JPH0525125A - 新規なプロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （Ａ；−Ｏ−，−ＮＨ−又は単結合を、 Ｘ；−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ_２−，−Ｏ−又は−ＮＨ
−を、 Ｙ，Ｚ；水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ア
ミノ基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基を、 Ｒ^２；水素原子、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基
を、 ｎ；１〜６の整数を、 １；０〜３の整数を表す）で示される新規なプロリン誘
導体。 【効果】本発明に係る新規なプロリン誘導体は、プロリ
ルエンドペプチダーゼに対して特異的に強い阻害活性を
有し、ＴＲＨ、サブスタンスＰ、ノイロテンシン、バソ
プレッシン等の分解、不活性化を抑制する。従って抗痴
呆薬または抗健忘剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はプロリルエンドペプチダ
ーゼ阻害活性を有する新規なプロリン誘導体に関するも
のであり、医薬の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】高齢化社会の到来に伴い老人医療の問題
が重要視されてきており、なかでも老人性痴呆は社会的
にも深刻な問題となってきている。そして、これに対応
するべく新たな医薬品の開発が種々なされている。しか
しながら、これまでの健忘症や痴呆等の治療薬は、その
作用メカニズムから脳循環改善薬、脳代謝賦活薬あるい
は脳機能改善薬といった曖昧な表現が多く、いずれも意
欲障害、感情障害、行動異常など周辺症状の改善には有
効であるが、記憶障害や見当識障害など痴呆の中核症状
に対しては、その効果が必ずしも明確ではなく、より確
実な作用効果をもたらす薬剤の開発が望まれている。

【０００３】一方、プロリルエンドペプチダーゼ（Ｐｒ
ｏｒｙｌ ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ；ＥＣ，３．
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドに作用す
る酵素であり、プロリンのカルボキシル基側を特異的に
切断することが知られている。本酵素は、サイロトロピ
ン放出ホルモン（ＴＲＨ）やサブスタンスＰ、ノイロテ
ンシンなどの神経伝達物質に作用するとともに、学習、
記憶の過程に関与しているとされているバソプレシンに
も作用し、これらを分解、不活性化することが知られて
いる。

【０００４】これらの知見から、本酵素に対して阻害活
性を有する化合物を得ることができるならばこれら化合
物は、バソプレシン等の分解、不活性化を抑制し、痴呆
の中核症状に直接作用する薬剤として、健忘症又は痴呆
の予防や治療に応用できる可能性が期待され（生化学、
５５、８３１（１９８３）：日薬理誌、８９、２４３
（１９８７）：Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ
ｎ．、１０、７３０（１９８７）参照）、またＴＲＨ、
サブスタンスＰ、ノイロテンシンなどのホルモン、神経
伝達物質の分解、不活性化を抑えることにより、これら
の物質の分解、不活性化に帰因する諸疾患の症状改善に
も有効性を示すことが期待される。このような観点か
ら、従来よりプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤に関す
る開発が種々行われており、例えば、特開昭６０−１８
８３１７号公報、特開昭６２−１４８４６７号公報、特
開昭６４−４２４７５号公報又は特開平２−２８１４９
号公報等には各種のプロリン誘導体が記載、開示されて
いる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
前述の知見に基づき、アミノ酸、特にプロリン残基をフ
ラグメントとして有し、プロリルエンドペプチダーゼの
作用を特異的にかつ強く阻害する化合物を見出すべく鋭
意研究を重ねた結果、前記一般式〔１〕で示される新規
なプロリン誘導体が、特異的かつ強力なプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を
完成した。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式〔１〕

【化５】

【化６】 （但し、ｋは１乃至３の整数を、Ｒ^１は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）、Ｗは

【化７】 又はＣＨ_３−を（但し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子
又は低級アルコキシ基を意味する）、Ｘは−Ｓ−，−Ｓ
Ｏ−，−ＳＯ_２−，−Ｏ−又は−ＮＨ−を、Ｒは

【化８】 又は低級アルキル基を（但し、１は０乃至３の整数を、
Ｙ及びＺは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ
基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基を意味する。
更にＹとＺは一緒になって飽和または不飽和の五および
六員環を形成してもよい）、ｎは１乃至６の整数を意味
する〕で示される新規なプロリン誘導体を提供すること
を目的とするものであり、また本発明の他の目的は上記
新規なプロリン誘導体〔１〕を有効成分として含有する
プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤として有用な医薬組
成物を提供することである。

【０００７】なお、本明細書において使用する各種置換
基の定義は以下の通りである。「ハロゲン原子」とは塩
素、臭素、フッ素、ヨウ素である。「低級アルキル基」
とは炭素数１乃至５の直鎖または分枝状の炭化水素鎖を
意味し、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等
である。「低級アルコキシ基」とは、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ
基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等であ
る。本発明に係る一般式〔１〕で示される新規なプロリ
ン誘導体は、例えば下記に示す反応工程に従い製造する
ことができる。

【０００８】

【化９】

【化１０】 上記それぞれの反応工程について更に説明する。 な
お、記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｒ、ｋ及びｎ等については前
記と同義である。

【０００９】反応（Ａ） 一般式〔２〕で示される化合物を、強塩基の存在下でト
リメチルスルホニウムヨーダイドあるいはトリメチロキ
ソスルホニウム ヨーダイドより誘導されるサルファー
イリドと反応させ、一般式〔３〕で示されるエポキシド
を得るものである。この反応は、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、へキサンなどの無水の不活性溶媒
中ｎ−ブチルリチウム又は水素化ナトリウム−ジメチル
スルホキシドを用いて上記のスルホニウム塩よりサルフ
ァーイリドを生じさせ、次いで化合物〔２〕と反応させ
ることにより達成させる。反応温度は−７０℃乃至還流
温度、好ましくは−１０℃乃至室温で行う。

【００１０】反応（Ｂ） 一般式〔３〕で示される化合物を、塩基の存在下又は非
存在下、適当な溶媒中において、一般式ＨＸ−Ｒ （Ｘ
＝Ｓ，Ｏ，ＮＨ）で示される化合物〔４〕と反応させ、
一般式〔５〕で示されるアルコール体を得るものであ
る。具体的に述べるならば、例えば、Ｘがイオウ原子で
ある ＨＳ−Ｒとの反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリンなど三級アミンの存在下、メタノール、
ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて実
施される。Ｘが酸素原子であるＨＯ−Ｒとの反応の場合
には、メタノール中ナトリウムメトキシドを用いるか、
又はジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中水
素化ナトリウムを用いてＨＯ−Ｒをアニオン Ｏ−Ｒと
した後に〔３〕との反応を行う。ＸがＮＨである Ｈ_２
Ｎ−Ｒとの反応は、メタノール、ジオキサンなどの溶媒
中で実施される。反応温度は、いずれの場合も室温乃至
還流温度である。

【００１１】反応（Ｃ） 一般式〔５〕あるいは

〔９〕で示される中間体のアミノ
保護基であるｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を
公知の方法に従って除去し、これを式〔６〕で示される
化合物と縮合反応させて、各々、化合物〔７〕及び〔１
０〕を得るものである。アミノ保護基であるＢｏｃ基の
除去は、式〔５〕又は

〔９〕で示される中間体を、公知
の方法により臭化水素酸／酢酸、塩酸／ジオキサン、ギ
酸、塩酸／酢酸、トリフルオロ酢酸等を用い、−３０℃
乃至７０℃、好ましくは０℃ 乃至３０℃で酸処理する
事により除去できる。次に、このようにして得られた脱
Ｂｏｃ体を、常法により化合物〔６〕と縮合反応させて
アミノ酸誘導体〔７〕あるいは〔１０〕を得る。このペ
ブチド形成反応はそれ自体公知の手法を採用できる。通
常使用できる手法としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）を縮合剤とする方法、活性
エステル法、混合酸無水物法等が挙げられる。反応は不
活性溶媒中、０℃乃至加温下で行う。好適な溶媒として
はクロロホルム、ジエチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン等を用いることができる。活性エステル法は、上記化
合物〔６〕を不活性溶媒中で、ＤＣＣの存在下、ｐ−ニ
トロフェノール、チオフェノール、ｐ−ニトロチオフェ
ノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等と反応させる
ことによって活性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシサ
クシンイミドとのエステル）となし、これを単離又は単
離することなく、更に上記の脱Ｂｏｃ体と不活性溶媒中
０℃乃至４０℃で反応させてペプチド結合を形成するも
のである。混合酸無水物法は、不活性溶媒中で第三級ア
ミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミン）の存在下
に、上記化合物〔６〕と酸ハライド（例えば、ピバロイ
ルクロライド、トシルクロライド、オキザリルクロライ
ド）又は酸誘導体（例えば、クロロギ酸エチル、クロロ
ギ酸イソブチル）を０℃乃至４０℃で反応させることに
より混合酸無水物となし、更にこの混合酸無水物を上記
の脱Ｂｏｃ体と０℃乃至４０℃で反応させてペプチド結
合を形成するものである。また、ＤＣＣ法は、不活性溶
媒中でトリエチルアミン等の上記第三級アミンの存在下
または非存在下、または、好適なアディティブ（例え
ば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、
Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボ
ン酸イミド（ＨＯＮＢ））の添加または非添加の条件下
で、ＤＣＣを縮合剤として、上記脱Ｂｏｃ体と〔６〕を
反応させることにより所望のペプチド結合を形成するも
のである。

【００１２】反応（Ｄ） 一般式〔７〕、〔８〕または〔１１〕で示されるアルコ
ール体を適当な酸化剤を用いて酸化し、最終目的物
〔１〕を得るものである。本反応は、例えば、ベンゼ
ン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶
媒中で０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至室温で、
モレキュラーシーブの存在下、または非存在下、ピリジ
ニウム クロロクロメートあるいはピリジニウム ジク
ロメートを用いるか、または、塩化メチレン等の不活性
溶媒中で−８０℃乃至室温、好ましくは−８０℃乃至０
℃で、塩化オキザリルとトリエチルアミンの存在下、ジ
メチルスルホキシドを用いるか、又は不活性溶媒（例え
ばベンゼン）の共存下又は非共存下で０℃乃至室温に
て、ピリジン、トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシ
ドの存在下、ＤＣＣを用いるか、あるいは不活性溶媒
（例えばベンゼン）の共存下又は非共存下で−１０℃乃
至室温にて、トリエチルアミンなどの三級アミン及びジ
メチルスルホキシドの存在下、三酸化イオウ−ピリジン
錯体を用いることにより達成される。

【００１３】反応（Ｅ） 一般式〔７〕で示される化合物のうち、Ｘがイオウ原子
である化合物をｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用い
て酸化し、一般式〔８〕で示されるスルホキシド体、ス
ルホン体を得るものである。具体的には、塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼンなどの不活性溶媒中、−２
０℃乃至還流温度、好ましくは０℃乃至室温で１当量あ
るいは２当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いることによ
り、各々スルホキシド体あるいはスルホン体を得ること
ができる。

【００１４】反応（Ｆ） ＸがＮＨである一般式〔５〕で示される化合物を、ペプ
チド化学において公知の方法を用い、アミノ保護基Ｒ^３
を導入して化合物

〔９〕を得るものである。アミノ保護
基Ｒ^３としては各種のものが考えられるが、次反応
（

〔９〕→〔１０〕）における脱Ｂｏｃ化の為の酸処理
に対し安定でなければならず、例えば、アシル型保護基
であるホルミル基、トリフルオロアセチル基などやウレ
タン型保護基である９−フルオレニルメチルオキシカル
ボニル基、メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基
などがある。これら保護基の導入は公知の方法（「ペプ
チド合成の基礎と実験」、泉屋ら著、丸善）により達成
できる。例えば、トリフルオロアセチル基の導入は、メ
タノールなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの三級ア
ミンの存在下、０℃乃至室温、好ましくは室温において
トリフルオロ酢酸エチルエステルとの反応により行われ
る。本反応においては、必要であれば事前に遊離水酸基
を適当な保護基で保護した後にＲ^３を導入してもよい。

【００１５】反応（Ｇ） 一般式〔１０〕で示される化合物のアミノ保護基Ｒ^３を
除去して化合物〔１１〕を得るものである。アミノ保護
基Ｒ^３の除去法は、保護基の種類により異なるが、ペプ
チド化学において公知の方法を用いることができ、上記
反応（Ｆ）との兼ね合いから、主に接触還元、あるいは
塩基処理により達成される。例えば、トリフルオロアセ
チル基の除去は、メタノールなどの溶媒中、塩基として
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アンモニアなどを用
い、０℃乃至還流温度、好ましくは室温において行われ
る。

【００１６】次に前述の一般式〔６〕で示される公知又
は新規な中間体化合物について述べる。中間体化合物Ｑ
−ＣＯＯＨは、さらに詳しくは次の一般式 Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＨ （式中、Ａ，Ｂ，Ｗ，ｎは前記と同じ）で示され、市販
として入手不能な場合には、例えば、次の如き方法によ
り製造することができる。 反応 Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｙ ＋Ｈ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ ─→Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ ─→Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＨ 反応 Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈ ＋Ｖ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ ─→Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ ─→Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＨ （式中、Ｖはクロル原子又は水酸基を示す。尚、上記
反応においてはメチルエステルを用いたが、これに限定
されるものではなく、例えばベンジル エステル等を用
いることもできる） 特に上記反応は、Ａが酸素原子又は単結合でかつＢが

【化１１】 反応は、Ａが−ＮＨ−又は−ＣＯＮＨ−でかつＢが

【化１２】 又は−（ＣＨ_２）_ｋ−の場合に有効な方法である。これ
らの反応について更に詳しく説明すれば次の通りであ
る。

【００１７】反応 一般式Ｈ−Ｂ−ＣＯＯＭｅで示されるアミノ化合物を、
塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、水等の溶媒
中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級
アミンあるいは水酸化ナトリウムの存在下０℃乃至室温
において一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｃｌで示
される化合物と反応させるか、又は、前記反応（Ｃ）に
おいて詳述したペプチド結合形成反応を用いて一般式Ｗ
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−ＯＨ と反応させる。次い
で得られた一般式 Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ で示される化合物を常法により、水酸化ナトリウム、水
酸化リチウムなどの塩基を用い、０℃乃至室温で加水分
解する。

【００１８】反応 一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈ で示されるアミノ
（又はアミド）化合物を、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジオキサン、水等の溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等の三級アミン又は水酸化ナトリウ
ムの存在下、０℃乃至室温において、一般式Ｃｌ−ＣＯ
−Ｂ−ＣＯＯＭｅ で示される酸クロリドと反応させる
か、又は、前記反応（Ｃ）において詳述したペプチド結
合形成反応を用いて一般式 ＨＯ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭ
ｅで示されるカルボン酸と反応させる。次いで得られた
一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＭｅ
（式中Ｒ^５は適当なアミノ保護基）で示される化合物を
反応の場合と同様に加水分解する。次に、前記におい
て、化合物〔７〕及び化合物〔１０〕は各々化合物
〔５〕又は化合物

〔９〕を化合物〔６〕と縮合反応する
ことにより調製しているが、以下のように段階的に行っ
てもよい。すなわち、Ｂが−（ＣＨ_２）_ｋ−、

【化１３】 以外の場合には、反応（Ｋ）に示すように一般式Ｒ^５−
Ｂ−ＣＯＯＨ（Ｒ^５は適当なアミノ保護基）で示される
化合物を前記反応（Ｃ）の場合と同様にして化合物
〔５〕との縮合反応を行うことにより一般式〔１７〕で
示される化合物を得る。次いで、反応（Ｌ）に示すよう
に本化合物〔１７〕のアミノ保護基Ｒ^５を公知の方法に
より除去した後に、一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈ
（ＡがＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、の場合）又は一般式Ｗ−
（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（Ａが単結合の場合）で示され
る化合物と反応することにより目的とする化合物〔７〕
を得ることができる。前者においては、例えば、Ｗ−
（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈをジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどの適当な溶媒中で、トリエチルアミンなどの三級
アミンの存在下、−２０℃から室温において、ホスゲ
ン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどと反応
し、次いで化合物〔１７〕の脱保護体と反応させること
により達成される。必要であれば、化合物〔１７〕の遊
離水酸基を適当な保護基を用いて保護した後に実施して
もよい。後者におけるＡが単結合の場合には、化合物
〔１７〕の脱保護体を前述の反応（Ｃ）で述べた方法を
用い、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨとの縮合反応を行う
ことにより達成される。一方、Ｂが−（ＣＨ_２）_ｋ−、

【化１４】 の場合には、反応（Ｍ）に示すように、一般式Ｒ^６−Ｏ
−ＣＯ−Ｂ−ＣＯＯＨ（式中Ｒ_６は適当なカルボニル保
護基）で示される化合物を前記反応（Ｃ）の場合と同様
にして化合物〔５〕との縮合反応を行い化合物〔１８〕
を得る。次いで反応（Ｎ）に示すように、本化合物〔１
８〕のカルボニル保護基Ｒ^６を常法により除去した後、
一般式Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｈで示される化合物との
反応を行うことにより目的とする化合物〔７〕を得るこ
とができる。具体的にはＷ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨを用い
ての常法によるエステル化反応、Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｎ
Ｈ_２を用いての前記反応（Ｃ）に述べたアミド結合生成
反応あるいは化合物〔１８〕の脱保護（Ｒ^６）により得
られた遊離カルボン酸を常法により酸クロリド、活性エ
ステルなどに誘導後Ｗ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＨ_２との反応
を行うことにより達成される。必要であれば、化合物
〔１８〕の遊離水酸基を適当な保護基を用いて保護した
後に実施してもよい。化合物〔１０〕の調製法に関して
も、Ｂが−（ＣＨ_２）_ｋ−、

【化１５】 以外の場合には、化合物

〔９〕より上記反応（Ｋ）と同
様にして一般式〔１９〕で示される化合物とした後、上
記と同様に反応（Ｌ）を行うことにより目的とする化合
物〔１０〕を調製することができる。またＢが−（ＣＨ
_２）_ｋ−、

【化１６】 の場合には、化合物

〔９〕を上記反応（Ｍ）に付するこ
とにより化合物〔２０〕とした後、上記と同様に反応
（Ｎ）を行うことにより化合物〔１０〕を調製すること
ができる。

【００１９】このようにして得られた一般式〔１〕で示
される化合物の反応混合物中からの単離、精製は、有機
合成化学の分野で慣用されている任意の手段を用いるこ
とにより実施することができ、例えば、カラムクロマト
グラフィー、溶媒抽出、再結晶等の方法により単離、精
製することができる。単離、精製は、各反応毎に行って
もよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。上
記一連の化合物は各々その分子中に１個乃至３個の不斉
中心を有するが、本発明においては、それぞれの不斉中
心の立体配置はＲ、Ｓのいずれでも、またそれらの混合
物であってもよい。それぞれの光学活性物質は、光学活
性な化合物を出発原料として用いるか、又は得られたジ
アステレオマ−混合物をカラムクロマトグラフィー、再
結晶等の方法により精製することにより得ることができ
る。

【００２０】なお、下記一般式〔１〕

【化１７】 で示される光学活性なスルフィニル化合物は、下記に示
す工程に従い製造することができる。

【化１８】 上記それぞれの反応工程についてさらに説明する。ここ
で、記号Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｒ及びｎは前記と同様であり、ま
た反応（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｋ）、（Ｌ）、（Ｍ）及び
（Ｎ）については前述したとおりである。

【００２１】反応（Ｈ） 一般式〔１２〕で示される化合物を文献記載の方法
（Ｐ．Ｐｉｔｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，８１８８−８１９３（１９８
４）；Ｓ．Ｈ．Ｚｈａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４３，５１３５−５１４４（１９８７）な
ど）に従い、不斉酸化することにより、一般式〔１３〕
で示される光学活性なスルホキシドを得るものである。
この反応は、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロ
エタンなどの溶媒中でチタニウム テトライソプロポキ
シド、光学活性な酒石酸ジエチル及び水の存在下、０℃
以下、好ましくは−４０℃から−２０℃においてｔ−ブ
チルヒドロペルオキシドあるいはクメンヒドロペルオキ
シドを用いて行う。

【００２２】反応（Ｊ） 一般式〔１３〕で示される光学活性なスルホキシドを塩
基で処理してイリドとし、これを一般式〔１４〕または
〔１５〕で示されるエステルまたはアルデヒドと縮合さ
せ、各々、一般式〔１〕または〔１６〕で示される光学
活性なスルフィニル化合物を得るものである。この反応
は、例えば、光学活性なスルホキシド〔１３〕をＴＨ
Ｆ、ジオキサンなどの不活性な有機溶媒中、−７８℃か
ら室温、好ましくは０℃以下の反応温度においてｎ−ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩
基を用いて対応するイリドを生成させ、次いでエステル
〔１４〕またはアルデヒド〔１５〕を加えて−７８℃か
ら室温、好ましくは−７８℃から−２０℃で縮合反応を
行うことにより達成される。

【００２３】本発明の化合物を医薬品として用いるに
は、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与
される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与
方法等により異なるが、通常成人一人あたり、一回に１
ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回〜数回経口投与さ
れるか、又は成人一人あたり、１回０．２ｍｇ〜１００
ｍｇの範囲で１日１回〜数回非経口投与される。本発明
化合物は、経口投与のための固体組成物、液体組成物又
は非経口投与のための注射剤、坐剤等の形態で用いられ
る。経口投与のための固体組成物には錠剤、丸剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組
成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤と混合して用いられ、
必要に応じて賦形剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解補
助剤や安定化剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は、
必要に応じ胃溶性又は腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよい。カプセル剤にはハードカプセル及びソフトカプ
セルが含まれる。経口投与のための液体組成物として
は、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤が含まれる。このような液体組成物においては、一般
的に用いられる不活性な希釈剤が含まれ、それ以外に、
湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。非経口投与のための
注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸
濁剤、乳濁剤が含まれる。このような注射剤において
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひと
つの不活性な水性の希釈剤や不活性な非水性の希釈剤と
混合して用いられ、必要に応じて、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補
助剤を含有していてもよい。これらは通常、濾過（バク
テリア保留フィルター等）、殺菌剤の配合又はガンマー
線照射によって無菌化されるか、又はこれらの処理をし
た後、凍結乾燥等の方法により固体組成物とし、使用直
前に無菌水、又は無菌の注射用希釈剤を加えて使用され
る。

【００２４】〔実施例〕以下、実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。なお、実施例中で使用した略号
は以下の意味を表わす。 ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド^１ Ｈ ＮＭＲ ブロトン核磁気共鳴スペクトル ＣＩ−ＭＳ 化学イオン化質量分析スペクトル ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析スペクトル ＥＩ−ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析スペクトル

【００２５】実施例１ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（フェニルチオ）アセチル〕ピロリ
ジン（化合物１） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（１，２−エポキシエチル）ピロリジン 水素化ナトリウム（Ｎａ含有率６０％，１．５５ｇ）に
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌し
た。反応液を室温にもどしＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えた
後、−５℃とし、トリメチルスルホニウム ヨウダイド
（７．９０ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を３分かけ
て滴下した。１分間攪拌した後、ｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−プロリナール（５．１３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）溶媒を素早く加え、次いで室温で１時間攪拌した。
反応液を氷水（３００ｍｌ）中に注ぎ、クロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製
し、（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（１，２−エボキシエチル）ピロリジンの２種のジアス
テレオマー、低極性体３．１２ｇ及び高極性体１．２８
ｇを得た（両者のエポキシ部の立体については未決
定）。以下の反応においては低極性体を用いた。

【００２６】Ｂ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチオ）
エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（１，２−エポキシエチル）ピロリジン（３．００ｇ）
のメタノール（１００ｍｌ）溶液にチオフェノール
（１．５ｍｌ）とトリエチルアミン（２．０ｍｌ）を加
え２時間還流攪拌した。反応液を濃縮して得た残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン
−酢酸エチル）にて精製し、（２Ｓ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェ
ニルチオ）エチル〕ピロリジン（４．１４ｇ）を得た。

【００２７】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシー
−２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジ
ン（４．９０ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（５７ｍｌ）
を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥して
得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かし、公知の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（３．７
９ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．５４ｇ）及びＨＯ
Ｂｔ（３．０８ｇ）を加えた。反応液を−２５℃に冷却
後、ＤＣＣ（３．１３ｇ）を加え、反応液を−２５℃か
ら０℃で３時間、次いで室温で１６時間攪拌した。析出
したジシクロヘキシルウレアを濾去後、濾液を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ク
ロロホルム−メタノール）にて精製し、（２Ｓ）−１−
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕ピ
ロリジン（６．５６ｇ）を得た。

【００２８】Ｄ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルチオ）
アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチ
オ）エチル〕ピロリジン（９０８ｍｇ）をＤＭＳＯ（３
ｍｌ）とベンゼン（３ｍｌ）に溶かし、次いでピリジン
（１６２μｌ）、トリフルオロ酢酸（７８μｌ）および
ＤＣＣ（１．２４ｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、次いでシ
ュウ酸（５４０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加
え３０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え、
析出したジシクロヘキシルウレアを濾去した。濾液を１
Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノ
ール）にて精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルチ
オ）アセチル〕ピロリジン（７１４ｍｇ）を得た（表１
参照）。

【００２９】実施例２ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（フェニルスルフィニル）アセチ
ル〕ピロリジン（化合物２） Ａ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
スルフィニル）エチル〕ピロリジン 実施例１のＣ）で調製した（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒド
ロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン（９
０８ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にｍ−クロ
ロ過安息香酸（３８０ｍｇ）を加え、氷冷下２時間攪拌
した。反応液をクロロホルムで希釈後、氷冷した１０％
亜硫酸ナトリウム、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
−メタノール）にて精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒ
ドロキシ−２−（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロ
リジン（８９５ｍｇ）を得た。

【００３０】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルスルフ
ィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルス
ルフィニル）エチル〕ピロリジン（８５０ｍｇ）を、実
施例１のＤ）におけると同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸
化に付し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（６７２ｍｇ）を得た（表１
参照）。

【００３１】実施例３ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（フェニルスルホニル）アセチル〕
ピロリジン（化合物３） Ａ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルスルホニル）エチル〕ピロリジン 実施例１のＣ）で調製した（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒド
ロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン（５
１６ｍｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（４４０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪
拌した。反応液を実施例２のＡ）の場合と同様にして処
理、精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（フェニルスルホニル）エチル〕ピロリジン（５４０ｍ
ｇ）を得た。

【００３２】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルスルホ
ニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルス
ルホニル）エチル〕ピロリジン（５００ｍｇ）を、実施
例１のＤ）におけると同様にして、ＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸
化に付し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（フェニルスルホニル）
アセチル〕ピロリジン（４１２ｍｇ）を得た（表１参
照）。

【００３３】実施例４ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン
（化合物４） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン 実施例１のＡ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロ
リジン（１．５０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に
フェノール（１．５０ｇ）、ナトリウムメトキシド（３
８０ｍｇ）を加え、１６時間攪拌還流した。反応液を濃
縮後、残渣をエーテルに溶かし、１Ｎ塩酸、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、
（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１
−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン
（１．１０ｇ）を得た。

【００３４】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−ブロリル）−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１
−ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン
（１．１０ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（１６ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥して得
られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かし、公知のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（８５０ｍ
ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３８ｍｌ）及びＨＯ
Ｂｔ（０．６８ｇ）を加えた。反応液を−２５℃に冷却
後、ＤＣＣ（０．７２ｇ）を加え、−２５℃から０℃で
３時間、次いで室温で１２時間攪拌した。析出したジシ
クロヘキシルウレアを濾去後、濾液を濃縮した。残渣を
酢酸エチルに溶かし、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホル
ム−メタノール）にて精製し、（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−（１−
ヒドロキシ−２−フェノキシエチル）ピロリジン（３４
０ｍｇ）を得た。

【００３５】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−（フェノキシアセチ
ル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエ
チル）ピロリジン（３９３ｍｇ）を、実施例１のＤ）に
おけると同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、（２
Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロ
リル）−２−（フエノキシアセチル）ピロリジン（３２
８ｍｇ）を得た（表１参照）。

【００３６】実施例５ （２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝−２−〔（フェニルス
ルフィニル）アセチル〕ピロリジン（化合物５）Ａ）Ｎ
−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ
−プロリン メチルエステル Ｌ−プロリン メチルエステル塩酸塩（８．２８ｇ）の
ＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に氷冷下、Ｎ−メチルモルホ
リン（５．５０ｍｌ）、（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）酢酸（７．１５ｇ）及びＨＯＢｔ（１０．１２ｇ）
を加えた。混合液を−２５℃に冷却し、ＤＣＣ（１０．
３２ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。析出したジ
シクロヘキシルウレアを濾去後、濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール）で精製し、Ｎ−〔（２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリン メチ
ルエステル（１２．９４ｇ）を得た。

【００３７】Ｂ）Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセチル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル〕−
Ｌ−プロリン メチルエステル（５．０６ｇ）のメタノ
ール（４０ｍｌ）溶液に氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（１２ｍｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。氷
冷下、反応液に３Ｎ塩酸を加え、液性をｐＨ５とした。
反応液を濃縮乾固した後、クロロホルムに懸濁させ、濾
過した。濾液を濃縮し、Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリン（４．２８ｇ）を
得た。

【００３８】Ｃ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（フェニルチオ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピ
ロリジン 実施例１のＢ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルチオ）エチル〕ピロリジン（２．６２ｇ）に４Ｎ塩酸
−ジオキサン（４０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（２０
ｍｌ）に溶かし、Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニ
ル）アセチル〕−Ｌ−プロリン（１．９５ｇ）、Ｎ−メ
チルモルホリン（０．９ｍｌ）、およびＨＯＢｔ（１．
３１ｇ）を加えた。反応液を−３０℃に冷却後、ＤＣＣ
（１．６８ｇ）を加え、−３０℃から０℃で３時間、次
いで室温で１６時間撹拌した。反応液を実施例１のＣ）
における場合と同様にして処理、精製し、（２Ｓ）−２
−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕−
１−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチ
ル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（２．９５ｇ）を得
た。

【００３９】Ｄ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（フエニルスルフィニル）エチル〕−１−｛Ｎ−
〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−
プロリル｝ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチ
オ）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン（２・
８１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、氷冷下、
ｍ−クロロ過安息香酸（１．０９ｇ）をくわえ２時間撹
拌した。反応液を実施例２のＡ）の場合と同様にして処
理後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェ
ニルスルフィニル）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピ
ロリジン（２．６３ｇ）を得た。

【００４０】Ｅ）（２Ｓ）−１−｛Ｎ−〔（２−オキソ
−１−ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝−２
−〔（フェニルスルフィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルスル
フィニル）エチル〕−１−｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−
ピロリジニル）アセチル〕−Ｌ−プロリル｝ピロリジン
（９３８ｍｇ）を、実施例１のＤ）における場合と同様
にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、（２Ｓ）−１−
｛Ｎ−〔（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル〕
−Ｌ−プロリル｝−２−〔（フェニルスルフィニル）ア
セチル〕ピロリジン（８１７ｍｇ）を得た（表２参
照）。

【００４１】実施例６ （２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベンジルアミノ）−
４−オキソブチリル〕−２−〔（フェニルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（化合物６） Ａ）（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベンジルアミ
ノ）−４−オキソブチリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン 実施例１のＢ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルチオ）エチル〕ピロリジン（３．２８ｇ）に４Ｎ塩酸
−ジオキサン（２５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（２０
ｍｌ）に溶かし、公知の４−（４−クロロベンジルアミ
ノ）−４−オキソ酪酸（２．４６ｇ）、Ｎ−メチルモル
ホリン（１．２ｍｌ）およびＨＯＢｔ（１．６４ｇ）を
加えた。反応液を−２５℃に冷却後、ＤＣＣ（２．０９
ｇ）を加え、−２５℃から０℃で３時間、次いで室温で
１６時間攪拌した。反応液を実施例１のＣ）の場合と同
様に処理、精製し、（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロ
ベンジルアミノ）−４−オキソブチリル〕−２−〔１−
ヒドロキシ−２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン
（３．７５ｇ）を得た。

【００４２】Ｂ）（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベ
ンジルアミノ）−４−オキソブチリル〕−２−〔１−ヒ
ドロキシ−２−（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロ
リジン （２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベンジルアミノ）−
４−オキソブチリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン（３．７５ｇ）
を、実施例２のＡ）の場合と同様にして塩化メチレン中
で１．１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、
（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベンジルアミノ）−
４−オキソブチリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン（３．７
０ｇ）を得た。

【００４３】Ｃ）（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベ
ンジルアミノ）−４−オキソブチリル〕−２−〔（フェ
ニルスルフィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔４−（４−クロロベンジルアミノ）−
４−オキソブチリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン（１．０
９ｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ
−ＤＣＣ酸化に付し、（２Ｓ）−１−〔４−（４−クロ
ロベンジルアミノ）−４−オキソブチリル〕−２−
〔（フェニルスルフィニル）アセチル〕ピロリジン（９
７４ｍｇ）を得た（表２参照）。

【００４４】実施例７ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｌ−
プロリル〕−２−〔（フェニルスルフィニル）アセチ
ル〕ピロリジン（化合物７） Ａ）Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｌ−プロリン ベ
ンジルエステル Ｌ−プロリン ベンジルエステル塩酸塩（７．３７ｇ）
の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチ
ルモルホリン（３．４ｍｌ）と４−フェニル酪酸（５．
０２ｇ）を加えた。−２５℃に冷却後、ＤＣＣ（６．３
１ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を、実
施例５のＡ）の場合と同様にして処理、精製し、Ｎ−
（４−フェニルブチリル）−Ｌ−プロリン ベンジルエ
ステル（９．４２ｇ）を得た。

【００４５】Ｂ）Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｌ−
プロリン Ｎ−（４−フェニルブチリル）−Ｌ−プロリン ベンジ
ルエステル（９．３１ｇ）の９９％メタノール（１００
ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．９０ｇ）を加え、
水素気流下室温にて２時間攪拌した。触媒をセライトを
用いて濾去後、濾液を濃縮し、Ｎ−（４−フェニルブチ
リル）−Ｌ−プロリン（６．２６ｇ）を得た。

【００４６】Ｃ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（フェニルチオ）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−フェニ
ルブチリル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン 実施例１のＢ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルチオ）エチル〕ピロリジン（３．０５ｇ）に４Ｎ塩酸
−ジオキサン（２３ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪
拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ
（１８ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（４−フェニルブチリル）
−Ｌ−プロリン（２．６５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン
（１．２ｍｌ）とＨＯＢｔ（１．８８ｇ）を加えた。反
応液を−２５℃に冷却後、ＤＣＣ（１．９５ｇ）を加
え、−２５℃から０℃で２時間、次いで室温で１４時間
攪拌した。反応液を実施例１のＣ）の場合と同様にして
処理、精製し、（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−
（フェニルチオ）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−フェニル
ブチリル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（２．４５ｇ）
を得た。

【００４７】Ｄ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（フェニルスルフィニル）エチル〕−１−〔Ｎ−（４
−フェニルブチリル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチ
オ）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−フェニルブチリル）−
Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１．２５ｇ）を実施例２の
Ａ）の場合と同様にして、塩化メチレン（９ｍｌ）中で
１．１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、
（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルスル
フイニル）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−フェニルブチリ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１．１８ｇ）を得
た。

【００４８】Ｅ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フェニル
ブチリル）−Ｌ−ブロリル〕−２−〔（フェニルスルフ
ィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルスル
フィニル）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−フェニルブチリ
ル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１．０７ｇ）を、実
施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化
に付し、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−フェニルブチリ
ル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔（フェニルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（０．８９ｇ）を得た（表２
参照）。

【００４９】実施例８ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシル〕−２−〔（フェニルスルフィニル）アセチル〕
ピロリジン（化合物８） Ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）グリシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルチオ）エチル〕ピロリジン 実施例１のＢ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニ
ルチオ）エチル〕ピロリジン（２．６５ｇ）に４Ｎ塩酸
−ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪
拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ
（１５ｍｌ）に溶かし、公知のＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）グリシン（１．７１ｇ）、Ｎ−メチルモルホ
リン（０．９ｍｌ）とＨＯＢｔ（１．３３ｇ）を加え
た。反応液を−２５℃に冷却後、ＤＣＣ（１．７０ｇ）
を加え、−２５℃から０℃で２時間、次いで室温で１４
時間攪拌した。反応液を実施例１のＣ）の場合と同様に
して処理、精製し、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）グリシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（フェニルチオ）エチル〕ピロリジン（３．０６
ｇ）を得た。

【００５０】Ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）グリシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２
−（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルチ
オ）エチル〕ピロリジン（１．３２ｇ）を実施例２の
Ａ）の場合と同様にして、塩化メチレン（１０ｍｌ）中
で１．１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、
（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルスル
フィニル）エチル〕ピロリジン（１．３５ｇ）を得た。

【００５１】Ｃ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）グリシル〕−２−〔（フェニルスルフィ
ニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）グ
リシル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（フェニルスル
フィニル）エチル〕ピロリジン（１．３０ｇ）を実施例
１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付
し、（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）グリシル〕−２−〔（フェニルスルフィニル）アセ
チル〕ピロリジン（０．９４ｇ）を得た（表２参照）。

【００５２】実施例９ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（４−メトキシフェニルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（化合物９） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）
エチル〕ピロリジン 実施例１のＡ）で得た（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジ
ン（１．５７ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に４−
メトキシチオフェノール（１．０ｍｌ）とトリエチルア
ミン（１．０ｍｌ）を加え、１．５時間還流攪拌した。
反応液を濃縮して得た残渣を氷水に加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルの混
液より再結晶し、無色針状の標題化合物（２．１６ｇ）
を得た。

【００５３】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニルチオ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニルチオ）エチ
ル〕ピロリジン（２．０２ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン
（１５ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応
液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍｌ）に
溶かし、実施例１のＣ）の場合と同様にして、公知のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１．４２
ｇ）と縮合することにより標題化合物（２．５１ｇ）を
得た。 Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニルチオ）エチル〕ピロリジン（１．５１ｇ）を
実施例２のＡ）の場合と同様にして塩化メチレン中で、
１．１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、標
題化合物（９８４ｍｇ）を得た。

【００５４】Ｄ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（４−メトキシフ
ェニルスルフィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン（９０１
ｍｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ
−ＤＣＣ酸化に付し、標題化合物（６５２ｍｇ）を得た
（表３参照）。

【００５５】実施例１０ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（４−ニトロフェニルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（化合物１０） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニルチオ）エ
チル〕ピロリジン 実施例１のＡ）で得た（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジ
ン（１．３９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に４−
ニトロチオフェノール（１．２１ｇ）とトリエチルアミ
ン（０．９１ｍｌ）を加え２時間還流攪拌した。反応液
を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し標題
化合物（１．８５ｇ）を得た。

【００５６】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−べンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（４−ニトロフェニルチオ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニルチオ）エチ
ル〕ピロリジン（１．６４ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン
（２０ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応
液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１２ｍｌ）に
溶かし、実施例１のＣ）の場合と同様にして、公知のＮ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１．１０
ｇ）と縮合することにより標題化合物（２．０３ｇ）を
得た。 Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ニ
トロフェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ
フェニルチオ）エチル〕ピロリジン（１．５０ｇ）を、
実施例２のＡ）の場合と同様にして塩化メチレン中で
１．１当量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、標
題化合物（８９４ｍｇ）を得た。

【００５７】Ｄ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（４−ニトロフェ
ニルスルフィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ
フェニルスルフィニル）エチル〕ピロリジン（８８３ｍ
ｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−
ＤＣＣ酸化に付し、標題化合物（６７３ｍｇ）を得た
（表３参照）。

【００５８】実施例１１ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（イソプロピルスルフィニル）アセ
チル〕ピロリジン（化合物１１） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）エチル〕
ピロリジン 実施例１のＡ）で得た（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロリジ
ン（２．１１ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液にイ
ソプロピルメルカプタン（０．９３ｍｌ）とトリエチル
アミン（１．３９ｍｌ）を加え２時間還流攪拌した。反
応液を濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し
標題化合物（１．６６ｇ）を得た。

【００５９】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（イソプロピルチオ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（イソプロピルチオ）エチル〕ピロ
リジン（１．６８ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン（２５ｍ
ｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮
乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶かし、
実施例１のＣ）の場合と同様にして、公知のＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１．４６ｇ）と縮
合することにより標題化合物（２．０８ｇ）を得た。

【００６０】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（イソプロピルスルフィニル）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（イソプロピ
ルチオ）エチル〕ピロリジン（１．６１ｇ）を、実施例
２のＡ）の場合と同様にして塩化メチレン中で１．１当
量のｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化し、標題化合物
（１．４０ｇ）を得た。

【００６１】Ｄ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（イソプロピルス
ルフィニル）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（イソプロピ
ルスルフィニル）エチル〕ピロリジン（１．３４ｇ）
を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣ
Ｃ酸化に付し、標題化合物（５０２ｍｇ）を得た（表３
参照）。

【００６２】実施例１２ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−フェニルスルフィニル〕
アセチル｝ピロリジン（化合物１２） Ａ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）
−フェニルスルフィニル〕エチル｝ピロリジン 実施例２のＡ）で得られた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒド
ロキシ−２−（フェニルスルフィニル）エチル〕ピロリ
ジン（６．７２ｇ）を再度中圧シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９
８：２）を用いて精製し、標題化合物（２．５１ｇ）、
標題化合物の対応する（Ｒ）−フェニルスルフィニル体
（２．２０ｇ）及び両者の混合物（１．８７ｇ）を得
た。

【００６３】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−フェニ
ルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）−フ
ェニルスルフィニル〕エチル｝ピロリジン（６００ｍ
ｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−
ＤＣＣ酸化に付し、得られた反応生成物を中圧シルカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール＝９９．５：０．５）にて精製し、標題化合
物（２４２ｍｇ）を得た（表３参照）。

【００６４】実施例１３ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｒ）−フェニルスルフィニル〕
アセチル｝ピロリジン（化合物１３） 実施例１２のＡ）で得られた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛１−ヒ
ドロキシ−２−〔（Ｒ）−フェニルスルフィニル〕エチ
ル｝ピロリジン（１．００ｇ）を、実施例１のＤ）の場
合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、得られた
反応生成物を中圧シルカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９．５：０．
５）にて精製し、得られた油状物（５００ｍｇ）をアセ
トン−エーテル−ヘキサンより再結晶し無色針状の標題
化合物（３００ｍｇ）を得た（表４参照）。

【００６５】実施例１４ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−４−メトキシフェニルス
ルフィニル〕アセチル｝ピロリジン（化合物１４） Ａ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）
−４−メトキシフェニルスルフィニル〕エチル｝ピロリ
ジン 実施例９のＣ）で得られた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニルスルフィニル〕エ
チル｝ピロリジン（５７５ｍｇ）を再度中圧シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メ
タノール＝９８．５：１．５）を用いて精製し、標題化
合物（１６４ｍｇ）、標題化合物の対応する（Ｒ）−４
−メトキシフェニルスルフィニル体（２２１ｍｇ）及び
両者の混合物（１７５ｍｇ）を得た。

【００６６】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−４−メ
トキシフェニルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）−４
−メトキシフェニルスルフィニル〕エチル｝ピロリジン
（１５２ｍｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にして
ＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、得られた反応生成物をシ
ルカゲル分取薄層クロマタグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝９８：２；二重展開）にて精製
し、標題化合物（９７ｍｇ）を得た（表４参照）。

【００６７】実施例１５ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｒ）−４−メトキシフェニルス
ルフィニル〕アセチル｝ピロリジン（化合物１５） 実施例１４のＡ）で得られた（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛１−ヒ
ドロキシ−２−〔（Ｒ）−４−メトキシフェニルスルフ
ィニル〕エチル｝ピロリジン（１８２ｍｇ）を、実施例
１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付
し、得られた反応生成物をシルカゲル分取薄層クロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
９：１；三重展開）にて精製し、標題化合物（１３４ｍ
ｇ）を得た（表４参照）。

【００６８】実施例１６ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−ｐ−トリルスルフィニ
ル〕アセチル｝ピロリジン（化合物１６） Ａ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）
−ｐ−トリルスルフィニル〕エチル｝ピロリジン ジイソプロピルアミン（０．２６ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍ
ｌ）溶液に−７８℃で１．６２Ｍｎ−ブチルリチウム−
ヘキサン溶液（１．１２ｍｌ）を滴下し０℃で０．５時
間攪拌した。反応液を−３０℃に冷却し、（Ｓ）−
（−）−メチルｐ−トリル スルホキシド（２５５ｍ
ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴下し、０℃で０．５時
間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却後、公知のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリナ
ール（３００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴下し
た。０．５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水を加
え、室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム−メ
タノール）にて精製し標題化合物（３８８ｍｇ）をえ
た。

【００６９】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−ｐ−ト
リルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルーＬ−
プロリル）−２−｛１−ヒドロキシ−２−〔（Ｓ）−ｐ
−トリルスルフィニル〕エチル｝ピロリジン（３５７ｍ
ｇ）を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−
ＤＣＣ酸化に付し、得られた反応生成物を中圧シルカゲ
ルカラムクロマタグラフィー（溶離液；クロロホルム：
メタノール＝９９：１）にて精製し、標題化合物（１６
２ｍｇ）を得た（表４参照）。

【００７０】実施例１７ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｒ）−ｐ−トリルスルフィニ
ル）アセチル〕ピロリジン（化合物１７） （Ｓ）−（−）−メチルｐ−トリルスルホキシドのかわ
りに（Ｒ）−（＋）−メチルｐ−トリルスルホキシド
（４３ｍｇ）を用い、実施例１６の場合と同じ操作によ
り標題化合物（３２ｍｇ）を得た（表５参照）。

【００７１】実施例１８ （２Ｓ）−２−｛〔（Ｓ）−４−メトキシフェニルスル
フィニル〕アセチル｝−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（化合物１８） Ａ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリン ４−フェニル酪酸のかわりに３−フェニルプロピオン酸
（１３．６７ｇ）を用い、実施例７のＡ）Ｂ）の場合と
同じ操作により標題化合物（１７．３６ｇ）を得た。

【００７２】Ｂ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン ベンジルエステル Ｌ−プロリン ベンジルエステル塩酸塩（０．９８ｇ）
の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、Ｎ−メチ
ルモルホリン（０．４９ｍｌ）、Ｎ−（３−フェニルプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン（１．００ｇ）及びＨＯＢ
ｔ（０．６０ｇ）を加えた。−２５℃に冷却後、ＤＣＣ
（０．９２ｇ）を加え、ー２５℃から０℃で２時間、次
いで室温で１４時間攪拌した。反応液を、実施例５の
Ａ）の場合と同様にして処理し、精製し、標題化合物
（１．３９ｇ）を得た。

【００７３】Ｃ）（Ｓ）−（−）−４−メトキシフェニ
ルメチルスルホキシド チタニウムテトライソプロポキ
シド（１．４９ｍｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液
に（Ｓ，Ｓ）−酒石酸ジエチル（１．７１ｍｌ）と水
（９０μｌ）を加え室温で２０分間攪拌した。１−メト
キシ−４−（メチルチオ）ベンゼン（０．６９ｍｌ）を
滴下後、反応液を−２０℃に冷却し、３．０７Ｍｔ−ブ
チルヒドロペルオキシド−トルエン溶液（１．８ｍｌ）
を滴下し−２０℃で１５時間攪拌した。水（０．９ｍ
ｌ）を加えて更に−２０℃で１時間、次いで室温で１時
間攪拌した。少量のアルミナを加えた後、反応液をセラ
イトを用いて吸引濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄し
た。濾液と洗液を合わせ、５％水酸化ナトリウム−飽和
食塩水を加え室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル）にて
精製して得られた残渣（７３０ｍｇ）をエーテル−ペン
タンより再結晶し、［α］_Ｄ−１０３゜（ｃ＝１．９
８、アセトン）の標題化合物（５８６ｍｇ）を得た。 Ｄ）（２Ｓ）−２−｛〔（Ｓ）−４−メトキシフェニル
スルフィニル〕アセチル｝−１−〔Ｎ−（３−フェニル
プロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン ジイソプロピルアミン（０．１３ｍｌ）のＴＨＦ（８ｍ
ｌ）溶液に、−７８℃で１．６２Ｍｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液（１．２ｍｌ）を滴下し、０℃で０．５
時間攪拌した。反応液を−３０℃に冷却後、（Ｓ）−
（−）−４−メトキシフェニル メチル スルホキシド
（１５７ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下し、０℃
で０．５時間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却後、Ｎ
−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−
プロリン ベンジルエステル（４００ｍｇ）のＴＨＦ
（８ｍｌ）溶液をす早く加え０．５時間攪拌した。反応
液を実施例１６のＡ）の場合と同様に処理して得られた
反応混合物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９９：１）にて
精製し標題化合物（１９５ｍｇ）を得た（表５参照）。

【００７４】実施例１９ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（Ｓ）−ｐ−トリルスルフィ
ニル〕アセチル｝ピロリジン（化合物１９） （Ｓ）−（−）−４−メトキシフェニルメチルスルホキ
シドのかわりに（Ｓ）−（−）−メチル ｐ−トリルス
ルホキシド（１４２ｍｇ）を用い、実施例１８のＤ）の
場合と同じ操作により得られた油状物（２３１ｍｇ）を
ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し無色針状の標題化合
物（１６０ｍｇ）を得た（表５参照）。

【００７５】実施例２０ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（Ｓ）−フェニルスルフィニ
ル〕アセチル｝ピロリジン（化合物２０） Ａ）（Ｓ）−（−）−メチル フェニルスルホキシド １−メトキシ−４−（メチルチオ）ベンゼンのかわりに
チオアニソール（５．８７ｍｌ）を用い、実施例１８の
Ｃ）の場合ど同じ操作により［α］_Ｄ−１２５°（Ｃ＝
１．８１、アセトン）の標題化合物（４．６３ｇ）を得
た。

【００７６】Ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（３−フェニル
ブロピオニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（Ｓ）−フ
ェニルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン （Ｓ）−（−）−４−メトキシフェニル メチル スル
ホキシドのかわりに（Ｓ）−（−）−メチルフェニルス
ルホキシド（１２９ｍｇ）を用い、実施例１８のＤ）の
場合と同じ操作により得られた結晶性物質（２０２ｍ
ｇ）をヘキサン−酢酸エチルより再結晶し無色針状の標
題化合物（１５５ｍｇ）を得た（表５参照）。

【００７７】実施例２１ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔（４−メトキシフェノキシ）アセチ
ル〕ピロリジン（化合物２１） Ａ）（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エ
チル〕ピロリジン 実施例１のＡ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（１，２−エポキシエチル）ピロ
リジン（１１．７０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液
に４−メトキシフェノール（１３．６０ｇ）と１Ｍナト
リウムメトキシド−メタノール溶液（５４．９ｍｌ）を
加え、７０℃で１８時間攪拌した。反応液を飽和塩化ア
ンモニウム水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し標題化合
物（１４．２０ｇ）を得た。

【００７８】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチ
ル〕ピロリジン（１４．０３ｇ）に４Ｎ塩酸−ジオキサ
ン（２２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）
に溶かし、実施例１のＣ）の場合と同様にして、公知の
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン（１０．
７０ｇ）と縮合することにより標題化合物（１１．１０
ｇ）を得た。

【００７９】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔（４−メトキシフ
ェノキシ）アセチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェノキシ）エチル〕ピロリジン（１０．９４ｇ）を
実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸
化に付し、標題化合物 （１０．７８ｇ）を得た（表６
参照）。

【００８０】実施例２２ （２Ｓ）−２−（フェノキシアセチル）−１−〔Ｎ−
（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリ
ジン（化合物２２） Ａ）（２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−
Ｌ−プロリル〕ピロリジン 実施例４のＡ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキ
シエチル）ピロリジン（１．２０ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオ
キサン（２０ｍｌ）に溶かし、室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（９ｍ
ｌ）に溶かし、実施例１のＣ）の場合と同様にして、実
施例１８のＡ）で調製したＮ−（３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（０．９６ｇ）とと縮合すること
により標題化合物（４６１ｍｇ）を得た。

【００８１】Ｂ）（２Ｓ）−２−（フェノキシアセチ
ル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−
プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエチ
ル）−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−
プロリル〕ピロリジン（４２５ｍｇ）を、実施例１の
Ｄ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、
標題化合物（１５２ｍｇ）を得た（表６参照）。

【００８２】実施例２３ （２Ｓ）−２−〔（４−メトキシフェノキシ）アセチ
ル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｌ−
プロリル〕ピロリジン（化合物２３） Ａ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニル
プロピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン 実施例２１のＡ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（４５５ｍ
ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン（７ｍｌ）に溶かし室温で
０．５時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残
渣をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶かし、実施例１のＣ）の場合
と同様にして、実施例１８のＡ）で調製したＮ−（３−
フェニルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（３３５ｍｇ）
と縮合することにより標題化合物（１３８ｍｇ）を得
た。

【００８３】Ｂ）（２Ｓ）−２−〔（４−メトキシフエ
ノキシ）アセチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロピ
オニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシー２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（３−フェニルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン（１２８ｍｇ）
を、実施例１のＤ）の場合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣ
Ｃ酸化に付し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た（表６参
照）。

【００８４】実施例２４ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（フェノキシアセチル）ピロリジン
（化合物２４） Ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノ
キシエチル）ピロリジン 実施例４のＡ）で調整した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキ
シエチル）ピロリジン（１．９３ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオ
キサン（３１ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌し
た。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣をＤＭＦ（１５
ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−プロリン（１．３６ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン
（０．６９ｍｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ）及びＤＣＣ
（１．３０ｇ）を用い、実施例１のＣ）の場合と同様に
縮合反応を行うことにより標題化合物（２．１０ｇ）を
得た。

【００８５】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−（１−ヒドロキシ−
２−フェノキシエチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−プロリル〕−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシ
エチル）ピロリジン（０．９９ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキ
サン（１３ｍｌ）に溶かし室温で０．５時間攪拌した。
反応液を濃縮乾燥して得られた残渣を塩化メチレン（１
０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン
（０．２７ｍｌ）とベンジルイソシアネート（０．３０
ｍｌ）を順次滴下した。１．５時間攪拌後、反応液を氷
水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｎ塩
酸、飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘ
キサン混液より再結晶し標題化合物（０．８５ｇ）を得
た。

【００８６】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−（フェノキシアセチ
ル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（１−ヒドロキシ−２−フェノキシエ
チル）ピロリジン（７９８ｍｇ）を実施例１のＤ）の場
合と同様にしてＤＭＳＯ−ＤＣＣ酸化に付し、処理後酢
酸エチル−ヘキサン混液より再結晶し標題化合物（４２
７ｍｇ）を得た（表６参照）。

【００８７】実施例２５ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（４−メトキシフェノキシアセチル）
ピロリジン（化合物２５） Ａ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン 実施例２１のＡ）で調製した（２Ｓ）−１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（１．５７
ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン（２３ｍｌ）に溶かし室温
で１時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥して得られた残渣
をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリン（１．００ｇ）、Ｎ−メチル
モルホリン（０．５１ｍｌ）、ＨＯＢｔ（０．７５ｇ）
及びＤＣＣ（０．９６ｇ）を用い、実施例１のＣ）の場
合と同様に縮合反応を行うことにより標題化合物（１．
４１ｇ）を得た。

【００８８】Ｂ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジン （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチル〕ピロリジン（７２２ｍｇ）
を、実施例２４のＢ）の場合と同様にして、４Ｎ塩酸−
ジオキサン処理後、ベンジルイソシアネート（０．２１
ｍｌ）と反応させ標題化合物の結晶を（５９６ｍｇ）得
た。

【００８９】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル−Ｌ−ブロリル）−２−（４−メトキシフェ
ノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェノキシ）エチル〕ピロリジン（５５７ｍｇ）をＤ
ＭＳＯ（３ｍｌ）、ベンゼン（１．５ｍｌ）、トリエチ
ルアミン（０．６ｍｌ）の混液に溶かし、氷冷下、三酸
化イオウーピリジン錯体（０．５２ｇ）を加えた。５〜
１０℃で１時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重そう水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃
縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン混液より再結晶
し、標題化合物を（３７４ｍｇ）得た（表７参照）。

【００９０】実施例２６ （２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−４−メトキシフェニルス
ルフィニル〕アセチル｝ピロリジン（化合物２６） Ａ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−
Ｌ−プロリン ベンジルエステル Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩 （３．３７ｇ）
の塩化メチレン懸濁液（６０ｍｌ）に、氷冷下、Ｎ−メ
チルモルホリン（１．５４ｍｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−Ｌ−プロリン（３．００ｇ）、ＨＯＢｔ
（２．０８ｇ）及び水溶性カルボジイミド塩酸塩（２．
９５ｇ）を順次加え１時間攪拌した。室温でさらに１７
時間攪拌後、反応液を酢酸エチル中に注ぎ、１Ｎ塩酸、
飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル）
にて精製し、標題化合物（５．００ｇ）を得た。

【００９１】Ｂ）Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−
プロリンベンジルエステル（３．６０ｇ）を実施例２４
のＢ）の場合と同様にして４Ｎ塩酸−ジオキサン処理
後、ベンジルイソシアネート（１．２ｍｌ）と反応させ
標題化合物の結晶（２．９８ｇ）を得た。

【００９２】Ｃ）（２Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルアミノ
カルボニル−Ｌ−プロリル）−２−｛〔（Ｓ）−４−メ
トキシフェニルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プ
ロリン ベンジルエステル（２．００ｇ）と実施例１８
のＣ）で調製した（Ｓ）−（−）−４−メトキシフェニ
ル メチル スルホキシド（７８０ｍｇ）を用い、実施
例１８のＤ）の場合と同様の反応を行うことにより、無
色針状晶の標題化合物を（６２９ｍｇ）得た（表７参
照）。

【００９３】実施例２７ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−メトキシベンジルアミノカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−｛〔（Ｓ）−４−メ
トキシフェニルスルフィニル〕アセチル｝ピロリジン
（化合物２７） Ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル クロロ蟻酸トリクロロメチル（０．２８ｍｌ）のＴＨＦ
溶液（４０ｍｌ）に、−２０℃にて、４−メトキシベン
ジルアミン（０．６１ｍｌ）とトリエチルアミン（０．
６５ｍｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）を１０分間で滴下
した。１時間攪拌後、実施例２６のＡ）で調製したＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロ
リンベンジルエステルを４Ｎ塩酸−ジオキサン処理して
得たＬ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸
塩（１．５７ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）及び
トリエチルアミン（１．３ｍｌ）を順次滴下し０．５時
間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１Ｎ塩酸、飽和重そう水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢
酸エチル）にて精製し標題化合物を（１．３４ｇ）得
た。

【００９４】Ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−メトキシ
ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
｛〔（Ｓ）−４−メトキシフェニルスルフィニル〕アセ
チル｝ピロリジン Ｎ−（４−メトキシベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−
プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル（１．３０
ｇ）と実施例１８のＣ）で調製した（Ｓ）−（−）−４
−メトキシフェニルメチルスルホキシド（４８０ｍｇ）
を用い、実施例１８のＤ）の場合と同様の反応を行うこ
とにより、無色針状晶の標題化合物（４６０ｍｇ）を得
た（表７参照）。

【００９５】実施例２８ （２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−メトキシベンジルアミノカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−（４−メトキシフェ
ノキシアセチル）ピロリジン（化合物２８） Ａ）（２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−メトキシ
ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕ピリジン クロロ蟻酸トリクロロメチル（０．２０ｍｌ）、４−メ
トキシベンジルアミン（４４９ｍｇ）、トリエチルアミ
ン（０．４５ｍｌ＋０．８９ｍｌ）及び実施例２５の
Ａ）で調製した（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−〔１−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕ピロリジンを
４Ｎ塩酸一ジオキサン処理して得た（２Ｓ）−２−〔１
−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチ
ル〕−１−（Ｌ−プロリル）ピロリジン塩酸塩（１．１
８ｇ）を用い、実施例２７のＡ）と同様の反応を行うこ
とにより標題化合物（６６１ｍｇ）を得た。

【００９６】Ｂ）（２Ｓ）−１−〔Ｎ−（４−メトキシ
ベンジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕−２−
（４−メトキシフエノキシアセチル）ピロリジン （２Ｓ）−２−〔１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェノキシ）エチル〕−１−〔Ｎ−（４−メトキシベン
ジルアミノカルボニル）−Ｌ−プロリル〕ピロリジン
（６１４ｍｇ）を、実施例２５のＣ）の場合と同様にし
て、三酸化イオウ−ピリジン錯体（０．３７ｇ）を用い
て酸化することにより無色針状晶の標題化合物（３８７
ｍｇ）を得た（表７参照）。これら化合物１乃至２８の
理化学的性状は表１乃至表７に示した。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】 また、本発明はこれら実施例に限られるものでないこと
は勿論であり、例えば、表８に示した化合物２９乃至４
４も本発明に属するものである。

【表８】

【００８５】次に、本発明に係る前記一般式〔１〕で示
されるプロリン誘導体のｉｎ ｖｉｔｒｏ系におけるプ
ロリルエンドペプチダーゼ阻害活性及び各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性について試験を行った。 試験例１ プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 ０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）２６７５μｌ、本発明化合物の０．１Ｍリン酸カリ
ウム−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１００μｌ
及びラットの脳より抽出したプロリルエンドペプチダー
ゼの２５ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液溶液（１２３単位
／１，ｐＨ６．８，１ｍＭジチオスレイトール及び０．
５ｍＭ ＥＤＴＡを含む。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，
３５，５２７（１９８０）に記載の方法を用いた）１０
０μｌの混合液を、３０℃で３０分間プレインキュベー
トした。これに０．２ｍＭ ７−（Ｎ−スクシニル−グ
リシル−プロリル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の０．１Ｍリン酸カリウム
−ナトリウム緩衝液溶液（ｐＨ７．０）１２５μｌを加
え、３０℃で１時間インキュベートした。反応液を氷中
（０℃）にひたして反応を停止し、１０分後に励起波長
３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおける蛍光強度（ａ
_１）を測定した。同時に上記の系で、プロリルエンドベ
プチダーゼ溶液の代わりに２５ｍＭリン酸ナトリウム緩
衝液（ｐＨ６．８，１ｍＭ ジチオスレイトール及び
０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む）を用いた実験と、本発明
化合物溶液の代わりに０．１Ｍリン酸カリウム−ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ７．０）を用いた実験を行い、各々、
蛍光強度ａ_２およびａ_３を測定した（蛋白質核酸酵素、
２９，１２７（１９８４）参照）。プロリルエンドペプ
チダーゼ阻害率を数１により計算し、５０％阻害に必要
な濃度（ＩＣ_５０）を片対数グラフを用いて求めた。試
験結果を表９に示す。

【数１】

【表９】 本試験結果から明らかなように、本発明化合物はプロリ
ルエンドペブチダーゼに対して優れた阻害活性を有する
ことが認められた。

【００８６】試験例２ 各種蛋白質分解酵素に対する阻害活性 本発明化合物について所定濃度における各種蛋白質分解
酵素に対する阻害活性の特異性について試験したとこ
ろ、表１０からも明かな通り、本発明化合物はプロリル
エンドペプチダーゼを特異的に阻害することが認められ
た。

【表１０】 なお、プロリルエンドペプチダーゼを除く各種蛋白質分
解酵素阻害活性の測定方法及び阻害率の算出方法は、下
記のとおりである。

【００８７】●トリプシン阻害活性の測定 本試験においては、測定用緩衝液としては５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を使用した。同緩衝液８
５０μｌ、本発明化合物の同緩衝液溶液５０μｌ及びト
リプシン（ウシ膵臓由来、シグマ社製）の０．０２μＭ
同緩衝液溶液５０μｌの混合液に、７−（プロリル−フ
ェニルアラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンア
ミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液
溶液５０μｌを加え、３０℃で１時間インキュベートし
た。反応液を氷中（０℃）に浸して反応を停止し、１時
間後に励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４０ｎｍにおけ
る蛍光強度（ｂ_１）を測定した。同時に上記の系で、ト
リプシン溶液の代わりに同緩衝液を用いた実験と、本発
明化合物溶液のかわりに同緩衝液を用いた実験を行い、
同様にして、各々蛍光強度（ｂ_２）及び（ｂ_３）を測定
した。

【００８８】●キモトリプシン阻害活性の測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてキモトリプシン（ウシ膵臓
由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質
溶液として７−（Ｎ−スクシニル−ロイシル−ロイシル
−バリル−チロシル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｃ_１，ｃ
_２及びｃ_３を測定した。

【００８９】●ロイシンアミノペプチダーゼ阻害活性の
測定 測定用緩衝液として５０ｍＭトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、酵素溶液としてロイシンアミノペプチダー
ゼ（ブタ腎臓由来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液
溶液を、基質溶液として７−ロイシル−４−メチルクマ
リンアミド（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同
緩衝液溶液を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強
度ｄ_１，ｄ_２及びｄ_３を測定した。

【００９０】●エラスターゼ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１ｍＭトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ
８．５）を、酵素溶液としてエラスターゼ（ブタ膵臓由
来、シグマ社製）の０．２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶
液として７−（Ｎ−スクシニル−アラニル−プロリル−
アラニル）−４−メチルクマリンアミド（（株）ペプチ
ド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液を用い、上記と
全く同様にして、各々蛍光強度ｅ_１，ｅ_２及びｅ_３を測
定した。

【００９１】●カテプシンＢ阻害活性の測定 測定用緩衝液として１００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液
（ｐＨ６．０；１．３３ｍＭ ＥＤＴＡ・Ｎａ_２を含
む）を、酵素溶液としてカテプシンＢ（ウシ脾臓由来、
シグマ社製）の０．０２μＭ同緩衝液溶液を、基質溶液
として７−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニル
アラニル−アルギニル）−４−メチルクマリンアミド
（（株）ペプチド研究所製）の２００μＭ同緩衝液溶液
を用い、上記と全く同様にして、各々蛍光強度ｆ_１，ｆ
_２及びｆ_３を測定した。この様にして測定した蛍光強度
ｘ_１，ｘ_２及びｘ_３（ｘはｂ，ｃ，ｄ，ｅ及びｆを表
す）を用い、各種蛋白質分解酵素に対する阻害率を数２
により計算した。

【数２】

【００９２】

【発明の効果】本発明に係る前記一般式〔１〕で示され
る新規プロリン誘導体は、プロリルエンドペプチダーゼ
に対しては非常に強い阻害活性を有するが、トリプシ
ン、キモトリプシン、ロイシンアミノペプチダーゼ、エ
ラスターゼ、カテプシンＢ等のプロテアーゼに対しては
全く作用しないか、あるいは極めて弱い阻害活性しか示
さないことが認められ、これよりプロリン残基を含む脳
内のホルモン、神経伝達物質や、学習、記憶に関与して
いると考えられているペブチド、例えば、ＴＲＨ、サブ
スタンスＰ、ノイロテンシン、バソプレシン等の分解、
不活性化を特異的に抑制する化合物であると考えられ
る。従って、本発明化合物はホルモン、神経伝達物質を
介した諸疾患の症状改善に有効な貢献をなすことが期待
できるとともに、痴呆の中核症状に直接作用する抗痴呆
薬または抗健忘剤として、痴呆及び健忘症の予防及び／
または治療に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩田 邦男 神奈川県秦野市名古木23番地 日本たばこ 産業株式会社安全性研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】一般式〔１〕 【化１】 〔式中、 Ｂは 【化２】 Ｗは 【化３】 又はＣＨ_３−を（但し、Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子
   又は低級アルコキシ基を意味する）、Ｘは−Ｓ−，−Ｓ
   Ｏ−，−ＳＯ_２−，−Ｏ−又は−ＮＨ−を、Ｒは 【化４】 又は低級アルキル基を（但し、１は０乃至３の整数を、
   Ｙ及びＺは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
   フッ素原子で置換されてもよい低級アルキル基、アミノ
   基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基を意味する。
   更にＹとＺは一緒になって飽和または不飽和の五および
   六員環を形成してもよい）、ｎは１乃至６の整数を意味
   する〕で示される新規なプロリン誘導体。