RU2006133899A - Ингибиторы дипептидилпептидазы iv - Google Patents

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv Download PDF

Info

Publication number
RU2006133899A
RU2006133899A RU2006133899/04A RU2006133899A RU2006133899A RU 2006133899 A RU2006133899 A RU 2006133899A RU 2006133899/04 A RU2006133899/04 A RU 2006133899/04A RU 2006133899 A RU2006133899 A RU 2006133899A RU 2006133899 A RU2006133899 A RU 2006133899A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
alkenyl
alkynyl
halogen
aralkyl
Prior art date
Application number
RU2006133899/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2379315C2 (ru
Inventor
Уилльям В. БАЧОВЧИН (US)
Уилльям В. БАЧОВЧИН
Хунг-Сен ЛЭЙ (US)
Хунг-Сен ЛЭЙ
Вэнэнь У (US)
Вэнэнь У
Original Assignee
Трастиз Оф Тафтс Колледж (Us)
Трастиз Оф Тафтс Колледж
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Трастиз Оф Тафтс Колледж (Us), Трастиз Оф Тафтс Колледж filed Critical Трастиз Оф Тафтс Колледж (Us)
Publication of RU2006133899A publication Critical patent/RU2006133899A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2379315C2 publication Critical patent/RU2379315C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Abstract

1. Соединение Формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеRвыбран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, амино, алкиламино, ациламино, циано, сульфониламино, ацилокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и полипептидной цепи из 1-8 аминокислотных остатков;Rвыбран из H, низшего алкила и аралкила;Rи Rнезависимо друг от друга избраны из H, галогена и алкила, или Rи Rвместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо;Rвыбран из H, галогена, низшего алкила, аралкила;Rявляется функциональной группой, которая реагирует с остатком в активном сайте протеазы-мишени с образованием ковалентной связи;Rвыбран из H, арила, алкила, аралкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;L отсутствует или избран из алкила, алкенила, алкинила, -(CH)O(CH)-, -(CH)NR(CH)- и -(CH)S(CH)-;X отсутствует или избран из -N(R)-, -О- и -S-;Y отсутствует или избран из -C(=О)-, -C(=S)- и -SO-;m является, в каждом случае независимо, числом от 0 до 10; иn является числом от 2 до 6.2. Соединение формулы IIили его фармацевтически приемлемая соль, гдеRизбран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, амино, алкиламино, ациламино, циано, сульфониламино, ацилокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;Rизбран из H, низшего алкила и аралкила;Rи Rнезависимо друг от друга избраны из H, галогена и алкила, или Rи Rвместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо;Rизбран из H, галогена, низшего алкила и аралкила;Rявляется функциональной группой, которая реагирует с остатком в активном сайте

Claims (21)

1. Соединение Формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, амино, алкиламино, ациламино, циано, сульфониламино, ацилокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и полипептидной цепи из 1-8 аминокислотных остатков;
R2 выбран из H, низшего алкила и аралкила;
R3 и R4 независимо друг от друга избраны из H, галогена и алкила, или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо;
R5 выбран из H, галогена, низшего алкила, аралкила;
R6 является функциональной группой, которая реагирует с остатком в активном сайте протеазы-мишени с образованием ковалентной связи;
R7 выбран из H, арила, алкила, аралкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;
L отсутствует или избран из алкила, алкенила, алкинила, -(CH2)mO(CH2)m-, -(CH2)mNR2(CH2)m- и -(CH2)mS(CH2)m-;
X отсутствует или избран из -N(R7)-, -О- и -S-;
Y отсутствует или избран из -C(=О)-, -C(=S)- и -SO2-;
m является, в каждом случае независимо, числом от 0 до 10; и
n является числом от 2 до 6.
2. Соединение формулы II
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 избран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, амино, алкиламино, ациламино, циано, сульфониламино, ацилокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;
R2 избран из H, низшего алкила и аралкила;
R3 и R4 независимо друг от друга избраны из H, галогена и алкила, или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо;
R5 избран из H, галогена, низшего алкила и аралкила;
R6 является функциональной группой, которая реагирует с остатком в активном сайте протеазы-мишени с образованием ковалентной связи;
R7 избран из H, арила, алкила, аралкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила и полипептидной цепи с 1-8 аминокислотными остатками;
R14 избран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила и аралкила;
A отсутствует или представляет собой -NHC(=NH)-, или R14 и A вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо;
L отсутствует или выбран из алкила, алкенила, алкинила, -(CH2)mO(CH2)m, -(CH2)mNR2(CH2)m, и -(CH2)mS(CH2)m-;
X отсутствует или избран из -N(R7)-, -О- и -S-;
Y отсутствует или избран из -C(=О)-, -C(=S)- и -SO2-;
m - это число, в каждом случае независимо, от 0 до 10; и
n - число от 1 до 6.
3. Соединение Формулы III
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 выбран из H, алкила, алкокси, алкенила, алкинила, амино, алкиламино, ациламино, циано, сульфониламино, ацилокси, арила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;
R2 выбран из H, низшего алкила и аралкила;
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из H, галогена и алкила, или R3 и R4 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо;
R5 выбран из H, галогена, низшего алкила и аралкила;
R6 - это функциональная группа, которая реагирует с остатком в активном сайте протеазы-мишени с образованием ковалентной связи;
R7 избран из H, арила, алкила, аралкила, циклоалкила, гетероциклила, гетероарила, гетероаралкила и полипептидных цепей с 1-8 аминокислотными остатками;
R15 является функциональной группой, имеющей положительный или отрицательный заряд при физиологическом pH;
L отсутствует или выбран из алкила, алкенила, алкинила, -(CH2)mO(CH2)m-, -(CH2)mNR2(CH2)m- и -(CH2)mS(CH2)m-;
X отсутствует или избран из -N(R7)-, -О- и -S-;
Y отсутствует или избран из -C(=О)-, -C(=S)- и -SO2-;
m - это число, в каждом случае независимое, от 0 до 10; и
n - это число от 1 до 6.
4. Соединение по п.3, в котором R15 выбран из функциональных групп амина, карбоновой кислоты, имидазола и гуанидина.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R6 выбран из циано, бороновой кислоты, -SO2Z1, -P(=О)Z1, -P(=R8)R9R10, -C(=NH)NH2, -CH=NR11 и -C(=О)-R11, в котором
R8 выбран из O или S;
R9 выбран из N3, SH2, NH2, NO2 и OLR12, и
R10 выбран из низшего алкила, амино, OLR12 или их фармацевтически приемлемой соли, или
R9 и R10 вместе с фосфором, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное гетероциклической кольцо;
R11 выбран из H, алкила, алкенила, алкинила, -(CH2)p-R12, -(CH2)q-OH, -(CH2)q-O-алкила, -(CH2)q-O-алкенила, -(CH2)q-O-алкинила, -(CH2)q-O-(CH2)p-R12, -(CH2)q-SH, -(CH2)q-S-алкила, -(CH2)q-S-алкенила, -(CH2)q-S-алкинила, -(CH2)q-S-(CH2)p-R12, -C(О)NH2, -C(O)OR13 и C(Z1)(Z2)(Z3);
R12 выбран из H, алкила, алкенила, арила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклила;
R13 избран из H, алкила, алкенила и LR12;
Z1 - это галоген;
Z2 и Z3 независимо друг от друга избраны из H или галогена;
p - это число, независимое в каждом случае, от 0 до 8; и
q - это число в каждом случае независимое от 1 до 8.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R6 - это группа с формулой -B(Y1)(Y2), в которой Y1 и Y2 независимо друг от друга являются OH или группой, которая гидролизуется до OH, или вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное кольцо, которое гидролизуется до бороновой кислоты.
7. Соединение по п.6, в котором R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членное кольцо, которое замещено одной или более группами, избранными из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила и низшего алкоксиалкила.
8. Соединение формулы IV
Figure 00000004
или его фармацевтически приемлемую соль, где
A выбран из 4-8-членных гетероциклов, включающих в себя N и Cα углерод;
Z - это C или N;
W выбран из CN, -CH=NR5, функциональных групп, которые реагируют с остатком в активном сайте протеазы-мишени,
Figure 00000005
R1 выбран из присоединенного C-концом аминокислотного остатка или аналога аминокислоты, присоединенного C-концом пептида или аналога пептида, амино-протектирующей группы,
Figure 00000006
R2 представляет собой один или более заместителей в кольце A, каждый из которых независимо друг от друга выбрано из галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксиалкила, карбонила, тиокарбонила, амино, ациламино, амидо, циано, нитро, азидо, сульфата, сульфоната, сульфонамида, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-О низшего алкила, -(CH2)m-О низшего алкенила, -(CH2) -O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-низшего алкила, -(CH2)m-S-низшего алкенила или -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, в котором по меньшей мере один из R2 избран из -OH, низшего алкила, низшего алкокси, низшего гидроксиалкила и низшего алкоксиалкила;
когда Z - это N, R3 - это водород;
когда Z - это C, R3 выбран из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, карбонила, тиокарбонила, амино, ациламино, амидо, циано, нитро, азидо, сульфата, сульфоната, сульфонамидо, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-О низшего алкила, -(CH2)m-О низшего алкенила, -(CH2)n-О-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-низшего алкила, -(CH2)m-S-низшего алкенила и -(CH2)n-S-(CH2)m-R7;
R5 выбран из водорода, алкила, алкенила, алкинила, -C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-О-алкила, -(CH2)n-О-алкенила, -(CH2)n-О-алкинила, -(CH2)n-О-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-алкила, -(CH2)n-S-алкенила, -(CH2)n-S-алкинила, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(О)C(О)NH2 и -C(O)C(O)OR7';
R6 выбран из водорода, галогена, алкила, алкенила, алкинила, арила, -(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-О-алкила, -(CH2)m-О-алкенила, -(CH2)m-О-алкинила, -(CH2)m-О-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-алкила, -(CH2)m-S-алкенила, -(CH2)m-S-алкинила или -(CH2)m-S-(CH2)m-R7,
Figure 00000007
каждый R7 независимо выбран из арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклил;
каждый R7' независимо выбран из водорода, алкила, алкенила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкенила и гетероциклила;
R8 и R9 каждый независимо друг от друга выбраны из водорода, алкила, алкенила, -(CH2)m-R7, -C(=О)-алкила, -C(=О)-алкенила, -C(=О)-алкинила и -C(=O)-(CH2)m-R7; либо R8 и R9 вместе с атомом N, к которому они присоединены, завершают гетероциклическое кольцо, имеющее от 4 до 8 атомов в структуре кольца;
R50 - это O или S;
R51 избран из N3, SH, NH2, NO2 и OR7';
R52 выбран из водорода, низшего алкила, амина, OR7' или их фармацевтически приемлемые соли, или
R51 и R52 вместе с атомом P, к которому они присоединены, завершают гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в структуре кольца;
X1 - это галоген;
X2 и X3 каждый выбраны из водорода и галогена;
Y1 и Y2 каждый независимо друг от друга выбраны из OH и группы, способной гидролизоваться до OH, включая в себя циклические производные, где Y1 и Y2 соединены через кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в структуре кольца;
m равно нулю или числу в диапазоне от 1 до 8; и
n - это число в диапазоне 1-8.
9. Соединение по любому из пп.1-3 и 8, являющееся ингибитором протеаз.
10. Соединение по п.9, в котором ингибитор протеаз ингибирует дипептидил пептидазу IV (DPIV) с Ki 50 нМ или менее.
11. Соединение по любому из пп.1-3 и 8, эффективное при оральном введении.
12. Фармацевтическая композиция, включающая в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-9 или их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство.
13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для ингибирования фермента, расщепляющего белок после пролина.
14. Применение по п.13, в котором соединение повышает в плазме концентрации пептидных гормонов, избранных из глюкагоноподобного пептида, NPY, PPY, секретина, GLP-1, GLP-2 и GIP.
15. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для регулирования метаболизма глюкозы.
16. Применение п.15 для регулирования метаболизма глюкозы у пациентов, страдающих диабетом II типа, резистентностью к инсулину, непереносимостью глюкозы, гипергликемии, гипогликемии, гиперинсулинемии, ожирения, гиперлипидемии или гиперлипопротеинемии.
17. Способ ингибирования протеолитической активности фермента, расщепляющего белок после пролина, включающий в себя контакт фермента с соединением по любому из пп.1-9.
18. Упакованный фармацевтический препарат, включающий в себя фармацевтическую форму соединения по любому из пп.1-9, и инструкции, описывающие применение препарата для ингибирования фермента, расщепляющего белок после пролина.
19. Упакованный фармацевтический препарат, включающий в себя фармацевтическую форму соединения по любому из пп.1-9, и инструкции, описывающие применение препарата для регулирования метаболизма глюкозы.
20. Упакованный фармацевтический препарат по п.19, в котором соединение находится в одной форме или упаковано совместно с инсулином и/или инсулинотропным агентом.
21. Упакованный фармацевтический препарат по п.19, в котором соединение находится в одной форме или упаковано совместно с антагонистом M1-рецептора, ингибитором пролактина, агентом, действующим на АТФ-зависимые калиевые каналы β-клеток, метформином и/или ингибитором гликозидазы.
RU2006133899/04A 2004-02-23 2005-02-23 Ингибиторы дипептидилпептидазы iv RU2379315C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54722704P 2004-02-23 2004-02-23
US60/547,227 2004-02-23
US59933604P 2004-08-06 2004-08-06
US60/599,336 2004-08-06
PCT/US2005/006128 WO2005082348A2 (en) 2004-02-23 2005-02-23 Inhibitors of dipeptidylpeptidase iv for regulating glucose metabolism

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006133899A true RU2006133899A (ru) 2008-03-27
RU2379315C2 RU2379315C2 (ru) 2010-01-20

Family

ID=34915595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006133899/04A RU2379315C2 (ru) 2004-02-23 2005-02-23 Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Country Status (13)

Country Link
US (4) US20050203027A1 (ru)
EP (1) EP1729757A2 (ru)
JP (1) JP4781347B2 (ru)
KR (2) KR20130016435A (ru)
AU (1) AU2005216970B2 (ru)
BR (1) BRPI0507972A (ru)
CA (1) CA2558106A1 (ru)
IL (2) IL177644A0 (ru)
MX (1) MXPA06009589A (ru)
NO (1) NO20064307L (ru)
RU (1) RU2379315C2 (ru)
TW (1) TWI382836B (ru)
WO (1) WO2005082348A2 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2285785T3 (es) * 1997-09-29 2007-11-16 Point Therapeutics, Inc. Estimulacion de celulas hematopoyeticas in vitro.
US6979697B1 (en) 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
EP1499336A4 (en) * 2002-04-30 2005-06-01 Tufts College PROTEASE INHIBITORS
BRPI0507972A (pt) * 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
US20060094693A1 (en) * 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US8093017B2 (en) * 2005-12-07 2012-01-10 Siemens Heathcare Diagnostics Inc. Detection of soluble adiponectin receptor peptides and use in diagnostics and therapeutics
EP1962827A4 (en) * 2005-12-16 2011-02-16 Merck Sharp & Dohme PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF COMBINATIONS OF DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4-INHIBITORS WITH METFORMIN
CN101379069A (zh) 2005-12-19 2009-03-04 塔夫茨大学信托人 软蛋白酶抑制剂及其前软形式
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US20100105629A1 (en) * 2007-03-23 2010-04-29 Bachovchin William W N-Substituted Peptidomimetic Inhibitors of Dipeptidylpeptidase IV
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
JP2012519187A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ ソフトプロテアーゼ阻害剤およびそのプロソフト型
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2753334B1 (en) 2011-08-30 2022-10-19 Trustees Of Tufts College Fap-activated proteasome inhibitors for treating solid tumors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014008374A2 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Thetis Pharmaceuticals Llc Combination therapies comprising metformin salts and antihyperglycemia agents or antihyperlipidemia agents
WO2014068023A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts, Universitätsmedizin Dpp8 and dpp9 peptide inhibitors
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US9860714B2 (en) * 2015-06-23 2018-01-02 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Early multicast-broadcast multimedia service (MBMS) announcement
WO2017222915A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Inception 4, Inc. Heterocyclic prolinamide derivatives
US10526315B2 (en) 2016-06-21 2020-01-07 Orion Ophthalmology LLC Carbocyclic prolinamide derivatives
US11096924B2 (en) 2016-09-07 2021-08-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists
PL3571208T3 (pl) * 2017-01-18 2021-09-20 Principia Biopharma Inc. Inhibitory immunoproteasomu
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
US11559537B2 (en) 2017-04-07 2023-01-24 Trustees Of Tufts College Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CA3080949C (en) 2017-11-16 2024-04-16 Principia Biopharma Inc. Immunoproteasome inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5250720A (en) * 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US4935493A (en) * 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
JPH0223849A (ja) * 1988-06-08 1990-01-26 Morishita Pharmaceut Co Ltd ペプチド含有栄養輸液組成物
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JPH03264525A (ja) * 1990-03-14 1991-11-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc アミノ酸輸液
US5462928A (en) * 1990-04-14 1995-10-31 New England Medical Center Hospitals, Inc. Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5189016A (en) * 1990-05-18 1993-02-23 Clintec Nutrition Co. Nutrient compositions containing peptides and method for administering the same
US6825169B1 (en) * 1991-10-22 2004-11-30 Trustees Of Tufts College Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV
US5580979A (en) * 1994-03-15 1996-12-03 Trustees Of Tufts University Phosphotyrosine peptidomimetics for inhibiting SH2 domain interactions
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
ES2285785T3 (es) * 1997-09-29 2007-11-16 Point Therapeutics, Inc. Estimulacion de celulas hematopoyeticas in vitro.
WO1999021008A1 (en) * 1997-10-23 1999-04-29 Pharmaprint, Inc. Pharmaceutical grade garlic
AU766219B2 (en) * 1998-02-02 2003-10-09 1149336 Ontario Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
KR20010052302A (ko) * 1998-05-04 2001-06-25 바바라 피. 월너 조혈 자극
ES2189423T3 (es) * 1998-06-05 2003-07-01 Point Therapeutics Inc Compuestos ciclicos de boroprolina.
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
US6890904B1 (en) * 1999-05-25 2005-05-10 Point Therapeutics, Inc. Anti-tumor agents
US6410556B1 (en) * 1999-09-10 2002-06-25 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphateses (PTPases)
DK2055302T3 (da) * 2000-03-31 2014-10-27 Royalty Pharma Collection Trust Fremgangsmåde til forbedring af signalering af øceller ved diabetes mellitus og til forebyggelse deraf
JP2002023849A (ja) * 2000-06-30 2002-01-25 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 移動体の位置決め方法
EP1373185B1 (en) * 2001-01-08 2017-03-01 Aminex Therapeutics, Inc. Hydrophobic polyamine analogs and methods for their use
WO2003045228A2 (en) * 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
JP4771661B2 (ja) * 2001-11-26 2011-09-14 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ Ｐｏｓｔ−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤
JP2003264525A (ja) * 2002-03-11 2003-09-19 Alps Electric Co Ltd Ｏｆｄｍ受信装置
AU2003265264A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions relating to isoleucine boroproline compounds
US20040121964A1 (en) * 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
CN102174102A (zh) * 2003-05-15 2011-09-07 塔夫茨大学信托人 肽和多肽药物的稳定类似物
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1997533B8 (en) * 2003-11-12 2014-10-29 Sino-Med International Alliance, Inc. Heterocyclic boronic acid compounds, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
BRPI0507972A (pt) * 2004-02-23 2007-07-24 Tufts College composto ,composição farmacêutica , uso de um composto, método para inibição da atividade proteolìtica de uma enzima de clivagem pós prolina e composição farmacêutica embalada
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
TWI297341B (en) * 2005-09-13 2008-06-01 Univ Nat Taiwan Normal A copolymer which is used as a dispersing agent for titanate-based ceramic colloids

Also Published As

Publication number Publication date
TW200538096A (en) 2005-12-01
MXPA06009589A (es) 2007-03-26
IL217853A0 (en) 2012-03-29
TWI382836B (zh) 2013-01-21
KR20130016435A (ko) 2013-02-14
WO2005082348A3 (en) 2005-12-29
US20110218142A1 (en) 2011-09-08
AU2005216970B2 (en) 2011-07-07
JP4781347B2 (ja) 2011-09-28
IL177644A0 (en) 2008-04-13
AU2005216970A1 (en) 2005-09-09
US20140018545A1 (en) 2014-01-16
CA2558106A1 (en) 2005-09-09
KR20070030181A (ko) 2007-03-15
US20090062235A1 (en) 2009-03-05
BRPI0507972A (pt) 2007-07-24
KR101292707B1 (ko) 2013-08-02
NO20064307L (no) 2006-11-15
RU2379315C2 (ru) 2010-01-20
US20050203027A1 (en) 2005-09-15
EP1729757A2 (en) 2006-12-13
WO2005082348A2 (en) 2005-09-09
JP2007523216A (ja) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006133899A (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
CA2555961A1 (en) Lactams as conformationally constrained peptidomimetic inhibitors
JP2005041885A5 (ru)
US8268880B2 (en) Soft protease inhibitors and pro-soft forms thereof
CA2514191A1 (en) Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
RU2008126305A (ru) Новый пептид
CA2511307A1 (en) Viral polymerase inhibitors
RU2007130144A (ru) Гетероциклические соединения в качестве антагонистов cccr2b
RU2003110577A (ru) Гетероциклические соединения, связывающиеся с хемокиновыми рецепторами
ES2288807T1 (es) Uso de inhibidores de dipeptidasa para regular el metabolismo de la glucosa.
RU2013144368A (ru) Пролекарства действующих веществ гетероциклическими линкерами
RU2007136535A (ru) Пептидомиметические соединения и получение биологически активных производных
ZA200309624B (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents.
JP2004523561A5 (ru)
CA2410662A1 (en) Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
RU2006134003A (ru) Серосодержащие соединения, действующие как ингибиторы сериновой протеазы ns3 вируса гепатита с
CA2334200A1 (en) Pyrrolo[2,3d]pyrimidine compositions and their use
CA2445190A1 (en) Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
RU2006143842A (ru) Новые замещенные тиофенкарбоксамиды, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
RU2009144538A (ru) Новые циклические пептидные соединения
ATE254121T1 (de) Heterocyclische verbindungen als bradykinin antagonisten
KR960701007A (ko) 피롤-아미딘계 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 그 염, 그 제조방법 및 상기 화합물을 포함하는 약제조성물
CA2490531A1 (en) Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
JP2004026678A (ja) ２型糖尿病治療剤
CA2461963A1 (en) Cyclic amine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130224