為特徵的疾病。在特定具體實例中，主題方法的組成物可有效作為胰島素促泌劑，或使如GLP－1分子的胰島素促泌作用成為可能。因此，一些本發明組成物的具體實例可有效用於治療及/或預防許多疾病，包括一或更多的：高脂血症、高血糖症、肥胖、葡萄糖不耐症、胰島素阻抗性、及糖尿病併發症。
通常，主題方法的抑制劑是小分子，例如分子量小於7500 amu，較佳的是小於5000 amu，及甚至更佳的是少於2000或甚至少於1000 amu。在較佳的具體實例中，該抑制劑是口服活性的。
II.定義本文所用的術語“高親和性”係指分子之間強的結合親和力，解離常數KD 不大於1μM。在較佳的例子中，KD 是少於100 nM、10 nM、1 nM、100 pM、或甚至10 pM或更少。在最佳的具體實例中，兩個分子可以共價連接（KD 實質上是0）。
術語“硼－Ala”係指丙氨酸的相似物，其羧基(COOH)被硼基團(B(OH)2 )取代。同樣的，術語“硼－Pro”係指脯氨酸的相似物，其羧基(COOH)被硼基團(B(OH)2 )取代。更一般而言，術語“硼－Xaa”係指胺基酸的相似物，其中Xaa是胺基酸殘基，其羧基(COOH)被硼基團(B(OH)2 )取代。
用主題方法所治療的“病人”或“受治療者”係指人類或非人類受治療者。
術語“ED5 0 ”係指使50%病人的臨床上生理測量有相關的改善或改變（諸如葡萄糖反應、血球比容增加、腫瘤體積減少等等）的藥物劑量。
術語“IC5 0 ”係指抑制50%生物活性的藥物劑量，例如活體內抑制至少50% DPIV（或其他PPCE）活性所需要的抑制劑的量。
若一化合物可以刺激（或造成刺激作用）激素胰島素的合成或表現，則該化合物具有“促胰島素活性”。
本文所用的術語“交互作用”是指包括分子間的所有交互作用（例如生化、化學、或生物物理交互作用），諸如蛋白質－蛋白質、蛋白質－核酸、核酸－核酸、蛋白質－小分子、核酸－小分子、或小分子－小分子交互作用。
術語“LD5 0 ”係指對50%的受測個體是致命性的藥物劑量。
術語“預防或治療”處理是技藝中所認定者且包括投藥給宿主一或更多的主題組成物。若是在有害狀態（例如宿主動物的疾病或其他有害狀態）顯現之前投藥，則該處理是預防（即保護宿主不產生有害的狀態），而若是在有害狀態顯現之後投藥，則該處理是治療（即試圖減少、改善、或穩定已存在的有害狀態或其副作用）。
術語“防止”是技藝中所認定者，且當與症狀相關使用時，諸如局部復發（例如疼痛）、疾病（諸如癌症）、綜合症狀（諸如心臟衰竭）或任何其他醫學上症狀，是技藝中所熟知的，且包括施用一組成物，相對於沒有施用該組成物的個體，其可以減少個體的醫學上症狀病癥頻率或延遲發生。所以，防止癌症包括（舉例而言）減少一群受到預防治療之病人的可偵測到的癌生長數量（相對於沒有受到治療的對照組族群），及/或延遲有受治療之群組的可偵測到之癌生長的發生（相對於沒有受到治療的對照組族群），例如，至統計上及/或臨床上顯著的程度。防止感染包括（舉例而言）減少受治療之群組的感染診斷的次數（相對於沒有受到治療的對照組族群），及/或延遲受治療之群組的感染症狀的發生（相對於沒有受到治療的對照組族群）。防止疼痛包括（舉例而言）減少受治療之群組個體所經歷到的疼痛感受的程度或者延遲疼痛感受（相對於沒有受到治療的對照組族群）。
術語“治療指數”係指一藥物的治療指數定義為LD5 0 /ED5 0 。
關於治療的主題方法，一化合物（例如本發明之DPIV抑制劑）的“治療有效量”係指調配物中的化合物含量，當施用（給哺乳動物，較佳是人類）作為所欲劑量療法的一部分時，可以減輕症狀、改善病症、或減緩疾病的發生，其係根據被治療之疾病或病症臨床可接受的標準或美容目的，例如以應用到任何醫療上合理的有益/風險比例。
“單一口服劑量調配物”是一劑量，其提供一藥物量以產生血清濃度至少如該藥品的EC5 0 一樣大，但是少於LD5 0 。另一個單一口服劑量調配物的測量是其提供一藥物量足以產生血清濃度至少如該藥物的IC5 0 一樣大，但少於LD5 0 。在任何一種測量中，單一口服劑量調配物較佳是藥物含量可產生血清濃度至少少於LD5 0 10百分比，且甚至更佳的是少於該藥物的LD5 0 至少50百分比、75百分比、或甚至90百分比。
脂肪族鏈包括下面定義的烷基、烯基及炔基族群，脂肪族直鏈是限制為不分支的碳鏈部分。本文所用的術語“脂肪族基團”係指直鏈、支鏈、或環狀脂肪族碳氫基團及包括飽和的和不飽和脂肪族基團，諸如烷基、烯基、或炔基。
烷基係指完全飽和的分支或不分支碳鏈部分，其具有特定碳原子數目或至多30個碳原子（如果沒有指明）。舉例而言，1到8個碳原子的烷基係指諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、 及辛基部分，以及這些部分的位置異構物的那些部分。10到30個碳原子烷基包括癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基及二十四烷基。在較佳的具體實例中，直鏈或支鏈烷基的骨幹具有30或更少個碳原子（例如C1 －C3 0 的直鏈、C3 －C3 0 的支鏈），更佳的是20或更少。同樣的，較佳的環烷基其環結構具有從3－10個碳原子，更佳的是其環結構具有5、6、或7個碳。
再來，本說明書、實施例、及申請專利範圍所用的術語“烷基”（或“低碳數烷基”）是意指包括"未經取代的烷基"及"經取代的烷基"，後者係指烷基部分具有取代基取代了碳氫骨幹的一或更多個碳上的氫。此等取代基可以包括（舉例而言）鹵素、羥基、羰基（諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基、或醯基）、硫代羰基（諸如硫酯、硫乙酸根、或硫甲酸根）、烷氧基、磷醯基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、胺基、醯胺基、甲脒、氰基、硝基、硫氫基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳香族或雜芳香族部分。習於該項技藝者可了解取代在碳氫鏈上的部分本身（若需要）是可以被取代的。例如，經取代之烷基的取代基可以包括經取代及未經取代形式的胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基（包括膦酸根及亞膦酸根）、磺醯基（包括硫酸根、磺醯胺基、磺醯基、及磺酸根）、和矽烷基團、以及醚、烷硫基、羰基（包括酮、醛、羧酸根、及酯）、－CF3 、－CN、及類似物。例示的經取代烷基如下所述。環烷基可以進一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基－取代的烷基、－CF3 、－CN、及類似物所取代。
除非碳數有特別說明，否則本文所用的“低碳數烷基”係指烷基（如上所述），但其骨幹結構具有從一到十個碳，更佳的是其骨幹結構有從一到六個碳原子，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。同樣的，“低碳數烯基”及“低碳數炔基”具有相似的鏈長。整篇說明書中，較佳的烷基是低碳數烷基。在較佳的具體實例中，本文所指的烷基取代基是低碳數烷基。
術語“烷硫基”係指烷基（如上所述）具有硫部分連接於其上。在較佳的具體實例中，“烷硫基”部分是代表－(S)－烷基、－(S)－烯基、－(S)－炔基、及－(S)－(CH2 )m －R1 之一，其中m及R1 是如下所述。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、及類似物。
烯基係指任何分支或未分支的不飽和碳鏈部分，其具有特定個碳原子數目，或至多26個碳原子（如果沒有特別說明碳原子數目的話）；且在該部分中具有一或更多個雙鍵。6到26個碳原子之烯基的例子有各種異構形式的己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基、十六碳烯基、十七碳烯基、十八碳烯基、十九碳烯基、二十碳烯基、二十一碳烯基、二十二碳烯基、二十三碳烯基、及二十四碳烯基，其中不飽和的鏈結可以位於該部分的任何位置且該雙鍵可以是(Z)或(E)構形。
炔基係指烯基範圍中的烴基部分，但是該部分中具有一或更多個三鍵。
本文所用的術語“烷氧基”或“烷氧”係指具有氧部分連接其上的烷基（如下所述）。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基、及類似物。“醚”是兩個烴以氧共價相連。因此，使烷基成為醚的烷基取代基是（或類似）烷氧基，諸如可以－O－烷基、－O－烯基、－O－炔基、－O－(CH2 )m －R1 之一來表示，其中m及R1 如下所述。
術語“胺”及“胺基”是技藝中所知的，係指未經取代及經取代的胺，例如可由下面的一般式所表示的部分：
其中R3 、R5 及R6 各自獨立的代表氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R1 、或R3 及R5 與其所連接的N原子一起形成在其環結構具有從4到8個原子的雜環；R1 代表烯基、芳基、環烷基、環烯基、雜環基、或多環基；及m是零或範圍1到8的整數。在較佳的具體實例中，R3 或R5 只有一個可以是羰基，例如R3 、R5 、及氮不一起形成醯亞胺。在甚至更佳的具體實例中，R3 及R5 （以及視需要R6 ）各自獨立的代表氫、烷基、烯基、或－(CH2 )m －R1 。因此本文所用的術語"烷基胺"係指具有經取代或未經取代的烷基連接其上的胺基團（如上所述），即，R3 及R5 至少一個是烷基。在一些具體實例中，胺基或烷基胺是鹼性的，意指其具有pKa 7.00的共軛酸，即這些官能基的質子化形式具有對水之pKa s約7.00之上。
術語“羰基”是技藝中所知的，且包括可由下面一般式所表示的部分：
其中X是一鍵結或代表氧或硫，及R7 代表氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R1 、或其醫藥上可接受的鹽，R8 代表氫、烷基、烯基或－(CH2 )m －R1 ，其中m及R1 係如上所述。當X是氧及R7 或R8 不是氫時，該式代表"酯"。當X是氧及R7 是如上所述時，該部分在此處係指羧基，且尤其當R7 是氫時，該式代表“羧酸”。當X是氧及R8 是氫時，該式代表“甲酸”。通常，當上式的氧原子被硫取代時，該式代表“硫代羰基”基團。當X是硫及R7 或R8 不是氫時，該式代表“硫酯”基團。當X是硫及R7 是氫時，該式代表“硫代羧酸”基團。當X是硫及R8 是氫時，該式代表“硫代甲酸”基團。另外，當X是一鍵結及R7 不是氫時，上式代表“酮”基團。當X是一鍵結及R7 是氫時，上式代表“醛”基團。
術語“雜環基”或“雜環基團”係指3－至10－員的環結構，更佳的是3－至7－員的環，其環結構包括一到四個雜原子。雜環也可以是多環類。雜環基團包括（舉例而言）噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯並呋喃、苯並哌喃、二苯并哌喃、啡噻、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、呔、二氮雜萘、喹啉、喹唑啉、鄰二氮雜萘、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、奈啡啉、啡、啡砷、啡噻、呋呫、啡 、吡咯啶、啉、噻啉、唑、哌啶、哌、嗎啉、內酯、內醯胺諸如氮環丁酮及吡咯酮、磺內醯胺、磺內酯、及類似物。雜環類環的一或更多個位置可以被如上述的取代基所取代，舉例而言鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、氫硫基、亞胺基、醯胺基、磷酸根、膦酸根、亞膦酸根、羰基、羧基、矽烷基、磺醯基、亞磺醯基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳香族的或雜芳香族的部分、－CF3 、－CN及類似者。
本文所用的術語“經取代的”是指包括所有可允許的有機化合物取代基。大致來說，可允許的取代基包括有機化合物之非環的及環的、分支的及未分支的、碳環的及雜環的、芳香族的及非芳香族的取代基。例示的取代基包括（舉例而言）那些上面所描述者。可允許的取代基可以是一個或更多、及相同或不同的適當有機化合物。用於本發明之目的，該雜原子（諸如氮）可具有氫取代基及/或任何本文所描述之符合雜原子原子價的可允許的有機化合物取代基。本發明並不希望被有機化合物之可允許的取代基以任何方式限制住。
術語“烴基”係指由至多26個碳原子的碳鏈或環所組成之一價碳氫部分，氫原子連接到碳原子上。該術語包括烷基、環烷基、烯基、炔基、及芳基、具有飽和及不飽和鍵結之混合物的基團、碳環類環、及包括這些基團的組合。其可以是指直鏈、支鏈、環結構、或其組合。
術語“伸烴基”係指二價烴基部分，代表性的例子包括伸烷基、苯撐、或亞環己基，伸烴基鏈較佳的是完全飽和的及/或具有1到10個碳原子的鏈。
本文所用的術語“硝基”係指－NO2 ；術語“鹵素”係指－F、－Cl、－Br或－I；術語“硫氫基”係指－SH；術語“羥基”係指－OH；及術語“磺醯基”係指－SO2 －。
“取代”或“經取代”被理解為包括內含的附帶條件：此等取代符合取代之原子及取代基可允許的價數，且該取代會形成穩定的化合物，例如不會自發的諸如經由再排列、環化作用、去除作用等等進行轉換作用。
術語“胺醯基”是技藝中所知的，及包括可由下面一般式所表示的部分：
其中R3 及R5 如上所述。
術語“硫酸根”是技藝中所知的，及包括可由下面一般式所表示的部分：
其中R7 是如上所述。
術語“磺醯胺”是技藝中所知的，及包括可由下面一般式所表示的部分：
其中R3 及R8 如上所述。
術語“磺酸根”是技藝中所知的，及包括可由下面一般式所表示的部分：
其中R7 是電子對、氫、烷基、環烷基、或芳基。
本文所用的術語“亞碸基”或“亞磺醯基”係指可由下面一般式所表示的部分
其中R1 2 是選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳烷基、或芳基所組成的群組。
相似的取代可以在烯基及炔基上進行以產生（舉例而言）胺基烯基、胺基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞胺基烯基、亞胺基炔基、硫代烯基、硫代炔基、羰基－取代的烯基、或炔基。
本文所用的各表示法的定義，例如烷基、m、n等等，當在任何結構中出現超過一次時，是指在同一結構各處的定義是獨立的。
“小的”取代基是10個原子或更少者。
術語“胺基酸殘基”及“胜肽殘基”係指沒有羧基的－OH之胺基酸或胜肽分子，一般來說，本文所用的胺基酸及保護基團的縮寫是根據IUPAC－IUB委員會對生化命名的建議（參見Biochemistry (1972) 11：1726－1732）。例如Met、Ile、Leu、Ala、及Gly分別代表甲硫胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、丙胺酸、及甘胺酸的“殘基”，殘基係指源自相關α－胺基酸的部分，其去除了羧基的OH部分及α－胺基的H部分。術語“胺基酸支鏈”是該部分胺基酸不含－CH(NH2 )COOH部分者，如K. D. Kopple在“Peptides and Amino Acids”, W. A. Benjamin Inc.，紐約和阿姆斯特丹，1966年，第2及33頁所定義者；常見胺基酸的此等支鏈例子為－CH2 CH2 SCH3 （甲硫胺酸的支鏈）、－CH2 (CH3 )－CH2 CH3 （異亮胺酸的支鏈）、－CH2 CH(CH3 )2 （亮胺酸的支鏈）或H－（甘胺酸的支鏈）。
大部分本發明說明書所用的胺基酸是那些在蛋白質中發現的天然存在之胺基酸，或這些胺基酸天然存在的含有胺基及羧基之合成代謝或分解代謝產物。特別適合的胺基酸支鏈包括選自下列胺基酸的支鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、半胱胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸、谷胺酸、天門冬胺酸、谷氨醯胺、天冬醯胺、賴胺酸、精胺酸、脯氨酸、組胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、及色胺酸，及那些被鑑認為肽基聚醣細菌細胞壁之組成份的胺基酸及胺基酸相似物。
術語胺基酸殘基進一步包括本文任何特定胺基酸的相似物、衍生物及同類，以及C－端或N－端經保護的胺基酸衍生物（例如被N－端或C－端保護基團修飾者）。舉例而言，本發明涵蓋了胺基酸相似物的用途，其中支鏈被加長或縮短，但仍有羧基、胺基或其他反應性前驅官能基以供環化作用，還有含適當官能基之具有不同支鏈的胺基酸相似物，例如主題化合物可包括胺基酸相似物諸如（舉例而言）氰基丙胺酸、刀豆胺酸、今可豆氨酸、正亮胺酸、3－磷絲胺酸、高絲胺酸、二羥基－苯丙胺酸、5－羥基色胺酸、1－甲基組胺酸、3－甲基組胺酸、二胺庚二酸、鳥氨酸、或二胺基丁酸。其他天然存在具有適合本發明之支鏈的胺基酸代謝物或前驅物可由習於該項技藝者所認知，並包括在本發明範圍內。
當胺基酸結構容許立體異構物形式時，還包括此等胺基酸的(D)及(L)立體異構物。本文之胺基酸及胺基酸殘基的構形以適合的符號(D)、(L)或(DL)所標示，此外，當沒有標明構形時，該胺基酸或殘基可具有(D)、(L)或(DL)構形。應注意本發明一些化合物的結構包括不對稱的碳原子。所以應了解源自此等不對稱之異構物係包括在本發明範圍內。此等異構物可藉由典型分離技術及空間控制合成法得到實質上純的形成。針對本申請案的目的，除非有特別的相反說明，否則所稱的胺基酸應理解為包括(D)及(L)兩者立體異構物。
本文所用的名詞“保護基團”係指保護反應性官能基免於不想要的化學反應之取代基。此等保護基團的例子包括羧酸及硼酸的酯、醇的醚與醛和酮的縮醛及縮酮。例如，本文所用的名詞“N－端保護基團”或“胺基－保護基團”係指在合成作用過程中可用來保護胺基酸或胜肽N端免於不想要的反應的各種胺基－保護基團。適合的基團例子包括醯基保護基團諸如（用於說明）甲醯基、丹磺醯基、乙醯基、苯甲醯基、三氟乙醯基、琥珀醯基、及甲氧基琥珀醯基；芳香族的胺甲酸乙酯保護基團（例如）苄氧羰基(Cbz)；及脂肪族胺甲酸乙酯保護基團諸如第三－丁氧羰基(Boc)或9－茀甲氧羰基(Fmoc)。
如前述所提及，一些本發明的化合物可以特定的幾何或立體異構物形式存在，本發明涵蓋所有此等化合物，包括順式－及反式－異構物、R－及S－鏡像異構物、非鏡像異構物、(D)－異構物、(L)－異構物、其外消旋混合物、及其其他的混合物，落入本發明的範圍。額外的不對稱碳原子可存在於取代基中，諸如烷基。所有此等異構物以及其混合物都包括在本發明中。在一些特定鏡像異構物是較佳的具體實例中，本發明的化合物富含>60%、>70%、>80%、>90%、>95%、或甚至大於98%或99%的較佳的鏡像異構物，不同於兩鏡像異構物各自以50%的量存在之外消旋物。
例如，如果想要本發明化合物的特定鏡像異構物，可以藉由不對稱合成法或用掌性助劑導出作用來製備，分離所得到的非鏡像異構物混合物並切除輔助基團以提供純的目標鏡像異構物。或者，當含有鹼性官能基（諸如胺基）或酸性官能基（諸如羧基）的分子時，非鏡像異構物鹽可用適合的光學活性酸或鹼來形成，然後用技藝中所熟知的分離結晶法或色譜法鑑析由此產生的非鏡像異構物，然後回收純鏡像異構物。
為了本發明的目的，化學元素係根據元素週期表（CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986－87，內頁）來鑑認。亦為了本發明的目的，術語“碳氫化合物”是意欲包括所有具有至少一個氫及一個碳原子之可允許的化合物。廣義方面，可允許的碳氫化合物包括非環的及環的、分支的及未分支的、碳環的及雜環的、芳香族的及非芳香族的有機化合物，其可以是被取代的或未被取代的。
當一化合物可以刺激或造成荷爾蒙胰島素合成或表現的刺激時，說該化合物具有“促胰島素活性”。
關於適當的取代基組合，應了解所有本文所用的一般結構是意欲涵蓋那些被原子價和穩定性所允許的具體實例。
III.例示的具體實例(i).化合物有用的化合物將會於下面使用各種結構式加以描述。在每個例子中，結構式中的可變物係依各個別的結構式特別定義。雖然一結構式中沒有被定義的可變物可以理解為別處類似結構式的相似定義，但一結構式的可變物的定義不得用來改變其他結構式的定義。
在一些本發明的具體實例中，主題化合物具有式I結構
其中R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基、或芳烷基；R3 及R4 是獨立的代表H、鹵素、或烷基，或R3 及R4 與其所連接的原子一起形成3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基、或芳烷基；R6 代表與標的蛋白酶活性區域殘基反應以形成共價加合物的官能基；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；L是不存在或代表烷基、烯基、炔基、－(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m 、－及－(CH2 )m S(CH2 )m －；X是不存在或代表－N(R7 )－、－O－或、－S－；Y是不存在或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－、或－SO2 －；m每一次的出現是獨立的為從0到10的整數；且n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 及R4 與其所連接的原子一起形成5－員的環，及n是2。
在一些其他較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 代表H，R4 代表H或低碳數烷基，R5 代表H，及n是2。
在一些較佳的具體實例中，R1 是2到8個胺基酸殘基的多肽鏈，其中脯氨酸是直接連接的殘基。最佳的是R1 是2個胺基酸殘基的多肽鏈。
在一些上述具體實例中，R6 代表氰基、硼酸、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 、及－C(＝O)－R1 1 ，其中R8 代表O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 、及OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 或、其醫藥上可接受的鹽，或R9 和R1 0 與其所連接的磷一起形成5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －OH、－(CH2 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)C(O)NH2 、－C(O)C(O)OR1 3 或－C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、環烷基、環烯基、及雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基、及LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；p每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；且q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
在另一具體實例中，R6 代表CN、CHO、或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，且Z2 及Z3 代表H或鹵素。在一些此等具體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟，且Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或可水解成OH的基團（即，因此形成硼酸），或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員的可水解成硼酸的環。
在一些較佳的具體實例中，R3 及R4 與其所連接的原子一起形成5－員的環，其被一或更多選自下列的基團所取代：羥基、低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）、及低碳數烷氧基烷基。
在更佳的具體實例中，取代基是選自低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在又更佳的具體實例中，該取代基位於環的位置5。
在其他更佳的具體實例中，取代基是羥基，較佳的是位於環的位置4。
在一些具體實例中，含有R3 及R4 之5－員環上的取代基是選自低碳數烷基（例如甲基）、羥基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，該取代基與R6 有順式－立體化學的關係。此等立體化學關係對於在5－員環位置4或5有取代基的化合物特別有利，如上所述。
例示的結構包括
在一些本發明的具體實例中，主題化合物具有式II結構
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基、或芳烷基；R3 及R4 獨立的代表H、鹵素、或烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基、或芳烷基，較佳的是H或低碳數烷基；R6 代表能與標的蛋白酶活性區域殘基反應形成共價加合物的官能基；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R1 4 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、或芳烷基，較佳的是H；A是不存在或代表－NHC(＝NH)－，或R1 4 及A與其所連接的氮一起形成雜環類環；L不存在或代表烷基、烯基、炔基、(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m －及－(CH2 )m S(CH2 )m －；X不存在或代表－N(R7 )－、－O－、或－S－；Y不存在或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－、或－SO2 －；m每一次的出現是獨立的為從0到10的整數；且n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 及R4 與其所連接的碳一起形成5－員的環，及n是從1到4的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 4 是H，A是不存在的，及n是4。在一些其他具體實例中，R1 4 是H，A是－NHC(＝NH)－，及n是3。
在一些較佳的具體實例中，A及R1 4 與其所連接的氮一起形成咪唑環，及n是1。
在一些具體實例中，R6 代表硼酸、CN、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 、或－C(＝O)－R1 1 ，其中R8 是O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 、或OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 或其醫藥上可接受的鹽，或R9 和R1 0 與其所連接的磷一起形成5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、NH2 、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －OH、－(CH2 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)NH2 、－C(O)OR1 3 或C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基或雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基或LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；p每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；且q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表CN、CHO、或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，及Z2 及Z3 代表H或鹵素。在另一個具體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟，及Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或可以水解成OH的基團，或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員之可以水解成硼酸的環。
在一些較佳的具體實例中，R3 及R4 與其所連接的原子一起形成5－員的環，其被一或更多選自下列的基團所取代：羥基、低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）、及低碳數烷氧基烷基。
在更佳的具體實例中，該取代基是選自低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在更佳的具體實例中，該取代基是位於環的位置5。
在其他更佳的具體實例中，該取代基是羥基，其較佳的是位於環的位置4。
在一些具體實例中，含有R3 及R4 的5－員環上的取代基是選自低碳數烷基（例如甲基）、羥基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，該取代基與R6 有順式－立體化學的關係。此等立體化學關係對於在5－員環位置4或5有取代基的化合物特別有利，如上所述。
例示的結構包括
在一些本發明的具體實例中，主題化合物具有式III結構
或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 代表H、烷基、烷氧基、烯基、炔基、胺基、烷基胺基、醯基胺基、氰基、磺醯基胺基、醯氧基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R2 代表H、低碳數烷基、或芳烷基；R3 及R4 獨立的代表H、鹵素或烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成一3－至6－員的雜環類環；R5 代表H、鹵素、低碳數烷基、或芳烷基，較佳的是H或低碳數烷基；R6 代表與標的蛋白酶活性區域殘基反應以形成共價加合物的官能基；R7 代表H、芳基、烷基、芳烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、雜芳烷基、或1到8個胺基酸殘基的多肽鏈；R1 5 是在生理pH下具有正電荷或負電荷的官能基，較佳的是胺或羧酸；L是不存在或代表烷基、烯基、炔基、－(CH2 )m O(CH2 )m －、－(CH2 )m NR2 (CH2 )m －及－(CH2 )m S(CH2 )m －；X是不存在或代表－N(R7 )－、－O－或－S－；Y是不存在或代表－C(＝O)－、－C(＝S)－或－SO2 －；m每一次的出現是獨立的為從0到10的整數；且n是從1到6的整數。
在一些較佳的具體實例中，R1 代表H或低碳數烷基，R3 是H及R4 是低碳數烷基，或R3 及R4 與其所連接的碳一起形成5－員的環，及n是從1到4的整數。
在一些較佳的具體實例中，n是從1到4的整數，及R1 5 是在生理pH下具有正電荷或負電荷的官能基。在更佳的具體實例中，n是從1到4的整數，及R1 5 是選自胺、羧酸、咪唑、或胍官能基。
在一些具體實例中，R6 代表硼酸、CN、－SO2 Z1 、－P(＝O)Z1 、－P(＝R8 )R9 R1 0 、－C(＝NH)NH2 、－CH＝NR1 1 、或－C(＝O)－R1 1 ，其中R8 是O或S；R9 代表N3 、SH2 、NH2 、NO2 或OLR1 2 ，且R1 0 代表低碳數烷基、胺基、OLR1 2 、或其醫藥上可接受的鹽，或R9 和R1 0 與其所連接的磷一起形成5－至8－員的雜環類環；R1 1 代表H、烷基、烯基、炔基、NH2 、－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －OH、－(CH2 )q －O－烷基、－(CH2 )q －O－烯基、－(CH2 )q －O－炔基、－(CH2 )q －O－(CH2 )p －R1 2 、－(CH2 )q －SH、－(CH2 )q －S－烷基、－(CH2 )q －S－烯基、－(CH2 )q －S－炔基、－(CH2 )q －S－(CH2 )p －R1 2 、－C(O)NH2 、－C(O)OR1 3 或－C(Z1 )(Z2 )(Z3 )；R1 2 代表H、烷基、烯基、芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、或雜環基；R1 3 代表H、烷基、烯基、或LR1 2 ；Z1 代表鹵素；Z2 及Z3 獨立的代表H或鹵素；p每一次的出現是獨立的為從0到8的整數；且q每一次的出現是獨立的為從1到8的整數。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表CN、CHO或C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表鹵素，及Z2 及Z3 代表H或鹵素。在另一個具體實例中，R6 代表C(＝O)C(Z1 )(Z2 )(Z3 )，其中Z1 代表氟，及Z2 及Z3 代表H或氟。
在一些較佳的具體實例中，R6 代表式－B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立的為OH或可以水解成OH的基團，或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員之可以水解成硼酸的環。
在一些較佳的具體實例中，R3 及R4 與其所連接的原子一起形成5－員的環，其被一或更多個選自下列的基團所取代：羥基、低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。
在更佳的具體實例中，該取代基是選自低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在更佳的具體實例中，取代基是位於環的位置5。
在其他更佳的具體實例中，取代基是羥基，較佳的是位於環的位置4。
在一些具體實例中，含有R3 及R4 之5－員環上的取代基是選自低碳數烷基（例如甲基）、羥基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，該取代基與R6 有順式－立體化學的關係。此等立體化學關係對於在5－員環位置4或5有取代基的化合物特別有利，如上所述。
本發明另一方面係關於具有式IV結構的抑制劑：
或其醫藥上可接受的鹽，其中A是選自4－8員含有N及Cα碳的雜環；Z是C或N；W是選自CN、－CH＝NR5 、與標的蛋白酶活性區域殘基反應的官能基、，，，，及；R1 是選自C－端連接的胺基酸殘基或胺基酸相似物、C－端連接的胜肽或胜肽相似物、胺基－保護基團、 R2 代表環A之一或更多的取代，各自獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )m － O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、或－(CH2 )n － S－(CH2 )m －R7 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的是至少一個低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）、及低碳數烷氧基烷基；當Z是N，R3 是氫；當Z是C，R3 是選自氫、鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、羰基、硫羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、及－(CH2 )n －(CH2 )m －R7 ；R5 是選自氫、烷基、烯基、炔基、－C(X1 )(X2 )X3 、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )n －OH、－(CH2 )n －O－烷基、－(CH2 )n －O－烯基、－(CH2 )n －O－炔基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )n －SH、－(CH2 )n －S－烷基、－(CH2 )n －S－烯基、－(CH2 )n －S－炔基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R7 、－C(O)C(O)NH2 及－C(O)C(O)OR7 ’ ；R6 是選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－烷基、－(CH2 )m －O－烯基、－(CH2 )m －O－炔基、－(CH2 )m －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－烷基、－(CH2 )m －S－烯基、－(CH2 )m －S－炔基或－(CH2 )m －S－(CH2 )m －R7 各R7 是獨立的選自芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、及雜環基；各R7 ’ 是獨立的選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基及雜環基；R8 及R9 是各自獨立的選自氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R7 、－C(＝O)－烷基、－C(＝O)－烯基、－C(＝O)－炔基、及－C(＝O)－(CH2 )m －R7 ；或R8 及R9 與其所連接的N原子一起形成環結構具有從4到8個原子的雜環類環；R5 0 是O或S；R5 1 是選自N3 、SH、NH2 、NO2 、及OR7 ’ ；R5 2 是選自氫、低碳數烷基、胺、OR7 ’ 、或其醫藥上可接受的鹽，或R5 1 及R5 2 與其所連接的P原子一起形成環結構具有從5到8個原子的雜環類環；X1 是鹵素；X2 及X3 各自選自氫及鹵素；Y1 及Y2 各自獨立的選自OH及能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些具體實例中，W是選自CN及B(Y1 )(Y2 )。在一些較佳的具體實例中，A是五員的環，Z是C，及W是B(Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，Z具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，A是五員的環，Z是C，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，A是五員的環，Z是C，及R2 是選自羥基、低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，Z具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基時，R2 是也於環的位置5，而當R2 是羥基時，R2 是位於位置4。在更佳的此等具體實例中，R2 與W有順式立體化學關係。
本發明的另一方面係關於具有式V，結構的抑制劑
或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 是選自C－端連接的胺基酸殘基或胺基酸相似物、C－端連接的胜肽或胜肽相似物、，，及；R2 代表一或更多環A的取代，各自獨立的進自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、或－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R7 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基（例如羥甲基）、及低碳數烷氧基烷基，較佳的至少是低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基之一；R6 是選自氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－烷基、－(CH2 )m －O－烯基、－(CH2 )m －O－炔基、－(CH2 )m －O－(CH2 )m －R7 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－烷基、－(CH2 )m －S－烯基、－(CH2 )m －S－炔基、－(CH2 )m －S－(CH2 )m － R7 、 R7 是選自芳基、環烷基、環烯基、及雜環基；R8 及R9 各自獨立的選自氫、烷基、烯基、－(CH2 )m －R7 、－C(＝O)－烷基、－C(＝O)－烯基、－C(＝O)－炔基、及C(＝O)－(CH2 )m －R7 ；或R8 及R9 與其所連接的N原子一起形成環結構具有從4到8個原子的雜環類環；Y1 及Y2 各自獨立的選自OH及能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些具體實例中，帶碳的有B(Y1 )(Y2 )具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。在一些較佳的此等具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，當R2 是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於環的位置5，當R2 是羥基，R2 是位於位置4。在最佳的此等具體實例中，R2 與B(Y1 )(Y2 )具有順式立體化學關係。
例示的化合物包括：
本發明的另一方面係關於具有式VI結構的化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中A是3－8員含有N及Cα碳的雜環；W是與標的蛋白酶活性區域殘基反應以形成共價加合物的官能基；R1 是選自氫、C－端連接的胺基酸或胜肽或其相似物、及胺基保護基團；R2 代表一或更多環A的取代，各自獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、及－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R6 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的至少是低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基（例如低碳數羥甲基）、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基之一；R3 a 是選自氫及不會共軛其所懸掛之氮的電子對的取代基；R3 b 是不存在或是不會共軛其所懸掛之氮的電子對的取代基，諸如低碳數烷基；R4 a 及R4 b 各自獨立的選自氫、低碳數烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、羧基、羧醯胺、羰基、及氰基，前提是R4 a 及R4 b 兩者均為氫或都不為氫；R4 c 是選自鹵素、胺、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、羧基、羧醯胺、羰基、及氰基；各R6 係獨立的選自芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、及雜環基；z是零或範圍1到3的整數；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些具體實例中，W是選自CN及B(Y1 )(Y2 )，其中Y1 及Y2 各自獨立的為OH或能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接。在一些較佳的具體實例中，A是五員的環，及W是B(Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，A是五員的環，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，R2 是選自低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，A是五員的環，及R2 是選自羥基、羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於環的位置5，或當R2 是羥基時，R2 是為於位置4。在更佳的此等具體實例中，R2 與W有順式立體化學關係。
本發明的另一方面係關於具有式VII結構的化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 a 、R3 b 、R4 a 、R4 b 、R4 c 及W係如前面式VI所述，且p是從1到3的整數。在一些較佳的具體實例中，p是1，且R3 a 及R3 b 兩者為氫。
在一些具體實例中，W是選自CN及B(Y1 )(Y2 )，其中Y1 及Y2 係各自獨立的為OH或能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接。在一些較佳的具體實例中，W是B(Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，帶有碳的W具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，p是1及R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，p是1，帶有碳的W具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於環的位置5，或當R2 是羥基時，R2 是位於位置4。在更佳的此等具體實例中，R2 與W具有順式立體化學關係。
本發明又另一方面係關於具有式VIII結構的化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中A是3到8－員含有N及Cα碳的雜環；B是C3 － 8 環或C7 － 1 4 稠合的雙環或三環類環系統；W是一與標的蛋白酶之活性區域殘基反應以形成一共價加合物的官能基，例如－CN、－CH＝NR5 、 R1 是選自氫、C－端連接的胺基酸或胜肽或其相似物、及胺基保護基團；R2 代表一或更多環A的取代，各自獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基（諸如羧基、酯、甲酸根或酮）、硫代羰基（諸如硫酯、硫乙酸根、或硫代甲酸根）、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n － O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、及－(CH2 )n － S－(CH2 )m －R6 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的至少是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數烷氧基（諸如羥甲基）、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基之一；R3 b 是不存在、或代表不會共軛其所懸掛之氮的電子對的取代基，諸如低碳數烷基；R5 是選自氫、烷基、烯基、炔基、－C(X1 )(X2 )X3 、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )n －OH、－(CH2 )n －O－烷基、－(CH2 )n －O－烯基、－(CH2 )n －O－炔基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )n －SH、－(CH2 )n －S－烷基、－(CH2 )n －S－烯基、－(CH2 )n －S－炔基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R6 、－C(O)C(O)NH2 、及－C(O)C(O)OR7 ；各R6 是獨立的選自芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、及雜環基；各R7 是獨立的選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、及雜環；Y1 及Y2 各自獨立的選自－OH或能夠被水解成羥基的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接（諸如頻吶醇(pinacol)或類似物），R5 0 是O或S；R5 1 是選自N3 、SH2 、NH2 、NO2 或－OR7 ；R5 2 代表氫、低碳數烷基、胺、－OR7 、或其醫藥上可接受的鹽，或R5 1 及R5 2 與其所連接的磷原子一起形成環結構具有從5到8個原子的雜環類環；X1 代表鹵素；X2 及X3 各自獨立的選自氫及鹵素；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些具體實例中，W是選自CN及B(Y1 )(Y2 )，其中Y1 及Y2 各自獨立的為OH或能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接。在一些較佳的具體實例中，A是五員的環，及W是B(Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，A是五員的環，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基（羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，A是五員的環，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於環的位置5，或當R2 是羥基時，R2 是位於位置4。在更佳的此等具體實例中，R2 與W具有順式立體化學關係。
本發明的另一方面係關於具有式IX結構的化合物：
或其醫藥上可接受的鹽，其中B、R1 、R2 、R3 b 及W係如前面式VIII所述，及p是從1到3的整數。在一些較佳的具體實例中，p是1，及R3 b 是氫。
在一些具體實例中，W是選自CN及B(Y1 )(Y2 )，其中Y1 及Y2 各自獨立的為OH或能夠被水解成OH的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接。在一些較佳的具體實例中，W是B(Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，帶有碳的W具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在更佳的此等具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的此等具體實例中，p是1，帶有碳的W具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是羥基時，R2 是位於環的位置4，或當R2 是低碳數烷基（諸如甲基）、低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於位置5。在更佳的此等具體實例中，R2 與W具有順式立體化學關係。
本發明的另一方面係關於具有式X結構的化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中A是4－8員含有N及Cα碳的雜環；W是與標的蛋白酶活性區域殘基反應以形成共價加合物的官能基，例如－CN、－CH＝NR5 、
R1 代表C－端連接的胜肽或胜肽相似物，其是一活化酵素的基質；R2 代表一或更多環A的取代，各自獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R6 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的是至少低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基（例如羥甲基）、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基之一；各R3 是獨立的選自氫及不會共軛其所懸掛之氮的電子對的取代基，諸如低碳數烷基；R4 是選自氫及小的疏水基團，諸如鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、或低碳數炔基；R5 是選自氫、烷基、烯基、炔基、－C(X1 )(X2 )X3 、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )n －OH、－(CH2 )n －O－烷基、－(CH2 )n －O－烯基、－(CH2 )n －O－炔基、－(CH2 )n －O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )n －SH、－(CH2 )n －S－烷基、－(CH2 )n －S－烯基、－(CH2 )n －S－炔基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R6 、－C(O)C(O)NH2 、－C(O)C(O)OR7 ；R6 每一次的出現代表經取代或未經取代的芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、或雜環；R7 每一次的出現代表氫或經取代或未經取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基或雜環；且Y1 及Y2 係獨立的或一起為OH或能夠被水解成羥基的基團，包括環形衍生物，其中Y1 及Y2 是經由環結構具有從5到8個原子的環而連接（諸如頻吶醇或類似物），R5 0 是O或S；R5 1 是選自N3 、SH2 、NH2 、NO2 及－OR7 ；R5 2 是選自氫、低碳數烷基、胺、－OR7 或其醫藥上可接受的鹽；或R5 1 及R5 2 與其所連接的磷原子一起形成環結構具有從5到8個原子的雜環類環；X1 是鹵素；X2 及X3 各自獨立的選自氫及鹵素；m是零或範圍1到8的整數；及n是範圍1到8的整數。
在一些具體實例中，W是選自CN及B (Y1 )(Y2 )。在一些較佳的具體實例中，A是五員環，及W是B (Y1 )(Y2 )。在更佳的具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形。
在一些具體實例中，A是五員的環，Z是C，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基（諸如羥甲基）及低碳數烷氧基烷基。在更佳的具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，A是五員的環，及R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是羥基時，R2 是位於環的位置4，或當R2 是低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於位置5。在更佳的具體實例中，R2 與W具有順式立體化學關係。
本發明的一方面係關於具有式XI結構的化合物
或其醫藥上可接受的鹽，其中L是不存在或是－XC(O)－；R1 是選自H、低碳數烷基、低碳數醯基、低碳數芳烷基、低碳數芳醯基、低碳數雜芳醯基、碳環基、芳基及ArSO2 －；R2 代表一或更多環A的取代，各自獨立的選自鹵素、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、低碳數烷氧基烷基、羰基、硫代羰基、胺基、醯基胺基、醯胺基、氰基、硝基、疊氮基、硫酸根、磺酸根、磺醯胺基、－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －OH、－(CH2 )m －O－低碳數烷基、－(CH2 )m －O－低碳數烯基、－(CH2 )n － O－(CH2 )m －R6 、－(CH2 )m －SH、－(CH2 )m －S－低碳數烷基、－(CH2 )m －S－低碳數烯基、－(CH2 )n －S－(CH2 )m －R6 ，其中至少一個R2 是選自－OH、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基，較佳的至少是低碳數烷基（例如甲基）、低碳數烷氧基（例如羥甲基）、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基之一；R3 是選自氫、低碳數烷基、低碳數羥烷基、低碳數硫代烷基、及低碳數芳烷基；R4 是選自H及低碳數烷基，或R1 及R4 一起為酞醯基，因此形成一環；R6 每一次出現代表經取代或未經取代的芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、或雜環；W是選自B(Y1 )(Y2 )及CN；Y1 及Y2 是獨立的選自OH或可水解成OH的基團，或與其所連接的硼原子一起形成5－至8－員之可水解成OH的環；X是選自O及NH。
在一些具體實例中，W是B (Y1 )(Y2 )。在一些較佳的具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數羥烷基、及低碳數烷氧基烷基。在更佳的具體實例中，R2 是選自低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在更佳的具體實例中，R2 是位於環的位置5。
在一些具體實例中，R2 是選自羥基、低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基。在一些較佳的具體實例中，Cα具有L－脯氨酸的絕對立體化學構形，及當R2 是羥基時，R2 是位於環的位置4，或當R2 是低碳數烷基、低碳數羥烷基及低碳數烷氧基烷基時，R2 是位於位置5。在更佳的具體實例中，R2 與W具有順式立體化學關係。
在一些較佳的具體實例中，主題抑制劑是DPIV抑制劑，DPIV抑制作用的Ki 為10nm或更低，更佳的是1.0nm或更低，及甚至更佳的是0.1或甚至0.01 nM或更低。事實上，抑制劑的Ki 值為微微莫耳濃度且甚至毫微微莫耳濃度範圍是可預期的。
一般而言，主題方法的抑制劑是小分子，例如分子量少於7500 amu，較佳的是少於5000 amu，及甚至更佳的是少於2000 amu，及甚至少於1000 amu。在較佳的具體實例中，抑制劑是口服活性的。
本發明的另一方面係關於二肽基肽酶抑制劑的醫藥組成物，尤其是抑制劑及其用於治療及/或防止可藉由改變胜肽荷爾蒙的體內平衡而改善之疾病的用途。在較佳的具體實例中，抑制劑具有低血糖及抗糖尿病活性，且可以用來治療以異常葡萄糖代謝（包括儲存）為特徵的疾病。在特別的具體實例中，主題方法的組成物有用於作為胰島素促泌劑或造成如GLP－1之分子的胰島素促泌效果。就此而言，本方法可有用於治療及/或預防許多疾病，包括一或更多的：高血脂症、高血糖症、肥胖、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗性及糖尿病併發症。
例如在一些具體實例中，該方法牽涉施用抑制劑，較佳的是在24小時期間的預定間隔內，其用量有效改善一或更多相關於葡萄糖代謝疾病（例如葡萄糖不耐症、胰島素阻抗性、高血糖症、高胰島素血症及第II型糖尿病）的異常指標。抑制劑的有效量可以約0.01、0.1、1、10、30、50、70、100、150、200、500、或1000毫克/公斤個體。
(ii). GLP－1作用的觸發在一些具體實例中，有用於主題方法的抑制劑具有降低血液葡萄糖含量、減輕肥胖、緩和受損的葡萄糖耐受性、抑制肝臟葡萄糖再生、及降低血脂肪含量及抑制醛糖還原酵素的能力。它們因此有用於防止及/或治療高血糖正、肥胖、高脂血症、糖尿病併發症（包括視網膜病變、腎病變、神經病變、白內障、冠狀動脈疾病及動脈硬化），以及此外用於肥胖相關的高血壓和骨質疏鬆症。
糖尿病是一種特徵為胰島素分泌相對的或絕對的降低、降低的胰島素敏感性、或胰島素阻抗性而發生的高血糖疾病。該疾病的發病及死亡起因於血管、腎、及神經併發症。口服葡萄糖耐受性測試是一種用於診斷糖尿病的臨床測試。在口服葡萄糖耐受性測試中，評估病人對葡萄糖給予或刺激的生理反應。在攝入葡萄糖之後，評估病人對葡萄糖刺激的生理反應。通常，這是藉由在一些預先決定的時間點測定病人的血液葡萄糖含量（病人血漿、血清或全血中葡萄糖的濃度）而進行的。
在一具體實例中，本發明提供一種觸發GLP－1作用的方法。已發現源自腸和後腦之前升糖素(preproglucagon)的GLP－1異構形式（GLP－1 (7－37)及GLP－1 (7－36)）具有促胰島素活性，即它們調整葡萄糖的代謝作用。DPIV切割該異構形式以不活化胜肽。因此，在一些具體實例中，本發明的抑制劑可以藉由干擾生物活性之GLP－1胜肽的降解作用來觸發促胰島素活性。
(iii).觸發其他胜肽荷爾蒙的作用在另一個具體實例中，主題藥劑可以用來觸發（例如模擬或形成）胜肽荷爾蒙（例如GLP－2、GIP及NPY）的活性。
進一步說明，本發明提供一種觸發GLP－2活性的方法。已發現GLP－2扮演營養劑的角色，促進胃腸組織的生長。GLP－2的作用特別是顯現在小腸生長的增加，因此在本文稱為“腸營養的”作用。已知DPIV切割GLP－2成為生物不活性的胜肽。因此，在一個具體實例中，抑制DPIV干擾了GLP－2的降解，因而增加該荷爾蒙的血漿半衰期。
在其他具體實例中，主題方法可以用來增加其他前升糖素所衍生之胜肽的半衰期，諸如腸高糖素、胃泌酸調節素、腸高糖素相關的胰多肽(GRPP)、及/或居間胜肽－2 (IP－2)。例如，腸高糖素已證明會造成腸黏膜增生，也抑制胃的蠕動，且因此被認為有用於作為消化道疾病的醫療藥劑，因而引導出本發明。
所以，本發明的一方面係關於醫療及關於使用抑制劑於促進胃腸組織（特別是小腸組織）生長和增生。例如，主題方法可以作為治療腸組織損傷、發炎或切除療法（例如需要增加腸黏膜上皮生長及修補者）的一部分。
關於小腸組織，這樣的生長是藉由小腸質量和長度的增加而容易的測量，相對於未經處理的對照組而言。主題抑制劑對小腸的影響也顯現在腸絨毛軸線高度的增加。此活性在本文稱為“腸營養的”活性。主題方法的功效也可以由囊腺細胞增生的增加及/或小腸上皮凋亡減少而被偵測到。，這些細胞影響可由空腸（包括空腸遠端及尤其是空腸近端，還有迴腸遠端）來顯現。當用一化合物所治療的測試動物（或經基因工程而表現該化合物時）明顯顯現有小腸重量增加、腸絨毛軸線高度的增加或囊腺細胞增生的增加、或小腸上皮凋亡減少時，該化合物被認為具有“腸營養作用”。適合用於決定此等胃腸生長的模式被描述在美國專利第5,834,428號。
通常，能從小腸質量增加及隨後小腸黏膜功能增加而受惠的病患是主題方法治療的候選者。可以被治療的特別症狀包括各種形式的口炎性腹瀉，包括乳糜瀉（起因於對小麥α－麥醇溶蛋白的毒性反應，且特徵為腸絨毛明顯減少）；起因於感染且特徵為絨毛部分變平的熱帶性腹瀉；血加碼球蛋白過少症腹瀉(hypogammaglobulinemic sprue)，該症狀多見於具有常見多樣性免疫缺乏症(common variable immunodeficiency)或血加碼球蛋白過少症的病人，特徵為絨毛高度明顯減少。治療的醫療效果可以藉由腸切片分析絨毛形態、藉由營養吸收的生化評估、藉由病人的體重增加、或藉由這些相關病癥症狀的改善來監測。其他可以被主題方法治療或主題方法可用於預防的症狀包括放射性腸炎、感染性或感染後腸炎、局部腸炎（克隆氏症）、因為毒物或其他化學治療劑而起的小腸傷害、以及短腸症病人。
更概括而言，本發明提供治療消化道疾病的醫療方法。本文所用的術語“消化道”係指食物經過的管道，包括胃及腸。本文所用的術語“消化道疾病”係指伴隨消化道黏膜質或量上異常的疾病，其包括（例如）潰瘍或發炎性疾病；先天的或後天的消化及吸收疾病，包括吸收障礙症候群；因為腸黏膜屏障功能缺失所造成的疾病；及蛋白質喪失性胃腸病。潰瘍疾病包括（例如）胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腸潰瘍、結腸潰瘍、及直腸潰瘍。發炎性疾病包括（例如）食道炎、胃炎、十二指腸炎、腸炎、結腸炎、克隆氏症、直腸炎、胃腸貝切特(Behcet)徵候群、放射性腸炎、放射性結腸炎、放射性直腸炎、腸炎、及藥物性。吸收不良症候群包括根本吸收不良症候群，諸如雙醣分解酵素缺乏、葡萄糖－半乳糖吸收不良、果糖吸收不良；續發性吸收不良症候群，例如在靜脈內的或非腸胃的營養或要素膳(elemental diet)因消化道黏膜萎縮而引起的疾病、因小腸切除術及轉向而引起的疾病（諸如短腸症候群、盲管症候群(cul－de－sac syndrome)）；及難消化吸收不良症候群，諸如因胃切除術而引起的疾病，例如傾倒症候群。
本文所用的術語“用於消化道疾病的醫療藥劑”係指用於防止和治療消化道疾病的藥劑，其包括（例如）用於消化道潰瘍的醫療藥劑、用於發炎性消化道疾病的醫療藥劑、用於消化道黏膜萎縮的醫療藥劑、用於消化道傷口的醫療藥劑、用於消化道功能的改善劑（包括用於黏膜屏障功能復原的藥劑）、及用於消化和吸收功能的改善劑。潰瘍包括消化性潰瘍及腐蝕、和急性潰瘍，即急性黏膜損害。
主題方法（因為其促進腸黏膜的增生）可以用於治療及防止消化和吸收不全的病理學症狀，即治療和防止黏膜萎縮，或治療消化道組織發育不全及因手術移除而導致的這些組織之減少，並改善消化和吸收。進一步，主題方法可以用來治療因為發炎性疾病（諸如腸炎、克隆氏症、及結腸潰瘍）而引起的病理學黏膜症狀，也可用於治療手術後消化道功能降低，例如在傾倒症候群，以及治療十二指腸潰瘍同時抑制胃蠕動及食物從胃快速移動到空腸。此外，腸高糖素可有效的被用於促進手術侵入的療癒以及改善消化道功能。因此，本發明也提供用於消化道黏膜萎縮的醫療藥劑、用於消化道傷口的醫療藥劑以及用於改善消化道功能的藥物，其包括腸高糖素作為活性成分。
同樣的，本發明的抑制劑可以用來改變胰泌素、VIP、PHI、PACAP、GIP、及/或helodermin的血漿半衰期。此外，主題方法可以用來改變胜肽YY及神經胜肽Y的藥物動力學，兩者都是胰多肽家族的成員，DPIV被認為藉由改變受體選擇性的方式而涉及這些胜肽的加工過程。
神經胜肽Y(NPY)被認為是作用在血管平滑肌張力的調節，以及血壓的調節，NPY也降低心臟的收縮。NPY也是已知最有效的食慾促進劑（Wilding等人，(1992)J Endocrinology 132：299－302）。中心引起的進食（食慾促進）效果主要是由NPY Y1受體所介導，並造成體脂肪儲存增加及肥胖（Stanley等人，(1989)Physiology and Behavior 46：173－177）。
根據本發明，用於治療厭食的方法，包括投藥給患者有效量的抑制劑以刺激食慾，並增加體脂肪儲存，因而大大的緩和厭食症狀。
用於治療低血壓的方法，包括投藥給受治療者有效量之本發明的抑制劑，以調節血管收縮及增加血壓，因而大大的緩和低血壓的症狀。
DPIV也被認為牽涉生長荷爾蒙釋放因子(GHRF)的代謝作用及不活化。GHRF是包括升糖素、胰泌素、血管活性腸肽(VIP)、胜肽組胺酸異白胺酸(PHI)、腦垂體腺苷酸酸環化酶活化胜肽(PACAP)、胃抑制胜肽(GIP)及helodermin之同源胜肽家族的成員（Kubiak等人(1994)Peptide Res 7：153）。GHRF是由下視丘所分泌，且刺激生長荷爾蒙(GH)從腦垂體前葉釋放。因此，主題方法可以用於改善一些生長荷爾蒙缺乏之幼童的臨床治療，及用於成人的臨床治療以改善營養及改變體組成（肌肉對脂肪）。主題方法也可以用獸醫實施，例如，開發較高的乳汁生產產率及較高的產量、較精瘦的家畜。
(iv).促胰島素活性的試驗當選擇適用於主題方法中的化合物時，應注意化合物之促胰島素活性性質的決定可以藉由將化合物提供給動物細胞，或將化合物注射到動物中，並分別觀察免疫反應性胰島素(IRI)於基質或動物循環系統之釋放。IRI的存在可以利用放射免疫試驗來偵測，其可專一性的偵測胰島素。
db/db小鼠是遺傳上肥胖的及糖尿病品系的小鼠。db/db小鼠會伴隨著肥胖的發生發展高血糖症及高胰島素血症，因此作為肥胖第2型糖尿病(NIDDM)的模式。db/db小鼠可以購自（舉例而言）傑克森實驗室(Bar Harbor, Me.)。在例示的具體實例中，在療程包括抑制劑或控制組的小鼠治療中，在投藥給各動物之前及之後一些時間（例如60分鐘）取得亞軌竇(sub－orbital sinus)血液樣本，血液葡萄糖的測定可以用任何一些習知的技術來進行，諸如使用葡萄糖測定計。比較控制組及施用抑制劑之動物的血液葡萄糖含量。
外生GLP－1的代謝途徑也可以在非糖尿病或第II型糖尿病患者中看到，而決定候選抑制劑的效果。例如，可以使用高壓液相色層析(HPLC)、專一性放射免疫試驗(RIAs)、及酵素連結的免疫吸收試驗(ELISA)的組合，其中完整生物活性的GLP－1及其代謝物可被偵測到。參見（舉例而言）Deacon等人(1995)Diabetes 44：1126－1131。為了描述，在GLP－1投藥之後，完整胜肽可以用針對NH2 －端的RIA或ELISA來測定，而這些試驗之間的濃度差異以及專一於COOH端的RIA可以測定NH2 端截短的代謝物。沒有了抑制劑，皮下GLP－1會快速的隨時間降解，形成在HPLC中與GLP－I (9－36)醯胺共同洗提出的代謝物，且其具有相同的免疫反應性形式。例如，在皮下投藥GLP－1給糖尿病病人(n＝8)三十分鐘之後，造成血漿免疫反應性（由COOH端RIA決定的）增加88.5＋1.9%的代謝物，其高於健康的個體所測得的含量(78.4＋3.2%；n＝8；P<0.05)。參見上述Deacon等人。靜脈內注入的GLP－I也大大降解。
(v).共同投藥另一個本發明的分面係提供一種共同治療，其中一或更多個其他的醫療藥劑與蛋白酶抑制劑施用。此等共同治療可以藉由同時、先後、或分開投藥個別的治療成分來進行。
在一個具體實例中，抑制劑是與胰島素或其他促胰島素活性劑共同施用，諸如GLP－1、胜肽荷爾蒙，諸如GLP－2、GIP、或NPY，或造成該試劑及胜肽荷爾蒙異位表現的基因治療載體。在一些具體實例中，該試劑或胜肽荷爾蒙可以是天然存在或合成胜肽荷爾蒙的變異體，其中一或更多的胺基酸被加入、刪除、或取代。
在另一個描述的具體實例中，主題抑制劑可以與M1受體拮抗劑共同施用。乙醯膽鹼劑是釋放胰島素的有效調節物，其經由毒蕈鹼受體而作用。此外，此等試劑的使用可具有降低膽固醇含量的額外好處，並增加HDL含量。適合的毒蕈鹼受體拮抗劑包括直接或間接阻斷毒蕈鹼乙醯膽鹼受體活化的物質，較佳的，此等物質係選擇來針對M1受體（或使用可促進此選擇性之量）。非限制性實例包括四級胺（諸如甲胺太林(methantheline)、抗乙醯膽鹼(ipratropium)、及丙胺太林(propantheline)）、三級胺（例如雙環胺及茛菪鹼(Scopolamine)）、及三環胺（例如替侖西平(telenzepine)）。匹雷辛平(Pirenzepine)及甲基茛菪鹼是較佳的。其他適合的毒蕈鹼受體拮抗劑包括苯甲托品(benztropine)（市售名為COGENTIN，來自Merck）、六氫－矽－代芬尼朵鹽酸(hexahydro－sila－difenidol hydrochloride)（HHSID鹽酸，揭示於Lambrecht等人(1989)Trends in Pharmacol. Sci . 10 (Suppl)：60；(＋/－)－3－奎寧環基二苯并吡喃－9－羧基半草酸（QNX－半草酸；Birdsall等人，Trends in Pharmacol. Sci. 4：459, 1983；替侖西平二鹽酸（Coruzzi等人(1989)Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 302：232；及Kawashima等人(1990)Gen. Pharmacol. 21：17）、及阿托品(atropine)。此毒蕈鹼受體拮抗劑的劑量通常會如上述進行最適化。在脂肪代謝疾病的狀況中，不論投藥時間是否參照脂肪代謝反應窗口而定，劑量最適化都是必須的。
就調節胰島素及脂肪代謝作用和減少前述疾病而言，主題抑制劑也可以與催乳素抑制劑（諸如d2多巴胺觸發劑，例如溴代隱亭(bromocriptine)）協同作用。因此，主題方法可包括共同投藥此等催乳素抑制劑之催乳素抑制性麥角鹼及催乳素抑制性多巴胺觸發劑。適合的化合物例子包括2－溴－α－麥角隱亭(ergocriptine)、6－甲基－8β－碳苯甲基氧基胺基乙基－10－α－麥角靈、8－醯基胺基麥角靈、6－甲基－8－α－（N－醯基）胺基－9－麥角靈、6－甲基－8－α－（N－苯乙基）胺基－9－麥角靈、麥角柯寧、9,10－二氫麥角柯寧、經D－2－鹵素－6－烷基－8－取代的麥角靈、D－2－溴－6－甲基－8－氰基甲基麥角靈、卡比多巴、苄絲肼、及其他多巴脫羧酶抑制劑、L－多巴、多巴胺、及其非毒性鹽。
根據本發明所使用的抑制劑，也可以與作用在ATP－依賴的β－細胞鉀通道的藥劑（諸如格列苯脲、格列吡嗪、格列奇特、及AG－EE 623 ZW）共同使用。抑制劑也可以有益的與其他口服藥劑組合施用，諸如二甲雙胍及相關化合物或糖苷酶抑制劑如（舉例而言）阿卡波糖。
(vi).醫藥組成物s依照本文所製備的抑制劑可以許多形式施用，如技藝中所熟知的是取決於所要治療的疾病及年齡、症狀、及病患體重。舉例而言，當化合物要以經口投藥時，它可以製成錠劑、膠囊、細粒、粉劑、或糖漿；或用於非腸胃投藥時，它可以製成注射劑（靜脈內的、肌肉內的、或皮下的）、滴劑注入製劑、或栓劑。用於眼部黏膜路徑時，可以製成眼部滴劑或眼部軟膏。這些調配物可以用習知的方法製備，且（若需要的話）活性成分可以與任何習知的添加物混合，諸如賦形劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、矯正劑、溶解劑、助懸浮劑、乳化劑、或塗覆劑。雖然劑量會隨病患的症狀、年齡及體重、欲治療或防止之疾病的本質和嚴重程度、投藥途徑及藥物的形式而異，通常建議成年患者每日劑量為從0.01到2000毫克化合物，且這可以以單一劑量或分開劑量來投藥。
就病患所受治療的療效而言，投藥的正確時間及/或會產生最有效結果之抑制劑的量是取決於特定化合物的活性、藥物動力學、及生物可利用性、病患的生理狀況（包括年紀、性別、疾病種類及時期、一般生理狀況、對所給之劑量的反應性、及藥物種類）、投藥路徑等等。然而，上述指導方針可以作為細微調整治療的基礎，例如決定最適時間及/或投藥的量，其只需要例行的實驗，包括監測受治療者及調整劑量及/或時間點。
本文使用名詞“醫藥上可接受的”指那些在合理的醫藥評估範疇中，適合用來與人類及動物的組織接觸，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，有等量合理的有效/危險比的配體、物質、組成物、及/或劑量形式。
本文使用的名詞“醫藥上可接受的載劑”係指醫藥上可接受的物質、組成物或載具，諸如液體或固體填充物、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封膠物質。各載劑必須是“可接受的”，與調配物其他成分相容及對病人無害。可作為醫藥上可接受之載劑的物質的例子包括：(1)糖類，諸如乳糖、葡萄糖、及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及醋酸纖維素；(4)粉末化黃蓍膠(tragacanth)；(5)麥芽；(6)凝膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉花籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、及大豆油；(10)乙二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無致熱原的水；(17)等滲壓鹽溶液；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)其他用於醫藥調配物中無毒的可相容性物質。在一些具體實例中，本發明的醫藥組成物是非致熱性的，即當投藥給病患時，不會導致明顯的溫度上升。
術語“醫藥上可接受的鹽”係指抑制劑之相對無毒、無機及有機酸加成鹽。這些鹽可以在最後分離及純化抑制劑時原位(in situ)製備，或個別的將純化的抑制劑（自由鹼形式）與適合的有機或無機酸反應，並分離因而形成的鹽。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、及月桂基磺酸鹽、及類似物。參見（例如）Berge等人(1977)“Pharmaceutical salts”,J. Pharm. Sci. 66：1－19。
在其他狀況中，有用於本發明方法之抑制劑可包含一或更多酸性官能基，且因此可以與醫藥上可接受的鹼形成醫藥上可接受的鹽。在這些例子中的術語“醫藥上可接受的鹽”係指抑制劑之相對無毒的無機及有機鹼加成鹽。這些鹽可以同樣的在最後分離及純化抑制劑時原位(in situ)製備，或分開的將純化的抑制劑（自由酸形式）與適合的鹼（諸如醫藥上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸形式、或重碳酸形式）、與氨、或與醫藥上可接受的有機一級、二級或三級胺反應。代表性的鹼金或鹼土鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、及鋁鹽、和類似物。可用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙基胺、二乙基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌、及類似物。參見（例如）上述Berge等人。
潤濕劑、乳化劑、及潤滑劑，諸如硫酸月桂酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗覆劑、甜味劑、風味劑、及香味劑、保存劑和抗氧化劑也可以存在於組成物中。
醫藥上可接受的抗氧化劑的例子包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、及類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸維生素C酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α－生育酚、及類似物；和(3)金屬鉗螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸、及類似物。
用於本發明方法的調配物包括那些適合用於經口、經鼻、局部（包括經口及舌下）、直腸的、陰道的、氣霧劑、及/或非腸胃的投藥。調配物可以便利的以單位劑量形式存在，及可以由藥學技藝中所熟知的任何方法來製備。可以與載劑物質混合以產生單一劑量形式的活性成分含量，會因受治療的個體以及特定投藥方式而異。可以與載劑物質混合以產生單一劑量形式的活性成分含量，通常是可以產生醫療效果的化合物量。一般來說，在一百的百分比中，此含量範圍為從約百分之一到約百分之九十九的活性成分，較佳的是從約百分之五到約百分之七十，最佳的是從約百分之十到約百分之三十。
製備這些調配物或組成物的方法之步驟包括將抑制劑與載劑以及視需要的一或更多附加成分混合。通常，調配物的製備是藉由將配體與液體載劑或精細分割的固體載劑或兩者均勻地及仔細地混合，然後（若需要）將產物成形。
適合用於口服投藥的調配物可以是下列形式：膠囊、扁形膠囊、藥丸、錠劑、藥片（使用經調味的成分，通常為蔗糖及金合歡膠或黃蓍膠）、粉劑、糖丸、或在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳化物、或酏劑或糖漿、或錠片(pastille)（使用惰性基料，諸如明膠及甘油、或蔗糖及金合歡膠）及/或漱口水、及類似物，各包含預先決定含量的抑制劑作為活性成分。化合物也可以大藥丸、乾藥糖劑或糊劑施用。
在用於口服投藥的固體劑量形式（膠囊、錠劑、藥丸、糖衣丸、粉劑、糖丸、及類似物）中，活性成分是與一或更多個醫藥上可接受的載劑混合，諸如檸檬酸鈉、或磷酸氫鈣、及/或任何下列：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或矽酸；(2)黏結劑，諸如（舉例而言）羧基甲基纖維素、藻酸、明膠、聚乙烯吡咯酮、蔗糖、及/或金合歡膠；(3)濕潤劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或樹薯澱粉、藻酸、某種矽酸、及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)潤濕劑，諸如（舉例而言）乙醯醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及皂土；(9)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酸鈉、及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑、及藥丸的例子中，醫藥組成物也可以包括緩衝劑。固體組成物的相似形式也可以在軟及硬填充的明膠膠囊中作為填充物被使用，使用賦形劑如乳糖或乳汁糖類，以及高分子量聚乙二醇，和類似物。
錠劑可以藉由（視需要的與一或更多種附加成分）擠製或模製。擠製的錠劑可以用黏結劑（例如明膠或羥基丙基甲基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、保存劑、崩解劑（例如乙醇酸澱粉鈉或交聯的羧基甲基纖維素鈉）、表面活性或分散劑來製備。模製錠劑可以藉由將經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末化的胜肽或胜肽類比物的混合物在一適合的機器中壓模製造。
錠劑及其他固體劑量形式（諸如糖衣丸、膠囊、藥丸及糖丸）可以視需要地以塗覆物及外殼作上記號或製備，諸如腸衣及其他醫藥調配技藝中熟知的塗覆物。它們也可以被調配成提供緩慢或受控制的釋放其中的活性成分，使用（舉例而言）各種比例的羥基丙基甲基纖維素以提供想要的釋放形式、其他聚合物基質、脂質體、及/或微粒。其殺菌可以藉由在使用前（舉例而言）通過留住細菌的過濾器來過濾，或藉由添加無菌固體組成物形式的殺菌劑，該組成物可以溶解於無菌水中，或一些其他無菌可注射式基質。這些組成物也可以視需要包含乳濁劑，及可以是只（或較佳的）在胃腸道的一些部分中釋放活性成分的組成物，視需要的是以延遲釋放的方式。可以被使用的嵌入組成物例子包括聚合的物質及蠟。活性成分也可以（若合適）與一或更多上述的賦形劑是微封膠形式。
用於口服投藥的液體劑量形式包括醫藥上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿、及酏劑。除了活性成分，液體劑量形式也可包含技藝中常用的惰性稀釋劑，諸如（舉例而言）水或其他溶劑、溶解劑、及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、油（尤其是棉花耔油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油）、甘油、四氫呋喃基甲醇、聚乙二醇、及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組成物也可以包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、風味劑、著色劑、香味劑、及保存劑。
除了活性抑制劑，懸浮液可包含懸浮劑如（舉例而言）乙氧基化的異十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐酯及山梨醇糖酯、微結晶纖維素、間氫氧化鋁、膨土、瓊脂－瓊脂、及黃蓍膠、及其混合物。
用於直腸或陰道投藥的調配物可以栓劑存在，其製備可以藉由混合一或更多種抑制劑與一或更多種適合的非刺激性賦形劑或載劑，其包括（舉例而言）可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫是固體，但在體溫是液體，且因此會在直腸或陰道的腔中融化及釋放活性劑。
適合用於陰道投藥的調配物也包括陰道藥栓、止血栓、乳霜、凝膠、糊劑、泡沫、或噴霧調配物，適當的含有技藝中已知的載劑。
用於局部或皮膚施用抑制劑的劑量形式包括粉劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳霜、乳液、凝膠、溶液、藥貼、及吸入劑。活性成分可以在無菌的狀況下與醫藥上可接受的載劑、及任何需要的保存劑、緩衝液、或推進物混合。
除了抑制劑，軟膏、糊劑、乳霜、及凝膠還可包含賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽膠、膨土、矽酸、滑石、及氧化鋅、或其混合物。
除了抑制劑，粉劑及噴霧還可包含賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣、及聚醯胺粉劑、或這些物質的混合物。噴霧可額外包含慣用的推進物，諸如氟氯碳水化合物碳及易揮發的未經取代的碳水化合物（諸如丁烷及丙烷）。
抑制劑也可以氣霧劑施用，這是藉由製備一含有化合物的水性氣霧劑、微脂體製劑、或固體顆粒來達成。可以使用非水性（例如氟碳推進物）懸浮液。音波噴霧器是較佳的，因為它減少了藥劑與剪切力的接觸，該剪切力會使化合物降解。
通常，水性氣霧劑的製備是藉由將藥劑的水性溶液或懸浮液與習知的醫藥上可接受的載劑及安定劑調配在一起。載劑及安定劑會因特定化合物的需求而異，但典型地包括非離子性表面活性劑（吐溫、普流尼克(Pluronic)、或聚乙二醇）、無毒蛋白質像是血清白蛋白、山梨糖酵酐酯、油酸、卵磷脂、胺基酸（諸如甘胺酸）、緩衝液、鹽類、糖類、或糖醇類。氣霧劑通常是從等滲壓溶液製備而成。
皮膚藥貼具有額外的優點，可提供經控制的遞送抑制劑到個體。此劑量形式的製備可以藉由將藥劑溶解或分散在適合的基質中。也可以使用促進吸收劑來增加抑制劑通過皮膚。此等通透的速率可以藉由速率控制膜或將多肽類比物分散在聚合物母體或膠中來控制。
眼用調配物、眼部軟膏、粉劑、溶液、及類似物也涵蓋在本發明的範疇中。
適合用於非腸胃投藥之本發明的醫藥組成物包括一或更多種抑制劑以及一或更多種醫藥上可接受的無菌等滲壓水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳狀液、或無菌的粉劑，其可以使用前再組成無菌的可注射式溶液或分散液，可以包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑，使調配物與接受者血液等滲壓的溶質、或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組成物的合適水性及非水性載劑的例子包括水、乙醇、多元醇（諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇、及類似物）、及其適合的混合物、植物油（諸如橄欖油）及可注射的有機酯（諸如油酸乙酯）。適當流動性的維持可以藉由（舉例而言）使用塗覆物質（諸如卵磷脂）、藉由維持分散液中所需之粒子大小、及藉由使用表面活性劑。
這些組成物也可以包含佐劑，諸如保存劑、潤濕劑、乳化劑、及分散劑。防止微生物的作用可以藉由添加各種抗菌劑及抗真菌劑（例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸、及類似者）以確保之。組成物中也可能需要包括等滲壓劑，諸如糖類、氯化鈉、及類似物。此外，延長可注射醫藥形式的吸收可以藉由添加延遲吸收的藥劑（諸如單硬脂酸鋁及明膠）來達成。
在一些例子中，為了延長藥物的作用，必須放慢藥物從皮下或肌肉內注射的吸收，這可以藉由使用具有差的水溶性之結晶或非結晶物質的液體懸浮液來達成，藥物吸收的速率取決於其溶解速率，因而會決於結晶大小及結晶形式。或者，非腸胃施用的藥物形式的延遲吸收可以藉由將藥物溶解或懸浮於油性載具中來達成。
可注射式儲存形式的製備是藉由在生物可分解的聚合物（諸如聚乳酸－聚甘醇酸）中形成抑制劑的微膠囊基質。根據藥物對聚合物的比例，及所使用之特定聚合物的特性，可以控制藥物釋放的速率。其他生物可分解之聚合物的例子包括聚正酯及聚酐。儲存可注射式調配物也藉由將藥物陷入與體組織相容的微脂體或微乳劑中來製備。
當本發明的抑制劑係作為醫藥品投藥給人類及動物時，其本身可以被施用或以包含（例如）0.1到99.5%（更佳的是0.5到90%）活性成分與醫藥上可接受之載劑的醫藥組成物施用。
藥劑的製劑可以經口、非腸胃、局部、或直腸施用。其當然是以適合各投藥路徑的形式施用。舉例而言，該藥劑可以錠劑或膠囊形式施用、藉由注射、吸入、眼部乳液、軟膏、栓劑、注入；以乳液或軟膏局部施用；及以栓劑直腸施用。口服投藥是較佳的。
本文所用的名詞“非腸胃的投藥”及“施用以非腸胃的”係指非腸的及局部投藥的投藥方式，其通常是藉由注射，而包括（但不限於）靜脈內的、肌肉內的、動脈內的、腦脊髓膜內的、囊內的、眼眶內、心內、皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射、及注入。
本文所用的名詞“全身性投藥”、“投藥以全身性的”、“周圍投藥”及“投藥以周圍的”是指配體、藥物或其他物質的施用非直接進入中樞神經系統，使其進入病人的系統並因此進行代謝作用及其他相似程序，例如皮下投藥。
這些抑制劑可以用任何適合的投藥路徑投藥給人類及其他動物以用於治療，包括經口、經鼻（例如噴霧）、直腸的、陰道內的、非腸胃的、腔內、及局部，藉由粉劑、軟膏或滴劑，包括口的及舌下的。
不管所選擇的投藥途徑，抑制劑（可以適合的水合形式使用）及/或本發明的醫藥組成物，是用熟習該技藝者所習知的方法調配成醫藥上可接受的劑量形式。
活性成分在本發明醫藥組成物中的實際劑量可以被改變以獲得可有效達成特定病人所欲的醫療反應的活性成分含量、組成物、及投藥方式，而不會對病人有毒性。
IV.實施例本發明現已大略描述，參照下面的實施例可以更容易的了解，所包含的實施例僅是用於描述本發明一些方面及具體實例的目的，並非用於限制本發明。
實施例1：DPIV抑制作用試驗
抑制劑溶液的製備係藉由將3－5毫克抑制劑溶解於pH 2溶液(0.01N HCl)中，使溶液濃度等於1毫克/10微升，然後將10微升此溶液樣品加到990微升的pH 8緩衝液(0.1M HEPES，0.14M NaCl)中，使溶液置於室溫隔夜。
酵素溶液的製備係藉由將20微升的DPIV（濃度2.5μM）稀釋至40毫升的pH8緩衝液中。
基質溶液的製備係藉由將2.0毫克的L－丙氨醯－L－脯氨酸－對－硝基替苯胺溶於20毫升的pH8緩衝液中。
將250微升酵素溶液添加到96孔盤的#B1到#H1、#A2到#H2、及#A3到#H3，而#A1則放入250微升pH8緩衝液，而非酵素溶液。然後將90微升pH8緩衝液添加到第5欄（從#A5到#H5）。
進行1：10的稀釋，其係將抑制劑溶液添加到#A5中，在從#A5轉移10微升該溶液到#B5之前充分混合該溶液。在從#B5轉移10微升該溶液到#C5之前充分混合#B5溶液。在從#C5轉移10微升該溶液到#D5之前充分混合#C5溶液，在從#D5轉移10微升該溶液到#E5之前充分混合#D5溶液。在從#E5轉移10微升該溶液到#F5之前充分混合#E5溶液。在從#F5轉移10微升該溶液到#G5之前充分混合#F5溶液。在從#G5轉移10微升該溶液到#H5之前充分混合#G5溶液。
然後將30微升分裝從#H5轉移到#H3得到H排，充分混合該物質。重複相似的步驟相繼得到G、F、E、D、C、B及A排。在使盤於室溫培養額外5分鐘之前，將該盤置於盤震盪器上搖晃5分鐘。
一旦盤經過培養，將30微升基質添加到各孔洞中，除了#A1孔。然後在使盤於室溫培養25分鐘之前，將盤置於盤震盪器上搖晃5分鐘，然後馬上在波長410nm讀取吸收值。
使用上述試驗，得到Glu－硼Ala在pH8時的IC5 0 為72 nM，Glu－硼Pro的IC5 0 為2.4μM，及Glu－硼Etg的IC5 0 為49 nM。
實施例2：合成L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro](I)
L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro]的合成描述在反應方案1。
試劑及係件：i)Boc2 O, NaH, THF, r.t., 94%；ii)LiBH4 , THF, －10°C, 87%；iii)DHP, TsOH, CH2 Cl2 , 96%；iv)LiTMP, B(OMe)3 , THF, －78°C,然後HCl；v)H2 /Pt－C, EtOAc；vi)(＋)－蒎烷二醇，Et2 O，三步驟產率60%；vii)4N HCl於二氧陸圜中，60%；viii)N－Boc－L－硼Ala－OH, HATU, DIPEA, DMF，0°C到室溫，76%；ix)BCl3 , CH2 Cl2 , －78°C, 50%。
反應方案1
從市售的吡咯－2－甲醛1 開始，L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro](I) 的合成係經由九個步驟達成，總產率17%。首先，將吡咯－2－甲醛1 在四氫呋喃中用氫化鈉去質子，然後與二－三級丁基二碳酸酯反應得到N－Boc－吡咯－2－甲醛2 （參見Tietze等人Synthesis of N－protected 2－hydroxymethylpyrroles and transformation into acyclic oligomers.Synthesis (1996), 7：851－857）。用硼氫化鋰在－10°C還原甲醛2 得到羥甲基化合物3 。化合物3 的羥甲基基團然後用四氫吡喃基團保護以形成THP醚4 。頭三個步驟的總產率是78%，其以矽膠快速色層析純化各步驟。經保護的吡咯用LiTMP（從正－丁基鋰及四甲基六氫哌啶於THF中，－78°C產生）去質子（參見Kelly等人The efficient synthesis and simple resolution of a prolineboronate ester suitable for enzyme－inhibition studies.Tetrahedron (1993), 49(5)：1009－16），並用硼酸三甲酯終止反應，然後添加HCl以水解硼酸二甲酯得到硼酸5 。不需進一步純化，以5% Pt/C於醋酸乙酯中氫化化合物5 得到吡咯啶－2－硼酸6 。將粗產物6 與1.05eq.(＋)－蒎烷二醇於醚中室溫攪拌，然後用矽膠快速色層析純化以得到經保護的5－羥甲基硼Pro蒎烷二醇酯7 ，經這三個步驟產率60%。用4N HCl於二氧陸圜中移除第三丁氧基羰基(Boc)基團得到中間化合物8 ，產率94%。將化合物8 在HATU及DIPEA存在下與正－Boc－L－Ala－OH偶合，然後Boc及蒎烷保護基團用BCl3 去保護以得到標的硼酸二胜肽I ，經最後兩步驟產率38%。
實施例3：L－Ala－5－Me－硼Pro(II)的合成
L－Ala－5－Me－硼Pro的合成描述在反應方案2：
試劑及係件：i：Boc2 O, NEt3 , DMAP, CH2 Cl2 , 93%；ii：s－BuLi, TMEDA, (i－PrO)3 B, THF,－78o C,然後NaOH；iii：(＋)－蒎烷二醇,Et2 O, 74%於兩步驟中；iv：4N HCl於二氧陸圜中，88%；v：n－Boc－L－硼Ala－OH, HATU, DIPEA, DMF, 0°C到室溫,85%；vi：BCl3 , CH2 Cl2 ,－78°C, 70%。
反應方案2
L－Ala－5－Me－硼Pro(II) 是從市售的2－甲基吡咯啶合成的，如反應方案2所示。首先，在三乙基胺及DMAP存在下，將2－甲基吡咯啶與二－第三－丁基二碳酸酯反應，以得到N－Boc－吡咯啶1。N－Boc－吡咯啶的C－lithiation是在－78℃用s－BuLi (2.2equiv.)於THF－TMEDA中達成的（參見Gibson等人A Practical Synthesis of L－Valyl－pyrrolidine－(2R)－boronic Acid：Efficient Recycling of the Costly Chiral Auxiliary (＋)－Pinanediol.Organic Process Research&Development (2002), 6 (6)：814－816)，然後用硼酸三異丙酯終止反應。經NaOH然後HCl處理後，用(＋)－蒎烷二醇保護粗硼酸，隨後得到純的硼酸化合物2 產率51%，在以矽膠快速色層析純化之後兩步驟。用4 N HCl於二氧陸圜中移除第三丁氧基羰基(Boc)基團得到中間產物5－甲基硼Pro蒎烷二醇酯3 。將化合物3 在HATU及DIPEA存在下與正－Boc－L－Ala－OH偶合，然後Boc及蒎烷係護基團用BCl3 去保護以得到標的硼酸二胜肽II ，經最後兩步驟產率60%。
實施例4：合成L－Ala－順式－硼Hyp(III)及Ala－反式－硼Hyp (IV)
L－Ala－順式 －硼Hyp及Ala－反式－硼Hyp的合成描述在反應方案3。
試劑及係件：i：s－BuLi, TMEDA, (i－PrO)3 B, THF,－78°C,然後NaOH；ii：(＋)－蒎烷二醇,Et2 O, 51%；iii：4N HCl於二氧陸圜中，90－93%；iv：正－Boc－L－硼Ala－OH, HATU, DIPEA, DMF, 0°C到室溫,，80－85%；v：BCl3 , CH2 Cl2 ,－78°C, 50－55%；vi：DEAD, Ph3 P, p－NO2 －PhCO2 H, THF, 67%；vii：LiOH, THF－H2 O, 93%。
反應方案3
L－Ala－順式 －硼Hyp(III) 及L－Ala－反式 －硼Hyp(IV) 是從市售的N－（第三丁氧基羰基）－(S)－(＋)－3－羥基四氫吡咯合成的，如反應方案3所示。首先，N－Boc－3－羥基吡咯啶的C－鋰化是用s－BuLi (2.2 equiv.)於THF－TMEDA中進行的（參見上述Gibson等人），然後用硼酸三異丙酯終止反應。經NaOH然後HCl處理後得到順式 －2,4－二取代的加成物，為主要的非鏡像異構物。用(＋)－蒎烷二醇保護硼酸，然後從醋酸乙酯結晶得到純硼酸化合物1a ，經兩步驟產率51%。從1a經由Mitsunobu反應改變C－4原子的構形得到4(R) －硼Hyp衍生物1b（參見Hodges等人Stereoelectronic Effects on Collagen Stability：The Dichotomy of 4－Fluoroproline Diastereomers.J. Am. Chem. Soc. (2003), 125 (31)：9262－3)，產率62%。用4N HCl於二氧陸圜中移除1a 或1b 的第三丁氧基羰基(Boc)基團得到順式 －硼Hyp蒎烷二醇酯2a 或反式 －硼Hyp蒎烷二醇酯2b 。將化合物2a 或2b 在HATU及DIPEA存在下與N－Boc－L－Ala－OH偶合，然後Boc及蒎烷保護基團用BCl3 去除以得到標的硼酸二胜肽III 或IV ，經最後兩步驟產率40－45%。
實施例5：DPIV抑制作用試驗
將實施例2－4所製備的化合物以描述在實施例1的試驗測試。
發現L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro]在pH2具有IC5 0 為21.92 nM，及在pH8的IC5 0 為12.88μM。
發現L－Ala－5－Me－硼Pro在pH2具有IC5 0 為11.04 nM，及在pH8的IC5 0 為15.41μM。
發現L－Ala－順式－硼Hyp在pH2具有IC5 0 為2.95 nM，及在pH8的IC5 0 為5.44μM。
發現L－Ala－反式－硼Hyp在pH2具有IC5 0 為31.13 nM，及在pH8的IC5 0 為64.29μM。
基於這些數據，得知對經羥基化的硼Pro－形式抑制劑而言，該羥基基團較佳的是與硼酸部分（或其前驅物）為順式。
也測試L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro]以決定其二肽基肽酶8及9（DP8及DP9）的抑制作用。該試驗是如描述在實施例1中者，但是用DP8或DP9取代DPIV。在所測試的pH值中，發現L－Ala－[5－(HOCH2 )－2－硼Pro]具有超過70μM的IC5 0 。
實施例6：對二肽基肽酶異構形式的選擇性
描述在實施例1的試驗被用來測定本發明一些化合物的IC5 0 值。在這個實施例中，進行DPIV及DP9的試驗。計算各個受測化合物的IC5 0 值比例以決定對DPIV異構形式的選擇性。在整個試驗中於相同的pH下測量IC5 0 值。
雖然所有的化合物（除了Arg－硼EtGly）都顯示對DPIV的選擇性一定程度大於對DP9的選擇性（推測大於對與DP9相似的DP8的選擇性），5－羥甲基化硼Pro化合物對DPIV是高度選擇性的。根據這些數據，可預期添加含有羥基－、烷基－、或羥烷基的部分到經硼酸修飾的脯氨酸中會得到抑制劑對DPIV的選擇性較高>此外，此基團較佳的是與硼Pro的硼酸基團（或其前驅物）為順式。因此，本發明較佳的化合物會抑制DPIV比抑制DP8及/或DP9強至少10倍，較佳的是至少100倍，即，對DPIV比對DP8及/或DP9有至少低10（或100）倍的IC5 0 。
IV.均等物習於該項技藝者可理解，或僅僅使用例行實驗即能決定，許多本文中本發明特定具體實例的均等物，這些均等物都意欲涵蓋在下面的申請專利範圍中。
所有上述引用的參考文獻及刊物併入本文作為參考。
圖1顯示Lys－硼Pro在120分鐘期間之三種不同劑量的DPIV抑制作用。
圖2顯示Arg－硼Pro在120分鐘期間之三種不同劑量的DPIV抑制作用。

Claims (12)

  1. 一種具有式I結構的化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 是H或(C1 -C8 )烷基；R2 是H或(C1 -C8 )烷基；R3 及R4 是獨立地選自H及(C1 -C8 )烷基，或R3 及R4 與其等所連接的原子一起形成5-員的雜環類環；R5 是H或(C1 -C8 )烷基；R6 是式-B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立地為OH或可水解成OH的基團，或與其等所連接的硼原子一起形成5-至8-員可水解成硼酸的環；L是不存在或(C1 -C8 )烷基；X不存在；Y不存在或是-C(=O)-；且n是從2到6的整數。
  2. 一種具有式II結構的化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 是H或(C1 -C8 )烷基；R2 是H或(C1 -C8 )烷基；R3 及R4 是獨立地選自H及(C1 -C8 )烷基，或R3 及R4 與其等所連接的碳一起形成5-員的雜環類環；R5 是H或(C1 -C8 )烷基；R6 是式-B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立地為OH或可水解成OH的基團，或與其等所連接的硼原子一起形成5-至8-員可水解成硼酸的環；R14 是H或(C1 -C8 )烷基；A是不存在或是-NHC(=NH)-；L是不存在或是(C1 -C8 )烷基；X是不存在；Y是不存在或是-C(=O)-；且n是從1到6的整數。
  3. 一種具有式III結構的化合物， 或其醫藥上可接受的鹽，其中：R1 是H或(C1 -C8 )烷基；R2 是H或(C1 -C8 )烷基；R3 及R4 是獨立地選自H及(C1 -C8 )烷基，或R3 及R4 與其等所連接的碳一起形成5-員的雜環類環；R5 是H或(C1 -C8 )烷基；R6 是式-B(Y1 )(Y2 )的基團，其中Y1 及Y2 獨立地為OH或可水解成OH的基團，或與其等所連接的硼原子一起形成5-至8-員可水解成硼酸的環；R15 是是選自由胺、羧酸、咪唑、及胍官能基所組成的群組；L是不存在或是(C1 -C8 )烷基；X是不存在；Y是不存在或是-C(=O)-；且n是從1到6的整數。
  4. 根據申請專利範圍第1到3項中任一項的化合物，其中R3 及R4 與其所連接的原子一起形成5-員的環，其被一或更多選自(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基、羥(C1 -C8 )烷基、及(C1 -C8 )烷氧基(C1 -C8 )烷基的基團所取代。
  5. 根據申請專利範圍第1到3項中任一項的化合物，其中該化合物以50 nm或更低的Ki 抑制二肽基肽酶IV(DPIV)。
  6. 根據申請專利範圍第1到3項中任一項的化合物，其當以口服施用時是有效的。
  7. 一種醫藥組成物，其含有醫藥上可接受的載劑及如申請專利範圍第1到3項中任一項的化合物，或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 根據申請專利範圍第7項的醫藥組成物，其中該醫藥組成物是用於抑制後-脯氨酸-切割酵素之蛋白質水解活性。
  9. 一種如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物的用途，其係用於製備抑制後-脯氨酸-切割酵素的醫藥品。
  10. 根據申請專利範圍第9項的用途，其中該化合物增加胜肽荷爾蒙的血漿濃度，該胜肽荷爾蒙選自類升糖素胜肽、NPY、PPY、胰泌素、GLP-1、GLP-2及GIP。
  11. 一種如申請專利範圍第1到3項中任一項之化合物的用途，其係用於製備調節葡萄糖代謝作用的醫藥品。
  12. 根據申請專利範圍第11項的用途，其係用於調節患有第II型糖尿病、胰島素阻抗性、葡萄糖不耐性、高血糖、低血糖、高胰島素、肥胖、高脂血症、或高脂蛋白血症病人的葡萄糖代謝作用。
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