JP2012519187A - ソフトプロテアーゼ阻害剤およびそのプロソフト型 - Google Patents
ソフトプロテアーゼ阻害剤およびそのプロソフト型 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012519187A JP2012519187A JP2011552221A JP2011552221A JP2012519187A JP 2012519187 A JP2012519187 A JP 2012519187A JP 2011552221 A JP2011552221 A JP 2011552221A JP 2011552221 A JP2011552221 A JP 2011552221A JP 2012519187 A JP2012519187 A JP 2012519187A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- amino acid
- prodrug
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title description 9
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 313
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 101710129873 Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 115
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 57
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 54
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 47
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 41
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 35
- -1 cyano, sulfonylamino Chemical group 0.000 claims description 35
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 34
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 29
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 13
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 13
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 11
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 10
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 101710087011 Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 claims description 7
- 101710087005 Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 7
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 claims description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 7
- 150000000180 1,2-diols Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 claims description 6
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 102000017927 CHRM1 Human genes 0.000 claims description 5
- 101150073075 Chrm1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 4
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 4
- 102100026844 Pancreatic prohormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 4
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 4
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 229940123796 Prolactin inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 claims description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical group NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101000983116 Homo sapiens Pancreatic prohormone Proteins 0.000 claims description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 102100025892 Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100028427 Pro-neuropeptide Y Human genes 0.000 claims 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 abstract description 51
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 abstract description 48
- 239000004365 Protease Substances 0.000 abstract description 44
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 abstract description 34
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 abstract 3
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 31
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 14
- 108010072257 fibroblast activation protein alpha Proteins 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 101000804945 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 11
- 101001095266 Homo sapiens Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 11
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 10
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101000804947 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 7
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 7
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 7
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 7
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N (4r)-4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,6-dimethoxy-4,9-dihydro-1h-benzo[f][2]benzofuran-3-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@H]2C3=C(COC3=O)CC3=CC=C(C(=C32)OC)OC)=C1 URJOZSLMTIRWFW-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 5
- 102400000320 Glicentin Human genes 0.000 description 5
- 101800002945 Glicentin Proteins 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 5
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 5
- 102100037838 Prolyl endopeptidase Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 102100033320 Lysosomal Pro-X carboxypeptidase Human genes 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 4
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 4
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 108010057284 lysosomal Pro-X carboxypeptidase Proteins 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- SGAKZYXFPNRMLP-RMYDINGBSA-N 3b3-081716 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 SGAKZYXFPNRMLP-RMYDINGBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020751 Dipeptidyl peptidase 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710087084 Dipeptidyl peptidase 2 Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 3
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 3
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 3
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010084214 Peptide PHI Proteins 0.000 description 3
- 239000000132 Peptide PHI Substances 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 3
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 3
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000005382 boronyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 3
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 3
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FNHCVVVEFVZKKN-YFKPBYRVSA-N (4s)-4-amino-5-[boronomethyl(methyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OB(O)CN(C)C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FNHCVVVEFVZKKN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 2
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 238000001897 boron-11 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N ergocornin Chemical compound C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 2
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005861 leptin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010019813 leptin receptors Proteins 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010032563 oligopeptidase Proteins 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- YWFDLYNAGWTSSN-UHFFFAOYSA-N sulfanylideneazanium chloride Chemical compound Cl.N=S YWFDLYNAGWTSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N (3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical class [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DDYAPMZTJAYBOF-ZMYDTDHYSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)F NPNPZTNLOVBDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVKOMOTDZLLDN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 XZVKOMOTDZLLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N RAUWPNXIALNKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- 102100032488 Acylamino-acid-releasing enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108010061216 Acylaminoacyl-peptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102000001921 Aminopeptidase P Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 101710177589 Asp/Glu-specific dipeptidyl-peptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 101710134735 Attractin Proteins 0.000 description 1
- 102100027936 Attractin Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 1
- 0 CB(*)CN(*)C(C(*)(*)N(C)**)=S Chemical compound CB(*)CN(*)C(C(*)(*)N(C)**)=S 0.000 description 1
- 241000252983 Caecum Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 108010031896 Cell Cycle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005483 Cell Cycle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- 102100039673 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10 Human genes 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000411532 Erites Species 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016948 Food interaction Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 101800001226 Glicentin-related polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101000637326 Homo sapiens Neuroguidin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108030001712 Macrophage elastases Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 1
- 108010076501 Matrix Metalloproteinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101150101095 Mmp12 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067994 Mucosal atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101001011882 Mus musculus Interstitial collagenase A Proteins 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065338 N-ethylglycine Proteins 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GBJDPRPGRODXKU-UHFFFAOYSA-N N1CCCC1.C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12 Chemical compound N1CCCC1.C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12 GBJDPRPGRODXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102100032139 Neuroguidin Human genes 0.000 description 1
- 108090000812 Neurolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100023072 Neurolysin, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710158070 Neurolysin, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 1
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710161610 Prolyl tripeptidyl peptidase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027188 Thyroid peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710113649 Thyroid peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010038900 X-Pro aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- CCCOLFVJTLYKCY-UHFFFAOYSA-N [(2-amino-2-methylpropanoyl)-methylamino]methylboronic acid Chemical compound OB(O)CN(C)C(=O)C(C)(C)N CCCOLFVJTLYKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYHYKBCPYYDNJ-UHFFFAOYSA-N [(2-aminoacetyl)-methylamino]methylboronic acid Chemical compound OB(O)CN(C)C(=O)CN VWYHYKBCPYYDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMFLZQUUHJMGT-WDSKDSINSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-aminopropanethioyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=S)N1CCC[C@H]1B(O)O ZEMFLZQUUHJMGT-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WDFZXMUIFGGBQF-WDSKDSINSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O WDFZXMUIFGGBQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGDCQRDYYHWTIA-NSHDSACASA-N [[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]-methylamino]methylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N(CB(O)O)C)=CNC2=C1 XGDCQRDYYHWTIA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HIVUNYKYSIKGIF-LURJTMIESA-N [[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]-methylamino]methylboronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N(C)CB(O)O HIVUNYKYSIKGIF-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KDVOARBWNWWCAF-JTQLQIEISA-N [[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-methylamino]methylboronic acid Chemical compound OB(O)CN(C)C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDVOARBWNWWCAF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NIIGOUSTYUWMFP-BYPYZUCNSA-N [[(2s)-2-aminopropanoyl]-methylamino]methylboronic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N(C)CB(O)O NIIGOUSTYUWMFP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XFUYMDPMNRVKLQ-LURJTMIESA-N [methyl-[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]methylboronic acid Chemical compound OB(O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 XFUYMDPMNRVKLQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010050055 alanylpyrrolidine-boronic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 description 1
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 description 1
- CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N benzatropine mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[NH+]2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003163 breast adenoma Diseases 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940097480 cogentin Drugs 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-hydroxy-phenyl-(3-piperidin-1-ylpropyl)silane Chemical compound C1CCCCC1[Si](C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 QTBCATBNRIYMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000006052 feed supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000018914 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000000755 henicosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000001134 intestinotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Chemical class CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002463 lignoceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 description 1
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010043412 neuropeptide Y-Y1 receptor Proteins 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005064 octadecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940096717 pamine Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000004844 protein turnover Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 210000001202 rhombencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003566 thiocarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002469 tricosyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本発明は、プロテアーゼを阻害するための化合物および方法を提供する。本発明の1つの態様は、活性化プロテアーゼと反応し、標的プロテアーゼの近くに活性阻害剤成分を放出するプロソフト阻害剤を特徴とする。ある特定の事例では、化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIVなどのプロテアソームおよび/またはポストプロリン切断酵素(PPCE)を阻害する。本発明の化合物は、一部には、標的プロテアーゼに対する毒性の低減および/または特異性の改善により、より良好な治療係数を提供する。本発明の別の態様は、II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症を治療するための本開示の化合物の使用について提供する。
Description
本願は、2009年2月27日に出願した米国仮特許出願第61/156,246号に対する優先権の利益を主張する。
本発明は、プロテアーゼを阻害するための化合物および方法を提供する。
プロテアーゼは、特異ペプチド結合においてタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、セリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼの4つの一般分類に分類することができる(非特許文献1)。プロテアーゼは、消化、血栓の形成および溶解、再生、ならびに異種細胞および有機体に対する免疫反応などの、種々の生物活性に必須である。しかしながら、異常タンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多数の疾病に関連する。したがって、患者を治療する過程において、1つ以上のタンパク質分解酵素の機能を中断させることは、しばしば有益となる。
ペプチド基質の結合部位は、酵素の表面にわたる一連の「特異性サブサイト(specificity subsite)」からなる。「特異性サブサイト」という用語は、酵素に対する基質部分と相互作用できる酵素のポケットまたは他の部位を指す。例えば、セリンおよびシステインプロテイナーゼなどのプロテアーゼとペプチドとの相互作用について論じる際に、本願では、SchechterおよびBergerの命名法を使用する(非特許文献2)。切断反応で生じたカルボキシ末端残基から開始して、基質または阻害剤の個々のアミノ酸残基はP1、P2などと指定され、酵素の対応するサブサイトはS1、S2などと指定される。基質の切断しやすい結合は、基質のP1〜P1'の間のアミド結合である。よって、ペプチドXaa1−Xaa2−Xaa3−Xaa4については、Xaa3とXaa4残基の間で切断されるが、Xaa3残基はP1残基と称され、酵素のS1サブサイトに結合し、Xaa2はP2残基と称され、S2サブサイトに結合するなどとなる。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPIVまたはDPP IV)は、好ましくは、例えばP1位置などの最後から2番目の位置にプロリン残基を含むペプチド鎖からN末端ジペプチドを切断する、セリンプロテアーゼである。DPIVは細胞膜関連ペプチダーゼの群に属し、細胞表面ペプチダーゼの大部分のようにII型内在性膜タンパクであり、そのシグナル配列によって細胞膜に固定されている。DPIVは、CD4+T細胞の表面に特異的に見られるリンパ系起源のものを含む、種々の分化した哺乳類の上皮、内皮、および造血細胞ならびに組織に見られる。DPIVは、白血球分化マーカーCD26として同定されている。
プロテアソームは、損傷、酸化、または異常に折り畳まれたタンパク質のタンパク質分解、ならびに、細胞周期進行などのさまざまな細胞機能に必要とされる重要な調節タンパク質の加工または分解を含めた、真核細胞における細胞内タンパク質代謝回転の大部分に関与するプロテアーゼを含む細胞複合体である。例えば、26Sプロテアソームは、その触媒コアに、およそ700kDaの分子量のマルチサブユニット複合体である20Sプロテアソームを含む、多触媒性のプロテアーゼである。必須の生理的役割を果たす一方、プロテアソームは、正常な細胞過程が調節不全となる病状の結果または原因として生じる、不適切なタンパク質分解またはタンパク質分解の促進にも関与している。特徴的な例の1つは癌であり、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、および腫瘍抑制遺伝子を含む、細胞周期調節タンパク質の調節されていないプロテアソーム依存性の分解が、結果として、促進された無制御の有糸分裂を引き起こし、それによって、癌の増殖および転移を促進する(非特許文献3〜5)。プロテアソーム酵素機能の阻害により、癌または炎症などの病状における疾患進行の停止または鈍化が期待される。
例えば、ラクタシスチンおよびその類似体といったプロテアソーム阻害剤は、マラリア原虫であるPlasmodium spp.の、前赤内期および赤内期の発達を遮断することが示されている。その肝期および赤内期の両方の間、寄生虫は急激な形態変化、および、幾多の複製を経験するが、それらの事象はプロテアソーム活性を必要とすると考えられる。ラクタシスチンは、プロテアソームの活性部位の触媒的N末端スレオニンを共有結合的に修飾し、哺乳類の細胞、原虫、および古細菌のプロテアソームを含む、調査した全プロテアソームの活性を阻害することが発見されている(非特許文献6)。
ヒトの線維芽細胞活性化タンパク質(FAPα)は、モノクローナル抗体(mAb)F19として最初に同定された分子量95,000の細胞表面分子である(非特許文献7、8)。FAPα cDNAは、大きな細胞外領域、膜貫通領域、および短い細胞質尾部を有するII型内在性膜タンパク質をコードする(非特許文献9、特許文献1)。FAPαは、ジペプチジルペプチダーゼ活性を有する膜結合タンパク質であり、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)としても知られる、T細胞活性化抗原CD26に対する48%のアミノ酸配列同一性を示す(非特許文献9)。FAPαは酵素活性を有し、酵素機能にとって重要なセリン624を有するセリンプロテアーゼのファミリーに属する(特許文献1)。膜オーバーレイアッセイを用いた研究により、FAPα二量体がAla−Pro−7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン、Gly−Pro−7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン、およびLys−Pro−7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリンジペプチドを切断できることが明らかとなった(特許文献1)。
FAPαは、ヒトの上皮癌、回復期創傷の肉芽組織、ならびに、ある特定の骨および軟部組織の肉腫に存在する悪性細胞の、多くの組織型の反応性間質線維芽細胞において選択的に発現される。正常な成人組織は、一般に、検出可能なFAPαを有しないが、一部の胎児の間葉組織は、過渡的に、前記分子を発現する。対照的に、乳癌、非小細胞性肺癌、および結腸直腸癌の90%よりも多くを含む、一般的な種類の上皮癌の大部分は、FAPα反応性間質線維芽細胞を包含する(非特許文献9)。これらのFAPα+線維芽細胞は、新しく形成される腫瘍血管に付随して生じ、腫瘍毛細血管内皮と悪性上皮細胞集合の底面の間に介在する、はっきりと区別できる細胞内コンパートメントを形成する(非特許文献10)。FAPα+間質線維芽細胞は、原発性癌および転移性癌の両方に見られるが、例えば乳腺線維腺腫および結腸直腸腺腫のような線維腺腫など、検査した良性および前癌性の上皮性病変(非特許文献10)には、FAPα+間質細胞が含まれることは極めて稀である。正常組織におけるFAPαの限られた分布パターン、および、多くの悪性腫瘍の支持間質におけるFAPαの均一な発現に基づいて、131Iで標識したmAb F19の臨床試験が、転移性大腸癌の患者において開始されている(非特許文献10)。
Cuypers et al., J. Biol. Chem. 1982, 257, 7086
Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967, 27, 157−162
Goldberg et al. Chem. & Biol. 1995, 2, 503−508
Coux et al. Ann. Rev. Biochem., 1996, 65, 801−847
Deshaies, Trends Cell Biol. 1995, 5, 428−434
Gantt et al. Antimicrob. Agents Chemother. 1998, 42, 2731−2738
Rettig et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 3110−3114
Rettig et al. Cancer Res. 1993, 53, 3327−3335
Scanlan et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 5657−5661
Welt et al. J. Clin. Oncol. 1994, 12, 1193−1203
本発明は、プロテアーゼを阻害する化合物および方法を提供する。本発明の1つの態様は、活性阻害剤部分を標的プロテアーゼに近接して放出するための、活性化プロテアーゼと反応するプロソフト阻害剤を特徴とする。ある特定の事例では、本化合物は、ジペプチジルペプチダーゼIVなどの、プロテアソームおよび/またはポストプロリン切断酵素(PPCE)を阻害する。本発明の化合物は、一部には、毒性の低減および/または標的化プロテアーゼに対する特異性の改善に起因して、良好な治療指数を提供する。
概要
本発明は、プロテアーゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の使用方法を提供する。本発明は、多様なプロテアーゼ阻害剤を特徴とする。例えば、プロテアーゼは、ジペプチジルペプチダーゼIVなどのポストプロリン切断酵素(PPCE)であってもよい。本発明は、プロテアソーム活性を阻害する化合物も提供する。ある特定の事例では、プロテアーゼ阻害剤はプロソフト阻害剤である。プロソフト阻害剤は「活性化プロテアーゼ」によって活性化、すなわち切断されて、活性阻害剤成分を「標的プロテアーゼ」に近接して放出する、不活性薬剤である。活性化プロテアーゼおよび標的プロテアーゼの同一性は、同一であっても、異なっていてもよい。プロソフト阻害剤の活性化の後、活性阻害剤部分は、不可逆性のプロト脱ホウ素化によって、自己不活化を受ける。
本発明は、プロテアーゼ阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の使用方法を提供する。本発明は、多様なプロテアーゼ阻害剤を特徴とする。例えば、プロテアーゼは、ジペプチジルペプチダーゼIVなどのポストプロリン切断酵素(PPCE)であってもよい。本発明は、プロテアソーム活性を阻害する化合物も提供する。ある特定の事例では、プロテアーゼ阻害剤はプロソフト阻害剤である。プロソフト阻害剤は「活性化プロテアーゼ」によって活性化、すなわち切断されて、活性阻害剤成分を「標的プロテアーゼ」に近接して放出する、不活性薬剤である。活性化プロテアーゼおよび標的プロテアーゼの同一性は、同一であっても、異なっていてもよい。プロソフト阻害剤の活性化の後、活性阻害剤部分は、不可逆性のプロト脱ホウ素化によって、自己不活化を受ける。
本発明のプロソフト阻害剤分子を典型的なプロドラッグと区別する特徴の1つは、阻害剤部分が、標的の近くに活性型として生じた後に、例えば、標的酵素から離れて拡散するにつれて経時により不活化され、それによって、患者の他の部位で生じた酵素の阻害に起因しうる有害な副作用の可能性を低減することである。この「プログラム化された」失活機構と、標的酵素の近くへの活性型での放出の組合せは、阻害剤部分自体を使用した場合よりも、本発明の分子をより特異的、効果的、および安全にする(すなわち、副作用がより少なくなる)。
本発明の化合物の有利な特徴としては:一部には、標的化プロテアーゼの毒性の低減および/または特異性の改善に起因する、より良好な治療指標;より良好な経口アベイラビリティ;保存寿命の増大;および/または作用持続時間の増大(例えば、約4時間よりも長く、約8時間よりも長く、約12時間よりも長く、または約16時間よりも長い時間有効な単回経口投与製剤など)が挙げられる。
本発明の化合物の別の有利な特徴は、プロト脱ホウ素化により、無毒のホウ酸を不可逆的に放出することである。ホウ酸のLD50は、一般的な食卓塩のものとほぼ等しい。したがって、本発明の化合物を用いた長期の慢性治療は、安全性プロファイルの改善(副作用の低減)をもたらすことが期待される。
本発明の化合物は、DPIV介在性のものなど、種々の障害または病状の治療の一環として用いることができる。特定の理論に縛られることは望まないが、DPP IVを阻害する化合物は、DPP IV阻害を含む機構を通じて耐糖能を改善することができることが観察された。
ある特定の対象化合物は、延長された持続期間を有する。したがって、ある特定の実施の形態では、単回投与後少なくとも約4時間、または少なくとも約8時間、少なくとも約12時間、または単回投与後少なくとも約16時間の間、血清のPPCE(例えば、DPIV)濃度を少なくとも約50%阻害する用量を提供するように、化合物が選択され、そのような化合物量で製剤される。
例えば、ある特定の実施の形態では、本方法は、グルコース代謝障害に関する1つ以上の異常な指数の改善に有効な量で、好ましくは24時間の間の所定の時間、DPIV阻害剤の投与を包含することが好ましい。
定義
化合物は、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激する、または刺激を生じることができる場合に、「インスリン向性(insulinotropic)活性」を有するという。
化合物は、ホルモンインスリンの合成または発現を刺激する、または刺激を生じることができる場合に、「インスリン向性(insulinotropic)活性」を有するという。
「boro−Xaa」という用語は、カルボキシレート基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換された、アミノ酸類似体のことをいい、ここでXaaはアミノ酸残基である。例えば、「boro−Ala」という用語は、カルボキシレート基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換されたアラニン類似体を指す;「boro−Pro」という用語は、カルボキシレート基(COOH)がボロニル基(B(OH)2)で置換されたプロリン類似体を指す。言い換えれば、「Ala−boroPro」という用語は、次を指す:
「チオキサム」という用語は、化学命名法に関連して用いられ、少なくとも1つのアミド基が少なくとも1つのチオキサミド基で置換された化合物を指す。例えば Pro(チオキサム)は、アミド基がチオキサミド基で置換されたプロリン残基を指す。例えば、「Ala−boroProチオキソアミド」という用語は次を指す:
本方法によって治療すべき「患者」または「被験体」とは、ヒトまたはヒトではない被験体のいずれかを意味しうる。ヒトではない被験体としては、家畜(例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ)および愛玩動物(例えば、ネコ、イヌ)が挙げられる。
「ED50」という用語は、50%の患者において、例えば、グルコース反応性、ヘマトクリット値の上昇、腫瘍容積の低下などの生理学的計測における臨床的に意義のある改善または変化をもたらすであろう薬物の用量を意味する。
「IC50」という用語は、例えば、インビボにおいてDPIV(または他のPPCE)活性の少なくとも50%を阻害するのに必要とされる化合物の量など、生物活性を50%阻害する薬物用量を意味する。
「LD50」という用語は、試験対象の50%が致死する薬物用量を意味する。
「治療指数」という用語は、LD50/ED50と定義される薬物の治療指数のことをいう
治療の対象とする方法に関連して、例えば、本発明のDPIV阻害剤などの化合物の「治療に有効な量」とは、所望の投薬計画(哺乳動物、例えばヒトなどに対する)の一部として投与される場合に、例えば、任意の医療に適用可能な妥当な損益比で、症状を軽減する、状態を改善する、または治療すべき障害または状態の臨床的に許容できる基準に従った病状の開始を遅延させる、または化粧品用途の、製剤における化合物の量のことをいう。
治療の対象とする方法に関連して、例えば、本発明のDPIV阻害剤などの化合物の「治療に有効な量」とは、所望の投薬計画(哺乳動物、例えばヒトなどに対する)の一部として投与される場合に、例えば、任意の医療に適用可能な妥当な損益比で、症状を軽減する、状態を改善する、または治療すべき障害または状態の臨床的に許容できる基準に従った病状の開始を遅延させる、または化粧品用途の、製剤における化合物の量のことをいう。
「単回経口投与製剤」とは少なくともその薬物のEC50と同等であるが、LD50未満である、血清濃度を生じる薬物量を提供する調剤である。単回経口投与製剤のための別の基準は、少なくともその薬物のIC50と同等であるが、LD50未満である、血清濃度を生じるのに必要な薬物量を提供する調剤である。いずれかの基準により、単回経口投与製剤は、その薬物のLD50より少なくとも10%低い血清濃度を生じる薬物量が好ましく、LD50より少なくとも50%、75%、または90%低い血清濃度を生じることがさらに好ましい。
脂肪族鎖は、以下に定義されるアルキル、アルケニルおよびアルキニルの種類を含む。脂肪族直鎖は、非分岐の炭素鎖部分に限られる。本明細書では「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和および不飽和の脂肪族基が含まれる。
「アルキル」とは、規定された炭素原子数、または規定されていない場合には最大30までの炭素原子を有する、完全に飽和した、環式または非環式の、分岐または非分岐の炭素鎖部分を指す。例えば、1〜8炭素原子のアルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどの部分、およびそれらの部分の位置異性体である部分を指す。10〜30の炭素原子のアルキルとして、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシルおよびテトラコシルが挙げられる。ある特定の実施の形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格に30以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC1〜C30、分岐鎖ではC3〜C30)、さらに好ましくは20以下の炭素原子を有する。
「シクロアルキル」とは、各々が3〜12の炭素原子を有する、単環式または二環式、または架橋した飽和炭素環式環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造に5〜12の炭素原子を有し、さらに好ましくは環構造に6〜10の炭素を有する。
炭素数が別に規定されない限り、本明細書では「低級アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルなど、その骨格構造に、1〜10の炭素、さらに好ましくは1〜6の炭素原子を有する先に定義したアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本願を通じて、好ましいアルキル基は低級アルキルである。ある特定の実施の形態では、本明細書でアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。
「アルケニル」とは、規定された炭素原子数、または炭素原子数の限定が特に規定されていない場合には最大26までの炭素原子数を有し;その部分に1つ以上の二重結合を有する、環式のまたは非環式の、分岐したまたは非分岐の不飽和の炭素鎖部分を指す。6〜26の炭素原子のアルケニルは、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘニコセニル(heneicosoenyl)、ドコセニル、トリコセニル、およびテトラコセニルのさまざまな異性体に例示され、ここで、不飽和結合はその部分のどこかに位置すればよく、二重結合について(Z)または(E)配置のいずれかを有しうる。
「アルキニル」とは、1つ以上の三重結合を有する、アルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指す。
「アルキルチオ」という用語は、結合した硫黄部分を有する、先に定義したアルキル基を指す。ある特定の実施の形態では、「アルキルチオ」部分は、−(S)−アルキル、−(S)−アルケニル、−(S)−アルキニル、および−(S)−(CH2)m−R1のうちの1つで表され、ここで、mおよびR1は以下に定義される。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオなどが含まれる。
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書では、結合した酸素部分を有する、以下に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に連結した2つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−(CH2)m−R1のうちの1つで表すことができるようなアルコキシルであるかアルコキシルに類似しているものであり、ここで、mおよびR1は以下に記載されている。
によって表すことができる部分など、非置換または置換アミンの両方を指し、ここで、R3、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R1を表すか、またはR3およびR5は、それらが結合するN原子と一緒に、環構造内に4〜8原子を有する複素環を完成し;R1は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し;mは0または1〜8の範囲の整数である。ある特定の実施の形態では、R3またはR5の一方のみがカルボニルであってよく、例えば、R3、R5、および窒素は、一緒にイミドを形成しない。さらなる特定の実施の形態では、R3およびR5(および随意的にR6)は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−(CH2)m−R1を表す。よって、「アルキルアミン」という用語は、本明細書では、それに結合した置換または非置換のアルキルを有する、すなわち、R3およびR5のうち少なくとも一方がアルキル基である、先に定義したアミン基を意味する。ある特定の実施の形態では、アミノ基またはアルキルアミンは塩基性であり、pKa≧7.00を有する共役酸を有することを意味する。すなわち、これらの官能基のプロトン化した形態は、水と比較して、約7.00を超えるpKaを有する。
「アリール」という用語は、 本明細書では、環の各原子が炭素である(すなわち、炭素環式アリール)か、または1つ以上の原子がヘテロ原子である(すなわち、ヘテロアリール)、3員環〜12員環の置換または非置換の単環の芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、5員環〜12員環、さらに好ましくは6員環〜10員環を含む。「アリール」という用語は、2つ以上の環式環を有する多環式の環系も含み、ここで、2つ以上の炭素を2つの隣接する環で共有しており、ここで、環のうち少なくとも1つは芳香族環であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および/またはヘテロシクリルでありうる。炭素環式アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。ヘテロアリール基には、環構造内に1〜4つのヘテロ原子を含んだ、置換または非置換の芳香族の3員環〜12員環構造が含まれ、さらに好ましくは5員環〜12員環、さらに好ましくは6員環〜10員環の構造のことをいう。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、環構造内に1〜4つのヘテロ原子を含んだ、3員環〜12員環構造を指し、さらに好ましくは5員環〜12員環、さらに好ましくは6員環〜10員環の構造のことをいう。複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、例えばアゼチジノンおよびピロリジノンなどのラクタム、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環は、1つ以上の位置において、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、−CF3、−CNなどの上述の置換基で置換されうる。
で表される部分を含み、ここで、Xは結合であるか、もしくは酸素または硫黄を表し、R7は水素、アルキル、アルケニル、−(CH2)m−R1または薬学的に許容される塩を表し、R8は、水素、アルキル、アルケニルまたは−(CH2)m−R1を表し、ここで、mおよびR1は先に定義した通りである。Xが酸素であり、R7またはR8が水素ではない場合、式は「エステル」を表す。Xが酸素であり、R7が先に定義した通りである場合、その部分は、本明細書では、カルボキシル基を指し、特にR7が水素の場合には、式は「カルボン酸」を表す。Xが酸素であり、R8が水素の場合には、式は「ホルメート」を表す。 一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置換される場合には、式は「チオカルボニル」基を表す。Xが硫黄であり、R7またはR8が水素ではない場合、式は「チオエステル」基を表す。Xが硫黄であり、R7が水素の場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。Xが硫黄でありR8が水素の場合、式は「チオホルメート」基を表す。他方では、Xが結合であり、R7が水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Xが結合であり、R7が水素の場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
で表すことができる部分を指し、ここで、Rtは、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリールからなる群より選択され、水素またはアルキルであることが好ましい。さらには、「チオキサミド由来の」化合物または「チオキサミド類似体」とは、1つ以上のアミド基が1つ以上の対応するチオキサミド基で置換された化合物を指す。チオキサミドは、当技術分野では「チオアミド」とも称される。
本明細書では、「置換(した)」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基のすべてを含むことが意図されている。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物における非環式のおよび環式の、分岐および非分岐の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。実例となる置換基としては、例えば、本明細書で先に説明したものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に1つ以上存在して差し支えなく、同一または異なっていて構わない。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および/または任意の許容される置換基を有していてもよい。本発明は、いかなる方法によっても、有機化合物の許容される置換基により制限されない。「置換」または「〜で置換された」には、このような置換は、置換された原子および置換基の許容される価数に従い、例えば、転位、環化、脱離などの変換を自発的に生じない、安定な化合物を生じるという暗黙の条件が含まれることが理解されよう。
本明細書では、「ニトロ」という用語は−NO2を意味し;「ハロゲン」という用語は−F、−Cl、−Br、または−Iを指し;「スルフヒドリル」という用語は−SHを意味し;「ヒドロキシル」という用語は−OHを意味し;「スルホニル」という用語は−SO2−を意味し;「アジド」という用語は−N3を意味し;「シアノ」という用語は−CNを意味し;「イソシアナート」という用語は−NCOを意味し;「チオシアナート」という用語は−SCNを意味し;「イソチオシアナート」という用語は−NCSを意味し;「シアナート」という用語は−OCNを意味する。
で表すことができる部分を含み、ここで、R3およびR5は先に定義した通りである。
で表すことができる部分を含み、ここで、R7は先に定義した通りである。
で表すことができる部分を含み、ここで、R3およびR8は先に定義した通りである。
で表すことができる部分を含み、ここで、R7は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
で表すことができる部分を含み、ここで、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群より選択される。
本明細書では、例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、構造内に2つ以上存在する場合には、同一の構造内の他の部分の定義とは独立していることが意図されている。
「アミノ酸類似体」という用語は、C末端カルボキシル基、N末端アミノ基または側鎖官能基のいずれかが化学的に修飾されている、天然のアミノ酸と構造的に類似した化合物を指す。例えば、アスパラギン酸−(β−メチルエステル)は、アスパラギン酸のアミノ酸類似体であり;N−エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸類似体であり;またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸類似体である。
アミノ酸の構造に立体異性体の可能性がある場合には、これらアミノ酸の(D)および(L)−立体異性体も含まれる。本明細書のアミノ酸およびアミノ酸残基の配置は、適切な記号(D)、(L)または(DL)で表され、さらには、配置が指定されていない場合には、アミノ酸または残基は(D)、(L)、または(DL)の配置を有する可能性がある。本発明の化合物の一部の構造には、非対称性の炭素原子も含まれることに留意されたい。したがって、このような非対称性から生じた異性体は、本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。これらの異性体は、古典的な分離技術および立体選択的合成により、実質的に純粋な形態で得ることができる。本願の目的では、反対のことが明確に示されない限り、指定されたアミノ酸は、(D)および(L)の両方の立体異性体を含むように解釈されるべきである。
「保護基」という語句は、本明細書では、反応性の官能基を望ましくない化学反応から保護する置換基を意味する。これらの保護基の例としては、カルボン酸およびボロン酸のエステル、アルコールのエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンノアセタールおよびケタールが挙げられる。例えば、「N末端保護基」または「アミノ保護基」という語句は、本明細書では、合成の間の望ましくない反応に対し、アミノ酸またはペプチドのN末端を保護するために用いることができるさまざまなアミノ保護基を指す。適切な基の例としては、説明の目的で、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、およびメトキシスクシニルなどのアシル保護基;例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)などの芳香族ウレタン保護基;およびt−ブトキシカルボニル(Boc)または9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)などの脂肪族ウレタン保護基が挙げられる。
「アミノ末端保護基」という用語は、 本明細書では、典型的には有機合成、特にペプチド合成に用いられる末端アミノ保護基を指す。アセチルおよびベンゾイルなどのアシル保護基;ベンジルオキシカルボニルなどの芳香族ウレタン保護基;および、tert−ブトキシカルボニルなどの脂肪族ウレタン保護基を含めた、既知の種類の保護基のいずれかを使用することができる。例えば、Gross and Mienhoffer, Eds., Peptides, Academic Press: New York, 1981;Vol. 3, 3−88;およびGreen, T. W.;Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed, Wiley: New York, 1991を参照。好ましい保護基としては、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−およびヘテロアリールアルキル−カルボニルおよびスルホニル部分が挙げられる。
上述のように、本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的形状または立体異性体で存在しうる。本発明は、発明の範囲内に含まれる、シス型およびトランス型異性体、R−およびS−エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)−異性体、(L)−異性体、それらのラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を含めたすべての化合物を意図している。さらなる非対称性の炭素原子がアルキル基などの置換基に存在していてもよい。このような異性体、ならびにそれらの混合物はすべて、本発明に含まれることが意図されている。特定のエナンチオマーが好ましい特定の実施の形態では、本発明の化合物は、2つのエナンチオマーのそれぞれが50%の範囲で存在するラセミ化合物とは対照的に、好ましいエナンチオマーを、>60%、>70%、>80%、>90%、>95%、または98%を超えて、または99%含むように高められる。
本発明の目的では、化学元素は、CASバージョンのHandbook of Chemistry and Physics, 67th ed., 1986-87の内表紙の元素周期表に従って識別される。
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、妥当な損益比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症のない、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、組成物、および/または投与形態を指すのに用いられる。
「薬学的に許容される担体」という語句は、本明細書では、本発明の阻害剤を、身体の1つの器官または部位から、身体の別の器官または部位に運搬もしくは輸送することに関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、製剤の他の原料に適合性であり、患者にとって有害ではないという意味で「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体としての役割をしうる材料の幾つかの例として:(1)乳糖、ブドウ糖およびショ糖などの糖類;(2)トウモロコシデンプンおよびなどのデンプン;(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバターおよび坐剤蝋(坐剤ワックス)などの賦形剤;(9)ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油;(10)プロピルレングリコールなどのグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去水;(17)等張食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;および(21)製薬に用いられる他の毒性のない適合物質が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、これらの事例では、本発明の化合物の、比較的毒性のない無機および有機の塩基付加塩を指す。
「薬学的に機能的な誘導体」という用語は、哺乳動物に投与する際に阻害剤を(直接または間接的に)提供する能力がある、例えばエステルまたはアミドなどの本発明の阻害剤の薬学的に許容される誘導体を指す。このような誘導体は、過度の実験なしに当業者に認識される。それでもなお、BurgerのMedicinal Chemistry and Drug Discovery、5th ed.、Vol 1の教示を参照する。
本明細書では「生理学的条件」という用語は、温度、pH、イオン強度、粘度、および、生きている生命体に適合する、および/または、典型的には生きている哺乳動物の細胞における細胞内に存在する、同様の生化学的パラメータを指す。
「プロドラッグ」という用語は、 本明細書では、生理学的条件下で治療的に活性な薬剤に変換される化合物を網羅する。プロドラッグを製造する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を露呈する、選択部分を含めることである。他の実施の形態では、プロドラッグは宿主動物の酵素活性によって転換される。
「保存寿命」という用語は、典型的には、阻害剤の性能特性が最大である期間を指す。本明細書では「T90」という用語は、対象とする阻害剤の製剤が、開始サンプルの活性の90%になる時点、すなわち、10%縮減される時点まで分解するのにかかる時間を指す。同様に「T50」という用語は、対象とする阻害剤の製剤が、開始サンプルの活性の50%になる時点、すなわち、50%縮減される時点まで分解するのにかかる時間を指す。保存寿命は、阻害剤の所定の医薬製剤についてT90またはT50のいずれかで報告され、ヘルスケア提供者または患者が使用するように包装された製剤について測定される。
本明細書では「実質的に溶解性」という用語は、吸入推進(inhalant propeller)混合物に溶解でき、層に分離しない、または室温で最低でも24時間攪拌せずに放置した場合にも沈殿を形成しない、実質的に透明な溶液から濁った溶液までを形成する阻害剤を指す。
「経皮パッチ」とは、口腔内に見られるような粘膜を含めた、皮膚または任意の適切な外表面を介して、患者に薬物を送達することができるシステムを意味する。このような送達システムは、一般に、可撓性バッキング、接着剤および薬物保持マトリクスを備え、バッキングは接着剤とマトリクスを保護し、接着剤は患者の皮膚上に全体を保持する。皮膚と接触する際に、薬物保持マトリクスは阻害剤を皮膚に送達し、次いで、薬物が皮膚を通じて患者の体内システムに入る。
「四級化剤」という用語は、4つ未満の置換基を有する窒素原子を4つの置換基を有する正に帯電した窒素原子に転換する化合物を指す。「四級化剤」の例としては、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル;ジメチル、ジエチル、ジブチル、および硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アラルキル、および他のものなどが挙げられる。
典型的な実施の形態
(i).典型的な化合物およびそれらの塩
ほとんどの事例においてさまざまな式を用い、以下に有用な化合物について説明する。いずれの事例においても、式における変数は、各個別の式について明確に定義される。1つの式についての変数の定義は、別の式で提供される定義を変化させるのに使用すべきではないが、1つの式について定義されていない変数は、他の同様の式についての定義との類推で解釈して差し支えない。
(i).典型的な化合物およびそれらの塩
ほとんどの事例においてさまざまな式を用い、以下に有用な化合物について説明する。いずれの事例においても、式における変数は、各個別の式について明確に定義される。1つの式についての変数の定義は、別の式で提供される定義を変化させるのに使用すべきではないが、1つの式について定義されていない変数は、他の同様の式についての定義との類推で解釈して差し支えない。
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
R1およびR2は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、または−C(=O)−C(R6)3を表し;
R3およびR4は、独立して、H、またはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒にボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
nは1〜4の整数であり;
R6は、H、アルキル、ハロ、またはアリールである。
R1およびR2は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、または−C(=O)−C(R6)3を表し;
R3およびR4は、独立して、H、またはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒にボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
nは1〜4の整数であり;
R6は、H、アルキル、ハロ、またはアリールである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1はHまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2はHまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3は、Hまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3は、メチル、エチル、またはプロピルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3はメチルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R4はHまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R4はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R5はHまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R5はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、nは1、2、または3である。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、nは2である。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここでY1はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y2はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1はOHであり;およびY2はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1およびY2は、一緒に、(低級アルキル)CH(OH)CH2CH(OH)(低級アルキル)、(低級アルキル)CH(OH)CH(OH)(低級アルキル)、HOCH2CH2CH2OH、またはHOCH2CH2OHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1はHであり;R2はHであり;R3はメチルであり;R4はHであり;R5はHであり;nは2であり;Y1はOHであり;Y2はOHである。
またはその薬学的に許容される塩に関する。
またはその薬学的に許容される塩に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、前記化合物は、約10nm以下、約1.0nm以下、約0.1nm以下、または約0.01nm以下のDPIV阻害についてのKiを有するDPIV阻害剤である。実際、ピコモルおよびフェムトモル範囲のKi値を有する阻害剤も意図されている。
対象とする化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、毒性のない有機または無機酸から得られる、化合物の従来の毒性のない塩または第4級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の毒性のない塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られるもの;および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法による塩基または酸部分を含む、対象とする化合物から合成することができる。一般に、塩は、適切な溶媒において、遊離の塩基または酸を、所望の塩を形成する、化学量論量または過剰の無機または有機の酸または塩基と反応させることによって調製される。対象とする化合物の薬学的に許容される酸塩は、本発明の化合物の酸を、適量の、水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属(例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム)などの塩基または、アミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンなどの有機塩基、または水酸化テトラメチルアンモニウムなどの第4級水酸化アンモニウムで処理するなどの従来の手法によって容易に調製される。
またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
R'は、H、あるいは、非置換であるか、またはヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アミン、アミド、チオ、C1−3アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはグアニジニウム基で置換されてもよい低級アルキルを表し;
R"は、Hまたは低級アルキルであり;
R1aは、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、−C(=O)−C(R6)3 、C末端に結合したアミノ酸またはペプチドまたはそれらの類似体、またはアミノ保護基を表し;
R2bは、Hまたは低級アルキルを表すか、またはR’aと一緒に5、6または7員環を形成し;
R3aは低級アルキルを表し;
R6は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、ハロ、またはアリールであり;
Y1およびY2は、独立して、−OH、−OR5、または−OHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に通常の生理学的条件下でボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成する。
R'は、H、あるいは、非置換であるか、またはヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アミン、アミド、チオ、C1−3アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはグアニジニウム基で置換されてもよい低級アルキルを表し;
R"は、Hまたは低級アルキルであり;
R1aは、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、−C(=O)−C(R6)3 、C末端に結合したアミノ酸またはペプチドまたはそれらの類似体、またはアミノ保護基を表し;
R2bは、Hまたは低級アルキルを表すか、またはR’aと一緒に5、6または7員環を形成し;
R3aは低級アルキルを表し;
R6は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、ハロ、またはアリールであり;
Y1およびY2は、独立して、−OH、−OR5、または−OHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に通常の生理学的条件下でボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成する。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3aはメチルである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1およびY2は−OHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1aは、H、またはアミノ保護基、およびR2bはHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、R”はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、化合物は、100nm以下のKiを有するポストプロリン切断酵素を阻害する。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述の化合物のいずれか1つに関し、ここで、ポストプロリン切断酵素は、ペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)である。
からなる群より選択される。
本発明の別の実施の形態は、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害するための医薬品の製造における、前述の化合物のいずれか1つの使用に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つの使用に関し、ここで、ポストプロリン切断酵素はジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症の治療のための前述の化合物のいずれか1つの使用に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、腫瘍増殖および転移に関する細胞増殖の阻害、異常増殖細胞集団における血管形成の阻害、またはその両方のための前述の化合物のいずれか1つの使用に関する。
本発明のさらに別の実施の形態は、前述の化合物のいずれか1つ、またはそれらの医薬製剤を、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法を含む。
本発明の別の実施の形態は、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性の阻害に使用するための前述の化合物のいずれかを含む。ある特定の実施の形態では、ポストプロリン切断酵素はジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)である。
本発明のさらに別の実施の形態は、II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症の治療に使用するための前述の化合物のいずれかを含む。
本発明の別の実施の形態は、腫瘍増殖および転移に関する細胞増殖の阻害、異常増殖細胞集団における血管形成の阻害、またはその両方に使用するための前述の化合物のいずれかを含む。
(ii).典型的なプロドラッグ形態
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つのプロドラッグ形態に関する。ある特定の実施の形態では、前述の化合物のいずれか1つはプロドラッグである。これらの「プロソフト」阻害剤は、活性化して、活性阻害剤部分を標的プロテアーゼの近くに放出する不活性薬剤である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つのプロドラッグ形態に関する。ある特定の実施の形態では、前述の化合物のいずれか1つはプロドラッグである。これらの「プロソフト」阻害剤は、活性化して、活性阻害剤部分を標的プロテアーゼの近くに放出する不活性薬剤である。
のプロドラッグ化合物に関し、ここで、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
R2は、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R8)3、または−C(=O)−C(R8)3を表し;
R3およびR4は、独立して、Hまたはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に、ボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
Lは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
R8は、H、アルキル、ハロ、またはアリールを表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
R2は、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R8)3、または−C(=O)−C(R8)3を表し;
R3およびR4は、独立して、Hまたはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に、ボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
Lは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
R8は、H、アルキル、ハロ、またはアリールを表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
nは、1〜4の整数である。
のプロドラッグ化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す。
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す。
のプロドラッグ化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す。
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2は、Hまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3は、Hまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3は、メチル、エチル、またはプロピルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R3はメチルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R4は、Hまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R4はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R5は、Hまたは低級アルキルを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R5はHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、nは1、2、または3である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、nは2である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y2はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1はOHであり;Y2はOHである。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Y1およびY2は、一緒に、(低級アルキル)CH(OH)CH2CH(OH)(低級アルキル)、(低級アルキル)CH(OH)CH(OH)(低級アルキル)、HOCH2CH2CH2OH、またはHOCH2CH2OHを表す。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Lは存在しない。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Xは存在しない。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、Yは存在しない。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1は、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1は、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;およびプロリンは、Lに直接結合したアミノ酸残基である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1は、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1は、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;およびプロリンは、Lに直接結合したアミノ酸残基である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R1は、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;Lは存在せず;Xは存在せず;Yは存在せず;およびプロリンは、Nに直接結合したアミノ酸残基である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2はHを表し;R3はメチルを表し;R4はHを表し;R5はHを表し;nは2であり;Y1はOHであり;Y2はOHであり;Lは存在せず;Xは存在せず;Yは存在せず;およびR1は、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、R2はHを表し;R3はメチルを表し;R4はHを表し;R5はHを表し;nは2であり;Y1はOHであり;Y2はOHであり;Lは存在せず;Xは存在せず;Yは存在せず;R1は、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;およびプロリンは、Nに直接結合したアミノ酸残基である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼはセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、またはメタロプロテアーゼである。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、標的プロテアーゼはセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、またはメタロプロテアーゼである。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、標的および活性化プロテアーゼはセリンプロテアーゼである。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼは、ポストプロリル開裂プロテアーゼである。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼは、DPP IV、DPP II、プロリル オリゴペプチダーゼ(PO)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、およびプロリルカルボキシペプチダーゼからなる群より選択される。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、ポストプロリル開裂プロテアーゼは、エンドペプチダーゼであり、Aはブロックされたアミノ末端を含む。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼは、トロンビン(第X因子)、マトリプターゼ、ファルシパイン、前立腺特異抗原(PSA)、およびそれらの相同プロテアーゼからなる群より選択される。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、阻害剤は、線維芽細胞活性化タンパク質によって活性化されて、前立腺特異抗原(PSA)を阻害する化合物を放出する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、阻害剤は、PSAによって活性化されて、プロテアソーム活性を阻害する化合物を放出する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、標的プロテアーゼは、ポストプロリル開裂プロテアーゼである。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、標的プロテアーゼは、DPP IV、DPP II、プロリルオリゴペプチダーゼ(PO)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、およびプロリルカルボキシペプチダーゼからなる群より選択される。
本発明のプロソフト阻害剤分子を典型的なプロドラッグと区別する特徴の1つは、本発明のある特定の実施の形態において、標的の近くに活性型で発生した阻害剤部分が、例えば、標的酵素から拡散するにつれて経時による不活化を被り、それによって、患者の他の部位で生じる酵素の阻害に起因するであろう有害な副作用の可能性を低減することである。標的酵素の近くにおける活性型の放出と、この「プログラム化された」失活機構との組合せにより、本発明の分子は、阻害剤部分のみを使用する場合よりも特異的、効果的、および安全になる(すなわち、副作用が少なくなる)。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤の治療指数は、阻害剤部分単独の治療指数より少なくとも約2倍大きく、少なくとも約5倍大きく、少なくとも約10倍大きく、少なくとも約50倍大きく、または少なくとも約100倍大きい。
対象とするプロソフト阻害剤の多くにおいて、阻害剤部分自体の別の改善が、溶液、油または固体の製剤など、医薬製剤における安定性を増大させる。このような安定性は、保存寿命の観点から表すことができる。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、対象とするプロソフト阻害剤は、少なくとも約7日間、少なくとも約20日間、少なくとも約50日間、少なくとも約100日間、または少なくとも約200日間のT90を有する。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、対象とするプロソフト阻害剤は、少なくとも約20日間、少なくとも約50日間、少なくとも約100日間、少なくとも約200日間、または少なくとも約400日間のT50を有する。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、対象とするプロソフト阻害剤は、固体の単回経口投与製剤として、少なくとも約20日間、少なくとも約50日間、少なくとも約100日間、または少なくとも約200日間のT90を有する。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、対象とするプロソフト阻害剤は、液体の単回投与懸濁液として、少なくとも約20日間、少なくとも約50日間、少なくとも約100日間、または少なくとも約200日間のT90を有する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は1つ以上の不斉中心を含む。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は、プロソフト阻害剤のうち少なくとも約75モル%〜約99.999モル%のユートマー(ディストマーに対して)として提供される。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99モル%から、約99.999モル%までのユートマーとして提供される。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は、アミノ酸またはアミノ酸類似体のL−エナンチオマー(Cα炭素に関して)を有するユートマーである。
一般に、対象とするプロソフト阻害剤は、阻害剤部分の標的酵素として、同一酵素によって活性化されるか、または異なる酵素によって活性化されるかに基づいて、2種類のはっきりと区別できるタイプに分けることができる。最初のタイプは、1型または標的活性化スマートプロテアーゼ阻害剤(TASPI)と称され、2つめは、2型または標的指向性スマートプロテアーゼ阻害剤(TDSPI)と称される。プロソフト阻害剤の両方の実施の形態は、標的化酵素への活性成分の特異的送達を提供し、かつ、阻害剤部分が標的酵素から離れて拡散する際に阻害剤活性の弱化をもたらす。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述のTDSPIのいずれか1つに関し、ここで、TDSPIは、標的化酵素の、組織または細胞特異的阻害についてのさらなる可能性を提供する。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のTDSPIのいずれか1つに関し、ここで、TDSPIは、1つの所定の細胞または組織型における所定の酵素を阻害するが、別のものは阻害しない可能性を提供する。例えば、身体の各細胞は、プロテアソームプロテアーゼ複合体を含む。プロテアソーム機能の阻害は、多くの実用的な治療および予防用途を有する。しかしながら、細胞型または組織型を選択する方法で、プロテアソーム活性の阻害をもたらすことは困難である。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のTDSPIのいずれか1つに関し、ここで、TDSPIは、対象とする標的細胞または組織においてまたは隣接して発現するプロテアーゼに対するアドレス部分を有するプロソフト阻害剤を使用することにより、選択的方法でプロテアソーム阻害剤部分を送達するように構成することができる。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のTDSPIのいずれか1つに関し、ここで、TDSPIはFAPまたは前立腺特異抗原(PSA)によって活性化することができ、生じる阻害剤部分Gはプロテアソームの阻害剤である。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、アドレス部分は、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼからなる群より選択される活性化プロテアーゼの基質である。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、阻害剤部分は、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼからなる群より選択される標的プロテアーゼのジペプチジル阻害剤である。ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、標的プロテアーゼはセリンプロテアーゼである。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は、標的とともに作用し、限定はしないが、ジペプチジルペプチダーゼ−11(DPP−XI)、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)、ジペプチジルペプチダーゼ (DPP VIII)、ジペプチジルペプチダーゼ9(DPP IX)、アミノペプチダーゼP、線維芽細胞活性化タンパク質α(セプラーゼ)、プロリル トリペプチジルペプチダーゼ、プロリルオリゴペプチダーゼ(エンドプロテイナーゼPro−C)、アトラクチン(溶解性 ジペプチジル−アミノペプチダーゼ)、アシルアミノアシル−ペプチダーゼ(N−アシルペプチドヒドロラーゼ;fMetアミノペプチダーゼ)およびリソソームプロ−Xカルボキシペプチダーゼ(アンギオテンシナーゼC、プロリルカルボキシペプチダーゼ)を含めたセリンプロテアーゼを活性化するように設計することができる。
ある特定の実施の形態では、本発明は前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は、標的とともに作用し、限定はしないが、膜Pro−Xカルボキシペプチダーゼ(カルボキシペプチダーゼP)、アンジオテンシン変換酵素(ペプチジル−ジぺプチダーゼA多重ペプチダーゼ)、コラゲナーゼI(間質性コラゲナーゼ;マトリクス メタロプロテイナーゼ1;MMP−1;Mcol−A)、ADAM10(α−セクレターゼ、ミエリン関連ジスインテグリンメタロプロテイナーゼ)、ネプリリシン(アトリオペプチダーゼ;CALLA;CD10;エンドペプチダーゼ24.1 1;エンケファリナーゼ)、マクロファージエラスターゼ(メタロエラスターゼ;マトリクス メタロプロテイナーゼ12;MMP−12)、マトリリシン(マトリクス メタロプロテイナーゼ7;MMP−7)、およびニューロリシン(エンドペプチダーゼ24.16;ミクロソームエンドペプチダーゼ;ミトコンドリアオリゴペプチダーゼ)を含めたメタロプロテアーゼを活性化するように設計することができる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼは、ポストプロリル開裂プロテアーゼである。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、活性化プロテアーゼは、DPP IV、DPP II、プロリル オリゴペプチダーゼ(PO)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、およびプロリルカルボキシペプチダーゼからなる群より選択される。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述のプロドラッグ化合物のいずれか1つに関し、ここで、プロソフト阻害剤は1種類のプロテアーゼによって活性化され、異なるプロテアーゼを阻害する。
オレフィン、ホスホネート、アザアミノ酸類似体などのペプチド模倣薬も含まれる。
上述の化合物の予定される等価物には、それらの化合物に対応し、予定される方法での使用における化合物の有効性に悪影響を与えない、置換基の1つ以上の単純な変化がなされた、同一の一般的性質(例えば、GLP−1または他のペプチド・ホルモンまたはそれらの前駆体のタンパク質分解を阻害する能力)を有する化合物が含まれる。一般に、本発明の化合物は、例えば、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を使用して、下記の一般的な反応スキームに示される方法、またはそれらの修正方法によって調製されうる。これらの反応において、それ自体は知られているが本明細書では言及されていない、変形を活用することも可能である。
(iii).GLP−1の作動性効果
本方法に有用な化合物は、ある特定の実施の形態では、血糖値を低下し、肥満を軽減し、耐糖能障害を軽減し、肝臓のグルコース新生を阻害し、血中脂質濃度を低下し、アルド−ス・レダクターゼを阻害する能力を有する。したがって、それらは、高血糖症、肥満、高脂血症、糖尿病性合併症(網膜症、腎症、神経障害、白内障、冠動脈疾患および動脈硬化症を含む)の予防および/または治療、さらには、肥満に関係する高血圧症および骨粗しょう症の予防および/または治療に有用である。
本方法に有用な化合物は、ある特定の実施の形態では、血糖値を低下し、肥満を軽減し、耐糖能障害を軽減し、肝臓のグルコース新生を阻害し、血中脂質濃度を低下し、アルド−ス・レダクターゼを阻害する能力を有する。したがって、それらは、高血糖症、肥満、高脂血症、糖尿病性合併症(網膜症、腎症、神経障害、白内障、冠動脈疾患および動脈硬化症を含む)の予防および/または治療、さらには、肥満に関係する高血圧症および骨粗しょう症の予防および/または治療に有用である。
真性糖尿病は、インスリン分泌の相対的または絶対的低下、インスリン感受性の低下、またはインスリン耐性から生じる、高血糖症を特徴とする疾患である。この疾患の罹患率および死亡率は、脈管、腎臓、および神経学的合併症に起因する。経口的ブドウ糖負荷試験は、糖尿病の診断に用いられる臨床試験である。経口的ブドウ糖負荷試験では、グルコースの負荷またはチャレンジに対する患者の生理学的反応を評価する。グルコース摂取後に、グルコースチャレンジに対する患者の生理学的反応を評価する。一般に、これは、幾つかの所定の時点の患者の血糖値(患者の血漿、血清、または全血におけるグルコース濃度)を判定することによって達成される。
1つの実施の形態では、本発明は、GLP−1の作用を作動させる方法を提供する。腸および後脳におけるグルカゴン前駆体から誘導されるGLP−1(GLP−1(7−37)およびGLP−1(7−36))のイソ型は、インスリン向性(インスリン分泌性)活性を有する、すなわち、それらがグルコース代謝を調節することが判明した。DPIVはイソ型を切断してペプチドを不活化する。よって、ある特定の実施の形態では、本発明の化合物は、生物活性のGLP−1ペプチドの分解を妨げることによって、インスリン向性(インスリン分泌性)活性を作動させることができる。
ある特定の実施の形態では、方法は、肥満に関する異常な指数を改善するのに有効な量で、DPIV阻害剤を投与することを包含する。脂肪細胞はホルモン・レプチンを放出し、これが血流内を移動してレプチン受容体を通じて脳に達し、GLP−1の産生を促す。次に、GLP−1は、膨満感を生じさせる。有力な理論は、大抵の肥満の人々の脂肪細胞は、恐らくは十分なレプチンを産生しているが、レプチンが脳内のレプチン受容体と適切に連結することができず、したがって、GLP−1の産生を促さないというものである。したがって、GLP−1製剤を食欲抑制剤として活用することを対象とする多くの研究が存在する。本方法は、肥満に関係する障害の治療における、内因性GLP−1および異所的に添加したGLP−1の両方の半減期を増大する手段を提供する。
(iv).他のペプチド・ホルモンの作動性効果
別の実施の形態では、対象とする薬物は、例えば、GLP−2、GIPおよびNPYなどのペプチド・ホルモンの活性を作動させる(例えば、模倣または強化する)のに使用することができる。
別の実施の形態では、対象とする薬物は、例えば、GLP−2、GIPおよびNPYなどのペプチド・ホルモンの活性を作動させる(例えば、模倣または強化する)のに使用することができる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、DPIVまたは一部の他のタンパク質分解活性による1つ以上のペプチド・ホルモンのタンパク質分解を阻害することによって、種々の異なるポリペプチド・ホルモンの薬物動態を修正する方法および組成物を提供する。分泌後代謝は、調節ペプチドの全般的な恒常性における重要な要素であり、これらのプロセスに関与する他の酵素は、本方法による薬理学的介入に適した標的でありうる。
ある特定の実施の形態では、本方法は、グリセンチン(PG1−69に対応)、オキシントモジュリン(PG33−69)、グリセンチン関連膵臓ポリペプチド(GRPP、PG1―30)、干渉ペプチド−2(IP−2、PG111−122アミド)、およびグルカゴン様ペプチド−2(LPD−2、PG126−158)などの他のプログルカゴン由来のペプチドの半減期を増大させるのに使用することができる。例えば、グリセンチンは、腸粘膜の増殖を起こすことが実証され、胃の蠕動を抑制し、よって、消化管の疾病の治療薬として有用であることが解明され、本発明に至った。
さらに例証するため、本発明は、GLP−2の作用を作動させる方法を提供する。GLP−2が胃腸組織の増殖を促進するための向性剤(trophic agent)として作用することが判明した。GLP−2の効果は、特に、小腸の成長を増大することを特徴とし、したがって、本明細書では「腸向性(intestinotrophic)」効果と称される。DPIVは、GLP−2を生物学的に不活性なペプチドへと切断することが知られている。よって、1つの実施の形態では、DPIVの阻害はGLP−2の分解を妨げ、それによって、そのホルモンの血漿半減期を増大させる。ある特定の実施の形態では、本発明は、例えば、クローン病または炎症性大腸炎(IBD)の治療などにおいて、腸粘膜の上皮の成長および修復促進が所望される、腸組織の損傷、炎症、または切除を治療する方法に関する。
よって、1つの態様において、本発明は、胃腸組織、さらに具体的には小腸組織の成長および増殖を促進する化合物の、治療およびそれに関連する使用に関する。例えば、本方法は、例えば、腸粘膜の上皮の成長および修復促進が所望される、腸組織の損傷、炎症、または切除を治療するための計画の一環として使用することができる。
一般に、小腸の質量増大、および、結果として生じる小腸の粘膜機能の増大のいずれかの利益を享受する患者は、目的とする方法による治療の対象者である。
さらに一般的には、本発明は、消化管疾病を治療するための治療方法を提供する。本方法は、腸粘膜の増殖を促進することから、消化吸収における機能不全の病理学的状態の治療および予防、すなわち、粘膜の萎縮の治療および予防、または消化管組織の形成不全および外科的切除によるこれらの組織の低下の治療、ならびに消化吸収の改善に使用することができる。さらには、本方法は、腸炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎などの炎症性疾患に起因する病理学的粘膜状態の治療、および、術後の消化管機能の低下の治療にも使用することができる。さらには、グリセンチンは、手術侵襲の治癒促進ならびに消化管機能の改善に効果的に使用することができる。よって、本発明は、グリセンチンを活性成分として含む、消化管粘膜の委縮治療薬、消化管創傷治療薬および、消化管機能を促進する薬物も提供する。
同様に、本発明の化合物は、セクレチン、VIP、PHI、PACAP、GIP、および/またはヘロデルミンの血漿半減期の修正に使用することができる。加えて、DPIVは、受容体選択性を修正する方法において、それらペプチドの処理に関与することから、本方法は、膵臓ポリペプチド類の一種である、ペプチドYYおよび神経ペプチドYの薬物動態の改変に使用することができる。
神経ペプチドY(NPY)は、血管平滑筋の緊張の調節、ならびに血圧の調節に作用すると考えられる。NPYはまた、心筋収縮能を低下させる。NPYは、最も強力な、既知の食欲刺激剤でもある(Wilding et al., J. Endocrinology 1992, 132, 299-302)。中枢誘起性の食物摂取(食欲増進)効果は、大部分がNPY Y1受容体介在性であり、体脂肪の蓄積および肥満の増大を引き起こす(Stanley et al., Physiology and Behavior 1989, 46, 173-177)。
本発明によれば、食欲不振の治療方法は、化合物を有効量で宿主対象に投与して食欲を刺激し、かつ、体脂肪の蓄積を増加させ、それによって食欲不振の症状を実質的に軽減することを包含する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、体脂肪または脂質の蓄積を制御する方法に関する。
DPIVは、成長ホルモン放出因子(GHRF)の代謝および不活化にも関与している。GHRFは、グルカゴン、セクレチン、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、ペプチドヒスチジンイソロイシン(PHI)、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(PACAP)、胃抑制ペプチド(GIP)、およびヘロデルミンを含めた、相同ペプチドの一種である(Kubiak et al. Peptide Res. 1994, 7, 153)。GHRFは、視床下部から分泌し、下垂体前葉からの成長ホルモン(GH)の放出を促す。よって、本方法は、ある特定の成長ホルモン分泌不全性の子供の臨床治療、および、成人の栄養改善および体組成(筋肉と脂肪)の修正のための臨床治療に使用することができる。本方法はまた、例えば、高収量の乳汁産生、および、高収量の引き締まった家畜を開発するため、獣医学診療に使用することもできる。
(v).造血作動薬(Hematopoietic agonists)
さらに別の態様では、本発明は、培養またはインビボにおける造血細胞を刺激する方法を提供する。ある特定の実施の形態では、対象とするDPP IVプロ阻害剤は、骨髄に発現するプロテアーゼの基質であるアドレス部分を含む。
さらに別の態様では、本発明は、培養またはインビボにおける造血細胞を刺激する方法を提供する。ある特定の実施の形態では、対象とするDPP IVプロ阻害剤は、骨髄に発現するプロテアーゼの基質であるアドレス部分を含む。
本発明の1つの態様によれば、インビトロにおける造血細胞を刺激する方法が提供される。本方法は、(1)前記造血細胞を十分な量のDPP IVプロ阻害剤と接触させて、造血細胞の数および分化に対する、造血細胞の数および/またはこれら造血細胞の分化を増大させることを包含する。
ある特定の実施の形態では、化合物は、例えば、腫瘍増殖および転移などに関する細胞増殖の阻害など、形質転換細胞/組織の成長または脈管化の阻害、および、異常増殖細胞集団における血管形成の阻害に使用することができる。さらに他の実施の形態では、化合物は、例えば、免疫抑制剤として、免疫応答の低減に使用することができる。
本発明の重要な態様の1つは、対象における造血細胞数の欠乏を復元または予防することを包含する。このような欠乏は、例えば、遺伝的異常、疾患、ストレス、化学療法(例えば、細胞毒性薬治療、ステロイド薬治療、免疫抑制薬治療など)、および放射線治療に起因して生じうる。
よって、インターロイキン−1、2、3、4、5、6,7、9、10、11、12、13、および17は、リンパ球 分化に関与することが知られている。インターロイキン3および4は、マスト細胞の分化に関与する。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、インターロイキン−3およびインターロイキン−5は、好酸球の分化に関与する。GMCSF、マクロファージコロニー刺激因子(MCSF)およびIL−3は、マクロファージの分化に関与する。
GMCSF、GCSFおよびIL−3は、好中球の分化に関与する。GMSCF、IL−3、IL−6、IL−11およびTPOは、血小板の分化に関与する。Flt3リガンドは樹枝状細胞の成長に関与する。GMCSF、IL−3、およびエリスロポエチンは、赤血球の分化に関与する。
最後に、造血を持続することができる原始多能性前駆細胞の自己再生は、SCF、Flt3リガンド、G−CSF、IL−3、IL−6およびIL−11を必要とする。所望の結果を達成するためのさまざまな組合せは、当業者にとって明らかであろう。
(vi).併用投与
本発明の別の態様は、1つ以上の他の治療薬を本化合物とともに投与する、併用療法を提供する。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、逐次、または分離投与によって達成されうる。
本発明の別の態様は、1つ以上の他の治療薬を本化合物とともに投与する、併用療法を提供する。このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、逐次、または分離投与によって達成されうる。
多くの医薬品または治療薬は、当技術分野で認識されており、本発明の医薬組成物における使用に従順である。「医薬品」という用語には、医薬品;ビタミン;ミネラルサプリメント;疾患または病気の治療、予防、診断、治癒または軽減に使用する物質;または身体の構造または機能に影響を与える物質;または、生物学的に活性になる、または所定の生理環境に置かれた後により活性になるプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。
1つの実施の形態では、化合物は、GLP−1などのインスリンまたは他のインスリン分泌促進薬、GLP−2、GIP、またはNPYなどのペプチド・ホルモン、または前記薬剤およびペプチド・ホルモンの異所性発現を引き起こす遺伝子治療ベクターと併せて投与される。ある特定の実施の形態では、前記薬剤またはペプチド・ホルモンは、1つ以上のアミノ酸が加えられた、削除された、または置換された、天然または合成のペプチド・ホルモンの変異形であって差し支えない。
別の例となる実施の形態では、化合物はM1受容体拮抗薬と併せて投与することができる。コリン作動薬は、ムスカリン性受容体を介して作用するインスリン放出の強力なモジュレータである。さらには、このような薬剤の使用は、HDL濃度の上昇とともに、コレステロール濃度低下の付加利益を有しうる。適切なムスカリン性受容体拮抗薬には、ムスカリン性のコリン作動性受容体の活性化を直接または間接的にブロックする物質が含まれる。好ましくは、これらの物質はM1受容体選択性である(またはこのような選択性を促進する量で用いられる)。非限定的な例としては、第4級アミン(メタンテリン、イプラトロピウム、およびプロパンテリンなど)、第3級アミン(例えば、ジサイクロミンおよびスコポラミンなど)、および三環式のアミン(例えば、テレンゼピン)が挙げられる。ピレンゼピンおよびメチルスコポラミンが好ましい。他の適切なムスカリン性受容体拮抗薬としては、ベンズトロピン(Merck社からCOGENTINとして市販される)、ヘキサヒドロシラジフェニドール・塩酸塩(Lambrecht et al, Trends in Pharmacol. Sci. 1989, 10 (Suppl), 60に開示されるHHSID塩酸塩;(+/-)−3−キヌクリジニルキサンテン−9−カルボキシレートヘミオキサレート(QNX−ヘミオキサレート;Birdsall et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1983, 4, 459;テレンゼピンジヒドロクロリド(Coruzzi et al. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1989, 302, 232;およびKawashima et al. Gen. Pharmacol. 1990, 21, 17)、およびアトロピンが挙げられる。これらのムスカリン性受容体拮抗薬の用量は、一般に、上記概略のように最適化に供される。脂質代謝障害の場合には、用量最適化は、脂質代謝反応性の手段を参照することによって投与タイミングを合わせるか否かとは無関係である必要があろう。
インスリンおよび脂質代謝の制御および前述の障害の低減に関して、本化合物はまた、d2ド−パミン作動薬(例えば、ブロモクリプチン)などのプロラクチン阻害剤と相乗的に作用しうる。したがって、本方法には、プロラクチン阻害麦角アルカロイドおよびプロラクチン阻害ド−パミン作動薬などのプロラクチン阻害剤の併用投与を含めることができる。適切な化合物の例として、2−ブロモ−α−エルゴクリプチン、6−メチル−8−β−カルボベンジルオキシアミノエチル−10−α−エルゴリン、8−アシルアミノエルゴリン、6−メチル−8−α−(N−アシル)アミノ−9−エルゴリン、6−メチル−8−α−(N−フェニルアセチル)アミノ−9−エルゴリン、エルゴコルニン、9,10−ジヒドロエルゴコルニン、D−2−ハロ−6−アルキル−8−置換エルゴリン、D−2−ブロモ−6−メチル−8−シアノメチルエルゴリン、カルビドパ、ベンセラジド、および他のドパ脱炭酸酵素阻害剤、L−ド−パ、ド−パミン、およびそれらの非毒性の塩が挙げられる。
本発明に従って用いられる化合物は、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびAG−EE 623 ZWなどのβ−細胞のATP依存性のカリウム・チャンネルに作用する薬剤と併用することもできる。化合物はまた、メトホルミンおよび関連化合物などの他の経口剤または、例えばアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて、有利に適用してもよい。
(vii).医薬組成物
ある特定の実施の形態では、本発明は、
薬学的に許容される担体;および
前述の化合物のいずれかまたはそれらの薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、
薬学的に許容される担体;および
前述の化合物のいずれかまたはそれらの薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、ある特定の事例では、化合物を薬剤製剤(組成物)として投与することが好ましい。プロテアーゼ阻害剤、およびプロドラッグ自体の形態は、本発明によれば、ヒトまたは獣医学的医薬に使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化されて差し支えない。ある特定の実施の形態では、医薬製剤に含まれる化合物は、それ自体が活性でありうるか、または、例えば、生理的な条件において活性化合物へと転換する能力がある、プロドラッグでありうる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つを含む医薬組成物に関する。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の組成物のいずれか1つに関し、ここで、組成物は、経口、経頬、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、埋め込み、または直腸投与用に製剤化される。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の組成物のいずれか1つに関し、ここで、対象とする阻害剤は経口で利用可能であり、ヒト患者に経口投与するのに適した固体の投与組成物として提供することができる。ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の組成物のいずれか1つに関し、ここで、対象とする阻害剤は経皮的に活性であり、局所クリーム製剤または懸濁液または経皮パッチの形態で提供することができる。
本明細書に記載するように調製された化合物は、当技術分野で周知のように、患者の治療すべき障害および年齢、状態、および体重に応じて、さまざまな形態で投与することができる。例えば、化合物が経口的に投与される場合、それらは、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップ剤として製剤化されて差し支えなく;または非経口投与では、それらは注入剤(静脈内、筋肉内、または皮下)、点滴製剤、または坐剤として製剤化されうる。眼の粘膜経路による用途では、それらは点眼剤または眼軟膏剤として製剤化されうる。これらの製剤は従来の手段で調製することができ、必要に応じて、活性成分は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味薬、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、またはコーティング剤など、従来の添加剤と混合して構わない。用量は、患者の症状、年齢および体重、治療または予防する障害の性質および重症度、薬物の投与経路および剤形に応じて変動しうるが、一般に、成人のヒト患者には、0.01〜2000mgの化合物の1日投与量が推奨され、これは、単回投与または分割投与で投与されて差し支えない。
所定の患者の治療の有効性の観点から最も有効な結果をもたらす化合物の正確な投与時間および/または量は、特定の化合物の活性、薬物動態、およびバイオアベイラビリティ、患者の生理学的条件(年齢、性別、疾病の種類および段階、全身的な身体状態、所定の用量に対する反応性、および薬剤の種類を含む)、投与経路などに応じて決まる。しかしながら、上記指針は、例えば、被験体をモニタリングし、用量および/またはタイミングを調整することから構成される日常的な実験しか必要としない、最適な投与時間および/または量の決定など、治療の微調整のための基準として使用することができる。
湿潤剤、乳化剤、および、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料、保存料および抗酸化物質もまた、組成物中に存在していてもよい。
薬学的に許容される抗酸化物質の例としては:(1)アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性の抗酸化物質;(2)パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性の抗酸化物質;および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
本発明の方法に有用な製剤としては、経口、経鼻、局所(経頬および舌下を含む)、直腸、膣内、噴霧、および/または非経口投与に適したものが挙げられる。製剤は、便利に、単位投与形態で存在していてもよく、調剤学の分野で周知の任意の方法で調製してもよい。担体材料と組み合わせて単回投与形態を生じることができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与方法に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単回投与形態を生じることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100%のうち、この量は、活性成分の約1%〜約99%の範囲であり、好ましくは約5%〜約70%、さらに好ましくは約10%〜約30%の範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、化合物を、担体および、随意的に1つ以上の副成分と合わせる工程を有してなる。一般に、製剤は、リガンドを、液体担体、または微粉化した固体担体、またはその両方と均一および緊密に混練し、次に、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。
経口投与に適した製剤は、それぞれ所定の量の化合物を活性成分として含む、カプセル、カシェ剤 、丸薬、錠剤、トローチ剤(香味付けした基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを使用)、粉末、顆粒、または水溶性または非水溶性の液体における溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型の液体エマルション、またはエリキシル剤またはシロップ、または芳香錠(ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性の基剤を使用)、および/または口内洗浄液などの形態であって差し支えないく。化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
経口投与のための固体投与形態(カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など)では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなどの1種類以上の薬学的に許容される担体、および/または次のうちのいずれかと混合される:(1)デンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、および/またはケイ酸などの充填剤または増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および/またはアカシアなどの結合剤;(3)グリセロールなどの保湿剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;(5)パラフィンなどの溶液遅延剤;(6)第4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;(7)例えば、アセチル アルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤;(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑剤および(10)着色剤。カプセル、錠剤、および丸薬の場合には、医薬組成物は緩衝剤も含みうる。同様の種類の固体組成物もまた、乳糖または乳糖類(milk sugars)、ならびに高分子量の ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されてもよい。
錠剤は、随意的に1つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られて差し支えない。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤を使用して調製されうる。すりこみ錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化したペプチドまたはペプチド模倣薬の混合物を、適切な機械で成形することによって製造されうる。
錠剤、および、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒などの他の固体投与形態は、随意的に、分割して、または、腸溶コーティングおよび製薬の技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製してもよい。それらは、所望の放出特性、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および/またはミクロスフェアを提供するために、例えば、種々の割合で混合したヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを使用して、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように、製剤化されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じたろ過によって、または、使用直前に、滅菌水、または一部の他の滅菌注入可能な溶剤に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を導入することによって、滅菌されうる。これらの組成物はまた、随意的に乳白剤を含んでもよく、随意的に遅延方式で、胃腸管のある特定の部位に、活性成分のみを、または、選択的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合には、上述の賦形剤の1種類以上とともに、マイクロカプセルの形態であってもよい。
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体の投与形態には、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などの乳化剤など、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤が含まれうる。
不活性希釈剤のほかに、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料、および保存剤などの助剤を含めることもできる。
懸濁液には、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタン・エステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含めてもよい。
直腸または膣内投与のための製剤は、坐剤として存在して差し支えなく、これは、1つ以上の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣内で溶解して活性薬剤を放出する、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩などを含む、1種類以上の適切な刺激性のない賦形剤または担体と混合することによって調製されうる。
膣内投与に適した製剤には、当技術分野で適切であると知られるこれらの担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡状、または噴霧製剤も含まれる。
化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては、粉末、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、および、必要とされうる任意の保存料、緩衝剤、または推進剤と、滅菌条件下で混合して差し支えない。
軟膏、ペースト、クリーム、およびジェルには、化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース 誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含めることができる。
粉末および噴霧剤には、化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含めることができる。加えて、噴霧剤には、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤および、ブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換の炭化水素を含めることができる。
化合物は、あるいは、噴霧投与することもできる。これは、化合物を含む水性の噴霧剤、リポソーム製剤、または固体粒子を調整することによって達成される。非水溶性の(例えばフッ化炭素推進剤などの)懸濁液を使用することもできよう。超音波ネブライザは、化合物の崩壊を生じうる、薬剤のせん断への曝露を最小限に抑えることから、好ましい。
通常、水性の噴霧剤は、薬剤の水性の溶液または懸濁液を従来の薬学的に許容される担体および安定剤と一緒に製剤化することによって作られる。担体および安定剤は、特定の化合物の要件に応じて変動するが、典型的には、非イオン性の界面活性剤(Tweens、Pluronics、またはポリエチレングリコール)、無毒のタンパク様血清アルブミン、ソルビタン・エステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖類、または糖アルコールなどが含まれる。噴霧剤は、一般に、等張液から調製される。
本発明に従った吸入または噴霧製剤で投与されうる医薬品は、選択された推進系に溶解性または実質的に溶解性の形態で存在しうる、吸入療法に有用なプロテアーゼ阻害剤プロドラッグを含む。
微粒子医薬品の粒径は、噴霧製剤の投与の際に、実質的にすべての医薬品の肺への吸入が可能でなければならず、20μm未満が望ましく、好ましくは1〜10μmの範囲であり、例えば、1〜5μmである。医薬品の粒径は、例えばミル粉砕または微粒子化などの従来の手段によって縮小して差し支えない。
医薬品の投与は、軽症、中程度、または重症の急性または慢性の症状の治療、または予防的治療に適用されうる。正確な投与用量は、患者の年齢および状態、使用する特定の微粒子医薬品および投与頻度に応じて決まり、最終的には主治医の裁量であることが認識されよう。医薬品の組合せが用いられる場合、組合せの各成分の用量は、一般に、単独で使用する場合に各成分について用いられる用量である。典型的には、投与は、例えば、1日あたり1〜8回など、1回以上であって差し支えなく、毎回、例えば1、2、3または4回の吸入(puffs)が与えられる。投与は1日1回であることが好ましい。
投与では、薬物は、ゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスター・パックを使用して、ネブライザから、加圧式定量噴霧吸入器から、または乾燥粉末吸入器(例えば、TURBUHALER(登録商標)として販売)から乾燥粉末として、または、乾燥粉末吸入器から、適切に吸入される。
希釈剤または担体は、一般に、毒性がなく、医薬品に対して化学的に不活性であり;例えば、乳糖、デキストラン、マンニトール、ブドウ糖または医薬品に所望の味を与える任意の添加剤を、粉末化した医薬品に加えることができる。
微粉化混合物は、絞り弁で封止され、プラスチックの作動装置に組み込まれた容器に入れた液体推進剤混合物に懸濁または溶解させてもよい。使用する推進剤は、さまざまな化学式のハロカーボンでありうる。最も頻繁に用いられるハロカーボン推進剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、および1,1−ジフルオロエタンである。低濃度の、ソルビタントリオレエート、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはオレイン酸などの界面活性剤もまた、物理的安定性の改善のために使用して差し支えない。
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する。このような投与形態は、薬剤を適切な溶剤に溶解または分散させることによって製造することができる。吸収促進薬もまた、皮膚上の化合物のフラックスの増大に使用することができる。このようなフラックスの速度は、速度制御膜の提供またはポリマーマトリクスまたはゲルへのペプチド模倣薬の分散によって制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液なども、本発明の範囲内であることが意図されている。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は1つ以上の化合物を、1種類以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、または使用直前に滅菌注入可能な溶液または分散液へと再構成されうる滅菌粉末と組み合わせて含み、これは、抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、製剤を対象とする受益者の血液と等張にする溶質、または懸濁または増粘剤を含みうる。
本発明の医薬組成物に用いられうる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要とする粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物には、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの助剤を含めてもよい。微生物の作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール ソルビン酸などのさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を包含させることによって確実にしてもよい。糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましいであろう。加えて、注入可能な剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらされうる。
一部の事例では、薬物の効果を引き延ばすために、皮下または筋肉内注入による薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶質または非晶質の材料の懸濁液の使用によって達成されうる。薬物の吸収率はその溶解率に応じて決まり、これは、すなわち、結晶の大きさおよび結晶形状に応じて決まりうる。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、油媒体に薬物を溶解または懸濁することによって達成される。
注入可能なデポ製剤は、ポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマーに化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって製造される。薬物のポリマーに対する比、および、使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。注入可能なデポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに封入することによって調製される。
本発明の化合物がヒトおよび動物に対する薬剤として投与される場合、それ自体を与えるか、または、薬学的に許容される担体と組み合わせて、例えば、0.1〜99.5%(さらに好ましくは、0.5〜90%)の活性成分を含む医薬組成物として、投与することもできる。
薬剤の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸的に投与して差し支えない。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセルの形態で、注入、吸入、目薬、軟膏、坐剤、点滴によって;ローションまたは軟膏によって局所的に;および坐剤によって直腸投与される。経口投与が好ましい。
「非経口投与」および「非経口的に投与された」という語句は、本明細書では、経腸投与および局所性投与以外の、通常は注入による、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内への注入および導入を含むがこれに限定されるものではない、投与方法を意味する。
「全身投与」、「全身的に投与した」、「末梢投与」および「末梢的に投与した」という語句は、本明細書では、患者の体内システムに入り、代謝および他の同様のプロセスにさらされるように、リガンド、薬物、または他の材料の、中枢神経系に直接投与する以外の、例えば、皮下投与などの投与を意味する。
これらの化合物は、経頬的におよび舌下を含めた、例えば、噴霧などによって経口的、経鼻的に、粉末、軟膏または点滴剤によって直腸、膣内、非経口、大槽内、および局所的に、任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与されうる。
動物飼料への本発明の活性化合物の添加は、活性化合物を有効量で含む適切な飼料予混合物を調製し、前記予混合物を全飼料配合物に取り込むことによって達成されることが好ましい。
あるいは、活性成分を含む中間濃縮物または飼料補助剤を、飼料に混合することもできる。これらの飼料予混合物および全飼料配合物を調製および投与する方法は、参考文献(例えばApplied Animal Nutrition;San Francisco:Freedman, 1969;またはLivestock FeedsおよびFeeding;Corvallis:O & B Books, 1977)に記載されている。
選択される投与経路にかかわらず、本発明の、適切な水和した形態で使用されうる化合物および/または医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法によって、薬学的に許容される投与形態に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を有さずに、特定の患者の所望の治療反応、組成、および投与方法を達成するのに有効な活性成分の量をもたらすように変動しうる。
(viii).薬剤包装および製造
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つ;およびそれらの使用説明書を含む、包装された薬剤に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つ;およびそれらの使用説明書を含む、包装された薬剤に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は推奨用量および/または患者への製剤の投与について記載された説明書(文書および/または図解)と関連して、薬学的に許容される賦形剤に調合された本発明の1つ以上の阻害剤を含む、包装された薬剤に関する。このような説明書は、疾病の治療または予防についての詳細、ならびに、随意的に、可能性のある副作用および薬物間または薬物−食物間の相互作用の警告を含みうる。
本発明のさらに別の態様は、
a.1つ以上の対象とする阻害剤を製造し;
b.ヘルスケア提供者に対し、本明細書に記載される疾病または徴候のいずれかを治療または予防する製剤を使用することの利益を売り込む
ことを含む、医薬品事業を行うための方法に関する。
a.1つ以上の対象とする阻害剤を製造し;
b.ヘルスケア提供者に対し、本明細書に記載される疾病または徴候のいずれかを治療または予防する製剤を使用することの利益を売り込む
ことを含む、医薬品事業を行うための方法に関する。
ある特定の実施の形態では、対象とする事業方法は、製剤を販売するための流通機構を提供することを含む。本方法はまた、本明細書に記載される疾病または徴候のいずれかを治療および予防するために、患者または医師に、製剤を使用するための説明資料を提供することも含みうる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の包装された薬剤のいずれか1つに関し、ここで、前記説明書は、グルコース代謝の制御またはポストプロリン切断酵素の阻害に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明前述の包装された薬剤のいずれか1つに関し、ここで、前記説明書は、プロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原の阻害における使用を含む。
ある特定の実施の形態では、本発明前述の包装された薬剤のいずれか1つに関し、ここで、前記化合物は、インスリン、インスリン分泌促進薬またはその両方と一緒に調合されるか、または一緒に包装される。
ある特定の実施の形態では、本発明前述の包装された薬剤のいずれか1つに関し、ここで、前記化合物は、M1受容体拮抗薬、プロラクチン阻害剤、β−細胞のATP依存性のカリウム・チャンネルに作用する薬物、メトホルミン、グルコシダーゼ阻害剤またはそれらのいずれかの組合せと一緒に調合されるか、または一緒に包装される。
(ix).本発明の典型的な方法
ある特定の実施の形態では、本発明は、前記酵素を前述の化合物のいずれか1つと接触させることを含む、ポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前記酵素を前述の化合物のいずれか1つと接触させることを含む、ポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前記酵素が哺乳動物のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)である、前述の方法のいずれか1つに関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つを、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の方法のいずれか1つに関し、ここで、本方法は、グルカゴン様ペプチド、NPY、PPY、セクレチン、GLP−1、GLP−2、およびGIPからなる群より選択されるペプチド・ホルモンの患者の血漿濃度を上昇させる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つを、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるグルコース代謝を制御する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の方法のいずれか1つに関し、ここで、前記患者は、II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症(カイロミクロン、VLDLおよびLDLなど)を患っている。
ある特定の実施の形態では、本発明は、インスリン、インスリン分泌促進薬またはその両方を治療に有効な量で前記患者に投与することをさらに含む、前述の方法のいずれか1つに関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、M1受容体拮抗薬、プロラクチン阻害剤、β−細胞のATP依存性のカリウム・チャンネルに作用する薬物、メトホルミン、グルコシダーゼ阻害剤またはそれらのいずれかの組合せを治療に有効な量で前記患者に投与することをさらに含む、前述の方法のいずれか1つに関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、プロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原を、前述の化合物のいずれか1つと接触させることを含む、プロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性を阻害する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つを、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるプロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性を阻害する方法に関する。
ある特定の実施の形態では、本発明前述の方法のいずれか1つに関し、ここで、前記化合物は、グルコース代謝 障害(例えば、耐糖能異常、インスリン耐性、高血糖症、高インスリン血症、およびII型糖尿病)に関する異常な指数を改善するのに有効な量で、24時間の間、所定の間隔で投与される。化合物の有効量は、被験体の約0.01、0.1、1、10、30、50、70、100、150、200、500、または1000mg/kgでありうる。
ある特定の実施の形態では、本発明は、前述の化合物のいずれか1つの単回投与に関する。ある特定の実施の形態では、本発明は、単回投与のいずれか1つに関し、ここで、前記単回投与は、ボーラス注入法、経口投与または吸入投与の形態である。ある特定の実施の形態では、本発明は、単回投与のいずれか1つに関し、ここで、前記単回投与は、持続性のインビボ効果を生じることができる。
本発明を一般的に述べてきたが、以下の実施例を参照することによって、本発明のある特定の態様および実施の形態がさらに容易に理解されよう。これらの実施例は、単に例証する目的で含まれ、本発明を限定することは意図されていない。
化合物1.
N−メチルモルホリン(81.4mL、740mmol)をTHF(3000mL)中、N−Boc−L−Glu(O−t−Bu)−OH(112.5g、370mmol)の溶液に−20℃で加え、その後、クロロギ酸イソブチル(48.1mL、370mmol)を滴下により添加した。混合物を20分間攪拌し、次に、 4−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(56.6g、370mmol)を数回に分けて加え、得られたスラリ−を−15℃で2時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。沈殿をろ過して、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc(2500mL)に溶解し、1MのNaH2PO4(2×500mL)、塩水(300mL)、5%のNaHCO3(2×500mL)および塩水(2×300mL)を用いて連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。EtOAc/ヘキサンに由来する残渣の結晶化により、黄色粉末として化合物1を得た(156g、96%)。
N−メチルモルホリン(81.4mL、740mmol)をTHF(3000mL)中、N−Boc−L−Glu(O−t−Bu)−OH(112.5g、370mmol)の溶液に−20℃で加え、その後、クロロギ酸イソブチル(48.1mL、370mmol)を滴下により添加した。混合物を20分間攪拌し、次に、 4−ニトロ−1,2−フェニレンジアミン(56.6g、370mmol)を数回に分けて加え、得られたスラリ−を−15℃で2時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。沈殿をろ過して、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc(2500mL)に溶解し、1MのNaH2PO4(2×500mL)、塩水(300mL)、5%のNaHCO3(2×500mL)および塩水(2×300mL)を用いて連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機相を乾燥し、蒸発乾固させた。EtOAc/ヘキサンに由来する残渣の結晶化により、黄色粉末として化合物1を得た(156g、96%)。
化合物2.
アルゴン下、P4S10(79.1g、178mmol)を、THF(3000mL)中、Na2CO3(19g、178mmol)と混合した。混合物を25℃で1.5時間攪拌し、その後0℃まで冷却した。この透明溶液に、THF(500mL)中、アニリド1(156g,356mmol)を滴下して加え、その後、0℃で30分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。混合物を、セリットを通じてろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc/ヘプタン(2/1、2500mL)に溶解し、5%のNaHCO3(3×500mL)で洗浄し、水層をEtOAc/ヘプタン(2/1,3×800mL)で逆抽出した。有機相を合わせて塩水(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、油状になるまで蒸発させた。EtOAc/ヘキサンから得た残渣の結晶化により、黄色粉末として化合物2を得た(143.2g,88.5%)。
アルゴン下、P4S10(79.1g、178mmol)を、THF(3000mL)中、Na2CO3(19g、178mmol)と混合した。混合物を25℃で1.5時間攪拌し、その後0℃まで冷却した。この透明溶液に、THF(500mL)中、アニリド1(156g,356mmol)を滴下して加え、その後、0℃で30分間攪拌し、次いで室温で3時間攪拌した。混合物を、セリットを通じてろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAc/ヘプタン(2/1、2500mL)に溶解し、5%のNaHCO3(3×500mL)で洗浄し、水層をEtOAc/ヘプタン(2/1,3×800mL)で逆抽出した。有機相を合わせて塩水(2×300mL)で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、油状になるまで蒸発させた。EtOAc/ヘキサンから得た残渣の結晶化により、黄色粉末として化合物2を得た(143.2g,88.5%)。
化合物3.
チオアニリド2(71g,156mmol)を、40℃で穏やかに温めることにより、70%の酢酸(氷酢酸860mLおよび水370mL)に溶解し、次に、氷水で3℃まで冷却した。この溶液に、NaNO2(17g,246mmol)を、攪拌しつつ、30分間にわたり数回に分けて加えた。同一温度でさらに1時間反応させた後、氷水(4000mL)を数回に分けて添加し、得られた沈殿生成物をろ過し、冷水で洗浄した。オレンジ色の固形物をEtOAc(1500mL)に再溶解し、5%のNaHCO3(2×300mL)、および塩水(2×300mL)を用いて連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機相を乾燥し、真空下で蒸発させて、化合物3を黄色粉末として得た(48.3g、66.5%)。
チオアニリド2(71g,156mmol)を、40℃で穏やかに温めることにより、70%の酢酸(氷酢酸860mLおよび水370mL)に溶解し、次に、氷水で3℃まで冷却した。この溶液に、NaNO2(17g,246mmol)を、攪拌しつつ、30分間にわたり数回に分けて加えた。同一温度でさらに1時間反応させた後、氷水(4000mL)を数回に分けて添加し、得られた沈殿生成物をろ過し、冷水で洗浄した。オレンジ色の固形物をEtOAc(1500mL)に再溶解し、5%のNaHCO3(2×300mL)、および塩水(2×300mL)を用いて連続して洗浄した。Na2SO4を用いて有機相を乾燥し、真空下で蒸発させて、化合物3を黄色粉末として得た(48.3g、66.5%)。
化合物4.
Et3N(29mL,208mmol)を、氷水浴下、THF(600mL)中、化合物3(48.3g,103.7mmol)およびboroSar−pn.HCl(29.6g,114mmol)の溶液に滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で1時間、攪拌した。沈殿した塩をろ過して取り除き、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(1500mL)に再溶解し、0.1NのKHSO4(2×300mL)、飽和NaHCO3水(2×300mL)、塩水(300mL)で連続して洗浄し、次に、Na2SO4を用いて乾燥した。溶媒の蒸発およびシリカゲル・クロマトグラフィ・カラム(ヘキサン/EtOAc、3:1)による残渣の精製により、チオペプチドBを得た(33.5g、61%)。
Et3N(29mL,208mmol)を、氷水浴下、THF(600mL)中、化合物3(48.3g,103.7mmol)およびboroSar−pn.HCl(29.6g,114mmol)の溶液に滴下して加えた。次に、反応混合物を室温で1時間、攪拌した。沈殿した塩をろ過して取り除き、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(1500mL)に再溶解し、0.1NのKHSO4(2×300mL)、飽和NaHCO3水(2×300mL)、塩水(300mL)で連続して洗浄し、次に、Na2SO4を用いて乾燥した。溶媒の蒸発およびシリカゲル・クロマトグラフィ・カラム(ヘキサン/EtOAc、3:1)による残渣の精製により、チオペプチドBを得た(33.5g、61%)。
Glu−boroSar[チオキソアミド]塩酸(5)。無水ジクロロメタン(400mL)中、化合物4(33.5g,63.8mmol)の氷水で冷却した溶液に、HClガスを約1時間または飽和するまでバブリングした。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いで、減圧下で蒸発乾固させ、白色粉末を得た。これを予め冷却した0.01NのHCl(200mL)に溶解した。次に、tert−ブチルメチルエーテル(MTBE)(200mL)およびフェニルボロン酸(7.1g)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水相を分離した。MTBE層を0.05NのHCl(50mL)を用いて抽出し、水相を合せてエチルエーテルで洗浄した(3×200mL)。ロータリーエバポレーターで水相を濃縮し(<25℃)、粗生成物を、2%の溶媒B(溶媒A,4Lの水中、1.8mLのHCl;溶媒B,4Lのアセトニトリル中、1.2mLのHCl)で溶出させる分取用HPLCによって精製した。所望の画分を回収し、約60mLまで濃縮して凍結乾燥させた。得られた白色粉末を、真空下、デシケーター(NaOHおよびドライエライト)内で乾燥を続け、化合物5を得た(2段階で13.2g、76.5%)。HPLC−TAN純度:94.0%(線形形式)、6.0%(循環形式)。
化合物5のD2O中の1H NMRスペクトルを図2に示す。
化合物5のD2O中の11B NMRスペクトルを図3に示す。
化合物5のLC−MSスペクトルを図4に示す。
化合物5のHPLCスペクトルを図5に示す。
実施例2
インビトロ検査
使用する生物学的試験方法は米国仮特許出願第60/752,017号の優先権を主張する、国際公開2007/100374号パンフレットとして公開された国際出願第PCT/US06/047853号明細書に記載されている。これらの方法は、参照することによってその全体が本明細書に取り込まれる。
インビトロ検査
使用する生物学的試験方法は米国仮特許出願第60/752,017号の優先権を主張する、国際公開2007/100374号パンフレットとして公開された国際出願第PCT/US06/047853号明細書に記載されている。これらの方法は、参照することによってその全体が本明細書に取り込まれる。
図6〜9は、さまざまな生物学的アッセイの結果を示している。これらの図におけるCLogP値はmChemDraw Ultraバージョン11.0を使用して計算した。
特に、化合物5(図7、1段目)とそのオキシ類似体11(図6、最下段)との比較に注目されたい。化合物5は、化合物11より約66倍も強力なDPP IV阻害剤である。
さらには、化合物5は、DPP IVの阻害について、DPP8またはDPP9よりも良好な選択性を示し、DPP IVに対して、11よりもはるかに選択的になっている(5はDPP IVに対してDPP9より6,000倍も強力であり、DPP IVに対してDPP8より13,000倍も強力であるのに対し;11は、DPP IVに対して、DPP9またはDPP8の、それぞれ、わずか430倍および2,000倍である)。
化合物5は、インビトロにおいて、FAPおよびPREPに対する良好な選択性を実証した。これは、boroPro化合物(6、7、8、9、10、12、および13)が有しない特性である。
実施例3
毒性
「細胞内IC50」パラメータがインビボにおける毒性と相関すると仮定した。したがって、化合物5は、毒性の観点から、図6〜9に示す化合物のうち本質的に最も好ましい細胞内IC50(IC−IC50)値を示した。IC−IC50が細胞透過性の尺度ではないことに留意することが重要である。それは、IC50と同様に、細胞透過性、DPP9に対する有効性、分子内環化反応の速度および平衡、ならびに本質的および細胞内の両方における阻害剤安定性を含めた、因子の複合である。加えて、図6〜9に見られるIC−IC50値は、pH2.0で4時間プレインキュベートした化合物から得られた。
毒性
「細胞内IC50」パラメータがインビボにおける毒性と相関すると仮定した。したがって、化合物5は、毒性の観点から、図6〜9に示す化合物のうち本質的に最も好ましい細胞内IC50(IC−IC50)値を示した。IC−IC50が細胞透過性の尺度ではないことに留意することが重要である。それは、IC50と同様に、細胞透過性、DPP9に対する有効性、分子内環化反応の速度および平衡、ならびに本質的および細胞内の両方における阻害剤安定性を含めた、因子の複合である。加えて、図6〜9に見られるIC−IC50値は、pH2.0で4時間プレインキュベートした化合物から得られた。
毒性の1つの指標として、化合物6、7、および22(化合物22は図10に示す)の最大耐性量(MTD)を、Sprague−Dawley(SD)ラットを用いた用量漸増単回投与研究において決定した。化合物6は、0.025mg/kgのMTDを有し、最も耐性があった。毒性の最初の兆候は、投与後3〜4時間で観察され、主に、活性の大幅な低下が見られた。嗜眠状態の動物に行った剖検は、腹部および胸郭器官のすべての血流増加、ならびに胃および小腸における透明液の存在を示し、胃腸(GI)毒性が示唆された。化合物7は、6よりも少なくとも200倍大きい、≧5mg/kgのMTDを示した。5mg/kgよりも多く与えられた数匹のラットは嗜眠を示し、これを殺処分し、剖検した。腸および盲腸に液体およびガスが見られ、この場合も、GI毒性が示唆された。化合物22を与えられたラットは、500mg/kgを超えて投与するまでは、有害な影響を示さず、>6の2.0×104倍を超える、7より13〜100倍大きいMTDを得た。22の900mg/kgにおいて、6匹の動物のうち3匹が致死した。致死前の苦痛または他の有害な副作用の明らかな兆候はなかった。剖検により、死亡ラットは体液で満たされた胃および小腸を有していたことが判明し、胃腸毒性が示唆された。他の臓器はすべて正常に見えた。
化合物6は、試験化合物のうち最も有効なIC−IC50である、80nMを示した。上述のように、化合物6は最も毒性でもある。化合物7は、10.3μMのIC−IC50値を示した。化合物22の推定IC−IC50値は>7000μMである。IC−IC50値とMTD値の間には相関関係が存在する。DPP9に対する細胞内有効性は、IC−IC50値で測定して、MTDと同様に6>7>22の順に低下し、これらの阻害剤の細胞内有効性がそれらの毒性を定性的に追従することを示している。
IC−IC50の測定値および、実証されたIC−IC50値とMTDの相関についての論述は、参照することによってその全体が本明細書に援用される、J. Med. Chem. 2008, 51 (19), 6005に示されている。
さらには、199nMのIC−IC50を有する化合物8もまた非常に有効である。サルを用いた研究は、化合物8もまた非常に毒性であることを示した。
しかしながら、化合物5のIC−IC50は828μMであり、化合物5は、細胞内におけるDPP9の阻害という点ではあまり有効ではないことを示唆している。実際、化合物14は、既知の抗糖尿病薬であるシタグリプチン(DPP IV阻害剤)である。そのIC−IC50は、213μMであると測定された。この測定値に基づけば、化合物5は化合物14よりも効果が少ないはずである。
しかしながら、化合物5によって実証されたIC−IC50は、化合物5が、測定したMTDによって決定される最低毒性を示すはずであることを示唆している。予備段階の結果は、これがその事例であることを示唆している。ある実験では、13匹のオスのSDラットに300mg/kgの化合物5を与えた。24時間後、すべての動物の挙動は正常であり、毒性の兆候は見られなかった。比較として、化合物6では、0.05mg/kgの単回投与で、ラットを致死させる。
参照による取り込み
本明細書で引用される米国特許および米国特許出願公報はすべて、参照することによって本明細書に取り込まれる。
本明細書で引用される米国特許および米国特許出願公報はすべて、参照することによって本明細書に取り込まれる。
等価物
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施の形態に対する多くの等価物を、認識するか、または、日常的な実験のみを利用して確定することができるであろう。このような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
当業者は、本明細書に記載される本発明の具体的な実施の形態に対する多くの等価物を、認識するか、または、日常的な実験のみを利用して確定することができるであろう。このような等価物は添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
Claims (93)
- 式Iの化合物:
R1およびR2は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、または−C(=O)−C(R6)3を表し;
R3およびR4は、独立して、H、またはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に、1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に、ボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
nは1〜4の整数であり;
R6はH、アルキル、ハロ、またはアリールである、
化合物。 - R1が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1がHを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。。
- R2が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- R2がHを表すことを特徴とする請求項1〜3いずれか1項記載の化合物。
- R3が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- R3が、メチル、エチル、またはプロピルを表すことを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- R3がメチルを表すことを特徴とする請求項1〜5いずれか1項記載の化合物。
- R4がHまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R4がHを表すことを特徴とする請求項1〜8いずれか1項記載の化合物。
- R5が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。
- R5がHを表すことを特徴とする請求項1〜10いずれか1項記載の化合物。
- nが1、2、または3であることを特徴とする請求項1〜12いずれか1項記載の化合物。
- nが2であることを特徴とする請求項1〜12いずれか1項記載の化合物。
- Y1がOHであることを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載の化合物。
- Y2がOHであることを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載の化合物。
- Y1がOHであり;Y2がOHであることを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載の化合物。
- Y1およびY2が、一緒に、(低級アルキル)CH(OH)CH2CH(OH)(低級アルキル)、(低級アルキル)CH(OH)CH(OH)(低級アルキル)、HOCH2CH2CH2OH、またはHOCH2CH2OHを表すことを特徴とする請求項1〜14いずれか1項記載の化合物。
- R1がHであり;R2がHであり;R3がメチルであり;R4がHであり;R5がHであり;nが2であり;Y1がOHであり;Y2がOHであることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 式Vのプロドラッグ化合物:
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
R2は、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R8)3、または−C(=O)−C(R8)3を表し;
R3およびR4は、独立して、Hまたはアルキルを表し;
R5は、H、低級アルキル、またはアラルキルを表し;
Y1およびY2は、独立して、OH、OR5、またはOHへと加水分解可能な基であるか;一緒に、1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;または、それらに結合するホウ素原子と一緒に、ボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成し;
Lは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または、−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または、−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
nは、1〜4の整数であり;
R8は、H、アルキル、ハロ、またはアリールである、
プロドラッグ化合物。 - R2が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項22記載のプロドラッグ化合物。
- R2がHを表すことを特徴とする請求項22記載のプロドラッグ化合物。
- R3が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項22〜24いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R3が、メチル、エチル、またはプロピルを表すことを特徴とする請求項22〜24いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R3が、メチルを表すことを特徴とする請求項22〜24いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R4が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項22〜27いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R4がHを表すことを特徴とする請求項22〜27いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R5が、Hまたは低級アルキルを表すことを特徴とする請求項22〜29いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R5がHを表すことを特徴とする請求項22〜29いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- nが1、2、または3であることを特徴とする請求項22〜31いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- nが2であることを特徴とする請求項22〜31いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Y1がOHであることを特徴とする請求項22〜33いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Y2がOHであることを特徴とする請求項22〜33いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Y1およびY2がOHであることを特徴とする請求項22〜33いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Y1およびY2が、一緒に、(低級アルキル)CH(OH)CH2CH(OH)(低級アルキル)、(低級アルキル)CH(OH)CH(OH)(低級アルキル)、HOCH2CH2CH2OH、またはHOCH2CH2OHを表すことを特徴とする請求項22〜33いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Lが存在しないことを特徴とする請求項22〜37いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Xが存在しないことを特徴とする請求項22〜38いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- Yが存在しないことを特徴とする請求項22〜39いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項22〜40いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項22〜40いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項22〜40いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項22〜40いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;Lが存在せず;Xが存在せず;Yが存在せず;プロリンが、Nに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項22〜37いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R2がHを表し;R3がメチルを表し;R4がHを表し;R5がHを表し;nが2であり;Y1がOHであり;Y2がOHであり;Lが存在せず;Xが存在せず;Yが存在せず;R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項22記載のプロドラッグ化合物。
- R2はHを表し;R3がメチルを表し;R4がHを表し;R5がHを表し;nが2であり;Y1がOHであり;Y2がOHであり;Lが存在せず;Xが存在せず;Yが存在せず;R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Nに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項22記載のプロドラッグ化合物。
- 式VIのプロドラッグ化合物:
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、または、アルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または、−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または、−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す、
プロドラッグ化合物。 - Lが存在しないことを特徴とする請求項48記載のプロドラッグ化合物。
- Xが存在しないことを特徴とする請求項48または49記載のプロドラッグ化合物。
- Yが存在しないことを特徴とする請求項48〜50いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項48〜51いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項48〜51いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項48〜51いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項48〜51いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;Lが存在せず;Xが存在せず;Yが存在せず;プロリンが、Nに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項48記載のプロドラッグ化合物。
- 式VIIのプロドラッグ化合物:
R1は、H、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、スルホニルアミノ、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、または1、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表し;
Lは存在しないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、−(CH2)mO(CH2)m−、−(CH2)mNR2(CH2)m−、および−(CH2)mS(CH2)m−を表し;
Xは存在しないか、または−N(R7)−、−O−、または−S−を表し;
Yは存在しないか、または−C(=O)−、−C(=S)−、または−SO2−を表し;
mは、存在ごとに独立して、0〜10の整数であり;
R7は、H、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または1〜8アミノ酸残基のポリペプチド鎖を表す、
プロドラッグ化合物。 - Lが存在しないことを特徴とする請求項57記載のプロドラッグ化合物。
- Xが存在しないことを特徴とする請求項57または58記載のプロドラッグ化合物。
- Yが存在しないことを特徴とする請求項57〜59いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項57〜60いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2、3、4、5、6、7、または8アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項57〜60いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であることを特徴とする請求項57〜60いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;プロリンが、Lに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項57〜60いずれか1項記載のプロドラッグ化合物。
- R1が、2アミノ酸残基のポリペプチド鎖であり;Lが存在せず;Xが存在せず;Yが存在せず;プロリンが、Nに直接結合したアミノ酸残基であることを特徴とする請求項57記載のプロドラッグ化合物。
- 薬学的に許容される担体;および、請求項1〜65いずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記酵素を請求項1〜65いずれか1項記載の化合物と接触させる工程を有してなる、ポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法。
- 前記酵素が哺乳動物のジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)であることを特徴とする請求項67記載の方法。
- 請求項1〜65いずれか1項記載の化合物を治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法。
- グルカゴン様ペプチド、NPY、PPY、セクレチン、GLP−1、GLP−2、およびGIPからなる群より選択されるペプチド・ホルモンの患者の血漿濃度を増加することを特徴とする請求項69記載の方法。
- 請求項1〜65いずれか1項記載の化合物を、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるグルコース代謝を制御する方法。
- 前記患者が、II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症を患っていることを特徴とする請求項71記載の方法。
- インスリン、インスリン分泌促進薬、またはその両方を、治療に有効な量で、前記患者に投与することをさらに含む、請求項71または72記載の方法。
- M1受容体拮抗薬、プロラクチン阻害剤、β−細胞のATP依存性のカリウム・チャンネルに作用する薬物、メトホルミン、グルコシダーゼ阻害剤またはそれらのいずれかの組合せを、治療に有効な量で、前記患者に投与することをさらに含む、請求項71〜73いずれか1項記載の方法。
- プロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原を、請求項1〜65いずれか1項記載の化合物と接触させることを含む、プロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性を阻害する方法。
- 請求項1〜65いずれか1項記載の化合物を、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるプロテアソーム、DP8、DP9、または前立腺特異抗原のタンパク質分解活性を阻害する方法。
- 式IVの化合物:
R’は、H、あるいは、非置換であるか、または、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、アミン、アミド、チオ、C1−3アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはグアニジニウム基で置換されうる低級アルキルを表し;
R"はHまたは低級アルキルを表し;
R1aは、H、低級アルキル、アラルキル、−C(=O)−OC(R6)3、−C(=O)−C(R6)3、C末端に結合したアミノ酸またはペプチドまたはそれらの類似体、またはアミノ保護基を表し;
R2bは、H、低級アルキルを表すか、または、R’aと一緒に5、6または7員環を形成し;
R3aは低級アルキルを表し;
R6は、存在ごとに独立して、H、低級アルキル、ハロ、またはアリールであり;
Y1およびY2は、独立して、−OH、−OR5、または−OHへと加水分解可能な基であるか;一緒に1,2−ジオールまたは1,3−ジオールを表すか;またはそれらに結合するホウ素原子と一緒に、通常の生理学的条件下でボロン酸へと加水分解可能な5員環〜8員環を形成する、
化合物。 - R3aがメチルであることを特徴とする請求項77記載の化合物。
- Y1およびY2が−OHであることを特徴とする請求項77または78記載の化合物。
- R1aがH、またはアミノ保護基を表し、R2bがHを表すことを特徴とする請求項77〜79いずれか1項記載の化合物。
- R"がHを表すことを特徴とする請求項77〜80いずれか1項記載の化合物。
- 前記化合物が100nm以下のKiを有するポストプロリン切断酵素を阻害することを特徴とする請求項77〜81いずれか1項記載の化合物。
- 前記ポストプロリン切断酵素がジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)であることを特徴とする請求項82記載の化合物。
- 患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害するための医薬品の製造における、請求項77〜84いずれか1項記載の化合物の使用方法。
- 前記ポストプロリン切断酵素がジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)であることを特徴とする請求項85記載の使用方法。
- II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症の治療のための請求項85記載の使用方法。
- 腫瘍増殖および転移に関する細胞増殖の阻害、異常増殖細胞集団における血管形成の阻害、またはその両方のための請求項85記載の使用方法。
- 請求項77〜84いずれか1項記載の化合物、またはそれらの医薬製剤を、治療に有効な量で、それらを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性を阻害する方法。
- 患者におけるポストプロリン切断酵素のタンパク質分解活性の阻害に使用するための請求項77〜84いずれか1項記載の化合物。
- 前記ポストプロリン切断酵素がジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)であることを特徴とする請求項90記載の化合物。
- II型糖尿病、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖症、低血糖症、高インスリン血症、肥満、高脂血症、または高リポタンパク血症の治療に使用するための請求項77〜84いずれか1項記載の化合物。
- 腫瘍増殖および転移に関する細胞増殖の阻害、異常増殖細胞集団における血管形成の阻害、またはその両方に使用するための請求項77〜84いずれか1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15624609P | 2009-02-27 | 2009-02-27 | |
US61/156,246 | 2009-02-27 | ||
PCT/US2010/025771 WO2010099537A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-03-01 | Soft protease inhibitors, and pro-soft forms thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012519187A true JP2012519187A (ja) | 2012-08-23 |
Family
ID=42665968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011552221A Withdrawn JP2012519187A (ja) | 2009-02-27 | 2010-03-01 | ソフトプロテアーゼ阻害剤およびそのプロソフト型 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8513187B2 (ja) |
EP (1) | EP2400976B1 (ja) |
JP (1) | JP2012519187A (ja) |
AU (1) | AU2010217737A1 (ja) |
CA (1) | CA2753884A1 (ja) |
WO (1) | WO2010099537A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019084186A1 (en) * | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Leading BioSciences, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR REGULATING GLUCOSE |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5767242A (en) | 1994-04-20 | 1998-06-16 | Boehringer Ingelheim Int'l Gmbh | Isolated dimeric fibroblast activation protein alpha, and uses thereof |
AU2005216970B2 (en) * | 2004-02-23 | 2011-07-07 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of dipeptidylpeptidase IV for regulating glucose metabolism |
CA2569095A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) and uses thereof |
KR20150003157A (ko) * | 2005-12-19 | 2015-01-08 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 소프트 단백질분해효소 억제자 및 이의 프로-소프트 폼 |
US20100105629A1 (en) | 2007-03-23 | 2010-04-29 | Bachovchin William W | N-Substituted Peptidomimetic Inhibitors of Dipeptidylpeptidase IV |
-
2010
- 2010-03-01 JP JP2011552221A patent/JP2012519187A/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-01 EP EP10746977.7A patent/EP2400976B1/en not_active Not-in-force
- 2010-03-01 WO PCT/US2010/025771 patent/WO2010099537A1/en active Application Filing
- 2010-03-01 CA CA2753884A patent/CA2753884A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-01 US US13/203,651 patent/US8513187B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-01 AU AU2010217737A patent/AU2010217737A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120178677A1 (en) | 2012-07-12 |
AU2010217737A1 (en) | 2011-10-13 |
EP2400976A1 (en) | 2012-01-04 |
EP2400976B1 (en) | 2016-12-14 |
CA2753884A1 (en) | 2010-09-02 |
WO2010099537A1 (en) | 2010-09-02 |
US8513187B2 (en) | 2013-08-20 |
EP2400976A4 (en) | 2012-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4771661B2 (ja) | Post−プロリン開裂酵素の擬ペプチド性阻害剤 | |
JP5270369B2 (ja) | ソフトプロテアーゼ抑制剤およびそのプロソフト型 | |
JP4781347B2 (ja) | グルコース代謝を制御するためのペプチジルペプチダーゼiv阻害剤 | |
US9629921B2 (en) | Smart pro-drugs of serine protease inhibitors | |
CN101090885A (zh) | 作为构象限定的肽模拟物抑制剂的内酰胺类化合物 | |
JP2003520849A (ja) | 酵素dpp−ivの阻害剤であるn−置換2−シアノピロールおよび−ピロリン | |
KR20080030079A (ko) | 섬유아세포 활성 단백질 알파의 억제제 | |
WO2008119005A1 (en) | 3,4-dehydro-proline-containing inhibitors of dipeptidylpeptidase iv | |
US20230141981A1 (en) | Novel compounds and composition for targeted therapy of kidney-associated cancers | |
JP2012519187A (ja) | ソフトプロテアーゼ阻害剤およびそのプロソフト型 | |
MX2008007934A (en) | Soft protease inhibitors and pro-soft forms thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20130507 |