FR2805992A1

FR2805992A1 - Oral administration of N-sulfonyl-indoline derivative to treat central nervous system, cardiovascular or gastric disorders, using polyethylene glycol, polysorbate and poloxamer as solubilizers for high bioavailability

Info

Publication number: FR2805992A1
Application number: FR0002949A
Authority: FR
Inventors: Ross Blundell; Simon Fuller
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2000-03-08
Filing date: 2000-03-08
Publication date: 2001-09-14
Also published as: WO2001066109A1; AU2001239349A1

Abstract

A pharmaceutical composition (A) for oral administration of N-(5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydr oxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl)-pyrrolidine-2-carboxamide (I) contains a solubilizing/stabilizing system consisting of one or more polyethylene glycols of molecular weight 400-20000, polysorbate 20 and poloxamer 407. A pharmaceutical composition (A) for oral administration comprises: (a) a hydrophobic active agent consisting of one or more isomers of N-(5-chloro-3-(2-chlorophenyl)-1-(3,4-dimethoxy-phenylsulfonyl)-3-hydr oxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl)-pyrrolidine-2-carboxamide of formula (I); and (b) a solubilizing/stabilizing system consisting of one or more glycol-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of molecular weight 400-20000 and the two amphiphilic surfactants polysorbate 20 and poloxamer 407. Independent claims are also included for: (1) a pharmaceutical dosage form (B) for oral administration, consisting of a capsule containing (A); and (2) preparation of (B), by dissolving (I) at ca. 60 deg C in polyethylene glycol of molecular weight 400-1000 containing polysorbate 20, poloxamer 407 and optionally conventional carriers or excipients to give (A), then filling (A) into a capsule at this temperature (or 40 deg C or less in the case of a soft capsule).

Description

Le présente invention se rapporte, d'une manière générale,à des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des dérivés de N-sulfonyl indoline. The present invention generally relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient N-sulfonyl indoline derivatives.

En particulier, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale contenant un ou plusieurs isomères du N-[5-chloro-3-(2- chlorophényl)-l -(3,4-diméthoxyphénylsuifonyi)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2- carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxam ide de formule:

Ces composés de formule1 ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomères cis-trans autour de la liaison2,3 de l'indoline. In particular, the invention relates to pharmaceutical compositions for oral administration containing one or more isomers of N- [5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2, 3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] -pyrrolidine-2-carboxam ide of formula :

These compounds of formula 1 above are indeed in the form of cis-trans isomers around the 2,3 bond of indoline.

Par convention, on appelle isomère cis, les composés de formule1 dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du même côté du cycle. By convention, the cis-isomer is a compound of the formula 1 in which the 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are on the same side of the ring.

A l'inverse, on appelle isomère trans les composés de formule1 dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle. A Inversely, trans-isomers are those compounds of formula 1 in which these 2-chlorophenyl and 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyl groups are each on one side of the ring.

En outre, ces composés de formule1 se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque. In addition, these compounds of the formula 1 are in the form of optical isomers because of the asymmetric carbon represented by the asterisk.

Les différents isomères évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de'la formule1. The different isomers mentioned above as well as their mixtures are part of the formula 1.

De plus, dans la présente description de même que dans les revendications, on désignera par principe actif un ou plusieurs isomères faisant partie de la formule1 ci-dessus. In addition, in the present description as well as in the claims, the term "active principle" means one or more isomers forming part of the formula 1 . above.

Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique. The N-sulfonyl indoline derivatives in question are known compounds which have been described in patent application EP 0526348. These compounds have revealed an affinity for the vasopressin and oxytocin receptors, and Consequently, they are useful in particular in the treatment of the central nervous system, the cardiovascular system and the gastric sphere.

Parmi les isomères les plus représentatifs de cette série, on peut citer: le(2S) 1-[(2R,3S) (5-chloro-3-(2-chlorophényl)-1-(3,4-diméthoxyphénylsulfonyl)- 3-hyd roxy-2,3-d ihydro- 1 H-indole-2-carbonyi]-pyrrolidi n e-2-carboxam ide répondantà la formule développée:

Ce composé sera dénommé par la suite Composé cc . Among the most representative isomers of this series, mention may be made of: (2S) <- 1 - [(2R, 3S) (5-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3-chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- 4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydoxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonylpyrrolidine e-2-carboxamide, B> the structural formula:

This compound will be referred to later as Compound cc .

Les composés de formule1, en particulier le Composé (x, sont des produits hautement hydrophobes et se montrent très peu solubles en milieu aqueuxà des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et7,5. Compounds of the formula 1, in particular the Compound (x, are highly hydrophobic products and are very insoluble in aqueous medium at pH physiological that is to say between 1.2 and 7.5.

Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux diffusées dans le flux sanguinà partir du tractus gastro-intestinal si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques. However, it is known that drug substances are better diffused into the blood stream from the gastrointestinal tract if they are in dissolved form in pharmaceutical compositions.

Toutefois, cette solubilisation qui peut être obtenue dans des solvants organiques spécifiquesà la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémulsions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse. However, this solubilization which can be obtained in specific organic solvents to the substance in question must, to maintain its maximum efficiency, maintain (stabilize) this solubilized state of the molecule during the dilution of the pharmaceutical composition in an aqueous medium. Some microemulsion-type formulations make it possible to coexist such an organic phase, containing the solubilized hydrophobic pharmaceutical substance, and an aqueous phase.

Cependant, le volume de composition pharmaceutiqueà administrer devrait être minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme, par exemple, de capsule molle ou de gélule, soit envisageable. However, the volume of pharmaceutical composition to be administered should be minimized so that such presentation in the form of, for example, soft capsule or capsule is possible.

En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut être de taille trop importante pour une ingestion aisée par le patient. Indeed, a pharmaceutical envelope of this type can not be too large for easy ingestion by the patient.

Ceci étant et compte tenu de la relation dose/activité présentée par les composés de formule1, il apparaît intéressant en conséquence de pouvoir disposer d'unités pharmaceutiques contenant en particulier des doses individuelles de Composé cc de l'ordre de 50mg. This being so, and taking into account the dose / activity relationship presented by the compounds of formula 1, , it appears advantageous, therefore, to be able to have pharmaceutical units containing, in particular, individual doses of Compound cc of the order of 50mg.

On adéjà décrit dans la demande de brevet WO 98/24430, des formes pharmaceutiques constituées de compositions pharmaceutiques liquides introduites en capsules molles ou en gélules et administrables par voie orale. Ces compositions pharmaceutiques microémulsionnables comprennent un principe actif hydrophobe de formule1, un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propylèneglycol, des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et600 et des éthers de diéthylèneglycol, ainsi qu'un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W.C. [J.Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1949)] est comprise entre 12 et 22. It has already been described in patent application WO 98/24430, pharmaceutical forms consisting of liquid pharmaceutical compositions introduced in soft capsules or capsules and administrable orally. These microemulsifiable pharmaceutical compositions comprise a hydrophobic active ingredient of formula 1, one or more amphiphilic compounds of glycolic type chosen from propylene glycol, polyethylene glycols with average molecular weight between 400 and 600 </ B and diethylene glycol ethers, as well as one or more nonionic hydrophilic surfactants whose HLB value reflects the proportion of hydrophilic groups relative to the lipophilic groups of the molecule according to the GRIFIN WC system [J.Soc. Cosm. Chem., 1, 311 (1 949)] is between 12 and 22.

Des exemples de telles compositions orales montrent l'utilisation de ce ou ces agents tensioactifs dans des proportions ne dépassant pas 20% en poids de la composition totale pour des concentrations en principe actif de formule1 n'excédant pas15%. Examples of such oral compositions show the use of this or these surfactants in proportions not exceeding 20% by weight of the total composition for concentrations of active ingredient of formula 1 not exceeding 15%.

Dans le cadre de la présente invention, on a effectué des essais préliminaires avec des compositions pharmaceutiques exemplifiées dans cette demande de brevet essentiellement des compositions liquides susceptibles d'être introduites en capsules molles. Les résultats ont montré que plusieurs de ces compositions sont trop faiblement concentrées en principe actif de formule1 notamment en Composé cc pour constituer, après introduction en capsules molles, une unité pharmaceutique de taille acceptable. In the context of the present invention, preliminary tests have been carried out with pharmaceutical compositions exemplified in this patent application essentially liquid compositions capable of being introduced in soft capsules. The results showed that several of these compositions are too weakly concentrated in the active principle of formula 1 especially in the compound cc to constitute, after introduction in soft capsules, a pharmaceutical unit of acceptable size.

D'autres, si elles sont de concentrations suffisantes en Composé (X pour former une unité pharmaceutique appropriée, présentent cependant une solubilité appauvrie en milieu aqueux. Enfin, certaines d'entre elles, quoique de concentration suffisante en Composé cc pour constituer une unité pharmaceutique de taille appropriée et de solubilité acceptable en milieu aqueux n'offrent qu'une faible biodisponibilité du principe actif. Others, if they are of sufficient concentrations of Compound (X to form a suitable pharmaceutical unit, however, have a depleted solubility in aqueous medium.Finally, some of them, although of sufficient concentration of Compound cc to constitute a pharmaceutical unit of appropriate size and acceptable solubility in an aqueous medium offer only a low bioavailability of the active ingredient.

Au surplus, on a décrit plus spécifiquement, dans cette demande de brevet, une composition pharmaceutique constituée du Composé cc comme principe actif, de polyéthylèneglycol 400 ou PEG 400, de monoéthyl éther de diéthylèneglycol ou produit de marque TRANSCUTOL' et de polysorbate 80 ou produit de marque TV\fEEN" 80. Moreover, more specifically, in this patent application, a pharmaceutical composition consisting of Compound cc as active principle, polyethylene glycol 400 or PEG 400, diethylene glycol monoethyl ether or TRANSCUTOL 'brand product and polysorbate has been described more specifically. 80 or TV brand product \ fEEN " 80.

Cette composition, susceptible d'être utilisée en capsule molle, permet une bonne biodisponibilité du principe actif. Toutefois, des tests ont montré que la présence de monoéthyl éther de diéthylèneglycol est inutile. D'autre part, les connaissances toxicologiques de ce produit, par voie orale, sont très limitées. This composition, which can be used in soft capsule, allows good bioavailability of the active ingredient. However, tests have shown that the presence of diethylene glycol monoethyl ether is unnecessary. On the other hand, the toxicological knowledge of this product, orally, are very limited.

En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique utilisable en capsule molle, composition qui soità la fois exempte de monoéthyl éther de diéthylèneglycol, suffisamment concentrée en principe actif pour constituer une unité pharmaceutique de taille acceptable, soluble en milieu aqueux et capable d'offrir une biodisponibilité importante du principe actif en question, reste d'un intérêt incontestable. Accordingly, the development of a pharmaceutical composition usable in soft capsule composition which is to both free of diethylene glycol monoethyl ether, sufficiently concentrated in active ingredient to form a pharmaceutical unit of acceptable size , soluble in aqueous medium and capable of offering a significant bioavailability of the active ingredient in question, remains of undeniable interest.

Or, on a trouvé qu'il est possible, au départ d'un système solubilisant/stabilisant constitué d'un composé hydrophile non ionique de type glycolique,à savoir un polyéthylèneglycol (PEG) de poids moléculaire inférieurà 20.000 comme solubilisant et d'un ensemble de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir un polysorbate éthoxylé et un copolymère oxyde d'éthylène/oxyde de propylène comme stabilisant, de former des compositions pharmaceutiques orales solides ou semi-solides de concentration élevée en composé actif hydrophobe de formule1 notamment en Composéa et susceptibles de fournir une biodisponibilité accrue de ce composé. However, it has been found that it is possible, starting from a solubilizing / stabilizing system consisting of a glycolic type nonionic hydrophilic compound, to , namely a lower molecular weight polyethylene glycol (PEG). to 20,000 as a solubilizer and a combination of two amphiphilic surfactants to namely an ethoxylated polysorbate and an ethylene oxide / propylene oxide copolymer as a stabilizer, to form oral solid or semisolid pharmaceutical compositions of high concentration of hydrophobic active compound of formula 1 especially of Compound a and capable of providing an increased bioavailability of this compound.

En conséquence, l'invention se rapporteà une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composécc un système sol ubilisant/stabilisa nt coristitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. Accordingly, the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a hydrophobic active ingredient of formula 1, in particular the compound cc a soil solubilizer / stabilizer system of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 20,000 and of two amphiphilic surfactants to namely polysorbate 20 and poloxamer 407.

Ces compositions, lorsqu'elles contiennent un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à environ1000, se présentent sous forme semi-solide à température ambiante tandis que les compositions contenant un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ1000 à 20.000 sont plutôt sous forme solide égalementà température ordinaire. These compositions, when they contain one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 B to about 1000, are in a semi-solid form at ambient temperature whereas the compositions containing one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from about 1000 to 20,000 are preferably in solid form also at ordinary temperature.

Dans le contexte de la présente invention, aussi bien dans la description que dans les revendications, on désignera pour compositions semi-solides les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et par compositions solides , les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ1000 ou plutôt1500 à 20.000. En conséquence, les compositions semi-solides de l'invention peuvent être administrées en gélule ou de préférence en capsule molle, par exemple en capsule molle de gélatine et les compositions solides de l'invention peuvent être administrées, quantà elles, sous forme de gélules. In the context of the present invention, both in the description and in the claims, the term "semi-solid compositions" will be referred to as compositions of the invention containing a solubilizer consisting of one or more polyethylene glycols with a mean molecular weight ranging from 400 B to 1000 B and solid compositions B, the compositions of the invention containing a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from about 1000 or rather 1500 to 20,000. Accordingly, the semi-solid compositions of the invention can be administered in capsule form or preferably in soft capsule form, for example soft gelatin capsule and the solid compositions of the invention can be administered, where to they, in the form of capsules.

Généralement, les compositions semi-solides constituent des compositions préférées de l'invention. Generally, the semi-solid compositions are preferred compositions of the invention.

Le système solubilisant/stabilisant utilisé dans les compositions de l'invention s'est révélé particulièrement intéressant puisqu'il permet d'augmenter de manière importante la concentration du principe actif de formule1 dissous permettant ainsi de créer des unités pharmaceutiques contenant chacune jusqu'à 50mg de Composé a. The solubilizing / stabilizing system used in the compositions of the invention has proved particularly interesting since it makes it possible to increase significantly the concentration of the active ingredient of formula 1 dissolved thus making it possible to create pharmaceutical units each containing up to 50mg of Compound a.

En outre, ce système améliore de manière significative la biodisponibilité du principe actif assurantà ce dernier une supériorité marquée par rapport aux compositions de l'état de la technique. In addition, this system significantly improves the bioavailability of the active ingredient ensuring to the latter a marked superiority over the compositions of the state of the art.

En fait, on a trouvé que le polysorbate 20 augmente de façon importante la perméabilité membranaire in vitro du Composé (x alors que le poloxamère 407 contribue favorablementà en accroître la dissolution aqueuse. In fact, it has been found that polysorbate 20 significantly increases the in vitro membrane permeability of the compound (x while poloxamer 407 contributes favorably to increasing aqueous dissolution thereof.

Quant au polyéthylèneglycol, il s'agit de préférence du polyéthylèneglycol 400. Ce système sol ubilisant/sta bilisant ainsi constitué permet de dissoudre jusqu'au moins 20% en poids de principe actif de formule1. Par conséquent des compositions préférées de l'invention contiendront de10 à 20% en poids de ce principe actif. As for the polyethylene glycol, it is preferably polyethylene glycol 400. This soil solubilizer / stabilizer system thus constituted makes it possible to dissolve at least 20% by weight of active ingredient of formula 1. preferred compositions of the invention will contain from 10 to 20% by weight of this active ingredient.

Les compositions de l'invention comprennent généralement au moins30% en poids, habituellement de30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000, de préférence de 400à 1000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamère 407 de préférence de 20à 50% en poids. The compositions of the invention generally comprise at least 30% by weight, usually from 30 to 50% by weight of a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols. average molecular weight ranging from 400 to> 20,000, preferably from 400 to 1000, and at least 20% by weight of a mixture of polysorbate 20 and poloxamer 407, preferably 50% by weight.

Habituellement, on formera des compositions de l'invention comprenant comme système solubilisant/stabilisant, de30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000, de préférence de 400à 1000 et de10 à 25% en poids de polysorbate 20 ainsi que de10 à 25% en poids de poloxamère 407 en tant que stabilisant. Usually, compositions of the invention comprising 30 to 50% by weight of a solubilizer of one or more polyethylene glycols having a mean molecular weight of from 400 to 30% by weight will be formed as the solubilizing / stabilizing system. to 20,000, preferably 400 to 1000 and 10 to 25% by weight of polysorbate 20 as well as from 10 to 25 % by weight of poloxamer 407 as stabilizer.

En conséquence, l'invention concerne plus spécifiquement des compositions pharmaceutiques pour administration orale comprenant: de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a un système solubilisa nt/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407. Accordingly, the invention more specifically relates to pharmaceutical compositions for oral administration comprising from 10 to 20% by weight of a hydrophobic active ingredient of formula 1 In particular, the compound has a solubilizing / stabilizing system of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, of 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and 10 to 25% by weight of poloxamer 407.

Une composition pharmaceutique particulièrement préférée répondà la formulation suivante, ci-après dénommée CompositionA, et constitue un aspect plus spécifique de l'invention:

A particularly preferred pharmaceutical composition corresponds to the following formulation, hereinafter referred to as Composition A, and constitutes a more specific aspect of the invention :

% <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> cc <SEP> 18
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 46 Un autre objet de l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composé a # un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de1000 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. %<SEP> in <SEP> Weight 
<tb> Compound <SEP> cc <SEP> 18 
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 18 
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 18 
 PEG <SEP> 400 <SEP> 46 Another subject of the invention relates to a pharmaceutical form for oral administration consisting of a capsule containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a hydrophobic active ingredient of formula B, in particular the compound having a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more of several glycolic-type nonionic hydrophilic compounds chosen from polyethylene glycols with average molecular weight ranging from 1000 to 20,000 and from two amphiphilic surfactants to namely polysorbate 20 and poloxamer 407.

De même, un autre objet de l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composéa un système sol ubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407. Also, another object of the invention is to provide a pharmaceutical dosage form for oral administration comprising a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a hydrophobic active ingredient of formula 1, in particular the Compound has a solubilizer / stabilizer system consisting of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and from two amphiphilic surfactants to namely polysorbate 20 and poloxamer 407.

Plus particulièrement, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a un système solubilisa nt/stabi lisant constitué de30% à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407. More particularly, the invention relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising : of 10 to <20% by weight of a hydrophobic active ingredient of formula 1, in particular of Compound to a solubilizing / stabilizing system consisting of 30% to 50% by weight of polyethylene glycol 400, of 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and of 10 to 25% by weight of poloxamer 407.

En outre l'invention a pour objet une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant la CompositionA ci-dessus. In addition, the subject of the invention is a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing Composition A above.

Différents tests pratiqués avec des compositions de l'invention en particulier la CompositionA ci-dessus ont pu mettre en évidence leurs qualités et avantages par rapportà des compositions de l'état de la technique. Various tests carried out with compositions of the invention, in particular Composition A above, have been able to highlight their qualities and advantages in relation to to compositions of the state. of the technique.

Par exemple, on a entrepris des essais cliniques chez l'homme en vue d'étudier la biodisponibilité du Composé (x à partir de différentes compositions. For example, human clinical trials have been undertaken to investigate the bioavailability of Compound (x to from different compositions.

Essais in vivo chez l'hornme On a comparé la CompositionA semi-solide à deux autres compositions contenant le Composé ct à savoir une composition sous forme de poudre contenant le principe actif micronisé (Composition B) et une composition sous forme liquide faisant partie de la demande de brevet WO 98/24430 (CompositionC). In Vivo Tests in the Homology The A Semi-solid Composition was compared to two other compositions containing the Compound to . B) a composition in powder form containing the micronized active ingredient (Composition B) and a composition in liquid form forming part of the patent application WO 98/24430 (Composition C).

A cet effet, on a pratiqué des essais cliniques sur 12 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu,à jeun, 100mg de Composé a soit deux capsules molles contenant chacune50 mg de principe actif: 1) sous forme de capsules molles contenant la CompositionA (TraitementA) 2) sous forme de gélules contenant la Composition B (Traitement B) de formulation:

A , clinical trials have been performed on 12 healthy male volunteers who have received 100mg of Compound a fasting> either two soft capsules each containing 50 mg of active ingredient : 1) in the form of soft capsules containing Composition A (Treatment A) 2) in the form of capsules containing Composition B (Treatment B) of formulation :

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 100 <SEP> 23,5
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs
<tb> modifié <SEP> 46,52 <SEP> 11
<tb> Lactose <SEP> monohydraté
<tb> (cristaux <SEP> extra-fins) <SEP> 263,6 <SEP> 62
<tb> Talc <SEP> 8,5 <SEP> 2
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 2,125 <SEP> 0,5
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,25 <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> 425:=F- <SEP> 100 3) sous forme de capsules molles contenant la CompositionC (TraitementC) de formulation:

mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight 
<tb> Compound <SEP> a <SEP> 100 <SEP> 23.5 
<tb> Starch <SEP> of <SEP> maize
<tb> modified <SEP> 46.52 <SEP> 11 
<tb> Lactose <SEP> monohydrate
<tb> (extra-fine <SEP> crystals) <SEP> 263.6 <SEP> 62 
<tb> Talc <SEP> 8.5 <SEP> 2
<tb> Silica <SEP> Colloidal <SEP> Anhydrous <SEP> 2,125 <SEP> 0,5 
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> 4.25 <SEP> 1 
<tb> 1 <SEP> 425: = F- <SEP> 100 3) < In the form of soft capsules containing Composition C

mg <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> cc <SEP> 50 <SEP> 6
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 699,1 <SEP> 84
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 33,3 <SEP> 4
<tb> TRANSCUTOLO <SEP> 50,8 <SEP> 6
<tb> 833,3 <SEP> 100 On a alors effectué des dosages sanguins0 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2,3, 4,5, 6, 8, 12,16, 24, 48 et72 heures après administration, puis on a relevé l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composéa en fonction du temps (AUC). mg <SEP> in <SEP> weight 
<tb> Compound <SEP> cc <SEP> 50 <SEP> 6 
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 699.1 <SEP> 84
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 33.3 <SEP> 4
<tb> TRANSCUTOLO <SEP> 50.8 <SEP> 6 
<tb> 833.3 <SEP> 100 Blood tests 0 were then performed; 0.25; 0.5; 1; 1.5, <2>, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 48 and B> 72 hours after administration, then the area under the curves defined by the concentration of Compound a as a function of time (AUC) was recorded.

Les résultats (AUC) ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement B ramenéà 1 :

The results (AUC) were expressed with respect to the result of Treatment B reduced to to 1:

Traitement <SEP> Rapport <SEP> des <SEP> AUC
<tb> A <SEP> 4,567
<tb> B <SEP> 1
<tb> C <SEP> 2,47 Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibilité du Composéa à partir de la CompositionA à savoir une biodisponibilité relative, en faveur de la composition de l'invention, multipliée par 4,5 par rapportà la Composition B et par1,8 par rapportà la CompositionC. Processing <SEP> Report <SEP> of <SEP> AUC 
<tb> A <SEP> 4,567 
<tb> B <SEP> 1 
<tb> C <SEP> 2.47 These results show a very significant increase in the bioavailability of Compound a to from Composition A to > to know a relative bioavailability, in favor of the composition of the invention, multiplied by 4,5 compared to to the Composition B and by 1,8 compared to the Composition C.

Des tests de stabilité de longue durée entrepris avec des lots de capsules molles contenant des compositions semi-solides selon l'invention, en particulier des lots de capsules molles contenant la CompositionA, ont montré que ces compositions restent chimiquement stables. Quelques mois après fabrication de ces lots, on a toutefois enregistré pour certains d'entre eux des changements physiques sous la forme d'une modification de l'état semi-solide du contenu des capsules molles en un état liquide visqueux. Long-term stability tests carried out with batches of soft capsules containing semi-solid compositions according to the invention, in particular batches of soft capsules containing Composition A, have shown that these compositions remain chemically stable. A few months after manufacture of these batches, however, some of them have been recorded physical changes in the form of a change in the semi-solid state of the content of soft capsules in a viscous liquid state.

Cette altération de l'état physique des compositions semi-solides de l'invention pourrait résulter d'une migration observée de divers composants de l'enveloppe de la capsule vers la composition contenue, en particulier une migration d'eau. This alteration of the physical state of the semi-solid compositions of the invention could result from an observed migration of various components of the envelope of the capsule to the contained composition, in particular a migration of water.

Or, on a remarqué qu'il peut être possible d'inhiber la migration de composants de l'enveloppe de la capsule et de maintenir, de manière prolongée, l'état semi- solide d'origine en ajoutant aux compositions de l'invention, avant introduction dans les capsules molles, des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires habituellement constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques, de manièreà atteindre un état d'équilibre entre les composants en question situés d'une part dans l'enveloppe de la capsule et d'autre part dans le contenu de celle-ci. However, it has been noted that it may be possible to inhibit the migration of components of the capsule shell and to maintain, for a prolonged period, the original semisolid state by adding to the compositions of the invention. before introduction into the soft capsules, additional pharmaceutical vehicles or excipients usually consisting of ingredients in the pharmaceutical soft capsule shell, so as to achieve a state of equilibrium between the components in question located on the one hand in the envelope of the capsule and on the other hand in the contents thereof.

En conséquence, un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composéoc un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. Accordingly, another object of the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a hydrophobic active ingredient of the formula 1, in particular the compound oc < A solubilizing / stabilizing system consisting of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants <B polysorbate 20 and poloxamer 407 as well as one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the pharmaceutical soft capsule shell.

De même, l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composé a # un système solubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. En outre, l'invention se rapporteà une composition pharmaceutique pour administration orale constituée de la CompositionA comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. Similarly, the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising: ## STR1 ## 20% by weight of a hydrophobic active ingredient of formula 1, in particular of Composed of a solubilizer / stabilizer system of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, of 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and 10 25% by weight of poloxamer 407 # and one or more pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the pharmaceutical soft capsule shell. In addition, the invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration consisting of Composition A comprising one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the body. envelope of pharmaceutical soft capsules.

A titre d'exemples, des excipients ou véhicules de ce type que l'on ajoute habituellement aux compositions semi-solides de l'invention peuvent être sélectionnés parmi l'eau, des polyols et des sucres. As examples, excipients or carriers of this type which are usually added to the semi-solid compositions of the invention may be selected from water, polyols and sugars.

Comme polyols et sucres préférés, on peut citer de façon plus spécifique le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol. Preferred polyols and sugars more specifically include glycerol, sorbitans, sorbitol and mannitol.

Un mélange particulièrement intéressant de tels ingrédients, est constitué notamment de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs, commercialisé sous la marque ANIDRISORB". A titre exemplatif, on peut incorporer aux compositions en question des ingrédients supplémentaires choisis parmi5 à 10% d'eau, jusqu'à15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit ANIDRISORB', ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale de l'invention c'est-à-dire de la composition formée du principe actif, du système solubilisant/stabilisant et des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires. A particularly interesting mixture of such ingredients, consisting in particular of sorbitan, sorbitol, mannitol and reducing sugars, marketed under the trade name ANIDRISORB. As an exemplary title, additional ingredients may be incorporated into the compositions in question. from 5% to 10% of water, up to 15% of glycerol and up to 2% of product ANIDRISORB ', these percentages being expressed by weight of the composition total of the invention that is to say, the composition formed of the active ingredient, the solubilizer / stabilizer system and additional pharmaceutical vehicles or excipients.

Les compositions pharmaceutiques semi-solides de l'invention contenant des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires peuvent être administrées en capsule molle. The semi-solid pharmaceutical compositions of the invention containing additional pharmaceutical vehicles or excipients may be administered in soft capsule form.

Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composécc un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique. Another subject of the invention therefore relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising: a hydrophobic active ingredient of formula B> 1, in particular the compound cc a solubilizing / stabilizing system consisting of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and two amphiphilic surfactants to namely polysorbate 20 and poloxamer 407 and one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the envelope of the pharmaceutical soft capsule.

De même, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier de Composéa # un système sol ubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique. Also, the invention relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration comprising a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising: ## EQU2 ## 20% by weight of a principle hydrophobic active agent of formula 1, in particular of Compound a # a solubilizer / stabilizer system consisting of 30 to 50% by weight of polyethyleneglycol 400 , from 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and from 10 to 25% by weight of poloxamer 407, and one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule.

En outre, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration oraleà savoir la CompositionA comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique. In addition, the invention relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration to the composition. B> A comprising one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule.

A l'inverse, des migrations d'ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également survenir cette foisà partir du contenu de la capsule molle vers l'enveloppe de celle-ci. A conversely, migrations of ingredients forming part of the solubilizing / stabilizing system of the pharmaceutical compositions of the invention may also occur this time from starting from the contents of the capsule soft to the envelope of it.

En conséquence, l'ajout de tels ingrédients aux composants de l'enveloppe de la capsule molle pourrait contrôler ce transfert de matière et,à l'équilibre, contribuer favorablement au maintien de l'état semi-solide du contenu de cette capsule. Accordingly, the addition of such ingredients to the components of the soft capsule shell could control this transfer of material and, to the equilibrium, contribute favorably to the maintenance of the semi-solid state of the contents of this capsule.

Aussi, un autre objet de l'invention concerne-t-il une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant un principe actif hydrophobe de formule1, en particulier le Composé (X un système sol u bilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407, et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs ingrédients faisant partie du système sol ubilisant/stabil isa nt. Also, another object of the invention is a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising a hydrophobic active ingredient of the formula 1, in particular Compound (X) a solubilizer / stabilizer system consisting of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and of two amphiphilic surfactants to namely polysorbate 20 and poloxamer 407, and optionally one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the envelope of the pharmaceutical soft capsule, this envelope soft capsule containing one or more ingredients forming part of the soil solubilizer / stabilizer system.

De même, l'invention se rapporteà une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant: # de10 à 20% en poids d'un principe actif de formule1, en particulier de Composé cc # un système solubilisant/stabilisant constitué de30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de10 à 25% en poids de poloxamère 407 # et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant. Also, the invention relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration comprising : # of 10 to 20% by weight of an active ingredient of the formula 1, in particular of Compound cc # a solubilizing / stabilizing system consisting of 30 to 50% by weight of polyethylene glycol 400, of 10 to 25% by weight of polysorbate 20 and of 10 to 25% by weight of poloxamer 407 # and optionally one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule, this soft capsule shell containing one or more components of the solubilizer / stabilizer system.

En outre, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration oraleà savoir la CompositionA comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans l'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant. In addition, the invention relates to a pharmaceutical dosage form for oral administration consisting of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition for oral administration to to ie Composition A optionally comprising one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule, said soft capsule shell containing one or more components of the solubilizer / stabilizer system.

Ces composants peuvent être sélectionnés parmi le polysorbate 20, le poloxamère 407 et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400à 1000, par exemple le PEG 400. These components can be selected from polysorbate 20, poloxamer 407 and polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000, for example PEG 400.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées en solubilisant le principe actif de formule1 dans le solubilisant choisià savoir le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400à 20.000 auquel on a ajouté le stabilisant constitué des deux tensioactifs amphiphiles et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques additionnels tels que ceux dont il est question ci-dessus. The pharmaceutical compositions of the invention may be prepared by solubilizing the active ingredient of formula 1 in the chosen solubilizer to polyethylene glycol of average molecular weight ranging from 400 to 20,000 to which was added the stabilizer consisting of the two amphiphilic surfactants and optionally one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients such as those discussed above.

Si nécessaire, on favorisera la solubilisation en chauffant l'ensemble formé par le système solubilisant/stabilisant contenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires et ce, jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide. Comme les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent le poloxamère 407 fondantà 56'C, la préparation de ces compositions nécessitera généralement de chauffer les composantsà environ 60"C. If necessary, the solubilization will be promoted by heating the assembly formed by the solubilizer / stabilizer system optionally containing one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients until a liquid mixture is obtained. Since the pharmaceutical compositions of the invention contain poloxamer 407 melting at 56 ° C, the preparation of such compositions will generally require heating of the components to about 60 ° C.

Par la suite, et selon les cas, ces compositions pharmaceutiques, sous forme liquide, peuvent être introduitesà cette température directement dans des gélules ouà une température de 40*C dans des enveloppes de capsules molles pharmaceutiques telles que des capsules molles de gélatine, pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale. Subsequently, and depending on the case, these pharmaceutical compositions, in liquid form, can be introduced at this temperature directly into capsules or at a temperature of 40 * C in pharmaceutical soft capsule shells such as soft gelatin capsules to form an orally administrable pharmaceutical form.

Cette opération d'introduction ou de remplissage des capsules molles est habituellement dénommée encapsulation . This operation of introducing or filling the soft capsules is usually called encapsulation .

A titre d'exemple, la préparation des compositions semi-solides de l'invention, en particulier de la CompositionA, nécessite de chauffer les composantsà environ 60"C jusqu'à dissolution des composés de formule1, notamment du Composé (X, de maintenir l'ensembleà cette température pour assurer l'élimination de l'air emprisonné puis de refroidir la composition formée jusqu'à la température d'environ 400C, température la plus élevée compatible avec le remplissage de capsules molles. By way of example, the preparation of the semi-solid compositions of the invention, in particular Composition A, requires the heating of the components to . B> about 60 ° C until dissolution of the compounds of formula 1, including Compound (X, maintain the set at this temperature to ensure the elimination of trapped air and then cool the formed composition to the temperature of about 400C, the highest temperature compatible with the filling of soft capsules.

Suite au refroidissement de 60"C jusqu'à 40*C, la composition pharmaceutique, à l'état fondu garde momentanément son état liquide qui peuà peu subit des modifications de viscosité: un début de solidification apparaît et le mélange se transforme peuà peu en un ensemble biphasique. Following cooling from 60 ° C to 40 ° C, the pharmaceutical composition, the molten state, momentarily retains its liquid state, which can be slightly changed from B to B. viscosity : a beginning of solidification occurs and the mixture changes little to little into a biphasic set.

Les caractéristiques de l'équipement utilisé pour le remplissage des capsules molles nécessite d'autre part qu'une partie du volume de matièreà introduire séjourne un certain temps, jusqu'à 20 heures, dans le dispositif en question où le maintien et le contrôle d'une température donnée représentent des opérations difficilesà gérer. The characteristics of the equipment used for the filling of the soft capsules also requires that part of the volume of material to be introduced stays for a certain time, up to 20 hours, in the device. question where maintaining and controlling a given temperature represent difficult operations to handle.

Aussi, durant cette période d'attente et au cours du processus même d'encapsulation menéà environ 40"C, observe-t-on également un accroissement de la viscosité du mélangeà introduire et, en fin d'opération, des zones de solidification. Also, during this waiting period and during the actual encapsulation process conducted at about 40 ° C, there is also an increase in the viscosity of the mixture at . B> introduce and, at the end of the operation, zones of solidification.

Le pompage au sein du dispositif d'encapsulation d'une telle masse de matière de viscosité accrue devient alors difficile et engendre, par conséquent, d'importants problèmes techniques. Pumping within the encapsulation device of such a mass of material of increased viscosity becomes difficult and therefore causes significant technical problems.

Les ingrédients faisant partie de l'enveloppe de la capsule molle ajoutésà la composition pharmaceutiqueà y introduire, s'ils peuvent constituer un moyen comme cité précédemment pour diminuer la tendanceà un transfert de matière après encapsulation, peuvent contribuer égalementà réduire la viscosité importante et les changements de rhéologie observés lors de la préparation de la composition et de son encapsulation. Ingredients included in the soft capsule shell added to the pharmaceutical composition to be introduced, if they can constitute a means as mentioned above to reduce the tendency to to B> to a transfer of material after encapsulation, can also contribute to reduce the significant viscosity and rheological changes observed in the preparation of the composition and its encapsulation.

Ces ingrédients seront choisis parmi l'eau, des polyols et des sucres. Le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol ou le mannitol ou encore le produit ANIDRISORBe représentent des ingrédients ou mélanges d'ingrédients susceptibles d'être ajoutés à la composition pour en réduire la viscosité. These ingredients will be chosen from water, polyols and sugars. Glycerol, sorbitan, sorbitol or mannitol or the product ANIDRISORBe represent ingredients or mixtures of ingredients that can be added to the composition to reduce its viscosity.

En particulier, l'eau qui constitue un ingrédient particulièrement préféré, pourrait être incorporée en grand excèsà la composition pharmaceutique lors de sa préparation de façonà obtenir une viscosité suffisamment faible pour faciliter la mise en oeuvre de la phase d'encapsulation. Lors du séchage, après cette opération, l'eau pourrait être éliminée de la matière jusqu'à la création d'un équilibre tel que les taux en eau dans l'enveloppe et dans la composition introduite soient semblables au taux en eau habituellement enregistré lors de la fabrication de cette composition. In particular, water which constitutes a particularly preferred ingredient, could be incorporated in large excess in the pharmaceutical composition during its preparation so as to obtain a sufficiently low viscosity for facilitate the implementation of the encapsulation phase. During drying, after this operation, water could be removed from the material until an equilibrium is created such that the water levels in the casing and in the introduced composition are similar to the water rate usually recorded during of the manufacture of this composition.

Cette opération nécessite des périodes de séchage plus prolongées mais, en contrepartie, apporte une aide précieuse au processus d'encapsulation tout en évitant d'autres changements de stabilité par exemple le transfert d'eau depuis l'enveloppe jusqu'à son contenu. This operation requires longer drying periods but, in return, provides valuable assistance to the encapsulation process while avoiding other changes in stability, for example the transfer of water from the envelope to its contents.

D'autre part, on a observé que si on laisse la matière liquide de la composition pharmaceutique obtenueà une température de l'ordre de 60"C se solidifier complètement par refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire par exemple 40*C, puis se réchauffer jusqu'à une température de l'ordre de 40'C, cette matière garde sa qualité de semi-solide homogène. La viscosité est diminuée grâceà cet accroissement de température de 25'C à 40'C offrant ainsi une meilleure manipulation automatique de la composition pharmaceutique dans le dispositif de remplissage de capsules molles. On the other hand, it has been observed that if the liquid material of the pharmaceutical composition obtained is allowed to a temperature of the order of 60 ° C completely solidify by cooling to room temperature or a temperature ranging from room temperature up to the temperature of 25 ° C, without transient stay at an intermediate temperature for example 40 * C, then warm up to a temperature of the order of 40'C, this material keeps its quality of semi-solid homogeneous. The viscosity is decreased thanks to this increase in temperature from 25 ° C. to 40 ° C., thus offering better automatic handling of the pharmaceutical composition in the soft-capsule filling device. .

Selon l'invention, on prépare, en conséquence, des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60"C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, en réchauffant la composition en question jusqu'à une température maximale de 40'C puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique. According to the invention, accordingly, pharmaceutical forms for oral administration containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention are prepared by cooling this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of 60 ° C to a temperature of from room temperature to 25 ° C, without transient residence to an intermediate temperature, by heating the subject composition to a maximum temperature of 40 ° C and then introducing it into a soft pharmaceutical capsule.

La préparation elle-même de la composition semi-solide pour encapsulation présente également certaines difficultés. The preparation itself of the semi-solid composition for encapsulation also presents certain difficulties.

En particulier, la vive agitation du mélange des ingrédients de cette composition nécessaire pour favoriser la dispersion des composés de formule1, notamment du Composé (x dans le système solubilisant/stabilisant et amener sa dissolution rapide présente l'inconvénient de provoquer une importante introduction concomitante d'air avec pour conséquence la production d'écumeà la surface de la matière. In particular, the vigorous stirring of the mixture of the ingredients of this composition necessary to promote the dispersion of the compounds of formula 1, in particular of the compound (x in the solubilizing / stabilizing system and to bring about its rapid dissolution presents the disadvantage of causing a large concomitant introduction of air with the consequence of the production of foam to the surface of the material.

A ce jour, l'élimination de l'air présent dans la composition a été réalisée en maintenant la matièreà température élevée de façonà permettreà l'air emprisonné de s'échapper de lui-même. Cette opération peut être longue. Comme les tailles de lots de capsules mollesà remplir de ce mélange peuvent varier les unes par rapport aux autres, le temps nécessaireà l'élimination de l'air variera également. En conséquence, les lots seront sujetsà des profils de variations de température dans le temps. A to date, the removal of the air present in the composition has been achieved by keeping the material at temperature high so as to allow to trapped air to escape on its own. This operation can be long. Since the batch sizes of soft capsules to be filled with this mixture may vary from one another, the time required to remove the air will also vary. As a result, batches will be subject to profiles of temperature changes over time.

De façonà minimiser l'introduction d'air lors de la préparation de la composition et éviter de cette manière l'étape d'élimination de cet air, on réalisera, de préférence sous vide, la préparation de la composition en question par dissolution du principe actif dans le système solubilisant/stabilisant. In order to minimize the introduction of air during the preparation of the composition and thereby avoid the step of removing this air, it will be realized, preferably under vacuum, the preparation of the composition in question by dissolving the active ingredient in the solubilizer / stabilizer system.

Par ailleurs, des études ont montré que les compositions semi-solides de l'invention sont sensiblesà l'application de forces de cisaillement provoquées par exemple par une agitation de la matière. En fait, l'énergie fournie lors de l'agitation s'est révélée suffisante pour réduire la viscosité de cette matière jusqu'à sa liquéfaction et ainsi faciliter l'encapsulation de celle-ci. Moreover, studies have shown that the semi-solid compositions of the invention are sensitive to the application of shear forces caused for example by agitation of the material. In fact, the energy provided during the stirring has proved sufficient to reduce the viscosity of this material until its liquefaction and thus facilitate the encapsulation thereof.

Après arrêt de cette agitation, le retour vers l'état semi-solide de la matière peut être très lent et nécessiter plusieurs jours ou davantage sans pour autant que cet état semi-solide primitif soit complètement recouvré. Selon l'invention, on provoque une agitation de la composition pharmaceutique et ce, après son refroidissement depuis sa température de formationà environ 60"C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C. After stopping this agitation, the return to the semi-solid state of the material can be very slow and require several days or more without this primitive semi-solid state being completely recovered. According to the invention, stirring of the pharmaceutical composition is caused after cooling from its formation temperature to about 60 ° C to room temperature or a temperature close thereto for example a temperature ranging from room temperature to a temperature of 25 ° C.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60*C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, en soumettant la composition en questionà une agitation après son refroidissement puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique. Consequently, pharmaceutical forms for oral administration containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention are prepared by cooling this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of the order of 60 ° C. up to a temperature of from room temperature to 25 ° C, without transient residence at an intermediate temperature, subjecting the subject composition to a stirring after cooling and then introducing into a soft pharmaceutical capsule.

Cette opération d'agitation peut nécessiter cependant l'élimination, avant encapsulation, de volumes d'air relativement importants introduits dans cette matière devenue semi-solide à la température considérée. Cette élimination peut être effectuée par séjour plus ou moins prolongé de la compositionà cette température. Pour éviter cet inconvénient, on réalisera, préférentiellement sous vide, la phase d'agitation. This agitation operation may, however, require the elimination, before encapsulation, relatively large air volumes introduced into this material became semi-solid at the temperature. This elimination can be carried out by more or less prolonged stay of the composition at this temperature. To avoid this drawback, the stirring phase will be carried out, preferably under vacuum.

La composition pharmaceutique ainsi obtenue après agitation, selon la méthode décrite ci-dessus, présente une viscosité compatible avec son introduction en capsule molle pharmaceutique, cette opération pouvant être réalisée directement. The pharmaceutical composition thus obtained after stirring, according to the method described above, has a viscosity compatible with its introduction into soft pharmaceutical capsule, this operation can be performed directly.

De manière alternative et préférée, on peut entreprendre l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement depuis sa température de formationà environ 60*C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25'C. Cette opération induit une diminution de la viscosité telle que la composition devient suffisamment liquide pour être versée directement dans l'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques. Alternatively and preferably, stirring of the pharmaceutical composition during its cooling from its formation temperature to at about 60 ° C can be undertaken up to or near room temperature. for example a temperature ranging from room temperature to a temperature of 25 ° C. This operation induces a decrease in the viscosity such that the composition becomes sufficiently liquid to be poured directly into the envelope of pharmaceutical soft capsules.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant, sous agitation, cette composition depuis sa température de formation c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60*C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25"C, sans séjour transitoireà une température intermédiaire, puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique. Consequently, pharmaceutical forms for oral administration containing a semi-solid pharmaceutical composition according to the invention are prepared by cooling, with stirring, this composition from its formation temperature, that is to say from a temperature of the order of 60 ° C to a temperature ranging from room temperature up to 25 ° C, without transient residence at an intermediate temperature, then introducing it into a pharmaceutical soft capsule.

Lors de cette opération d'agitation, de faibles quantités d'air sont toutefois introduites dans la matière. De manièreà éliminer cette incorporation d'air, la phase d'agitation peut être conduite de préférence sous vide. Cette alternative impliquant l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement évite le passage transitoire de celle-ci par un état semi-solide, avec pour conséquence une réduction d'introduction d'air durant la phase d'agitation. During this stirring operation, however, small quantities of air are introduced into the material. In order to eliminate this incorporation of air, the stirring phase can preferably be carried out under vacuum. This alternative involving the stirring of the pharmaceutical composition during its cooling avoids the transient passage thereof by a semi-solid state, with consequent reduction of the introduction of air during the stirring phase.

De manièreà réduire encore davantage la viscosité pour faciliter l'introduction de la composition dans des capsules molles, on peut combiner les différents paramètres d'amélioration évoqués précédemment dans le cadre de cette réduction de viscosité. In order to further reduce the viscosity to facilitate the introduction of the composition into soft capsules, the various improvement parameters discussed above can be combined in the context of this viscosity reduction.

Par exemple, on peut envisager l'ajout d'un excès d'eau lors de la formation de la compositionà environ60'C, le maintien de celle-ci sous vive agitation durant son refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température proche pour obtenir une matière capable d'être versée puis son réchauffement jusqu'à environ 40"C pour obtenir une composition homogène et facileà encapsuler. For example, it is possible to envisage the addition of an excess of water during the formation of the composition to approximately 60'C, the maintenance of this under vigorous stirring during cooling to room temperature or near temperature to obtain a material capable of being poured and then warming to about 40 ° C to obtain a homogeneous and easy composition to encapsulate .

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de compositions et de formes pharmaceutiques de l'invention.

The following nonlimiting examples illustrate the preparation of compositions and pharmaceutical forms of the invention.

EXEMPLE1
<tb> Composition <SEP> semi-solide
<tb> On <SEP> prépare <SEP> la <SEP> composition <SEP> semi-solide <SEP> (Composition <SEP> A) <SEP> de <SEP> formulation
<tb> mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> 278 <SEP> 100

EXAMPLE1 
<tb> Composition <SEP> semi-solid 
<tb> On <SEP> prepares <SEP> the <SEP> composition <SEP> semi-solid <SEP> (Composition <SEP> A) </ SEP> of <SEP> formulation
<tb> mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight 
<tb> Compound <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> 278 <SEP> 100

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de60'C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé cc par gramme de composition finale. en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de EXEMPLE 2 Capsule molle de composition semi-solide On refroidit la CompositionA obtenueà lExemple 1 depuis la température de 600C jusqu'à la température ambiante puis on maintient sous vive agitation. On réchauffe alors jusqu'à environ 40"C et on introduit alors en capsules molles la composition formée,à raison de 278mg par capsule. mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56 
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 22 then, with mechanical stirring and to 60 ° C., 180 mg of Compound cc per gram of final composition is added under a nitrogen atmosphere. by applying the following method: The solubilizer / stabilizer system is first prepared from EXAMPLE 2 Semi-solid soft composition capsule Cool the A Composition to Example 1 from the temperature of 600C to room temperature and then stirring vigorously. The mixture is then warmed to about 40 ° C. and the composition formed is then introduced into soft capsules, at a rate of 278 mg per capsule.

EXEMPLE3 Composition semi-solide avec véhicules et excipients additionnels On prépare la composition de formulation:

EXAMPLE 3 Composition semi-solid with additional vehicles and excipients The formulation composition is prepared:

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 36
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Eau <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> Glycérol <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> ANIDRISORBII <SEP> 7,128 <SEP> 2
<tb> tI <SEP> 356,408 <SEP> 100 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de

mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> Compound <SEP> a <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 36 
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 14
<tb> Water <SEP> 35,64 <SEP> 10 
<tb> Glycerol <SEP> 35,64 <SEP> 10 
<tb> ANIDRISORBII <SEP> 7,128 <SE> 2
<tb> tI <SEP> 356,408 <SEP> 100 by applying the following method: First the solubilizer / stabilizer system is prepared B> to from

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de 60"C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 140mg de Composé a par gramme de système solubilisant/stabilisant. mg <SEP>%<SEP> in <SEP> weight 
<tb> PEG <SEP> 400 <SEP> 128 <SEP> 56 
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP Then, under mechanical stirring and at a temperature of 60 ° C., 140 mg of Compound a per gram of solubilizing / stabilizing system are added under a nitrogen atmosphere.

Toujours sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, on additionne alors,à 60'C, les véhicules ou excipients suivants:

Always under mechanical stirring and under a nitrogen atmosphere, the following vehicles or excipients are added at <60>, :

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Eau <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> Glycérol <SEP> 35,64 <SEP> 10
<tb> ANIDRISORBO <SEP> 7,128 <SEP> 2 EXEMPLE 4 Capsule molle de composition serni-solide avec des véhicules ou excipients additionnels Sous vive agitation mécanique, on refroidit la composition obtenueà l'Exemple 3 depuis la température de 600C jusqu'à environ 25'C, puis on réchauffe jusqu'à environ 40'C. On introduit ensuite en capsules molles la composition forméeà raison de 356,408mg par capsule. mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight 
<tb> Water <SEP> 35,64 <SEP> 10 
<tb> Glycerol <SEP> 35,64 <SEP> 10 
<tb> ANIDRISORBO <SEP> 7,128 <SEP> 2 EXAMPLE 4 Solid-composition soft capsule With additional vehicles or excipients Under strong mechanical agitation, the resulting composition is cooled to 3 . temperature of 600C to about 25'C, then warmed to about 40'C. The composition formed at the rate of 356.408 mg per capsule is then introduced into soft capsules.

EXEMPLE5 Composition solide On prépare la composition solide de formulation

EXAMPLE 5 Solid Composition The solid formulation composition is prepared

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Composé <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SEP> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18
<tb> 278 <SEP> 100 en appliquant le procédé suivant: On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de

mg <SEP>%<SEP> in <SEP> weight 
<tb> Compound <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SE> 46
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 50 <SEP> 18 
<tb> 278 <SEP> 100 by applying the following method: The solubilizer / stabilizer system is first prepared from

mg <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SEP> 56
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 22
<tb> Poloxamère <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 22 puis, sous agitation mécanique età la température de60'C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composéa par gramme de composition finale. mg <SEP>% <SEP> in <SEP> weight 
<tb> PEG <SEP> 6000 <SEP> 128 <SEP> 56 
<tb> Polysorbate <SEP> 20 <SEP> 50 <SE> 20
<tb> Poloxamer <SEP> 407 <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 22 then, with mechanical stirring and at the temperature of 60'C, 180mg of Compound a are added under a nitrogen atmosphere. per gram of final composition.

EXEMPLE6 Gélule de composition solide, On introduit directement dans des gélules, la composition telle qu'obtenueà l'Example 5, à raison de278 mg par gélule. EXAMPLE 6 Formula capsule solid , The capsules are introduced directly into capsules, such as obtained to Example 5, to because of 278 mg per capsule.

Claims

CLAIMS 1. Pharmaceutical composition for oral administration comprising : a hydrophobic active ingredient consisting of one or more isomers N- [5 - C] -chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-11-1-indole 2-carbonyl] -pyrrolidine-2-carboxamide of formula :

a soluble / stabilizing system consisting of one or more glycolic-type nonionic hydrophilic compounds selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to> 20,000 and two amphiphilic surfactants; Polysorbate 20 and poloxamer 407. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the solubilizing / stabilizing system consists of one or more of the following: hydrophilic nonionic compounds of the glycolic type selected from polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 1000 and from two amphiphilic surfactants, polysorbate 20 and poloxamer 407. 3. Pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the active ingredient is (2S) I - [(2R, 3S) (5-chloroacetic acid). 3- (2-Chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-indole-2-carbonyl] - pyrrolidone-2-carboxamide. 4. Pharmaceutical composition according to one of Claims 1 to 3, characterized in that the amphiphilic compound of the glycolic type is polyethylene glycol 400. 5. Pharmaceutical composition according to one of the claims 1 to 4, characterized in that it contains from 10% to 20% by weight of active ingredient. 6. Pharmaceutical composition according to one of the claims 1 to 5, characterized in that it comprises at least 30% by weight of a solubilizer formed from one or more polyethylene glycols of average molecular weight ranging from 400 to 20,000 and at least 20% by weight of a mixture of polysorbate 20 and poloxamer 407. 7. Pharmaceutical composition according to Claim 6, characterized in that it comprises from 30% to 50% by weight of solubilizer and from 20% to 50% by weight of a mixture of polysorbate 20 and poloxamer 407. 8. Pharmaceutical composition according to claim 7, , characterized in that it comprises 10% to 25% by weight of polysorbate 20 and 10% to 25% by weight of poloxamer 407. 9. Pharmaceutical composition according to one of the Claims 1 to 8, , characterized in that it comprises: # of 10% to 20% by weight of a hydrophobic active ingredient according to Claim 1 or 3 # a soil stabilizer / stabilizer system consisting of 30% to 50% by weight of polyethylene glycol 400, 10% to 25% by weight of polysorbate 20 and 10% to 25% by weight of poloxamer 407. 1O.Pharmaceutical composition according to one of the claims 1 to 9, characterized in that it comprises by weight : * 18% of an active ingredient consisting of (2S) I- [(2R, 3S) (5-Chloro-3- (2-chlorophenyl) -1- (3,4-dimethoxyphenylsulfonyl) -3-hydroxy-2,3-dihydro-1H-dione-2-ca-rbonyl] -pyrrolidone-2-carboxymide * a solubilizer / stabilizer system consisting of 46% polyethylene glycol 400, <18% polysorbate 20 and <18% poloxamer 407. 11. Pharmaceutical composition according to one of claims 2 to 10, characterized in that it comprises one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the envelop eg pharmaceutical soft capsules. 12. Pharmaceutical composition according to Claim 11, characterized in that it contains ingredients present in the shell of pharmaceutical soft capsules selected from water, polyols and sugars. 13. Pharmaceutical composition according to Claim 12, characterized in that the polyols and sugars are glycerol, sorbitan, sorbitol and mannitol. 14. Pharmaceutical composition according to Claim 12 or 13, , characterized in that it contains ingredients present in the pharmaceutical soft capsule shell consisting of a mixture of sorbitan, sorbitol, mannitol and reducing sugars. sold under the tradename ANIDRISORB "15.Pharmaceutical composition according to one of claims 12 to 14, characterized in that it contains ingredients present in the pharmaceutical soft capsule shell selected from 5 10% of water, up to 15% of glycerol and up to 2% of product marketed under the trademark ANIDRISORBO, these percentages being expressed by weight of the total composition. 16. Pharmaceutical form for oral administration, characterized in that it consists of a capsule containing a pharmaceutical composition according to one of claims 1, 3 and 5 at 8. 17.Pharmaceutical form for oral administration, characteristic in that it consists of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition according to one of claims 2 to 10, this composition optionally comprising one or more additional pharmaceutical vehicles or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule. 18. Pharmaceutical form according to claim 17, wherein the composition contains ingredients present in the shell of the soft pharmaceutical capsule selected from water, polyols and sugars. 19. Pharmaceutical form for oral administration according to claim 18, wherein the polyols and sugars are glycerol, sorbitan, sorbitol and mannitol. 20.Pharmaceutical formulation according to claim 18, wherein the composition contains ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule consisting of a mixture of sorbitan, sorbitol, mannitol and reducing sugars sold under the tradename ANIDRISORB "21.Pharmaceutical formulation according to one of Claims 18 to 20, characterized in that the composition contains ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule selected from 5% to 10% of water, up to 15% of glycerol and up to 2% of product marketed under the trademark ANIDRISORB ", these percentages being expressed by weight of the total composition. 22.Pharmaceutical form for oral administration, characterized in that it consists of a pharmaceutical soft capsule shell containing a pharmaceutical composition according to one of claims 2 to 10, this composition optionally comprising one or more additional pharmaceutical carriers or excipients consisting of ingredients present in the shell of the pharmaceutical soft capsule and the soft capsule shell containing one or more components of the soil / stabilizer system. 23.Procedure for the preparation of a dosage form according to one of Claims 17 to 21, characterized in that : a) is solubilized, to a temperature of the order of 60'C, the active ingredient in polyethylene glycol of average molecular weight ranging from 400 to 1000 to which polysorbate 20 was added and poloxamer 407 and optionally one or more pharmaceutical carriers or excipients consisting of ingredients present in the soft capsule shell, to obtain the pharmaceutical composition, This temperature in a capsule or at a temperature of 400C in a pharmaceutical soft capsule, the pharmaceutical composition thus formed. 24.Process according to Claim 23, wherein the pharmaceutical composition contains, as an ingredient, excess water. 25.Procedure according to claim 23, wherein the pharmaceutical composition is cooled from a temperature of the order of 60'C to a temperature of temperature ranging from room temperature up to the temperature of 250C, without transient residence at an intermediate temperature, it is heated up to a maximum temperature of 40 * C and then introduced into a capsule soft pharmaceutical. 26.Procédée according to claim 23, wherein the pharmaceutical composition is cooled from a temperature of the order of 60 ° C to a temperature ranging from room temperature to room temperature. at a temperature of 250 ° C., without transient residence at an intermediate temperature, it is subjected to stirring and then introduced into a pharmaceutical soft capsule. 27.Procédée according to Claim 23, or 24, characterized in that the pharmaceutical composition is cooled, with stirring, from a temperature of the order of 600 ° C. to a temperature ranging from the temperature ambient temperature to 25 ° C, without transient residence at an intermediate temperature, and then introduced into a soft pharmaceutical capsule. 28.Procédé according to one of claims 23 to 27, characterized in that the solubilization of the active ingredient is carried out under vacuum. 29.Process according to Claim 26, or 27, characterized in that agitation is carried out under vacuum.