JP2009508896A - 新規カルボン酸誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規アリールアルキルカルボン酸誘導体、より具体的には、アリールアルキルカルボン酸と天然の無毒性ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ化合物とのアシル化物およびこれを含む組成物に関する。この組成物は、好ましくは、化粧製剤である。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規なアリールアルキルカルボン酸誘導体、より具体的には、アリールアルキルカルボン酸と天然の無毒性ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ化合物とのアシル化物およびこれらを含む組成物に関する。この組成物は、好ましくは化粧製剤である。
より詳細には、本発明は、一般式、
［Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ］ｍ−Ｘ （Ｉ）
（式中、Ｐｈは、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ｎは、１または３であり、ｍは、少なくとも１である整数であり、Ｘは、少なくとも１個のヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基を有する天然の無毒性化合物に由来する部分であって、上記ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基から水素原子を除くことによって形成される部分であり、ただしＸは、アミノ酸でも６個までのアミノ酸を含むペプチドでもない）の化合物に関する。
「天然の無毒性ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ化合物」という用語には、ビタミン類、テルペン類、クロマン類、フラボン類、カテコール類、ピリミジン類等の天然の化合物に加えて、［Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ］ｍ部分に結合しやすいように変性されたこれらの合成誘導体または類縁体が含まれる。
本発明により提供される化合物は、しわの治療のみならず、表皮の厚化、皮膚の脂質バリアの修復、抜け毛の防止、および育毛の改善に特に有用であることが見出された。
人間の皮膚には一定の正常な角化過程を辿っており、これによって皮膚に特有の外観が与えられる。ところが、じめじめして寒い天候、風、光損傷、日光により誘発される炎症、雨や雪といった偶発的要因や外的要因によってこの正常な皮膚の状態が乱され、これが肌荒れ、鱗屑の形成（例えば頭皮表面）、過剰な角質化、および同様の現象となって現れる。さらに、皮膚が老化する過程においては、特に皮膚の構造および機能の変化に反映される様々な徴候が現れる。このような徴候の一つが細かい筋と深いしわの出現で、その大きさと数は年齢とともに増加する。皮膚の微細な起伏は均一性を失っていき、異方性を示すようになる。加齢に伴い、皮膚はそれを荒らす内部または外部からの影響に対する過敏さを増し、これによって痒みや発赤が生じ、特に手および顔面においては、色素異常症によるさらに濃いシミさえも生じる場合がある。これらの好ましくない徴候によって、本人が望まない年齢判断をされてしまう場合もある。
化粧製剤は基本的にスキンケアに有用である。スキンケアの美容上の目的の一つは、環境による影響（例えば、ＵＶ光、埃、化学物質、微生物）や内因性物質（例えば、水分、天然の脂質、電解質）の喪失に対するバリアとしての皮膚本来の機能を強化または回復させることにある。この機能が損なわれると、有害物質やアレルゲン物質の再吸収が増加したり微生物による攻撃を受ける可能性があり、その結果として、毒性反応または皮膚アレルギー反応が起こる。
スキンケアの他の目的は、毎日の洗浄によって皮膚から失われる脂質および水分を補うことにある。このことは、本来の再生能力が十分でない場合は特に重要である。さらに、スキンケア製品は、環境による影響、特に日光および風に対する防御を行うとともに、皮膚の老化を遅らせるべきである。
皮膚バリアの脂質合成を最適化することと一緒に表皮の強化または厚化を行うと皮膚のバリア能力を回復させることができ、したがって、化粧的な価値が非常に高くなる。経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）が低下することは、皮膚のしわの出現を防ぐ最初の防衛線としても作用する脂質バリアが損なわれていないことの表れである。
しわに対抗する他の方策は、真皮中のコラーゲンの合成を刺激することである。コラーゲンマトリックスに影響を及ぼす変性過程は数多くあり、これは外的要因（例えば、紫外線、一般的な汚染、特にタバコの煙）や内的要因により誘発されて、任意の慢性または亜慢性の炎症を引き起こす。修復効力が破壊および／または損なわれていると、真皮の巨視的構造がより密で弾力性の低いものになり、今度はこれが原因となって深いしわが形成される。真皮のコラーゲンまたは他の構造蛋白質のデノボ合成を促すことは、既に出来てしまったしわを減らすとともに新たなしわの出現を予防する有効な治療法であると考えられている。
抗老化化粧料にとって特に重要なことは、通常の代謝レベルを一定かつ有益な水準に維持するために皮膚細胞の老化を抑制することにある。
抜け毛および脱毛症は人の持つ一般的な悩みである。男性にも女性にも起こる抜け毛の最も一般的な形態には、禿頭症型またはアンドロゲン性脱毛症型がある。
毛包の大きさは、浅層にある小さな軟毛性毛包から深層に及ぶ大きな終末性毛包まである。毛包の成長周期には、テロゲン期（休止）、アナゲンＩ〜ＩＩＩ期（発毛）、アナゲンＩＶ〜ＶＩ期（成長）、およびカタゲン期（退行）がある。
アンドロゲン性脱毛症を発症すると毛包の大きさが除々に退縮し、色素を含む太い毛髪繊維（硬毛）を作る大きな終末性毛包が、色素を含まない細い毛髪繊維（軟毛）を作る小さな軟毛性毛包に変化する。さらには、成長中のアナゲン期の毛包の比率が低下する。
化粧製剤、特にしわの治療および育毛促進用の化粧製剤に関する様々な文献が存在する。包括的な文献としては、例えば、ＧＢ９０６０００号明細書、ＥＰ−Ａ６９９４２９号明細書、または国際公開第０３／０８６３４２号パンフレットを参照することができる。
皮膚の老化の徴候を予防して食い止めるか、皮膚の外観を改善するか、または抜け毛を治療もしくは予防するための様々な技術が存在するが、依然としてより効果の高い成分が求められている。
本発明により解決すべき課題は、しわの治療および／または予防、表皮の厚化、ならびに抜け毛の予防および／または治療に特に有用な新規化合物、このような新規化合物を含む組成物、特に化粧製剤に加えて、環境的もしくは他の外的影響または加齢に起因する皮膚の老化に伴って認められる他の状態に対抗するのに有用な製剤を提供することにある。この新規化合物は、周知の化粧上有効な化合物の活性に匹敵する活性を有するべきであるが、好ましくは、従来技術の化合物に優る活性を有するべきである。
この課題は、特定のアリールアルキルカルボン酸と天然の無毒性ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ化合物とのアシル化物が、化粧用およびそれに関連する医薬用として、特にしわおよび抜け毛の治療および予防ならびに表皮の厚化に有効なだけでなく、外的もしくは環境的危険因子または皮膚の自然な老化によって引き起こされ得る皮膚の老化の影響の改善にも有効であるという予期せぬ発見に基づいて解決される。
したがって、一態様においては、本発明は、上に示した一般式（Ｉ）で表される化合物に関する。他の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、特に化粧製剤に関する。さらなる他の態様においては、本発明は、しわおよび抜け毛の治療および予防ならびに表皮の厚化のためだけでなく、外的もしくは環境的危険因子または皮膚の自然な老化によって引き起こされ得る皮膚の老化の影響を改善するための式（Ｉ）の化合物の使用と、この種の治療を必要としている人の皮膚の適切な部位に式（Ｉ）の化合物を含む外用組成物を有効量投与することによる、上述の状態を治療および予防する方法とに関する。
他の実施態様においては、本発明は、しわまたは乾燥肌または敏感肌または健全な皮膚の生体恒常性がマイナスの方向に働く（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）ことによって起こる任意の症状の治療または予防、育毛促進、抜け毛防止、表皮の厚化、抗ニキビ、皮膚細胞の老化抑制、光損傷の予防または治療、酸化ストレス現象の予防または治療、セルライトの予防または治療、色素異常症および／または皮膚の色調さえもの予防または治療、セラミドおよび脂質の合成障害の予防および治療、皮脂の過剰生産の予防、皮膚中のマトリックスメタロプロテアーゼまたは他のプロテアーゼ活性の低下、炎症性皮膚状態（アトピー性湿疹、多形日光疹、乾癬、尋常性白斑等）の治療および予防、皮膚の痒みまたは炎症の予防および治療のための方法であって、式（Ｉ）の化合物を含む有効量の組成物を、この種の治療を必要とする人の皮膚の適切な部位に適用することを含む、方法に関する。
「有効量」という用語は、生理的効果を得るのに必要な量を指す。この生理的効果は、単回適用または反復適用によって達成され得る。適用される投与量は、当然ながら、特定の組成物の生理学的特徴ならびにその投与方式および経路；レシピエントの年齢、健康状態、および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療頻度；式（Ｉ）の化合物の外用組成物中の濃度；所望の効果等の既知の因子に応じて変化し得るものであり、また、当業者によって調節することが可能である。
皮膚に適用される外用組成物の量は、組成物中の有効成分すなわち式（Ｉ）の化合物の濃度および所望の化粧効果または薬効に応じて変化する。適用は、例えば、クリームを皮膚に塗布するように適用してもよい。通常、クリームは、２ｍｇクリーム／ｃｍ２皮膚の量で塗布される。しかしながら、皮膚に適用される組成物の量は決定的な要素ではなく、特定の量の組成物を適用して所望の効果を達成できない場合は、例えば組成物をより多く適用するかまたはより多くの有効成分を含む組成物を適用することによって有効成分をより高濃度で使用してもよい。
式（Ｉ）の範囲内の化合物の好ましい群は、Ｐｈが非置換のフェニルであるものである。Ｐｈが置換されたフェニルである場合、フェニル環は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されていてもよい。好ましい置換されたフェニル部分は、Ｃ１〜６アルコキシ、特にメトキシフェニルでモノ置換されたフェニルである。
本発明のすべての実施形態において、ｍが１である式（Ｉ）の範囲内の化合物が好ましい。本発明による最も好ましい化合物は、残基［Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ］ｍがフェニル酪酸から誘導され、かつｍが１である、式（Ｉ）の範囲内の化合物である。
式（Ｉ）のＸ部分が誘導される、少なくとも１個のヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基を有する天然の無毒性化合物は、化粧用途に使用可能な任意の化合物であってもよい。この種の化合物には、例えば、脂溶性ビタミン誘導体およびその類縁体、水溶性ビタミン、その誘導体または類縁体、炭水化物、α−ヒドロキシカルボン酸類、脂肪族アルコール類、およびポリオール類、アミノアルコール類、クロマン類、およびフラボン類、その誘導体および類縁体、ピリミジン類もしくはプリン類またはその類縁体、テルペン類、ならびにカテコール類があり、具体例としては（括弧内はＣＡＳ番号）、開環または環状形態のグルコース（５０−９９−７）、ＤＬ−α−トコフェロール（１０１９１−４１−０）等のトコフェロール類、パンテノール（８１−１３−０）、パントテン酸（７９−８３−４）、ビタミンＢ６（６５−２３−６）等のピリドキシン類、キネチン（５２５−７９−１）、バニリン（１２１−３３−５）、フェンコール（１６３２−７３−１）、ケルセチン（１１７−３９−５）、オウゴニン（６３２−８５−９）、デルフィニジン（５２８−５３−０）、シリマリン（６５６６６−０７−１）、ゴッシピン（６５２−７８−８）、エクオール（５３１−９５−３）、シキミ酸（１３８−５９−０）、グラミン（８７−５２−５）、カルニチン（４６１−０６−３）、グルタチオン（７０−１８−８）、ギンクゲチン（４８１−４６−９）、インスリン（１１０６１−６８−０）、ファルネソール（１０６−２８−５）、チアミン（６７−０３−８）、リボフラビン（８３−８８−５）、ビサボロール（２３０８９−２６−１）、アスコルビン酸（５０−８１−７）、ステイ−Ｃ（Ｓｔａｙ−Ｃ）５０（６６１７０−１０−３）、葉酸（５９−３０−３）、ダイゼイン（４８６−６６−８）、ゲニステイン（４４６−７２−０）、レスベラトロール（５０１−３６−０）、ベタニン（７６５９−９５−２）、フィタントリオール（７４５６３−６４−７）、レチノール（６８−２６−８）、ビタミンＤ３（６７−９７−０）、ハイ−Ｄ（Ｈｙ−Ｄ）（６３２８３−３６−３）、アスタキサンチン（７５４２−４５−２）、ルテイン（１２７−４０−２）、ゼアキサンチン（１４４−６８−３）、アルファ−ヒドロキシフィタン酸（１４７２１−６８−７）、ベータ−シトステロール（６４９９７−５２−０）、メントール（８９−７８−１）、アラントイン（９７−５９−６）、エピガロカテキンガラート（ＥＧＣＧ）（９８９−５１−５）、グリセロール（５６−８１−５）、フィトール（１５０−８６−７）、乳酸（５０−２１−５）、ビオチン（５８−８５−５）、フィタン酸（１４７２１−６６−５）、およびテトラデシルチオ酢酸（２９２１−２０−２）が挙げられる。
好ましくは、式（Ｉ）のＸ部分が誘導される、少なくとも１個のヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基を有する天然の無毒性化合物は、
脂溶性ビタミンまたは誘導体もしくは類縁体、特に、トコフェロール、カロテノイド、およびビタミンＤ３、またはそのヒドロキシル誘導体；
ビタミンＢもしくはビタミンＣ群に属する水溶性ビタミン、その誘導体、またはその類縁体、特に、パンテノール、パントテン酸、ピリドキシン、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、２−ヒドロキシエチルニコチンアミド、葉酸、アスコルビン酸、またはアスコルビン酸リン酸エステル、中でも特に、ニコチンアミド、２−ヒドロキシエチルニコチンアミド、パンテノール、アスコルビン酸、またはアスコルビン酸リン酸エステル；
クロマン、フラボン、これらの誘導体および類縁体、特に、エクオール、ケルセチン、デルフィニジン、シリマリン、ダイゼイン、またはゲニステイン；
ピリミジンもしくはプリンまたはその類縁体、特に、キネチンまたはアラントイン；
テルペン、好ましくは、ファルネソール、ビサボロール、フィトール、およびメントール、特にビサボロール；または
カテコール、特にエピガロカテキンガラートである。
Ｘ部分が誘導される化合物すなわち式ＸＨの化合物として特に興味深いものは、パンテノール、ビサボロール、キネチン、および２−ヒドロキシエチルニコチンアミドである。
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、ニコチン酸２−ヒドロキシエチルアミドのフェニル酪酸エステル、グリセロール−１−フェニルブチレート−３−ニコチネート、およびフィタン酸２−ヒドロキシエチルアミドのフェニル酢酸エステルがある。
本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい：
４−フェニル酪酸２−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−エチルエステル
４−フェニル酪酸３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピルエステル
Ｎ−フラン−２−イル−メチル−４−フェニル−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ブチルアミド
４−フェニル酪酸１，５−ジメチル−１−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル）−ヘキサ−４−エニルエステル。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、それ自体周知の、例えば実施例に開示された方法またはそれに類似した方法で調製してもよい。通常、式（Ｉ）の化合物は、式ＸＨ（式中、Ｘは、上記と同義である）の化合物を式Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨの化合物またはその反応性誘導体でアシル化することによって調製することができる。
本発明のアシル化は、それ自体周知の方法で実施してもよい。好適には、アシル化は、ハロゲン化物（例えば、塩化物または臭化物）等の反応性誘導体を用いて、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の脂肪族アミン）または無機塩基（水素化ナトリウム、アルカリ炭酸塩等）の存在下に実施される。必要に応じて、アシル化剤との反応性を有するがアシル化したくない任意の基を保護しなければならない。したがって、多官能性分子のアシル化には、互いに無関係に安定（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｌｙ ｓｔａｂｌｅ）かつ穏やかな条件下で選択的に除去することのできる容易に導入可能な汎用性の高い保護基が必要となる。上述の目的を達成するために官能基および反応し得る基に用いられる当業者が容易に適用可能な最も有用な保護基に関しては、例えば、Ｐ・Ｊ・コシェンスキ（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ）、２０００年、訂正版、ゲオルグ・ティエメ・フェルラーク（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ）、シュトットガルト（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ）、ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）およびＴ・Ｗ・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、Ｐ・Ｇ・Ｍ・ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、１９９９年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ニューヨーク、において十分に精選されたものを見ることができる。
例えば、パンテノールをアシル化する場合は、この分子のカルボン酸部分に位置する第１級および第２級ヒドロキシ基を、アセトニドを形成することによって保護してもよく、したがって、この分子のアミド部分に位置するヒドロキシ基を選択的にアシル化することが可能となる。一方、１個を超える反応性ＯＨ、ＳＨ、アミノ、またはイミノ基を有する式ＸＨの化合物のアシル化を、個々の反応性基を中間的に保護することなく実施してもよく、その場合はｍが１を超える整数となり、ｍが式ＸＨの出発化合物の反応性ＯＨ、ＳＨ、アミノ、またはイミノ基の数に対応する式（Ｉ）の化合物が得られる。
本発明の目的のためには、式（Ｉ）の化合物を単独でまたは混合物として使用してもよい。
本発明はまた、一般式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および化粧的に許容可能な賦形剤または希釈剤を含む組成物、特に外用組成物も提供する。
式Ｉの化合物が１個以上の不斉中心を有する場合、一般式（Ｉ）で表される化合物は、ラセミ混合物として、ジアステレオマー混合物として、またはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマー過剰で存在してもよい。１個以上の不斉中心が存在する場合、混合物の光学純度は、好ましくは８０％ｅｅ以上、より好ましくは９０％ｅｅ以上、最も好ましくは９５％ｄｅ以上である。２個以上の不斉中心が存在する場合の混合物の純度は、好ましくは８０％ｄｅ以上、より好ましくは９０％ｄｅ以上、最も好ましくは９５％ｄｅ以上である。
本発明の組成物は、医薬または化粧料組成物、好ましくは化粧料組成物または化粧製剤である。
本出願において用いられる「化粧製剤」または「化粧料組成物」という用語は、レンプ化学百科事典（レンプ・レキシコン・ヘミー：Ｒｏｅｍｐｐ Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、第１０版、１９９７年、ゲオルグ・ティエメ・フェルラーク、シュトットガルト、ニューヨークの表題「化粧料（コスメティカ：Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ）」に定義されている化粧料組成物を指す。
本発明の組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物を化粧的に許容可能な賦形剤または希釈剤と一緒に含むものである。特段の断りがない限り、以下に述べる賦形剤、添加剤、希釈剤等は、化粧料組成物に好適なものである。
特段の断りがない限り、本出願における部および百分率は重量によるものであり、組成物の重量を基準とする。
好ましくは、本発明の化粧料または医薬組成物は、溶媒または脂肪性物質中の懸濁液または分散液の形態にあるか、あるいはエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型）、ＰＥＴエマルジョン、複合エマルジョン、ビッカリング（ｂｉｃｋｅｒｉｎｇ）エマルジョン、ヒドロゲル、アルコール性ゲル、リポゲル、単相液もしくは多相液、または小胞体分散液、および他の通常の組成物の形態にある、ペンを用いて、パックとして、またはスプレーとしても適用することができる外用組成物である。エマルジョンは、アニオン性、非イオン性、カチオン性、または両性界面活性剤も含んでいてもよい。
本発明による好ましい組成物は、スキンケア製剤、ヘアケア製剤、メイクアップ用製剤（ｄｅｃｏｒａｔｉｖｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、光防御剤、および機能性製剤（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）である。
スキンケア製剤の例としては、特に、ボディオイル、ボディローション、ボディジェル、治療用クリーム、皮膚保護軟膏、ヒゲ剃りフォームまたはジェル等のヒゲ剃り剤、ベビーパウダー等の皮膚用パウダー、保湿用ジェル、保湿用スプレー、再活性化（ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ）ボディスプレー、セルライト用ジェル（ｃｅｌｌｕｌｉｔｅ ｇｅｌ）、抗ニキビ剤、およびピーリング剤が挙げられる。
ヘアケア製剤の例としては、例えば、シャンプー形態の毛髪洗浄剤、ヘアコンディショナー、ヘアケア製剤（例えば、トリートメント剤、前処理剤）、ヘアトニック、スタイリング用クリーム、スタイリング用ジェル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、集中ヘアトリートメント、直毛化剤、液状ヘアセット剤、ヘアフォームおよびヘアスプレーおよびラッカー、パーマ剤、ヘアジェル、整髪剤、ならびに染毛剤または脱色剤が挙げられる。
メイクアップ用製剤の例としては、特に、口紅、アイシャドウ、マスカラ、水乾両用ファンデーション（ｄｒｙ ａｎｄ ｍｏｉｓｔ ｍａｋｅ−ｕｐ）、ほお紅、パウダー、日焼けローションが挙げられる。
機能性製剤の例としては、ホルモン剤、ビタミン剤、植物抽出物製剤、抗老化剤、および抗菌（抗細菌または抗真菌）剤等の有効成分を含む化粧料または医薬組成物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明による化粧料組成物は、液体、ローション、濃稠化ローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏、ペースト、パウダー、メイクアップ用化粧料（ｍａｋｅ−ｕｐ）、または固形チューブスティック（ｓｏｌｉｄ ｔｕｂｅ ｓｔｉｃｋ）の形態にあってもよく、場合によりエアゾールとして包装してもよく、ムース（エアゾール式ムース等）、フォームまたはスプレー式フォーム、スプレー、スティック、ゲル、貼付剤、パウダー、洗浄剤、石けん、またはエアゾール、またはワイプ（ｗｉｐｅ）の形態で提供してもよい。
本発明の組成物は、防腐剤／抗酸化剤、脂肪性物質／油、水、有機溶剤、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、日焼け止め剤、化粧有効成分消泡剤、湿潤剤、香料、界面活性剤、フィラー、金属イオン封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、もしくは両性ポリマーもしくはこれらの混合物、噴射剤、酸性化もしくは塩基性化剤、染料、着色剤、顔料もしくはナノ顔料（例えば、紫外線を物理的に遮蔽することによって光防御作用を供するのに好適なもの）、または化粧料に通常配合される他の任意の成分等の通常の化粧料用補助剤および添加剤を含んでいてもよい。化粧料組成物に好適な添加剤に関しては、例えば国際公開第０３／０８２２３２号パンフレットにおいても充実した概説を見ることができる。この文献に開示されている添加剤、特に、ワックス、増粘剤、構造化剤（ｓｔｒｕｃｔｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、皮膜形成剤、およびコンディショニング成分も本発明の組成物に好適であり、これを参照により本明細書に援用する。当然ながら、この文献に開示されている安定化組成物も本発明の組成物の調製に使用してもよい。
本発明の組成物は、特に、ニキビ、しわ、筋、色素沈着、萎縮、炎症を予防または低減するための１種以上のさらなる医薬または化粧上有効な成分のみならず、局所麻酔剤、人工日焼け剤および促進剤、抗菌剤、抗真菌剤、日焼け止め剤も含んでいてもよいが、これらに限定されるものではない。
この種の成分の例としては、ペプチド（例えば、マトリキシル（Ｍａｔｒｉｘｙｌ）ＴＭ（ペンタペプチド誘導体）、オリゴペプチド、ワックス系合成ペプチド（例えば、パルミチン酸オクチルおよびトリベヘニンおよびイソステアリン酸ソルビタンおよびパルミトイルオリゴペプチド）、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）；ビタミン類およびその誘導体、例えば、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（例えば、パルミチン酸レチニル、プロピオン酸レチニル等のレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ３（例えば、ニコチンアミド）、およびビタミンＢ５（例えば、パンテノール）、ビタミンＢ６、およびビタミンＢ１２、ビオチン、葉酸；抗ニキビ有効成分または抗ニキビ薬（例えば、レゾルシノール、サリチル酸等）；抗酸化剤（例えば、フィトステロール、リポ酸）；フラボノイド類（例えば、イソフラボン、フィトエストロゲン）；皮膚鎮静および治療剤（アロエベラ抽出物、アラントイン等）；美容目的に好適な薬剤、例えば、精油、香料、皮膚清涼剤（ｓｋｉｎ ｓｅｎｓａｔｅ）、乳白剤、芳香族化合物（例えば、チョウジ油、メントール、ショウノウ、ユーカリ油、およびオイゲノール）、角質剥離活性物質、ヒドロキシ酸（ＡＨＡ酸等）、ラジカル捕捉剤、ファルネソール、抗真菌活性物質（特に、ビサボロール、アルキルジオール（１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等））、フィトール、ポリオール（フィタントリオール等）、セラミドおよび擬似セラミド、アミノ酸、蛋白質加水分解物、多価不飽和脂肪酸、植物抽出物（キネチン等）、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびその断片化生成物、炭水化物、共役脂肪酸、カルニチン、カルノシン、バイオキノネン（ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエン、ならびに対応するこれらの誘導体が挙げられる。
さらに、本発明の外用化粧料および医薬組成物は、ＵＶ遮蔽剤（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（ＵＶ防御剤（ｆｉｌｔｅｒ））を含んでいてもよい。このさらなるＵＶ遮蔽剤は、有利には、ＩＲ、ＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、ＵＶ−Ｃ、および／または広帯域遮蔽剤から選択される。ＵＶ−Ｂまたは広帯域防御剤、すなわち約２９０ｎｍ〜３４０ｎｍの間に吸収極大を有する物質は、例えば、有機または無機化合物であってもよい。有機ＵＶ−Ｂまたは広帯域遮蔽剤の例としては、アクリル酸エステル、例えば、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル（オクトクリレン、パーソル（ＰＡＲＳＯＬ）（登録商標）３４０）、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸エチル等；カンフル誘導体、例えば、４−メチルベンジリデンカンフル（パーソル（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンフル、カンフルベンザルコニウムメトサルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンフル、スルホベンジリデンカンフル、スルホメチルベンジリデンカンフル、テレフタリデンジカンフルスルホン酸（ｔｈｅｒｅｐｈｔｈａｌｉｄｅｎｅ ｄｉｃａｍｐｈｏｒ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）等；ケイヒ酸エステル誘導体、例えば、メトキシケイヒ酸エチルヘキシル（パーソル（登録商標）ＭＣＸ）、メトキシケイヒ酸エトキシエチル、メトキシケイヒ酸ジエタノールアミン（パーソル（登録商標）ハイドロ（Ｈｙｄｒｏ））、メトキシケイヒ酸イソアミル等に加えてシロキサンに結合したケイヒ酸誘導体；ｐ−アミノ安息香酸誘導体、例えば、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、Ｎ−オキシプロピレン化ｐ−アミノ安息香酸エチル、ｐ−アミノ安息香酸グリセリル；ベンゾフェノン類、例えば、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノン等；ベンザルマロン酸のエステル、例えば、４−メトキシベンザルマロン酸ジ−（２−エチルヘキシル）；２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパン二酸のエステル、例えば、欧州特許公開ＥＰ０８９５７７６号明細書に記載の２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパン二酸ジエチルエステル；欧州特許公開ＥＰ０３５８５８４Ｂ１号明細書、ＥＰ０５３８４３１Ｂ１号明細書、およびＥＰ０７０９０８０Ａ１号明細書に記載のベンズマロネート（ｂｅｎｚｍａｌｏｎａｔｅ）基を含む有機シロキサン化合物、例えば、パーソル（登録商標）ＳＬＸ；ドロメトリゾールトリシロキサン（メキソリル（Ｍｅｘｏｒｙｌ）ＸＬ）；イミダゾール誘導体、例えば、２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸およびその塩（パーソル（登録商標）ＨＳ）等が挙げられる。２−フェニルベンズイミダゾールスルホン酸の塩は、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウムまたはカリウム塩等）、アンモニウム塩、モルホリン塩、第１級、第２級、および第３級アミンの塩（モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等）等である；サリチル酸エステル誘導体、例えば、サリチル酸イソプロピルベンジル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ブチル、サリチル酸エチルヘキシル（パーソル（登録商標）ＥＨＳ、ネオヘリオパン（Ｎｅｏ Ｈｅｌｉｏｐａｎ）ＯＳ）、サリチル酸イソオクチルまたはサリチル酸ホモメンチル（ホモサレート、パーソル（登録商標）ＨＭＳ、ネオヘリオパンＨＭＳ）等；トリアジン誘導体、例えば、エチルヘキシルトリアゾン（ユビナール（Ｕｖｉｎｕｌ）Ｔ−１５０）、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン（ユバソーブ（Ｕｖａｓｏｒｂ）ＨＥＢ）等。ＵＶ防御剤内包物、例えば、メトキシケイヒ酸エチルヘキシル内包物（ユーソレックスＵＶパールズ（Ｅｕｓｏｌｅｘ ＵＶ−ｐｅａｒｌｓ））または例えばＥＰ１４７１９９５号明細書に開示されているＵＶ防御剤を保持させたマイクロカプセル等。
広帯域またはＵＶ Ａ遮蔽剤すなわち約３２０ｎｍ〜４００ｎｍの間に吸収極大を有する物質は、例えば、有機または無機化合物であってもよい。有機広帯域またはＵＶ Ａ遮蔽剤の例としては、ジベンゾイルメタン誘導体、例えば、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（パーソル（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタン等；ベンゾトリアゾール誘導体、例えば、２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３，−テトラメチルブチル）−フェノール（チノソーブ（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ）Ｍ）等；ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（チノソーブＳ）等；フェニレン−１，４−ビス−ベンズイミダゾールスルホン酸または塩、例えば、２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（ネオヘリオパン（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ）ＡＰ）；欧州特許公開ＥＰ１０４６３９１号明細書に記載のアミノ置換されたヒドロキシベンゾフェノン、例えば、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸ヘキシルエステル（ユビナールＡプラス（ｐｌｕｓ））；国際特許公開、国際公開第２００５０８０３４１Ａ１号パンフレットに記載のイオン性ＵＶ−Ａ防御剤が挙げられる。ジベンゾイルメタン誘導体は光安定性が限られているので、このようなＵＶ−Ａ遮蔽剤を光安定化させることが望ましい場合もある。したがって、「従来のＵＶ−Ａ遮蔽剤」という用語は、例えば、欧州公開特許ＥＰ０５１４４９１Ｂ１号明細書およびＥＰ０７８０１１９Ａ１号明細書に記載されている３，３−ジフェニルアクリレート誘導体；米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されているベンジリデンカンフル誘導体；欧州特許公開ＥＰ０３５８５８４Ｂ１号明細書、ＥＰ０５３８４３１Ｂ１号明細書、およびＥＰ０７０９０８０Ａ１号明細書に記載のベンズマロネート基を含むオルガノシロキサンで安定化された、例えばパーソル（登録商標）１７８９等のジベンゾイルメタン誘導体も指す。
本発明の組成物に添加することができるＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤に関する充実した概説は、ＤＥ−Ａ１０３２７４３２号明細書においても見ることができる。この文献に開示されているＵＶ遮蔽剤はいずれも本発明の組成物の成分としても有用であり、これらを参照により本明細書に援用する。
ＵＶ遮蔽剤の安全かつ有効な使用量は、典型的には、約１重量％〜約２０重量％、より典型的には約２重量％〜約１０重量％である。
本発明の外用化粧料または医薬組成物に添加してもよい他の好適なＵＶ遮蔽剤は、微粒子化された金属酸化物（例えば、パーソル（登録商標）ＴＸ）等の無機顔料である。この種の化合物としては、例えば、平均一次粒度が約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの二酸化チタン、平均一次粒度が約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの酸化亜鉛、平均一次粒度が約１５ｎｍ〜約１５０ｎｍの酸化ジルコニウム、平均一次粒度が約１５ｎｍ〜約５００ｎｍの酸化鉄、およびこれらの混合物が挙げられる。金属酸化物粒子は、例えば酸化アルミニウムもしくはジルコニウム等の金属酸化物または例えばポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシラン等の有機被覆で被覆されていてもよい。この種の被覆は当業者に周知である。本明細書において用いられる無機遮蔽剤は、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約１０重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％の量で存在する。
本発明の組成物は、好ましくは、１種以上の抗酸化剤／防腐剤を含む。本発明に基づけば、化粧料に通常配合されるあらゆる周知の抗酸化剤を使用することができる。特に好ましい抗酸化剤は、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）およびこれらの誘導体、イミダゾール（例えばウロカニン酸）および誘導体、ペプチド、例えば、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシン、および誘導体（例えばアンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）、および誘導体、クロロゲン酸および誘導体、リポ酸および誘導体（例えばジヒドロリポ酸）、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、ならびにそのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−、およびラウリル−、パルミトイル−；オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−、およびグリセリルエステル）およびその塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸およびその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、および塩）、さらにはスルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシイミン等）を非常に低い適切な投与量（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ｄｏｓｅ）（例えば、ｐｍｏｌ〜μｍｏｌ／ｋｇ）で、さらには（金属）キレート剤（α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン（ｐａｌｍｉｃ）−、フィチン酸（ｐｈｙｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ラクトフェリン等）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸等）、フミニック酸（ｈｕｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、没食子酸、没食子酸抽出物、ビルビリン、ビルベリジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびその誘導体、不飽和脂肪酸およびその誘導体（γ−リノール酸、リノール酸、オレイン酸等）、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールならびにその誘導体、ビタミンＣおよび誘導体（パルミチン酸アスコルビルおよびテトライソパルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルＭｇ、リン酸アスコルビルＮａ、酢酸アスコルビル、アスコルビルグルコシド等）、トコフェロールおよび誘導体（酢酸ビタミンＥ等）、ビタミンＥ、ビタミンＡ、および誘導体（ビタミンＡのパルミチン酸および酢酸エステル）の天然の混合物、さらには安息香酸コニフェリル、ルチン酸および誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングリシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素およびその誘導体、マンノースおよび誘導体、亜鉛および誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレンおよび誘導体（例えばセレノメチオニン）、スチルベンおよび誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド等）、ならびに上記した有効成分の好適な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、および脂質）からなる群から選択されるものである。１種以上の防腐剤／抗酸化剤が、本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。好ましくは、１種以上の防腐剤／抗酸化剤は、約０．１重量％〜約１重量％の量で存在する。
典型的な外用組成物は、乳化剤、可溶化剤等の表面活性成分も含む。乳化剤は、２種以上の不混和な成分を均質に合一することができる。さらに乳化剤は、組成物を安定化させる作用を有する。本発明においてＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、またはＷ／Ｏ／Ｗエマルジョン／マイクロエマルジョンを形成するために使用してもよい乳化剤としては、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−３、オレイン／イソステアリン酸のポリグリセロールエステル、ヘキサリシノール酸ポリグリセリル−６、オレイン酸ポリグリセリル−４、オレイン酸ポリグリセリル−４／ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−８プロピレングリコール、オレアミドＤＥＡ、ミリスチン酸ＴＥＡ、ステアリン酸ＴＥＡ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、リシノール酸カリウム、ヤシ油脂肪酸ナトリウム、牛脂脂肪酸ナトリウム、ヒマシ油脂肪酸カリウム、オレイン酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステルおよびその塩、例えば、リン酸セチル（アンフィソル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ）（登録商標）Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（アンフィソル（登録商標））、セチルリン酸カリウム（アンフィソル（登録商標）Ｋ）、オレイン酸グリセリルリン酸エステルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｏｌｅａｔｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、硬化植物油脂肪酸グリセリドリン酸エステル（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、およびこれらの混合物である。さらに、乳化剤として１種以上の合成ポリマーを使用してもよい。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレーツ／アクリル酸Ｃ１０〜３０アルキルクロスポリマー、アクリレーツ／メタクリル酸ステアレス−２０コポリマー、ＰＥＧ−２２／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ−４５／ドデシルグリコールコポリマー、およびこれらの混合物がある。好ましい乳化剤は、リン酸セチル（アンフィソル（登録商標）Ａ）、セチルリン酸ジエタノールアミン（アンフィソル（登録商標））、セチルリン酸カリウム（アンフィソル（登録商標）Ｋ）、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリル酸エステル／アクリル酸Ｃ１０〜３０アルキルクロスポリマー、イソステアリン酸ＰＥＧ−２０ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、およびこれらの混合物である。１種以上の乳化剤は、総量が本発明の組成物の総重量の約０．０１重量％〜約２０重量％となるように存在する。乳化剤は、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％で使用される。
有利には、外用組成物の脂質相は、鉱物油および鉱物ワックス；カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド等の油、好ましくはヒマシ油；油またはワックスおよび他の天然または合成油から選択してもよく、好ましい実施態様においては、脂肪酸とアルコール（例えば、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセリン）とのエステルまたは脂肪族アルコールとカルボン酸もしくは脂肪酸とのエステル；安息香酸アルキル；および／またはジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、シクロメチコン等のシリコーン油；ならびにこれらの混合物である。
本発明のエマルジョン、マイクロエマルジョン、油性ゲル（ｏｌｅｏ ｇｅｌ）、水分散液（ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）、または脂肪分散液（ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の油相に添加してもよい例示的な脂肪性物質は、有利には、３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分岐のアルキルカルボン酸と３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖および／または分岐のアルコールとのエステルならびに芳香族カルボン酸と３〜３０個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分岐のアルコールとのエステルから選択される。このようなエステルは、有利には、パルミチン酸オクチル、ヤシ油脂肪酸オクチル、イソステアリン酸オクチル、ドデシルミリスチン酸オクチル、イソノナン酸セテアリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、ｎ−デシルオレート（ｎ−ｄｅｃｙｌｏｌｅａｔ）、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、ヘプタン酸ステアリル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ステアリン酸トリデシル、トリメリト酸トリデシルに加えて、この種のエステルの合成、半合成、または天然の混合物（例えばホホバ油）から選択することができる。
本発明の外用組成物中に使用するのに好適な他の脂肪性成分としては、レシチンおよび脂肪酸トリグリセリド（すなわち８〜２４個の炭素原子、好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有する飽和および／または不飽和の直鎖または分岐のカルボン酸のトリグリセロールエステル）等の極性油（この脂肪酸トリグリセリドは、好ましくは、合成、半合成、または天然油、例えば、ヤシ油脂肪酸グリセリド、オリーブ油、ヒマワリ油、大豆油、落花生油、菜種油、甘扁桃油、パーム油、ヤシ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、小麦油（ｗｈｅａｔ ｏｉｌ）、葡萄種子油、マカデミアナッツ油等から選択される）；直鎖および／または分岐の炭化水素およびワックス等の非極性油、例えば、鉱物油、ワセリン（ペトロラタム）；パラフィン、スクアラン、およびスクアレン、ポリオレフィン、水素化ポリイソブテン、およびイソヘキサデカン（好ましいポリオレフィンはポリデセン）；ジカプリリルエーテル等のジアルキルエーテル；好ましくはシクロメチコン等の直鎖または環状シリコーン油（オクタメチルシクロテトラシロキサン；セチルジメチコン、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリ（メチルフェニルシロキサン）；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
本発明の外用組成物に有利に添加することができる他の脂肪性成分は、イソエイコサン；ジヘプタン酸ネオペンチルグリコール；ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール；カプリル酸／カプリン酸／ジグリセリルコハク酸エステル；ブチレングリコールカプリラト／カプラト（ｂｕｔｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ ｃａｐｒｙｌａｔ／ｃａｐｒａｔ）；乳酸Ｃ１２〜１３アルキル；酒石酸ジＣ１２〜１３アルキル；トリイソステアリン；ヘキサカプリラト（ｈｅｘａｃａｐｒｙｌａｔ）／ヘキサカプリン酸ジペンタエリスリチル；モノイソステアリン酸プロピレングリコール；トリカプリリン；ジメチルイソソルビッドである。安息香酸Ｃ１２〜１５アルキルおよびイソステアリン酸２−エチルヘキシルの混合物、安息香酸Ｃ１２〜１５アルキルおよびイソノナン酸イソトリデシルの混合物に加えて、安息香酸Ｃ１２〜１５アルキル、イソステアリン酸２−エチルヘキシル、およびイソノナン酸イソトリデシルの混合物を使用することが特に有利である。
本発明の組成物の油相は、天然の植物または動物性ワックス、例えば、ミツロウ、シナロウ、マルハナバチのミツロウ（ｂｕｍｂｌｅｂｅｅ ｗａｘ）、および他の昆虫由来のワックスに加えてシヤ脂およびカカオ脂も含んでいてもよい。
本発明の外用組成物には、皮膚の潤いを維持するかまたは潤いを取り戻すために湿潤剤を添加してもよい。保護被膜を供することによって皮膚から水分が蒸発するのを防ぐ湿潤剤は、エモリエント剤と呼ばれる。エモリエント剤にはさらに、皮膚表面を柔軟化および沈静化する作用があり、一般に外用として安全であるとみなされている。好ましいエモリエント剤としては、鉱物油、羊毛脂、ペトロラタム、カプリン酸／カプリル酸トリグリセルアルデヒド、コレステロール、シリコーン（ジメチコン、シクロメチコン等）、扁桃油、ホホバ油、アボカド油、ヒマシ油、ゴマ油、ヒマワリ油、ヤシ油、および葡萄種子油、カカオ脂、オリーブ油アロエ抽出物、脂肪酸（オレイン、ステアリン等）、脂肪族アルコール（セチル、ヘキサデシル（ＥＮＪＡＹ）等）、アジピン酸ジイソプロピル、ヒドロキシ安息香酸エステル、Ｃ９〜１５アルコールの安息香酸エステル、イソノナン酸イソノニル、エーテル（ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレンセチルエーテル等）、および安息香酸Ｃ１２〜１５アルキル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。最も好ましいエモリエント剤は、ヒドロキシ安息香酸エステル、アロエベラ、安息香酸Ｃ１２〜１５アルキルエステル、およびこれらの混合物である。エモリエント剤は、組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％の量で存在する。エモリエント剤の好ましい量は、約２重量％〜約１５重量％、最も好ましくは約４重量％〜約１０重量％である。
水と結合することによってこれを皮膚表面に保持する湿潤剤は、保湿剤と呼ばれる。本発明の外用組成物には、グリセリン、ポリプロピレングリコール、１，２−ペンタンジオール、ポリエチレングリコール、乳酸、ピロリドンカルボン酸、尿素、リン脂質、コラーゲン、エラスチン、セラミド、レシチンソルビトール、ＰＥＧ−４、およびこれらの混合物等の好適な保湿剤を添加することができる。さらなる好適な湿潤剤は、水溶性および／または膨潤性／および／または水ゲル化性を有する多糖類系の高分子湿潤剤、例えば、ヒアルロン酸、キトサン、および／またはフコースに富む多糖類（例えば、フコゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（登録商標）１０００（ＣＡＳ−Ｎｒ．１７８４６３−２３−５）としてソラビア社（ＳＯＬＡＢＩＡ Ｓ）より入手可能）等である。本発明の組成物中には、１種以上の保湿剤が、場合により約０．５重量％〜約８重量％、好ましくは約１重量％〜約５重量％存在する。
本発明の好ましい外用組成物の水相は、通常の化粧料または医薬品添加剤、例えば、アルコール、特に低級アルコール、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノール、低級ジオールまたはポリオールおよびそのエーテル、好ましくはプロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル−またはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル−または−モノエチル−または−モノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル−または−モノエチルエーテルおよび類似の生成物、ポリマー、整泡剤；電解質、ならびに特に１種以上の増粘剤を含んでいてもよい。生成物の粘稠性を好適なものにするのを助けるために本発明の組成物に使用してもよい増粘剤としては、カルボマー、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウムおよび／またはアルミニウム、ミツロウ、ステアリン酸、ステアリルアルコール多糖類およびその誘導体（キサンタンガム等）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリルアミド、アクリレートクロスポリマー（好ましくは、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌｅ）（登録商標）９８０、９８１、１３８２、２９８４、５９８４等のカルボマー）を、単独または混合物としたものが挙げられる。例えば乳化剤または起泡剤／整泡剤等の成分を中和するために本発明の組成物に含有させてもよい好適な中和剤としては、これらに限定されるものではないが、水酸化カリウムおよびナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；ジエタノールアミン（ＤＥＡ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、アミノメチルプロパノール、およびこれらの混合物等の有機塩基；アルギニンおよびリジン等のアミノ酸；ならびに上記したものの任意の組合せが挙げられる。中和剤は、本発明の組成物中に、約０．０１重量％〜約８重量％、好ましくは１重量％〜約５重量％の量で存在してもよい。
疎水性乳化剤の挙動を変えるために本発明の組成物中に電解質を添加することが必要になる場合がある。したがって、本発明のエマルジョン／マイクロエマルジョンは、これらに限定されるわけではないが、好ましくは、塩化物、硫酸、炭酸、ホウ酸、アルミン酸等の陰イオンを含む１種または数種の塩である電解質を含んでいてもよい。他の好適な電解質は、これらに限定されるわけではないが、乳酸、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸等の有機陰イオンをベースとするものであってもよい。陽イオンとしては、好ましくは、アンモニウム、アルキルアンモニウム、アルカリもしくはアルカリ土類金属、マグネシウム、鉄、または亜鉛イオンが選択される。特に好ましい塩は、塩化カリウムおよび塩化ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、ならびにこれらの混合物である。電解質は、本発明の組成物中に、約０．０１重量％〜約８重量％の量で存在してもよい。
本発明の外用組成物は、好ましくは、ローション、濃稠化ローション、ゲル、クリーム、乳液、軟膏、粉末、または固形チューブスティックの形態で提供してもよく、場合によりエアゾールとして包装してもよく、ムース、フォーム、またはスプレーの形態で提供してもよい。本発明による組成物は、溶媒または脂肪性物質中の懸濁液または分散液の形態、あるいはクリーム、乳液、小胞体分散液等のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ型）、軟膏、ゲル、固形チューブスティック、またはエアゾール式ムースの形態にあってもよい。このエマルジョンは、アニオン性、非イオン性、カチオン性または両性界面活性剤も含んでいてもよい。
これを外用する際は、好ましくは、少なくとも１日１回、例えば１日２回または３回適用する。通常は、所望の効果が得られるまでに少なくとも２日間を要する。しかしながら、所望の効果が得られるまでに数週間あるいは数ヶ月間もかかる可能性もある。
本発明によれば、本組成物を調製する際は、有効成分をそのままで使用しても、あるいは内包された形態、例えば、リポソーム形態で使用してもよい。リポソームは、好ましくは、レシチンと一緒に、ステロールもしくはフィトステロールを添加してまたは添加せずに形成される。有効成分の内包は、単独でまたは他の有効成分と一緒に行ってもよい。
本発明の組成物、特に本発明の外用組成物中には、式（Ｉ）の化合物が、組成物の総重量を基準として、好ましくは０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含まれる。より好ましくは、この化合物は、本組成物中に、組成物の総量を基準として、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは約０．１重量％〜約５重量％の量で、特に約０．２重量％〜１重量％の量で含まれる。
本発明の（好ましくは外用）組成物がさらなる有効成分を含む場合、このさらなる有効成分は、好ましくは、組成物の総重量を基準として、０．０００１重量％〜約５０重量％の量で含まれる。より好ましくは、このさらなる有効成分は、本組成物中に、組成物の総量を基準として、約０．０１重量％〜約２０重量％の量で、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％の量で、特に約０．１重量％〜１重量％の量で含まれる。
外用組成物の種類および外用組成物の調製ならびにさらなる好適な添加剤に関しては、適切な文献、例えば、ノバック・Ｇ・Ａ（Ｎｏｖａｋ Ｇ．Ａ．）、化粧製剤（ディー・コスメティーシェン・プレパラーテ：Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ）、第２巻、化粧製剤−配合、原料、基礎科学（ディー・コスメティーシェン・プレパラーテ−レゼプツール、ロストッフェ、ヴィッセンシャフトリーヒェ・グルントラーゲン：Ｄｉｅ ｋｏｓｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｐｒａｅｐａｒａｔｅ−Ｒｅｚｅｐｔｕｒ、Ｒｏｈｓｔｏｆｆｅ、ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｇｒｕｎｄｌａｇｅｎ）（フェールラーク・フュー・ヘミーシェ・インダストリー（Ｖｅｒｌａｇ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ）、Ｈ・ゾイルコウスキーＫＧ（Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｉ ＫＧ）、アウグスブルク（Ａｕｇｓｂｕｒｇ））を参照することができる。
さらに本発明の組成物は、経口用組成物として（例えば、当業者に一般に知られている丸剤、錠剤、顆粒または小粒を含んでいてもよいカプセル剤の形態で）、液状経口用組成物として、または食品添加剤として提供することが可能である。本発明の経口用組成物を調製するための有用な手順および有用な添加剤は、例えば、標準的な文献であるレミントン：薬学の科学と実践（レミントン：ザ・サイエンス・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）、リッピンコット・ウイリアムズ・アンド・ウイルキング（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｇ）編、２０００年に開示されており、これを参照により本明細書に援用する。
経口用組成物、特に錠剤用の通常の添加剤として、通常の賦形剤（微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二ナトリウムまたは二カリウム、リン酸ナトリウムまたはカリウム、グリシン等）、崩壊剤（デンプン、アルギン酸等）、結合剤（ポリビニルピロリドン、サッカロース、ゼラチン、アラビアゴム等）、滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石粉等）を使用してもよい。この組成物をゼラチンカプセル剤に充填する場合に顆粒を調製するための通常の添加剤は、乳糖または乳酸塩ならびに高分子量ポリエチレングリコールである。さらなる添加剤および賦形剤ならびに他の経口用組成物および食品添加剤用の添加剤および賦形剤は当業者に周知であり、「食品技術の基礎（グルントツーゲ・デア・レーベンズミッテルテヒニーク：Ｇｒｕｎｄｚｕｅｇｅ ｄｅｒ Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｔｅｌｔｅｃｈｎｉｋ）」、ホルスト・ディーテル・チョイシュナー（Ｈｏｒｓｔ Ｄｉｅｔｅｒ Ｔｓｃｈｅｕｓｃｈｎｅｒ）編、第２版、ハンブルク、ベールス（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｂｅｅｒｓ）、１９９６年等の適切な文献を参照することができる。
本発明の経口用組成物中の有効成分の総含量は、通常は約１％〜９０％、好ましくは約１０％〜８０％、例えば約５０％以上である。適用は、所望の作用が起こるように行われ、これは患者および所望の効果に応じて異なる。通常の１日投与量は、約０．１μｇ／日〜５０ｍｇ／日、例えば、約２０μｇ／日〜２ｍｇ／日の範囲内であってもよい。
本発明の化合物および組成物が皮膚のしわを減らすことができる能力は「干渉縞投影による皮膚形状測定：技術的検証（スキン・トポグラフィー・メジャーメント・バイ・インターフェレンス・フリンジ・プロジェクション：ア・テクニカル・バリデーション；Ｓｋｉｎ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ ｆｒｉｎｇｅ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ：ａ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）」、（ラガルド・Ｊ・Ｍ（Ｌａｇａｒｄｅ Ｊ Ｍ）、ルブライス・Ｃ（Ｒｏｕｖｒａｉｓ Ｃ）、ブラック・Ｄ（Ｂｌａｃｋ Ｄ）、ジリドロウ・Ｓ（Ｄｉｒｉｄｏｌｌｏｕ Ｓ）、ガル・Ｙ（Ｇａｌｌ Ｙ）、Ｓｋｉｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ（ＩＳＢＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｓｋｉｎ（ＩＳＤＩＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ Ｉｍａｇｉｎｇ（ＩＳＳＩ）の公認誌（２００１年５月）、第７号、第２巻、１１２〜２１頁または「皮膚表面形状分析のための直接または間接的測定法（ディレクト・アンド・ノンディレクト・メジャーメント・テクニークス・フォー・アナリシス・オブ・スキン・サーフィス・トポグラフィー；Ｄｉｒｅｃｔ ａｎｄ ｎｏｎ−ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｋｉｎ ｓｕｒｆａｃｅ ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）」、フィッシャー・Ｔ・Ｗ（Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｔ Ｗ）、ウイガー−アルベルティ・Ｗ（Ｗｉｇｇｅｒ−Ａｌｂｅｒｔｉ Ｗ）、アイスナー・Ｐ（Ｅｉｓｎｅｒ Ｐ．）、Ｓｋｉｎ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｋｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９９年、１〜４月）、第１２巻、第１〜２号、１〜１１頁に記載されている表面形状測定法（ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）によって評価することができる。
本発明の化合物および組成物が育毛を刺激または保護することができる能力は、例えば国際公開第９８１７２７３号パンフレットに記載されているマウスモデルを用いて測定することができる。毛包の損傷にシクロホスファミド（Ｎｅｏｓｔａｒ、ファルマシア（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））を用いることに替えて、マイトマイシンまたはメトトレキサートを使用してもよい。新生マウスを用いて育毛の促進を確認することも可能である。その毛周期は同期しており、約３週間後にすべての毛包がテロゲン期に入る。次いで、この動物を処理し、体毛が成長する速度および程度を評価する。ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ構成を用いた同様の試験は、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．、Ｈａｉｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ、第３回大陸間会議予稿集、第８号、第１巻、３９〜４５頁（２００３年）においても見ることができる。
Ｒ・ホフマン（Ｒ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏ．、Ｈａｉｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ、第３回大陸間会議予稿集、第８号、第１巻、１０９〜１１５頁（２００３年）に記載されているトリコスキャン（ＴｒｉｃｈｏＳｃａｎ）分析器具を用いて脱毛症に罹患した男性を対象に臨床研究を実施することも可能である。
本発明の組成物は、特に、この組成物が育毛促進用である場合は、注射用組成物の形態であってもよい。注射用組成物の調製は当業者に周知であり、適切な文献、特に、既に上に引用したレミントンを参照することができる。
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物として存在していてもよく、本有効成分の水和物および溶媒和物も本発明に包含される。
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、本発明を限定するものであると解釈すべきではない。
［実施例１：４−フェニル酪酸３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピルエステルの合成］
Figure 2009508896
Ｄ−パンテノール（２０．５ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥アセトン（４００ｍｌ）溶液に無水硫酸ナトリウム（５０．０ｇ）およびｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。再びｐ−ＴｓＯＨ一水和物（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を加え、反応の出発物質がほぼ消失し、これ以上転化が認められなくなるまで反応混合物を室温で６日間撹拌した。アセトンの大部分を減圧下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍｌ）中に懸濁させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で５回抽出した。有機層を合一して食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。無色の油状残渣を室温、高真空下で乾燥させ、生成物２２．７ｇ（９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０１（ｓ ３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．７１（ｍ，９Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１８．７，１８．９，２２．１，２９．４，３２．４，３３．０，３５．３，５９．１，７１．５，７６．６，９９．１，１７１．０。
パンテノールアセトニド（１５．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。まずピリジン（１２．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、次いで、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の４−フェニルブタノイルクロリド（１１．７ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応は発熱反応であり、したがって、温度を−５℃〜５℃の範囲に維持した。添加完了後に氷浴を取り除き、反応混合物を一夜かけて室温に戻した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加して反応を停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合一してＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（１５０ｍｌ）で１回および食塩水（１５０ｍｌ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温、高真空下で乾燥させた。淡黄色の油状物２４．９５ｇ（１０４．２％）を得た。この粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでｔＢＭＥ／ＤＩＰＥ（１：２、＋０．５％トリエチルアミン）混合物を用いて精製した。アシル化されたパンテノールアセトニド２４．１ｇ（１００％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３５（ｑ，２Ｈ），２．６１−２．６７（ｔ，２Ｈ），３．１９−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．６９（ｄ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．７４（ｔ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１８．７，１８．９，２２．１，２２．９，２６．４，２７．０，２８．８，２９．５，３２．７，３２．９，３３．２，３３．５，３５．１，３５．６，４９．４，６１．９，６８．２，７１．４，７６．８，９９．０，１２６．０，１２８．３，１２８．４，１４１．２，１６９．７，１７３．３。ＤＣ（シリカゲル／ｔＢＭＥ／ＤＩＰＥ（１：２、＋０．５％トリエチルアミン））Ｒｆ＝０．４１および０．２５。
このアシル化されたパンテノールアセトニド（２４．１ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ、脱イオン）の混合物中に懸濁させた。ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えて反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（４０ｍｌ）反応混合物の反応を停止し、メタノールを減圧下で蒸留した。残留した白色の懸濁液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で５回抽出した。有機層を合一してＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で（１００ｍｌ）１回および食塩水（１５０ｍｌ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。油状残渣を室温、高真空下で一夜乾燥させた。淡黄色の油状物２１．３ｇ（９９％）を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでｔＢＭＥを溶剤として用いて精製した。４−フェニル酪酸３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピルエステル１４．９ｇ（６９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３−２．３６（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｔ，２Ｈ），３．２３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．９９−４．００（ｄ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．６４−４．６５（ｄ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２０．３，２１．２，２６．４，２８．７，３３．５，３５．１，３９．３，６０．５，６２．０ ７１．２ ７６．７ ７７．１−７７．６（ＣＤＣｌ３），１２６．０，１２８．４，１２８．５，１４１．３，１４１．６，１７３．７，１７３．７。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２．２（１００）［Ｍ＋Ｈ＋］，３７４．２（５）［Ｍ＋Ｎａ＋］，１８８（５）［Ｍ−（４−フェニル酪酸）＋Ｈ＋］，ＤＣ（シリカゲル／ｔＢＭＥ）Ｒｆ＝０．２５。
［実施例２：４−フェニル−酪酸２−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−エチルエステルの合成］
Figure 2009508896
ニコチン酸エチル（１５．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノールアミン（６．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をトルエン（８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応中に混合物が粘着性のあるエマルジョンに変化した。このエマルジョンを室温に冷却すると下相が固体になった。液体の上相をデカンテーションし、橙色の固体を最初は酢酸エチルから、次いでアセトンから２回結晶化させた。結晶を室温、高真空下で結晶化させて生成物７．１ｇ（４２％）を白色の自由流動性粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲは文献（オガワ・Ｔ（Ｏｇａｗａ，Ｔ．）、ハタヤマ・Ｋ（Ｈａｔａｙａｍａ，Ｋ．）、マエダ・Ｈ（Ｍａｅｄａ，Ｈ．）、キタ・Ｙ（Ｋｉｔａ，Ｙ．）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９９４年、第４２巻、第８号、１５７９〜１５８９頁）に一致。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝３．６０−３．６４（ｑ，２Ｈ），３．８２−３．８５（ｔ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．６７（ｑ，１Ｈ），８．９９−９．００（ｔ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４２．８，６１．５，１２３．６，１３０．２，１３５．５，１４７．８，１５２．０，１６６．４。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ニコチンアミド（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。淡黄色の溶液を２℃に冷却した。４−フェニルブタノイルクロリド（３．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解した。層を分離して、水相を酢酸エチル（７５ｍｌ）で抽出した。有機層を合一して、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。黄色の油状残渣を室温、高真空下で乾燥させ、生成物６．２ｇ（１００％）を黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチルを用いて精製し、純粋な４−フェニル酪酸２−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−エチルエステル５．６ｇ（８９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．４１（ｍ，７Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６７（ｑ，１Ｈ）， ８．９９−９．００（ｄ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２６．３，３３．４，３５．０，３９．６，６２．９，１２３．５，１２６．０，１２８．４，１２８．４，１３０．０，１３５．２，１４１．１，１４８．１，１５２．１，１６５．８，１７３．９。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１３．２（１００）［Ｍ＋Ｈ＋］。ＤＣ（シリカゲル／酢酸エチル）：ＲＦ＝０．３２。
［実施例３：−フェニル酪酸１，５−ジメチル−１−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル）−ヘキサ−４−エニルエステルの合成］
Figure 2009508896
ｒａｃ−アルファ−ビサボロール（２６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、シアン化銀（２６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱した。次いで、４−フェニルブタノイルクロリド（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。試料を採取してＧＣ−ＭＳで分析した。アルファ−ビサボロールの質量は、（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２０４，１４７，１１９，１０９，１０４，９１，６９，４１であった。この４−フェニル酪酸１，５−ジメチル−１−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル）−ヘキサ−４−エニルエステルを含む反応混合物を標準的な手順で処理することができる。
［実施例４：Ｎ−フラン−２−イル−メチル−４−フェニル−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ブチルアミドの合成］
Figure 2009508896
キネチン（１．２６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中懸濁液にトリエチルアミン（６５１ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。次いで、トリチルブロミド（２．０８ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。ＤＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）で反応を確認したところ、依然としてキネチンが認められた。反応混合物をさらに５０℃で３時間撹拌した。ＤＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）で反応を確認すると、微量の残留キネチンが認められるのみであった。反応混合物の反応をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（３０ｍｌ）を用いて停止した。黄色溶液を酢酸エチル（７５ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合一してＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、食塩水（５０ｍｌ）で１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。残渣を室温、高真空下で乾燥させ、褐色の非晶質固体３．２１ｇ（１２０％）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン１：２を溶離液として用いて精製した。淡いベージュ色の固体１．４１ｇ（５３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝４．８２−４．８３（ｄ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．４５−６．４９（ｔ，１Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，１６Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７５．８，１０７．５，１１０．４，１２１．３，１２７．９，１２８．０，１２９．８，１４１．４，１４２．２，１５１．８，１５２．４，１５４．６。ＤＣ（酢酸エチル／ヘキサン １：２）：Ｒｆ＝０．３３。
フラン−２−イルメチル−（９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−アミン（１．００ｇ、２．１８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４０ｍｌ）中懸濁液を６５℃に加熱し、透明な淡黄色溶液を得た。次いで、シアン化銀（５８５ｍｇ、４．３７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（２６６ｍｇ、２．６３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、および４−フェニルブタノイルクロリド（４３９ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＤＣで反応を確認したところ、依然として出発物質が認められた。追加分のトリエチルアミン（２６６ｍｇ、２．６３３ｍｍｏｌ、１．２当量）および４−フェニルブタノイルクロリド（４３９ｍｇ、２．４０４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＤＣで反応を確認したところ、もはや出発物質は認められなかった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温、高真空下で乾燥させ、褐色の油状物１．９３ｇ（１４６％）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル４：１混合物を用いて精製し、淡黄色固体７２０ｍｇ（５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．９５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），６．１４−６．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．４２（ｍ，２１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２６．９，３５．１，３５．２，４３．６，７６．４，１０８．０，１１０．２，１２５．７，１２８．１，１２８．２，１２８．５，１２９．７，１４０．９，１４１．８，１４５．０，１５１．３，１５３．１，１５４．４，１７３．８。ＤＣ（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）：Ｒｆ＝０．４０。
Ｎ−フラン−２−イルメチル−４−フェニル−Ｎ−（９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イル）−ブチルアミド（６５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を脱イオン水１％およびＴＦＡ０．２％を含むＤＣＭ混合物（５５ｍｌ）中に溶解した。透明な淡褐色溶液を室温で２時間撹拌した。ＤＣで反応を確認したところ、もはや出発物質は認められなかった。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３溶液の飽和水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄した。水層を合一して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合一して食塩水（７５ｍｌ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を室温、高圧下で乾燥させて、淡褐色固体７００ｍｇ（１７５％）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル１：１を用いて精製し、Ｎ−フラン−２−イル−メチル−４−フェニル−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ブチルアミド２６０ｍｇ（６５％）を無色のガム状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），６．００−６．０６（ｔ，１Ｈ），６．０６−６．０７（ｔ，１Ｈ），６．８９−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１２（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝２８．２，３５．５，３５．９，４４．５，１０９．４，１１１．２，１２６．９，１２９．３，１２９．４，１４２．７，１４３．４，１４６．２，１５２．０，１５３．０，１７５．５。ＤＣ（ヘキサン／酢酸エチル １：１）：Ｒｆ＝０．２０。
［実施例５］
［抗老化クリーム］
Figure 2009508896
［実施例６］
［抗老化クリーム］
Figure 2009508896
［実施例７］
［抗老化クリーム］
Figure 2009508896

Claims (27)

  1. 一般式、
    ［Ｐｈ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ］ｍ−Ｘ （Ｉ）
    （式中、Ｐｈは、フェニルまたは置換されたフェニルであり、ｎは、１または３であり、ｍは、少なくとも１の整数であり、Ｘは、少なくとも１個のヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基を有する天然の無毒性化合物由来の部分であって、前記ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、またはイミノ基から水素原子を除くことによって形成される部分であり、ただし、Ｘは、アミノ酸でも６個までのアミノ酸を含むペプチドでもない）の化合物。
  2. Ｐｈが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｐｈが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシから独立して選択される３個までの置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘが、少なくとも１個のヒドロキシル基を有する天然の無毒性化合物由来の部分である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、脂溶性ビタミン誘導体およびその類縁体、水溶性ビタミン類、その誘導体または類縁体、炭水化物、α−ヒドロキシカルボン酸類、脂肪族アルコール類、およびポリオール類、アミノアルコール類、クロマン類、およびフラボン類、その誘導体および類縁体、ピリミジン類もしくはプリン類またはその代謝物もしくは類縁体、テルペン類、ならびにカテコール類から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、脂溶性ビタミン、その誘導体および類縁体から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記脂溶性ビタミンまたはその誘導体もしくは類縁体が、トコフェロール、カロテノイド、およびビタミンＤ３またはそのヒドロキシル誘導体から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、水溶性ビタミン、その誘導体または類縁体から選択される、請求項５に記載の化合物。
  9. 前記水溶性ビタミンまたはその誘導体もしくは類縁体が、ビタミンＢ群に属するものである、請求項８に記載の化合物。
  10. 前記水溶性ビタミンまたはその誘導体もしくは類縁体が、パンテノール、パントテン酸、ピリドキシン、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、２−ヒドロキシエチルニコチンアミド、および葉酸、好ましくは、パンテノール、ニコチンアミド、または２−ヒドロキシエチルニコチンアミドから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. ４−フェニル酪酸２−［（ピリジン−３−カルボニル）アミノ］−エチルエステルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. ４−フェニル酪酸３−（２，４−ジヒドロキシ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−プロピルエステルである、請求項１０に記載の化合物。
  13. 前記水溶性ビタミンまたは誘導体が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸リン酸エステルである、請求項８に記載の化合物。
  14. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、クロマン類およびフラボン類、その誘導体および類縁体から選択される、請求項５に記載の化合物。
  15. 前記クロマン、フラボン、その誘導体および類縁体が、エクオール、ケルセチン、デルフィニジン、シリマリン、ダイゼイン、またはゲニステインから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、ピリミジンもしくはプリンまたはその代謝物もしくは類縁体である、請求項５に記載の化合物。
  17. 前記ピリミジンもしくはプリンまたはその類縁体が、キネチンまたはアラントイン、好ましくはキネチンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｎ−フラン−２−イル−メチル−４−フェニル−Ｎ−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ブチルアミドである、請求項１７に記載の化合物。
  19. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、テルペンである、請求項５に記載の化合物。
  20. 前記テルペンが、ファルネソール、ビサボロール、フィトール、およびメントールから選択され、好ましくはビサボロールである、請求項１９に記載の化合物。
  21. ４−フェニル酪酸１，５−ジメチル−１−（４−メチル−シクロヘキサ−３−エニル）−ヘキサ−４−エニルエステルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. 少なくとも１個のヒドロキシル基を有する前記天然の無毒性化合物が、カテコールである、請求項５に記載の化合物。
  23. 前記カテコールが、エピガロカテキンガラートである、請求項２２に記載の化合物。
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物および化粧的または医薬的に許容可能な賦形剤または希釈剤を含む外用組成物。
  25. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物の総重量を基準として０．００１〜５０重量％の濃度で存在する、請求項２４に記載の組成物。
  26. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物の総重量を基準として０．０１〜１重量％の濃度で存在する、請求項２４に記載の組成物。
  27. しわまたは乾燥肌または敏感肌または健全な皮膚の生体恒常性がマイナスの方向に働くことによって起こる任意の症状の治療または予防、育毛促進、抜け毛防止、表皮の厚化、抗ニキビ、皮膚細胞の老化抑制、光損傷の予防または治療、酸化ストレス現象の予防または治療、セルライトの予防または治療、色素異常症および／または皮膚の色調さえもの予防または治療、セラミドおよび脂質の合成障害の予防および治療、皮脂の過剰生産の予防、皮膚中のマトリックスメタロプロテアーゼまたは他のプロテアーゼ活性の低下、炎症性皮膚状態（アトピー性湿疹、多形日光疹、乾癬、尋常性白斑等）の治療および予防、皮膚の痒みまたは炎症の予防および治療のための方法であって、有効量の請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物を、この種の治療を必要とする人の皮膚の適切な部位に適用することを含む、方法。
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