LV10091B - Amidoindoline derivatives, method of preparation thereof and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

Abstract

3-Hydroxy-1-indolinyl sulphones of formula (I) and their salts are new: In (I), R1 = halogen, 1-4C alkyl, OH, 1-4C alkoxy, benzyloxy, CN, CF3, NO2 or NH2; R2 = 1-6C alkyl; 3-7C cycloalkyl,; 5-7C cycloalkenyl; phenyl opt. substd. by 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, halogen, CF3 and/or NH2; or nitrophenyl opt. substd. by CF3, 1-4C alkyl or halogen; R5 = 1-4C alkyl; 1- or 2-naphthyl;5-dimethylamino-1-naphthyl; phenyl opt. substd. by halogen, CF3, NH2, mono- or di (1-4C alkyl) amino, OH, 1-4C alkoxy, 2-4C alkenyloxy, 1-4C alkylthio, CF3, benzyloxy, CN, COOH, 2-5C alkoxycarbonyl, CONH2, mono- or di (1-4C alkyl)carbamoyl or 1-4C alkanoylamino; or nitrophenyl opt. substd. by CF3, 2-4C alkenyloxy, halogen, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C alkylthio, OCF3 or benzyloxy; R6 = 1-6C alkyl or R7; R7 = 1-R-4-piperidinyl, 1-R-3-azetidinyl or (CH2)rR'; R = H, 1-4C alkyl, benzyloxycarbonyl or 2-5C alkoxycarbonyl; R1 = pyridyl, OH, NH2, mono- or di(1-4C alkyl)amino, COOH, 2-5C alkoxycarbonyl, benzylcarbonyl, CONH2 or mono- or di(1-4C alkyl)carbamoyl; or NR6R7 = morpholino; thiomorpholino; thiazolidinyl or 2,2-dimethylthiazolidinyl opt. substd. by R8; 1-piperazinyl opt. 4-substd. by R"8; and unsatd. 5-membered monoaza ring substd. by R8; or a satd. 3- to 7-membered monoaza ring substd. by R8 and R9; R8 = R'8 or (CH2)rA1, where A1 = OH, NH2 or mono- or di(1-4C alkyl)amino; R'8 = (CH2)qA2, where A2 = COOH, 2-5C alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, CONH2, CONHOH, mono- or di(1-4C alkyl)carbamoyl, CSNH2 or mono- or di(1-4C alkyl)thiocarbamoyl; R"8 = R8' or (CH2)A3, where A3 = NH2 or mono- or di(1-4C alkyl)amino; R9 = H, halogen, (CH2rOR10), (CH2)rNR11R12, (CH2)SCONR11R'11 or N3; R10 = H, 1-4C alkyl, mesyl or tosyl; R11, R'11 and R12 = H or 1-4C alkyl, or R11 = H, and R12 = benzyloxycarbonyl or 2-5C alkoxycarbonyl; n and m = 0-2; q = 0-3; r = 0-3, but not 0 when R8 or R9 is in a position alpha to the intracyclic amidic nitrogen (SiC); s = 0 or 1.

Description

1 LV 10091

The present invention relates to N-sulfonyl indole in the form of a pharmaceutical composition for use in the preparation of pharmaceutical compositions.

Le brevet US 3,838,167 decs certains derives du N-sulfonyl indole repondant 5 a la: 10 f (RM2) n / R " COR ", SO2 " 3 dans laquelle 15 20 & R " alkylene and phenyle eventuellement substitue; - R " 2 represente and halogen, and alkyl, and alcoxy, and nitro ou trifluoromethyle; - R " 3 represente & alkyl, and phenyle ou &alkylphenyle; - R " 4 represente &alkyle; and phenyle, eventuellement substitue, and alcoxy ou &phenoxy; - n '= 0.1 ou 2.

Ces composes de synthesires de syntheses de la prepares de derives indoliques, actifs sur le systeme nerveux Central, but formulates: R " · 25 (RM2) n ¢ 5 ^

> COR " 2 30 dans laquelle R " represente and alkyle, and phenyle eventuellement substitue ou and hydroxyle.

Les derives de rindoline selon la presente invention ont une affmite pour es recipeur de la vasopressine et de l'ocytocine.

La vasopressine est une hormone connue pour son effet antidiuretique et son effet dans la regulation de la pression arterie. Elle stimulates the plusieurs type $ de 35 2 recipe: Vl, V2, Flesh, and Excerts, anti-effets cardiovasculaires, centroux, hepatiques, antidiuretiques, emetiques, aggregates, anti-proliferative proliferation and mitotic. Les antagonistic des receptteurs de la vasopressine peuvent intervenir sur la regulation 5 de la circulation centrle ou peripherique, notamment les circulations coronaire, renale et gastrique; the que le metabolis de l'eau et la liberation de l'hormone adrenocorticotrophique (ACTH). Les recipe de la vasopressine comme ceux de l'ocytocine se trouvent aussi sur le muscle lisse de l'uterus. L'ocytocine a une structure peptidique proche de celle de la vasopressine. The recipe for recesses is trouent 10 · egalement sur es cellules myoepitheliales de la glande mammaire et dans le systeme nerveux Central. (Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-485, J. Lab. Clin. Med., 1989, 114. (6), 617-632, and Pharmacol. Rev., 1991, 43 (1), 73- 108).

Only the compilation of the system is called the system of the system, the systemic cardiovasculaire et de la 15 sphere gastrique chez l'homme et chez l'animal.

The following is a formula: 20

(I) 25 dans laquelle Rele represente and atom d'halogene, and alkylene C1-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C1-C4, and groupe benzyioxy, and groupe cyano, and groupe trifluoromethyle, and groupe nitro ou and groupe amino ; 30 R2 represente and alkyl en C12-C8, and cycloalkylen C3-C7, and cycloalcene en C5-C7, and phenyle non substitution o alkylene C1-C4, and alcoxy en C4-C4, and halogen, and groupe trifluoromethyle, and groupe amino, ou R2 represente and nitrophenyle non substitution oe substitute une fois par and groupe trifluoromethyl oeu plusieurs fois par and alkyl en C4-C4 ou and halogen; R3 represente and atome d'hydrogene; 35 3 EN 10091 - R4 represente and groupe carbamoyle de formulates CONR5R7; - R5 represente and alkyl en C1-C4; and naphtyl-l; and naphtyl-2; and dimethylamino-5 naphtyl-1; and phenyle non substitution ou substitue par and ou plusieurs substituent choisis parmi and halo, and alkyl en C1-C4, and groupe trifluoromethyle, and groupe amino libre ou substitue for and ou 2 alkyls en C4-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C4 -C4, and alcenoxy en C2-C4, and alkylthio en C1-C4, and groupe trifluoromethoxy, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe carboxy, and groupe alcoxycarbonyle en-C4, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4 ou and groupe alkylamido en C4-C4, ou R5 represente and nitrophenyle. non substitution ou substitution une fois par and groupe trifluoromethyl and alcenoxy en C2-C4 ou une ou pluse fois par and halogen, and alkyl en C4-C4, uri alcoxy en (4-C4, and alkylthio en C1-C4, and groupe trifluoromethoxy ou and groupe benzyloxy; - Rg represente un alk * generally C 1 -C 6, ou R 5 est semblable a R 7 - R 7 represente un groupe piperidin-4-yl; and groupe azetidin-3-yl, lesdits groupes etant substitues ou non sur l'azote for and alky en C1-C4, for and benzyloxycarbonyle ou for and alcoxycarbonyle en C4-C4; and groupe (0¾ lui-meme substitue for and groupe pyridyl -2, -3 ou -4, for and groupe hydroxyle, par and groupe amino libre ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4, and groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou 2 alkyles en C1-C4; ou R5 et r7 ensemble constituent avec l'atome d'azote auquel il sont lies and heterocycle choisi parmi: la morpholine, la thiomorpholine, la thi azolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine non substituees ou substitutes for Rg,. la piperazine non substitution ou substituee en 4 par and groupe R " g,. and cycle insature monoazote a 5 chatnons substitue for Rg ou and cycle sature monoazote a 3,4,5, 6 ou 7 chainons substitue par Rg et R9; - Rg represente R'g ou and groupe (CH2) r l e mme substitue for and hydroxyl ou and amine libre o fu ou deux alkylene en C1-C4; - r'g represente and groupe (CH2) q lui-meme substitue par and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and 5 4 groupe carbamoyle libre ou substitue for and hydroxyle ou par and ou 2 alkyles en C1-C4, ou and groupe aminocarbothioyl libre ou substitution ou 2 alkyls C4-C4; - R > g represente R'g ou and groupe (CH2) 2NH2 libre substitute par & ou deux alkyles en C1-C4; - R9 represente I'hydrogene, and halogen, and groupe (CH2) r ORLQ, and groupe (CH2) r NRl Rl2 > and groupe (CH2) S CONRjl R'Lil, and groupe azido; - Rolo represente l'hydrogene, and alkyl en C4-C4, and mesyl ou and tosyle; 10 - Representative chlun and hydrogene ou and alkyl en C1-C4 ou R11 represente l'hydrogene and R22 represente and benzyloxycarbonyle ou and alcoxycarbonyle en C1-C4; - n represente 0,1 ou 2; - m represente 0,1 ou 2; - p represente 4,5 ou 6; 15 - q represente 0,1,2 ou 3; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r r e n o n l r y o r R o o r R o est en alpha de l'azote amidique intracyclique; - s represente 0 ou 1; ainsi que leurs sels eventuels. 20 25

Les sels des composes de formulae (I) selon la presente invention comprennent de la sé de la feu rte ou organi sle de l'ace de l'ace de la crème de la compile des composes de formulas (I), image que l'acide picrique, l'acide oxalique ou and acide optiquement actif, for the exemple and acide mandelique ou and acide camphosulfonique, for the image que le chlorhydrate, 1'hydrogenosulfate, le dihydrogenophosphate, le methanesulfonate, le maleate, le fumarate, le 2-naphtalenesulfonate. 30

De selassi des de metassix et al aliquino-terreux comme les sels de sodium et de potassium, etant preferes, ou avec une amine, de lysine, ou bien les sels d'arginine, de lysine amine pharmineutiquement acceptable.

Les composes (I) presentent une isomerie cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline. Les differents isomeres font partie integrante de l'invention. 35 5 LV 10091

For convention, the appelle isomere cis, ies composes (I) dans lesquels R2 et R4 sont du meme cote du cycle.

For the convention, the appelle isomere trans is comps (I) dans lesquels R2 to r4 sont chacun d'un cote du cycle.

(I) isomer cis (R 1) n N I SO < 2 2 ΌΗ ΌΗ R-i a) m (CH 2) R < isomer trans

En outre, ies composes selenation of the present 2 atomes de carbone asymetriques ou davantage lorsque R4 comprend 1 ou 2 carbones asymetriques.

Les isomeres optiques des composes (I) font partie de l'invention.

Dans la presente description et dans les revendications qui vont suivre, on entend on halogene and atom de fluoro, de chlore, de brome ou d'iode; on groupe alkyle on entend des groupeš hydrocarbones lineaires ou ramifies.

Des composes (I) preference selec- tion sont ceux dans lesquels au moms l'une des conditions suivantes est respectee: - Rl represente and atom de chlore, de brome ou and groupe methoxy et n = 4; - R2 represente and chlorophenyle, and methoxyphenyle ou and cyclohexyle; 5 6 - R4 represente un groupe CONRgR7 dans lequel Rg et R7 ou NR5R7 ont l'une des defmitions suivantes:. NR6R7 represente and groupe pyrrolidino substitution en position 2 par and groupe (CH2) q lui-meme substitue par and groupe carboxyl ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3,. NRgR7 represente and groupe piperidino substitution en position 4 par and groupe amino, and alkylamino en C4-C4 ou and dialkylamino en C1-C4,. NRgR7 represente and groupe thiazolidino substitue par and groupe (CH2) q lumeme substitue par and group carboxyl ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3. 10. NR6R7 represente and groupe pyrrolidino substitution en 2 par and groupe (CH2) q lui meme substitue par and groupe carboxyl ou carbamoyle avec q = 0,1,2 ou 3 et substitue en 4 par and groupe amino, and alkylamin0 en (4- C4 ou and dialkylamino en (4-C4 - R6 represente and alkyl en C1-C4 and R7 represente and groupe (CH2) r lui- meme substitue par and group carboxyl ou and groupe carbamoyle avec r = 1,2 ou 3; - R5 represente and phenyle substitute en position 3 et 4 'ou en position 2 et 4 par and groupe methoxy, ou bien R5 represente and phenyle substitution en position 4 par and methyle; 20 - m = 0.

Particulierement preferes sont ies composes (I) sous forms d'isomere cis.

Dans la description et dans ies exemples, Ies abreviations suivantes sont utlles. DCM: dichloromethane 25

Ether big: ether isopropylque

AcOEt: acetate d'ethyle

MeOH: methanol

EtOH: ethanol

Ether: ether ethylique 30 DMF: dimethylformamide THF: tetrahydrofurane TEA: triethylamine DMSO: dimethylsulfoxyde DIPEA: diisopropylethylamine DCC: N, N'-dicyclohexylcarbodiimide DBU: 1-8 diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene triaza-1,5,7 bicyclo [4.4.0] dec-5-ene DBN: diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] non-5-ene DMAP: dimethylamino-4-pyridine DMPU: dimethyl-1,3-oxo -2 hexahydropyrimidinone 5 TMEDA: tetramethylethylenediamine LDA: lithium diisopropylamide HMPA: hexamethylphosphoramide HOBT: hydroxy-l benzotriazole hydrate BOP: hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdimethylamine 10 phosphonium TFA: acide trifluoroacetique

Rea'ctif de Lawesson: bis (methoxy-4-phenyl) -2,4 dithia-1,3 disphosphetane-2,4.disulfure-2,4 Fc: point de fusion 15 Solution saline: eau saturee en chlorure de sodium

Carboglace: dioxyde de carbone solide 'CCM: chromatographically enriched with CLHP ou HPLC: chromatographic analysis with haute performance · * RMN: resonance magnetique nucleaire 20 sec: singulet m: multiplet s.e .: singulet elargi d: doublet

Eau chlorhydrique: acide chlorhydrique dilue, environ 1N 25 NaH at 80% dispersion d'hydnire de sodium dans l'huile minerale (Janssen

Chemica)

Me: methyle Et: ethyle iPr: isopropyl, Pr: propyl 30 iPentyl: isopentylBu: isobutyl Bu: tert-butyl, Bu: butyl Bz: benzyl Ph: phenyle 35 TA: temperature ambiante 8

La presente invention a egalement pour objet le procede de preparation des composes (I).

Cc-procedure caractense en a cc a) on fait reagir sur and derive d'amino-2 phenone de formulas: CO-R2

(Π) dans laquelle Rj;

Hal - SO 2 - (CH 2) m - R 5 (III) danslaquelle - Hal represente and halogene, - pre et al. b) le compose ainsi obtenu de formulas:

est traite par and derive halogene de formulates:

Hal '- CH2 COA (V) dans laquelle

Hal 'represente and halogene preferentiellement le brome, A represente le le groupe NR5R7, call le groupe dans lequel R est and tertiobutyl and benzyl; c) le cas echeant, lorsque A represente and groupe OR, l'ester ainsi obtenu de formulas: 9 (VI) 'COR-

(RiV-N-CHUCOOR I z. '2 (H 2) m Rc LV 10091 10 est deprotege dans Conditions for convenables; d) le cas echeant, l'acide ainsi obtenu a l'etape c) de formulate CORo 15 so: ( CH2) (VI) ”m 20 25 ou son chlorure.d'acide de formulates:

(VI) est traite par and compose HNR5R7 selon techniques convenables du couplage amidiques; e) le compose ainsi obtenu a l'etape b) ou a l'etape d), but is defined as: 30 COR '(R 1) n N-CH 2 ClR 6 R 7 SO 2 (CH 2) m (VI)

Rt 35 10 est cyclise en milieu basique pour preparer le compose (I) selon l'invention; f) is a separe eventuellement of is isomere cis et trans du compose (I) et, eventuellement, on separe Ies enantiomeres.

Les derives d'amino-2 phenone (II) sont connus ou preparations for des methodes 5 connues, telles que celles decrites for A.K. Singh et al., Synth. Commun. 1986, 16 (4), 485, et al. Walker J. Org. Chem., 1962, 27, 1929. Les amino-2 trifluoromethyl-2'-benzophenones et aut.

Le chlorure de dimethoxy-2,4 benzenesulfonyle est prepares selon I Am. Chem. Soc., 1952.74,2008.

Les derives sulfonyle de formulē (III) sont connus- ou prepares for des methodes connues. Ainsi par exemple, le chlorure de dimethylamino-4 benzenesulfonyle prepare selon C.N. Sukenik et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 851-858; le chlorure de p-benzyloxybenzenesulfonyle prepare selon la 15 demande de brevet european EP 229-566.

Le chlorure d'alcoxybenzenesulfonyle est prepare the partir de l'alcoxybenzene sulfonate de sodium, lui-meme prepare for the action d'un halo d'alkyle sur l'hydroxybenzenesulfonate de sodium.

Les derives halogenes de formulas (V) sont connus ou in preparations for des 20 methodes connues, telles que celles decrites for A.I. Vogel: The Text Book of

Practical Organic Chemistry: Longman, 3rd ed. 1956, p. 383, ou G. Kirchner et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 24, 7072. 'La du. There is an eventual occurrence in the presence of dimethylaminopyridine que l'on uti en quantite catalytique ou stoechiometrique. L'etape b) du procede est realisee entre le sulfonamide de formulas (IV) et le derive halogen de formulas (V), en exces, dans and solvant tel que le 30 dimethylformamide ou le dimethylsulfoxyde, sous une atmosphere inerte, a une temperature en entre 0 * C et al. * Lorsque le groupe -NR5R7 contient une deuxieme fonction amine, c'est a dire lorsque R5 et / ou R7 sont substitutions par and groupe amino, on peut choisir d'utiliser 35 and derive halogene (V) de formulas Hal '- 0¾ - CO2R dans lequel R est and tertiobutyl ou and benzyl, pour preparer les intermediaires de formulas (VI) 'sp. 11 LV 10091 (VI) ". Dans Cases, l'etape c) pour la formation de l'acide de formulates (VI) " est effectuee par call action de l'hydrogene en d'en d 'en catalyseur tel que le le le le benzyle, en en milieu acide, lorsque r est 5 le tertiobutyle, par exemple en presence de TFA, ou en presence d acide bromhydrique dans l'acide acetique, on bien en presence de ZnBr2 dans le DCM. L'etape d) est alors effectuee dans Conditions for the recognition of couples in the case of HOBT et de DCC.

Les composes HNR5R7 sont connus ou preparations for des methodes connues. A 10 15 titre d'exemple, synthesis stereospecifique des acides (R) et (S) pyrrolidine-2-yl acetyl este effectue selonon H. Rueger et al. dans Heterocycles, 1982, 19 (9), 1677, the partir d'un derive de proline de configuration is determined by the preparation of N-Boc dehydro-3,4 (a) prolinate de methyle est effectuee selon J.R. Dormoy, Synthesis, 1982, 753. La preparation de derives optiquement pUrs de l'acide pipecolique est decrite par exemple dans Tetrahedron, 1992, 48 (3) 431-442 et Tetrahedron, 1991, 47 (24) 4039-4062.

The preparation of the preparation of aziridine carboxylique estue effecte selon K. Nakajima et al. dans party. Chem. Soc. Jap., 1978.51 (5), 1577. · 20 L'etape e) du procede s'apparente a une reaction d'aldolisation depot de la fonction carbonyle de la phenone agit comme and electrophile inteme, ce qui conduit à la cyclisation avec apparition de de carbones asymetriques (C *).

There are fins schematiser la reaction comme suit: 25 30

35 5 12 10 15 - 20 25 30

Les principes de la reaction d'addition aldolique ont ete revus on C.H. Heathcock dans Asymetric Synthesis, vp-3: Stereodifferentiating additions reactions, part B, '111-112; Academic Press, 1984, J.D. Morrison ed. II est connu que la reaction aldolique d'anions d'amides achirales conduit a la dia de diastereoisomeric racemic de p ~ hydroxy amides dans and rapport qui depend largement des conditions experimentales utilises. Parmi ces conditions, peut citer: la nature de la base minerale ou organique utilise; structure du compose qui subit cette reaction. Lorsque les groupes et r7 ne comportent par de fonction hydrolysable en milieu alcalin, peut utiliser la soude dans l'eau; is peut egalement utiliser and hydroxyde d'ammonium quatemaire, par exemple l'hydroxyde de benzyltrimethylammonium dans le methanol. - des guanidines comme le triaza-1,5,7 bicyclo [4.4.0] dec-5-ene, - des amidines comme le diaza- 1.8 bicyclo [5.4.0] undec-5 ene le diaza-1,5 bicyclo [4.3.0] non-5-ene, dans and solvant ou and melange de solvants choisis parmi, for exemple, le benzene, th THF, dichloromethane, methanol, le dimethylformamide; la reaction est effectuee sous atmosphere inertes -10 * C et 110 * C; la quantite de base utilisee est au moins stoechiometrique; is peut egalement effectuer la reaction solvant, a la temperature du bain. Preferential element, e'eape e) du procede selon l'invention est effecte en presence de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undec-5 ene (DBU) dans and solvant tel que 35 13 LV 10091 le dichloromethane ou le methanol, a une temperature equ entre -10 * C et la temperature de reflux du solvant.

On peut egalement utiliser and alcoolate d'alcool primaire, secondaire ou tertiaire avec le lithium, le sodium, le potassium, le calcium ou le magnesium. Quantity of l'alcoolate esters and solvents anhydre, exempt and alcool (eventuality and presence), THF, DMF ou le DMSO, eventuellement en presence d'ethers-couronne, par exemple le .dicyclohexyl-18 crown-6; la reaction est effectuee entre -15 * C et 80 * C. 10 L'emploi d'amidure de type RR'NLi ou RR 'NMgBr, dans lesquels R et R' sont des radicaux monovalent, comme agent de deprotonation est une methode de formation d'enolates d'amides, mtermediaires de la reaction d ' aldolisation; cette methode a ete revue recemment for R.E. Ireland et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 650. Le solvant de la reaction to et al le benzene, l'hexane ou le THF, uterine anhydre, sous atmosphere inerte. There are peut ajouter des adjuvants comme LiF, LiCl,

LiBr, Lil, LiBu, TMEDA, DMPU, HMPA ou ether couronne. (M. Murakate et al., J. Chem. Soc. Commun., 1990, 1657). A titra d'exemple, is peut citer l'utilization du diisopropylamidure de lithium entre -78 * C et -30 * C dans la THF anhydre, sous atmosphere inerte ou dans le dof en presence · d'additifs image que la 20 tetramethylenediamine, DMPU ou HMPA for exemple. D'autres amidures connus et utilisables sont, par exemple, le cyclohexylamidure de lithium, le tetramethyl-2,2,6,6 cyclohexylamidure de lithium. Dess l'un des 25 solvants dans l'un des 25 solvants quotes dessus.

Enfin diverses publications decrivent des amidures d'amines secondaires optiquement actives: L. Duhamel et al., Buli. Soc. Chim. France, 1984, II, 421; J.K. Whitesell et al., J. Org. Chem. 1980, 45, 755; M. Murakata et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 1657; M. Yamaguchi, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 30 (8), 959; P.J. Cox et N.S. Simpkins, Tetrahedron: Asymmetry, 1991.2 (1), 1.

Les silylamidures de lithium, de la ou de potassium constituent un autre groupe de bases utilisables parmi lesquelles is peut citer: (Me3Si) 2NLi, (Me2PhSi) 2NLi, (Et3Si) 2NLi, (Me3Si) 2NK, (Me3Si) 2NNa.

On peut egalement utiliser des amidures mixtes image que decrits on Y. 35 Yamamoto, Tetrahedron, 1990, 46, 4563, for lex de lithium de N- (trimethylsilyl) benzylamine, ou and analogue dans lequel la benzylamine est 5 14 remplacee for une amine, primaire chirale comme la (R) ou la (S) a-methylbenzylamine.

Lorsque le compose de Formula (I) a preparatory possede 2 atoms de carbone asymetriques, l'utilization d'amidures ou d'alcoolates chiraux apeetape e) permet and enrichissement enantiomerique de chacun des stereoisomeres cis ou trans. There is an alias la proportion de chacun des enantiomeres par et al. 10

Lorsque le compose de formulas (I) Preparer possede 3 ou 4 atomes de carbone asymetriques, l'etape de cyclisation c) peut s'accompagner d'un. enrichissement diastereoisomerique et l'utilisation d'une base chirale appropriee permet de modifier cet enrichissement diastereoisomerique. A l'etape (f) in the form of an isomeric geometry, in the form of a method for collecting and separating the chromatographies. 15

Eventuellement, on separe, es isomeres optiques de chacale des isomere cis et trans, par exemple, on chromatographie preparative sur une colonne chirale suivie eventuellement d'une cristallisation fractionnee ou on formation d'un et optiquement actif en presence d'un acide ou d ' sleep base chirales convenablement choisis. 20

Ainsi, lorsque le compose l'invention possede de carbone asymetriques, ies enantiomeres peuvent etre separes on CLHP chirale.

Lorsque le compose selenium possede 3 ou 4 atomes de carbone asymetriques; 25

Pour differencier and transporter and compose (I), plus methodes sont possibles. Lorsque R3 est l'hydrogene, on effectue une analyse comparative on RMN a haut champ (250 Mhz), assortie of the exemple de l'etude de l'effet Overhauser (NOE) entre, par exemple, le proton de rindoline (R3 = H ) et le proton de l'hydroxyl. 30

Les spectres IR de l'isomere cis et de l'isomere trans e solution dans le DCM sont differents. Laisomere cis presente le plus souvent une forte bande d'absorption fine et al. 3550-3520 cm, due to vibration de l'hydroxyl, alors que l'isomere trans at presente aucune bande de vibration resolue dans cette region.

Count aux donnees recueillies, a constate que lseomere cis est en general le plus mobile en CCM sur une plaque d'oxyde d'alumine (60F254 neutral, Type E, 35 15 EN 10091

Merck), eluting with DCM contenant des proportions variables d'AcOEt. De meme, par chromatographie sur colonne d'alumine (oxyde d'alumine 90, granulometry 0.063-0.200 mm), l om e cis est el le le le plus souvent le premier, l'eluant et DC du contenant des proportions variables d'AcOEt ou de MeOH.

Ainsi l'isomerie cis ou trans d'un compose (i) selen l'invention peut le plus souvent etre déterminee for une methode analytique. The procedure is analogous to the compre- hensive compilation of prepara- tions for the preparation of preparations for the development of the environment.

The computation of the computation of the computation of the computational computation of the computation of the computational computation of the computation of the computational computation of the computation of the computation of the computation of the computation of the computation of the computation of the computation.

On peut preparer and compose (I) dans lequel Rj est and groupe amino and / or compose dans lequel R5 represente and groupe phenyle substitue for and amine, for transformation d'un compose (VI) obtenu a l'etape b) dans lequel Rl est and groupe nitro et / ou R5 est and groupe phenyle substitue for and nitro, substitution of ayantan valeurs souhaitees pour (I), for hydrogenation catalytique, par excmple en presence de Palladium sur charbon, de Rhodium sur alumine ou de Nickel de Raney.

Les composes (I) dans lesquels The Substitute Rg et / ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent and groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, permettent d'ttesenii, par hydrolyse de l'ester, les composes (I) dans lesquels Rg et / ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent and groupe carboxyle, les autres substituants de (I) etant inchanges. De plus, les composes dans lesquels Rg .et / ou R7 ou NRgR7 comprennent and groupe carboxyle, permettent d'obtenir for une reaction classique de couplage amidique, les composes Rg et / ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent and groupe carbamoyle libre ou substitue par un ou deux alkyles en C1-C4, les autres substituants etant identiques.

Enfin, les composes (I) dans lesquels Rg et / ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent and groupe carbamoyle permettent d'obtenir for and rearrangement d'Hofmann, les composes (I) dans lesquels Rg et / ou R7 ou le groupe NRgR7 comprennent and groupe amino, les autres substituent etant identiques (J. Org. Chem., 1979, 44 (10), 1746).

Only in the case of the present invention is the preparation of the dans lesquels Rg et / ou R7 ou le groupement NRgR7 comprennent and groupe 5 ) on effectue l'etape b) du procede en traitant le compose (IV) obtenal step a) avec and derive halogen (V) de formulates Hal '- CH2 CONR5R7 dans laquelle R5 et / ou R7 ou le groupement NR6R7 comprennent and groupe precurseur de 10 l'amine, for exemple and carboxyester, and carboxy ou and carbamoyle; on effectue ensuite l'etape de cyclisation e) puis on transforme le groupe precurseur de l'amine en amine, par exemple on hydrolyse le groupe carboxyester du compose (I) ainsi obtenu en un groupe carboxy; groupe carbamoyle puis en un groupe amino for le rearrangement d'Hofmann. ii) on effectue l'etape b) en traitant le compose (IV) obtenal aet a) par and derive halogen (V) de formulas Hal '- CH2COOR dans laquelle R represente and benzyl ou and tertiobutyl; on deprotege l'ester du compose (VI) 'ainsi obtenu par 15 and traitement approprie, selon l'etape c); puis on effectue and couplage avec le compose HNR5R7 dans lequel le groupe amino de R5 et / ou R7 est eventuellement protege; le compose (VI) the only obteno estuite cyclise selon l'etape e); et, eventuellement is to prepare a compose (I) dans lequel le groupe amino est libre par deprotection de l'amine.

Les composes (I) dans lesquels ir groupes R5 et / ou R7 ou le groupe NR ^ R7 20 comprennent and groupe benzyloxycarbonyle ou alcoxycarbonyle comme substitute d'une fončtion amine permettent d'obtenir les composes amine est libre , les autres substituants etant identiques. 25

Les composes de formulē (VI) utiles comme intermediaires pour la preparation des composes (I) selon l'invention sont nouveaux et font partie de l'invention. De meme, les composes (VI) 'en (VI) " sont nouveaux et font partie de l'invention. 30 (Rl) n C0R2 N-CH2 COA 'I zs ° 2 (H2) m Re 6 dans laquelle A' represente un groupe-ehoisi parmi: NR5R7, OH, OtBu , OBz; 35 17 EN 10091 - Rele represente and atom d'halogene, and alkylene C1-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C4-C4, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe trifluoromethyle, and groupe nitro ou and groupe amino; - R2 represente and alkyl en Cl-Cg; and cycloalkyl en C3-C7, and cycloalcene 5 en C5-C7, and phenyle non substitue ou substitue une ou plusieurs fois par and alkyl en C1-C4, and alcoxy en C1-C4, and halogen, and groupe trifluoromethyle, and groupe amino , ou R2 represente and nitrophenyle non substitute ou substitue une fois paris and groupe trifluoromethylo uneu plusieurs fois par and alkylene (4-C4, and alcoxy en C1-C4 ou and halogen; 10 - R5 represente and alkyl en (4- C4; and naphtyl-1; and naphtyl-2; and dimethylamino-5 naphtyl-1; and phenyle non substitution ou substitue par and ou plusieurs substituent choisis parmi and halogen, and alkyl en C1-C4, and groupe trifluoromethyle, and groupe amino libre ou substitue for and ou 2 alkyles' ~ en C4-C4, and hydroxyle, and alcoxy en (4-C4, and alceiioxy en C2-C4, and 20 alkylthio en C1-C4, and groupe trifluoromethoxy, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe carboxy, and groupe alcoxycarbonyle en C4-C4, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4 ou and g Cu-C4, ou une ou plusie cis and halogene, and alkyl en C1-C4, and alcoxy en C1. -C4, and alkylthio en C1-C4, and groupe trifluoromethoxy ou and groupe benzyloxy; - R 5 represente and alkyl en C 1 -C 8, ou R g est semblable a R 7; 25 - R7 represente un groupe piperidin-4-yl; un groupe azetidin-3-yl, lesdits group et al substituents ou non sur l'azote par and alkyl en C4-C4 and aryloxycarbonyle ou par and alcoxycarbonyle en C1-C4; and groupe (CH2) r lui-meme substitue for and groupe pyridyl -2, -3 ou -4, for and groupe hydroxyle, par and groupe amino libre ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4, and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en (4-C4, and groupe 30 benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue par and ou 2 alkyles en (4-C4; - ou Rg et R7 enemble constituent avec l'atome d'azote auquel ils sont lies and heterocycle choisi parmi: la la morpholine, la thiomorpholine, la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine substitution o par par Rg, 35 18 la piperazine non substitueeu substituee en 4 par and groupe R "g; and cycle insature monoazote a 5 chainons substitue for Rg ou and cycle sature monoazote a 3,4,5, 6 ou 7 chainons substitue for Rg et R9; - Rg represente R'g ou and groupe (CH2) r lui-meme substitue par and hydroxyle 5 ou par and amino libre ou substitute for ou deux alkyls en C4-C4; - R'g represente and groupe (CH2) q lui-meme substitue par and groupe carboxyle, and group e alcoxycarbonyle en C1-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and hydroxyle ou on and ou 2 alkyles en C1-C4, ou and groupe aminocarbothioyle libre ou substitue for and hydroxyle 10 ou par and ou 2 alkyles en C1 -C4; - R " g represente R'g ou & groupe (CH2) 2NH2 libre substitute par & ou deux alkyles en (4-C4; R9 represente l'hydrogene; and halogen; and groupe (CH2) r ORjo > and groupe CH2) r NR11 R12 > and groupe (CH2) s CONRjl R'lyl, and groupe zzido; 15 - RQQ represente l'hydrogene, and alkyl en C1-C4, and mesyl ou and tosyle; representent chācun and hydrogene ou and alkyl en C1-C4 ou Rul2 reproduce l'hydrogene et rl2 represente and benzyloxycarbonyle ou and alcoxycarbonyle en C1-C4; - n represente 0,1 ou 2; 9Ω υ - m represente 0, -1 ou 2 ; - p represente 4,5 ou 6; - q represente 0,1,2 ou 3; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r n n l lorque rg ou R9 est en position alpha de l'azote amidique intracyclique; - s represente 0 ou 1.

Selon & autre aspect de la presente invention, es composes (I) selon l'invention, dans lesquels r7, play groupement NR $ R7 comprend and groupement carboxyle sont utiles pour la preparation de composes analogues decarboxyles. 30

Ainsi, l'mvention conceme selon cet aspect l'utilisation de composes de formulas (Γ): 35 19 5

LV 10091 10 dans laquelle Rj, R2, R3, R5, m et n g signific n signific signific signific signific signific signific signific

Ryi represente and alky le different Cj-Cg,

Rvii represente un groupe (CH2) rCOOH avec r = 1,2 ou 3. ou Ryi et r i ens emb emb emb el el el el lies lies lies lies lies lies lies 1-thiazolidine o 2 > 2-dimethylthiazolidine substituents par and groupe (CH2) qCOOH,. la piperazine substituee en 4 par and groupe (CH 2) q -COOH, 20. and cycle insature monoazote a 5 chainons substitue par and groupe (CH2) qCOOH,. and cycle sature monoazote a 3, 4, 5, 6 ou 7 chainons substitue par and groupe (CH 2) q COOH, avec q = 0,1,2 ou 3, 25 pour la preparation d'un compose de formulas (1) " ayant la meme configuration autour de la liaison 2,3 de rindoline que le produit de depart 30

35 5 20 dans laquelle: - Rl, R2, R3, R5, m et n sont image que defin ci dessus, - R'vi represente and alkyļe en Cj-Cg, R'VII represente le groupe (CH2) rH, ou R'vi et r'vil ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sent lies constituent and heterocycle choisi parmi:. 1-thiazolidine-α la 2,2-dimethylthiazolidine substituteduee par and groupe (CH2) qH, α-piperazine substitution en 4 par and groupe (CH2) q H, 10. and cycle insature monoazote a 5 chainons substitue par and groupe (CH2) qH,. and cycle sature monoazote a 3,4,5,6 ou 7 chainons substitue par and groupe (CH2) qH.

The reaction de decarboxylation radicalaire est effectuee selon D.H.R. Barton et al. dans J. Chem. Soc; Chem. Commun .; 1984,1298. 15 Biophysics and Biopharmaceuticals in vitro, et al. Chem., 1985, 260 (5), 2844-2851. Cette methode consiste - etudier le deplacement de la vasopressine tritiee fixee aux sites. Les 20 concentrations inhibition de 50% (Cl5) .de la fixation de la vasopressine tritiee des composes selon l'invention sont faibles, allant jusqu'a 10 “^ M. 25

For ailleurs, a mesure l'inhibition de l'agregation is a plaquettaire indole of the vasopressin sur and plasma humic riche en plaquettes (PRP human) en utilisant la methode decrite dans Thrombosis Res., 1987, 45, 7-16. Les composes inhibitory inhibitory induction of 50 a 100 nM de vasopressin avat des DI50 (doses inhibitices) faibles, allant jusqu'a " ^ M. Ces result montrent l'activite antagonist desceptor Vl des composes selon l'invention. L'affinite des composes (I) etiquette recipeurs V2a et al. 30 mesuree selon une methode adapto de P. Crause et al., Molecular and Cellular Endocrinology, 1982,28,529-541.

Les composes selen l'invention de cis autour de la liaison 2.3 de l'indoline ont une selectivite marquee pour les recipe Vl. L'affinite des composes (I) Invention of Inoculum Receptor Dermatocytocytic Detection in vitro for the Receptor d'une Preparation of the membranaire de glandes de ratus gestantes. Les CI50 des composes selon l'invention sont faibles, ent entre 10- ^ M et 10 ”8m. 35 21 LV 10091

Les composes selon l'invention sont actifs apres administration par differentes voies, notamment par voie orale.

Aucun signe de toxicite n'est observe avec ces composes aux doses pharmacologiquement actives.

Ainsi les composes selen l'invention peuvent etre utilises dans le traitement ou la prevention de differentes affections vasopressine-dependantes, notamment les affections cardiovasculaires, comme l'hypertension, 1'insuffisance cardiaque, la trombose, ou le vasospasme coronaire, en particulier chez fumeur; les affections du systeme nerveux Central, les oedemes cerebraux, les etats psychotiques, les troubles de l'appetit, les troubles de la memoire, par exemple; les affections du systēme rēai comme le vasospasme reenai, la necrose du cortex; les affections du systeme gastrique, par exemple les.ulceres ou encore le syndrome de la secretion de l'hormone antidiuretique (SIADH). - Les composes selen l'invention peuvent aussi etre utilises comme antiemetiques, notamment dans le mal des transport ainsi que comme agent antiproliferatif, for exemple dans le cancer ou l'atherosclerose.

Chez la femme, les composes selen l'invention peuvent egalement etre utilises pour traiter la dysmenorrhee ou le travail premature.

The present invention relates to pharmaceutical formulations for use in the manufacture of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions for pharmaceutical use. Lesdits excipients sont choisis selon la in pharmaceutique et le mode d'administration souhaite.

Dans les compositions pharmaceutiques de la presente invention de l'administration orale, sublinguale, sous-cutanee, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratracheale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formulas, peuvent etre will administrate sous forms unitaires d'administration, en melange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux etres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies. Les forms in the form of unitaires d'administration appropriees comprennent les que les comprimes, les gelules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les forms d'administration sublinguale, buccale, intratracheale, intranasale, les forms d ' administration sous-cutanee, intramusculaire ou intraveineuse et lesformes d'administration rectale. Pour l'application topique, is peut utiliser les composes selen l'invention dans des cremes, bombing ou lotions. 22

Afin d'obtenir l'effet prophylactique o ther therapeuticalquality, i.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0.5 a 1000 mg de preference de 500 mg, d'ingredients actifs en combinaison avec and support pharmaceutique. Cette 5 dose unitaire peut etre administree 1 a 5 fois par jour de faqon a admin of the dose of 0.5 mg 5000, but preference de 1 a 2500 mg.

Lorsqu'on preparation une solide sous form de comprimes, on melange l'ingredient actif principal avec and vehicule pharmaceutique tel que la gelatine, l'amidon, leucose, la stearate de magnesium, le talc, la gomme arabique 10 ou analogues. Ou d'autres matosi apprente esu encore on peut, en décor de escheros de la activite de la activite de la retardee et qu'ils liberent d'une fagon continue une quantite predeterminee de principe actif.

There are obtient une preparation en gelules en melangeant l'ingredient actif avec and 15 diluant et en versant le melange obtenu dans des gelules molles ou nuts.

Etne queun et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du gout et al. and colorant approprie. 20 Les poudres ou Pres granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingredient actif en melange avec des agent de dispersion ou des agent mouillants, ou des agent de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de meme qu'avec des edulcorants ou des correcteurs du gout.

Pour une administration rectale, in the case of preparations for the 25th anniversary of the production of polyethyleneglycol.

Pour une administration parenterale, is solutions for saline isotoniques ou des Solutions sterile.et injectables qui contiennent des agent de dispersion et / ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, 30 for exemple le propyleneglycol ou le butyleneglycol.

Le principe actif peut etre formulates egalement sous form de microcapsules, eventuellement avec and ou plusieurs supports ou additifs.

The principles of actifs qui peuvent etre utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiqUees ces deses. 23 LV 10091

Ainsi, et al., In the present invention, is an actifs en association dont l'un est and compose selon l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Les composes sont caracterises on leur point de fusion (PC) (ou leur point d'ebullition Eb) en / ou leur spectre RMN dans le DMSO, et / ou leur pouvoir rotaire (aD) mesure 25 25 * C ( sauf indication contraire).

La valeur du pouvoir rotatoire mesuree est dependante de la quantite de solvant residuel presente dans le produit prepare.

Sauf indication contraire, l'appellation " isomere cis " ou " isomere trans " signifie que le compose isole est and melange d'enantiomeres;

La purete.optique des composes est etudiee for chromatographie liquide a haute perfprmance (CLHP). 'EXEMPLE 1 N-methyl N-methoxycarbonylmethyl bromo-5 (fluoro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2-carboxamide, isomer cis. A) N-bromoacetyl sarcosinate de methyle.

Ce compose est prepare selon T.D. Harris et al. dans J. Heterocyclic Chem., 1981, 18,423. B) Bromo-5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamido) -2-fluoro-2 'benzophenone.

On a chauffe of 85 * C pendant 48 heures dans 120 ml de pyridine seche 20 g d'amino-2 bromo-5-fluoro-2'-benzophenone en 20 g de chlorure de dimethoxy-3,4 phenylsulfony. On refroidit, verse dans de l'eau glacee, filter le solide, extrait le solide on AcOEt, lave la phase organique on de l'eau, une solution d'acide chlorhydrique (1N), de l'eau, puis de l ' eau saline. DCE / ether iso. m = 28 g

Fc = 125-128'C. C) Bromo-5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N- (N'-methyl N'-methoxycarbonylcarbamoylmethyl)] amino-2-fluoro-2 'benzophenone.

DMF anhydre at 0 ° C sous argon, 3.5 g du compose preparation in 250 ml dehydrure de sodium 80%; apres 15 minutes, on ajoute 4.85 g du compose a l'etape A et is laisse sous agitation a TA 24 pendant 12 heures. On verse le milieu reactionnel sur de l'eau, le leide, puis on dissout le solide dans AcoEt, lave la phase organique par de l'eau puis par de l'eau saline et evapore le solvant sous vide. On filter l'huile obtenue sur silice en eluant for and melange DCM / AcEO (85/15; v / v). On recristallise dans and melange DCM / ether iso / MeOH. m = 3.2 g Fc = 136-137'C. D) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl bromo-5 (fluoro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2-carboxamide, isomer cis. 3.2 g de produit obtenu a l'etape precedent sont dissous dans DCM (3ml) is the ajoute 750 mg de DBU et laisse sous agitation a TA pendant 24 heures. Le milieu reactionnel est verse sur une colonne de silice; en elant for DCM / AcOEt (90/10; v / v) is an obtient and produit qui est le melange des 2 isomer (cis et trans) du * compose attendu. Ce produit est triture dans and melange hexane-ether iso et on le le solide obtenu. Les jus de filtration sont chromatographies sur une colonne d'alumine preequilibree dans and melange DCM / AcOEt (70/30; v / v). On elue le compose le moins polaire par and melange DCM / AcOEt (60/40; v / v) The guy is le recristallis dans le nancial DCM / hexane / ether iso.

Fc = 95 * C avec degagement gazeux. EXEMPLES 2 et 3 [(benzyloxycarbonyl-4) piperazin-1-yl] carbonyl-2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline, isomer cis and isomer trans. A) Bromoacetyl-1 (benzyloxycarbonyl) -4 piperazine.

There is a refroidite of 0 * C and melange de 22 g of benzyloxycarbonyl-4 piperazine et de 10.1 g de triethylamine dans 200 ml d'ether. On ajoute en 30 minutes 20.2 g de bromure de bromacetyle dans 100 ml d'ether et on laisse revenir a TA. Apres 4 heures, ie milieu reactionnel est lave a l'eau, seche, concentre puis is a chromatographie sur silice. Le melange DCM / AcOEt (95/5; v / v) elue le compose attendi qui est recristallis dans DCM / ether iso. m = 9 g

Fc = Ioochor. B) dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4 phenylsulfomanido) -2 benzophenone.

It is chauffe dans la pyridine pendant une nuit it 100 * C, 5.6 g d'amino-2 dichloro-2 ', 5 benzophenone and 5 g de chlorure de dimethoxy-3,4 phenylsulfonyle. 25 LV 10091

There is evapore la pyridine a siccite, ajoute de I’eau, et extrait de de l'acetate d'ethyle contenant and peu de DCM. Apres lavages the Ioann et sechage sur sulfate de sodium, is an evapore sous vide et recristallise 7.7 g du produit attendu dans le melange DCM / AcOEt. 5 Fc = 164 * C. C) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N- (benzyloxycarbonyl-4-piperazin-1-ylcarbonylmethyl)] amino-2-benzophenone. 2.3 g de la benzophenone prepare a l'etape B sont places dans 10 ml de DMF et trait 200 mg d'hydrure de sodium a 80% dans l'huile. Apr 30 mins, there are 10 ajoute 5.3 g du compose prepare a l'etape A et l'on agite 60 heures ΤΑ. On verse le milieu sur de I'eau, filtered by le precipite, on 'le reprend on DCM, is a swollen guy concentre to chromatographie sur silice. Le melange DCM / AcOEt (90/10; v / v) elutes le produit attendu qui cristallise dans le melange DCM / ether iso. m = 2 g - 15 Fc = 173-175 ° C. - D) [(benzyloxycarbonyl-4) piperazin-1-yl] carbonyl-2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis and isomer trans . 1 g du compose obtenu a l'etape preceded by a suspension of 20 ml of 20 ml of 20 ml de THF et trait 75 mg de methylate de sodium. Apres 2 heures, is a neutralization of the addition of dun and carboglace, concentre sec puis reprend par de I'eau; is extrait ensuite par du dmm, seche et concentre. Le produit brut est chromatographie sur le le le moux, DCM / AcOEt (80/20; v / v) viable successivement Ies 2 isomeres. L'isomere le moins polaire est recristallise du melange DCM / hexane. Ce compose est l'isomere cis. m = 262 mg Fc. = 169-179'C. L'isomere le plus polaire est recristallise du melange DCM / ether iso. 30 m = 200 mg

Fc = 209-211 * C. EXEMPLE 4

Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 (piperazine-1-ylcarbonyl) -2-indoline, isomer. 35 200 mg de l-ene cis prepare a l'exemple precedent sont mis en solution dans 10 ml d'ethanol et 5 ml de THF and hydrogenolysis TA en presence de Pd / C a 26 10%. le milieu sur Celite ®, concentre Ies jus de filtration, is a chromatographie sur silice. Le melange MeOH / DCM (10/90; v / v) was eluted by a returnee of a melange DCM / ether iso. m = 110 mg of 5 Fc = 230-233 ° C. EXEMPLES 5 et 6

Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-morpholinocarbonyl-2-indoline, isomer cis and isomer trans. A) dichloro-2 ', 5. [N-Dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl-N- (moipholinocarbofiylmethyl)] amino-2 benzophenone. 5 g de dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamido) -2 benzophenone sont traits by 350 mg dehydrure de sodium a 80% dans 30 ml de DMF a TA, pendant for 20 minutes. There are 4.5 g de bromacetamide de morpholine in the tree at the pendant 48 heures. Le milieu est verse sur de l'eau, le precipite filtered, 15 on le dissout dans DCM, seche et concentre. On recristallise le produit form dans le melange DCM / ether iso. There is an obtent of 5.4 g.

Fc = 173-176 ° C. . B) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-morpholinocarbonyl-2-indoline, isomer cis. 20 g of produit obtenu l'etape precedent est solubilis dans le melange methanol (10 ml) in THF (20 ml) and trait for 92 mg de methylate de p. It is neutral to the lower end of the carboglace, the evapore en partie ies solvants, the reprend par de l'eau, the extrait au DCM, the seche, the concentre and the chromatographie sur. Le melange DCM / AcOEt (70/30; v / v) live 25 l om ere ins ins ins ins air air air air air air air air air air air air m = 215 mg: isomer cis Fc = 260-264 * C. C) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-morpholinocarbonyl-2-indoline, isomer trans. 30 is a precursor of the chromatogram, with recueille and produit plus polyde elution el melange AcOEt / MeOH (90/10; v / v). Apres recrystallization from dans la melange DCM / ether iso, is ob: m = 513 mg: isomer trans Fc = 240-24rC. 35 27 EN 10091 EXEMPLE 7 N-methyl N-carboxymethyl bromo-5 (fluoro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomer cis.

On dissout 200 mg two compose preparations of 1 dans 3 ml de MeOH et 1 5 ml d'eau contenant 13 mg de soude. Apres 24 heures sous agitation a TA, is ape 15 minutes on acidifie pH 3 par addition d'une solution de sulfate acide de potassium. There is an extraordinary acoEt, lave a l'eau, seche sur sulfate de magnesium et evapore le solvant sous vide. Le produit obtenu est recristallise dans 10 DCM / ether iso.

Fc = 206-208 * C. EXEMPLES 8 and 9 chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylethyl) -1-hydroxy-3 (ethylcarboxylate-4 piperidinocarbonyl) -2 indoline, isomer cis, isomer trans. -15 A) N-bromoacetyl piperidine-4 carboxylate d'ethyle.

Ce produit est prepare a partir de la piperidine-4 carboxylate d'ethyle, commerciale. B) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N- (ethylcarboxylate-4-piperidinocarb-9-ylmethyl)] amino-2-benzophenone. 20 On Dissout 8 g de dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamide) -2 benzophenone dans 100 ml de DMF, the tree is ajoute 5 µl 1 mg d'hydrure de sodium. Apres 30 minutes d'agitation, on ajoute 9.5 g du compose de l'etape A et is laisse sous agitation 18 heures a TA. There is a concentre sous vide, reprend par de l'eau, extrait par de l'acetate d'ethyle, seche et concentre. L'huile obtenue est chromatography was eluted with AcOEt / DCM / hexane (40/10/50; v / v / v). Le produit attendu cristallise dans l'ether. m = 3.5 g Fc = 128 * C. C) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 (ethylcarboxylate-4-piperidinocarbonyl) -2-indoline, isomer cis, isomer trans.

On a porta 60 x C pendant 18 heures and melange contenant 3.4 g du compose a l'etape precedent et 869 mg de DBU dans 10 ml de chloroforme. Le milieu reaction est ensuite filtered sur colonne d'alumine el elane melange DCM / AcOEt (90/10; v / v) pour obtenir l'isomere cis. m = 700 mg Fc = 110eC. 35 28 L'acetate d'ethyle pur el l and trans trans, m = 610 mg Fc = 187 * C. EXEMPLES 10 et 11 5 N-methyl N- (pyrid-2-yl ethyl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomer cis, isomer trans. A) Acide N - [(Chloro-2-phenylcarbonyl) -2-chloro-5-phenyl] N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) glycine. 10 a) dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamide) -2 benzophenone.

Ce compose est preparation of l'exemple 2-3, Step B, b) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N-benzylxyacarbonyl-methyl] amino-2-benzophenone. 172 g du produit prepares precedent est dissous dans 800 ml de DCM to 15 ref. On ajoute progressivement sous azote 11.7 g d'hydrure de sodium a 80% male, apres 30 minutes, is ajoute 256 g de bromoacetate de benzyle et on laisse 24 heures sous agitation a TA. On evapore le DMF, repolit par de l'eau, extrait au DCM, seche et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'ether big puis on le recristallise dans le melange DCM / ether iso. 20 m = 136.5 g

Fc = 102-104 * C. c) Acide N - [(chloro-2-phenylcarbonyl) -2-chloro-5-phenyl] N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) glycine.

On dissout 50 g de l'ester benzylque obtenu precedemment dans 500 ml 25 d'AcOEt et is ajoute, sous azote, 2.5 g de Pd / C a 5%. La solution est agite fortement et l'on fait passer and courant d'hydrogene pendant 5 heures. A la fin de l'hydrogenation, le produit cristallise. On filter le milieu sur Celite ®, lave abondamment le gateau for du DCM chaud puis is concentre la phase organique. Le produit attendu cristallise puis on le recristallise dans le melange DCM / ether 30 iso. m = 33.7 g Fc = 177-178 ° C. B) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N- (N'-pyrid-2-yl-2-ethyl N'-methyl) carbamoyl methyl] amino-2-benzophenone. 35 2 g de l'acide in a l'etape Sont places dans 30 ml de DCM et l'on ajoute 1.13 g (methylamino-2 ethyl) -2 pyridine tree 844 mg de triethylamine et enfin 29 LV 10091 1 , 92 g de BOP is a laisse sous agitation pendant 18 heures a TA. On reprend par de Teau, decante la phase organique, lave on une solution de carbonate de sodium, seche et concentre. Apres chromatographie sur silice, recueille le produit attu en elene el le melange DCM / MeOH (95/5; v / v). 5 m = 2 g

Fc = 150 ° C) N-methyl N- (pyrid-2-yl ethyl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2-carboxamide.

On chauffe 55 55 * C pendant 18 heures and melange contenant 1.7 g du produit 10 obtenu a l'etape precedent et 442 mg de DBU dans DCM. It is the lower of the chromatographie le milieu reactionnel sur. Le melange AcOEt / DCM (40/60; v / v) in l-olefin: m = 410 mg Fc = 191 * C. AcOEt pur elution l transomer: m = 790 mg Fc = 154 * C. EXEMPLE12 (Carboxy-4-piperidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis. 500 mg de l'isomerie cis prepare a l'exemple 9 sont places dans 5 ml de deude dans 1 ml d'eau. Apres 18 heures d'agitation, is a verse sur de l'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique dilue puis on extrait au DCM, seche et concentre. Le solide obteno purifie par chromatography on DCM / MeOH (95/5; v / v), cristallise le produit obtenu du melange DCM / ether iso. m = 250 mg Fc = 150 * C. EXEMPLES 13 et 1430 N-methyl N- (methyl-1-piperidin-4-yl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomer cis et isomere trans. A) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N- (N'-methyl N'-methyl-piperidin-4-yl) carbamoylmethyl] amino-2-benzophenone. 35 2 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, step A dans 50 ml de DCM sont melanges. 650 mg de methylamino-4-methyl-piperidine en de 1.90 g 30 de BOP. Apres 2 heures sous agitation a TA, la phase organique est lavee a l'eau carbonatee, sechee et concentree. Tissue is chromatographed over silica gel DCM / MeOH (90/10; v / v). On obtient 1,2 g du produit attendu.

Fc = 165-166 ° C. 5B) N-methyl N- (methylpiperidin-4-yl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis and isomer trans. 650 mg du produit obtenu a l'etape precedent sont traites pendant une nuit for 100 mg de methylate de sodium dans 5 ml de methanol. There is a schematic sur silice in the carton, an evapore le solvant, a repolu par de l'eau carbonatee, extrait au DCM, seche et concentre. Le melange methanol / DCM (5/95; v / v) The success of successivement Ies 2 isomeres. Chacun est ensuite recristallise du melange DCM / ether big. isomere trans le moins polaire, dans ces conditions, '' 15 m = 205 mg

Fc = 181 * C. isomer cis: m = 150 mg

Fc = 97 * C: contient 0.25 M d’ether big. EXEMPLES 15 et 1620 Chloro-5 (Chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 (methyl-4-piperazin-1-ylcarbonyl) -2-indoline, isomer isomer trans. A) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((methyl-4-piperazin-1-yl) carbamoylmethyl)] amino-2 benzophenone.

Ce compose est obtenu par action de la piperazine sur l'acide prepare 25 a l'exemple step 10-11 A.

Fc = 165-167 # C. B) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(methyl-4) piperazin-1-ylcarbonyl] -2-indoline, isomer cis and isomer trans. Le compose de l'etape precedent est cyclise en procedant comme a l'exemple 30 12-13. Les 2 isomeres form sont separes on chromatographie sur alumine. Le melange DCM / AcOEt (75/25; v / v) ele le produit le moins polaire: l'isomere cis, qui est recristallise du melange DCM / ether iso.

Fc = 120 * C: contient 0.25 M d'ether big.

Le melange DCM / MeOH el.

Fc = 189 ° C. 18 N-Isopropyl N-methoxycarbonylethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis et isomer trans. 5 A) N-isopropyl N-methoxycarbonylethyl bromoacetamide.

There is a goutte a goutte of 90 g of a reflux solution of -10 * C d'acrylate de methyle dans 300 ml de methanol. Apres 72 heures a TA, is an evapore le milieu guy in the distille le residu. L'huile obtenue (168.3 g) est (N-isopropyl) amino-3 propionate de methyle. 10 Eb = 73-78 * C sous 15 mm Hg. A 0 * C is a melange of 29 g du compose obtenu dans 100 ml de DCM at 20.2 g de bromure de bromacetyle 100 ml de DCM. Apres 12 heures in TA, is an evapore le solvant, reprend par de l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, seche et concentre. L'huile obtenue est avenue for quelle a l'etape suivante 15 B) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N- (N'-isopropyl-N-methoxycarbonylethyl) carbamoylmethyl] amino-2 benzophenone .

Ce compose est obtenu en suivant le mode operatoire habituel, par action du produit prepare a l'etape A sur le dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamide) -2 benzophenone en d' d'hydrure de sodium. 20 Fc = 135-137 ° C (recristalization: DCM / ether iso). C) N-Isopropyl-N-methoxycarbonylethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis and isomer trans.

Ce produit est obtenu par cyclisation du compose prepare a l'etape B en 25 presence de DBU. L'isomere cis est separe par chromatographie sur el el melange DCM / AcOEt- (90/10; v / v). There is a cristallis ensuite le produit dans le melange AcOEt / hexane.

, .FC = 153-155 * C L'isomere trans est obtenu en el l'acetate d'ethyle. 30 The recrystallization of the enzyme is very important.

Fc = 182-185Χ. EXEMPLES 19 et 20 N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis and isomer trans. 35 32

1. Ils sont separes par chromatographie sur al. Le melange DCM / AcOEt (80/20; v / v) life l'isomerie cis. Celui-ci cristallise du melange DCM / ether iso, sous form d'une poudre blanche contenant 0.25 mole d'ether iso. 5 II se transforms en mousse into a chauffage sous environment.

Le spectre de l'isomere cis (exemple 19) est donne en Figuré 1. L'isomere trans est elue for AcOEt pur. There is le recristallise dans DCM / ether big.

Fc = 176-178 ° C.

Le spectre RMN de l'isom trans (exemple 20) est donne en Fig. 2. 10 EXEMPLES 21 et 22 N-methyl N-carboxymethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenyl sulfonyl) - lhoxy-3 indoline-2 carboxamide, isomere cis et isomer trans. '·

Ces composes sont prepares chacun a partir des composes decrits aux exemples 15 19 et 20, selon le mode operatoire decrit a l'exemple isomer 8 cis: Fc = 220-222 * C apres recrystallization dans le melange DCM / ether iso / MeOH. isomer trans: Fc = 222-225 * C apres recristallation dans le melange DCM / ether iso. 20 EXEMPLES 23 et 24 N-methyl N-carbamoylmethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis and isomer trans.

Chaque isomere est obtenu a partir de l'isomere conespondant de l'acide 25 in preparation for l'exemple 21-22. 605 mg de l'isom trans de l'acide obtenu a l'exemple precedent, sont dissous dans 10 ml de DCM, is ajoute 435 mg de BOP et 260 mg de DIPEA. Apres 5 minutes a TA, is ajoute sous forte agitation 6 ml de solution d'ammoniaque a 20% et on laisse 4 heures sous agitation. On ajoute une solution de carbonate de 30 sodium, puis on extrait par DCM. On lave la phase organique successivement de de l'eau, une solution de sulfate acide de l'eau, de l'eau, secis sur sulfate de magnesium. Apres evaporation, chromatographed on silica gel and AcOEt / MeOH (95/5; v / v). Le produit obtenu est cristallise 2 fois dans le melange DCM / EtOH at 0 * C. 35 Fc = 236'C.

Le spectre de l'isomere of RMN trans (exemple 23) est donne en Fig. 3. 33 LV 10091

I am not utilisant le meme mode operatoire, is prepare l'isomere cis.

Le produit attendu cristallise dans DCM / ether iso. Le compose micronise, seche sous vide a 70 * C pendant 8 heures, contient 0.25 mole d'ether big.

Le spectre RMN de l'isomere cis (exemple 24) est donne en Fig. 4. 5 EXEMPLES 25 etchloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 (hydroxy- 4 piperidin-1-y 1) carbonyl-l indoline, isomer trans.

Ce Compose Preparation of N - [(Chloro-2-phenylcarbonyl) -2-chloro-5-phenyl] N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) glycine decryl l'exemple 10 11-12, Step A.

The procedure is in the form of a 11-12 pour l'addition de l'hydroxy-4 piperidine, en de de BOP et de triethylamine. Le produit obtenu est ensuite cyclise selon la methode habituelle en presence de DBU. Les 2 isomeres sont separes on chromatographie sur bottom. Le melange DCM / MeOH (99/1; 15 v / v) live l'isomer cis.

Le produit cristallise dans le melange DCM / hexane / MeOH in wood le solide obten cJ dcd DCM / hexane pour foumir une poudre amoephe. L'isomere cis est caracterise par son spectre RMN a 388 * K. 1-1.8 ppm: m: 4H: CH2 en 3 en 5 piperidine 20 2.8-3.65 ppm: m: 5H: 0¾ en 2 and 6 de la piperidine and CH en 4 3.75 ppm: 2s: 6H: 2OCH3 4.15 ppm: d: 1H: OH sur piperidines 5.45 ppm: s: 1H: CH (indoline) 6.1 ppm: s: 1H: OH indoline 6.8-7.6 ppm m: 10H: H aromatics DMSO: 2.4 ppm DOH: 2.75 ppm

Le melange DCM / MeOH (97/3; v / v) el l llomere trans qui est recristallis dans DCM / ether iso. 30 Fc = 232-234'C. SYNTHESES dans and serie (L) Proline: Exemples 27.28.29.30. EXEMPLES 27 et 27 bis chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(2S) (methoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl] -2-indoline, (isomeric cis: 2 composes). 5 34 A) (L) N- (bromoacetyl) prolinate de methyle. A une solution de 16.7 g de chlorhydrate de (L) prolineate de methylene dans 20 ml de DCM is a 20 g de bromacetyl dans 20 g de bromacetyl danse of 20% deMMM en maintenant la temperature. C, in the tree is agite a TA pendant 24 heures. De l'eau, par de l'eau, par de l'eau, par de l'eau, par de l'eau, par de l'eau, par de l'eau, puis on seche sur sulfate de magnesium. Apres evaporation on obtient une huile que l'on seche sous vide. Cette huile, pure en CCM, est utiline telle quelle à l'etape suivante. 10 B) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((2S) (methoxycarbonyl-2) pyrrolidin-6-carbonylmethyl)] amino-2-benzophenone. 15 * 20

On dissout 4.66 g of de dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamide) -2 benzophenone dans 40 ml of DMF anhydre sous argon, at 0 ° C, is ajoute 340 mg d'hydrure de sodium a 80% , puis apres 30 minutes, 6.5 g du compose obtenu a l'etape A. Apres 4 jours a TA, is a verse dans de l'eau, extrait for AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline puis seche sur sulfate de magnesium et evapore sous vide. Chromatography on elution of DCM / AcOEt (85/15; v / v) and solide contenant and peu de derive brome de depart. And echantillon est recristallise dans DCM / ether big. m = 1.2 g Fc = 141-142 ° C aD25 = -43.7 (c = 1; MeOIFTHF: 8/2; v / v) calcule C: 54.81 H: 4.44 N: 4; 41 Trouve 54.40 4.54 4.55 25. C) Chloro-5 (Chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(2SXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl] -2-indoline , (isomerie cis). 30

On chauffe dans 4 ml de chlorure de methylene pendant 24 heures, 1.1 g du compose obtenu a l'etape precedent avec and equivalent de DBU. L'analyse CLHP d'uniquote montre l'existence des 4 isomeres attendus. Apres 24 heures, verse le milieu reactionnel sur une colonne de l'alumine, preequilibree dans le melange DCM / AcOEt (90/10; v / v) that is elue par le melange DCM / AcOEt (90/10; v / v) jusqu'a 70/30; v / v). On obtient 510 mg d'un melange des 2 composes Protein polaires dans le rapport 4/1 (mesure for HPLC). le) Deux cristallisations successives dans DCM / ether iso a froid foumissent and compose majoritaire. 35 35 LV 10091 m = 180 mg. 247 (c = 0.4, chloroform)

Fc = 187-190 * C. 2 *) The precedent of Les eaux-meres de cristallistion du compose sont chromatographiees sur the lower eluent of DCM / AcOEt (85/15; v / v). On the separe ainsi le compose precedent du second, dé demier est dissous dans and minimum de DCM puis il precipite par addition d'un minimum d'hexane. aj) 26 = +136 (c = 0.24; chloroform) - EXEMPLE 28 ((2S) carboxy-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1 hydroxy-3 indoline, isomer cis.

On dissout 430 mg two compose preparations of 27 dans 6 ml de methanol is ajoute 41 mg de soude dans 1 ml d'eau et agite pendant 24 heures a TA. On acidifie a pH 3 for the quelques gouttes d'une solution de sulfate acide de potassium et extrait par de l'acetate d'ethyle. On lave par de l'eau puis seche sur sulfate de magnesium. Chromatography on DCM / pentane (80/20; v / v). L'ester (compose de l'exemple 27) qui n'a pas el est elue par le melange DCM / AcOEt (70/30; v / v). Le melange AcOEt / MeOH (80/20; v / v) el l'acide attendu qui est ensuite recristallis dans DCM / ether iso.

Fc = 232-234 ° C < [p-6 = -254 (c = 0.3; chloroform). EXEMPLES 29 and 29 bis ((2S) carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline, (isomeric cis: 2 composes).

On dissout, 230 mg two compose preparations of 28 dans 5 ml de DCM are ajoute 50 mg de DIPEA pu 165 mg de BOP et laisse 5 minutes in TA. There is a refroidit le milieu dans and bain de glace puis l'on fait barbotter and courant d'ammoniac gazeux pendant 1 minute to apres 15 minutes, a nouveau pendant 1 minute. On ajoute de l'eau puis and grand volume d'acetate d'ethyle pour obtenir 2 phases. De l'eau de l'eau saline de l'eau saline de l'eau saline. Apres sechage, chromatographie sur silice en eluted with melane 5 36 DCM / MeOH (93/7; v / v). Le produit obtenu est triture dans le melange DCM / ether iso / hexane. II contient 1/3 mole d'ether big. ap) 26 = -189 (c = 0.23; chloroform).

Le compose de l'exemple 29 peut etre prepare selon and autre mode operatoire. A) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulphonyl) N - ((2S) carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2-benzophenone. 10 15 33.9 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, step A sont dissous dans 300 ml de chloroform. There is ajoute 15 g de chlorure de thionyle et on porte a reflux pendant 1 heu're not demie. On evapore a sec, the guy is on the back of the DCM et evapore à nouveau. Disset le milieu dans 300 ml de DCM, porta a 0 * C et ajoute 10,5 g de chlorhydrate de (L) prolinamide, puis on ajoute lentement 18 g de DIPEA dans 20 ml de DCM, side laisser la temperature du milieu reaction depasser 3 * C. Apres une nuit a TA, is lave le milieu reactionnel par du bicarbonate de sodium (2 fois) puis du Sulfate acide de potassium (2 fois); on seche et concentre. Le brut obtenu est dissous dans and minimum de DCM et ajoute goutte a goutte dans de l'ether iso (1.2 1) en agitant. Apres 2 heures d'agitation, le precipite obtenu est filtering sis she sous vide pendant 6 heures a 60 * C. Is recueille 42 g. Αρ > 25 = -40.8 (c = 1.007; chloroform). B) ((2S) Carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, (isomeric cis: 2 composes). 25

On dissout 5 g du produit prepare a l'etape precedent dans 50 ml de methaņol. There is a refroidite of -10 * C; there are ajoute 1.35 g de DBU et maintient 60 heures at -10 * C.

And compose cristallise; on le filter (compose cis 1). Les eaux de cristallisation sont neutralization of KHSO4 et le milieu est evapore sec sec. It is a reprend par de 30 l'eau, extrait 2 fois au DCM, seche et concentre. Le brut obtenu est chromatography and silane en elantant and melange AcOEt / DCM (28/72; v / v). On recueille and melange que l'on dissout dans le minimum de methañol a chaud; on filter l'insoluble puis les jus sont places une nuit a -4 * C et le compose cis 2 cristallise. m = 1.25 g ocd ^ - 196 (c = 0.351; chloroform). 35 37 5 10 15 20 25 30 EN 10091 L'analyse du spectre RMN montre la presence d'une mole de MeOH on mole de produit. Une recrystallization of two produit dans l'ethanol permet d'elimination du solvant dans ies cristaux. Fc = 154-162 * C cq) 25 = " 204 (c = 0.3; chloroform) cq) 25-131 (c = 0.27; chloroform / methanol: 8/2: v / v) Ge compose est identique, au solvant pres, a celui prepare par le premier mode operatoire du present exemple. Le compose qui a cristallise a l'etape B) ci-dessus, appele compose cis 1, est recristallise dans le methanol. Fc - 190 ° C aj) = + 115 (c = 0.3; chloroform) · EXEMPLE 30 Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [( 2S) (hydroxymethyl-2) pyrrolidinocarbonyl] -2-indoline, isomeric cis. A) dichloro-2 ', 5 [(N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((hydroxymethyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2-benzophenone Ce compose est obtenu par action du (L) prolinol sur l' Acide preparation of l'exemple 10-11, step A, en suivant le mode operatoire habituel. B) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(2SXhydroxymethyl- 2) pyrrolidinocarbonyl-2-indoline, isomer cis. 1.5 g du compose a l'etape precedent est cyclise en presence de 380 mg de DBU dans 2 ml de DCM. Apres 3 jours a TA, is ajoute 1 ml de DCM, tree is chauffe e 40 * C pendant une nuit .. On -observe la formation de 3 composes majoritaires en CCM sur silice (eluted by AcOEt). For chromatographie sur silice, the fraction la moins polaire par DCM / AcOEt (60/40 a 80/20; v / v). There is an effectue ensuite sleep chromatographie sur lower eluent par DCM / MeOH (99/1; v / v). La fraction obtenue est homogene en CCM. Le produit est recristallise trois fois dans DCM / ether iso. On obtient le produit attendu avec une purete CLHP > 99%. m = 155 mg Fc = 194-197 ° C α) 25 s -195 ° C (c = 0.2; chloroform). 35 5 38 SYNTHESES dans la serie (D) Proline: Exemple 31. EXEMPLE 31 Chloro-5 (Chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(2RXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl] - 2 indoline, isomere cis. A) dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((2RXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2-benzophenone. 10

Ce compose est obtenu a partir de l'acide in a l'exemple 10-11, step A (3g) auquel is ajoute 1.2g de (D) prolinate de methyle et 2.8g de BOP dans 10ml de DCM presence de 1.15 g de triethylamine. On laisse 1 heure a TA on a dilue par du DCM, a l'hydrogenosulfate de potassium, seche et concentre. Chromatography on silica gel and DCM / AcOEt (95/5; v / v). Le produit obtenu est ensuite recristallise dans la melange DCM / ether iso.

Fc = 140-141 G for 15 [alpha] 25) = +28.5 (c = 0.27; chloroform). B) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 [(2RXmethoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonyl] -2-indoline, isomer. 20 1.5 g du compose precedent pellet of reflux dans 5 ml de dm en presence de 360 mg de DBU pendant une nuit. Le milieu est chromatographie sur bottom. Le melange DCM / AcOEt (95/5; v / v) survival fraction (m = 300 mg) qui est recristallizes 2 fois dans le melange DCM / ether iso.

Fc = 186-188 ° C cq ~ 25 = +245 (c = 0.4, chloroform) 25

Ce compose est l'enantiomer obtenu partir de la (D) Proline de celui decrit a l'exemple 27. EXEMPLE 32 et 32 bis N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3 (ethoxy-4) phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomer trans and isomer Cis. 30A) dichloro-2 ', 5 [N- (ethoxy-4-phenylsulfonyl) N- (N'-methyl N'-methoxycarbonylmethyl) carbamoylmethyl] amino-2 benzophenone.

Dans 40 ml de DMF, is dissout sous argon, 5.7 g de dichloro-2 ', 5 ethoxy-4-phenylsulfonamido-2-benzophenone et is ajoute at 0 ° C, 400 mg d'hydrure de sodium 80%; apres 15 minutes, ajoute 4.3 g de N-bromacetyl sarcosinate de methyle..Apres 48 heures, extrait le produit attendu de la maniere habituelle 35 39 EN 10091 puis on le purifie par chromatographie sur silice en eluant for DCM / AcOEt (90/10; v / v) to recrystallization dans le melange DCM / ether iso.

Fc = 158-160 ° C. B) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2-phenylethyl) -3 (ethoxy-4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indolme-2 carboxamide, isomer trans. 1 g du compose obtenu a l'etape precedent est diss.ous dans 4 ml de DCM et traite pendant 90 minutes a TA for 312 mg de TBD. There is also a solution for use in the treatment of acne de potassium, evapore le DCM sous vide, extrait par AcOEt, lave et seche sur suifate de magnesium. Une chromatographic imaging of DCM / AcOEt (90/10; v / v) foumit le produit attendu. m = 590 mg

Fc = 168-171 ° C apres recristallisation dans DCM / hexane. C) N-methyl N-methoxycarbonylmethyl chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3 (ethoxy-4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2-carboxamide, isomer cis.

2.96 g du compose obtenu aethane A dans 20 ml de methanol et 10 ml de THF; is ajoute 100 mg de methylate de sodium puis on laisse 7 heures au refrigerateur. On the other hand, it is a neutral, unisexual solution for the environment. Apres extraction for AcOEt, is the lower end of the chromatographie sur elue par and melange DCM / AcOEt (80/20; v / v). On obtient 850 mg du produit attendu que l'on recristallise dans and melange DCM / ether iso.

Le spectre RMN est donne en fig.

En utilisant des procedes semblables a ceux decrits cessesses, is a preparation des composes (VI) intermediaires pour la synthese de composes (I) selon l'invention.

Les composes (VI) prepares sont decrits dans le tableau 1 ci-apres.

Les composes (I) prepares sont decrits dans le tableau 2 ci-apres.

Tableau 1

R'1 R'5 R'2 -N'Rf Fc'Cou IR Solvant Br-CH30-3,4 F-ch3 -n-ch2co2ch2c6h5 82-83 DCM / ether big Cl-CH3 O3,4 Cl- ch3 - n-ch2ch2co2ch3 164-166 DCM / ether iso Cl-CH30-3.4 Cl- γ3 N -N-CH2CH2N-Et 128 DCM / ether iso Cl-CH3 O3.4 Cl- Ψ -N-ch2ch2co2ch3 105 DCM / ether big Cl-CH30-2.4 Cl- ~ ~~ λ ^ WN " CO2ch2C6H5 142-143 MeOH CH3-CH3-3.4 Cl-Et 1 -n-ch2ch2co2ch3 IR (i) Cl-CH3O3.4 Cl- Pentyl-n-ch2ch2co2ch3 85 ether iso / DCM Br-CH3O3.4 Cl- Ψ -n-ch2ch2co2ch3 IR (2) Cl-CH3O3.4 Cl- / - N 199 DCM / ether iso 41 5 LV 10091 10 Cl-CH30-3.4 Cl-Pr 1 n-ch2co2ch3 135 ether iso / DCM / AcOH Cl-CH30-3.4 Cl-Pr 1 n-ch2ch2-co2ch3 113 DCM / ether large Cl-CH30-3 , 4 Cl-n-ch2-co2ch3 160 ether iso Cl-CH3 O-3.4 Cl-N ^ > - NH-CO 2 -Bu 197-198 Cl-CH 3 O 3,4 Cl- -N ) IR (1) (DCM) 1740 cm " l frne 15 1680 cm-! large IR (2) (DCM) 1735 cm " 1 fme " 1660-1680 cm < 1 > dedoublee (3) ce compose est caracterise par son pouvoir rotatoire: αρ) 25 = -36.8 (c = 0.44; chloroform) . 20

Tableau 2 R1 '25 R' en / \ t

OH Γ \ t

H 0 C0Nr " R6 SOo NR- 30 R

35 42

Pour chaque compose de formulas (I) ayant Ies substituent R'j, R'5, R'2, et al. NR5R7 du tableau ci-dessous, l'isomere cis est indique, puis l'isomere trans, sauf indication contraire.

Exemple R's R'2 ^ R6 Fc * C ou RMN Solvant 33 34 Br-CH30-3.4 F-g3 -n-ch2co2ch2c6h5 87-95. RMN 35 36 Cl-CH 3 O 3 -4 Cl-H 3 -N-CH 2 CH 2 Cl 2 CH 3 - 100-103 154-157 DCM / ether iso 37 cis Cl-CH 3 O 3 -4 Cl-CH 3 * -N-CH 2 CH 2 CO 2 H 140-144 DCM / ether iso 38 melange Cl-CH30-3,4 Cl-CH3] = t -N-CH2CH2N-Et 222-225 DCM / ether iso • .39. 40 Cl-CH3 O3.4 Cl -n-ch2ch2co2ch3 RMN RMN 41 cis Cl-CH3 O3.4 Cl -n-ch2ch2co2h 166 DCM / ether iso 42 43 'Cl-CH3 O3.4 Cl- "; vjT'ch, 119 AcOEt / ether iso 228 MeOH 44 cis Cl-CH3 O3.4 Cl- ch2c6h5 ^ I-CH2CH2NCch3 179 DCM / ether iso 45 46 Cl-CH3 O3.4 Cl- CH-iCO-jEt \ _ / 2 2 109 DCM / ether iso 196 DCM / ether iso 47 48 Cl-CH 3 -2.4 Cl-~ N N-CO 2 CH 2 Cl 2 < \ _! 2 6 134 (iPr) 20 195 DCM / ether iso 43

LV 49 Cl-CH30-3,4 Cl- Et l 236 -n-ch2ch2conh2 ether iso C1S 50 154 51 ch3 CH3-3.4 Cl- Et 1 ether big -n-ch2ch2co2ch3 87 ether big 52 Cl- CH30-2,4 Cl - N NH-194 MeOH / ether iso cis 53 Cl-CH3 O3.4 Cl- | Pentyl 195 cis -n-ch2ch2co2ch3 ether iso / DCM 54 138-140 55 Br-CH3O2.4 Cl- Et Iso ether iso -n-ch2ch2co2ch3 140 ether iso 56 / 242-245 57 Cl- CH30-3.4 C1T-NS / DCM / ether big 225 MeOH / ether big 58 Cl-CH30-2.4 Cl- -N > -N (CH3) 2 '.228 MeOH / ether iso 58bis 221 DCM / MeOH 131-134 59 Cl-CH3 O3.4 Cl- Ψ -N-CH? CH, CH, C09CH · DCM / ether iso / 59bis hexane 121 DCM / ether / hexan e 162-166 60 Cl-CH30-3.4 Cl-iBu DCM / ether iso 61 n-ch2ch2co2ch3 130 DCM / ether iso / hexane 44 62 63 Cl-CH30-3, 4 Cl-Pr 1 -n-ch2co2ch3 176 ether iso / DCM RMN 64 65 Cl-CH30-3.4 Cl-Pr 1 -N-CH 2 CH 2 CO 2 CH 3 148 ether iso / DCM 122 ether iso / DCM 66 67 Cl-CH30-3, 4 Cl- Ψ n-ch2co2ch3 RMN 168 ether iso 68 cis Cl-CH30-3.4 Cl-iBu n- (ch2) 2co2h 179-182 DCM / ether iso 69 cis Cl-CH30-3.4 Cl- Et n-ch2co2h Ί39. DCM / ether iso 70 cis Cl-CH30-3.4 Cl-Pr n-ch2co2h 130 ether iso 71 cis Cl-CH30-3.4 Cl--N- (CH 2) 3 CO 2 H 136 DCM / ether iso 72 cis Cl-CH30 -3.4 Cl-n-ch2-conh2 135 DCM / ether iso 73 74 Cl-CH3 O3.4 Cl-NHCO 2 C (CH 3) 3 197 MeOH / ether iso 211 MeOH 75 cis Cl-CH 3 O 3 Cl - n ^ > nh2 RMN 76 cis Cl-CH30-3.4 Cl-, Fumarate 152-156 DCM / ether iso 76 bis 76 ter Cl-CH30-3.4 Cl- y co2ch2c6h5 H 137 ether large / MeOH / hexane 183-185 hexane 45 LV 10091 - exemple 34

Analyze: calcule C: 55.54 H: 4.24 N: 3.93 trouve 55.72 4.57 3.83

Spectres de RMN α 200 MHz (DMSO: 2.5 ppm) 5 - Exeraple 34: Figure 5 - exemple 38 0.7-1.1 ppm: m: 6H: 2¾ (Et) 2-4 ppm: m: 17H: 2CH2 (Et), 2CH2-N, N-CH3,20¾ 5.2-7.7 ppm: 3S: 1H: H (indoline) 10 6.2-8.2 ppm: m: 11H: OH + aromatics - exemple 39 0 , 3-1.2 ppm: m: 3H: CH3 (Et) 1.5-4.3 ppm; m: 15H: CH2-CO, CH2 (Et), CH2-N, 20¾. CO 2 CH 3 5.2- 5.6 ppm: 3S: 1H: H (indoline) 6.2-8.2 ppm: m: 11H: OH + aromatics - exemple 40 0.8-1.1 ppm: m: 3H: CH3 (Et) 2.2-3.9 ppm: m: 15H: CH2CO, CH2 (Et), CH2N, CO2CH3.20CH3 5.3-7.7 ppm: 2S: 1H: H (indoline) 20.6-8.2 ppm : m: 11H: OH + aromatics - exemple 63 0.4-1 ppm: dedouble: 3 H: CH 2 -CH 2 -CH 3 5 ppm: m: 2H: CH 2 -CH 2 -CH 3 2.5-4.4 ppm: m: 13H: CH2-CH2-CH3, NCH2COOCH3.20? 25 5.2-5.8 ppm: 1H: H (indoline) 6.5-8.3 ppm: m: 11H: OH + aromatics - exemple 66 0? Δ ppm: m: 3 H: CH 2 -CH 3 2.3 a 5.8 ppm: m: 14H: CH 2 -CH 3, NCH 2 COOCH 3.20¾. H (indoline) 6.1-8.3 ppm: m: 11H: OH + aromatics - exemple 75 1.95 ppm: se: 2H: NH2 2.7 a 5.3 ppm: m: 12H: 20CH3.2NCH2 H (indoline), CH NH 2 6 a 8.3 ppm: m: 11H: OH + aromatics 35 - exemple 76 bis ao25 = + 102 (c = 0.35; chloroform) 46 - exemple 76 ter = "158 (c = 0.2; chloroform).

Certains composes selen l'invention decrits dans le tableau 2 sont utiles la la dé le d'hôté d'autres composes selon l'invention. About the excl, le compose 41 a ete 5 obtenu a partir du compose 39 about traitement en milieu basique dans le methanol

Me0H / H20. A partir du compose 41, on a preparation le compose 49 on traitement par l'ammoniaque en presence de DIPEA et de BOP. EXEMPLE 77 - N-ethyl N- (amino-2-ethyl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide (isomer cis).

Cn dissout 500 mg du compose 49 dans 10 ml d'acetonitrile to 10 ml d'eau, ajoute 252 mg de pyridine et 380 mg de bis (trifluoroacetoxy) iodobenzene. Apres 2 heures d'agitation, on reprend on une solution d'acide chlorhydrique, extrait l'ether, alcalinise par de la soude diluee, extrait au DCM, seche et concentre. There are 15 obtient une huile, puis le produit attendu cristallise dans l'ether. m = 150 mg Fc = 164 ° C EXEMPLE 78 N-ethyl N - [(1 H -Xethoxycarbonyl-1) ethy] chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy- 3 indoline-2 carb'oxamide, (isomer cis). A) Chlorure de l'acide N - [(chloro-2-phenylcarbonyl) -2-chloro-5-phenyl] N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) glycine.

On chauffe pendant 1 heure is 60 * C and melange contenant 11 g de l'acide 25 prepare a l'exemple 10-11, step A) et 5 g de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroform. On laisse revenir TA, concentre sous vide, rependi par DCM (2 fois). There are obtient une huile jaune qui est utilise telle quelle a l'etape suivante. IR: 1800 cm < -1 > (C = O) B) Dichloro-2 ', 5 N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N- [N'-ethyl N'- ((1S) ethoxycarbonylethyl-l) ethoxycarbamoylmethyl] amino-2 benzophenone.

La preparation de ce compose est effectuee selon J. Org. Chem., 1985, 50, 945-950.

There is a trait of 10 ml de TFA at 0 * C, 5.15 g de (L) Boc (N-Et) AlaOEt pour 35 enlever le groupement Boc. There is a concentre sous vide, repolit par 20 ml de DCM, refroidite -78 * C et ajoute 2 equivalents de TEA et le chlorure d'acide prepare a 47 LV 10091 l'etape, dissous dans du DCM. Apres 18 heures a TA, is an extrait for DCM, lave à l'eau, tree is chromatographie sur silice en eluant par and melange DCM / AcOEt (90/10; v / v). Le produit attendu cristallise dans l'ether iso.

Fc = 112 * C m = 8 g C) N-ethyl N - [(1SXethoxycarbonyl-1) ethyl] chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline 2 carboxamide, (isomer cis).

There is a precedent of dent 10 ml de THF and 20 ml d'ethanol, en de de de 1.46 g de DBU. There is a concentre sous vide, rep los le du dé de dm, lave a l'eau, concentre et

chromatographie le produit sur bottom en el AcOEt / DCM (10/90; v / v). RMN 0-0.9 ppm: d dedouble: 3 H: CH-CH 3 0.9-1.7 ppm: m: 6 H: 2CH 3 (ethyl)

2.6: 5.8 ppm: m: 12H: 2OCH3, NCH2, OCH2, NCH, COCH 6.1a 8.3 ppm: m: 11H: OH-10H aromatics EXEMPLES 79 et 80 N, N-di (methoxycarbonyl-2-ethyl) chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline-2-carboxamide, isomer cis and isomer trans. A) N, N-di (methoxycarbonyl-2-ethyl) benzylamine Preparation selon J. Am. Chem. Soc., 1950,72,3298.

On refroidit dans and bain de glace, 107 g de benzylamine dans 200 ml d'ethanol et ajoute lentement 172.2 g d'acrylate de methyle dans 250 ml d'ethanol. Apres 13 jours a TA, is an evapore sous vide le solvant tree in the distille une partie du residu huileux.

Eb = 135-140 ° C at 0.6 mm Hg m = 30 g IR: 1730 cm " B) N, N- (dimethoxycarbonyl-2-ethyl) amine. 27.9 g de l'amine obtenue a l'etape precedents, places dans 500 ml de methanol, sont melanges avec 3 g de palladium sur charbon a 5% et traites sous pression d'hydrogene pendant 1 heure. On filtering milieu sur Celite ®, rmce for du methanol et evapore sous vide le solvant; l'huile residuelle est utilise telle quelle a l'etape suivante. 48 C) (N, N-Dimethoxycarbonyl-2-ethyl) bromoacetamide.

On refroidit dans and bain de glace and melange contenant 14.3 g de l'amine preparee l'etape precedent, 100 ml de DCM et 10.6 ml de TEA; is a joute goutte a goutte 15.3 g de bromure de bromoacetyle puis on laisse 48 heures sous 5 agitation TA TA. There is an extrait au DCM, the effect of the effect is on the chromatographic and silane enrichment of the DCM / MeOH (97/3; v / v). Le produit attendu est obtenu sous formē d'une huile. m = 15.9 g IR: 1650 cm " 1 et 1730 cm " 10 D) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - [(N', N-di (methoxy-) carbonyl-2 ethyl)) carbamoylmethyl]] amino-2 benzophenone. 14.3 g of de dichloro-2 ', 5 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonamide) -2 benzophenone sont places dans 180 ml de DMF et l'on ajoute par portions 1.1 g d'hydrure de sodium. Apres 1 heure d'agitation a TA, is a refroidit dans and bain de glace et l'on 15 ajoute 14.3 g du produit prepare a l'etape precedent et on laisse 72 heures sous

agitation a TA. There is an extrait au DCM, lave a l'eau tree in the chromatographie sur silice en eluant par and melange DCM / AcOEt (93/7; v / v). m = 28.4 g of Fc = 130 * C 20 E) N, N-di [(methoxycarbonyl-2) ethyl] chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy- 3 indoline-2 carboxamide, isomer cis. A 0 * C, on melange 12 g du compose prepare a l'etape precedent et 0.930 g de methylate de sodium dans 150 ml de methanol puis on laisse sous agitation une 25 nuit a-TA. Le milieu reactionnel est neutralize the addition of KHSO4 a5% tree is evapore le solvant sous environment. The residue was chromatographed on bottom and melange DCM / AcOEt (8/2; v / v). It is recupere 2.4 g du produit attendu que l'on cristallise dans le methanol.

Fc = 175 * C 30 F) N, N- [(methoxycarbonyl-2) ethyl] chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide isomer trans.

There is a precedent of poursuit la chromatographie de l'etape et elue par and melange DCM / MeOH (9.5 / 0.5; v / v). On obtient 1.82 g d 'l'isomerie trans qui cristallise 35 dans l'ether iso.

Fc = 85 * C 49 EN 10091 EXEMPLE 81.82 et 83 ((2R) Carbamoyl-2-thiazolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline , (isomere cis: 2 composes et isomere trans). 5A) (L) thiazolidine carboxamide-4.

Ce compose est prepares selon J. Med. Chem. 1981, 24,692. B) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - (((2R) carbamoyl-2) thiazolidinocarbonylmethyl) amino-2 benzophenone. 10 Ce compose est obtenu for the method of preparation of particle de l'acide in a l'exemple 10-11, step A).

Fc = 125 * C apres cristallišation dans l'ether. Q ((2R) Carbamoyl-2-thiazolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline. 4.3 g of du produit obtenal acetate B) dans 90 ml of de MeOH salt in TA en presence de 1 g de DBU. On concentre, reprend on de l'eau et.du DCM, decante, lave on KHSO4 sprout et concentre. There is a chromatographic surge of lower eluent for DCM / MeOH (97/3; v / v). On obtient le compose sous form cis (tongue de 2 diastereoisomer): 1.5 g, sis form, trans (melange de 2 20 diastereoisomer): m = 1 g. a) La fraction cis est cristallisee dans MeOH / DCM pour obtenir le compose cis 1.

Fc = 176 * C apres cristallišation dans l'ether iso. £ > = + 57 (c = 0.1 chloroform). B) Les eaux de cristallišation du produit preceded by a chromatography on AcOEt / DCM (30/70; v / v). Le compose cis 2 obtenu est recristallisē dans l'ether.

Fc = 205 * C ap = 185 (c = 0.3 chloroform). C) La fraction trans (melange de 2 diastereoisomeres) est recristallisée dansl'ether iso.

Fc = 170 * C EXEMPLES 84.85.86 et 86bis

Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3,3 (N, N- (2S) dimethylthiocarbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-indoline, isomeric cis (2 composes), isomerie trans: 2 composes). 5,50 A) (L) N, N-dimethyl (N'-Boc) prolinethioamide.

Ce compose est prepares selon J. Med. Chem. 1989, 1717.

Dans du toluene anhydre, is a chauffe sous argon at 80 * C pendant in 4 heures, 2.36 g of de N, N-dimethyl (N'-Boc) prolinamide en 2,3 de de reactif de Lavvesson. Apres 24 heures, evapore le solvant, ajoute de l'isopropanol. On decante le precipite form, evapore l-isopropanol to hexane / AcOEt (30/70, v / v). Le produit obtenu est recristallise à froid dans DCM / ether iso (30/70; v / v).

Fc = 62 * C 10 B) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((2S) (N', N'-dimethylthiocarbamoyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 15 20

On dissout 3 g du produit in l'etape precedent dans 10 ml de DCM et traite a 0 * C pendant 2 heures of 10 ml de TFA. On evapore a siccite puis is ajoute a 0 * C, 20 ml de DCM, 6.1 g de l'acide in a l'exemple 10-11, step A) et neutralization for 3 g de DIPEA. There is a dissout of 5.15 g de BOP dans 30 ml de DCM et l'on ajoute cette solution a la solution precedent; is maintient a pH neutral for addition de DIPEA et al. Apres une nuit a TA, is an extrait de la maniere habituelle tree in the DCM / AcOEt (85/15; v / v) chromatographie sur silice en elution. Le produit obtenu est recristallise dans l'ether iso.

Fc = 182-185 ° C ap = -72 (c = 0.32, chloroform) 25 C) Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 (N, N- (2S) Dimethylthiocarbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-indoline (isomerie cis: 2 composes et isomer trans: 2 composes). 30

On dissout 3.8 g du compose obtenu a l'etape precedent dans 15 ml de DCM et l'on chauffe reflux pendant 36 heures en presence de 850 mg de DBU. Les differents in isomeric forms sont separes on des chromatographies successives sur silice. a) For DCM / AcOET (85/15; v / v), the elue d'abord le compose attendu sous form d'un melange de 2 diastereoisomeric cis. Le diastereoisomere le moins soluble est cristallise 2 fois du melange DCM / ether iso-methanol, recrystallized dans and minimum de DMF at 60 * C, addition de 2 volumes d'ethanol.

Fc = 270 * C 35 51 LV 10091 αρ = - 278 (c = 1, chloroform) b) The precursor sont reprises and le second diastereoisomerie cis cristallise du melange DCM / ether iso.

Fc = 249-25 [deg.] C. a < + > = + 42 (c = 0.22, chloroform) c. on effectue une nouvelle chromatographie sur silice en eluane hexane / AcOEt (20/80; v / v). There is an isole d'abord une fraction qui est recristallise 3 fois du melange DCM / ether el et l'on elimine and insoluble sur papier entre chaque recristallisation. There is obtient ainsi l'isomere trans 1.

Fc = 191-193 a > = + 74.5 (c = 0.2; chloroform) d) la seconde fraction contient l'isomere trans 2 qui est recristallise du melange DCM / ether iso en cristallise avec 1/3 mole d'ether iso.

Fc = 170 * C ap = -266 (c = 0.14, chloroform) EXEMPLES 87.88, 89 - ((2S) Carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5-cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -loxy-3 indoline, (isomeric cis: 2 composes, isomere trans). A) A) Chloro-5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) amino] -2 cyclohexylphenone.

24 g of amino-2 chloro-5 cyclohexylphenone et 39.5 g de chloro-dimethoxy-3,4 phenylsulphonyle dans 340 ml de pyridine. It is evapore le solvant sous vide puis on lave a l'eau et par une solution acide (HC10,5 N). Le produit attendu cristallise dans l'ethanol.

Fc = 135 * C m = 56.1 g B) [(N-Benzyloxycarbonylmethyl N-dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) amino] -2-chloro-5 cyclohexylphenone.

On ajoute par portions 3.2 g d'hydrure de sodium a 52.6 g du compose prepare a l'etape precedent dans 520 ml de DMF et on laisse 1 heure a TA sous agitation. Apes refroidissement au bain de glace, is ajoute goutte a goutte 21 ml de bromure de benzyloxycarbonylmethyle et is laisse 24 heures sous agitation a TA. 52

There is evapore sous vide le solvant et reprend par de l'eau. There is extrait au DCM et lave à l'eau; le produit obtenu est utilise tel quel a l'etape suivante. C) N- (chloro-4-cyclohexylcarbonyl-2) phenyl, N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) glycine. 5th place of sous hydrogene (1 atmosphere) le compose obtenu a l'etape precedent avec 3,9 g de Palladium sur charbon ā 5% dans 700 ml d'acide acetique. Palladium sur Celite ® et rince avec de l'acide acetique chaud; is evapore le solvant sous vide et reprend par de l'eau. There is extrait au DCM ,. lave à l'eau puis for une solution concentree de NaHCOj. Le 10 Residue Obtained by Chromatography on Silica En elane and Melange DCM / MeOH (97/3; v / v). Le produit attendu cristallise dans l'ethanol.

Fc = 160 * C m = 22.4 g D) Chloro-5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) N - ((2S) carbamoyl-2'-pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 cyclohexylphenone.

There is a refroidite a O'C and a melange contenant of 9.92 g de l'acide prepare a l'etape precedent, 3 g de chlorhydrate de (L) prolinamide et 3.5 ml de DIPEA dans 75 ml de DCM. There is a 8.84 g de BOP en solution dans du DCM et maintent a pH7 par addition de DIPEA. On laisse 24 heures sous agit.ation a TA. On extrait le 20 milieu DCM, lave on une solution saturee de NaHC03, une solution saline, une solution KHSO4 a 5%, a nouveau une solution saline. Chromatography on silica gel, DCM / MeOH (96/4; v / v). Le produit attendu concretise dans l'ether iso.

Fc = 110 * C 25 m = 7.3 g aD = -53.9 (c = 1; chloroform) E) (2S) (Carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5-cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4 Phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3 indoline, isomer cis (2 composes), isomer trans. 30 on place sous agitation a 0 * C pendant 48 heures, 5.9 g du compose prepare a

l'etape precedent et 1.67 g de DBU dans 60 ml de methanol. It is evapore le solvant sous vide, is ajoute de l'eau, extrait au DCM in the tree is lave par une solution de KHSO4 a 5%. On chromatographie sur lower en eluant par DCM / MeOH (98/2; v / v). 35 53 EN 10091 a) La fraction la moins polaire contient Ies 2 isomeres cis. Cette fraction est recristallisee dans le methanol. Le premier compose ainsi obtenu (cis 1) est pur en CLHP.

Fc = 185 ° C

For recristallisation des eaux-meres dans le MeOH, on obtient and second compose (cis 2). Purete CLHP: 75% (il contient 25% de cis 1).

Fc = 132 * C b) La fraction la plus polaire contient l'isomere trans sous form d'un compose apparemment unique obtenu par recristallisation dans le methanol.

Fc = 240 ° C = -55.1 (c = 1; chloroform) EXEMPLE 89 bis ((2S) Carbamoyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5-cyclohexyl-3 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy- 3 indoline, isomere cis (2 composes), isomere trans.

En utilisant and mode operatoire semblable a cell decrit pouring exemples 87, 88, 89, on prepare and compose analogue en serie (D) proline.

Le compose obtenu apres cristallisation dans and melange DCM / MeOH a la configuration trans.

Fc = 238'C around > = + 164 (c = 0.245; chloroform / methanol, 8/2, v / v).

Le spectre RMN de ce compose et de celui decreto l 'etape E b) de l'exemple precedent sont identiques. EXEMPLE 90 ·

Chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulphonyl) -1 [(2S) (N-methylaminocarbonyl) -2-pyrrolidinocarbonyl] -2-hydroxy-3-indoline, isomer.

920 mg two compose preparations 20 ml de DCM contenant 371 mg de BOP, pendant 15 minutes puis on fait barbotter and courant de monomethylamine pendant 10 minutes et on maintient l'agitation pendant 30 minutes supplementaires. On reprend par de l'eau, decante, lave au sulfate acide de potassium, au carbonate de sodium, seche et concentre. The residue was chromatographed on DCM / methanol (97.5 / 2.5; v / v). It is recueille le produit attendu qui cristallise du melange ether iso / DCM. m = 750 mg Fc = 158 * C 54 αρ = -216 (c = 0.3, chloroform)

En en procédant comme dans es exemples preememment decrits (exemples 27 a 31 et 90) et en utilisant des derives de la (L) proline (sauf indication contraire composes (VI) intermediaires pour la synthése des composes (I) ) 5 selon l'invention.

Les composes (VI) prepares sont decrits dans le tableau 3 ci-apres. Les composes (I) prepares sont sucker dans le tableau 4 ci-apres.

Tableau 3 10 15

Ci

35 55 LV 10091

CH30-3.4 -1 / H-V-coo o / 110 DCM / ether iso CH3O3.4 -NHm - CH2cooch3 148 ether iso / MeOH 10 Tableau 4 15 20 R 'R <

en / DH U SO,

CON / R6 \ t

Exemple R 'R'5 n * sr7 FC aD25 (chloroform) 115 + 188 91 cisl Cl CH30-3-3,4,4 (D) -N η »Λ-MeOH c = 0.33 h22 92 c c c c cis 204444444444 / DMF c = 0.31 ΓΊ 198-201 93 cis Cl CH3 O3.4 -N η-Λ-DCM / ether COOCH, iso 205-207 94 cis Cl CH3-2.4-N H'-V-DCM / ether * cooch3 iso 56 95 cis C1 CH30-2.4-en / Hm ^ -COOH 221 DCM / ether iso -242 c = 0.254 96 cis C1 CH30-3.4 -N η " " Ή ΓΛ COOCH2- A / -234 c = 0.32 97 cis C1 CH3 O3.4-N COl vi (CH3) 2 -214 c = 0.32 98 cisl 99 cis2 100 '. traiis 1 101 trans2 C1 CH30-3,4 -N / Ηπλ— ch2 COOCH3 105-115 DCM / ether big 175 DCM / ether big 177 DCM / ether big. +174.6 c = 0.3-214.6 c = 0.35-155 c = 0.2 + 95.2 c = 0.2 102 cisl C1 CH3O3.4 -N CH2 COOH 135 ether large -162 103 cisl C1 CH30-3.4 -N / H ·. ^ - CH:, conh2 145 DCM / ether iso -167 c = 0.4 103 bis cis 1 cis 2 C1 CH30-3.4 -NH - Ch: ςοονη2 57 LV 10091

104 cisl C1 CH30-3.4 V ch2 nh2 210 ether - 177.5 c = 0.2 104 bis C1 CH30-3.4 / - 5 cis 1 h-A- cis2 CH? nh2 200 -195 105 ch3 Λ CH30-3.4 ~ N Η '·· - EtOH. c = 0.2 10 u. conh2 106 215 + 127 - MeOH c = 0.2 -. - 63.3 107 µl CHj CH,4,4 (D (D) -N X-X-198 c = 0.1175 O-chon (CHCl ^ MeOH 8/2; v / v) 274 * -225 108 C1 CH3030-2-2, 4-N DCM / MeO c = 0.372 CONHo H (CHCl3 / MeOH 20 8/2; v / v) 108 bis C1 CH30-3.4 / Ί -198.7 -N cis Η '· Λ— c = 0, 24 CONHOH *: Exemple 92: Autep pouvoir rotatoire mesure: ap25 = -39.5 (c = 0.17; CHCl eOH: 8/2: v / v).

Le compose de l'exemple 107 est l'enantiomere de celui de l'exemple 106.

Leu compose de l'exemple 108 bis a ete le le compose de l'exemple 28 par d du le déhlhydate d'hydroxylamine dans le DMF et activation par le reactif BOP en presence de DIPEA. Cittaams composes selon l'invention, decrits dans le tableau 4 ci dessus, sont utiles pour la preparation d'autres composes. Ainsi, le compose de l'exemple 99 permet d'obtenir le compose de l'exemple 101, wood chips de l'exemple 103 et en fm c ll de l'exemple 104. 35 58 EXEMPLE109 ((2S, 4S) azido-4 methoxycarbonyl) -2-pyrrolidinocarbonyl-2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis. A) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N - ((2S, 4R), hydroxy-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone.

On chauffe a 0 * C dans 150 ml de DCM, 15 g de l'acide prepare a l'exemple 10-11, Step A), 6.25 g de chlorhydrate de (2S, 4R) hydroxy-4 prolineate methyl, en presence de 7.4 g de DIPEA. 30 min de DCM et al., 30 min de DCM et al. Eque nuit a TA, is extrait de la maniere habituelle et chromatographie sur silice en eluant par and melange DCM / AcOEt (60/40; v / v). Le produit attendu cristallise du melange DCM / ether / ether iso.

Fc = 128-131 ° C = 8.5 (c = 0.38; chloroform) B) Dichloro-2 ', 5 [N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -N - ((2S, 4R) mesyloxy-4 • methoxycarbonyl-2 pyrrolidinocarbonylmethyl)] amino-2 benzophenone. 2 g du compose obtenu a l'etape precedent sont dissous a 0 * C dans 10 ml de DCM. There are 550 mg de triethylamine in the tree 550 mg de chlorure de methanesulfone et on laisse a 0 * C pendant 20 heures. On the l'eau de l'eau, lave par de l'eau chlorhydrique 0.5 N, par de l'eau, puis par une solution de bicarbonate de sodium, seche sur sulfate de magnesium et evapore. L'huile obtenue est utilise telelle quelle a l'etape suivante. C) [N - ((2S, 4S) Azido-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinocarbonylmethyl) -N- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl)] amino-2-dichloro-2 ', benzophenone.

On chauffe 11 g du produit prepare a l'etape precedent dans 60 ml de DMSO, 80-90 * C, presence de 2.7 g d'azidure de sodium pendant 18 heures. The verse dans de l'eau, extrait a l'acetate d'ethyle, lave a l'eau, seche et chromatographie de silent en elantant and melange pentane / AcOEt (50/50; v / v. 10 g) · ap) = -25.5 (c = 0.39; chloroform, T = 26 * C) D) ((2S, 4S) azido-4 methoxycarbonyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro) 2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis. 59 LV 10091

3.38 g du produit obtenu a l'etape precedent sont cyclises dans Ies conditions habituelles en presence de DBU. On obtient le produit attendu qui est recristallise dans DCM / ether iso. m = 755 mg Fc = 200-202 * C ap = -176 (c = 0.21; chloroform, T = 26 * C) EXEMPLE110 [(2S, 4S) (N-benzyloxycarbonyl-N-methyl) amino-4-methoxycarbonyl -2-pyrrolidinocarbonyl] -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulphonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis. A) ester methylique de N-Boc hydroxy-4 proline.

It is part of chlorhydrate de l'ester methylique de (2S * 4R) hydroxy-4 proline. 19 g de ce compose s suspension of 100 ml of de THF and l'on 22.9 g of de (Boc) in 20 trees has refroidite at 0 * C. There are 21.2 g de triethylamine dans in 25 ml de THF in agite 12 heures at 0 * C et 4 heures at 60 * C. There is a l'eau de l'eau de l'eau de l'eau de l'eau de l'eau, para de l'eau de la l'eau de la l'eau (4 fois), par de l'eau, puis de l'eau saline. On evapore et ise unile huile (21.6 g) contenant and peu de (Boc? O. Β) Ester methylique de (2S, 4R) N-Boc mesyloxy-4 proline.

There is a refroidite of 0 * C une solution de 22.9 g du produit prepare a l'etape precedent dans 250 ml de DCM. There are 22.9 g de chlorure de mesyl dans in 10 ml de DCM, 9.4 g of de triethylamine dans in 100 ml of DCM et al. On evapore a siccite, ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline et seche sur sulfate de magnesium. Apres une · nouvelle evaporation, is an obtient une huile remover for quelle a l'etape suivante. C) Ester methylique de (2S, 4S) N-Boc azido-4 proline.

Ce compose est the preparation of the particle of the bacteria in the strain B. On dissout dans 70 ml de DMSO 15.2 g d'ester methylique de N-Boc mesyloxy-4 proline et on chauffe a 90 * C pendant 5 heures en presence de 3.05 g d'azidure de sodium. There are refroids, ajoute de l'eau, extrait par AcOEt, lave par de l'eau, de l'eau saline, seche sur MgS04. L'huile obtenue est purifiee par chromatographie de silane en elane melange AcOEt / hexane (40/60; v / v). ap) = -37.8 (c = 3; chloroform). ap) = - 36.6 (c = 2.8; chloroform) D.J. Abraham et al., J. Med. Chem., 1983, 549.26! 60 D) Ester methylique de (2S, 4S) N-Boc amino-4 proline.

There is a dissout dans of 100 ml de methanol at 8.45 g du compose obtenu a l ete C, ajoute 500 mg de Pd / C 10% et hydrogene at 40 * C pendant 18 heures. On filtration, the catalyseur, evapore la moitie du methanol, ajoute, 100 ml d'HCl 0.5 N, evapore 5 methanol et extrait on AcOEt le produit de depart qui n'a pas reagi. La phase aqueuse est traitee for du carbonate de sodium et on extra-AcOEt la fraction contenant le produit attendu (m = 4.35g). E) Ester methylique de (2S, 4S) N-Boc (N'-benzyloxycarbonylamino) -4 proline.

Le produit brut obtenu a l'etape precedent est dissous dans 15 ml d'ether et al 10 ml de DCM at 0 * C. On ajoute 2.3 g de DIPEA pu 3.03 g de chloroformate benzyl dans 5 ml de DCM, 70 min at 0 ° C. Apres 3 heures, on evapore Ies solvants a TA sous environment; de la l'eau et de l'acetate d'ethyle, lave la phase organique successivement for une solution de sulfate acute de potassium (3 fois), par de l'eau (3 fois), une solution de carbonate de sodium (3 fois), par de l'eau 15 (3 fois), de l'eau saline. Chromatography on silica gel eluting with hexane / AcOEt (40/60; v / v) pour obtenir le produit attendu. αρ > = -16.4 (c = 0.3; chloroform) F) Ester methylique de (2S, 4S) N-Boc (N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl) amino-4-proline. 20 2 g of compose obtenu a l'etape precedent sont dissous'dans 20 ml de DMF a 0 * C, sous argon, en de de 2.25 g d'iodure de methyle. On ajoute for fractions of 170 mg d'hydrure de sodium a 80% puis on agite 0 * C pendant for 90 minutes. There is an extrait l'eau et a l'acetate d'ethyle; on lave la phase organique par de l'eau puis de l'eau saline. Chromatography on silica gel and hexane / AcOEt (50.50; v / v). On obtient 1,55 g du produit attendu. αρ > = -38.8 (c = 0.38; chloroform) G) Dichloro-2'5 [(2S, 4S) N- (dimethoxy-3,4 phenylethyl) N - ((N'-benzyloxycarbonyl-N'-methyl) ) amino-4 methoxycarbonyl-2) pyrrolidinocarbonylmethyl] amino-2-benzophenone. 30 Ce produit est obtenu for Ies methodes habituelles. ap > = -22.4 (c = 0.37; chloroform) H) [((2S, 4S) N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl) amino-4-methoxycarbonyl-2-pyrrolidinocarbonyl] -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis. 35 Ce produit est obtenu par cyclisation en presence de DBU Selen methodes habituelles. Les cristaux forms sont cristallises dans DCM / ether iso. 61 LV 10091

Fc = 129 * C ap = -129 (c = 0.321; chloroform)

La purete isomerique en CLHP est 99%

Les composes prepares aux exemples 109 et 110 sons utilizes pour preparer es composes selon l'invention decrits dans le tableau 5 ci-apres: 62 LV 10091

Tableau 5 C1 C1

QH /

NCO-N (4S) A-r-R ', 10

(2S) COO, och3 och3 15 20

Exemple r9 ap) (Chloroform) 111 cis-nh2 -189.6 0 11 0 V -174 112 cis -NHcoocH 2 - T. J c = 0.24 113 cis -chch3 '-152.6 c = 0.28 114 cis -N (CH 3) 2 -191 c = 0.19 25

Le comose de l'exemple 112 permet de preparer successivement 115 en 116 decrits dans le tableau 6 ci-apres et le compose de l'exemple 114 bis. 30 35 63

Tableau 6 63 C1

15 20

Exemple r9 ap (Chloroform) 115 cis -NoCo-2-N -151R- (NφO oO o 116 cis -nh2 -161.4 c = 0.26 116 bis cis -N (CH3) 2)

Le compose de lexemple 116 bis ete to prepare the transformation du compose de l'exemple 114, play a partir de la (2S, 4S) N-Boc dimethylamino-4 prolinamide dont la preparation est effectuee comme suit: 25 1) must be prepared for (2S, 4S) N-Boc amino-4-prolinate de methyla (2S, 4S) azido-4-prolinate de methyl selon TR Webl dans J. Org. Chem., 1991, 56, 3009. 2) (2S, 4S) N-Boc dimethylamino-4 prolinate de methyle.

On dissout 4 g du compose preparation 1) dans 50 ml d'acetonitrile, on ajoute 30 12,8 ml de formol a 30% pu 5 min 3 g de cyanoborohydrure de sodium.

Apres 3 heures, is evapore l'acetonitrile puis on ajoute de l'eau, du carbonate de potassium et du chlorure de sodium solide et extrait for the 4 volumes d'acetate d'ethyle. On evapore la phase organique, is dissout le residu par de 35 l'acide chlorhydrique 1 N et on extrait for AcOEt. There are 64 LV 10091 extras for AcOEt. Apres evaporation is chromatographically eluted with DCM / MeOH (95/5, v / v), isole une huile qui solidifie. m = 2.1 g IR (DCM): 1755 cm " 1.1695 cm " 3) 534 mg de l'ester prepare en 2) sont dissous dans 4 ml de MeOH to traites par de la sro (116 mg) dans 1 ml d'eau pendant 48 heures a TA. On acidifie par de l'acide chlorhydrique 0.5 N a pH 3.5 et on evapore à siccite. On effectue and sechage azetropique du residu. Presence de benzene (5 fois) puis on seche sous vide pendant 8 heures. There is ajoute alors 2 ml de DMF to 3 ml de DCM that is refroidit 0 * C. There is a neutral 865 mg de BOP et de la DIPEA pour amener le milieu reaction. April 15 minutes, on fait barbotter 2 fois pendant for 30 minutes and courant d'ammoniac gazeux. Apres 2 heures a TA, is evapore le DCM, ajoute de l'eau carbonatee, du chlorure de sodium, puis is extrait for 4 volumes d'AcOEt. Apres evaporation, le residue chromatographie sur silice. On elue par le melange (DCM / MeOH / NH 4 OH; 84.5 / 15 / 0.5; v / v / v) and solide (m = 185 mg) que Γοη recristallise dans le melange DCM / ether iso.

Fc = 183-186 ° C. αρ) 25 = "63.1 (c = 0.24; chloroform). EXEMPLE 117

Decarboxylation du N- (carboxy-2-ethyl) -N-ethyl (chloro-2-phenyl) -3-chloro-5 (dimethoxy-3,4-phenylsulphonyl) -1-hydroxy-3 indoline-2 carboxamide, isomeric cis.

20 ml deTHF, 630 mg du compose prepare a l'exemple 41 sous atmosphere d'argon tree is ajoute 101 mg de N-methylmorpholine for -15 * C et 118 mg de chloroformate d'isobutyl. Apr 5 min d'agitation, is ajoute 127 mg de N-hydroxypyridine-2 thione, 101 mg de TFA et Γοη maintient 15 -15 * C sous agitation pendant 15 min puis is ajoute 900 mg de rm-butylmercaptan et laisse revenir TA . On irradie alors le milieu reactionnel pendant 1 heure 30 avec une lampe a filament de Tungstene (150 watts). There are concentre le milieu, reprend par de l'eau, extrait au DCM, seche et concentre. The residue was chromatographed on DCM / AcOEt (95/5; v / v). It is obtient le produit attendu. m = 300 mg

Fc = 215 * C 65

Ce compose est semblable a c l'exemple 125, decree d es la dé la lé de la lèvre européen EP 469984. II. EXEMPLE118 5 Decarboxylation du ((2R) carboxymethyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis.

10 Proceedings of the Proceedings of the Proceedings 10 10 10 Produit obtenu est recristallise du melange DCM / ether iso.

Fc = 215-220 ° C ap = -214.5 * (c = 0.2; chloroform)

Ce compose est ((2S) methyl-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3.indoline, isomer cis. 15 EXEMPLE119

Decarboxylation du (carboxy-2-pyrrolidinocarbonyl) -2-chloro-5 (chloro-2-phenyl-3 (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) -1-hydroxy-3-indoline, isomer cis.

On proce comme a l'exemple precedent en utilisant comme produit de depart le .compose prepare a l'exemple 28. Le produit obtenu est recristallise du melange 20 ether.iso / DCM.

'Fc = 263 ° C ap) = -201.5 * (c = 0.2; chloroform) Cu compose estr pyrrolidinocarbonyl-2-chloro-5 (chloro-2-phenyl) -3- (dimethoxy-3,4-phenylsulfonyl) - l hydroxy-3 indoline, isomer cis. 25 30 35 66 LV 10091 REVENDICATIONS 1. And the composite de formulates:

caracterise en ce que - Rolse reproduction and atom d'halogene, and alkyl en C 1 -C 4, and hydroxyl, and alcoxy en Cl-C ^ and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe trifluoromethyl, and groupe nitro ou and groupe amino; - R2 reproduction and alkylene C1-Cg, and cycloalkyl en C3-C7, and cycloalene en 05-07, and pheneyl non-substituent in the unsubstituted and alkyl en C2-C4, and alcoxy en 02-04, and halogen, and groupe trifluoromethyl, and groupe amino, ou R2 represente and nitrophobic non substituents in the substituent and group trifluoromethyloxy and ethylene and alkylene-4-oxo and halogen; - R3 represente and atome d'hydrogene; - R4 reproduction and groupe carbamoyle de formulates CONR6R7; - R5 represente un alkyle en 02-04; and naphtyl-l; and naphtyl-2; and dimethylamino-5 naphtyl-1; and phenyle non substituent on and ou plusieurs substituent choisis parmi and halogen, and alkyl en C2-C4, and groupe trifluoroethyl, and the groupe amino libre ou substituent on and ou 2 alkyls C2-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C2 -C4, and alkeneoxy en C2-C4, and alkylthio en C-C,; and groupe triforomethoxy, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe carboxy, and groupe al-coxycarbpnyle en C2-C4, and groupe carbamoyle libre ou in the substitution for and ou deux alkyles en 02-04 ou and groupe alkylamido en 02 'c4, ou R5 reproduction and nitrophynyle non substituents in the substituent une fois par and groupe trifluoroethyl and alceneoxy en C2-C4 67 ou oe pluseurs fois halogen, and alkyl en C 1 -C 4, and alcoxy en C 1 -C 4 and alkylthio en C 1 -C 4, and groupe trifluoro-methoxy ou and groupe benzyloxy; - Rg reproduction and alkyl en C-Cg, ou Rg est semblable ā R7; 5 - R7 reprēsente un groupe piperidin-4-yl; and groupe azetidin-3- yl, lesdites groupes etan substitutes ou non sur 1'azote for and alkyl en C1-C4, for and benzyloxycarbonyle ou for and alcoxycar-bonyle en un groupe (CH2) r lui-mute substitute for par and groupe pyridyl -2, -3 ou -4, par and groupe hydroxyle, par and io groupe amino libre ou substitution for and ou deux alkyles en C ^ -C4, and groupe carboxyl, and groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou sub-stand on un ou 2 alkyles en ¢ ^ -04; - ou Rg en R7 enemble constituent avec l'atome d'azote auquel 15 ils sons and heterocycle choisi parmi:. la morpholine,. la thiomorpholine,. thiazolidine ou 2,2-dimethylthiazolidine non-substituent o substituents on Rg, 20a. piperazine non substituent en 4 par and groupe R »_ δ ·. and cycle insature monootothes 5 chalnons in the substitution of R8 ou and cycle sature in monootothic 3, 4, 5, 6 ou 7 chalnons in the substituent Rg et R9; 25 - Rg reproduction of R'g ou and groupe (CH2) r leummee substitue for and hydroxyl ou par and amino libre ou in the substituent on and ou deux alkyles en 0 ^ -04; - r'g reproduction and groupe (CH2) g lui-mute substitute for and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en C1-C4, and groupe 30 benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou for and hydroxyl ou par and ou 2 alkyles en C ^ -C ^, ou and groupe aminocarbothioyl libre ou in the substituent on and ou 2 alkyls C 1 -C 4; - R " s reproduction of R'g ou and groupe (CH2) 2NH2 in the libre substitution of 35 par and ou deux alkyls en C-C4; - Rg reproduction l'hydrogene, and halogen, and groupe (CH2) rORio, and groupe (CH2) rNR1R1, and groupe (CH2) gCONR ^ iR'n, and groupe azido; 68 LV 10091 - R10 reproduction of l'hydrogen, and alkyl en C--C ^, and mesyl ou and tosyl; - Rii # R'ii et R12 repentent chacun and hydrogene ou and alkyl en Cl-Cyl ou R ļ og 12 12 og benz og og la og un 12 yc 12 12 C 12 12 12 12 12 12 12 benz benz benz benz benz benz benz ; - m in reproduction 0, 1 ou 2; - p reprint 4, 5 ou 6; - q reproduction 0, 1, 2 ou 3; 10 - r 0, l, 2 ou 3, avec la limitation que r n e r n l l r l o u r R o o R 9 est.en position alpha de 1 * azote amidigue intracycligue; - s reproduction 0 ou 1; ainsi que ses sels evventuels. 15 2. Composite selon la revendication 1, caractaire en ce gue - Rôle reproduction and atom de chlore, de brome ou and groupe tmthoxy et n = f, et / ou - R2 reproduction and chlorophennyle ou and tmthoxyphynyle ou and 20 cyclohexyle, et ou - R5 reproduction and physiology substitution en position 3 et 4, ou en est and phoe, ou il est and phenyle substitute en position 4 par and metthyle, et / ou - ja = 0, et / ou 25 - R4 reproduction CONRgR7, that NR5R7 reproduction and groupe pyrrolidino substituent en position 2 par and groupe (CH2) q luiemmee substitute for and group carboxyl, ou and groupe carbamoyle avec q = 0, 1, 2, ou 3; ou NR5R7 reproduction and groupe piperidine substitution en position 4 par and groupe ainino, and alkylamino en 30 ou and dialkylamino en Οχ-C ^; ou NR6R7 reproduction and groupe thia2olidino substituent on and groupe (CH2) q lui-meme substitute for and group carboxyl ou and groupe carbamoyle avec q = 0, 1, 2 ou 3; ou NR6R7 reproduction and groupe pyrrolidino substitution en position 2 par and groupe (CH2) q lui-meme substitute for and groupe 35 carboxyl ou and groupe carbamoyle, et encore substitution en position 4 par and groupe amino, and alkylamino en ou and dialkylamino en ou R6 reproduction and alkyl en C1-C4 et 69 R7 reproduction and groupe (CH2) r lui-mute substitute for and groupe carboxyle ou and groupe carbamoyle avec r = 1, 2 ou 3. 3. Composite selon la revendication 1 ou 2, caracteer en ce 5 qu'il est sous forms d'isomere cis, dans lequel r2 et r4 sont du mute du du indole induction. (A) on fait reagir sur and formulating d'amino-2 phenone de formulas: 15 CO-R- (R 1) n ^

(II) dans laquelle R1f R2 et al.

Hal - SO 2 - (CH 2) m - R 5 (III) 20 25 dans laguelle - Hal reproduction and halogen, de preblue le chlore ou le brome, - m et R5 ont la revendication 1, b) et le compose ainsi obtenu de formulas: 30 (Rj) u-NH IS ° 2 (fH2) m R * (IV) est trait and calculate in halogen:

Hal * - CH2COA (V) dans laquelle Hal 'reproduction and halogen prēferentiellement le brome, that A reprēsente le lee groupe NR5R7, play le groupe dans leguel R est and tertiobutyl and benzyl; 35 70 EN 10091 c) In the case of the case, lorsque A reproduction and groupe OR, l’ester ainsi obtenu de formulas: 5

(* i) A ^ / C0R2 10 -n-ch9coor I z s ° 2 R < (VI) 'est' means dansis conditions convenables; d) le cas échēant, l'acide ainsi obtenu l'etape c) de formulas: 15 k COR.

(R1) nW / ^ H2C00H- 20 '(CH2) mRc (vi) " ou son chlorure d'acide de formulates: 25 30

(VI) »" est traits on and assembles the HNR6R7 selon techniques convenables du couplage amidigue; 35 e) le composē ainsi obtenuā l'etape b) ou à l'etape d) but formulates: 71 5

(VI) est cyclise en milieu basique pour prēparer le coinposé (I) 10 selon la revendication 1; f) on sēpare ehventuellement The isomeres cis et trans du compose (I) t / enventuellement on sēare aussi Ies enantiomeres. 5, and compose de formulates: 15

caractērisē ce ce que - A reproduction and groupe choisi parmi: NRgR7 / 0H / otBu ou OBz; 25 - Role reproduction and atom d'halogen, and alkyl en C 1 -C 4, and hydroxyl, and alcoxy en C 1 -C 4, and groupe benzyloxy, and groupe cyano; and groupe trifluoromethyl, and groupe nitro ou and groupe amino; - R2 reproduction and alkylene C1-Cg, and cycloalkyl en C3-C7, and 30 cycloalkene en Cg-c1, and phenyl non substituent in the une ou plusieurs fois par and alkyl en ¢ 3, -04, and alcoxy en ¢ 3-04, and halogen, and groupe trifluoromethyl, and groupe amino, ou R2 reproduction and nitrophynyle non-substituted oe substituent une fois par and groupe trifluoromethyl ou une ou plusieurs fois par and en 03-04, and alcoxy en ¢ 3- 04 ou and halogen; - R5 reproduction and alkyl en 04 3-04 / and naphtyl-l; and naphtyl-2; and dimethylamino-5 naphtyl-1; and phenyle non substituent qu substituent and ou plusieurs substituent choisis parmi and 72 LV 10091 halogen, and alkyl en C 1 -C 4, and groupe trifluoroethyl, and groupe amino libre ou substituent on and ou 2 alkyls en C 1 -C 6 and hydroxyl , and alcoxy en C 1 -C 4, and alkeneoxy en C 2 -C 4, and alkylthio en ¢ ^ -04, and groupe trifluoromethoxy, and groupe 5 benzyloxy, and groupe cyano, and groupe carboxy, and groupe al-coxycarbonyle en Cli- C4, and groupe carbamoyle libre ou substitution for and ou deux alkylenes en C ^-C oOu and groupe alkylamido en C--C4, ou R5 reproduction and nitrophynye non substituent oe substituent une fois par and groupe trifluoromethane ou and alkeneoxy en C2-C4 10 ou une ou plusieurs fois par and halogen, and alkyl en CJL-C4, and alcoxy en and alkylthio en 0 ^ -04, and groupe trifluoro- indthoxy ou and groupe benzyloxy; - Rg reproduction and alkylene Cl-Cg, ou Rg est semblable R R7; - R7 reprēsente un groupe piperidin-4-yl; and groupe azetidin-3-15 yl, lysite group et al. substituents o n non sur 1'azote par and alkyl en C 1 -C 4, par and benzyloxycarbonyle and parcoxycarbonyl; and groupe (CH2) r lui-mute substitute for and groupe pyridyl-2, -3 ou -4, par and groupe hydroxyle, par and groupe amino libre ou substituent for and ou deux alkyles en Cj-20 C4, and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en C-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou in the substitution of o and ou 2 alkyls en C1-C4; - ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d * azote auquel ys sont liies and hethelocycle choisi parmi: 25 .la morpholine,. la thiomorpholine,. 1-thiazolidine-α la 2,2-dimethylthiazolidine non substituees ou substitutes for R g. . a piper2 is a non-substituent en 4 par and group 30 R " g,. and cycle insaturates monoazote 5 chainons in the substitution of Rg ou and cycle sature in monootote 3, 4, 5, 6 ou 7 chainons in the substituent Rg et R9; - Rg reproduction R'g ou and groupe (CH2) r larynm in the substituent on 35 and hydroxyl ou on and amino libre in the substituent on and ou deux alkylenes en C 1-4; - R'g reproduction and groupe (CH2) q lui-mute substitute for and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en, and groupe 73 ben2yloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and hydroxyl ou par un ou 2 alkyles en C1-C4, ou and groupe aminocarbothioyl libre ou substitue for and hydroxyl ou par and ou 2 alkyles en C1-C4; - Rhq reproduction R'q ou and groupe (CH2) 2NH2 ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4; - r9 reproduction l, hydrogene, and halogen, and groupe (CH2) rOR10, and groupe (CH2) rNR11R12 / un groupe (CH2) gCONRLR '13_, and groupe azido; - R10 reproduction of l'hydrogen, and alkyl en C1-C4, and cylindrical and tosyl; - R11 # R * 11 and R12 reproductive chacun and hydrogene ou and alkyl en 0 ^ -O 4 ou R 1 reproduction l, hydrogel et r12 reproduction and benzyloxycarbonyle ou and alcoxycarbonyle en C 1 -C 4; - n reproduction 0, 1 ou 2; - m represente ο, 1 ou 2; - p represente 4, 5 ou 6; - q reproduction 0, 1, 2 ou 3; - r represente 0, 1, 2 ou 3, avec la limitation gue r n'est pas nul lorsgue Rg ou R9 est en position alpha de 1'azote amidique intracyclique; - s reproduction 0 ou 1 6. Utilisation d'un compose de formulates:

CONRyjRyļļ (I) · dans laquelle R1 # R2, R3, R5, m et n is an expression of the formula (I) dans la revendication 1 et - RVj reproduction and alkyl en C ^ -Cg, - RVII represente and groupe (CH2) rC00H avec r = l, 2 ou 3, 74 LV 10091 - ou Rvi et ryiX ^ nsemble avec l'atome d'azote auquel ils sont join the constituent and hethesocycle choisi parmi:. 1-thiazolidine-α la 2,2-dimethylthiazolidine substituents par and group (CH2) gCOOH, 5. la pipērazine substituēe en 4 par and groupe (CH2) qCOOH,. and cycle insaturates in the monootope 5 chaone substituent on and groupe (CH2) qCOOH,. and cycle sature monootote k 3, 4, 5, 6 ou 7 chaone substitution for and and groupe (CH2) gCOOH, 10. q = 0, 1, 2 OU 3, pour la preparation d'un composé de formulas (1) " ayant la mēme configuration autour de la liaison 2.3 de l'indoline que le produit de départ r 15 r9 / 1

4-OH (R 1) n, / ^ TR 3 T SC0NRvTR (S 0-Λ vtKvir (1) " 20 (CH 2) m R <: dans laquelle: - R 1 # r 2, R 3, R 5, m et n sont image que daphinis ci-dessus, 25 - R'vi reproduction and alkyl en C-Cg, R, VII reprise le groupe (CH2) rH, ou R'vi et r'vil ensemble avec l'atome d'azote auquel constituent and hetharocycle choisi parmi: la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine substituent 30 par and groupe (CH2) qH, la pipērazine substitutede en 4 par and groupe (CH2) qH, and cycle insaturate monootote 5 chainons substituted for and groupe (CH2) qH, and cycle sature in monootothic 3, 4, 5, 6 ou 7 chaonic substituents on and group (CH2) qH 35 LV 10091

ABREGE DESCRIPTIF L'invention conceme des composes de formulas (I)

(I) dans laquelle Rele represente and atom d'halogene, and alkylene C4-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C1-C4, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe trifluoromethyle, and groupe nitro ou and groupe amino; R2 represente and alkyl en C1-C8, and cycloalkylen C3-C7, and cycloalcene en C5-C7, and phenyle non substitution ou 'substitue une ou plusieurs fois par and alkyl en C4, and alcoxy en · C1-C4, and halogen, and groupe trifluoromethyl, and groupe amino, ou R2 represente and nitrophenyle non substitution o fe fois par and groupe trifluoromethylbene uneu plusieurs fois par and alkyl en C4-C4 ou and halogen; R3 represente tin atome d'hydrogene; R4 represente and groupe carbamoyle de formulate CONR6R7; R5 represente and alkylene (4-C4; and naphtyl-1; and naphtyl-2; and dimethylamino-5 naphtyl-1; and phenyle non substitution ou substitution paF and ou plusieurs substituent choisis parmi and halogen, and alkyl en C4-C4 and groupe trifluoromethyle, and groupe amino-libre ou substitue for and ou 2 alkyls en CJ-C4, and hydroxyl, and alcoxy en C1-C4, and alcenoxy en C2-C4, and alkylthio en C1-C4, and groupe trifluoromethoxy, and groupe benzyloxy, and groupe cyano, and groupe carboxy, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and ou deux alkyles en C1-C4 ou and groupe alkylamido en C1-C4 ou R5 represente and nitrophenyle non substitue oii substitue une fois par and groupe trifluoromethylene and alcenoxy en C2-C4 ou une ou pluse fois par and halogen, and alkyl en C1-C4, and alcoxy en C1-C4, and alkylthio en (4-C4, and groupe trifluoromethoxy ou and groupe benzyloxy; R5 represente and alkyl en C7-Og, ou Rg est semblable a R7; R7 represente un groupe piperidin-4-yl; un groupe azetidin-3-yl, lesdits groupes etant substitues ou non sur l'azote par and alkyl en C 1 -C 4, par and benzyloxycarbony and parcoxycarbonyle en C 1 -C 4; and groupe (CH2) r lui-meme substitue for and groupe pyridyl -2, -3 ou -4, for and groupe hydroxyle, for and groupe libre ou substitue for and ou deux alkyles en. C1-C4, and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en (4-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and ou 2 alkyles en C1-C4; ou Rg et R7 ensemble constituent avec l'atome d ' azote auquel ils sont lies and heterocycle choisi parmi: - la morpholine., la thiomorpholine., la thiazolidine ou la 2,2-dimethylthiazolidine non substituees ou substituees for Rg, la piperazine non substituee ou substituee en 4 par and groupe R " g, and cycle insature monoazote a 5 chalnons substitue for Rg ou and cycle sature monoazote a 3,4,5,6 ou 7 chainons substitue par Rg et R9;

Rg represente R'g ou and groupe (CH2) r l e m e r m e rue m et al. R'g represente and groupe (CH2) q lui-meme substitue par and groupe carboxyle, and groupe alcoxycarbonyle en G1-C4, and groupe benzyloxycarbonyle, and groupe carbamoyle libre ou substitue for and hydroxyle ou par un ou 2 alkyles en C2-C4 , ou and groupe aminocarbothioyl libre ou substitution par o o 2 alkyls en C1-C4; R > g represente R'g ou and groupe (CH2) 2NH2 libre substitute for par and ou deux alkyles en C1-C4; R9 represente l'hydrogene, and halogene, and groupe (CH2) r ORLO, and groupe (CH2) r NRl Rl2, and groupe (CH2) S CONRl R'lil, and groupe azido; Rolo represente l'hydrogene, and alkyl en C1-C4, and mesyl ou and tosyl;

R11, R'u and Rļ2 representent chacun and hydrogene ou and alkyl en C1-C4 ou RU represente l'hydrogene and R22 represente and benzyloxycarbonyle ou and alcoxycarbonyle en C1-C4; LV 10091 - n represente 0,1 ou 2; - m represente 0,1 ou 2; - p represente 4,5 ou 6; - q represente 0,1,2 ou 3; - r represente 0,1,2 ou 3, avec la limitation que r r e n o n l r y o r R o o r R o est en alpha de l'azote amidique intracyclique; - s represente 0 ou 1; ainsi que ses sels eventuels.

Ces composes sont utiles dans le traitement des affections du systeme nerveux Central, du systeme cardiovasculaire et de la sphere gastrique chez rhomme et chez l'animal.

Claims (6)

EN 10091 DEGREE OF PATENT FORMULA AMERICAN COMPOUNDS, EXTRACTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION 1. Compound of formula: wherein - R 1 is halogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, alkoxy of 1-4 carbon atoms, benzyl oxy, cyano, trifluoromethyl, nitro or amino; - R 2 is alkyl of 1-6 carbon atoms, cycloalkyl of 3-7 carbon atoms, cycloalkene with 5-7 carbon atoms, phenyl is unsubstituted or substituted one or more times with alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl or amino, or R2 is nitrophenyl, unsubstituted or singly substituted with trifluoromethyl, or one or more times with alkyl of 1-4 carbon atoms or halogen; 2. is a hydrogen atom; R 4 is carboxyl group of the formula CONR 5 R 7; R 5 is alkyl of 1-4 carbon atoms, 1-naphthyl; 2-naphthyl; 5-dimethylamino-1-naphthyl; phenyl, unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, trifluoromethyl, amino - free or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms, hydroxyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms, alkeneoxy with 2-4 carbon atoms, alkylthio with 1-4 carbon atoms, trifluoromethoxy, benzyloxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms, carbamoyl - free or substituted with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms or an alkylamino group having 1-4 carbon atoms; or R5 is nitrophenyl, unsubstituted or substituted once with trifluoromethyl or alkenoxy having 2-4 carbon atoms, or one or more times with halogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms, alkylthio with 1- 4 carbon atoms, trifluoromethoxy or benzyloxy; R g is alkyl of 1-6 carbon atoms, or R g is equal to R? ; R η is piperidine-4-yl or azetidin-3-yl, said groups being unsubstituted or substituted by nitrogen with an alkyl group of 1-4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl having 1-4 carbon atoms; whether it is a (CH 2) r group substituted with a few of the following substituents EN 10091: 2-, 3- or 4-pyridyl, hydroxyl, amino-briva or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms atoms, carboxyl, alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl, carbamoyl free or substituted with one or two alkyl at 1-4 carbon atoms; or R g and together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from the group consisting of: - morpholine, - thiomorpholine, - thiazolidine or 2,2-dimethylthiazolidine, unsubstituted or substituted with R g, - piperazoline, unsubstituted or substituted at position 4 by R 1, - unsaturated five-membered monocyclic ring, substituted with R 8, or a saturated 3,4,5,6 or 7-membered monocyclic ring, substituted with R g and R g; - R is R 1 or (CH 0) substituted with hydroxy 8 oz r or an amino group which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms; < C1H group substituted with carboxyl, alkoxy-R8r carbonyl with 1-4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl carbamoyl free or substituted with hydroxy or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms, or aminocarbothioyl group free or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms; R 1 is R 1 or (CH 2 - 11 11 a group which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms; R g is hydrogen, halogen, (CH 2) r 0 R jQ, (C 1-4) N 1 - R 2 group, (CH 2) 5 CONR 1 R 4 or azide, R jq is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, mesyl or tosyl, R 1, R 'and R are each hydrogen or alkyl with about 11 22 1-4 carbon atoms, or R 1 is hydrogen and R 1 is benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms, n is 0,1 or 2, m is 0,1 or 2; is 4.5 or 6, q is 0.1.2 or 3, r is 0.1.2 or 3, provided that r is not 0 when Rg or Rg is an intracyclic amine nitrogen; 1, the compound also includes its possible salts 2 conr6r7 (VI) cyclizes in alkaline medium to obtain compound (I) / lp. f) the cis and trans isomers of compound (I) are separated as far as possible and the enantiomers are also optionally separated. A compound according to claim 1p, wherein R 1 is chlorine, bromine or methoxy and n = 4, and / or R 2 is chlorophenyl or methoxyphenyl or cyclohexyl, and / or R e is phenyl substituted with 3 and 4, or in place 2 and 4 with methoxy or phenyl, substituted in place of 4 with methyl, and / or m = 0, and / or R4 is CoNRgRj and NRgR7 is pyrrolidine substituted in place of 2 LV 10091 with 5 (CH2 group); substituted with carboxyl or carbamoyl, q = 0, 1, 2 or 3, or NRgRy is piperidyl substituted at position 4 with an amino group, an alkylamino group of 1-4 carbon atoms, or a dialkylamino group having 1-4 carbon atoms, - or NR_R is a thiazolidine group , substituted with (CH_), 6 7 2 q substituted with carboxyl or carbamoyl, q = 0, 1, 2 or 3, or is pyrrolidine substituted in place 2 with a (CH-) group substituted with carboxyl or cq carboxamide and still substituted at position 4 with an amino group, an alkylamino group having 1-4 carbon atoms or dialkylamino having 1-4 carbon atoms; - whether Rg is an alkyl group having 1-4 carbon atoms and a group substituted with carboxyl or carbamoyl, γ = 1,2 or 3. 3. A compound according to claim 1 or 2. characterized in that it is in the form of a cis-isomer wherein R 2 and R 4 are on the same side of the indole ring. 4. The method of preparation of compound (I) described above is characterized by: a) a 2-aminophenone of the formula: CO-R 2 (R 1) > (II) 6. where R 1, R 2 and n represent the same as for the above-compound (I), lp, the reaction occurs with a sulfonyl derivative of the formula Hal - SO - (CH) - R (III) * · im 5 where - Hal is a halogen atom, preferably chlorine or bromine, - m and Rj are as defined above for formula (I) / 1 · P · b) products of formula: (IV) R 5 is treated with a halogenated derivative of the formula Hal '- CH 2 OA (V) wherein Hal' is halogen, preferably bromo, A is either a NR g R 7 group or an OR group and R is a tert-butyl or benzyl group; c) optionally, when A is OR, the ester obtained by the formula: LV 10091 (VI) '7. the R5 protecting group is cleaved under appropriate conditions; (d) an acid of formula (c) optionally having the formula: (VI) 'r5 or chloride of formula: (VI) " ' treating with HNRgR ^ after a generally known amide coupling technique, e) a compound of the step b) or d) of formula 8. A compound of the formula; 6 where - A is a group selected from the following groups; NRgR-7 'hydroxyl, tert-butyloxy or benzyloxy; - R 1 is halogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, hydroxyl, alkoxy of 1-4 carbon atoms, benzyl oxygroup, cyano, trifluoromethyl, nitro or amino; - 2-alkyl having 1-6 carbon atoms, cycloalkyl with 3-7 carbon atoms, cycloalken with .5-7 carbon atoms of LV 10091 atoms 9, phenyl unsubstituted or substituted with one or more alkyl groups 1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms, halogen, tri-fluoromethyl or amino, or R 2. is nitrophenyl, unsubstituted or monosubstituted with trifluoromethyl, or one or more times with alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy of 1-4 carbon atoms or halogen; - Rj. is an alkyl group having 1-4 carbon atoms; 1-naphthyl; 2-naphthyl; 5-dimethylamino-1-naphthyl; phenyl - unsubstituted or substituted with one yai multiple substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, trifluoromethyl, amino group substituted or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms , hydroxyl, alkoxy with 1-4 carbon atoms, alkeneoxy with 2-4 carbon atoms, alkylthio with 1-4 carbon atoms, trifluoromethoxy, benzyloxy, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms, carbamoyl group which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms, or an alkylamino group having 1-4 carbon atoms; or R 1 is nitrophenyl, unsubstituted or singly substituted with trifluoromethyl, or alkenoxy with 2-4 carbon atoms, or one or more times with halogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms; alkylthio with 1-4 carbon atoms, trifluoromethoxy or benzyloxy; 10. Rr is alkyl of 1-6 carbon atoms or R is equal to R6; R 1 is piperidine-4-yl or azetidin-3-yl, said groups being unsubstituted or substituted with nitrogen having an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl or alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms; or is a (CH 2) group substituted with some of the following substituents: 2-, 3-, or 4-pyridyl, hydroxy, amino, which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, carboxyl, alkoxycarbonyl with 1-4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl, carbamoyl, which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms; or Rg and R7 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from the group consisting of: - morpholine, - thiomorpholine, - thiazolidine or 2,2-dimethylthiazolidine, unsubstituted or substituted with R, O - piperazoline , unsubstituted or substituted at place 4 by R " a group of 8 unsaturated 5-membered monocyclic ring, substituted with Rg, or a saturated 3,4,5,6 or 7-membered monocyclic ring substituted with R11 and R11; R is a R 'or (CH) group substituted with a hydroxyl group or an 8 to 2 r amino group which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms; LV 10091 u. R 'is a (CH) group substituted by a carboxyl group, an alkoxy-8 2 -carbonyl group having 1-4 carbon atoms, a benzyloxycarbonyl group, a carbamoyl group which is free or substituted with a hydroxyl group, or two alkyl groups of 1-4 carbon atoms, or an aminocarbothioyl group which is free or substituted with hydroxy or with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms; R 1 'is R 1' or (C 1-4) 2 NH 4, which is free or substituted with one or two alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms; Rg is hydrogen, halogen, (CH2-9 OR11, (CH2 @ 1 .NR @ 1 R @ 1, (CH2) g CONR @ 1 R @ 1 or azl; Rj is hydrogen, alkyl having 1-4 carbon atoms , mesyl or tosyl; R @ 1 and R @ 2 are each a hydrogen atom or an alkyl group of 1-4 carbon atoms, or R @ 1 is hydrogen and R @ 1 is a benzyl oxycarbonyl or alkoxycarbonyl group having 1-4 carbon atoms; 0.1 or 2, m is 0.1 or 2, p is 4.5 or 6, q is 0.1.2 or 3, r is 0.1.2 or 3, provided that r is not 0, when R8 or R6 is an intracyclic amine nitrogen state, s is 0 or 1. 12. 6. Connection with formula: where R, R, R, R, m and n are the same as for the compound 12 3 5 (I) - 1p / and - R 1 is alkyl of 1-6 carbon atoms, - is (CH 2 -COOH with r = 1, 2 or 3, - or R 1 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from the group consisting of thiazolidine or 2,2-dimethylthiazolidine, substituted with (CH 2) 2; COOH group, - piperazlns, substituted at position 4 with (CH 2 COOH group, - unsaturated 5-membered single-membered ring substituted with (CH) 'COOH group, - saturated 3,4,5,6 or 7-membered monocyclic ring) , referenced with (CHJ; COOH group, δg - q »0.1.2 or 3, to obtain a compound of formula (I ") with the same configuration at 2.3 indollna as the original product: LV 10091 13. where - R 1.1 * 2 / R3, R5 m and n are the same as defined above, - R ^. is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, - is a (CH2) rH group, - or R11. and R 1 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from the group consisting of thiazolidine or 2,2-dimethylthiazolidine, substituted with (CH 2) g H, - piperazlns, substituted at position 4 with (CH) H group, 2 g - unsaturated 5-membered single-membered ring, substituted with (CH 2) g H group. - saturated 3,4,5,6 or 7-membered single-membered ring substituted with (CH-) H group. Vl