HU217344B1 - Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217344B1
HU217344B1 HU9601244A HU9601244A HU217344B1 HU 217344 B1 HU217344 B1 HU 217344B1 HU 9601244 A HU9601244 A HU 9601244A HU 9601244 A HU9601244 A HU 9601244A HU 217344 B1 HU217344 B1 HU 217344B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
leucyl
phenylalanine
methylamide
priority
acetylthio
Prior art date
Application number
HU9601244A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601244D0 (en
HUT73799A (en
Inventor
Andrew Douglas Baxter
Jonathon Dickens
John Montana
David Alan Owen
Original Assignee
Darwin Discovery Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Darwin Discovery Limited filed Critical Darwin Discovery Limited
Publication of HU9601244D0 publication Critical patent/HU9601244D0/hu
Publication of HUT73799A publication Critical patent/HUT73799A/hu
Publication of HU217344B1 publication Critical patent/HU217344B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06043—Leu-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/868—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, or immunotolerance

Abstract

A találmány olyan (I) általános képletű vegyületekre vagy ezek sóira,szolvátjaira vagy hidrátjaira vonatkozik, (I) amelyek képletében R1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2szénatomos –OH csoport; R2 hidrogénatom; R4 alkilcsoport; R5hidrogénatom vagy alkilcsoport; R6 benzilcsoport vagy 3-indoil-metil-csoport; R7 hidrogénatom vagy R10CO– általános képletű csoport,amelyben R10 alkilcsoport; R8 hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoportvagy fenil-alkil-csoport; mimelett a *-gal jelöltaszimmetriacentrumokban az aminosavak L konfigurációjúak. A találmányszerinti vegyületek metalloproteináz-, TNF- és/vagy egyéb aktivitássalkapcsolatos állapotok kezelésére használhatók. ŕ

Description

A találmány új merkapto-acil-dipeptid-származékokra, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és azok előállítására vonatkozik.
A normális szövetekben a celluláris kötőszövet-szintézist az extracelluláris sejtközi állomány degradációja ellensúlyozza, a két ellentétes effektus dinamikus egyensúlyban van. A sejtközi állomány degradációját a jelen lévő kötőszövetsejtekből és bejutó gyulladásos sejtekből felszabaduló proteinázok hatása idézi elő, illetve a degradáció részben összefüggésben áll a metalloproteinázok legalább három csoportjának az aktivitásával. Ebbe a három csoportba a következők tartoznak: kollagenázok [szövetközi (interszticiális) kollagenáz, MMP-1; PMN kollagenáz, MMP-8]; zselatinázok (zselatináz A, MMP-2, 72 kDa-zselatináz, IV. típusú kollagenáz; zselatináz Β, MMP-9, 92 kDa-zselatináz, IV. típusú kollagenáz); valamint stromelizinek (proteoglikanáz, MMP-3, stromelizin-1, tranzin; stromelizin2, MMP-10; stromelizin-3, MMP-11). Normálisan ezek a katabolikus enzimek a szintézisük, a szekréciójuk és az extracelluláris aktivitásaik szintjén szigorúan szabályozottak; az utóbbi esetben a szabályozás specifikus inhibitorok, például TIMP (metalloproteináz szöveti inhibitorok, tissue inhibitors of metalloproteinase) aktivitásán keresztül történik, amelyek a metalloproteinázokkal inaktív komplexet képeznek, illetve tágabb értelemben proteinázinhibitorok, például a2-makroglobulinok végzik a szabályozást.
A kötőszöveteknek az extracelluláris sejtközi állomány metalloproteináz által katalizált felszívódása (reszorpciója) útján történő felgyorsult, szabályozatlan összeomlása számos patológiás állapot jellemzője; az ilyen patológiás állapotok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: rheumatoid arthritis, osteoarthritis, szeptikus arthritis, comealis, epidermalis vagy gastricus ulceratio; tumormetasztázis vagy -invázió; periodontalis betegség, proteinuria, atheroscleroticus plaque rupturával együttjáró coronariathrombosis. Az inhibitorok felhasználhatók a traumás sérülések utáni, esetleg tartós betegséghez vezető patológiás következmények megelőzésére is. A vegyületek az ovuláció vagy az implantáció megakadályozása révén felhasználhatók születésszabályozási eszközökként is. Feltételezhető, hogy az ilyen betegségek patogenezise a metalloproteináz-inhibitorok alkalmazásával nagy valószínűséggel előnyösen módosíthatók; erre a célra a korábbiakban már számos vegyület felhasználását javasolták [a témáról áttekintő összefoglalás található például a következő szakirodalmi helyen: Wahl et al., Aon. Rep. Med. Chem., 25, 175-184, Academic Press Inc., San Diego (1990)].
A korábbiakban már számos olyan, kisméretű peptidszerű vegyületet leírtak, amelyek gátolják a metalloproteinázokat. Ebben a vonatkozásban a legfigyelemreméltóbb vegyületek az angiotenzin-konvertáló enzimmel (ACE) állnak kapcsolatban, ahol az ilyen szerek hatása blokkolja az angiotenzin I dekapeptidnek az angiotenzin ΙΙ-vé történő átalakulását (az angiotenzin II igen hatásos vémyomásfokozó anyag). Ilyen típusú vegyületeket ismertetnek a 0 012 401 számú európai szabadalmi bejelentésben. Bizonyos merkapto-amid peptidilszármazékok in vitro és in vivő ugyancsak ACE gátló hatást mutatnak [Weller et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 125 (1), 82-89 (1984)].
A TNF egy olyan citokin, amely kezdetben egy sejtasszociált 28 kD-os prekurzorként képződik. Aktív, 17 kD-os formájában [Jue et al., Biochemistry, 29, 8371-8377 (1990)] felszabadulva nagyszámú káros effektust képes in vivő közvetíteni. Amennyiben állatoknak vagy embereknek beadjuk, a TNF gyulladást, lázat, cardiovascularis hatásokat, vérzést, koagulációt és akut fázisú válaszreakciókat okoz, hasonlókat azokhoz a tünetekhez, amelyek az akut fertőzések ideje alatt vagy a sokkos állapotokban láthatók. A TNF tartós adagolása cachexiát és anorexiát is okozhat. Nagy mennyiségű TNF felhalmozódása letális hatású lehet.
Állatmodellekkel végzett vizsgálatok során bizonyították, hogy a TNF hatásainak specifikus antitestekkel végzett blokkolása előnyös lehet akut fertőzésekben, sokkos állaptokban, graft versus hőst reakciókban és autoimmun betegség esetén. Bizonyos myelomák és lymphomák esetén a TNF autokrin növekedési faktor is lehet, amely hatása révén gátolhatja az ilyen tumorokban szenvedő betegekben a normálheamotopoesist.
Előre valószínűsíthető, hogy a TNF képződésének vagy hatásának megakadályozása jelentős terápiás stratégia lehet számos gyulladásos, fertőzéses, immunológiai vagy rosszindulatú betegség esetén. Ezek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: szeptikus sokk, hemodinamikus sokk és szepszis szindróma [Mathison et al., J. Clin. Invest., 81, 1925-1937 (1988); Miethke et al., J. Exp. Med., 175, 91-98 (1992)], postischaemiás reperfusiós sérülés, malária [Grau et al., Immunoi. Rév., 112, 49-70 (1989)], mycobacterialis fertőzés [Bames et al., Infect. Imm., 60, 1441-1446 (1992)], meningitis, psoriasis, tolulásos szívbántalom, fibroticus betegség, cachexia, graftkilökődés, rák, autoimmun betegség, rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, sugárkárosodás, immunszuppresszív monoklonális antitestek, például OKT3 vagy CAMPATH-1 beadását követő toxicitás, valamint hyperoxicus alveolaris sérülés.
A jelenleg klinikailag alkalmazott anti-TNF-stratégiák a kortikoszteroidok, például a dexametazon alkalmazására, illetve a ciklosporin-A vagy az FK506 alkalmazására épülnek; ezek a szerek a citokingén-transzkripció nem specifikus inhibitorai. A foszfodiészterázinhibitorokról, például a pentoxifillinről kimutatták, hogy a TNF-gén-transzkripciónak specifikusabb inhibitorai [Endres S., Immunoi., 72, 56-60 (1991); Schandene et al., Immunoi., 76, 30-34 (1992); Alegre et al., Transplantation, 52, 674-679 (1991); Bianco et al., Blood, 78, 1205-1221 (1991)]. A talidomidról is bebizonyították, hogy gátolja a leukociták által végzett TNF-termelést [Sampajo et al., J. Exp. Med., 173, 699-703 (1991)]. Kísérleti összeállításokban bizonyították, hogy bizonyos anti-TNF monoklonális antitestek, oldható TNF receptorok és oldható TNF receptor/immunadhezinek specifikusan gátolják a TNF működésének hatásait [Bagby et al., J. Infect. Dis., 163,
HU 217 344 Β1
83-88 (1991); Charpentier et al., Presse-med., 20, 2009-2011 (1991); Silva et al., J. Infect. Dis., 162, 421-427 (1990); Franks et al., Infect. Immun., 59, 2609-2614 (1991); Tracey et al.. Natúré, 330, 662-664 (1987); Fischer et al., PNAS USA, közlés alatt (1992); Lesslauer et al., Eur. J. Immunoi., 21, 2883-2886 (1991); Ashkenazi et al., PNAS USA, 88, 10535-10539 (1991)].
Az utóbbi időben mutatták ki, hogy a TNF effektusait két peptid, a TNF-a és a TNF-b közvetíti. Jóllehet ezek a peptidek egymással csak 30%-os mértékben homológok, ugyanazokat a receptorokat aktiválják, és a peptideket közvetlenül szomszédos gének kódolják. A jelen leírásban alkalmazott tumor-nekrózisfaktor kifejezés vagy a TNF rövidítés magában foglalja a tumornekrózisfaktor a-t, valamint a TNF-a-val nagymértékű szekvenciahomológiát mutató, illetve a TNF-a hatásaihoz hasonló fiziológiai effektusokkal rendelkező peptideket, amilyen például a TNF-b.
A kötőszöveti összeomlásban szerepet játszó metalloproteinázok, például a kollagenáz, a strimelizin és a zselatináz hatását gátló tulajdonsággal rendelkező vegyületekről kimutatták, hogy mind in vitro, mind in vivő gátolják a TNF felszabadulását [Gearing et al., Natúré, 370, 555-557 (1994); McGeehan et al., Natúré, 370, 558-561 (1994); valamint a WO 93/20047 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés]. Az ismert inhibitorok mindegyike magában foglal egy hidroxámsav cink kötésű csoportot.
A kollagenázt gátló vegyületeket ismertetnek a 4,511,504 és a 4,568,666 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A stromelizint (proteoglikanázt) gátló, hasonló szerkezetű vegyületeket írnak le a 4,771,037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az EP-A-0 273 689 számú szabadalmi leírásban a találmány szerintiekhez hasonló szerkezetű, azonban lényegesen kevésbé hatékony vegyületeket írnak le.
A stromelizin- és a kollagenázinhibitorok felhasználhatók a szeptikus arthritisszel együttjáró ízületi porckárosodás megelőzésére. Az ízületek bakteriális fertőzései olyan gyulladásos válaszreakciót válthatnak ki, amely azután állandósulhat; ez szükségessé teszi a fertőző anyag eltávolítását, ami viszont a strukturális komponensek maradandó károsodásával jár együtt. Bakteriális szereket használtak állatmodellekben a proteolitikus aktivitás megjelenésével együttjáró arthriticus válaszreakció kiváltására [Case et al., J. Clin. Invest., 84, 1731-1740 (1989); valamint Williams et al., Arth. Rheum., 33, 533-541 (1990)].
A kiválasztott proteinázok, amilyen például a stromelizin, a kollagenáz és a zselatináz, fontos szerepet játszanak a metasztatikus tumorinvázió ideje alatti sejtmozgással együttjáró folyamatokban. Valóban van bizonyíték arra, hogy a sejtközi állomány metalloproteinázai bizonyos metasztatikus tumorsejtvonalakban túlexpresszáltak. Az enzim működése elősegíti az alapmembránok alá történő behatolást és lehetővé teszi a tumorsejteknek a primer tumorképződés helyéről történő felszabadulását és a keringésbe történő belépését.
Az érfalakon történő megtapadás után a tumorsejtek ugyanezeket a metalloproteinázokat használják az alapmembránok alá történő befuródáshoz és az egyéb szövetekbe történő behatoláshoz, ami aztán tumormetasztázishoz vezet. Ennek a folyamatnak a gátlása megakadályozná a metasztázist és javítaná a kemoterapeutikumokkal és/vagy besugárzással végzett jelenlegi kezelések hatékonyságát.
Ezek az inhibitorok felhasználhatók a periodontalis betegségek, például a gingivitis (fogínygyulladás) szabályozására is. Kollagenáz- és stromelizinaktivitást egyaránt izoláltak már gyulladásos gingivából származó fibroblasztokból [Uitto et al., J. Periodontal Rés., 16, 417-424 (1981)]. Az enzimszintek arányos összefüggésben álltak a fogíny betegségének a súlyosságával [Overall etal., J. Periodontal Rés., 22, 81-88 (1987)].
A szaruhártya lúgmarás utáni fekélyesedésében is megfigyeltek proteolitikus folyamatokat [Brown et al., Arch. Ophthalmol., 81, 370-373 (1969)]. A merkaptocsoportot tartalmazó peptidek ténylegesen gátolják a lúgmarásos nyúlszaruhártyából izolált kollagenázt [Bums, Invest. Ophthalmol., 30, 1569-1575 (1989)]. A lúgmarásos szemek vagy a fertőzés eredményeként szaruhártya-fekélyesedést mutató szemek olyan kezelése, amelyet nátrium-citráttal vagy nátrium-aszkorbináttal és/vagy mikrobaellenes szerekkel kombinálva a fenti metalloproteinázok inhibitoraival végzünk, hatásos lehet a szaruhártya-degradáció kifejlődésének a megelőzésében.
A stromelizin szerepet játszik a vese-glomerularisalapmembrán (GBM) strukturális komponenseinek degradációjában is. A vese-glomerularisalapmembrán fő feladata a plazmaproteinek vizeletbe történő átjutásának a megakadályozása [Baricos et al., Biochem. J., 254, 609-612 (1989)]. A glomerularis megbetegedés eredményeként jelentkező proteinuria azzal jár együtt, hogy a vizeletbe túlzott mennyiségű protein kerül, annak következtében, hogy a plazmaproteinek számára a glomerularis alapmembrán permeabilitása megnő. A glomerularis alapmembrán fokozott permeabilitásának valódi oka ma még ismeretlen, de a proteinázok, köztük a stromelizin, fontos szerepet játszhatnak a glomerularis betegségekben. Az enzim gátlása csillapíthatja a vese malfunkciójával együttjáró proteinuriát.
A stromelizin aktivitásának gátlása megakadályozhatja az atheroscleroticus vérlemezek coronariathrombosishoz vezető töredezését. Az atheroscleroticus vérlemezek hasadása vagy töredezése a kezdődő coronariathrombosis leggyakoribb jelensége. Az ezeket a vérlemezeket körülvevő kötőszöveti sejtközi állománynak a beszűrődő gyulladásos sejtek által felszabadított proteolitikus enzimek vagy citokinek hatására bekövetkező destabilizációját és degradációját tartják a vérlemezhasadás okozójának. Az ilyen vérlemezhasadás akut thromboliticus eseményt okozhat, mivel a vér gyorsan kifolyik az érből. A szívátültetéses betegekből a műtét idején eltávolított atheroscleroticus vérlemezekben egyedi sejtekhez lokalizáltan magas stromelizin mRNS koncentrációkat találtak [Henney et al., PNAS USA, 88, 8154-8158)]. A stromelizin gátlása elősegítheti az
HU 217 344 Β1 atheroscleroticus vérlemezeket stabilizáló kötőszöveti sejtközi állomány degradációjának megakadályozását vagy késleltetését, és ily módon megelőzhetők az akut coronariathrombosishoz vezető események.
A stromelizin és a kollegenáz specifikus inhibitorai születésszabályozási szerekként is felhasználhatók. Meg nem termékenyített petékben és zigótákban, valamint a további osztódási szakaszokban metalloproteinázok, köztük a stromelizin és a kollagenáz expressziója figyelhető meg, ami a magzati fejlődés blastocysta szakaszában és az endodermalis differenciálódással fokozódik [Brenner et al., Genes & Develop., 3, 848-859 (1989)]. A tumorinvázió analógiájára egy blastocysta metalloproteinázokat expresszálhat a méhfal extracelluláris sejtközi állományának az implantáció ideje alatti feloldásához. A stromelizinnek és a kollagenáznak az ilyen korai fejlődési szakaszok ideje alatti gátlása feltételezhetően megakadályozza a normális embrionális fejlődést és/vagy az uterusba történő implantációt. Az ilyen beavatkozás egy születésszabályozási módszert jelenthet. Ezen túlmenően bizonyított, hogy a kollagenáznak fontos szerepe van a peteérés folyamatában. Annak érdekében, hogy a pete kiszabaduljon, a folliculus apicalis régióját borító kollagénnek fel kell oldódnia. A folyamat ideje alatt kollagenáz detektálható, így egy megfelelő inhibitor hatásosan gátolhatja a peteérést [Woessner et al., Steroids, 54, 491-499 (1989)]. A stromelizin aktivitásának is szerepe lehet a peteérési folyamatban [Too et al., Endocrin., 775, 1043-1050(1984)].
Disztrófiás epidermolysis bullosa esetén is megfigyeltek kollagenolitikus és stromelizinaktivitást [Kronbergeret al., J. Invest. Dermatol., 79, 208-211 (1982); Sawamura et al., Biochem. Biophys. Rés. Commun., 184, 1003-1008 (1991)]. A metalloproteinázok gátlása korlátozza a bőr kötőszöveteinek a gyors pusztulását.
A szerkezeti komponenseket tartalmazó extracelluláris sejtközi állományon kívül a stromelizin más in vivő szubsztrátokat is degradálhat, amilyen például az arproteinázinhibitor, és így befolyásolhatja egyéb proteinázok, például az elasztáz aktivitását is [Winyard et al., FEBS Letts., 279 (1), 91-94 (1991)]. A sejtközi állomány metalloproteinázainak a gátlása potencírozhatja ezeknek az endogén inhibitoroknak az antiproteinázaktivitását.
A közelmúltban megjelent közlemények alapján látható, hogy az MMP családnak számos új enzimét azonosították, amelyek közül néhány jelentős lehet bizonyos betegségek szempontjából. A kollagenáz-3, ami egy emlőkarcinomasejt-enzim, felhasználást nyerhet az emlőrák kezelésében [Freije et al., J. Bioi. Chem., 269 (24), 16 766-16 773 (1994)], míg az MMP család egy másik tagja, az MT-MMP kulcsenzimnek bizonyult a zsaltináz A aktiválásában [Sato et al., Natúré, 370, 61-65 (1994)]. Amint azt a fentiekben ismertettük, a zselatináz A igen fontos enzim a tumorok növekedésében és metasztázisában.
A b-amiloid prekurzor protein (APP) degradációja során olyan amiloid lemezek képződnek, amelyek az Alzheimer-kórban szenvedő betegekben talált öreg lemezek fő alkotórészei. Két közelmúltbeli közleményben olyan metalloproteináz-enzimek azonosításáról számoltak be, amelyek a b-amiloid prekurzor proteint amiloid lemezzé hasítják [Abraham et al., Biochemistry, 33, 192-199 (1994); Huber et al., Biochem. Biophys. Rés. Comm., 201 (1), 45-53 (1994)].
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az új enzimek és más MPP-k közötti jelentős mértékű homológia lehetővé teheti, hogy egy olyan vegyület, amely egy enzimet gátol, bizonyos mértékig gátolja ezeket az új enzimeket is. A találmány szerinti inhibitorok felhasználhatók az olyan betegségek esetén, amelyekben szerepet játszanak ezek az új enzimek.
A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amely vegyületek lényegében gátolják a TNF-nek a sejtekből történő felszabadulását, és amelyek ily módon alkalmazhatóak a TNF által közvetített állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként. Az ilyen alkalmazások közé tartozik - egyebek mellett például a gyulladás, láz, cardiovascularis effektusok, vérzés, koaguláció és akut fázisú válaszreakciók, cachexia és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, graft versus hőst reakciók és az autoimmun betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben való alkalmazás.
A találmány körébe tartoznak a TNF-felszabadulás gátlásán kívül az MPP-k hatását gátló vegyületek is, és így e vegyületek alkalmazhatóak hatóanyagként TNF és/vagy MMP-k által közvetített állapotokban szenvedő betegek kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben.
A találmány a sejtközi állományban lévő metalloproteináz és/vagy TNF által közvetített betegségek, például a fentiekben meghatározott degeneratív betegségek és bizonyos rákok inhibitoraiként felhasználható új merkapto-acil-dipeptid-származékokat foglal magában.
A találmány tehát olyan (I) általános képletű vegyületekre vagy sóikra, szolvátjaikra vagy hidrátjaikra vonatkozik,
amelyek képletében
R* jelentése 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2 szénatomos alkil -OH csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése benzilcsoport, vagy 3-indolil-metilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy R10CO- általános képletű csoport, amelyben
R1® jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
HU 217 344 Β1
R8 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, mimellett a *-gal jelölt asszimetriacentrumokban az aminosavak L konfigurációjúak.
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, amilyenek például az (I) általános képletben *-gal jelzett szénatomok. Az (I) általános képletű vegyületekben egy vagy több ilyen aszimmetriacentrum jelenléte sztereoizomereket eredményez. A találmány magában foglalja az összes sztereoizomert, köztük az enantiomereket és diasztereomereket, valamint ezek keverékeit, köztük a racém keverékeket is.
Az általános képletekben egy lehetséges aszimmetriacentrumnál alkalmazott vonal és a ... vonal egy adott szénatom egyedi konfigurációjára utal.
A jelen leírásban, „1 -6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil- és a hexilcsoport.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és a terc-butil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható sók, például a szervetlen vagy szerves savakból származó savaddíciós sók, így a hidrokloridok, hidrobromidok,p-toluolszulfonátok, foszfátok, szulfátok, perklorátok, acetátok, trifluor-acetátok, propionátok, citrátok, malonátok, szukcinátok, laktátok, oxalátok, tartarátok és a benzoátok.
Sókat bázisokkal is képezhetünk. Az ilyen sók közé a szervetlen vagy szerves bázisokkal alkotott sók tartoznak, például az alkálifémsók, így a magnézium- vagy a kalciumsók, valamint a szerves aminsók, így a morfolin-, piperidin-, dimetil-amin- vagy a dietil-amin-sók.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak a következő származékok:
A-/7V-(merkapto-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
jV-/7V-(acetil-tio-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
(7W)-[2-(acetil-tio)-pentanoil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-/V-metil-amid;
{7?57-[2-(acetil-tio)-propanoil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-jV-metil-amid;
(7?S)-[2-(acetil-tio)-3-metil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanm)-A-metil-amid;
(RS)-[2-(acetil-tio)-2-fenil-acetil] -L-leucil-L-(fenilalanin)-jV-metil-amid;
(7?Sj-[2-(acetil-tio)-3-fenil-propanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
(7?S7-[2-(acetil-tio)-4-fenil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
A-/7V-(acetil-tio-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
A-/7V-(acetil-tio-acetil)-L-leucii]-L-triptofán-metilamid;
(7?5)-(2-merkapto-pentanoil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-jV-metil-amid;
(7?5)-(2-merkapto-propanoil)-L-leucil-L-(fenilalaninj-jV-metil-amid;
(7?S)-(2-merkapto-3-metil-butanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-jV-metil-amid;
(7?Sj-(2-merkapto-2-fenil-acetil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-jV-metil-amid;
(7?S)-(2-merkapto-3-fenil-propanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
(7?57-(2-merkapto-4-fenil-butanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
JV-/TV-(merkapto-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)metil-amid; és
7V-/A-(merkapto-acetil)-L-leucil]-L-triptofán-metilamid.
Az (I) általános képletű vegyületeket bármely, a szakterületen ismert alkalmas eljárással és/vagy a következő eljárásokkal állíthatjuk elő. Amennyiben egy (I) általános képletű vegyület valamelyik egyedi izomerére van szükség, a szintetikus eljárások során a megfelelő homokirális kiindulási anyagot alkalmazzuk és/vagy a termékkeverékekből szokásos elválasztástechnikai módszerekkel (például HPLC alkalmazásával) rezolváljuk az izomereket.
A találmány szerinti vegyületeket a következő eljárással állíthatjuk elő. Amennyiben másképpen nem jelöljük, az alkalmazott általános képletekben R1, R2, R4, R5, R3, R6, R7, R8 és Alk jelentése, valamint n értéke a fentiekben meghatározott. Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy amennyiben az alábbi vegyületekben olyan funkciós csoportok, például amino-, hidroxivagy karboxicsoportok vannak, amelyeket meg akarunk tartani, a reakciók megkezdése előtt szükség lehet ezeknek a csoportoknak egy védett formává történő átalakítására. Ezekben az esetekben az adott reakció utolsó lépése lehet a védőcsoportok eltávolítása. Az ilyen funkciós csoportok számára alkalmas védőcsoportok az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek. Erre nézve további részletek találhatók például a következő szakirodalmi helyen: „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, T. W. Greene, PGM Wuts.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállítási eljárásában egy olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R7 jelentése alkalmas védőcsoport (például terc-butil- vagy acetátcsoport), eltávolítjuk a védőcsoportot (például hidrolízis útján).
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy ahol egy (I) általános képletű vegyületnek egy egyedi sztereoizomerét kívánjuk előállítani, ezt hagyományos elválasztástechnikai módszerek útján, például nagyteljesítményű folyadékkromatográfia alkalmazásával valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek egyedi sztereoizomereit ugyanakkor kívánt esetben úgy is előállíthatjuk, hogy a kapcsolási reakciókban megfelelő homokirális kiindulási anyagokat alkalmazunk. Ezt az alábbiakban konkrét előállítási példán keresztül is bemutatjuk.
Az intermedierként alkalmazott olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 jelentése alkal5
HU 217 344 Bl más védőcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű savat
- amelynek képletében R7 és R8 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy egy aktív származékát egy (IV) általános képletű aminnal
- amelynek képletében R1 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott, R3 jelentése R6 általános képletű csoport, és X jelentése -NR4R5 általános képletű csoport, ahol R6, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott
- reagáltatjuk. A (III) általános képletű savak aktív származékai magukban foglalják - egyebek mellett például a savanhidrideket vagy a savhalogenideket, például a savkloridokat.
A kapcsolási reakciót az ilyen típusú aminálási reakciók standard körülményei között hajthatjuk végre. Ennek megfelelően a reakciót oldószerben, például inért, szerves oldószerben, így egy éterben, például egy ciklikus éterben, amilyen például a tetrahidrofurán, egy amidban, például egy szubsztituált amidban, amilyen például az V/V-dimetil-formamid, vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-dikloridban, alacsony hőmérsékleten, például -30 °C és környezeti hőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban, például -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy bázis, például egy szerves bázis, így egy amin, például trietil-amin vagy egy ciklikus amin, például Nmetil-morfolin jelenlétében végezhetjük. Ahol egy (III) általános képletű savat alkalmazunk, a reakciót ezenkívül végrehajthatjuk még egy kondenzálószer, például egy diimid, így jV.jV'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, előnyösen egy triazol, például 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a (IV) általános képletű aminnal végzett kapcsolási reakció előtt a savat egy klór-formiáttal, például etilklór-formiáttal reagáltatjuk.
A (IV) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű savat
amelynek képletében R1 jelentése a fentiekben meghatározott - vagy egy aktív származékát egy (VI) általános képletű aminnal
(VI)
- amelynek képletében R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, majd ezt követően eltávolítjuk a védőcsoportokat.
Az (V) általános képletű savak aktív származékai magukban foglalják - egyebek mellett - például a savanhidrideket vagy a savhalogenideket, például a savkloridokat.
Az (V) és a (VI) általános képletű aminosavakat és származékaikat királis vagy racém formában állíthatjuk elő. A királis formában a vegyületek az (I) általános képletű vegyületek királis szintéziséhez szükséges aszimmetriás építőelemeket biztosítanak. Számos ilyen származékot kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokból, az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert eljárások alkalmazásával egyszerűen elő lehet állítani [lásd például: „The Practice of Peptide Synthesis”, M. Bodanszk et al., Springer Verlag, New York (1984); valamint a WO 92/21360 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés].
Az intermedierként alkalmazott olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R7 jelentése alkalmas védőcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet
(VII)
- amelynek képletében R1, R2, R3, R8 és X jelentése a fentiekben meghatározott, és R14 jelentése alkalmas távozócsoport (például halogénatom, így brómatom, vagy egy alkil-szulfonát-észter, így metánszulfoniloxi-csoport) - egy (VIII) általános képletű tiollal
R7SH (VIII)
- amelynek képletében R7 jelentése alkalmas védőcsoport (például íerc-butil- vagy acetátcsoport) - az ezen a területen jártas szakember számára ismert standard körülmények között, például a WO 90/05719 számon közzétett nemzetközi bejelentésben ismertetettek szerint nukleofil szubsztitúciós reakcióba viszünk.
A (VIII) általános képletű tiolokat kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokból, az ezen a területen jártas szakember számára ismert módszerek6
HU 217 344 Β1 kel állíthatjuk elő. Számos (VIII) általános képletű tiol közvetlenül beszerezhető a kereskedelemben.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű savat
- amelynek képletében R14 és R8 jelentése a fentiekben meghatározott (vagy ezek alkalmasan védett változatai)
- vagy ennek egy aktív származékát egy (IV) általános képletű aminnal - amelynek képletében R1, R2, R3 és X jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk; a kapcsolási reakciót hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításánál ismertettünk, amelyek képletében R7 jelentése alkalmas védőcsoport.
A (III) és a (IX) általános képletű karbonsavakat királis vagy racém formában állíthatjuk elő. Kereskedelmi forgalomban hozzáférhető kiindulási anyagokból, az ezen a területen jártas szakember számára ismert eljárásokkal számos ilyen származékot egyszerűen előállíthatunk (lásd például a WO 90/05719 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést).
Az (I) általános képletű vegyületeket más (I) általános képletű vegyületek átalakításával is előállíthatjuk, így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport, alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, így etanolban, palládium/szén katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 jelentése R10CO- általános képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R7 jelentése hidrogénatom, alkalmas oldószerben, például egy klórozott oldószerben, így metilén-dikloridban, bázis, például trietil-amin jelenlétében egy R10COC1 általános képletű savklorid alkalmazásával acilezünk.
Az előállított végtermékek vagy intermedierek bármely keverékét az összetevők fizikai-kémiai eltérései alapján, ismert módszerek alkalmazásával szétválaszthatjuk a tiszta végtermékekre vagy intermedierekre; az ilyen eljárások közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: kromatográfia, desztilláció, írakcionált kristályosítás vagy - amennyiben az adott körülmények között erre lehetőség van - sóképzés.
A találmány szerinti vegyületek in vitro gátolják a stromelizin, a kollagenáz és a zselatináz aktivitását. A találmány szerinti vegyületek in vitro gátolják a TNF felszabadulását is. A vegyületek aktivitását és szelektivitását a megfelelő enziminhibiciós teszt alkalmazásával határozhatjuk meg, például annak megfelelően, ahogyan azt az alábbiakban található A) példában ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók hatóanyagként olyan rendellenességekben vagy betegségekben szenvedő betegek (köztük emberek és/vagy a tej-, hús- vagy szőrmeiparban tenyésztett emlős állatok vagy emlős háziállatok) kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben, amely rendellenességek vagy betegségek a fentiekben ismertetettek szerint stromeliziimek tulajdoníthatók. A gyógyszerkészítmények felhasználása során a sejtközi állomány metalloproteinázának (I) általános képletű inhibitorai kerülnek a szervezetbe.
Eimek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésében továbbá ezeknek a sejtközi állomány metalloproteinázoknak, például bizonyos metasztatikus tumorsejtvonalakban található metalloproteinázoknak a túlzott expressziójából származó betegségekben és indikációkban alkalmazott gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként.
Amint azt a fentiekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a humán és az állatgyógyászatban, tekintettel arra, hogy a vegyületek a TNF és az MMP-k hatásos inhibitorai. Emlősökben, közelebbről emberekben fellépő, TNF és/vagy MMP-k által közvetített betegségek vagy állapotok kezelése vagy megelőzése során az emlősnek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket egy, a TNF és/vagy MMP-k által közvetített betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló készítményben alkalmazhatjuk.
Az előbbiekben említett betegségek vagy állapotok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: gyulladás, láz, cardiovascularis effektusok, vérzés, koaguláció és akut fázisú válaszreakciók, cachexia és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, graft versus hőst reakciók és az autoimmun betegségek; szövetleépüléssel együttjáró betegségek és állapotok, például csontreszorpció, gyulladásos betegségek, dermatológiai állapotok, tumomövekedés, angiogenesis és szekunder metasztázis útján történő invázió, különösen a rheumatoid arthritis, osteoarthritis, periodontitis, gingivitis, szaruhártya-fekélyesedés, tumomövekedés, angiogenesis és a szekunder metasztázis útján történő invázió.
Az osteoarthritis és a rheumatoid arthritis kezelésében továbbá ezeknek a sejtközi állomány metalloproteinázoknak, például bizonyos metasztatikus tumorsejtvonalakban található metalloproteinázoknak a túlzott expressziójából származó betegségekben és indikációkban, illetve más, a sejtközi állomány metalloproteinázai vagy a fokozott TNF-termelés által közvetített betegségekben az (1) általános képletű vegyületeket orálisan, topikálisan, parenterálisan, inhalációval, permettel vagy rectalis úton, nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható hordozókat, adjuvánsokat és vivőanyagokat tartalmazó dózisegység-készítmények formájában adhatjuk be. A jelen leírásban a „parenteralis” kifejezés magában foglalja a szubkután injekciókat, az intravénás, intramuszkuláris és intrastemalis injekciós vagy infú7
HU 217 344 Β1 ziós technikákat. A meleg vérű állatok, például az egerek, patkányok, lovak, juhok, kecskék, kutyák és macskák kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek hatásosak az emberek kezelésében is.
A hatóanyagot tartalmazó, orális felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmények például tabletták, ostyák, gyógycukorkák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulák, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, illetve szirupok vagy elixírek formájában lehetnek. Az orális felhasználásra szolgáló készítményeket a gyógyszerkészítmények előállításának területén ismert módszerek bármelyikének alkalmazásával előállíthatjuk, és az ilyen kompozíciók egy vagy több édesítőszert, ízesítőszert, színezőanyagot vagy tartósítószert tartalmazhatnak annak érdekében, hogy a készítmények könnyen fogyaszthatok legyenek. A tabletták a hatóanyagot a tabletták előállítására alkalmas, nemtoxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Az ilyen vivőanyagok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: inért hígítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granulálószerek és szétesést elősegítő szerek, például kukoricakeményítő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácmézga; valamint kenőanyagok (lubrikánsok), például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták lehetnek bevonatnélküliek, illetve a szétesés és a gasztrointesztinális traktusban történő felszívódás késleltetése érdekében ismert módszerek alkalmazásával bevonattal láthatjuk el a tablettákat (drazsírozás), miáltal hosszabb ideig tartó, késleltetett hatást biztosíthatunk. Késleltetőanyagként például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot alkalmazhatunk. A szabályozott hatóanyag-felszabadulású ozmotikus gyógyászati tabletták kialakítására felhasználhatjuk a 4,256,108, a 4,166,452 és a 4,265,874 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, bevonási eljárásokat is.
Az orális beadásra szolgáló készítményeket előállíthatjuk kemény zselatinkapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot egy inért, szilárd hígítószerrel, például kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák, illetve lágy zselatinkapszulák formájában is, amelyek a hatóanyagot vízzel vagy egy olajos közeggel, például mogyoróolajjal, paraffinolajjal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagokat a vizes szuszpenziók előállítására alkalmas vivőanyagokkal összekeverve tartalmazzák. Az ilyen vivőanyagok közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: szuszpendálószerek, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakantmézga és akácmézga; diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, például természetes előfordulású foszfatidok, így lecitin, vagy alkilén-oxidok zsírsavakkal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-sztearát, etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal alkotott kondenzációs termékei, például heptadeka(etilén-oxi)-cetanol, etilén-oxid-zsírsavakból és hexitből származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbit-monooleát vagy etilén-oxid zsírsavakból és hexitanhidridekből származó részleges észterekkel alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak egy vagy több tartósítószert, például etil- vagy n-propil-(p-hidroxi-benzoát)-ot, egy vagy több színezőanyagot, egy vagy több ízesítőszert, vagy egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.
Az olajos szuszpenziókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachiszolajban, olívaolajban, szezámmagolajban vagy kakaóolajban, illetve ásványolajban, például paraffinolajban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók tartalmazhatnak még sűrítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is. Az ilyen típusú orális készítmény fogyaszthatóbbá tétele érdekében például a fentiekben említett édesítőszereket és ízesítőszereket is felhasználhatjuk a kompozíció összeállítása során. Ezeknek a készítményeknek a tartósítását autooxidáns, például aszkorbinsav hozzáadásával biztosíthatjuk.
Azok a diszpergálható porok és granulák, amelyek alkalmasak arra, hogy víz hozzáadásával belőlük vizes szuszpenziókat lehessen előállítani, a hatóanyagokat egy diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több tartósítószerrel összekeverve tartalmazzák. Alkalmas diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek például a fentiekben már említettek. További kiegészítőanyagok, például édesítőszerek, ízesítőszerek is jelen lehetnek az ilyen típusú készítményekben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olajvíz emulzió formájában is lehetnek. Az olajos fázis például növényi olaj, így olívaolaj vagy arachiszolaj, illetve ásványolaj, így folyékony paraffin vagy pedig az előbbiek keveréke lehet.
Alkalmas emulgeálószerek - egyebek mellett - a következők: természetes előfordulású gumik, például akáciagumi vagy tragakantgumi, természetes előfordulású foszfatidek, például szójabab vagy lecitin, zsírsavak és hexitanhidridek észterei vagy részleges észterei, például szorbitán-monooleát, valamint az említett részleges észterek etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, például poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát. Az emulzió édesítőszereket és ízesítőszereket is tartalmazhat.
A szirupokat és elixíreket édesítőszerekkel, például glicerin, szorbit vagy szacharóz alkalmazásával formálhatjuk. Az ilyen készítmények magukban foglalhatnak továbbá puhítószereket, tartósítószereket, valamint ízesítőszereket, illetve színezőszereket is.
A gyógyszerkészítmények steril, injektálható, vizes vagy olajos szuszpenziók formájában is lehetnek. Ezeket a szuszpenziókat alkalmas, a fentiekben már ismertetett diszpergáló- vagy nedvesítőszerek, valamint szuszpendálószerek alkalmazásával, a szakterületen ismert módszerek útján állíthatjuk elő. A steril, injektál8
HU 217 344 Β1 ható készítmény egy nemtoxikus, parenterálisan elfogadható hígítószerrel vagy oldószerrel készített steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió is lehet, például egy 1,3-butándi-ollal készített oldat. Az ilyen célra felhasználható vivőanyagok és oldószerek közötti megemlíthető a víz, a Ringer-oldat és az izotóniás nátriumklorid-oldat. A fentieken kívül oldószerként vagy szuszpendálóközegként gyakran alkalmazunk steril, kaumpondált (zsírosított) olajokat is.
Éne a célra bármely szokásos állandó olajösszetétel felhasználható, például a szintetikus mono- vagy digliceridek. Az előbbieken kívül néhány zsírsav, például az oleinsav is felhasználásra talált az említett injektálható készítmények előállításában.
Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk a hatóanyag rektalis beadására szolgáló kúpok formájában is. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy olyan, nem irritáló vivőanyaggal, amely normál hőmérsékleteken szilárd, de a rektum hőmérsékletén folyékony, és így a készítmény a rektumban megolvadva felszabadítja a hatóanyagot.
Helyi (topikális) felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó krémeket, kenőcsöket, zseléket, oldatokat és szuszpenziókat alkalmazzuk. A helyi felhasználásra szolgáló készítmények körébe tartoznak a szájvizek és a toroköblögető folyadékok is.
A fentiekben jelzett állapotok kezelésében alkalmazott dózismennyiségek naponként és testtömeg-kilogrammonként körülbelül 0,05 mg és körülbelül 140 mg közötti értékűek (naponként és betegekként körülbelül
2.5 mg és körülbelül 7 g közötti nagyságúak). Például hatásosan kezelhető egy gyulladás a vegyület testtömeg-kilogrammonként és naponként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 50 mg mennyiségének a (betegenként és naponként körülbelül 0,5 mg és körülbelül
3.5 g) beadásával.
A hatóanyag azon mennyisége, amelyet egyetlen dózisforma előállításához a hordozóanyagokkal összekeverünk, a kezelendő betegtől és a konkrét beadási módtól függően változik. Például egy orális beadásra szánt készítmény humán felhasználás esetén a kompozíció össztömegére vonatkoztatva körülbelül 5-95 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. A dózisegységformák általában körülbelül 1 mg és körülbelül 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
Nyilvánvaló ugyanakkor, hogy egy adott beteg esetén az egyedi dózis többféle tényezőtől függ, köztük az alkalmazott konkrét vegyület aktivitásától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, a beadás időpontjától, módjától, a kiválasztás sebességétől, a hatóanyag-kombinációtól, valamint az adott gyógyítandó betegség súlyosságától.
Az alábbi 1-23. példa az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárásait mutatja, amelynek során az alábbi intermedierpéldákban előállított köztitermékeket alkalmazzuk. Az A-D) példa a tesztvizsgálatokat ismerteti.
A példákban a következő rövidítéseket használjuk:
DCC: JV,7V’-diciklohexil-karbodiimid
RT: szobahőmérséklet
EDC: l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid
THF: tetrahidrofürán
TNFa: tumor-nekrózisfaktor a
PMA: fórból-13-mirisztát-12-acetát
ELISA: enzimkötött immunszorbens vizsgálat
VRK: vékonyréteg-kromatográfia
TMS: tetrametil-szilán
1. intermedier
L-Fenil-alanin-N-metil-amid
4,00 g L-fenil-alanin-A-benzil-karbamát és 1,69 g A-hidroxi-szukcinimid 35 ml vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,02 g Α,Α'-diciklohexil-karbodiimidet. A keveréket 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd celiten szüljük. A szűrlethez hozzáadunk 5 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatot és az így nyert keveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítjük, majd a 6,01 g maradékot feloldjuk 250 ml etanolban. Az etanolos oldatot hidrogénezőbombába helyezzük és körülbelül 2 ml vizes szuszpenzió formájában lévő palládium/szén katalizátort adunk hozzá. A keveréket 724 kPa (105 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt 18 órán keresztül keverjük. Az oldatot celiten szűrjük és a szűrletet vákuum alatt bepároljuk. A maradékot megosztjuk 110 ml 1 M sósavoldat és 50 ml metiléndiklorid között. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A vizes réteget 3 M nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 14-es pH-értékig meglúgosítjuk és háromszor 50 ml metiléndikloriddal ismételten extraháljuk. Az utóbbi extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ennek eredményeként a címvegyületet nagyvákuum alatt megszilárduló, színtelen, viszkózus olaj formájában és 2,24 g mennyiségben nyerjük.
VRK: Rf 0,15 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő intermediert.
2. intermedier
L-Triptofán-N-metil-amid g L-triptofán-A-benzil-karbamátból; 14,3 g színtelen olaj.
VRK: Rf 0,30 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
3. intermedier
N-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-leucil]-L-(fenilalanin)-metil-amid
1,33 g 1. intermedier, 1,98 g L-leucin-A-benzilkarbamát, 1,21 g A-hidroxi-benzotriazol, 1,57 g l-[3(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 30 ml vízmentes tetrahidrofürán keverékét 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez 10 ml vizet és 10 ml metilén-dikloridot
HU 217 344 Β1 adunk, majd a szerves oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, és a vizes fázist megosztjuk 10 ml 1 M sósavoldat és 20 ml etil-acetát között. A szerves fázist elválasztjuk, 20 ml telített (8%-os), vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük, majd bepároljuk. A maradékként nyert opálos gélt feloldjuk metilén-dikloridban, majd az oldatot vákuum alatt bepárolva a terméket színtelen, szilárd anyag formájában és 2,78 g mennyiségben állítjuk elő.
VRK: Rf 0,60 (etil-acetát).
Hasonlóképpen állítjuk elő a következő intermediereket.
4. intermedier
N-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-leucil]-L-triptofánmetil-amid
11,4 g 2. intermedierből; 20 g fehér, szilárd anyag. VRK: Rf 0,46 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
5. intermedier
N-[N-(Benzil-oxi-karbonil)-L-treonil]-L-(fenilalanin)-metil-amid
4,3 g L-treonin-A-benzil-karbamátból; 7,7 g színtelen olaj.
VRK: Rf 0,31 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
6. intermedier
N-(L-Leucil)-L-(fenil-alanin)-metil-amid
2,78 g 3. intermediert feloldunk 140 ml etanolban, majd az oldathoz körülbelül 3 ml vizes szuszpenzió formájában hozzáadunk 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort. A szuszpenziót hidrogénatmoszféra alatt 16 órán keresztül keveijük. A reakciókeveréket celiten szűrjük és a kiszűrt anyagot 20 ml etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékként nyert színtelen, félszilárd anyagot feloldjuk 100 ml 1 M sósavoldatban és az oldatot háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, ezt követően 50 ml 3 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 50 ml metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk. Az utóbbi extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Ennek eredményeként a címvegyületet színtelen, szilárd anyag formájában és 1,66 g mennyiségben nyerjük.
VRK: Rf 0,13 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
7. intermedier
N-(L-Leucil)-L-triptofán-metil-amid 2 g 4. intermedier 50 ml ciklohexánnal és 50 ml etanollal készített oldatához 0,2 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk. A keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Szűrést követően az oldószert vákuum alatt eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmazunk. Ennek eredményeként higroszkópos, színtelen, szilárd anyag formájában és 1,05 g mennyiségben nyerjük a kívánt terméket.
VRK: Rf 0,38 (10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
Hasonló módon állítjuk elő a következő intermediert.
8. intermedier
N-(L-Treonil)-L-fenil-alanin-metil-amid
VRK: Rf 0,05 (10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
9. intermedier
Acetil-tio-ecetsav ml etanolhoz előbb 460 mg nátriumot, majd az oldathoz 1,50 ml tioecet-S-savat adunk, öt perc elteltével 2,78 g bróm-ecetsavat adunk hozzá, majd a reakciókeveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezt követően 60 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk és celiten szűrjük. A szűrletet bepároljuk és maradékként egy halványsárga olajat kapunk. A nyersterméket feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, ismételten szüljük, majd bepároljuk. Ennek eredményeként a címvegyületet halványsárga olaj formájában és 2,84 g mennyiségben nyerjük.
H-NMR (200 MHz; CDC13; belső standard: TMS): δ 2,41 (s, 3H) és 3,75 (s, 2H).
10. intermedier (RS)-2-Bróm-pentánsav g D,L-nor-valin, 35,5 g kálium-bromid és 130 ml 1,25 M vizes kénsav oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben, körülbelül egy óra alatt 8,8 g nátriumnitritet adunk. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán keresztül keveijük. A keveréket kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk. A címvegyületet színtelen olaj formájában és 11,53 g mennyiségben nyerjük.
VRK: Rf 0,60 (etil-acetát).
Hasonló módon állítjuk elő a következő intermediereket.
11. intermedier (RS)-2-Bróm-3-metil-butánsav g D,L-valinból; 11,48 g színtelen olaj.
VRK: Rf 0,54 (etil-acetát).
12. intermedier (RS)-2-Bróm-2-fenil-ecetsav g D,L-fenil-glicinből; 7,24 g halványsárga olaj.
VRK: Rf 0,58 (etil-acetát).
13. intermedier (RS)-2-Bróm-3-fenil-propánsav g D,L-fenil-alaninból; 6,72 g halványsárga olaj.
VRK: Rf 0,58 (etil-acetát).
HU 217 344 Β1
14. intermedier (RS)-2-Bróm-4-fenil-butánsav
970 mg D,L-fenil-alanmból; 1,0 g fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,13 (etil-acetát).
75. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-pentánsav
3,0 g 10. intermedier 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 2,1 g kálium-tioacetátot (CH3COSK), majd a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 30 ml víz és 30 ml metiléndiklorid között. A szerves fázist 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. Ennek eredményeként a címvegyületet sárga olaj formájában és 2,23 g mennyiségben nyerjük.
VRK: Rf 0,55 (etil-acetát).
Hasonló módon állítjuk elő a következő intermediereket.
16. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-propánsav
1,63 g (7óS)-2-bróm-propánsavból; 1,38 g sárga olaj.
VRK: Rf 0,4 (5:95 térfogatarányú etanol/kloroform).
77. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-3-metil-butánsav g 11. intermedierből; 4,1 g halványsárga olaj.
VRK: Rf 0,5 (etil-acetát).
18. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-2-fenil-ecetsav
3,0 g 12. intermedierből; 1,64 g sárga olaj.
VRK: Rf 0,5 (etil-acetát).
79. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-3-fenil-propánsav
2,0 g 13. intermedierből; 1,41 g sárga olaj.
VRK: Rf 0,8 (etil-acetát).
20. intermedier (RS)-2-(Acetil-tio)-4-fenil-butánsav
860 mg 14. intermedierből; 340 mg cserszínű olaj.
VRK: Rf 0,35 (etil-acetát).
1. példa
N-[N-(Acetil-tio-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)metil-amid
113 mg 6. intermediert és 52 mg 9. intermediert feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz hozzáadunk előbb 63 mg A-hidroxi-benzotriazolt, ezt követően pedig 82 mg l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot Az így nyert oldatot 16 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten keveqük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítjük, majd a maradékot megosztjuk 20 ml 1 M sósavoldat és 20 ml etil-acetát között. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves réteget kétszer 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket színtelen, szilárd anyag formájában és 146 mg mennyiségben nyerjük. A nyersterméket 8x1,5 cm méretű, metilén-dikloriddal töltött szilikagéloszlopon végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A címvegyületet színtelen, szilárd anyag formájában és 110 mg mennyiségben állítjuk elő.
VRK: Rf 0,35 (etil-acetát).
Ή-NMR (200 MHz; CDC13; belső standard:
TMS): δ 0,90 (m, 6H), 1,3-1,8 (m, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (d, 3H), 2,9-3,3 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 4,2 (m, 1H),
4,6 (m, 1H), 6,1 (m, 1H), 6,45 (széles d, 1H), 6,6 (széles d, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő, találmány szerinti vegyületeket.
2. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-pentanoil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid
300 mg 15. intermedierből és 500 mg 6. intermedierből; 540 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,63 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C23H35N3O4S [449,6]; [MH+]=450; [MNa+]=472.
3. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-propanoilJ-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid
180 mg 16. intermedierből és 355 mg 6. intermedierből; 314 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,33 (etil-acetát).
C21H31N3O4S [421,6]; [MH+]=422.
4. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-3-metil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
330 mg 17. intermedierből és 553 mg 6. intermedierből; dietil-éterből végzett átkristályosítás után 570 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,36 és 0,40 (diasztereomerek) (etil-acetát). C23H35N3O4S [449,6]; [MH+]=450; [MNa+]=472.
5. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-2-fenil-acetil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid
360 mg 18. intermedierből és 500 mg 6. intermedierből; 660 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,37 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C26H33N3O4S [483,6]; [MH+]=484; [MNa+]=496.
6. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-3-fenil-propanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
420 mg 19. intermedierből és 553 mg 6. intermedierből; dietil-éterből végzett átkristályosítás után 410 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,36 és 0,43 (diasztereomerek) (etil-acetát). C27H35N3O4S [497,7]; [MH+]=498; [MNa+]=520.
HU 217 344 Β1
7. példa (RS)-[2-(Acetil-tio)-4-fenil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
350 mg 20. intermedierből és 500 mg 6. intermedierből; 640 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,39 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C28H37N3O4S [511,7]; [MH+]=512; [MNa+]=534.
8. példa [2-(Acetil-tio-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)-Nmetil-amid
0,48 g 9. intermedierből és 1,0 g 8. intermedierből; 0,83 g fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,35 (7:93 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
•H-NMR (200 MHz; CDC13+CD3OD; belső standard: TMS): δ 1,1 (d, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (d, 3H),
3.1 (m, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,6 (m, 2H),
7.2 (m, 5H).
9. példa [2-(Acetil-tio-acetil)-L-leucil]-L-triptofán-N-metilamid
220 mg 9. intermedierből és 500 mg 7. intermedierből; 590 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,22 (etil-acetát).
C22H30N4O4S [446,6]; [MH+]=447.
70. példa [2-(Merkapto-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)-Nmetil-amid mg 1. példa szerinti vegyület, 200 ml telített ammónium-hidroxid-oldat és 400 ml metanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 2 M sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a keveréket háromszor 40 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves frakciókat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékként kapott nyersterméket 1,5x10 cm méretű, metilén-dikloriddal töltött szilikagéloszlopon végzett gyorskromatográfiával tisztítjuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A címvegyületet színtelen, szilárd anyag formájában és 6,0 mg mennyiségben állítjuk elő.
VRK: Rf 0,23 (etil-acetát).
•H-NMR (200 MHz; CDC13; belső standard: TMS): δ 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,48-1,71 (m, 3H), 1,86 (t, 1H), 2,74 (d, 3H), 3,02-3,17 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,62 (q, 1H), 6,03 (széles m, 1H), 6,82 (széles d, 1H), 6,99 (széles d, 1H), valamint 7,12-7,37 (m, 5H).
Hasonló módon állítjuk elő a következő, találmány szerinti vegyületeket.
11. példa (RS)-(2-Merkapto-pentanoil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid
200 mg 2. példa szerinti vegyületből; 180 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,37 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C21H33N3O3S [407,6]; [MH+]=408; [MNa+]=430.
72. példa (RS)-(2-Merkapto-3-metil-butanoil)-i-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
200 mg 4. példa szerinti vegyületből; 190 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,41 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C21H33N3O3S [407,6]; [MH+]=408; [MNa+]=430. 13. példa (7?5')-(2-Merkapto-2-fenil-acetil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-A-metil-amid
200 mg 5. példa szerinti vegyületből; 173 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,28 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C24H31N3O3S [441,6]; [MH+]=442; [MNa+]=464.
74. példa (RS)-(2-Merkapto-3-fenil-propanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
202 mg 6. példa szerinti vegyületből; 185 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,28 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C25H33N3O3S [455,6]; [MH+]=456.
75. példa (RS)-(2-Merkapto-4-fenil-butanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-N-metil-amid
150 mg 7. példa szerinti vegyületből; 138 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,20 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C26H35N3O3S [469,6]; [MH+]=470; [MNa+]=492.
16. példa [2-(Merkapto-acetil)-L-leucil]-L-triptofán-N-metilamid
120 mg 9. példa szerinti vegyületből; 100 mg fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf0,12 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
C20H28N3O3S [390,5]; [MH+]=391.
7. példa [2-(Merkapto-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)-Nmetil-amid
0,3 g 8. példa szerinti vegyületből; 0,09 g fehér, szilárd anyag.
VRK: Rf 0,09 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
•H-NMR (200 MHz; DMSO): d 1,0 (d, 3H), 2,5 (d, 3H), 2,8 (m, 3H), 3,0 (dd, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 5,0 (d, 1H),
7,2 (m, 5H), 7,8 (m, 1H), 8,0 (m, 2H).
HU 217 344 Β1
18. példa (RS)-(2-Merkapto-propanoil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid mg nátrium-metanolát 1,5 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 56 mg (0,133 mmol) 3. példa szerinti terméket, majd a keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuum alatt lepároljuk, majd a maradékot megosztjuk 15 ml metilén-diklorid és 10 ml 2 M sósavoldat között. A vizes fázist 10 ml metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. A maradékként nyert fehér, szilárd anyagot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmazunk. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 13 mg mennyiségben nyerjük.
C19H29N3O3S [379,5]; MS [MH+]=450.
VRK: Rf 0,32 (5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid).
19. példa
A fentiekben ismertetett eljárásokkal analóg módon további olyan vegyületet állíthatunk elő, amely (I) általános képletében R2, R5 és R8 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése metilcsoport, R6 jelentése benzilcsoport, R7 jelentése acetilcsoport, és
R1 jelentéseCH2CH2OH.
A) példa
Kollagenázgátló aktivitás
A (I) általános képletű vegyületeknek, mint kollagenázinhibitoroknak a hatékonyságát Cawston és Barrett eljárása szerint [Cawston and Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)] határozzuk meg, amelynek során a vizsgálandó inhibitor 1 mM oldatát vagy ennek hígításait 16 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten [5 mM kalcium-kloridot, 0,05% Brij 35-öt, 60 mM nátrium-kloridot és 0,02% nátrium-azidot tartalmazó 50 mM Tris-szel (pH 7,6) puffereit] kollagénnel és kollagenázzal inkubáljuk. A kollagén Cawston és Murphy eljárásával előállított acetilezett 3H- vagy 14C-kollagén [Cawston and Murphy, Methods in Enzymology, 80, 711 (1981)]. Az izotópjelzés megválasztása nem változtatja meg a kollagenáznak a kollagénszubsztrátot degradáló képességét. A mintákat az el nem emésztett kollagén kiülepedéséig centrifugáljuk, majd a radioaktív felülúszóból mintát veszünk, amelyet a hidrolízis mérése érdekében szcintillációs számlálóval vizsgálunk. Az 1 mM inhibitor vagy ennek hígításai jelenlétében mért kollagenázaktivitást összehasonlítjuk az inhibitor nélküli kontroll aktivitásával, és az eredményeket a kollagenáz 50%-os gátlását eredményező inhibitorkoncentráció (IC50) formájában fejezzük ki.
B) példa
Stromelizingátló aktivitás
A (I) általános képletű vegyületeknek mint stromelizininhibitoroknak a hatékonyságát Cawston és munkatársai eljárása szerint [Cawston et al., Biochem. J., 195, 159-165 (1981)] határozzuk meg, amelynek során a vizsgálandó inhibitor 1 mM oldatát vagy ennek hígításait 16 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten [5 mM kalcium-kloridot, 0,05% Brij 35-öt és 0,02% nátriumazidot tartalmazó 50 mM Tris-szel (pH 7,6) puffereit] stromelizinnel és 14C-acetilezett kazeinnel inkubáljuk. A kazein Cawston és Murphy eljárásával előállított acetilezett 14C-kazein volt [Cawston and Murphy, Methods in Enzymology, 80, 711 (1981)]. Az 1 mM inhibitor vagy ennek hígításai jelenlétében mért stromelizinaktivitást összehasonlítjuk az inhibitor nélküli kontroll aktivitásával, és az eredményeket a kollagenáz 50%-os gátlását eredményező inhibitorkoncentráció (IC50) formájában fejezzük ki.
C) példa
Zselatinázgátló aktivitás
A (I) általános képletű vegyületeknek, mint zselatinázinhibitoroknak a hatékonyságát Harris és Krane eljárása szerint [Harris and Krane, Biochem. Biophys. Acta, 258, 566-576 (1972)] határozzuk meg, amelynek során a vizsgálandó inhibitor 1 mM oldatát vagy ennek hígításait 16 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten [5 mM kalcium-kloridot, 0,05% Brij 35-öt és 0,02% nátrium-azidot tartalmazó 50 mM Tris-szel (pH 7,6) puffereit] zselatinázzal és termikusán denaturált acetilezett 3H- vagy 14C-zselatinnal inkubáljuk. A 3Hvagy 14C-zselatint úgy állítjuk elő, hogy a Cawston és Murphy eljárásával előállított 3H- vagy 14C-kollagént [Cawston and Murphy, Methods in Enzymology, 80, 711 (1981)] 30 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten végzett inkubálással denaturáljuk. Az emésztetlen zselatint trifluor-ecetsav hozzáadásával kicsapjuk és lecentrifúgáljuk. Az 1 mM inhibitor vagy ennek hígításai jelenlétében mért zselatinázaktivitást összehasonlítjuk az inhibitor nélküli kontroll aktivitásával, és az eredményeket a kollagenáz 50%-os gátlását eredményező inhibitorkoncentráció (IC50) formájában fejezzük ki.
D) példa
A TNFa-termelés gátlása
A (I) általános képletű vegyületeknek mint TNFatermelés inhibitorainak a hatékonyságát a következő eljárás alkalmazásával határozzuk meg. A vizsgálandó inhibitor 1 mM oldatát vagy ennek hígításait 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxid-tartalmú atmoszférában 2 χ 106 sejtsűrűséggel RPM1 1640 közegben szuszpendált és 50 nM végkoncentrációjú forbol-13-mirisztát-12-acetáttal (PMA) stimulált U937 sejtekkel (humán histiosyticus lymphomasejtekkel) inkubáljuk. Tizennyolc óra elteltével egy kereskedelmi forgalomban beszerezhető ELISA kit (R & D Systems) alkalmazásával megvizsgáljuk a TNFa-koncentrációkat. Az 1 mM inhibitor vagy ennek hígításai jelenlétében mért aktivitást összehasonlítjuk az inhibitor nélküli kontroll aktivitásával, és az eredményeket a TNFa-termelés 50%-os gátlását eredményező inhibitorkoncentráció (IC5o) formájában fejezzük ki.
A találmány szerinti vegyületek aktívnak bizonyultak az A-D) példák mindegyikében.
HU 217 344 Bl
Táblázat (összehasonlító vizsgálatok)
R z Kollagenáz IC50
H 1 0,5 μΜ
H 2 14 μΜ
Ac 1 1 μΜ
Ac 2 hatástalan
Azok az (A) általános képletű vegyületek, amelyekben Z=l, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak; amelyekben pedig Z=2, ismertek.

Claims (15)

1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy sója, szolvátja vagy hidrátja,
R1 jelentése 4 szénatomos alkilcsoport, vagy 2 szénatomos alkil)-OH csoport;
R2 jelentése hidrogénatom
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése benzilcsoport, vagy 3-indolil-metilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy R10CO- általános képletű csoport, amelyben R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R8 jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, mimellett a *-gal jelölt asszimetriacentrumokban az aminosavak L konfigurációjúak. (Elsőbbsége: 1994.11.10.)
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése 4 szénatomos alkilcsoport, valamint R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom. (Elsőbbsége:
1993.11.10.)
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület a következők közül:
Y-|W-(merkapto-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
jV-|W-(acetil-tio-acetil)-L-leucil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
(RŐ’)-[2-(acetil-tio)-pentanoil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid;
(A5)-[2-(acetil-tio)-propanoil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-N-metil-amid;
(R5)-[2-(acetil-tio)-3-metil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
(R5)-[2-(acetil-tio)-2-fenil-acetil]-L-leucil-L-(fenilalanin)-A-metil-amid;
(RS)-[2-(acetil-tio)-3-fenil-propanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
(2?5)-[2-(acetil-tio)-4-fenil-butanoil]-L-leucil-L(fenil-alanin)-jV-metil-amid;
N-[N-(acetil-tio-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)metil-amid;
A-[A-(acetil-tio-acetil)-L-leucil]-L-triptofán-metilamid;
(RS)-(2-merkapto-pentanoil)-L-leucil-L-(fenilalaninj-N-metil-amid;
(7JS)-(2-merkapto-propanoil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-Y-metil-amid;
(7?5)-(2-merkapto-3-metil-butanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-jV-metil-amid;
(/?S)-(2-merkapto-2-fenil-acetil)-L-leucil-L-(fenilalanin)-A-metil-amid;
(R5)-(2-merkapto-3-fenil-propanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-TV-metil-amid;
(RS)-(2-merkapto-4-fenil-butanoil)-L-leucil-L(fenil-alanin)-A-metil-amid;
A-[Y-(merkapto-acetil)-L-treonil]-L-(fenil-alanin)metil-amid; és
A-[A-(merkapto-acetil)-L-leucil]-L-triptofán-metilamid.
(Elsőbbsége: 1994.11. 10.)
4. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület egy egyedi enantiomer vagy diasztereomer, vagy az ilyen izomerek keverékének formájában. (Elsőbbsége: 1994. 11. 10.)
5. Egy, a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület egy egyedi enantiomer vagy diasztereomer, vagy az ilyen izomerek keverékének formájában. (Elsőbbsége: 1994. 11. 10.)
6. Gyógyszerkészítmény, mely egy, az 1. igénypont szerinti vegyületet és egy fiziológiásán elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1994.11.10.)
7. Gyógyszerkészítmény, mely egy, a 2 igénypont szerinti vegyületet és egy fiziológiásán elfogadható hígítót vagy hordozót tartalmaz. (Elsőbbsége: 1993.11.10.)
8. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása egy sejtközi állomány metalloproteináz- vagy TNFaktivitással összefüggő állapot megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1994. 11. 10.)
9. Egy, a 2. igénypont szerinti vegyület alkalmazása egy sejtközi állomány metalloproteináz- vagy TNFaktivitással összefüggő állapot megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1993. 11. 10.)
HU 217 344 Β1
10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, gyulladás, láz, cardiovascularis effektusok, vérzés, koaguláció és akut fázisú válaszreakciók, cachexia és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, graft versus hőst reakciók, autoimmun betegség, malária, reperfusiós sérülés, 5 meningitis, psoriasis, szövetleépülés, periodontitis és gingivitis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1994.
11.10.)
11. A 9, igénypont szerinti alkalmazás, gyulladás, 10 láz, cardiovascularis effektusok, vérzés, koaguláció és akut fázisú válaszreakciók, cachexia és anorexia, akut fertőzések, sokkos állapotok, graft versus hőst reakciók, autoimmun betegség, malária, reperfusiós sérülés, meningitis, psoriasis, szövetleépülés, periodontitis és 15 gingivitis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1993.
11. 10.)
12. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, tumorok, tumomövekedés, angiogenesis és szekunder metasztázis útján történő invázió megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1994.11.10.)
13. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, tumorok, tumomövekedés, angiogenesis és szekunder metasztázis útján történő invázió megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1993. 11.10.)
14. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, csontreszorpció és sclerosis multiplex kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1994.11.10.)
15. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, csontreszorpció és sclerosis multiplex kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására. (Elsőbbsége: 1993. 11.10.)
HU9601244A 1993-11-10 1994-11-10 Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására HU217344B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939323165A GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1993-11-10 Compounds
PCT/GB1994/002471 WO1995013289A1 (en) 1993-11-10 1994-11-10 Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteinases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601244D0 HU9601244D0 (en) 1996-07-29
HUT73799A HUT73799A (en) 1996-09-30
HU217344B1 true HU217344B1 (hu) 2002-02-28

Family

ID=10744943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601244A HU217344B1 (hu) 1993-11-10 1994-11-10 Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5853623A (hu)
EP (1) EP0728144B1 (hu)
JP (1) JPH09505041A (hu)
KR (1) KR960705843A (hu)
CN (1) CN1134705A (hu)
AT (1) ATE188969T1 (hu)
AU (1) AU679286B2 (hu)
BR (1) BR9408025A (hu)
CA (1) CA2173470A1 (hu)
CZ (1) CZ287780B6 (hu)
DE (1) DE69422726T2 (hu)
DK (1) DK0728144T3 (hu)
ES (1) ES2143611T3 (hu)
FI (1) FI961976A0 (hu)
GB (1) GB9323165D0 (hu)
GR (1) GR3033103T3 (hu)
HK (1) HK1015139A1 (hu)
HU (1) HU217344B1 (hu)
NO (1) NO961888D0 (hu)
PL (1) PL180403B1 (hu)
PT (1) PT728144E (hu)
WO (1) WO1995013289A1 (hu)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2170158A1 (en) * 1993-08-23 1995-03-02 Roy A. Black Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB9414157D0 (en) * 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Medical use
GB9601042D0 (en) * 1996-01-17 1996-03-20 Smithkline Beecham Plc Medical use
CN1193978A (zh) * 1994-10-05 1998-09-23 奇罗斯恩有限公司 肽基化合物和它们作为金属蛋白酶抑制剂的医疗用途
JPH11504934A (ja) * 1995-05-10 1999-05-11 カイロサイエンス・リミテッド 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチジル化合物およびその治療的使用
EP0826000B1 (en) * 1995-05-10 2002-10-23 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic uses
JPH11505532A (ja) * 1995-05-10 1999-05-21 カイロサイエンス・リミテッド 金属プロテアーゼとｔｎｆの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用
US5677282A (en) * 1995-06-07 1997-10-14 Proscript, Inc. Amino acid amides of 1,3,4-thiadiazoles as matrix metalloproteinase
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP2008024720A (ja) * 1995-07-26 2008-02-07 Mitsubishi Chemicals Corp ペニシラミンアミド誘導体
AU7139996A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Chiroscience Limited Mercaptoamide derivatives and their therapeutic use
DK0859784T3 (da) * 1995-10-05 2003-04-22 Darwin Discovery Ltd Thiosubstituerede peptider som inhibitorer af metalloproteinaser og TNF-frigivelse
GB9523066D0 (en) * 1995-11-10 1996-01-10 Chiroscience Ltd Compounds and their therapeutic use
WO1997019075A1 (en) * 1995-11-22 1997-05-29 Darwin Discovery Limited Mercaptoalkylpeptidyl compounds having an imidazole substituent and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases (mmp) and/or tumour necrosis factor (tnf)
JP3628335B2 (ja) 1996-01-23 2005-03-09 塩野義製薬株式会社 スルホン化されたアミノ酸誘導体およびそれを含有するメタロプロティナーゼ阻害剤
US6919375B1 (en) 1996-01-23 2005-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
GB9607119D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Chiroscience Ltd Compounds
GB9607120D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Chiroscience Ltd Compounds
US6069150A (en) * 1996-04-04 2000-05-30 F. Hoffman-La Roche Ag Use of derivatives of tetrahydro-beta-carbolines as antimetastatic agents
GB9607249D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Chiroscience Ltd Compounds
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
US5852213A (en) * 1996-07-10 1998-12-22 American Cyanamid Company Mercaptoketones and mercaptoalcohols and a process for their preparation
CZ16799A3 (cs) * 1996-07-22 1999-06-16 Monsanto Company Thiolsulfonové inhibitory metaloproteázy
GB9616643D0 (en) * 1996-08-08 1996-09-25 Chiroscience Ltd Compounds
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
GB9624817D0 (en) * 1996-11-28 1997-01-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
ATE258063T1 (de) * 1997-03-03 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Selektive mmp inhibitoren mit verringerten nebenwirkungen
WO1998039315A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6476027B1 (en) 1997-03-04 2002-11-05 Monsanto Company N-hydroxy 4-sulfonyl butanamide compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
EA199900792A1 (ru) 1997-03-04 2000-04-24 Монсанто Компани Сульфонильные двухвалентные арильные или гетероарильные соединения гидроксамовой кислоты
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6362183B1 (en) 1997-03-04 2002-03-26 G. D. Searle & Company Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds
US6034136A (en) 1997-03-20 2000-03-07 Novartis Ag Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
US5756545A (en) * 1997-04-21 1998-05-26 Warner-Lambert Company Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
WO1999007679A1 (en) * 1997-08-08 1999-02-18 Chiroscience Limited Peptidyl compounds having mmp and tnf inhibitory activity
WO1999025687A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AUPP508798A0 (en) * 1998-08-05 1998-08-27 Biotech Australia Pty Limited Method of treating psoriasis
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6329550B1 (en) 1998-12-31 2001-12-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Amidomalonamides useful as inhibitors of MMP of matrix metalloproteinase
JP2002534410A (ja) * 1998-12-31 2002-10-15 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド アミドマロンアミド類およびマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのそれらの用途
SK11352001A3 (sk) 1999-02-08 2002-09-10 G. D. Searle & Co. Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1192128A4 (en) * 1999-06-15 2003-07-02 Merck & Co Inc THIOL DERIVATIVES AS METALLO-BETA-LACTAMASE INHIBITORS
US6869951B1 (en) 1999-07-16 2005-03-22 Pharmacia Corporation Method of changing conformation of a matrix metalloproteinase
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
IL151250A0 (en) * 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
BR0109354A (pt) * 2000-03-21 2003-04-15 Procter & Gamble Inibidores de metaloproteases os quais contêm cadeias laterais carbocìclicas
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
FR2823212B1 (fr) * 2001-04-10 2005-12-02 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de la toxine botulique de type b
BR0209525A (pt) 2001-05-11 2004-03-09 Pharmacia Corp Hidroxamatos de sulfona aromáticos e uso dos mesmos como inibidores de protease
US7119203B2 (en) 2002-04-25 2006-10-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
AU2003254951A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US7570250B2 (en) * 2006-05-04 2009-08-04 Yi-Ming Tseng Control device including a ball that stores data
EP2990051B1 (en) 2009-04-10 2016-10-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1)
EP3464336B1 (en) 2016-06-01 2022-03-16 Athira Pharma, Inc. Compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU599736B2 (en) * 1986-12-24 1990-07-26 Beecham Group Plc Thiol-carboxylic acid derivatives
ATE106087T1 (de) * 1987-03-17 1994-06-15 Res Corp Technologies Inc Synthetische inhibitoren von säugetier- collagenase.
US5144043A (en) * 1988-06-15 1992-09-01 Centocor Cleavable bifunctional coupling agents
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033103T3 (en) 2000-08-31
FI961976A (fi) 1996-05-09
HU9601244D0 (en) 1996-07-29
AU8113394A (en) 1995-05-29
PT728144E (pt) 2000-07-31
AU679286B2 (en) 1997-06-26
NO961888L (no) 1996-05-09
PL180403B1 (pl) 2001-01-31
GB9323165D0 (en) 1994-01-05
CZ287780B6 (en) 2001-02-14
KR960705843A (ko) 1996-11-08
DK0728144T3 (da) 2000-07-03
JPH09505041A (ja) 1997-05-20
DE69422726T2 (de) 2000-06-08
EP0728144A1 (en) 1996-08-28
HUT73799A (en) 1996-09-30
EP0728144B1 (en) 2000-01-19
FI961976A0 (fi) 1996-05-09
DE69422726D1 (de) 2000-02-24
CN1134705A (zh) 1996-10-30
ES2143611T3 (es) 2000-05-16
WO1995013289A1 (en) 1995-05-18
CA2173470A1 (en) 1995-05-18
US5853623A (en) 1998-12-29
NO961888D0 (no) 1996-05-09
HK1015139A1 (en) 1999-10-08
CZ134996A3 (en) 1996-10-16
PL314300A1 (en) 1996-09-02
ATE188969T1 (de) 2000-02-15
BR9408025A (pt) 1996-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217344B1 (hu) Merkapto-acil-dipeptid-származékok és alkalmazásuk metalloproteináz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5994312A (en) Peptidyl compounds
US5932579A (en) Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5990112A (en) Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5981490A (en) Peptidyl compounds
US6048841A (en) Peptidyl compounds
AU701279B2 (en) Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and TNF liberation and their therapeutic uses
WO1997012861A1 (en) Mercaptoamide derivatives and their therapeutic use
US5698706A (en) Heterocyclic amides and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: DARWIN DISCOVERY LIMITED, GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee