JP2003508535A - プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター - Google Patents

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター

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JP2003508535A JP2001522229A JP2001522229A JP2003508535A JP 2003508535 A JP2003508535 A JP 2003508535A JP 2001522229 A JP2001522229 A JP 2001522229A JP 2001522229 A JP2001522229 A JP 2001522229A JP 2003508535 A JP2003508535 A JP 2003508535A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）および癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化を阻害する大環状化合物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む化学療法組成物およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼおよび癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化の阻害法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ、お
よびＮ−Ｒａｓ）は、核シグナル開始細胞増殖に対する細胞表面増殖因子レセプ
ターに結合するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的および生
化学的研究により、ＲａｓがＧ調節タンパク質のように機能することが示されて
いる。不活性状態では、ＲａｓはＧＤＰに結合する。増殖因子レセプター活性化
の際、ＲａｓはＧＤＰのＧＴＰへの交換を誘導し、高次構造が変化する。Ｒａｓ
のＧＴＰ結合形態により、シグナルがＲａｓ本来のＧＴＰアーゼ活性によって終
結されるまで増殖刺激シグナルが増大し、タンパク質がその不活性ＧＤＰ結合形
態に回復する（Ｄ．Ｒ．Ｌｏｗｙ ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ、Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６２、８５１〜８９１、１９９３）。変異ｒａ
ｓ遺伝子（Ｈａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ、およびＮ−ｒ
ａｓ）は、多くのヒトの癌に見出され、結腸直腸癌、膵外分泌がん、および骨髄
性白血病が含まれる。これらの遺伝子のタンパク質産物は、そのＧＴＰアーゼ活
性が欠損し、増殖刺激シグナルが恒常的に伝達される。
【０００２】 Ｒａｓは、正常および発癌機能のいずれのために原形質膜に局在化されなけれ
ばならない。Ｒａｓ膜局在化には少なくとも３回の翻訳修飾が含まれ、３回全て
がＲａｓのＣ末端で起こる。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−
Ａａａ１−Ａａａ２−Ｘａａ」ボックス（Ｃｙｓはシステインであり、Ａａａは
脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａは任意のアミノ酸である）を含む（Ｗｉｌｌｕｍ
ｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３１０、５８３〜５８６、１９８４）。特定の配列に
よると、このモチーフは酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたは
ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ（それぞれ、Ｃ１５またはＣ ２０ イソプレノイドでのＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触媒
する）のシグナル配列として利用される。このような酵素を、一般に、プレニル
−タンパク質トランスフェラーゼと呼ぶことができる（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．、Ａ
ｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６１、３５５〜３８６、１９９２；Ｗ．Ｒ．
Ｓｃｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｒｉｎｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、
３０、２０９〜２３７、１９９２）。Ｒａｓタンパク質は、翻訳後にファルネシ
ル化されることが既知のいくつかのタンパク質の１つである。他のファルネシル
化タンパク質には、ＲｈｏなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、糸状菌交配
因子、核ラミナ、および形質導入のγサブユニットが含まれる。Ｊａｍｅｓら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６９、１４１８２、１９９４は、ファルネシル化
もされるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定している。Ｊａｍｅｓら
はまた、上記に加えて未知の構造および機能のファルネシル化タンパク質が存在
すると示唆している。
【０００３】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害により、軟寒天中でのＲ
ａｓ形質転換細胞増殖の遮断およびその形質転換表現型の他の性質の修飾が認め
られている。ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの一定のインヒビタ
ーにより、Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の細胞内進行が選択的に遮断されることもま
た証明されている（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１９３４〜
１９３７、１９９３およびＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１
９３７〜１９４２、１９９３）。最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェ
ラーゼのインヒビターによりヌードマウスにおけるｒａｓ依存性腫瘍増殖が遮断
され（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．
Ａ．、９１、９１４１〜９１４５、１９９４）、ｒａｓトランスジェニックマウ
スにおける哺乳動物の退行および唾液腺癌が誘導される（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、
Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、７９２〜７９７、１９９５）ことが示さ
れている。
【０００４】 ロバスタチン（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、ＮＪ）およびコンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋら、前出、Ｃａｓｅｙら、前出、Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、２４５、３７９、１９８９）による生体内でのファルネシル−タ
ンパク質トランスフェラーゼの直接的阻害が証明されている。これらの薬物は、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイ
ドの生成速度を制限する酵素）を阻害する。ファルネシル−タンパク質トランス
フェラーゼは、ファルネシルピロリン酸を利用してファルネシル基でＲａｓＣＡ
ＡＸボックスのＣｙｓのチオール基を共有結合改変する（Ｒｅｉｓｓら、Ｃｅｌ
ｌ、６２、８１〜８８、１９９０；Ｓｃｈａｂｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．、２６５、１４７０１〜１４７０４、１９９０；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ、２４９、１１３３〜１１３９、１９９０；Ｍａｎｎｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８７、７５４１〜７５４５、１９９０）。
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害によるファルネシルピロリン酸の生合成阻害に
より、培養細胞中のＲａｓ膜局在化を遮断する。しかし、ファルネシル−タンパ
ク質トランスフェラーゼの直接的阻害はより特異的であり、必要量のイソプレン
生合成の一般的インヒビターで起こるよりも副作用が低い。
【０００５】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）のインヒビタ
ーは、２つの一般的なクラスで記載されている。第１のクラスは、ファルネシル
二リン酸（ＦＰＰ）のアナログであり、第２のインヒビタークラスは、酵素のタ
ンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連する。記載されているペプチド由来イン
ヒビターは、一般に、タンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフ
に関連する分子を含むシステインである（Ｓｃｈａｂｅｒら、前出；Ｒｅｉｓｓ
ら、前出；Ｒｅｉｓｓら、ＰＮＡＳ、８８、７３２〜７３６、１９９１）。この
ようなインヒビターは、タンパク質プレニル化を阻害する一方でファルネシル−
タンパク質トランスフェラーゼ酵素の代替基質として作用することができるか、
純粋な競合インヒビターであり得る（テキサス大学に付与された米国特許第５，
１４１，８５１号；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１９３４〜
１９３７、１９９３；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７、７２５
、１９９４）。一般に、ＣＡＡＸ誘導体由来のチオールの欠失による化合物の阻
害能力の劇的な低下が示されている。しかし、チオール基は、薬物動態学、薬力
学、および毒性に関するＦＰＴインヒビターの治療への適用は潜在的に制限され
る。従って、チオールの機能置換が望ましい。
【０００６】 最近、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターは血管平滑
筋細胞増殖のインヒビターであるので、血管の動脈硬化症および糖尿病障害の予
防および治療に有用であることが報告されている（ＪＰ Ｈ７−１１２９３０）
。
【０００７】 最近、ピペリジン部分を場合によっては組み込む一定の三環系化合物がＦＰＴ
アーゼのインヒビターであることが開示されている（ＷＯ９５／１０５１４、Ｗ
Ｏ９５／１０５１５、およびＷＯ９５／１０５１６）。ファルネシル−タンパク
質トランスフェラーゼのイミダゾール含有インヒビターもまた開示されている（
ＷＯ９５／０９００１および欧州特許第０６７５１１２Ａ１）。ピロリジン部分
を組み込んだ一定の化合物はＦＰＴアーゼのインヒビターであることもまた開示
されている（ＷＯ９７／３７９００および米国特許第５，６２７，２０２号およ
び同第５，６６１，１６１号）。
【０００８】 従って、本発明の目的は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害す
る化合物を開発することによってタンパク質を翻訳後にイソプレニル化すること
にある。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物を含む化学療法組成物および
本発明の化合物の製造法を開発することにある。
【０００９】 （発明の開示） 本発明は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼを阻害する大環状化合物
を含む。本発明は、さらに、これらのプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ
インヒビターを含む化学療法組成物およびその製造法を含む。
【００１０】 本発明の化合物を、式Ａ：
【００１１】
【化４３】 で示す。
【００１２】 （発明の詳細な説明） 本発明の化合物は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害および癌
遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化に有用である。本発明の第１の実施形態で
は、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターを、式Ａ：
【００１３】
【化４４】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｘ２は（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐＡ３（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐであり、 Ｘ３は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑＡ４（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑであり、 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ １０ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ １０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの１つまたは複数の置換基が非置換または置換アリール、非置換また
は置換ヘテロシクリル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換
または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ １０ Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、およびハロから選択され、 Ａ１、Ａ３、およびＡ４は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）−ＨＣ＝ＣＨ−、 ｄ）−Ｃ≡Ｃ−、 ｅ）Ｏ、 ｆ）ＮＲ１０、 ｇ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｉ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｊ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｋ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｍ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、および ｅ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２ 〜Ｃ８アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換
アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、
【００１４】
【化４５】 から選択され、前記置換基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、
【００１５】
【化４６】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＮＣ（Ｏ）
−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、
【００１６】
【化４７】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、
【００１７】
【化４８】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、
【００１８】
【化４９】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、または−Ｎ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−と置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリ
ール、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複
数の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、
【００１９】
【化５０】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アラルキル、 ｇ）非置換または置換アリール、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖは、 ａ）結合、 ｂ）ヘテロシクリル、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、およびＮから選択されるヘテロ
原子と置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルから選択され、 Ｗはヘテロシクリルであり、 Ｙ１およびＹ２は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、 ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、 ｅ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｆ）アリール、および ｇ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１およびＺ２は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｆ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｇ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＯ、 ｈ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｉ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｑは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｒは０〜５であるが、Ｖが結合の場合にはｒは０であり、 ｓは０、１、２、３、または４であるが、Ｗが結合の場合にはｓは０であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）またはその薬学的に受容可能な塩、光
学異性体、もしくは立体異性体で示す。
【００２０】 本発明の化合物の別の実施形態を、式Ａ：
【００２１】
【化５１】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｎＡ２であり、 Ｘ２は（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐＡ３（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐであり、 Ｘ３は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑＡ４であり、 Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｃは、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１およびＡ３は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）ＯＣ（Ｏ）、および ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ４は結合であり、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２ 〜Ｃ８アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換
アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、
【００２２】
【化５２】 から選択され、前記置換基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、
【００２３】
【化５３】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、
【００２４】
【化５４】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
る）から選択され、、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、
【００２５】
【化５５】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、
【００２６】
【化５６】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、またはＮ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、
【００２７】
【化５７】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖは、 ａ）ヘテロシクリル、 ｂ）アリール、および ｃ）０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、およびＮから選択されるヘテロ
原子と置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルから選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｙ２は、 ａ）結合、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｆ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｇ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｈ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＯ、および ｉ）ＮＲ１０から選択され、 Ｚ２は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）またはその薬学的に受容可能な塩、光
学異性体、もしくは立体異性体で示す。
【００２８】 本発明の化合物の別の実施形態を、式Ｂ：
【００２９】
【化５８】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０） ２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ
（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は結合またはＣ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換アリ
ール、非置換または置換ヘテロシクリルから選択され、前記置換基は１つまたは
複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、
【００３０】
【化５９】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、
【００３１】
【化６０】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、
【００３２】
【化６１】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、
【００３３】
【化６２】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、または−Ｎ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、
【００３４】
【化６３】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖはアリールであり、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）またはその薬学的に受容可能な塩、光
学異性体、もしくは立体異性体で示す。
【００３５】 本発明の化合物の別の実施形態を、式Ｃ：
【００３６】
【化６４】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して、 Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換アリ
ール、または非置換または置換ヘテロシクリルから選択され、前記置換基は１つ
または複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）−ＮＲ６Ｒ７、
【００３７】
【化６５】 ８）ハロ、および ９）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、
【００３８】
【化６６】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、
【００３９】
【化６７】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、
【００４０】
【化６８】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ １０ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
、Ｎ３、または−Ｎ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、
【００４１】
【化６９】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）またはその薬学的に受容可能な塩、光
学異性体、もしくは立体異性体で示す。
【００４２】 本発明の化合物の別の実施形態を、式Ｄ：
【００４３】
【化７０】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）（
ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、お
よびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は、 ａ）結合、または ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して、 Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換
基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）−ＮＲ６Ｒ７、
【００４４】
【化７１】 ６）ハロ、および ７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
ール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、
【００４５】
【化７２】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、
【００４６】
【化７３】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、
【００４７】
【化７４】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、
【００４８】
【化７５】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、および ｃ）Ｃ（Ｏ）から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）またはその薬学的に受容可能な塩、光
学異性体、もしくは立体異性体で示す。
【００４９】 本発明の特定の化合物は、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
ルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
ルボニトリル、 （２０Ｒ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイ
コシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイ
コシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
１７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
９−カルボニトリル、 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
１７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
−カルボニトリル１７，１７−ジオキシド、 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
−カルボニトリル１７，１７−ジオキシド、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
タデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
タデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザ−シ
クロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザ−シ
クロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２１，２２
−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテ
ノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２１，２２
−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテ
ノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
コシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
コシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
−５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
シクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
シクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 １５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリア
ザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリア
ザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２３Ｓ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
シン−９−カルボニトリル、 （２３Ｒ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
シン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
ロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
ロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，
２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［
４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カ
ルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，
２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［
４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カ
ルボニトリル、 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルまたはその薬学
的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体である。
【００５０】 本発明の化合物の特定の例は、
【００５１】
【化７６】 （（２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
カルボニトリル）；
【００５２】
【化７７】 （（２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８
，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３
−ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−
９−カルボニトリル１７，１７−ジオキシド）；
【００５３】
【化７８】 （（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ
−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベン
ズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオ
クタデコシン−９−カルボニトリル）；
【００５４】
【化７９】 （（２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタ
ヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１
２］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル）；
【００５５】
【化８０】 （（５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−
１９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ
−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シ
クロエイコシン−９−カルボニトリル）；
【００５６】
【化８１】 （（５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−
１９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ
−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シ
クロエイコシン−９−カルボニトリル）；
【００５７】
【化８２】 （（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ
，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリル）；
【００５８】
【化８３】 （（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ
，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリル）；
【００５９】
【化８４】 （（１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキ
ソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメ
テノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ
シクロエイコシン−９−カルボニトリル）；
【００６０】
【化８５】 （（２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタ
ヒドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４
−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［
１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル
）またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体である。
【００６１】 本発明の化合物は、非対称中心、キラル軸、キラル面を有し、ラセミ化合物、
ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生成され、光学異性体を含
む全ての可能な異性体が本発明に含まれる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．
Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｓｔｅｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、
１９９４、特に１１１９〜１１９０）を参照のこと）。任意の変数、用語、また
は置換基（例えば、アリール、複素環、ｎ、Ｒ１ａなど）が任意の式または一般
構造で１回よりも多く生じる場合、各出現についての定義は、他のそれぞれの出
現から独立している。また、基質および／または変数の組み合わせは、このよう
な組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【００６２】 本明細書中で使用される、「アルキル」は、他で記載しない限り１〜６個の炭
素原子を有する分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図され、「
アルコキシ」は、他で記載しない限り酸素橋を介して結合した１〜６個の炭素原
子を含むアルキル基を示す。本明細書中で使用される、「ハロゲン」または「ハ
ロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。本明細書中で使
用される、「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有し、架橋または構造
的に拘束されていてもいなくてもよい非芳香族管状炭化水素基を含むことが意図
される。このようなシクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロヘプ
チルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】 炭素数を特定しない場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子およ
び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝、または環状の非芳香
族炭化水素をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまで
の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在することができる。したがって、「Ｃ２〜
Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子アルケニルラジカルを意味する。この
ようなアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびシクロ
ヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。上記のように、アルキルに関
して、アルケニルの直鎖、分子鎖、または環状部分は二重結合を含むことができ
、置換アルケニル基を示す場合は置換することができる。
【００６４】 用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１つ三重結合
を含む直鎖、分子鎖、または環状の炭化水素ラジカルをいう。３つまでの炭素−
炭素三重結合が存在し得る。したがって、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６
個の炭素原子を有するアルキニルラジカルを意味する。このようなアルキニル基
の例には、エチニル、プロピニル、およびブチニルが含まれるが、これらに限定
されない。上記のように、アルキルに関して、アルキニル基の直鎖、分枝鎖、ま
たは環状部分は三重結合を含むことができ、置換アルキニル基を示す場合には置
換することができる。
【００６５】 本明細書中で使用される、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香環であ
る、各環が７員環までの任意の安定な単環式、二環式、または三環式炭素環を意
味することが意図される。このようなアリール基の例には、フェニル、ナフチル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、テトラニリル、フルオレニ
ル、フェナントリル、アントリル、またはアセナフチルが含まれる。
【００６６】 本明細書中で使用される、「アラルキル」は、アルキルが上記定義である場合
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーを介して結合した上記定義のアリール部分を意味
することが意図される。アラルキルの例には、ベンジル、ナフチメチル、および
ッフェニルブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】 本明細書中で使用される、用語「複素環または複素環式」は、飽和または不飽
和で、炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の
ヘテロ原子からなる安定な５〜７員環の単環式、または安定な８〜１１員環の環
式複素環を示し、上記定義の任意の複素環がベンゼン環に融合された任意の二環
式基が含まれる。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合して安定な
構造を作製することができる。このような複素環エレメントには、アゼピニル、
ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニ
ル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、
ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、
クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒド
ロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル
スルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリ
ル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノ
リニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル
、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−
オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、２−
オキソピリジル、２−オキソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジ
ニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロールイル、キナゾリニル、キノリ
ニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒ
ドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリ
ニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれ
るが、これらに限定されない。
【００６８】 本明細書中で使用される、「ヘテロアリール」は、各環が７員環までの任意の
安定な単環式または二環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香環であっ
て、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるへテロ原
子で置換されていることを意味することが意図される。このようなヘテロアリー
ルエレメントの例には、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラゾリル、
ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベン
ゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベ
ンゾチオピラニルスルホン、フラニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、
インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾ
リル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジ
ニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロールイル、キナ
ゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テ
トラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリ
ル、チエノチエニル、チエニル、およびトリアゾリルが含まれるが、これらに限
定されない。
【００６９】 本明細書中で使用される、「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキルが上記の
ように定義されたＣ１〜Ｃ６アルキルリンカーを介して結合した上記定義の複素
環部分を意味することが意図される。ヘテロシクリルアルキルの例には、２−ピ
リジルメチル、２−モルホリニルエチル、２−イミダゾリルエチル、２−キノリ
ニルメチル、２−イミダゾリルメチル、１−ピペラジエチルなどが含まれるが、
これらに限定されない。
【００７０】 本明細書中で使用される、用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置
換アルキニル」、および「置換アルコキシ」は、特定の炭素原子数の分枝または
直鎖アルキル基を含むことが意図され、前記炭素原子を１〜３個の以下の置換基
で置換することができる：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、ＮＨ２ 、オキソ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ３〜Ｃ２ ０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−ＣＨ（ＮＨ）−、Ｈ２ ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アル
キル）ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）
Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６ アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、ベンジル
、複素環、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハロ−ベン
ジル、ハロ−複素環、シアノ−アリール、シアノ−ベンジル、およびシアノ−複
素環。
【００７１】 本明細書中で使用される、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換へテロ
アリール」、「置換シクロアルキル」、「置換ベンジル」、「置換アラルキル」
、および「置換ヘテロシクリルアルキル」は、残りの化合物への結合点に加えて
１〜３個の置換基を含む環状基を含むことが意図される。このような置換基は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、
ＣＮ、Ｎ３、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ２０シク
ロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）０〜２、（Ｃ１〜
Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０〜２（Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−、Ｃ
Ｈ（ＮＨ）−、Ｈ２Ｎ−（Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（
Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ６）Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、（Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロシクリルアルキル、ハロ−アリール、ハローアラルキル、ハロ−複素環、ハロ
−シクリルアルキル、ハロー−ヘテロシクリルアルキル、シアノ−アリール、シ
アノ−アラルキル、シアノ−複素環、およびシアノ−ヘテロシクリルアルキルを
含むが、これらに限定されない基から選択されることが好ましい。
【００７２】 Ｒ４とＲ５とが組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−を形成する場合、環状部分を
形成する。このような環状部分の例には、
【００７３】
【化８６】 が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】 さらに、Ｒ４およびＲ５に関して、このような環状部分は、場合によっては、
ヘテロ原子を含んでもよい。このようなへテロ原子含有環状部分には、
【００７５】
【化８７】 が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】 Ｒ６およびＲ７またはＲ７およびＲ７ａが結合する場合、環構造の例には、
【００７７】
【化８８】 が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】 本明細書中で使用される、「Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル」の例には、
【００７９】
【化８９】 を含み得るがこれらに限定されない。
【００８０】 置換基（Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１など）から環系に引かれた線は、示した結合を任意
の置換可能な環炭素またはヘテロ原子に結合することができることを示す。
【００８１】 好ましくは、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＯＲ１０、ハロ、非置換または置
換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から
選択される。最も好ましくは、ｒは１〜３であり、少なくともＲ２はＣＮである
。
【００８２】 好ましくは、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ
Ｒ１０から選択される。最も好ましくは、Ｒ３はＨ、ハロ、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ６アルキル、または非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００８３】 好ましくは、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキル、およびＯＲ１０から選択される。最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５ は、独立して水素または非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８４】 好ましくは、Ｒ８は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
から選択される。最も好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルから選択される。
【００８５】 好ましくは、Ｒ９は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
および非置換または置換アリールから選択される。
【００８６】 好ましくは、Ｒ１０は、独立して、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル、非置換または置換アリール、または非置換または置換複素環から選択される
。
【００８７】 好ましくは、Ａ１は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）ｍ、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、
またはＣ（Ｏ）ＮＲ１０から選択される。 好ましくは、Ａ２は、結合、Ｃ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）ｍから選択される
。 好ましくは、Ａ３は、結合またはＣ（＝Ｏ）−から選択される。 好ましくは、Ａ４は結合から選択される。
【００８８】 好ましくは、Ｇ２はＨ２である。
【００８９】 好ましくは、Ｖはアリールまたは複素環である。より好ましくは、Ｖはアリー
ルである。最も好ましくは、Ｖはフェニルである。
【００９０】 好ましくは、Ｗはイミダゾリルまたはピリジルである。最も好ましくは、Ｗは
イミダゾリルである。
【００９１】 好ましくは、Ｘ１は、（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｍ、または
結合を示す。 好ましくは、Ｘ２は、（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐ、（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）（ＣＨ２ ）ｐ、または結合を示す。 好ましくは、Ｘ３は、（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑを示す。
【００９２】 好ましくは、Ｙ１は、アリールまたは複素環から選択される。より好ましくは
、Ｙ１はフェニル、ビフェニル、ナフチル、またはピリジルである。最も好まし
くは、Ｙ１は、フェニルまたはナフチルである。
【００９３】 好ましくは、Ｙ２は、結合または複素環から選択される。最も好ましくは、Ｙ ２ は結合である。
【００９４】 好ましくは、Ｚ１は、（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎまたはＯから選択される。最も好
ましくは、Ｚ１はＯである。 好ましくは、Ｚ２は、結合、Ｏ、または（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎである。より好
ましくは、Ｚ２は結合である。
【００９５】 好ましくは、変数は、独立して、０、１、２、３、または４から選択される。
好ましくは、変数ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、または３から選択され
る。
【００９６】 好ましくは、部分：
【００９７】
【化９０】 は、
【００９８】
【化９１】 を示す。
【００９９】 好ましくは、部分：
【０１００】
【化９２】 は、
【０１０１】
【化９３】 （式中、ｐは１または２である）を示す。
【０１０２】 分子中の特定の位置での任意の置換基または変数の定義（例えば、Ｒ１ａ、Ｒ ２ 、ｍ、ｐなど）は、その分子中の他の定義から独立していることが意図される
。したがって、−Ｃ（Ｒ１ａ）２は、−ＣＨ２、−ＣＨＣＨ３、−ＣＨＣ２Ｈ５ などを示すことができる。当業者は本発明の化合物に対する置換基および置換パ
ターンを選択して、化学的に安定で、当該分野で既知の技術および下記の方法に
よって容易に入手可能な出発材料から容易に合成することができる化合物を得る
ことができることが理解される。
【０１０３】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、無毒の無機または有機
酸から形成された本発明の化合物の従来の無毒の塩が含まれる。例えば、このよ
うな従来の無毒の塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、
リン酸、硝酸など）由来の塩および有機酸（プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パ
モイン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリ
フルオロ酢酸など）から調整された塩が含まれる。
【０１０４】 本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩を、従来の化学的方法によって基本部
分を含む本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩を、イオン交換
クロマトグラフィーまたは適切な溶媒中もしくは溶媒の種々の組み合わせ中での
化学量論量もしくは過剰な所望の塩形成無機酸または有機酸との有機塩基の反応
のいずれかによって調製する。
【０１０５】 化学の記載および実施例で使用することができる略語は、以下が含まれる。 Ａｃ２Ｏ 無水酢酸； ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル； ＢＯＣ／Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル； ＣＢｚ カルボベンジルオキシ； ＤＢＡＤ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
； ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン； ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＳＯ メチルスルホキシド； ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド； ＤＴＴ ジチオスレイトール； ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ
ジイミドヒドロクロリド； ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸； Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＥｔＯＨ エタノール； ＦＡＢ 高速原子衝撃； ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸； ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４−（３
Ｈ）−オン； ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー； ＬＡＨ 水素化アルニウムリチウム； ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸； Ｍｅ メチル； ＭｅＯＨ メタノール； Ｍｓ メタンスルホニル； ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド； ｎ−Ｂｕ３Ｐ トリ−ｎ−ブチルホスフィン； ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド； ＰＭＳＦ ａ−トルエンスルホニルクロリド； Ｐｙまたはｐｙｒ ピリジン； ＰＹＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロリン酸； ｔ−Ｂｕ ｔｅｒｔ−ブチル； ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド； ＲＰＬＣ 逆相液体クロマトグラフィー ＴＢＳＣｌ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド； ＦＴＡ トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ テトラヒドロフラン； （商標）Ｓ テトラメチルシラン； Ｔｒ トリチル
【０１０６】 連続的順序でこれらの反応を使用して本発明の化合物を得ることができるか、
これらの反応を使用して、スキームに記載のアルキル化反応によって連続的に連
結されるフラグメントを合成することができる。（Ｒ）または（Ｓ）立体化学に
ついて以下のスキームおよび概要で考察および例示手順を、本発明の化合物の調
製で使用することができる。
【０１０７】 スキームの概要 スキーム１は、代表的な３−アミノピロリジノンの合成を詳述する。この場合
、ベンジルアルコール１をトルエン中でのＤＰＰＡおよびＤＢＵでの処理によっ
てベンジルアジドに変換する。ＬＡＨによるこのアジドの還元によってベンジル
化が起こり、ＰＹＢＯＰを使用してＢＯＣ−メチオニンに結合してアミド４が得
られる。過剰なヨードメタンでの化合物４の処理により、対応するジメチルスル
ホニウム塩が得られ、これはＴＨＦ中でのリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドでの処理後に所望のアミノピロリドンに環状化することができる。水素化分
解によるこのピロリドン５の脱保護および酢酸エチル中でのＨＣｌでの処理によ
り、塩基性３−アミノピロリドン６が得られる。
【０１０８】 スキーム１Ａは、異性体ピロリジノンの合成を示す。ＰＹＢＯＰおよびＤＩＥ
Ａでのアミン３およびＢＯＣ保護アスパラギン酸エチルエステルの処理によって
、３−アミノピロリジノン６ａの合成を開始する。得られたアミドをＬａｗｅｓ
ｓｏｎ試薬で処理してチオアミドを獲得し、ＮａＢＨ４およびＮｉＣｌ２を使用
して還元し、環状化して中間体５ａを得る。上記技術を使用して、中間体５ａを
化合物６ａに変換し、これを以下の任意のスキームにおいて塩基性３−アミノピ
ロリジノン６の基質として使用することができる。
【０１０９】 鍵となるイミダゾールカルボキシアルデヒド中間体１０の合成を、スキーム２
に示す。ブロモトルエン中間体７から出発して、パラジウム触媒シアン化反応、
およびＮＢＳでのベンジルのブロム化により、臭化ベンジル８が得られる。この
臭化物を使用して、アセトニトリル中でトリチル保護イミダゾール誘導体をアル
キル化し、得られたイミダゾリウム塩をＭｅＯＨでの処理によって脱トリチル化
して、１，５−二置換イミダゾール９を得る。アセチルエステル９の鹸化および
改変Ｓｗｅｒｎ条件によって所望のアルデヒド１０が得られる。
【０１１０】 次いで、スキーム３に示すように、還元アミン化を介してアミン６とアルデヒ
ド１０とをカップリングする。得られた第二級アミン１１を、ＤＭＦ中でＣｓＣ
Ｏ３と処理して、環状化生成物１２が得られる。
【０１１１】 スキーム３Ａは、Ｒ２置換基がフッ素原子に対してオルトまたはパラ位のいず
れかで電子吸引性部分ではない場合に使用される合成ストラテジーを示す。電子
吸引性部分の非存在下では、ウルマン反応を介して分子内環状化を行うことがで
きる。したがって、イミダゾリルメチルアセテートを、適切に置換したハロベン
ジルブロミドで処理して、１−ベンジルイミダゾリル中間体９ａが得られる。中
間体９ａのアセテートの機能性をアルデヒドに変換して、中間体９ａに還元的に
カップリングした。標準的なウルマン条件カップリングにより、本発明の化合物
１２ａを得た。
【０１１２】 スキーム４は、構造１２のクロロ置換アナログの合成を示す。この場合、３，
５−ジクロロフェノールをベンジル化して化合物１４を獲得し、対応するグリニ
ャール試薬に編化後二酸化炭素で反応を停止して安息香酸１５が得られる。この
酸のＬＡＨでの還元により、対応するベンジルアルコール１６が得られ、これを
スキーム１でのアルコールと同一の反応順序に供して、最終的に所望の大環状２
３が得られる。
【０１１３】 スキーム５では、ＥＤＣおよびＨＯＢＴのＤＭＦ溶液を使用して、ヒドロキシ
安息香酸２４を（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジ
ン（ＴＣＩ、ＵＳＡから市販）にカップリングする。得られた化合物２５を脱保
護し、アルデヒド１０で還元的にアルキル化して構造２７が得られる。塩基とし
てＣｓ２ＣＯ３でこのフェノールを環状化して、最終生成物２８を得る。
【０１１４】 化合物２８のスルホンアミドアナログをスキーム６に示す。合成をブロモベン
ゼン２９から開始し、Ｍｇで処理してグリニャール試薬を獲得し、二酸化硫黄と
反応させて、スルフィネート誘導体３０が得られる。これをスルフリルクロリド
で処理して、対応するスルホニルクロリドを獲得し、適切なピロリジン誘導体と
反応させて、スルホンアミド３１が得られる。水素化分解によるスルホンアミド
の脱保護、その後のＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌでの処理によりアミンヒドロクロリ
ド３２が得られ、これを先のスキームで使用した標準的な手順に供して所望の大
環状スルホンアミド３４が得られる。
【０１１５】 イミダゾールに隣接するベンジル位が置換された大環状１２の別の誘導体の合
成をスキーム７に示す。この例では、ベンズアルデヒド３５へのメチルマグネシ
ウムブロミドの添加により、第二級アルコール３６が得られる。ジクロロメタン
中でアルコール３６の混合物、適切に保護されたイミダゾール、およびＤＩＥＡ
をトリフルオロメタンスルホン酸（Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）で処理して、イ
ミダゾリウム塩３７を獲得し、メタノリシス後、化合物３８が得られる。シリル
エーテルの切断および得られたアルコールの参加により、アルデヒド３９が得ら
れ、アルデヒド１０と同様に処理して、大環状アナログ４１を得ることができる
。
【０１１６】 大環状１２中の別のベンジル位で置換されたアナログの合成法を、スキーム８
および９で詳述する。この経路は、ブロミド２９からのグリニャール試薬の形成
およびこの有機金属誘導体と３−クロロベンズアルデヒドとの反応から始まる。
スキーム１と類似の順序の適用により、アルコール４２がピロリジノン誘導体４
６（ジアステレオマーの混合物）に変換される。この段階で、ベンジル保護基を
取り除き、ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離する。スキーム
８に記載のように、ジアステレオマーＢについて、アセトニトリル中でのＫＦ−
アルミナを使用した改変環状化条件により最終生成物５０が得られる。スキーム
９に示すように、ジアステレオマーＡについて、標準的な脱保護手順、還元アル
キル化、およびＣｓ２ＣＯ３媒介環状化の適用により、最終生成物５４が得られ
る。単純なフェニル置換大環状（スキーム９の構造５４など）を得るために、ク
ロロ置換基を付随して取り除くための５０気圧の水素圧下でベンジルエーテル４
６の水素化分解を行う。脱クロロ誘導体５１をスキーム８と類似の順序に供して
最終大環状５４が得られる。
【０１１７】 スキーム１０は、ナフチル中間体６３を示す。ＢＯＣおよびメシレート基での
アミノナフトール５５の保護後に構造５７が得られ、酢酸中でのＮ−ブロモスク
シンイミドでの処理により、ブロモ誘導体５８が誘導される。次いで、メシレー
ト基をＮａＯＨでの処理によって除去し、遊離フェノールをｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテル５９に変換する。カルバメート保護基の標準的な除去によ
りアニリン６０が得られ、その後ＰＹＢＯＰを使用した（Ｒ）−ＢＯＣ−メチオ
ニンへのカップリングにより６１が得られる。化合物６１の過剰なヨードメタン
での処理により対応するジメチルスルホニウム塩が得られ、これはＴＨＦ中での
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドでの反応により所望のアミノピロリジ
ノンに環状化することができる。ＴＨＦ中でＴＢＡＦを使用したこのピロリジノ
ン６２の脱保護および酢酸エチル中でのＨＣｌでの処理により、塩基性３−アミ
ノピロリジノン６３が誘導される。
【０１１８】 大環状ピロリジノン６５の合成をスキーム１１に示す。中間体６３をアルデヒ
ド１０で還元アルキル化してフェノール６４が得られる。このフェノール６４の
塩基としての炭酸セシウムでの環状化により、最終生成物６５が誘導される。
【０１１９】 スキーム１２は化合物７０の合成を示す。臭化ベンジル８を使用して、アセト
ニトリル中でトリチル保護イミダゾール誘導体をアルキル化し、得られたイミダ
ゾリウム塩をメタノールでの処理によって脱トリチル化して１，５−二置換イミ
ダゾール６６が得られる。ＴＨＦおよび水中のＬｉＯＨでのイミダゾール６６の
処理により、リチウ塩６７が得られた。ＤＭＦ中でＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびＤ
ＩＥＡを使用してリチウム塩６７を中間体６８にカップリングする。次いで、得
られた化合物６９を炭酸セシウムのＤＭＳＯ溶液を使用して環状化し、最終生成
物７０が得られる。
【０１２０】 スキーム１３は、最終生成物７２を得るためのＨ２ＣＯおよびＮａＣＮＢＨ３ のＤＩＥＡおよびメタノール溶液を使用した化合物７０のアルキル化を示す。
【０１２１】 化合物７４の合成を、スキーム１４に示す。化合物６５をＤＭＦ中での［２−
（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−１−エチニル］シクロプロパンおよびテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムでの処理により化合物７３が得られる
。Ｈ２、Ｐｔ−Ｃ、およびエタノールでの化合物７３の処理により、最終生成物
７４が得られる。
【０１２２】 スキーム１５は、化合物８２の合成を示す。化合物５７をＨＣｌおよびＥｔＯ
Ａｃでの処理によりアミン７５が得られる。次いで、アミン７５をＰＹＢＯＰお
よびＤＩＥＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液を使用したＢＯＣ−メチオニンへのカップリン
グにより中間体７６が得られる。過剰なヨードメタンでの中間体７６の処理によ
り、対応するジメチルスルホニウム塩が得られ、これをＴＨＦ溶液中でのリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミドの反応により所望のアミノピロリジノンに環
状化することができる。次いで、このピロリジノン７７のＬａｗｅｓｓｏｎ試薬
のトルエン溶液での処理により、チオアミド７８が得られる。レーニーニッケル
のエタノール溶液での処理により保護ピロリジン７９が得られる。次いで、ピロ
リジン７９をＴＢＡＦおよびＴＨＦでの処理後、ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃでの処
理により、脱保護アミノピロリジン８０が得られる。アミノピロリジン８０の還
元アルキル化により化合物８１が得られ、これを炭酸セシウムおよびＤＭＦを使
用した環状化により最終生成物８２が得られる。
【０１２３】 先に記載の化合物由来の有用な中間体イミダゾール８４およびアルコール８６
の合成をそれぞれスキーム１６Ａおよびスキーム１６Ｂに示す。スキーム１７に
記載のように、大環状構造９５の合成にこれらの中間体を利用することができる
。脱保護後、標準的なＥＤＣ媒介条件を使用して、アミノピロリジノン８８を８
４にカップリングする。次いで、ＴＢＳ保護基をより頑強なＴＢＤＰＳエーテル
に交換し、その後Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させてチオアミド９１を得る。こ
のチオアミドをレーニーニッケルを使用して脱硫し、得られたアミンを対応する
ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート９２に変換する。次いで、９２とアルコール８６
とのＣＨ２Ｃｌ２混合液を、ＤＩＥＡの非存在下でトリフルオロメタンスルホン
酸無水物と反応させて、メタノールの混合後に化合物９３が得られる。ＴＢＡＦ
を使用したシリルエーテルの標準的な除去によりフェノール９４が得られ、これ
を通常の環状化および脱保護条件に供して最終化合物９５が得られる。
【０１２４】 スキーム１８では、イミダゾール環の別の置換パターンを使用した化合物の合
成を詳述する。ヨードイミダゾール誘導体９６を、ＥｔＭｇＢｒでの処理によっ
て対応するグリニャール試薬に変換し、この有機金属を無水物８５に添加して、
第二級アルコール９７が得られる。酸化マンガン（ＩＶ）を使用してこれの対応
するケトンへの酸化を行い、このケトンをＭｅＭｇＢｒと反応させて第三級アル
コール９９が得られる。グリコール酸メチル由来のトリフレートでのイミダゾー
ルのアルキル化およびその後のメタノリシスによりエステル１００が得られ、こ
れを水酸化リチウムで鹸化する。得られたカルボキシレートをアミノピロリジノ
ン６８にカップリングし、カップリングした生成物１０２を炭酸セシウムを利用
した環状化により大環状１０３が得られる。
【０１２５】 一定の大環状化合物の調製に有用なカルボン酸１０９およびアルデヒド１１１
の合成をスキーム１９に詳述する。ウロカニン酸１０４を酸性メタノールでの処
理によってエステル化し、パラジウム−炭素触媒で水素化して、プロピネート誘
導体１０６が得られる。トリチル基での標準的な位置選択的保護により化合物１
０７が得られ、適切な臭化ベンジルでの処理により、トリチル基のメタノール除
去後にエステル１０８が得られる。水酸化リチウムでのこのエステルの鹸化によ
り、所望の酸塩１０９が得られる。標準的なＥＤＣカップリング条件を使用して
リチウム塩１０９を対応するＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換し、このアミドのＤＩ
ＢＡＬでの還元によりアルデヒド１１１が得られる。
【０１２６】 大環状への第３の芳香族炭素環式部分の組み込みによって特徴づけられる本発
明の化合物の合成をスキーム２０に示す。適切に置換された２−ベンジルオキシ
フェノール１１３および適切に置換された２−ニトロベンゼンクロリド１１２か
ら３工程で調製されたベンジルオキシフェノキシアニリン１１５を、ＰＹＢＯＰ
を使用してＢＯＣ−メチオニンにカップリングして、アミド１１６が得られる。
過剰のヨードメタンでのアミド１１６の処理により、対応するジメチルスルホニ
ウムが得られ、これをＴＨＦ溶液中でのリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの反応により所望のアミノピロリジノン１１７に環状化することができる。水
素化分解およびＨＣｌの酢酸溶液での処理によるこのピロリジノン１１７の脱保
護により、３−アミノピロリジノン１１８が誘導される。次いで、３−アミノピ
ロリジノン１１８を、上記スキーム（特に、スキーム３）に記載の技術を使用し
て最終生成物１２０に変換することができる。
【０１２７】 スキーム２１〜２４は、変数Ｗがピリジル部位として存在する本発明の化合物
の合成に有用な適切に置換されたアルデヒドの合成を示す。変数Ｗについての他
の複素環部分を組み込んだアルカノール調製用の類似の合成ストラテジーはまた
、当業者に既知である。
【０１２８】
【化９４】
【０１２９】
【化９５】
【０１３０】
【化９６】
【０１３１】
【化９７】
【０１３２】
【化９８】
【０１３３】
【化９９】
【０１３４】
【化１００】
【０１３５】
【化１０１】
【０１３６】
【化１０２】
【０１３７】
【化１０３】
【０１３８】
【化１０４】
【０１３９】
【化１０５】
【０１４０】
【化１０６】
【０１４１】
【化１０７】
【０１４２】
【化１０８】
【０１４３】
【化１０９】
【０１４４】
【化１１０】
【０１４５】
【化１１１】
【０１４６】
【化１１２】
【０１４７】
【化１１３】
【０１４８】
【化１１４】
【０１４９】
【化１１５】
【０１５０】
【化１１６】
【０１５１】
【化１１７】
【０１５２】
【化１１８】
【０１５３】
【化１１９】
【０１５４】
【化１２０】
【０１５５】 上記スキームに記載の構造を単純にするために、置換基の多数の表示（すなわ
ち、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８など）を、常に含めているわけではない。しかし、上記の
式Ａ〜Ｄに認められるように、上記のそれぞれの環の周囲には独立して選択され
たいくつかの置換基が存在し得ることが理解される。
【０１５６】 本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物はファルネシル−タンパク質
トランスフェラーゼの選択的インヒビターである。化合物は、例えば、そのイン
ビトロファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害活性が実施例７１に記
載のアッセイによって評価されるように、実施例７２に記載のアッセイにおける
ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型に対する同一の化合物の
インビトロ活性よりも少なくとも１００倍高い。好ましくは、ゲラニルゲラニル
−タンパク質トランスフェラーゼＩ型阻害およびファルネシル−タンパク質トラ
ンスフェラーゼ阻害と比較した場合、選択タンパク質は、酵素活性の１つよりも
少なくとも１０００倍高い活性を示す。
【０１５７】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの選択的インヒビターは、さら
に、 ａ）ｈＤＪタンパク質のファルネシル化の阻害についてのＥＣ５０よりも約１
００倍高い新規に合成されたＫ−Ｒａｓタンパク質のプレニル化阻害についての
ＩＣ５０（インビトロ阻害活性の指標）によって特徴づけられることも好ましい
。このようなＩＣ５０およびＥＣ５０を測定する場合、実施例７６に記載のアッ
セイを利用することができる。
【０１５８】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの選択的インヒビターは、さら
に ｂ）細胞中のｈＤＪタンパク質のファルネシル化阻害についてのＥＣ５０より
も少なくとも１００倍高い細胞中のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存活性化
阻害についてのＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大きさ）によって特徴づけられ
ることも好ましい。
【０１５９】 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの選択的インヒビターは、さら
に ｃ）細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存活性
化に対する阻害活性（ＩＣ５０）よりも少なくとも１／１０００倍未満の細胞中
のＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ依存活性化に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活
性の大きさ）によって特徴づけられることも好ましい。ＭＡＰキナーゼのＲａｓ
依存活性化を測定する場合、実施例７５に記載のアッセイを利用することができ
る。
【０１６０】 本発明の別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ファルネシル−タン
パク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラ
ーゼＩ型の二重インヒビターである。このような二重インヒビターを、クラスＩ
Ｉプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターと呼ぶことができ、イ
ンビトロアッセイでアッセイした場合一定の特徴を示すが、これは使用されたア
ッセイの型に依存する。
【０１６１】 ＳＥＡＰアッセイ（例えば、実施例７５に記載）では、二重インヒビター化合
物は細胞中でのＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存活性化に対して約１２μＭ
低いインビトロ阻害活性（ＩＣ５０）を有することが好ましい。
【０１６２】 クラスＩＩプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターを、 ａ）細胞中のタンパク質ｈＤＪのファルネシル化阻害についてのＩＣ５０の０
．１〜１００倍の細胞中のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存活性化阻害につ
いてのＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大きさ）および ｂ）構成的にＳＥＡＰタンパク質を発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドで
トランスフェクトした細胞中のＳＥＡＰタンパク質の発現に対する阻害活性（Ｉ
Ｃ５０）の１／５未満の細胞中のＭＡＰキナーゼのＫ４Ｂ−Ｒａｓ依存活性化阻
害についてのＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大きさ）によっても特徴づけるこ
とができる。
【０１６３】 クラスＩＩプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターを、 ａ）細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存活性
化に対して１／２未満であるが、１／２０，０００を超える細胞中のＭＡＰキナ
ーゼのＨ−Ｒａｓ依存活性化阻害に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大き
さ）および ｂ）構成的にＳＥＡＰタンパク質を発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドで
トランスフェクトした細胞中のＳＥＡＰタンパク質の発現に対する阻害活性（Ｉ
Ｃ５０）の１／５未満の細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存活
性化に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大きさ）によっても特徴づけるこ
とができる。
【０１６４】 クラスＩＩプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターを、 ａ）細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）依存活性
化に対して１／１０未満であるが、１／２，５００を超える細胞中のＭＡＰキナ
ーゼのＨ−Ｒａｓ依存活性化阻害に対するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大き
さ）および ｂ）構成的にＳＥＡＰタンパク質を発現するｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドで
トランスフェクトした細胞中のＳＥＡＰタンパク質の発現に対する阻害活性（Ｉ
Ｃ５０）の１／５未満の細胞中のＭＡＰキナーゼのＨ−Ｒａｓ−ＣＶＬＬ依存活
性化に堆するＩＣ５０（インビトロ阻害活性の大きさ）によっても特徴づけるこ
とができる。
【０１６５】 プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター活性ならびに細胞中
のＭＡＰキナーゼのＲａｓ依存活性化に対する本発明の方法で利用された本発明
の組み合わせ組成物の測定法を、実施例７５に記載する。
【０１６６】 さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トラ
ンスフェラーゼのインヒビターよりもゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフ
ェラーゼＩ型のインヒビター方がより強力なインヒビターであり得る。
【０１６７】 本発明の化合物は、哺乳動物（特に、ヒト）用の作用物質として有用である。
これらの化合物を、癌治療のために患者に投与することができる。本発明の化合
物で治療することができる癌の型の例には、直腸結腸癌、膵外分泌癌、骨髄性白
血病、および神経腫が含まれるが、これらに限定されない。このような腫瘍は、
ｒａｓ遺伝子自体の変異、Ｒａｓ活性を調節することができるタンパク質（すな
わち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂ１、ｌｃｋ、
ｆｙｎ）中の変異、または他の機構によって起こり得る。
【０１６８】 本発明の化合物は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼおよび癌遺
伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明の化合物はまた、腫
瘍脈管形成を阻害して腫瘍増殖に影響を与えることができる（Ｊ．Ｒａｋら、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５〜４５８０、１９９５）。本発
明の化合物のこのような抗脈管形成性はまた、網膜血管新生に関連する視覚欠損
症の治療に有用であり得る。
【０１６９】 本発明の化合物はまた、他の遺伝子中の癌遺伝子変異の結果として（すなわち
、Ｒａｓ遺伝子自体は癌遺伝子形態への変異によって活性化されない）Ｒａｓタ
ンパク質が異常に活性化される他の増殖性疾患（良性および悪性の両方）の阻害
に有用であり得るが、前記阻害は、このような治療を必要とする哺乳動物への有
効量の本発明の化合物の投与によって達成される。例えば、組成物は、良性増殖
障害である神経線維腫症の治療に有用である。
【０１７０】 本発明の化合物はまた、一定の感染症の治療、特にデルタ肝炎および関連ウイ
ルスの治療に有用であり得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５６
、１３３１〜１３３３、１９９２）。
【０１７１】 本発明の化合物はまた、新内膜形成阻害による経皮的経管的冠状動脈形成術後
の再狭窄の予防に有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ、１、５４１〜５４５、１９９５）。
【０１７２】 本発明の化合物はまた、腎多嚢胞症の治療および予防に有用であり得る（Ｄ．
Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔ
ｈｏｌｏｇｙ、１４２、１０５１〜１０６０、１９９３およびＢ．Ｃｏｗｌｅｙ
，Ｊｒ．ら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、２、Ａ３１６０、１９８８）。
【０１７３】 本発明の化合物はまた、真菌感染症の治療に有用であり得る。
【０１７４】 本発明の化合物はまた、血管平滑筋細胞増殖のインヒビターとして有用であり
得るので、動脈硬化症および糖尿病血管疾患の予防および治療に有用である。
【０１７５】 本発明の化合物はまた、子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血、および子宮内
膜増殖症の予防および治療に有用であり得る。
【０１７６】 本明細書中に記載のこのような予防法および治療法では、本発明のプレニル−
タンパク質トランスフェラーゼインヒビターを、治療条件に対する特定の有用性
について選択される他の周知の治療薬と同時投与することができる。例えば、プ
レニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターは、卵巣の活性を抑制し、
且つ子宮内膜組織の増殖を遅らせることが既知の薬物とのさらなる組み合わせに
有用であり得る。このような薬物には、経口避妊薬、プロゲスチン、ダナゾール
、およびＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）アゴニストが含まれるが、こ
れらに限定されない。
【０１７７】 プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの投与を、適切ならば
子宮内膜症の外科的治療（置き違えられた子宮内膜組織などの外科的除去など）
と組み合わせることもできる。
【０１７８】 本発明の化合物はまた、角膜炎症のインヒビターとして有用であり得る。これ
らの化合物は、焼灼術誘導角膜炎症に起因する角膜混濁の治療を改良することが
できる。本発明の化合物はまた、角膜浮腫および新血管形成の縮小に有用であり
得る。（Ｋ．Ｓｏｎｏｄａら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．
Ｓｃｉ．、１９９８、第３９巻、２２４５〜２２５１）。
【０１７９】 本発明の化合物を、単独または好ましくは標準的な薬学的実用に従って薬学的
組成物中で薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて
、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与することができる。化合物を、経口また
は非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および局所投与経路を含む）
で投与することができる。
【０１８０】 さらに、本発明の化合物を、ゲル排除機構（ＧＥＭ）デバイス（１９９９年７
月２０日に提出された米国特許出願番号６０・１４４，６４３（本明細書中で参
考として援用される）に記載）を使用して投与を必要とする患者に投与すること
ができる。
【０１８１】 本明細書中で使用される、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物
および直接的または間接的に特定量の特定成分の組み合わせに起因する任意の生
成物を含むことが意図される。
【０１８２】 有効成分を含む薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、菓子錠剤、水性も
しくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬カプセルもしくは軟カプ
セル、またはシロップもしくはエリキシルとしての経口での使用に適切な形態で
あり得る。経口用が意図される組成物を、当該分野で既知の任意の薬学的組成物
の製造法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に的確で味
の良い調製物を作製するための甘味料、香料、着色料、および防腐剤からなる群
から選択される１つまたは複数の作用物質を含むことができる。錠剤は、錠剤の
製造に適切な無毒の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した有効成分を含む。これ
らの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど）、顆粒化剤および崩
壊剤（例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンス
ターチ、またはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、またはアカシアゴム）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、またはタルク）であり得る。錠剤はコートしなくて
もよく、薬物の不快な味を隠すか胃腸管での崩壊および吸収を遅延させるために
既知の技術でコートして長期間作用を持続させることができる。たとえば、水溶
性味覚マスキング剤（ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシ
プロピル−セルロースなど）または徐放剤（エチルセルロース、酢酸酪酸セルロ
ースなど）を使用することができる。
【０１８３】 経口用の処方物を、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬カプセルまたは有効成分が水
溶性キャリア（ポリエチレングリコール）または油性溶剤（例えば、ピーナッツ
オイル、流動パラフィン、またはオリーブオイル）と混合した軟カプセルとして
存在させることもできる。
【０１８４】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤と混合した活性剤を含む。こ
のような賦形剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）であり、分散剤
または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオ
キシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、
エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカ
エチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由
来の部分的エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来
の部分的エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエ
ート）であり得る。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（例えば、エチ
ル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つまたは複数の着色
料、１つまたは複数の香料、および１つまたは複数の甘味料（スクロース、サッ
カリン、またはアスパルテームなど）を含むことができる。
【０１８５】 油性懸濁液を、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、
またはココナッツオイル）または鉱物油（液体パラフィンなど）への有効成分の
懸濁によって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜蝋、固
形パラフィン、またはセチルアルコール）を含むことができる。甘味料（上記の
甘味料など）および香料を添加して、味の良い経口調製物を得ることができる。
これらの組成物を、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシアニソールまたはαトコフェ
ロールなど）の添加によって保存することができる。
【０１８６】 水野添加による水性懸濁液の調製に適切な分散粉末および粒子により、分散剤
または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたは複数の保存剤と混合した有効成分が得
られる。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に既に記載の作用物質
である。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、香料、および着色料）も存在しても
良い。これらの組成物を、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存す
ることができる。
【０１８７】 本発明の薬学的組成物はまた、油−水乳濁液の形態であり得る。油層は、植物
油（例えば、オリーブオイルまたはラッカセイ油）または鉱物油（例えば、流動
パラフィン）まあたはその混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在する
リン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステ
ルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および前記部
分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエート）であり得る。乳濁液はまた、甘味料、香料、保存剤
、および抗酸化剤を含むことができる。
【０１８８】 シロップおよびエリキシルを、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトール、またはスクロース）と共に処方することができる。こ
のような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、香料または着色料、および抗酸化剤を
含むことができる。
【０１８９】 薬学的組成物は、無菌注射用水溶液の形態であり得る。そのうち、使用するこ
とができる受容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナ
トリウム溶液である。
【０１９０】 無菌注射用調製物はまた、有効成分が油相に溶解する場合、無菌注射用油−水
マイクロエマルジョンであり得る。例えば、有効成分を、最初にダイズ油とレシ
チンとの混合物に溶解することができる。次いで、油剤を水およびグリセロール
混合物に導入および処理してマイクロエマルジョンを形成させる。
【０１９１】 注射用溶液またはマイクロエマルジョンを、局所的ボーラス注射によって患者
の血流に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定の循環濃度を
維持するような方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利で
あり得る。このような一定濃度を維持するために、継続的に静脈内輸送デバイス
を利用することができる。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ
−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【０１９２】 薬学的組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌注射用水性または油脂性懸濁
液の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸
濁剤を使用した既知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製
物はまた、無菌注射用溶液または懸濁液の無毒の非経口投与に受容可能な希釈剤
または溶剤（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）の溶液であり得る。さらに
、従来のように無菌の不揮発性油を、溶剤または懸濁媒体として使用する。この
目的のために、任意の無刺激性の不揮発油（合成モノまたはジグリセリド）を使
用することができる。さらに、注射用調製物にオレイン酸などの脂肪酸が使用さ
れる。
【０１９３】 式Ａの化合物を、薬物の直腸投与用の座薬の形態で投与することもできる。こ
れらの組成物を、常温で固体であるが、直腸温度で液体であるので直腸で溶けて
薬物が放出される適切な無刺激性賦形剤と薬物との混合によって調製することが
できる。このような材料には、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油
、種々の分子量のポリエチレングリコール混合物、およびポリエチレングリコー
ルの脂肪酸エステルが含まれる。
【０１９４】 局所用に、式Ａの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液
などを使用する。（この適用目的では、局所適用に洗口剤およびうがい薬が含ま
れる。）
【０１９５】 本発明の化合物を、適切な鼻腔内媒介物および送達デバイスの局所使用または
経皮経路を介して、鼻腔内形態（当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用す
る）で投与することができる。経皮送達系の形態で投与する場合、勿論、投薬量
の投与は、投薬計画を通して断続的であるよりもむしろ継続的である。本発明の
化合物を、ココアバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、種々の分子量のポ
リエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステ
ルなどの座薬用基剤として送達させることもできる。
【０１９６】 本発明の化合物をヒト被験体に投与する場合、通常、医師が１日投与量を決定
するが、これは年齢、体重、性別、および各患者の応答、ならびに患者の症状の
重症度によって一般的に変化する。
【０１９７】 １つの例示的な適用では、適量の化合物を癌治療を受ける哺乳動物に投与する
。約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日と約６０ｍｇ／ｋｇ体重／日との間、好ましくは
０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日と約４０ｍｇ／ｋｇ体重／日との間の量を投与する。
【０１９８】 本発明の化合物を、治療条件に対するその特定の有用性によって選択した他の
周知の治療薬と同時投与することができる。例えば、本発明の化合物を、治療条
件に対するその特定の有用性によって選択した他の周知の癌治療薬と同時投与す
ることができる。このような治療薬の組み合わせには、本発明のファルネシル−
タンパク質トランスフェラーゼインヒビターと抗腫瘍薬との組み合わせが含まれ
る。このような抗腫瘍薬とファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼとの組
み合わせを他の癌および／または腫瘍治療法（放射線療法および手術を含む）と
組み合わせて使用することができることもまた理解される。ここで述べられるい
ずれの治療薬もまた、本発明の化合物と抗腫瘍薬との組み合わせで使用すること
ができることもさらに理解される。
【０１９９】 抗腫瘍薬の例には、一般に、微小管安定剤（パクリタキセル（タキソール（商
標）としても既知）、ドセタキセル（タキソテル（商標）としても既知）、エポ
チロンＡ、エポチロン、デソキシエピチロンＡ、デソキシエピチロンＢ、または
その誘導体など）；微小管破壊薬；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマス
タード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、およびアルキル化作用
を有する他の化合物（ニトロソ尿素、シスプラチン、およびダカルバジンなど）
）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリンまたはピリミジンアンタゴニスト）；エ
ピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼインヒビター；プロカルバ
ジン；ミトザントロン；白金配位複合体；生物学的応答変更因子および増殖イン
ヒビター；分裂インヒビター（例えば、ビンカアルカロイドおよびポドフィロト
キシン誘導体）；細胞傷害性抗生物質；ホルモン／抗ホルモン治療薬、造血増殖
因子、および抗体（トラストウズマブ（ヘルセプチン（商標）など））が含まれ
る。
【０２００】 抗腫瘍薬のクラスの例には、例えば、薬物のアントラサイクリンファミリー、
ビンカ薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞傷害性ヌクレオシド、タキサ
ン、エポチロン、ジスコデルモリド、薬物のプテリジンファミリー、ジイネン、
およびポドフィロトキシンが含まれる。これらのクラスの特に有用なメンバーに
は、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテ
リン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマ
イシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン
、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポド−フィ
ロトキシン誘導体（エトプシド、リン酸エトプシドまたはテニポシドなど）、メ
ルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロ
イロシンなどが含まれる。他の有用な抗腫瘍薬には、エストラムスチン、シスプ
ラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェ
ン、イホスアミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビ
ン、イダトレキセート、トリメトレキセート、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナ
ーゼ、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、スト
レプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（
ＣＣＮＵ）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メト
トレキセート、ブレオマイシン、クロラムブシル、カンプトセシン、ＣＰＴ−１
１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルウタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピ
リドベンゾイミドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが含
まれる。抗腫瘍薬または化学療法薬の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａ
ｒｔ、「悪心および嘔吐：最近の研究および臨床の進歩」、Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃ
ｚｙｋら編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒ
ｉｄａ、ＵＳＡ、１９９１、１７７〜２０３（特に、１８８）に記載されている
。Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ
ｓ、６８（１）、１６３〜１７２、１９８４もまた参照のこと。
【０２０１】 抗腫瘍薬の好ましいクラスはタキサンであり、好ましい抗腫瘍薬はパクリタキ
セルである。
【０２０２】 本発明の化合物を、急性、遅延性、遅延相、および予測的嘔吐を含む悪心また
は嘔吐を治療するための制吐薬と共に使用することができ、これは本発明の化合
物のみまたは放射線療法との使用に起因し得る。嘔吐の予防または治療のために
、本発明の化合物を、他の制吐薬、特に、ニューロキニン−１レセプターアゴニ
スト、５ＨＴ３レセプターアゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、ト
ロピセトロン、およびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト（
バクロフェンなど）、または糖質ステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、
ケナログ、アリストコート、ナサリド、プレフェリド、ベネコルテン、または米
国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，
５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９
９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号、および同第３，７４９，７１２号
などに記載のその他の薬物など）と共に使用することができる。嘔吐の治療また
は予防のために、ニューロキニン−１レセプターアンタゴニスト、５ＨＴ３レセ
プターアンタゴニスト、および糖質ステロイドを用いた連続治療が好ましい。
【０２０３】 本発明の化合物と共に使用されるニューロキニン−１レセプターアンタゴニス
トは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、
同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９
５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６
，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号、欧州特許
公開番号ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６
６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４
９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７
３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５
１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５
６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５
７７３９４、０５８５９１３、０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９
３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６
９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７
５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２、およ
び０７７６８９３、ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５
７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６
０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０
６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００
３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１
１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１０
０７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９
０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４
４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２
５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４
４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０
１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１
３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５
９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６
７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４
０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７
９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５
３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８
１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２
５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０
６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５
１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０
５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１
６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９
３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１
５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４
６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９
９４２、および９７／２１７０２、および英国特許出願番号２２６６５２９、２
２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１
４４、２２９３１６８、２２９３１６９、および２３０２６８９に完全に記載さ
れている。このような化合物の調製は、上記の特許および公開書類に完全に記載
されている。
【０２０４】 本発明の化合物と共に使用するための特に好ましいニューロキニン−１レセプ
ターアンタゴニストは、２（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４
−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホ
リンまたはその薬学的に受容可能な塩（米国特許第５，７１９，１４７号に記載
）である。
【０２０５】 癌治療のために、別の薬学的に活性な作用物質と共に本発明の化合物を使用す
ることが望ましい。本発明の化合物および他の薬学的に活性な作用物質を同時、
連続的、またはその組み合わせで患者に投与することができる。例えば、本発明
の化合物を、他の活性作用物質と組み合わせて直接投与することができるか、他
の活性作用物質の投与前、同時、または投与後に投与することができる。一般に
、このような組み合わせで使用される現在利用可能な既知の治療薬の投薬形態が
適切である。
【０２０６】 例えば、本発明の化合物は、組み合わせ調製物中で別の治療薬（本発明の化合
物および放射線療法の使用に関連する嘔吐の緩和における同時、分離、または連
続的使用のための制吐剤など）と共に存在することができる。このようアン組み
合わせ調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。好ましい組み合わせ
は、本発明の化合物および上記の制吐剤を含む。
【０２０７】 癌を治療するために、外部適用ビームまたは小さな放射能源の移植のいずれか
によって送達されるＸ線またはγ線を含む放射線治療を、本発明のプレニル−タ
ンパク質トランスフェラーゼのインヒビターのみと組み合わせて使用することも
できる。
【０２０８】 さらに、本発明の化合物はまた、１９９７年１０月２３日に公開されたＷＯ
９７／３８６９７（本明細書中で参考として援用される）に記載のように、放射
線増感剤として有用であり得る。
【０２０９】 本発明の化合物はまた、細胞表面増殖因子レセプターと細胞増殖が開始される
核シグナルとが関連するシグナル経路の一部の他のインヒビターと組み合わせに
有用であり得る。従って、本発明の化合物を、ファルネシル−タンパク質トラン
スフェラーゼ活性のファルネシルピロリン酸競合インヒビターと組み合わせるか
Ｒａｆアンタゴニスト活性を有する化合物と組み合わせて利用することができる
。本発明の化合物を、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの選択的
インヒビターである化合物と同時に投与することもできる。
【０２１０】 特に、本発明の化合物がファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの選択
的インヒビターである場合、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの
選択的インヒビターである化合物との同時投与により、治療効果を改善すること
ができる。
【０２１１】 特に、以下の特許および公開書類に開示の化合物は、本発明の組成物のファル
ネシルピロリン酸競合インヒビター成分として有用であり得る：米国特許出願番
号０８／２５４，２２８および０８／４３５，０４７。これらの特許および公開
書類は、本明細書中で参考として援用される。
【０２１２】 ２つまたはそれ以上のタンパク質基質−競合インヒビターおよびファルネシル
ピロリン酸−競合インヒビターの同時、連続的、または任意の順序での投与を包
含する本発明の方法の実施において、このような投与は、経口または非経口（静
脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、および局所投与経路を含む）であり得る。
このような投与経路が経口であることが好ましい。このような投与が経口で且つ
同時であることがより好ましい。タンパク質基質−競合インヒビターおよびファ
ルネシルピロリン酸−競合インヒビターが連続的に投与される場合、それぞれの
投与は同一の方法であっても異なる方法であってもよい。
【０２１３】 本発明の化合物はまた、１９９８年４月６日提出の米国特許出願番号０９／０
５５，４８７および１９９８年１０月１５日公開のＷＯ９８／４４７９７（本明
細書中で参考として援用される）に記載のインテグリンアンタゴニストとの組み
合わせに有用であり得る。
【０２１４】 本明細書中で使用される、用語「インテグリンアンタゴニスト」は、脈管形成
の調節または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関連するインテグリンへの生理学的
リガンドの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、反作用する化合物をいう。
特に、この用語は、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的
に拮抗するか、阻害するか、反作用する化合物、αｖβ３インテグリンおよびα
ｖβ５インテグリンの両方への生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗するか、
阻害するか、反作用する化合物、または毛細管内皮細胞上に発現する特定のイン
テグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、反作用する化合物をいう。この用語
はまた、α１β１、α２β１、α５β１、およびα６β４インテグリンのアンタ
ゴニストをいう。この用語はまた、αｖβ３インテグリン、αｖβ５インテグリ
ン、α１β１、α２β１、α５β１、およびα６β４インテグリンの任意の組み
合わせのアンタゴニストをいう。本発明の化合物はまた、脈管形成の阻害により
腫瘍細胞の増殖および侵襲性を阻害する他の作用物質（アンギオスタチンおよび
エンドスタチンが含まれるが、これらに限定されない）との使用に有用であり得
る。
【０２１５】 本発明の化合物はまた、癌治療のための３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリ
ル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）のインヒビターと組み
合わせに有用であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害活性を有する化合
物を、当該分野で周知のアッセイの使用によって容易に同定することができる。
例えば、米国特許第４，２３１，９３８号の第６段落およびＷＯ８４／０２１３
１の３０〜３３頁に記載されているか引用されているアッセイを参照のこと。用
語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」および「ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼのインヒビター」は、本明細書中で使用される場合、同一の意味を有する
。
【０２１６】 使用することができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターの例には、ロ
バスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第
４，２９４，９２６号、同第４，３１９，０３９号を参照のこと）、シンバスタ
チン（ＺＯＣＯＲ（商標）；米国特許第４，４４４７８４号、同第４，８２０，
８５０号、同第４，９１６，２３９号を参照のこと）、プラバスタチン（ＰＲＡ
ＶＡＣＨＯＬ（商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８
５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号、および同第５
，１８０，５８９号を参照のこと）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（商標）；
米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９
，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，
２９０，９４６号、同第５，３５６，８９６号を参照のこと）、アトルバスタチ
ン（ＬＩＰＩＴＯＲ（商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８
１，８９３号、同第５，４８９，６９１号、同第５，３４２，９５２号を参照の
こと）、およびセリバスタチン（リバスタチンおよびＢＡＹＣＨＯＬ（商標）と
しても既知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）が含まれるが、こ
れらに限定されない。これらの構造式および本発明の方法で使用することができ
るさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ、
「コレステロール降下剤」、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、８５
〜８９（１９９６年２月５日）の８７頁および米国特許第４，７８２，０８４号
および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で使用される、
用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター」には、全ての薬学的に受容可
能なラクトンおよび開環酸形態（すなわち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成
している場合）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の
塩およびエステル形態が含まれるので、このような塩、エステル、開環酸ラクト
ン形態が本発明の範囲内に含まれる。ラクトン部分およびその対応する開環酸形
態を構造Ｉおよび構造ＩＩとして以下に示す。
【０２１７】
【化１２１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターでは、開環酸形態が存在し得る場合
、好ましくは塩およびエステル形態を開環酸から形成することができ、全てのこ
のような形態が、本明細書有で使用される用語「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビター」の意味の範囲内に含まれる。好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼインヒビターは、ロバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、最も好
ましくはシンバスタチンである。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターに関
する本明細書中の用語「薬学的に受容可能な塩」は、一般に遊離酸と適切な有機
または無機基剤との反応によって調製される本明細書中で使用される化合物の無
毒の塩、特に、陽イオン（ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、
リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびテトラメチルアンモニウムなど）から形
成される塩ならびにアミン（アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカ
ミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−
メチル−ベンズイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン、およびトリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタンなど）から形成される塩を意味する。ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼインヒビターの塩形態のさらなる例には、酢酸塩、ベンゼンス
ルホナート、安息香酸塩、炭酸水素塩、亜硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、
臭化物、エデト酸カルシウム、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩
、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシレート、エストラート、
エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グ
リコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロブロ
ミド、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオエート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、
メシラート、メチル硫酸塩、ムカート、ナプシナート、硝酸塩、オレイン酸塩、
シュウ酸塩、パマオート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン
酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸
塩、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリエチオダイド、および吉草酸塩
を含み得るが、これらに限定されない。
【０２１８】 記載のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのエステル誘導体は、温血
動物の血流に吸収された場合プロドラッグとして作用することができ、薬物形態
を放出するためにこのような様式で切断され、薬物に改良された治療効果を付与
する。
【０２１９】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、腎多嚢胞病、デルタ肝炎の
感染ならびに関連するウイルスおよび真菌感染の治療および予防に有効な作用物
質との組み合わせに有用であり得る。
【０２２０】 固定用量で処方する場合、このような組み合わせ生成物は、上記の投薬量範
囲内の本発明の組み合わせ物および認められた投薬量範囲内の他の薬学的に活性
な作用物質を使用する。あるいは、多数の組み合わせ処方物が不適切である場合
、本発明の組み合わせを既知の薬学的に受容可能な作用物質と共に連続的に使用
することができる。
【０２２１】 本発明の化合物はまた、抗腫瘍薬のプロドラッグとの組み合わせに有用であり
得る。特に、本発明の化合物を、酵素活性前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）によって
選択的に切断されるオリゴペプチドおよび抗腫瘍薬を含む結合物（「ＰＳＡ結合
物」という）と同時または連続的に投与することができる。このような同時投与
は、前立腺癌または癌細胞周囲に隣接し、癌細胞によって分泌される酵素活性Ｐ
ＳＡの存在によって特徴づけられる他の癌の治療に特に有用である。
【０２２２】 ＰＳＡ結合物であるのでこのような同時投与に有用な化合物およびその合成
法を以下の特許、係属中の特許出願、および特許公開書類（本明細書中で参考と
して援用される）で見出すことができる： １９９７年２月４日に付与された米国特許第５，５９９，６８６号、 ＷＯ９６／００５０３（１９９６年１月１１日）；１９９５年３月１５に値提
出のＵＳＳＮ０８／４０４，８３３；１９９５年６月６日提出のＵＳＳＮ０８／
４６８，１６１； １９９９年２月２日に付与された米国特許第５，８６６，６７９号； ＷＯ９８／１０６５１（１９９８年３月１９日）；１９９７年９月９日提出の
ＵＳＳＮ０８／９２６，４１２； ＷＯ９８１８４９３（１９９８年５月７日）；１９９７年１０月１４日提出の
ＵＳＳＮ０８／９５０，８０５； ＷＯ９９／０２１７５（１９９９年１月２１日）；１９９８年７月９日提出の
ＵＳＳＮ０９／１１２，６５６；および ＷＯ９９／２８３４５（１９９９年６月１０日）；１９９８年１１月１７日提
出のＵＳＳＮ０９／１９３，３６５。
【０２２３】 活性治療薬が酵素活性ＰＳＡの作用によって放出されるのでこのような同時投
与に有用であり得るプロドラッグとして説明されている化合物およびその合成法
を、以下の特許、係属中の特許出願、および公開書類（本明細書中で参考として
援用される）に見出すことができる：ＷＯ９８／５２９６６（１９９８年１１月
２６日）。
【０２２４】 確認された全ての特許、公開書類、および係属中の特許出願は、本明細書中
で参考として援用される。
【０２２５】 本発明の化合物はまた、組成物中のファルネシル−タンパク質トランスフェラ
ーゼ（ＦＰＴアーゼ）の存在および量を迅速に同定するためのアッセイの構成要
素として有用である。したがって、試験される組成物を分割し、２つの部分を既
知のＦＴＰアーゼ基質（例えば、アミノ末端にシステインを有するテトラペプチ
ド）およびファルネシルピロリン酸を含む混合物および混合物のうちの１つは本
発明の化合物を追加して接触させる。アッセイ混合物を十分な時間インキュベー
トし、アッセイ混合物の化学成分を周知の免疫学的技術、放射化学的技術、また
はクロマトグラフィー技術によって同定することができる。本発明の化合物はＦ
ＰＴアーゼの選択的インヒビターであるので、本発明の化合物を含むアッセイ中
の無負荷基質の存在と比較した本発明の化合物を含まないアッセイ混合物中の基
質の非存在または減少量は、試験される組成物中のＦＰＴアーゼ存在の指標であ
る。
【０２２６】 上記のこのようなアッセイが一定のファルネシル−タンパク質トランスフェラ
ーゼを含む組織サンプルの同定および酵素の定量に有用であることが当業者に容
易に明らかである。したがって、本発明の強力なインヒビターを、サンプル中の
酵素量を同定するための活性部位滴定アッセイに使用することができる。一連の
サンプルは、未知の量のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、過剰量の
既知のＦＰＴアーゼ基質（例えば、アミノ末端にシステインを有するテトラペプ
チド）からなり、ファルネシルピロリン酸を種々の濃度の本発明の化合物の存在
下で適当な時間インキュベートする。サンプル中の酵素活性を５０％阻害するの
十分に強力なインヒビター（すなわち、アッセイ容器中の酵素濃度よりも実質的
に低いＫｉを有するもの）の濃度は、特定のサンプル中の濃度とほぼ同量から半
分である。
【０２２７】 （実施例） 本発明のさらなる理解の補助を意図して実施例を記載する。使用した特定の材
料、種、および条件は、本発明の例示を意図し、本発明の適切な範囲の限定を意
図しない。
【０２２８】 実施例１
【０２２９】
【化１２２】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
ルボニトリルの調製 工程Ａ：４−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフェニルメチル）イミダゾー
ル。室温の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾールヒドロクロリド（３５，０ｇ
、２６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）にトリエチルアミン（９０
．６ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液から白色固体が沈殿した。クロロ
トリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ
）を滴下した。反応混合物を２０時間撹拌し、氷上に注ぎ、濾過し、冷水で洗浄
した。得られた生成物を、冷ジオキサンでスラリーにし、濾過し、真空乾燥して
、白色固体として表題の生成物を得た。
【０２３０】 工程Ｂ：４−（アセトキシメチル）−１−（トリフェニルメチル）イミダゾー
ル。上記工程Ａに記載の４−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフェニルメチル
）イミダゾール（８８．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５００ｍＬ）に
懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を均一にな
るまで４８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水、５％ＨＣｌ水溶液、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで連続的に洗浄した。有機抽出物を乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して白色粉末としてエステルを得た。
【０２３１】 工程Ｃ：４−シアノ−３−フルオロトルエン。４−ブロモ−３−フルオロトル
エン（２５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）にＺｎ
（ＣＮ）２（１０．１ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｇ、
１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し
た。溶液をトルエン（１Ｌ）に注ぎ、３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２Ｘ１Ｌ）およ
びブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して
粗生成物を得た。ヘキサン−０％〜７％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーによる精製で表題の生成物を得た。
【０２３２】 工程Ｄ：４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド。上記工程Ｃに記載の４
−シアノ−３−フルオロトルエン（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素
溶液（３００ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド（７．５７ｇ、４２．６ｍｍｏ
ｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（６１０ｍｇ、３．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で２４時間加熱還流し、室温に冷却し
、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサン−４％〜７％ＥｔＯＡｃで溶出する勾
配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として表
題の生成物を得た。
【０２３３】 工程Ｅ：５−（アセトキシメチル）−１−（４−シアノ−３−フルオロベンジ
ル）イミダゾールヒドロブロミド。上記工程Ｂの４−（アセトキシメチル）−１
−（トリフェニルメチル）イミダゾール（１９．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）およ
び上記工程Ｄの４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミド（１１．０ｇ、５１
．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮの混合物を５０℃で３時間撹拌し、その間に白
色沈殿物が形成された。反応物を室温に冷却し、濾過して、固体のイミダゾリウ
ムブロミド塩を得た。濾過物を、真空化で濃縮して体積を７０ｍＬとし、５０℃
で２時間再加熱し、室温に冷却し、再度濾過した。固体物質を合わせ、ＭｅＯＨ
（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を２時間加熱還流した。溶液を真空濃縮して体積
を２０ｍＬにし、冷ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、５００ｍＬ）を添加して、
白色沈殿物を回収し、真空乾燥した。
【０２３４】 工程Ｆ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）イミダゾール。周囲温度の上記工程Ｅに記載の５−（アセトキシメチル）−
１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）イミダゾール（１９．８ｇ、７２．
５ｍｍｏｌ）の５：１ ＴＨＦ／水溶液（４３０ｍＬ）に、水酸化リチウム一水
和物（３３．３ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、溶液を１．０Ｎ
塩酸でｐＨ７．０に調整し、真空濃縮した。残渣を真空下でトルエン（３×１０
０ｍＬ）から濃縮し、蒼白色の固体として表題の化合物を得た。
【０２３５】 工程Ｇ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカル
ボキシアルデヒド。０℃の上記工程Ｆに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロ
ベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾール（２．３１ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）の２０ｍＬＤＭＳＯ溶液に、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０ｍｍ
ｏｌ）添加し、その後ＳＯ３−ピリジン複合体（３．８９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を
添加した。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水またはブラインで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮して淡黄色粉末としてアルデヒド
を得た。
【０２３６】 工程Ｈ：３−ベンジルオキシベンジルアジド。０℃の３−ベンジルオキシベン
ジルアルコール（５．０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルア
ジド（７．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の撹拌乾燥トルエン溶液（４０ｍＬ）に、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．９ｇ、２５．
６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度に加温し、アルゴン下で
１８時間撹拌し、水（２×１５ｍＬ）および５％塩酸（１５ｍＬ）で洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−
４％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製して、無色オイルとして生成物を得た。
【０２３７】 工程Ｉ：３−ベンジルオキシベンジルアミン。上記工程Ｈに記載の３−ベンジ
ルオキシベンジルアジド（５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００
ｍＬ）に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１
．０Ｍ ＴＨＦ溶液中に３１．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合
物を０℃に加温し、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）、水（１．２
ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）、および最後に水（３．６ｍＬ）で反応
を停止させた。得られた混合物を濾過し、減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−３％Ｍｅ
ＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、無色オイルとして表題の生成物を得た。
【０２３８】 工程Ｊ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチ
ルメルカプト）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）ブチルアミド。アルゴン
下の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン（１．２０ｇ、
４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（２．９
０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、上記工程Ｉに記載の３−ベンジルオキシベンジルアミ
ン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．８９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルの
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として生成物を得た
。
【０２３９】 工程Ｋ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメ
チルスルホニウム）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）ブチルアミドイオダ
イド。上記工程Ｊに記載の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−４−（メチルメルカプト）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）ブチルア
ミド（２．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をヨードメタン（１２ｍＬ、１９３ｍｍ
ｏｌ）に溶解し、溶液をアルゴン下で１８時間撹拌した。ヨードメタンを減圧蒸
留によって除去して、黄色固体としてスルホニウム塩を得た。
【０２４０】 工程Ｌ：（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン。上記工程Ｋに記載の（Ｒ）
−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルスルホニウム
）−Ｎ−（３−ベンジルオキシベンジル）ブチルアミドイオダイド（２．６０ｇ
、４．４３ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中で撹拌し
、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ（４．２ｍＬ）
溶液、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除
去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７
５ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し
た。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物
をヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、白色半固体としてピロリジノンを得た。
【０２４１】 工程Ｍ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−
ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジン。上記工程Ｌに記載の（Ｒ）−１
−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−オキソピロリジン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液
（７５ｍＬ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（７５ｍｇ）を添加し、反応混合
物を周囲温度の水素（約１ａｔｍ）下で１８時間撹拌した。混合物をセライトパ
ッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物を真空濃縮して粗生成物を得た。これ
を、ＣＨＣｌ３−３％ＭｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして表題の生成物
を得た。
【０２４２】 工程Ｎ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ
ピロリジンヒドロクロリド。０℃の上記工程Ｍに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソ
ピロリジン（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２０ｍＬ）を
ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１５分後、混合物を真空濃縮して、白色固体としてア
ミンヒドロクロリドを得た。
【０２４３】 工程Ｏ：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシベンジ
ル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イ
ルメチル）ベンゾニトリル。上記工程Ｎに記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリド（２００ｍｇ、
０．８２ｍｍｏｌ）および上記工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロ
ベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１９７ｍｇ、０．８６ｍ
ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンを滴下して混合物を約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙で判断）。混合物を周囲
温度で１時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し
、１８時間撹拌しつづけた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応を停止さ
せ、ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ ２ Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を２カラム体積のＥｔＯＡＣ−１０％ＭｅＯ
Ｈ、その後２カラム体積のＣＨＣｌ３−４％ＭｅＯＨ、その後ＣＨＣｌ３−４％
ＭｅＯＨ−０．４％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、無色オイルとして表題の生成物を得た。
【０２４４】 工程Ｐ：（２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イ
ミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン
−９−カルボニトリルヒドロクロリド。前記工程Ｏに記載の（Ｒ）−２−フルオ
ロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジン−
３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（２
００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ混合物（４ｍＬ）を、５０℃のアルゴン下で１８時間撹
拌した。酢酸（６０ｍＬ１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。
残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）との間で分
離した。水層をＣＨＣｌ３（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽
出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−
４％ＭｅＯＨ−０．４％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液で
の処理によりヒドロクロリド塩に変換した。
【０２４５】 Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・１．７ＨＣｌ・１．９Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５５．８３；Ｈ：５．３８；Ｎ：１４．１６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．８８；Ｈ：５．３９；Ｎ：１３．９１ ＦＡＢ ＭＳ：４００（ＭＨ＋）
【０２４６】 実施例２
【０２４７】
【化１２３】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
ルボニトリルヒドロクロリドの調整 上記表題表題化合物を、実施例１に記載の手順にしたがったが、工程Ｊにおい
て（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）
−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して調製した。
【０２４８】 Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５５．９２；Ｈ：５．１８；Ｎ：１４．１８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．９１；Ｈ：５．１９；Ｎ：１４．０７ ＦＡＢ ＭＳ：４００（ＭＨ＋）
【０２４９】 実施例３
【０２５０】
【化１２４】 （２０Ｒ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：ベンジル３，５−ジクロロフェニルエーテル。３，５−ジクロロフェ
ノール（３．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．０ｇ、３
６．８ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦの撹拌混合物（１５０ｍＬ）にベンジルブロ
ミド（３．４６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１８時間４５
℃に加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍ
Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２ （２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイルとして所望の生成物を
得た。
【０２５１】 工程Ｂ：３−ベンジルオキシ−５−クロロ安息香酸。Ｒｉｅｋｅ Ｍｇ（１．
０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の還流乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）およびヨードメタン（０．
１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のアルゴン下の撹拌懸濁液に、上記工程Ａに記載のベ
ンジル３，５−ジクロロフェニルエーテル（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の
乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を１０分間滴下して、熱源を取り除いた。得られ
た混合物を１時間加熱還流し、−１２℃に冷却し、溶液にＣＯ２を１時間ゆっく
りと曝気した。反応混合物を０℃で１時間さらに撹拌し、１０％塩酸（２５ｍＬ
）で反応を停止させ、ほとんどのＴＨＦを真空下で取り除いた。残りの混合物を
、ヘキサン（３００ｍＬ）とＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を含む１０％ＮａＯＨ水溶
液（５００ｍＬ）の間で分離した。ヘキサン層を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を含む
１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で２回を超えて抽出し、合わせた水２５％
塩酸でｐＨ２に酸性にし、ＣＨＣｌ３（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として所望の
生成物を得た。
【０２５２】 工程Ｃ：３−ベンジルオキシ−５−クロロベンジルアルコール。アルゴン下で
０℃の上記工程Ｂに記載の３−ベンジルオキシ−５−クロロ安息香酸（５．０ｇ
、１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦの撹拌溶液（１５０ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（２
９ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲
温度で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を添加し、その後水（１ｍＬ）、そ
の後１５％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）、その後水（３ｍＬ）を添加した。得られ
た混合物を濾過し、真空濃縮した。粗残渣をヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オイル
として所望の生成物を得た。
【０２５３】 工程Ｄ：（２０Ｒ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ
−１９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例１に記載の手順に
従うが、工程Ｈにおいて３−ベンジルオキシベンジルアルコールの代わりに３−
ベンジルオキシ−５−クロロベンジルアルコール（実施例３、工程Ｃに記載）を
使用した。
【０２５４】 Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２・２．３ＨＣｌ・０．５５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５２．５３；Ｈ：４．４８；Ｎ：１３．３２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５２．５３；Ｈ：４．４９；Ｎ：１３．１４ ＦＡＢ ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）
【０２５５】 実施例４
【０２５６】
【化１２５】 （２０Ｓ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シクロエ
イコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例１に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて３−ベンジルオキシベンジル
アルコールの代わりに３−ベンジルオキシ−５−クロロベンジルアルコール（実
施例３、工程Ｃに記載）を使用し、工程Ｊにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチオニンを使用して、上記表題化合物を調製した。
【０２５７】 Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５２．６３；Ｈ：４．６１；Ｎ：１３．３４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５２．５９；Ｈ：４．６０；Ｎ：１３．３４ ＦＡＢ ＭＳ：４３４（ＭＨ＋）
【０２５８】 実施例５
【０２５９】
【化１２６】 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
１７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−
ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン。３−ヒドロキシ安息香酸（５００ｍｇ、３
．６２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジン（７０８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７２９ｍｇ、３．８０ｍｍ
ｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５１４ｍｇ、３．８０ｍｍ
ｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３１ｍＬ、３．６２ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、混合物を周囲温度で１８時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃
縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−３％ＭｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出す
るシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の泡とし
て表題の生成物を得た。
【０２６０】 工程Ｂ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン
ヒドロクロリド。０℃の上記工程Ａに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシベンゾイル）ピロリジン（１．１９
ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）ＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）をＨＣｌ（ｇ）で飽和し
た。１５分後、混合物を真空濃縮して白色固体としてアミンヒドロクロリドを得
た。
【０２６１】 工程Ｃ：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロベンゾイル
）ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベン
ゾニトリル。上記工程Ｂに記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベ
ンゾイル）ピロリジンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および
上記実施例１の工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５
−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＭｅ
ＯＨ（８ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴下して混
合物を約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙で判断）。混合物を周囲温度で１時間撹
拌し、ＮａＣＮＢＨ３（１０９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹
拌しつづけた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応を停止させ、ほとんど
のＭｅＯＨを減圧下で除去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍ
Ｌ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（３×
１５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−３％ＭｅＯＨ−０．４％ＮＨ４ＯＨからＣＨ
Ｃｌ３−６％ＭｅＯＨ−０．６％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として表題の生成物を得た。
【０２６２】 工程Ｄ：（２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ
−５Ｈ，１７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノイミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記工程Ｃに記載の（Ｒ）−２−
フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロベンゾイル）ピロリジン−３−イル
アミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（４２０ｍｇ
、１．００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の
乾燥脱気ＤＭＦの混合物（１０ｍＬ）を、５０℃のアルゴン下で１８時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３−５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ４ ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所
望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩
に変換した。
【０２６３】 Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ２・２．５ＨＣｌ・０．４５Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５５．３５；Ｈ：５．１１；Ｎ：１３．４５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．３２；Ｈ：４．９５；Ｎ：１３．３９ ＦＡＢ ＭＳ：４００（ＭＨ＋）
【０２６４】 実施例６
【０２６５】
【化１２７】 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
１７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製。実施例５に記載の手順に従うが、工
程Ａにおいて（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
の代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを
使用して、上記表題化合物を調製した。
【０２６６】 Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５５．５１；Ｈ：５．２３；Ｎ：１４．０８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．４６；Ｈ：４．９３；Ｎ：１４．２６ ＦＡＢ ＭＳ：４００（ＭＨ＋）
【０２６７】 実施例７
【０２６８】
【化１２８】 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
−カルボニトリル１７，１７−ジオキシドヒドロクロリドの調製 工程Ａ：ベンジル３−ブロモフェニルエーテル。０℃の３−ブロモフェノール
（９．５０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液にアル
ゴン下でＣｓ２ＣＯ３（３５．８ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を１時間撹拌し、ベンジルブロミド（１０．３ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を添
加し、０℃で２時間撹拌しつづけた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０％Ｎａ
ＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）の間で分離した。有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を２カラム体積のヘ
キサン、その後ヘキサン−２％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として所望の生成物を得た。
【０２６９】 工程Ｂ：マグネシウム３−ベンジルオキシフェニルスルフィナートブロミド。
Ｒｉｅｋｅ Ｍｇ（０．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の還流乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）の
撹拌懸濁液に、アルゴン下で上記工程Ａに記載のベンジル３−ブロモフェニルエ
ーテル（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を還流が維持
される速度で滴下し、熱源を取り除いた。得られた混合物を３０分間加熱還流し
、−７８℃に冷却し、溶液にＳＯ２を１時間ゆっくりと曝気した。反応混合物を
周囲温度にゆっくりと加温し、１８時間撹拌した。混合物にアルゴンを１時間曝
気し、溶液を真空濃縮して、固体として所望の生成物を得た。
【０２７０】 工程Ｃ：３−ベンジルオキシフェニルクロリド。上記工程Ｂに記載のマグネシ
ウム３−ベンジルオキシフェニルスルフィナートブロミド（４．５ｇ、１４ｍｍ
ｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却し
た。スルフリルクロリド（１９ｍＬの１．０ＭＣＨ２Ｃｌ２溶液、１９ｍｍｏｌ
）を滴下し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その間に沈殿が形成された。
沈殿物を濾過によって取り出し、濾過物を減圧濃縮して黄色オイルとして生成物
を得た。
【０２７１】 工程Ｄ：（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン。上記工程Ｃに記載の３−ベン
ジルオキシフェニルクロリド（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌
溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０
．３ｍｍｏｌ）、その後（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
ピロリジン（１．７７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で
４時間撹拌した。混合物を、１０％クエン酸水溶液（７５ｍＬ）、その後水（５
０ｍＬ）、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して
、白色固体として生成物を得た。
【０２７２】 工程Ｅ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−
ヒドロキシフェニルスルホニル）ピロリジン。上記工程Ｄに記載の（Ｒ）−１−
（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）ピロリジン（３．１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＥＴＯＨ溶液（１５
０ｍＬ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（９００ｍｇ）を添加し、反応混合物
を周囲温度の水素（約１ａｔｍ）下で１８時間撹拌した。混合物をセライトパッ
ドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物を真空濃縮して白色固体として表題の生
成物を得た。
【０２７３】 工程Ｆ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）ピ
ロリジンヒドロクロリド。０℃の上記工程Ｅに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）ピロ
リジン（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１００ｍＬ）を、ＨＣ
ｌ（ｇ）で飽和した。１５分後、混合物を真空濃縮して白色固体としてアミンヒ
ドロクロリドを得た。
【０２７４】 工程Ｇ：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシフェニ
ルスルホニル）ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イル
メチル）ベンゾニトリル。上記工程Ｆに記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−
ヒドロキシフェニルスルホニル）ピロリジンヒドロクロリド（３６０ｍｇ、１．
２９ｍｍｏｌ）および実施例１の工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−フルオ
ロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３２６ｍｇ、１．４２
ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミンを滴下して混合物を約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙で判断）。混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（９７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加
し、１８時間撹拌しつづけた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で反応を停止
させ、ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣ
ＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡＣ−５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ ４ ＯＨからＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲル
のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色の泡として表題の生成
物を得た。
【０２７５】 工程Ｈ：（２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ
−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
４，３−ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコ
シン−９−カルボニトリル１７，１７−ジオキシド。上記工程Ｇに記載の（Ｒ）
−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシフェニルスルホニル）ピ
ロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニ
トリル（４２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４５１ｍｇ、１
．３８ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦの混合物（１０ｍＬ）を、５０℃のアルゴン
下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ３−５％ＭｅＯ
Ｈ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によ
りヒドロクロリド塩に変換した。
【０２７６】 Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃを元素
分析した。 Ｃ：５１．０３；Ｈ：４．８８；Ｎ：１２．９４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．０４；Ｈ：４．５１；Ｎ：１２．９４ ＦＡＢ ＭＳ：４３６（ＭＨ＋）
【０２７７】 実施例８
【０２７８】
【化１２９】 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
−カルボニトリル１７，１７−ジオキシドの調製。実施例７に記載の手順に従う
が、工程Ｄにおいて（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロ
リジンの代わりに（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリ
ジンを使用して、上記表題化合物を調製した。
【０２７９】 Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．４５Ｈ２Ｏ・０．１５ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５１．２４；Ｈ：４．７８；Ｎ：１３．２２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．２２；Ｈ：４．４１；Ｎ：１２．９９ ＦＡＢ ＭＳ：４３６（ＭＨ＋）
【０２８０】 実施例９
【０２８１】
【化１３０】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
タデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ナフトール。８
−アミノ−２−ナフトール（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボナート（６８５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２(
１０ｍＬ)およびＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を、７０℃で１８時間撹拌し、飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に注いだ。水層
をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−０から７％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して
、淡褐色固体として所望の生成物を得た。
【０２８２】 工程Ｂ：７−ベンジルオキシ−１−（ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン
。上記工程Ａに記載の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ナフ
トール（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．
４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ混合物（３ｍＬ）を、アルゴン下で１８時間撹拌し
た。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０
ｍＬ）に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生
成物をヘキサン−５〜１５％ジエチルエーテルの勾配で溶出するシリカゲルのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して蒼白固体として所望の生成物を得
た。
【０２８３】 工程Ｃ：１−アミノ−７−ベンジルオキシナフタレン。０℃の上記工程Ｂに記
載の７−ベンジルオキシ−１−（ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン（１０
０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）をＨＣｌ（ｇ）で飽
和した。１５分後、混合物を真空濃縮した。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５
ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２ （２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃
縮して、蒼白固体として所望のアミンを得た。
【０２８４】 工程Ｄ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ
−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシ
クロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例１に記載の手
順に従うが、３−ベンジルオキシベンジルアミンの代わりに１−アミノ−７−ベ
ンジルオキシナフタレン（実施例９、工程Ｃに記載）を使用し、工程Ｊにおいて
（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して、上記化合物を調
製した。
【０２８５】 Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．４５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５８．４２；Ｈ：４．８８；Ｎ：１３．１０ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．３８；Ｈ：４．６２；Ｎ：１２．９１ ＦＡＢ ＭＳ：４３６（ＭＨ＋）
【０２８６】 実施例９Ａ （Ｓ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オ
キソピリジンヒドロクロリドの調製 実施例１、工程Ｊ〜Ｎに記載の手順に従うが、３−ベンジルオキシベンジルア
ミンの代わりに１−アミノ−７−ベンジルオキシナフタレンを使用し、工程Ｊに
おいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（
Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して、上記表題
化合物を得た。
【０２８７】 実施例１０
【０２８８】
【化１３１】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
タデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例１に記載の手順に従うが、工程Ｊにおいて３−ベンジルオキシベンジル
アミンの代わりに１−アミノ−７−ベンジルオキシナフタレン（実施例９、工程
Ｃに記載）を使用して、上記化合物を調製した。
【０２８９】 Ｃ２６Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．３Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５８．７１；Ｈ：４．８５；Ｎ：１３．１７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．６９；Ｈ：５．１１；Ｎ：１２．８６ ＦＡＢ ＭＳ：４３６（ＭＨ＋）
【０２９０】 実施例１０Ａ （Ｒ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オ
キソピリジンヒドロクロリドの調製 実施例１、工程Ｊ〜Ｎに記載の手順に従うが、工程Ｊにおいて３−ベンジルオ
キシベンジルアミンの代わりに１−アミノ−７−ベンジルオキシナフタレンを使
用して、上記表題化合物を得た。
【０２９１】 実施例１１
【０２９２】
【化１３２】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ
−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シクロエイ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＡおよびＢの調
製 工程Ａ：α，α−ジブロモ−４−シアノ−３−フルオロトルエン。実施例１の
工程Ｃ由来の４−シアノ−３−フルオロトルエン（４．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ
）の四塩化炭素溶液（２５０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．５ｇ
、５９．２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（４９０ｍ
ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で２４時間加熱還流
し、室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ヘキサン−３％〜７％Ｅｔ
ＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で淡褐色固体
として表題の生成物を得た。
【０２９３】 工程Ｂ：４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒド。上記工程Ａに記載のα
，α−ジブロモ−４−シアノ−３−フルオロトルエン（５．６０ｇ、１９．１ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５５ｍＬ）および水（４５ｍＬ）溶液にＡｇＮＯ３を添
加した。混合物を３時間加熱還流し、周囲温度で１８時間静置し、固体を濾過に
よって取り出し、濾過物を減圧濃縮して体積を約２０ｍＬにした。水（３０ｍＬ
）を添加し、混合物を真空濃縮によって乾燥させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。残渣を約０．５ｍｍＨｇで数日間乾燥して、蒼白色
固体として所望のアルデヒドを得た。
【０２９４】 工程Ｃ：１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エタノール。アルゴン下
、−７８℃の上記工程Ｂに記載の４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒド（
２５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．５９ｍＬ
の３．０Ｍ Ｅｔ２Ｏ溶液、１．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７
８℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、周囲温度に加温
し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−２０％〜４０％ＥｔＯＡｃで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題生成物
を得た。
【０２９５】 工程Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−（トリ
フェニルメチル）イミダゾール。実施例１の工程Ａに記載の４−（ヒドロキシメ
チル）−１−（トリフェニルメチル）イミダゾール（１．９７ｇ、５．７２ｍｍ
ｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２８０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ
）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルク
ロリド（９０５ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、トリエチルアミ
ン（０．８８ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴下した。反応混合物
を４５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）添加し、溶液を０．１Ｎ ＨＣ
ｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。
残渣をヘキサン−３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して、白色固体として表題生成物を得た。
【０２９６】 工程Ｅ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［１−
（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール。上記工程Ｄに記
載の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−（トリフェニ
ルメチル）イミダゾール（４８５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、上記工程Ｃに記載
の１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エタノール（１６０ｍｇ、０．９
６９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ
、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）混合物を、アルゴン下で−７
８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１９６ｍＬ、１．
１７ｍｍｏｌ）を滴下し、周囲温度にゆっくり加温しながら混合物を１８時間撹
拌した。メタノール（１５ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２を真空蒸留した。得ら
れたメタノール溶液を３時間加熱還流し、真空濃縮して残渣を獲得し、飽和Ｎａ ２ ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の間で分離した。水層
をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−０％〜５％ＭｅＯＨの
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、蒼白色の泡として表
題化合物を得た。
【０２９７】 工程Ｆ：１−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（
ヒドロキシメチル）イミダゾール。上記工程Ｅに記載の５−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−１−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニ
ル）エチル］イミダゾール（１０１ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍ
Ｌ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３０９ｍＬの１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液、０．３０９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣
をＣＨ２Ｃｌ２−０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、蒼白色固体として所望の化合物を得た。
【０２９８】 工程Ｇ：（２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−
１９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ
−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＡおよ
びＢ。実施例１に記載の手順に従うが、工程Ｇにおいて１−（４−シアノ−３−
フルオロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの代わりに１−［
１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル
）イミダゾール（実施例１１の工程Ｆに記載）を使用して、上記のジアステレオ
マーを得た。生成物を、２つのジアステレオマーの約１：１の混合物として獲得
し、ヘキサン−２０％ＥｔＯＨ−２０％ＭｅＯＨ−０．１％Ｅｔ２ＮＨで溶出す
るＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラムの分離ＨＰＬＣによって分離して、ジアステ
レオマーＡ（記載のＨＰＬＣ条件下で最初に溶出される）およびジアステレオマ
ーＢ（記載のＨＰＬＣ条件下で２番目に溶出される）を得た。
【０２９９】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ
−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シクロエイ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＡ
【０３００】 Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．８５Ｈ２Ｏ・０．３０ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５７．３０；Ｈ：５．５５；Ｎ：１３．２６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．２８；Ｈ：５．５６；Ｎ：１３．２３ ＦＡＢ ＭＳ：４１４（ＭＨ＋）
【０３０１】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ
−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シクロエイ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＢ
【０３０２】 Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．０５Ｈ２Ｏ・０．５０ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５６．８４；Ｈ：５．７１；Ｎ：１２．７５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．８３；Ｈ：５．６３；Ｎ：１２．７８ ＦＡＢ ＭＳ：４１４（ＭＨ＋）
【０３０３】 実施例１２
【０３０４】
【化１３３】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオ
マーＡおよびＢの調製 実施例１に記載の手順に従うが、工程Ｇにおいて１−（４−シアノ−３−フル
オロベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールの代わりに１−［１−
（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］−５−（ヒドロキシメチル）イ
ミダゾール（実施例１１の工程Ｆに記載）および工程Ｏにおいて（Ｒ）−３−ア
ミノ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリド
の代わりに（Ｒ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフト−１−イル）−２
−オキソピロリジンヒドロクロリドを使用して、上記の表題化合物を得た。生成
物を、２つのジアステレオマーの約１：１の混合物として獲得し、０．１％ＮＨ ４ ＨＣＯ３水溶液−０〜６０％ＣＨ３ＣＮで溶出するＤｅｌｔａｐａｋ Ｃ−１
８カラムの分離ＨＰＬＣによって分離して、ジアステレオマーＡ（記載のＨＰＬ
Ｃ条件下で最初に溶出される）およびジアステレオマーＢ（記載のＨＰＬＣ条件
下で２番目に溶出される）を得た。
【０３０５】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオ
マーＡ
【０３０６】 Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．３５Ｈ２Ｏ・０．４０ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５７．２５；Ｈ：５．５３；Ｎ：１１．６７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．２５；Ｈ：５．１５；Ｎ：１１．３１ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０３０７】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオ
マーＢ
【０３０８】 Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ・１．５０ＥｔＯＡｃを元素分
析した。 Ｃ：５９．２０；Ｈ：５．６４；Ｎ：１１．０７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５９．２０；Ｈ：５．６３；Ｎ：１１．０１ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０３０９】 実施例１３
【０３１０】
【化１３４】 （２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステ
レオマーＡの調製 工程Ａ：（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル）メタノール
。Ｒｉｅｋｅ Ｍｇ（０．９３ｇ、３８ｍｍｏｌ）の還流乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ
）のアルゴン下の撹拌懸濁液に、上記実施例７の工程Ａに記載のベンジル３−ブ
ロモロフェニルエーテル（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（９０ｍ
Ｌ）を還流が維持される速度で滴下して、熱源を取り除いた。得られた混合物を
１時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。グリニャール試薬溶液を３−クロロベ
ンズアルデヒドのＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。反応混合物を−７８
℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止させ、周
囲温度に加温し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−７％ＥｔＯＡｃで溶出するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、無色のオイルとして表題生成物を得た
。
【０３１１】 工程Ｂ：（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル）メチルアジ
ド。０℃の上記工程Ａに記載の（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフ
ェニル）メタノール（４．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリ
ルアジド（４．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（３５ｍＬ）撹拌溶液
に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．１ｇ、１
３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度に加温し、アルゴン下
で１８時間撹拌し、５％塩酸（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２％ＥｔＯＡｃで溶出す
るシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイル
として生成物を得た。
【０３１２】 工程Ｃ：（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル）メチルアミ
ン。上記工程Ｂに記載の（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル
）メチルアジド（６．２ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に
溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。水素過リチウムアンモニウム（２１．１ｍ
Ｌの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃に
加温し、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（０．７５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）、
１５％ＮａＯＨ（０．７５ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）の順で反応を停止させた。
得られた混合物を濾過し、減圧濃縮し、ヘキサン−１５％ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイルと
して表題生成物を得た。
【０３１３】 工程Ｄ：（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メ
チルメルカプト）−Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニ
ル）メチル］ブチルアミドのジアステレオマーＡおよびＢ。アルゴン下の（Ｓ）
−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン（１．６０ｇ、６．７ｍｍ
ｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、上記工程Ｃに記載のＰＹＢＯＰ（
３．５０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロ
フェニル）メチルアミン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
２時間撹拌し、抽出してＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体とし
てジアステレオマーのアミドの混合物（約１：１）を得た。
【０３１４】 工程Ｅ：（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジ
メチルスルホニウム）−Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフ
ェニル）メチル］ブチルアミドヨウ化物のジアステレオマーＡおよびＢ。上記工
程Ｄに記載の（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（
メチルメルカプト）−Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェ
ニル）メチル］ブチルアミドのジアステレオマーＡおよびＢ（３．３０ｇ、５．
９４ｍｍｏｌ）をヨードメタン（２０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を
アルゴン下で１８時間撹拌した。ヨードメタンを減圧蒸留によって除去して黄色
固体としてスルホニウム塩のジアステレオマー（約１：１）を得た。
【０３１５】 工程Ｆ：（３Ｓ）−｛１−［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフ
ェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブ
チルエステルのジアステレオマーＡおよびＢ。アルゴン下で０℃の上記工程Ｅ２
記載の（３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチ
ルスルホニウム）−Ｎ−［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニ
ル）メチル］ブチルアミドヨウ化物のジアステレオマーＡおよびＢ（４．１０ｇ
、５．９４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（９０ｍＬ）に撹拌し、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）
を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍ
Ｌ）で反応を停止させ、減圧下でほとんどのＴＨＦを除去した。残存溶液を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）との間で分離した。
水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２０％〜
２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、白色固体としてジアステレオマーのピロリジノンの混合物（約１
：１）を得た。
【０３１６】 工程Ｇ：（３Ｓ）−｛１−［（３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチル
エステルのジアステレオマーＡおよびＢ。上記工程Ｆに記載の（３Ｓ）−｛１−
［（３−ベンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキ
ソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアステレオ
マーＡおよびＢ（１．３０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）お
よびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（２５０ｍｇ
）および酢酸（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１８時間水素雰囲気
下（約１ａｔｍ）で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗
浄し、濾過物を真空濃縮して粗生成物を得た。これを、ＣＨＣｌ３−２０％〜３
０％の勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して
、無色オイルとして個別の生成物ジアステレオマーＡ（シリカゲル上の高いＲＦ ）およびジアステレオマーＢ（シリカゲル上の低いＲＦ）を得た。
【０３１７】 工程Ｈ：（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−クロロフェニル）（３−ヒドロ
キシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジントリフルオロ酢酸のジアステレ
オマーＡ。０℃の上記工程Ｇに記載の（３Ｓ）−｛１−［（３−クロロフェニル
）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カ
ルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアステレオマーＡ（４８０ｍｇ、１．１
５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（７５ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１５
分後、混合物を真空濃縮してアミンを獲得し、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液
−５％〜６％ＣＨ３ＣＮの勾配で溶出する分離ＨＰＬＣによって精製して、白色
の泡として表題の生成物を得た。
【０３１８】 工程Ｉ：（３Ｓ）−４−［５−（｛１−［（３−クロロフェニル）（３−ヒド
ロキシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ｝メチル）
イミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロベンゾニトリルのジアステレオ
マーＡ。上記工程Ｈに記載の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−クロロフェニ
ル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジントリフルオロ
酢酸のジアステレオマーＡ（９５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）および実施例１の
工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾール
カルボキシアルデヒド（５６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）
中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴下して混合物を約ｐＨ５
に調整した（ｐＨ試験紙で判断）。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＮａＣＮ
ＢＨ３（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌しつづけた。Ｍ
ｅＯＨを減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ ３ （３０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×３ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成
物をＣＨＣｌ３−４％ＭｅＯＨ−０．４％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として表題の生成物を得た
。
【０３１９】 工程Ｊ：（２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの
ジアステレオマーＡ。上記工程Ｉに記載の（３Ｓ）−４−［５−（｛１−［（３
−クロロフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジ
ン−３−イルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロ
ベンゾニトリルのジアステレオマーＡ（６２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および
Ｃｓ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ混合物（６ｍ
Ｌ）を、５０℃のアルゴン下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物をＣＨＣｌ３−３％ＭｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥ
ｔＯＡｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。
【０３２０】 Ｃ２９Ｈ２４Ｎ５Ｏ２・１．９ＨＣｌ・１．９ ＨＣＬ・１．６Ｈ２Ｏを元素
分析した。 Ｃ：５７．４５；Ｈ：４．８３；Ｎ：１１．５５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．４５；Ｈ：４．８２；Ｎ：１１．３９ ＦＡＢ ＭＳ：５１０（ＭＨ＋）
【０３２１】 実施例１４
【０３２２】
【化１３５】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７−
フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＢの調
製 工程Ａ：（３Ｓ）−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル
］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの
ジアステレオマーＡおよびＢ。上記工程Ｆに記載の（３Ｓ）−｛１−［（３−ベ
ンジルオキシフェニル）（３−クロロフェニル）メチル］−２−オキソピロリジ
ン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアステレオマーＡおよ
びＢ（１．２０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）およびＥｔＯ
Ａｃ（２５ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２−炭素（１．２０ｇ）を添加し
、反応混合物を周囲温度の水素雰囲気下（約５０ａｔｍ）で３時間Ｐａｒｒ水素
化装置中で震盪した。混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾
過物を真空濃縮して粗生成物を得た。これを、ＣＨＣｌ３−２０％〜３０％の勾
配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、無色オ
イルとして個別の生成物ジアステレオマーＡ（シリカゲル上の高いＲＦ）および
ジアステレオマーＢ（シリカゲル上の低いＲＦ）を得た。
【０３２３】 工程Ｂ：（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−ヒドロキシフェニル）（フェニ
ル）メチル］−２−オキソピロリジントリフルオロ酢酸のジアステレオマーＢ。
上記工程Ａに記載の（３Ｓ）−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル
）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエ
ステルのジアステレオマーＢ（８８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液
（１５ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１５分後、混合物を真空濃縮してア
ミンを獲得し、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液−５％〜６０％ＣＨ３ＣＮの勾
配で溶出するＤｅｌｔａｐａｋ Ｃ−１８カラムの分離ＨＰＣＬでの精製によっ
て白色の泡として表題の生成物を得た。
【０３２４】 工程Ｃ：（３Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（｛１−［（３−ヒドロキシフ
ェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ｝メチ
ル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリルのジアステレオマーＢ。上
記工程Ｂに記載の（３Ｓ）−３−アミノ−１−［（３−ヒドロキシフェニル）（
フェニル）メチル］−２−オキソピロリジントリフルオロ酢酸のジアステレオマ
ーＢ（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および上記実施例１の工程Ｇに記載の１
−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデ
ヒド（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを滴下して混合物を約ｐＨ５に調整した（ｐＨ
試験紙で判断）。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（６ｍｇ、
０．０９５ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌しつづけた。ＭｅＯＨを減圧下で
除去しし、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の
間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×３ｍＬ）で抽出した。あわせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−
２％〜５％ＭｅＯＨ−０．２％〜０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製して、ガラス状の固体として表題の生成物
を得た。
【０３２５】 工程Ｄ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマ
ーＢ。上記工程Ｃに記載の（３Ｓ）−２−フルオロ−４−［５−（｛１−［（３
−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イ
ルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチル］ベンゾニトリルのジアステ
レオマーＢ（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液
に、ＫＦ−アルミナ（４０ｗｔ％）（２０ｍｇ）および１８−クラウン−６（１
．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＣＨＣｌ３−２
％〜４％ＭｅＯＨ−０．２％〜０．４％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯ
Ａｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。
【０３２６】 Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．３Ｈ２Ｏ・０．５５ＣＨ３ＣＮを元素
分析した。 Ｃ：５７．４０；Ｈ：５．３９；Ｎ：１２．３４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．４０；Ｈ：５．２６；Ｎ：１２．３２ ＦＡＢ ＭＳ：４７６（ＭＨ＋）
【０３２７】 実施例１５
【０３２８】
【化１３６】 （２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステ
レオマーＢの調製 実施例１４に記載の手順に従うが、工程Ｂにおいて（３Ｓ）−｛１−［（３−
ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−オキソピロリジン−３−イル
｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアステレオマーＢの代わりに（３Ｓ
）−｛１−［（３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２
−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアス
テレオマーＢ（実施例１３、工程Ｇに記載）を使用した。
【０３２９】 Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏ・０．３５ＥｔＯＡｃを
元素分析した。 Ｃ：５６．６６；Ｈ：５．０４；Ｎ：１０．８７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．６１；Ｈ：４．９５；Ｎ：１０．８７ ＦＡＢ ＭＳ：５１０（ＭＨ＋）
【０３３０】 実施例１６
【０３３１】
【化１３７】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７−
フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−
シクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＡの
調製 実施例１３に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｓ）−｛１−［（３−
クロロフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソピロリジン
−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアステレオマーＡの代わ
りに（３Ｓ）−｛１−［（３−ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル］−２
−オキソピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルのジアス
テレオマーＡ（実施例１４、工程Ａに記載）を使用して上記の表題化合物を調製
した。
【０３３２】 Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．１ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５８．７２；Ｈ：５．３３；Ｎ：１１．６５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．４８；Ｈ：５．３４；Ｎ：１１．６４ ＦＡＢ ＭＳ：４７６（ＭＨ＋）
【０３３３】 実施例１７
【０３３４】
【化１３８】 （２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステ
レオマーＡの調製 実施例１３に記載の手順に従うが、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチオニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チオニンを使用して上記の表題化合物を調製した。
【０３３５】 Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２・１．９ＨＣｌ・１．６Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５７．２８；Ｈ：４．９５；Ｎ：１１．５２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．２４；Ｈ：４．９８；Ｎ：１１．５８ ＦＡＢ ＭＳ：５１０（ＭＨ＋）
【０３３６】 実施例１８
【０３３７】
【化１３９】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７−
フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−
シクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＢの
調製 実施例１４に記載の手順に従うが、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチオニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チオニンを使用して上記の表題化合物を調製した。
【０３３８】 Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．９Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５９．７１；Ｈ：５．４３；Ｎ：１１．６８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５９．７０；Ｈ：５．４３；Ｎ：１１．６５ ＦＡＢ ＭＳ：４７６（ＭＨ＋）
【０３３９】 実施例１９
【０３４０】
【化１４０】 （２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステ
レオマーＢの調製 実施例１５に記載の手順に従うが、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチオニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チオニンを使用して上記の表題化合物を調製した。
【０３４１】 Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．１Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５６．０６；Ｈ：５．０２；Ｎ：１０．９７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．０７；Ｈ：４．９９；Ｎ：１０．９６ ＦＡＢ ＭＳ：５１０（ＭＨ＋）
【０３４２】 実施例２０
【０３４３】
【化１４１】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７−
フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−
シクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドのジアステレオマーＡの
調製 実施例１６に記載の手順に従うが、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）メチオニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メ
チオニンを使用して上記の表題化合物を調製した。
【０３４４】 Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・１．８ＨＣｌ・１．２Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：６２．０９；Ｈ：５．２４；Ｎ：１２．４９ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６２．０６；Ｈ：５．２４；Ｎ：１２．４３ ＦＡＢ ＭＳ：４７６（ＭＨ＋）
【０３４５】 実施例２１
【０３４６】
【化１４２】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オ
キサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実
施例９に記載の（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド（１１０ｍｇ、０
．２２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０５５ｍＬの３７ｗｔ％水溶液、０
．６８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｍ
Ｌ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、周囲温度で２０分間撹拌した
。ＮａＣＮＢＨ３（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を酢酸の添
加によりｐＨ＝５．０〜５．５に調整した。３０分後、反応混合物を真空濃縮し
た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の
間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２ −１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨからＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ−０．５
％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製して表題の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によりヒドロ
クロリド塩に変換した。
【０３４７】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．６５ＥｔＯＡｃを元素分析した。 Ｃ：６１．３２；Ｈ：５．２５；Ｎ：１２．０８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６１．４２；Ｈ：５．３０；Ｎ：１２．０８ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０３４８】 実施例２２
【０３４９】
【化１４３】 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザ−シ
クロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：メチル（イミダゾール−４−イル）アセテートヒドロクロリド。４−
イミダゾール酢酸ヒドロクロリド（４．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１００ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和した。オルト蟻酸トリメチル（１０ｍ
Ｌ、９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間静置し、真空濃縮に
より乾燥して、白色固体として表題のエステルを得た。
【０３５０】 工程Ｂ：メチル［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］アセテート。上記工程Ａに記載のメチル４−イミダゾールアセテートヒドロ
クロリドの乾燥ＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）にトリエチルアミン（７．４５ｍＬ、５
３．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルブロミド（８．６４ｇ、２６．７ｍｍｏ
ｌ）の順で添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ
）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するシリカのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して蒼白色固体として生成物を得た。
【０３５１】 工程Ｃ：メチル［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル］アセテート。上記工程Ｂに記載のメチル［１−（トリフェニ
ルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセテートおよび実施例１の工程
Ｄに記載の４−シアノ−３−フルオロベンジルブロミドの混合物のアセトニトリ
ル溶液（３ｍＬ）を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過によって固
体を回収した。アセトニトリル濾過物を真空濃縮によって約１ｍＬの堆積にし、
５０℃で２時間再加熱し、冷却し、濾過によって固体を取り出した。２つの沈殿
イミダゾール塩をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で合わせ、溶液を２時間加熱還流し、真
空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３０ｍ
Ｌ）の間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ
Ｃｌ３−３％ＭｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨからＣＨＣｌ３−５％ＭｅＯＨ−０
．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製して白色固体として表題の生成物を得た。
【０３５２】 工程Ｄ：リチウム［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル］アセテート。上記工程Ｃに記載のメチル［１−（４−シア
ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセテート（遊離塩）（２６０
ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し
た。水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物
を周囲温度で１時間撹拌し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整し、真空濃
縮して、表題のリチウム塩を得た。
【０３５３】 工程Ｅ：（Ｒ）−２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル
）−２−オキソピリジン−３−イル）アセトアミド。上記工程Ｄに記載のリチウ
ム［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］アセテート、上記実施例１０Ａ記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（７−ヒド
ロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリジンヒドロクロリド（４５ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３
５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．０８４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を周囲温度のＤＭＦ（１ｍＬ）中で１８時間
撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）と
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×２ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
粗生成物をＥｔＯＡｃ−１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨからＥｔＯＡｃ−１５
％ＭｅＯＨ−１．５％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで精製して白色固体として表題の生成物を得た。
【０３５４】 工程Ｆ：（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−
ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０
−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリ
アザ−シクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記工程Ｅに
記載の（Ｒ）−２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル］−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−
２−オキソピリジン−３−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ
）およびＣｓ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ混合物
（６ｍＬ）を、周囲温度のアルゴン下で１８時間撹拌した。酢酸（６０ｍＬ１．
０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３ｍＬ）との間で分離した。水層をＣＨＣｌ３（２
×２ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−７％ＭｅＯＨ−０．７％ＮＨ４Ｏ
Ｈで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生
成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換
した。
【０３５５】 Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ・０．１５ＥtＯＡｃを元素分
析した。 Ｃ：６１．３６；Ｈ：４．８９；Ｎ：１２．９７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６１．３３；Ｈ：４．７２；Ｎ：１２．９６ ＦＡＢ ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）
【０３５６】 実施例２３
【０３５７】
【化１４４】 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシク
ロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例２２に記載の手順に従うが、工程Ｅにおいて（Ｒ）−３−アミノ−１−
（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリジンヒドロクロリド
の代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）
−２−オキソピリジンヒドロクロリド（実施例９Ａに記載）を使用して上記の表
題化合物を調製した。
【０３５８】 Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５９．５０；Ｈ：４．９９；Ｎ：１２．８５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５９．４１；Ｈ：４．６５；Ｎ：１２．８８ ＦＡＢ ＭＳ：４６５（ＭＨ＋）
【０３５９】 実施例２４
【０３６０】
【化１４５】 （２０Ｒ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフト−７−イルメタ
ンスルホン酸。０℃でアルゴン下の実施例９の工程Ａに記載の８−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−ナフトール（４．０５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（３．３０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で撹拌し、メタンスルホン酸無水物（２．９９
ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹
拌し、飽和ＮＡＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２層を抽出し
た。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、蒼白色固体として表題の化
合物を得た。
【０３６１】 工程Ｂ：４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフト−
７−イルメタンスルホン酸。上記工程Ａに記載の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノナフト−７−イルメタンスルホン酸の酢酸（２．０５ｇ、３．０８ｍ
ｍｏＬ）撹拌溶液（５０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１４ｇ、６
．３８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｈ ２ Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合
物を０℃に冷却した。水層を１０ＮのＮａＯＨの添加によって約ｐＨ７に調整し
、有機層を抽出した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を１：１
ヘキサン−ＥｔＯＡｃで倍散し、灰色の固体として表題の生成物を得た。
【０３６２】 工程Ｃ：４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフト−
７−オール。上記工程Ｂに記載の４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノナフト−７−イルメタンスルホン酸（２．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（８５ｍＬ）水溶液を、６５℃で６
０時間加熱した。冷却混合物を濃ＨＣｌ水溶液の添加によって約ｐＨ７に調整し
、減圧下での濃縮によって乾燥して所望のフェノールを得た。
【０３６３】 工程Ｄ：４−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン。上記工程Ｃに記載の４−
ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノナフト−７−オール（１．６
２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０
９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（０．８２ｇ、１２ｍｍｏｌ）
を周囲温度の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）との間で分離した
。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃ
ｌ２−５０％ヘキサンで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製して蒼白色固体として所望の生成物を得た。
【０３６４】 工程Ｅ：１−アミノ−４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ナフタレンヒドロクロリド。周囲温度の上記工程Ｄに記載の４−ブロモ−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシナフタレン（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶
液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。４５分後、混合物を真空濃縮して、蒼白色固体
としてアミンヒドロクロリドを得た。
【０３６５】 工程Ｆ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチ
ルメルカプト）−Ｎ−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ナフタレン−１−イル］ブチルアミド。アルゴン下の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン（１．３３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＰＹＢＯＰ（２．８５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ
）、上記工程Ｅに記載の１−アミノ−４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ナフタレンヒドロクロリド（８００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ
）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を３時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）とＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−５％ＥｔＯＡｃからヘキサン−２
０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製して蒼白色の泡として生成物を得た。
【０３６６】 工程Ｇ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメ
チルスルホニウム）−Ｎ−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ナフタレン−１−イル］ブチルアミドヨウ化物。上記工程Ｆに記載の
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルメルカプ
ト）−Ｎ−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフ
タレン−１−イル］ブチルアミド（８６５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をヨードメ
タン（２０ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液をアルゴン下で１８時間撹
拌した。減圧下でヨードメタンを除去し、スルホニウム塩を得た。
【０３６７】 工程Ｈ：（Ｒ）−１−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−オキソピロリジン。０℃、アルゴン下の上記工程Ｇに記載の（Ｒ）−２
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルスルホニウム）−
Ｎ−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン
−１−イル］ブチルアミドヨウ化物（１．０７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、乾燥
ＴＨＦ中で撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨ
Ｆ溶液１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間撹
拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で反応を停止させ、減圧下でＴＨＦを
除去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（
７５ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成
物をヘキサン−１０％ＥｔＯＡｃからヘキサン−５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出
するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として
ピロリジノンを得た。
【０３６８】 工程Ｉ：（Ｒ）−１−［４−ブロモ−７−ヒドロキシナフタレン−１−イル］
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン。上記
工程Ｈに記載の（Ｒ）−１−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−オキソピロリジン（４７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（４ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１ｍｍｏｌ）を滴下
した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ
）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に注いだ。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×
２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のフェノールを得た。
【０３６９】 （２０Ｒ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド 実施例１に記載の手順に従うが、工程Ｎにおいて、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピ
ロリジンの代わりに（Ｒ）−１−［４−ブロモ−７−ヒドロキシナフタレン−１
−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジ
ン（実施例２４の工程Ｉに記載）を使用して上記の化合物を調製した。
【０３７０】 Ｃ２６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏ・０．２５ＥｔＯＡｃを
元素分析した。 Ｃ：５１．５４；Ｈ：４．２０；Ｎ：１１．１３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．５１；Ｈ：３．９６；Ｎ：１１．１０ ＦＡＢ ＭＳ：５１４（ＭＨ＋）
【０３７１】 実施例２５
【０３７２】
【化１４６】 （２０Ｓ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
アザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例２４に記載の手順に従うが、工程Ｆにおいて、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）メチオニンを使用して上記の表題化合物を調製した。
【０３７３】 Ｃ２６Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．０５Ｈ２Ｏ・０．４５ＥｔＯＡｃ
を元素分析した。 Ｃ：５１．６９；Ｈ：４．３２；Ｎ：１０．８４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．７１；Ｈ：３．９４；Ｎ：１０．７２ ＦＡＢ ＭＳ：５１４（ＭＨ＋）
【０３７４】 実施例２６
【０３７５】
【化１４７】 （２０Ｒ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルトリフルオロ
アセテートの調製 工程Ａ：［２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−１−エチニル］シクロプロパ
ン。−５℃のｎ−ブチルリチウム（７．２８ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液、１８
．２ｍｍｏｌ）に、５℃未満に温度を維持しながら乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）を滴
下した。５℃で、５−クロロ−１−ペンチン（７．７５ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ
）が、加えられ、溶液を３時間撹拌した。トリ−ｎ−ブチルチンクロリド（２１
．０ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）の添加によって反応を停止し、さらに１０分間撹
拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）およびヘキサン（５００
ｍＬｍＬ）に注いだ。ヘキサン層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍ
Ｌ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、黄色オイルと
して表題の生成物を得た。
【０３７６】 工程Ｂ：（２０Ｒ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２
２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エ
テノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，
６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルトリ
フルオロアセテート。実施例２４に記載の（２０Ｒ）−１５−ブロモ−１９，２
０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１
２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３
−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボ
ニトリル（７０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の乾燥撹拌ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に
、上記工程Ａに記載の［２−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−１−エチニル］シ
クロプロパン（１９３ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を、アルゴンで５分間パージし、１１０℃で３時間加熱した。反応
混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）
との間で分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗混合物を
０．１％ＴＦＡ溶液−５％〜９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮの勾配で溶出す
る逆相Ｃ１８カラムのＨＰＬＣによって精製して表題の生成物を得た。
【０３７７】 Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．８５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５６．５８；Ｈ：３．８９；Ｎ：９．４３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．５９；Ｈ：３．９８；Ｎ：９．３２ ＦＡＢ ＭＳ：５００（ＭＨ＋）
【０３７８】 実施例２７
【０３７９】
【化１４８】 （２０Ｓ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルトリフルオロ
アセテートの調製 実施例２６に記載の手順に従うが、工程Ｂにおいて、（２０Ｒ）−１５−ブロ
モ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０
−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミ
ダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン
−９−カルボニトリルの代わりに（２０Ｓ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１
，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４
−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［
１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル
を使用して、上記の表題化合物を調製した。
【０３８０】 Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．８５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５６．２４；Ｈ：３．９４；Ｎ：９．３７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．２６；Ｈ：３．８７；Ｎ：９．２２ ＦＡＢ ＭＳ：５００（ＭＨ＋）
【０３８１】 実施例２８
【０３８２】
【化１４９】 （２０Ｓ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２１，２２
−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテ
ノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６
，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルトリフ
ルオロアセテートの調製 工程Ａ：（２０Ｓ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２
１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１
４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］
［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリ
ルトリフルオロアセテート。実施例２７に記載の（２０Ｓ）−１５−シクロプロ
ピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
タデコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテート（３０ｍｇ、０．０４
１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｔ−Ｃ（３ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を
水素雰囲気下（約１ａｔｍ）、周囲温度で３６時間撹拌した。混合物をセライト
パッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物を真空濃縮して粗生成物を得た。粗
混合物を０．１％ＴＦＡ溶液−５％〜９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮの勾配
で溶出する逆相Ｃ１８カラムのＨＰＬＣによって精製して表題の生成物を得た。
【０３８３】 Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２・１．３５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・２．２５Ｈ２Ｏを元素分析
した。 Ｃ：５７．９８；Ｈ：５．０３；Ｎ：１０．０３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．０１；Ｈ：５．０４；Ｎ：９．７５ ＦＡＢ ＭＳ：５０４（ＭＨ＋）
【０３８４】 実施例２９
【０３８５】
【化１５０】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ナフトール。８
−アミノ−２−ナフトール（５０．６ｇ、０．３１８ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジカルボナート（７２．８ｇ、０．３３４ｍｏｌ）の混合物のＣＨ２ Ｃｌ２（１．４Ｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）溶液を、３６時間加熱還流した。混合
物を周囲温度に冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−０から１
０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製して、淡褐色の固体として所望の生成物を得た。
【０３８６】 工程Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）ナフタレン。上記工程Ａに記載の８−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−ナフトール（４３．２ｇ、０．１６７ｍｏｌ
）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２．７ｇ、０．２１７ｍｏｌ
）、およびイミダゾール（２５．０ｇ、０．３６７ｍｏｌ）の混合物の乾燥脱気
ＤＭＦ混合物（４００ｍＬ）を、アルゴン下、周囲温度で３０分間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（１Ｌ）とＥｔ２Ｏ（２Ｌ）との間で分離し
た。水層をさらにＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−５０％ＣＨ２Ｃｌ２で溶
出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、蒼白色固体と
して所望の生成物を得た。
【０３８７】 工程Ｃ：１−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタ
レンヒドロクロリド。周囲温度の上記工程Ｂに記載の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレ
ン（５．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡＣ（２４０ｍＬ）およびＥｔ２ Ｏ（６０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１時間後、混合物を真空濃縮
して、蒼白色固体として所望の生成物を得た。
【０３８８】 工程Ｄ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチ
ルメルカプト）−Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタ
レン−１−イル］ブチルアミド。０℃、アルゴン下の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）メチオニン（２７．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２（４５ｍＬ）に、ＰＹＢＯＰ（５７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、上記工程Ｃに
記載の１−アミノ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン
ヒドロクロリド（１３．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン（２６．７ｍＬ，１５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲
温度に加温し、４時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（４００ｍＬ）とＣＨ２Ｃ
ｌ２（１Ｌ）との間で分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。粗生成物をヘキサン−１０％から２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する
シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物を得た
。
【０３８９】 工程Ｅ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメ
チルスルホニウム）−Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナ
フタレン−１−イル］ブチルアミドヨウ化物。上記工程Ｄに記載の（Ｒ）−２−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルメルカプト）−Ｎ−［
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］ブチル
アミド（１８．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）をヨードメタン（１１０ｍＬ、１．７
７ｍｏｌ）に溶解し、溶液をアルゴン下で１８時間撹拌した。減圧蒸留によって
ヨードメタンを除去し、所望のスルホニウム塩を得た。
【０３９０】 工程Ｆ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキ
ソピロリジン。上記工程Ｅに記載の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−（ジメチルスルホニウム）−Ｎ−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］ブチルアミドヨウ化物（２３．１
ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、０℃のアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中で
撹拌し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、３
５．４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し
、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）の間で分離した。水層
をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−５％から５０％ＥｔＯＡｃ
で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色半固
体として表題の生成物を得た。
【０３９１】 工程Ｇ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−チオ
キソピロリジン。アルゴン下の上記工程Ｆに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジン（１１３ｍｇ、０．２４７
ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の乾
燥トルエン混合物（０．５ｍＬ）を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷
却し、ヘキサン−５％から２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルカラム
に直接注いでクロマトグラフ分析を行い、透明なオイルとして表題の生成物を得
た。
【０３９２】 工程Ｈ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］ピロリジン
。上記工程Ｇに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］
−２−チオキソピロリジン（１．０４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０
０ｍＬ）に溶解し、レーニーＮｉ（５ｇのＥｔＯＨスラリー）を添加した。混合
物を周囲温度で１８時間撹拌し、レーニーＮｉ（３ｇのＥｔＯＨスラリー）をさ
らに添加した。さらに４時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し
、ＥｔＯＨで洗浄した。濾過物を真空濃縮して、所望の生成物を得た。
【０３９３】 工程Ｉ：（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−
ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピロリジン。上記工程Ｈに記載の（Ｒ）−３
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］ピロリジン（９７０ｍｇ、２．１
９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（１５ｍＬ）にＴＢＡＦ（２．４０ｍＬの１Ｍ
ＴＨＦ溶液、２．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に注いだ。水層をさらにＣＨ２ Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−０％から２０％ＥｔＯＡｃで
溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望のフェ
ノールを得た。
【０３９４】 工程Ｊ：（Ｒ）−３−アミノ−１−［７−ヒドロキシナフタレン−１−イル］
ピロリジンヒドロクロリド。０℃の上記工程Ｉに記載の（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−ヒドロキシナフタレン−１−イル］
ピロリジン（６２５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（８０ｍＬ）を
、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。３０分後、混合物を真空濃縮して、蒼白色個体とし
てアミンヒドロクロリドを得た。
【０３９５】 工程Ｋ：（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（７−ヒドロキシナフタ
レン−１−イル）ピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イ
ルメチル）ベンゾニトリル。実施例１の工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−
フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（７５ｍｇ、０．
３３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミンを滴下して混合物を約ｐＨ５に調整した（ｐＨ試験紙で判断）。混合物
を周囲温度で１時間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を
添加し、１８時間撹拌しつづけた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応を
停止させ、ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去した。残りの溶液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の間で分離した。水層をさら
にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％から６％ＭｅＯ
Ｈ−０．１％から０．６％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、無色のオイルとして表題の生成物を得た。
【０３９６】 工程Ｌ：（２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，
２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］
イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコ
シン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記工程Ｋに記載の（Ｒ）−２−フ
ルオロ−４−（５−｛［１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ピロリジ
ン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリル
（１３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５５ｍｇ、０．７８
ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦの混合物（３１ｍＬ）を、６５℃のアルゴン下で５
時間撹拌した。酢酸（６０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下で除
去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ ２ Ｃｌ２−１％から１０％ＭｅＯＨ−０．１％から１％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出
するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題生成物を獲得
し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。
【０３９７】 Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・３ＨＣｌ・１．２５Ｈ２Ｏ・０．９５ＤＭＦを元素分
析した。 Ｃ：５８．０６；Ｈ：５．３８；Ｎ：１２．６５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．１０；Ｈ：５．５９；Ｎ：１２．６５ ＦＡＢ ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）
【０３９８】 実施例２９Ａ （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリ
ジン 実施例２９の工程Ａ〜Ｈに記載の手順に従うが、工程Ｄにおいて、（Ｒ）−Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して、上記表題の化合物を得た。
【０３９９】 実施例３０
【０４００】
【化１５１】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例２９に記載の手順に従うが、工程Ｄにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）メチオニンを使用して、上記表題の化合物を調製した。
【０４０１】 Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ・３ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．５５ＣＨ３ＣＮを元素分
析した。 Ｃ：５６．９７；Ｈ：５．１９；Ｎ：１２．２５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．８０；Ｈ：５．３４；Ｎ：１２．２４ ＦＡＢ ＭＳ：４２２（ＭＨ＋）
【０４０２】 実施例３１
【０４０３】
【化１５２】 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（Ｓ）−３−アミノ−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジンヒドロクロリド。実施
例２９Ａに記載の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２
−オキソピロリジン（４．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２５
０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）をゆっくりと５分間曝気した。反応混合
物を０℃で３０分間静置し、ＨＣｌ（ｇ）をゆっくりと５分間再び曝気した。０
℃でさらに３０分間静置後、混合物を真空濃縮して、表題の生成物を得た。
【０４０４】 工程Ｂ：リチウム［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル］アセテート。実施例２２、工程Ｂのメチル［１−（トリフェニルメチル）
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセテート（遊離塩）（１２．５ｇ、３２．
７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）に溶解した。水
酸化リチウム一水和物（１．４４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混
合物を周囲温度で１時間撹拌し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整し、真
空濃縮して、表題のリチウム塩を得た。
【０４０５】 工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−
オキソピリジン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル］アセトアミド。上記工程Ｂに記載のリチウム［１−（トリ
フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセテート（４．４０ｇ、
１１．６ｍｍｏｌ）、上記工程Ａに記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−［７−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピ
ロリジンヒドロクロリド（３．８６ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６
０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．３０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．００ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を周囲温
度のＤＭＦ（８０ｍＬ）中で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）の間で分離した
。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）
中に溶解し、ＴＢＡＦ（５ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、５ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）
で反応を停止し、減圧下でほとんどのＴＨＦを除去した。残りの混合物を、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に注いだ。
水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−２％から４％
ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して、表題の生成物を得た。
【０４０６】 工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−２−［１−（
トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトアミド。上記工
程Ｃに記載の（Ｓ）−Ｎ−［１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２
−オキソピリジン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］アセトアミド（６．５０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（４．５５ｇ、１６．６ｍｏｌ）、およ
びイミダゾール（１．８７ｇ、２７．５ｍｏｌ）の混合物の乾燥脱気ＤＭＦ混合
物（１００ｍＬ）を、５０℃のアルゴン下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣をＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）との間
で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−
１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製して、蒼白色固体として所望の生成物を得た。
【０４０７】 工程Ｅ：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−２−［１−（
トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チオアセトアミド。上
記工程Ｄに記載の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−２−［
１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトアミド（
３．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７２８ｍｇ、１
．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）混合物を、４５℃のアルゴン下で９
０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２
５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨ２ Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ−１％ＭｅＯＨで溶
出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物
を得た。
【０４０８】 工程Ｆ：（Ｓ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ナ
フタレン−１−イル］−２−オキソ−３−（｛２−［１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル｝アミノ）ピロリジン。上記工程Ｅ
に記載の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−２−［１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チオアセトアミド（１．
８５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびレーニーＮｉ（３．７ｇのＥｔＯＨスラリー
）の混合物を３５℃のＭｅＯＨ中で５時間撹拌した。混合物をセライトパッドで
濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾過物を濃縮して、泡として表題の生成物を得た。
【０４０９】 工程Ｇ：（Ｓ）−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）
ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−｛２−［１−（ト
リフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル。上記工程Ｆに記載の（Ｓ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソ−３−（
｛２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル
｝アミノ）ピロリジン（１．２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ撹拌溶液
（１５ｍＬ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３５２ｍｇ、１．６１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下で溶
媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ−１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出す
るシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得
た。
【０４１０】 工程Ｈ：４−シアノ−３−フルオロベンジルアルコール。０℃の実施例１１の
工程Ｂに記載の４−シアノ−３−フルオロアルデヒド（６２０ｍｇ、４．１６ｍ
ｍｏｌ）のＥｔＯＨ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１５７ｍｇ、４．１
６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、１０％ク
エン酸水溶液（１０ｍＬ）を添加し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）との間で分離した。水層をさ
らにＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、白色固体として表題の化合物を得た。
【０４１１】 工程Ｉ：（Ｓ）−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）
ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−｛２−［３−（４
−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル｝
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。上記工程Ｇに記載の（Ｓ）−｛１−［
７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２
−オキソピリジン−３−イル｝−｛２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７
２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）および上記工程Ｈに記載の４−シアノ−３−フ
ルオロベンジルアルコール（１４２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２撹拌溶液（７ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４２
ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１５８
ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）の順で滴下した。反応混合物を周囲温度にゆっくり
加温し、１８時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し
、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣
を、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水層
をさらにＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ−１％ＭｅＯＨ−０．
１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して、蒼白色の泡として所望の生成物を得た。
【０４１２】 工程Ｊ：（Ｓ）−｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ
−イミダゾール−４−イル］エチル｝−｛１−［７−ヒドロキシナフタレン−１
−イル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル。上記工程Ｉに記載の（Ｓ）−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝
−｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−
４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．
６１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（０．６８ｍＬの１
Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、周囲温度で３０分
間撹拌し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨＣｌ３−２％ＭｅＯＨ−０．２％ＮＨ４ ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、白色
の泡として所望のフェノールを得た。
【０４１３】 工程Ｋ：（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシク
ロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記実施例Ｊに記載の（
Ｓ）−｛２−［３−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］エチル｝−｛１−［７−ヒドロキシナフタレン−１−イル］−２
−オキソ−ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３
２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７１ｍｇ、１．１４ｍｍ
ｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦの混合物（１００ｍＬ）を、４５℃のアルゴン下で１８
時間撹拌した。酢酸（０．１２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を減圧下
で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０
ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を
ＣＨＣｌ３−３％ＭｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製して（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，２１
Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］
イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシ
ン−９−カルボニトリルを得た。これを、２−プロパノール−３０％へキサン−
０．１％Ｅｔ２ＮＨで溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムのＨＰＬＣによ
ってさらに精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、残渣を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の間で分離した。水層
をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し
、溶液０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。０℃で１５分間静置後、混合物
を減圧濃縮によって乾燥して、白色固体として表題の生成物を得た。
【０４１４】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．３５Ｈ２Ｏ・０．３０ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５９．０９；Ｈ：５．２９；Ｎ：１２．２２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５９．０８；Ｈ：４．９８；Ｎ：１２．１８ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０４１５】 実施例３２
【０４１６】
【化１５３】 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
コシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例３１に記載の手順に従うが、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジンの代わりに（Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジンを使用して
、上記表題化合物を調製した。
【０４１７】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・１．８ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．４ＣＨ３ＣＮを元
素分析した。 Ｃ：５７．９０；Ｈ：５．４２；Ｎ：１３．１２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．８８；Ｈ：４．４８；Ｎ：１３．０９ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０４１８】 実施例３３
【０４１９】
【化１５４】 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−５−
メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１
４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６，
９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロ
リドのジアステレオマーＡおよびＢの調製 工程Ａ：（４−シアノ−３−フルオロフェニル）［１−（トリフェニルメチル
）イミダゾール−４−イル］メタノール。アルゴン下の４−ヨード−１−（トリ
フェニルメチル）イミダゾール（２．９３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２ Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒ（２．３５ｍＬの３．０ＭＥｔ２Ｏ溶
液、７．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、
実施例１１、工程Ｂに記載の４−シアノ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．
００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液（３０ｍＬ）に、−７８℃の
アルゴン下で滴下によって移した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を
ＥｔＯＡｃで倍散して白色固体として所望のアルコールを得た。
【０４２０】 工程Ｂ：４−シアノ−３−フルオロフェニル １−（トリフェニルメチル）イ
ミダゾール−４−イルケトン。上記工程Ａに記載の（４−シアノ−３−フルオロ
フェニル）［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］メタノール
（１０．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、Ｍｎ
Ｏ２（１８．９ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間加熱
還流した。得られた混合物を冷却し、セライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で
洗浄した。濾過物を減圧濃縮して、白色固体として表題の生成物を得た。
【０４２１】 工程Ｃ：１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１−（トリフェ
ニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノール。アルゴン下で−７８℃の上
記工程Ｂに記載の４−シアノ−３−フルオロフェニル １−（トリフェニルメチ
ル）イミダゾール−４−イルケトン（７．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ
Ｆ溶液（２８０ｍＬ）に、ＭｅＭｇＢｒ（３．５ｍＬの３．０ＭＥｔ２Ｏ溶液、
１５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキ
サン−３０％〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精
製して、蒼白色固体として表題生成物を得た。
【０４２２】 工程Ｄ：｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸メチルエステル。アルゴン下で−７８
℃の上記工程Ｃに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１
−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノール（２００ｍｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）、グリコール酸メチル（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、お
よびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾
燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度にゆっくり
加温し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、溶
液を１時間加熱還流し、濃縮して乾燥させた。残渣を４％ＭｅＯＨ−０．４％Ｎ
Ｈ４ＯＨのＣＨＣｌ３溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
、白色固体として表題生成物を得た。
【０４２３】 工程Ｅ：｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキ
シエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸のリチウム塩。上記工程Ｄに記載の｛
５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］イ
ミダゾール−１−イル｝酢酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）
およびＬｉＯＨ（７．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を周囲温度のＴＨＦ（１．
７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中で２時間撹拌した。溶液を１．０ＮＨＣ
ｌ水溶液の添加によって約ｐＨ７に調整し、真空濃縮して所望の生成物を得た。
【０４２４】 工程Ｆ：（Ｒ）−２−｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−
１−ヒドロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−（７−ヒドロキ
シナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド。
上記工程Ｅに記載の｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−
ヒドロキシエチル］イミダゾール−１−イル｝酢酸のリチウム塩（４０ｍｇ、０
．１３６ｍｍｏｌ）、実施例２９、工程Ｊに記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−［
７−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピロリジンヒドロクロリド（４２ｍｇ、
０．１５１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ
溶液（１ｍＬ）を、周囲温度で１８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣
を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の間で分離した
。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２ＣＨ２−６％ＭｅＯ
Ｈ−０．６％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出する分離薄層クロマトグラフィーで精製し
て、表題の生成物を得た。
【０４２５】 工程Ｇ：（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキ
シ−５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−
１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［
１，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒ
ドロクロリドのジアステレオマーＡおよびＢ。上記工程Ｆに記載の（Ｒ）−２−
｛５−［１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］
イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル
）−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド（１４ｍｇ、０．０２７ｍ
ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭ
Ｆ撹拌混合物（１ｍＬ）を５０℃で４８時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、
残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２ｍＬ）との間で分
離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％
から５％ＭｅＯＨ−０．１％から０．５５ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＨＣｌのアセトニトリル−水溶液で処理
し、凍結乾燥して表題の化合物を得た。 ＦＡＢ ＭＳ：４９４（ＭＨ＋）
【０４２６】 実施例３４
【０４２７】
【化１５５】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：メチル３−（イミダゾール−４−イル）アクリラートヒドロクロリド
。４−イミダゾールアクリル酸ヒドロクロリド（２０．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ溶液（３００ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。得られた溶液を９
０分間還流し、真空濃縮して白色固体として表題のエステルを得た。
【０４２８】 工程Ｂ：メチル３−（イミダゾール−４−イル）プロピオナートヒドロクロリ
ド。上記工程Ａに記載のメチル３−（イミダゾール−４−イル）アクリラートヒ
ドロクロリド（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１００ｍＬ）
に、１０％Ｐｄ−炭素（２５０ｍｇ）を添加し、Ｐａｒｒ水素化装置にて反応混
合物を周囲温度の水素雰囲気下（４５ｐｓｉ）で１８時間震盪した。混合物をセ
ライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物をセライトパッドで濾過し、
ＥｔＯＨで洗浄し、濾過物を真空濃縮して表題の生成物を得た。
【０４２９】 工程Ｃ：メチル３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル］プロピオナート。上記工程Ｂに記載のメチル３−（イミダゾール−４−
イル）プロピオナートヒドロクロリド（２０．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｃ
ＨＣｌ３溶液（５００ｍＬ）に、トリエチルアミン（４４ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ
）、トリフェニルメチルクロリド（２９．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３ 溶液（１００ｍＬ）の順で添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、Ｈ２ Ｏ（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、蒼白色固体として生成物を得た。
【０４３０】 工程Ｄ：メチル３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］プロピオナート。上記工程Ｃ（５．００ｇ、１２．６ｍ
ｍｏｌ）に記載のメチル３−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル］プロピオナートおよび実施例１の工程Ｄに記載の４−シアノ−３
−フルオロベンジルブロミド（２．７０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過によって
固体を回収した。ＥｔＯＡｃ濾過物を真空濃縮して体積を約１５ｍＬにし、３時
間５０℃に再加熱し、冷却し、濾過によって固体を回収した。２つの沈殿イミダ
ゾリウム塩をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中で合わ
せた。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１
％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨからＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨ−０．５％Ｎ
Ｈ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して表題の化合物を得た。
【０４３１】 工程Ｅ：リチウム３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］プロピオナート。上記工程Ｄに記載のメチル３−［１
−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プ
ロピオナート（８７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ ２ Ｏ（４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１２９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、１．０ＮのＨＣｌ水溶液
でｐＨ７に調整し、真空濃縮によって乾燥して、表題のリチウム塩を得た。
【０４３２】 工程Ｆ：（Ｓ）−３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル
）−２−オキソピロリジン−３−イル）プロピオンアミド。上記工程Ｅに記載の
リチウム３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル］プロピオナート（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、実施例９Ａに
記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２
−オキソピリジンヒドロクロリド（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ
（１０５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＭＦ（０．５ｍＬ）
中で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＣＨＣ
ｌ３（１０ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨからＣＨ２Ｃｌ２ −８％ＭｅＯＨ−０．８％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。
【０４３３】 工程Ｇ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−
１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザシク
ロエイスコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記工程Ｆに記載の（Ｓ
）−３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソ
ピロリジン−３−イル）プロピオンアミド（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およ
びＣｓ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ混合物（５０ｍ
Ｌ）をアルゴン下で１８時間撹拌した。酢酸（１２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を
添加し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）
とＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨＣｌ３（２×１
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃
縮した。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨからＣＨ２ Ｃｌ２−７％ＭｅＯＨ−０．７％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯ
Ａｃ溶液での処理によりヒドロクロリド塩に変換した。
【０４３４】 Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・０．７５ＭｅＯＨ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２を元
素分析した。 Ｃ：６１．２１；Ｈ：４．９０；Ｎ：１２．２４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６１．１８；Ｈ：４．８７；Ｎ：１１．９１
【０４３５】 実施例３５
【０４３６】
【化１５６】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例３４の手順に従うが、工程Ｆにおいて、（Ｓ）−３−アミノ−１−（７
−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリジンヒドロクロリドの代
わりに（Ｒ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２
−オキソピリジンヒドロクロリド（実施例１０Ａに記載）を使用して、上記の表
題化合物を調製した。
【０４３７】 Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・ＨＣｌ・０．８ＭｅＯＨ・０．３５ＣＨ２Ｃｌ２を元
素分析した。 Ｃ：６１．４９；Ｈ：４．９４；Ｎ：１２．３０ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６１．５１；Ｈ：４．８８；Ｎ：１１．９５ ＦＡＢ ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）
【０４３８】 実施例３６
【０４３９】
【化１５７】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
シクロエイスコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］−Ｎ−メトキシメチルプロピオンアミド。実施例３４、工程Ｅ
に記載のリチウム３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イル］プロピオナート（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ
，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（８７４ｍｇ、８．９６ｍｍｏ
ｌ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４１８ｍｇ、２．
１８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７ｍｌ、
１０．７４ｍｍｏｌ）を、周囲温度のＤＭＦ（５ｍＬ）中で１８時間撹拌した。
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濾過物を真空濃縮した。残
渣をＣＨＣｌ３−１％ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨからＣＨＣｌ３−４％Ｍｅ
ＯＨ−０．４％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製して表題の生成物を得た。
【０４４０】 工程Ｂ：３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル］プロピオンアルデヒド。−７８℃でアルゴン下の上記工程Ａに
記載の３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イル］−Ｎ−メトキシメチルプロピオンアミド（５０５ｍｇ、１．６０ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（
３．５ｍＬの１．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、飽和酒石酸ナトリウム
カリウム水溶液（２０ｍＬ）の順で反応を停止させた。混合物を周囲温度に加温
し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％から６％Ｍｅ
ＯＨ−０．１％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して所望の無水物とそのメチルヘミアセタールとの混合物を得た。この
混合物の希釈ＨＣｌのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液での処理およびその後のトルエンか
らの濃縮によって所望のアルデヒドを得た。
【０４４１】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベン
ズ［ｄ］イミダゾ［４，３ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザシクロエイ
スコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテート。実施例１の工程Ｏ〜Ｐ
に記載の手順に従うが、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベンジル）
−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに（Ｓ）−３−アミノ−１−（
７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリジンヒドロクロリド（
実施例９Ａに記載）、および工程Ｏにおける１−（４−シアノ−３−フルオロベ
ンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに、上記工程Ｂに記
載の３−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル］プロピオンアルデヒドを使用して、上記表題化合物を調製した。Ｈ２ Ｏ−５％から９５％ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡの勾配で溶出するＣ１８カラム
の逆相ＨＰＬＣを使用して最終精製を行った。
【０４４２】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１．６５Ｈ２Ｏ・０．７５ＣＨ２ Ｃｌ２を元素分析した。 Ｃ：５０．１０；Ｈ：４．０８；Ｎ：８．９２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５０．１１；Ｈ：４．０８；Ｎ：９．１１ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０４４３】 実施例３７
【０４４４】
【化１５８】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
シクロエイスコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテートの調製 実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従うが、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３
−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに（Ｒ
）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピ
リジンヒドロクロリド（実施例１０Ａに記載）、および工程Ｏにおいて１−（４
−シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの
代わりに、実施例３６の工程Ｂに記載の３−［１−（４−シアノ−３−フルオロ
ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］プロピオンアルデヒドを使用して
、上記表題化合物を調製した。Ｈ２Ｏ−５％から９５％ＣＨ３ＣＮ−０．１％Ｔ
ＦＡの勾配で溶出するＣ１８カラムの逆相ＨＰＬＣを使用して最終精製を行った
。
【０４４５】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２Ｆ３ＣＯ２Ｈ・１．２Ｈ２Ｏ・０．７５ＣＨ２Ｃｌ ２ を元素分析した。 Ｃ：５０．６３；Ｈ：４．０１；Ｎ：９．０２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５０．６４；Ｈ：３．９８；Ｎ：９．１３ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０４４６】 実施例３８ １５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
カルボニトリルヒドロクロリドの調製
【０４４７】
【化１５９】 工程Ａ：３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジ
ン。Ｒ．Ｐｅｌｌｅｇａｔａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２２、６１４〜６１６（
１９７８）に記載の手順にしたがって、３−アミノ−２−オキソピロリジンを調
製した。３−アミノ−２−オキソピロリジン（６．９６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に、トリエチルアミン（７．０３ｇ、６９．５ｍｍｏ
ｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート（１５．２ｇ、６９．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、真空濃縮した。
残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。層を分離し、有
機抽出物をＨ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空濃縮して表題の生成物を得た。
【０４４８】 工程Ｂ：メタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルフェニルエステル。０℃の
４−ブロモ−３−メチルフェノール（９．８７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）およびト
リエチルアミン（１０．７０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液（５
０ｍＬ）に、メタンスルホニルクロリド（７．２５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を滴
下した。０℃で３０分後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ ３ 水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。層を分離し、有機抽出物をＮａＨＣＯ ３ 、３ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して表題の生成物を得た。
【０４４９】 工程Ｃ：メタンスルホン酸４−ブロモ−３−ブロモメチルフェニルエステル。
上記工程Ｂに記載のメタンスルホン酸４−ブロモ−３−メチルフェニルエステル
（１４．３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクリンイミド（１４．４ｇ、
８０．９ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（１．３４
ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４混合物を、８０℃で１８時間加熱した。減圧
下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン−５％からから２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た。
【０４５０】 工程Ｄ：メタンスルホン酸４−ブロモ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニルエステル。上記
工程Ａに記載の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロ
リジン（１．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、水素化
ナトリウム（２３０ｍｇの６０％オイル分散物、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶
液（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、上記工
程Ｃに記載のメタンスルホン酸４−ブロモ−３−ブロモメチルフェニルエステル
（１．９６ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）を滴下し、２時間撹
拌しつづけた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で反応を停止させ、真空濃縮し
た。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分離した。層を分離し、有機
抽出物をＨ２Ｏ、ブラインの順で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。残渣をヘＣＨ２Ｃｌ２−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製して、表題の生成物を得た。
【０４５１】 工程Ｅ：３−アミノ−１−（２−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシベンジ
ル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリド。０℃の上記工程Ｄに記載のメタン
スルホン酸４−ブロモ−３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニルエステル（７２０ｍｇ、１．５５
ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１５分
後、混合物を真空濃縮して、表題のアミンヒドロクロリドを得た。
【０４５２】 工程Ｆ：４−（５−｛［１−（２−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシベン
ジル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−
イルメチル）−２−フルオロベンゾニトリル。上記工程Ｅに記載の３−アミノ−
１−（２−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシベンジル）−２−オキソピロリ
ジン（６４０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、実施例１の工程Ｇに記載の１−（４−
シアノ−３−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（３
３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中で撹拌し、酢酸で約ｐ
Ｈ５〜６にした（ｐＨ試験紙で判断）。３０分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（１１
８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間撹拌しつづけ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（２ｍＬ）で反応を停止させ、ほとんどのＭｅＯＨを減圧下で除去し
た。残りの溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ
）の間で分離した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。あわ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカの
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０４５３】 工程Ｇ：１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキ
ソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−
イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシ
ン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。上記工程Ｆに記載の４−（５−｛［１
−（２−ブロモ−５−メタンスルホニルオキシベンジル）−２−オキソピロリジ
ン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロ
ベンゾニトリル（２９３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４７０
ｍｇ，１．４４ｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ混合物（１００ｍＬ）を、８０℃のア
ルゴン下で７２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）の間で分離した。有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ ２ Ｃｌ２−１％から５％ＭｅＯＨ−０．１％から０．５％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶
出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ラセミ混合物
として所望の生成物を得た。エナンチオマーを、ヘキサン−５０％ＥｔＯＨ−０
．１％Ｅｔ２ＮＨで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤカラムの分離ＨＰＬＣに
よって分離して、エナンチオマーＡ（記載のＨＰＬＣ条件下で最初に溶出）およ
びエナンチオマーＢ（記載のＨＰＬＣ条件下で二番目に溶出）を得た。
【０４５４】 １５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
カルボニトリルのエナンチオマーＡのヒドロクロリド
【０４５５】 Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．９５ＣＭｅＯＨを
元素分析した。 Ｃ：４５．８９；Ｈ：４．９５；Ｎ：１１．１７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：４５．８５；Ｈ：４．５６；Ｎ：１０．８２ ＦＡＢ ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）
【０４５６】 １５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
カルボニトリルのエナンチオマーＢのヒドロクロリド
【０４５７】 Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．３５ＭｅＯＨを元素分析した。 Ｃ：４９．４９；Ｈ：４．６５；Ｎ：１１．７８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：４９．５１；Ｈ：４．７５；Ｎ：１１．７７ ＦＡＢ ＭＳ：４７８（ＭＨ＋）
【０４５８】 実施例３９
【０４５９】
【化１６０】 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダノン。Ｎ
ａｙａｋ ＆ Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．
、３８、８７４９〜８７５２（１９９７）に記載の手順に従って、６−ヒドロキ
シ−１−インダノンを調製した。６−ヒドロキシ−１−インダノン（５．００ｇ
、３３．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（２３．１
ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（６．９０ｇ、１０１．４ｍｍｏ
ｌ）の脱気ＤＭＦ混合物（１００ｍＬ）を、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を
減圧下で除去し、残渣をヘキサン−１０％から１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して表題の生成物を得た。
【０４６０】 工程Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダノール。
上記工程Ａに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダ
ノン（１６．５ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５００ｍＬ）にＮａＢ
Ｈ４（３．２ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）を５分間で分けて添加した。得られた混合
物を周囲温度で１時間撹拌し、０℃に冷却した。冷却溶液を希釈ＨＣｌ水溶液で
約ｐＨ４．５に調整し、減圧下でほとんどのＭｅＯＨを除去した。残渣を飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）の間で分離した。有
機層を取り出し、水層をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し
た。残渣をヘキサン−１０％からＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラ
フィーで精製して表題の生成物を得た。
【０４６１】 工程Ｃ：６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダニルアジ
ド。０℃の上記工程Ｂに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−
１−インダノール（５．８０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリ
ルアジド（４．９８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍＬ）に、１
，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５０ｍＬ、１６
．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をゆっくりと周囲温度に加温し、Ｈ２Ｏ（１
０ｍＬ）および希釈ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空濃縮した。残渣をヘキサン−１％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製して表題の生成物を得た。
【０４６２】 工程Ｄ：６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダニルアミ
ン。０℃の上記工程Ｃに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−
１−インダニルアジド（６．１０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０
ｍＬ）に、ＬｉＡｌＨ４（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ
）、Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７ｍＬ）、およびＨ２ Ｏ（２．１ｍＬ）の順に添加した。反応停止させた混合物を周囲温度で１８時間
撹拌し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３−１％ＭｅＯＨ−０．１％Ｎ
Ｈ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物を
得た。
【０４６３】 工程Ｅ：（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メ
チルメルカプト）−Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）イ
ンダン−１−イル］ブチルアミドのジアステレオマーＡおよびＢ。０℃でアルゴ
ン下の（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニン（１．２０ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に、ＰＹＢＯＰ（２．５０ｇ
、４．８ｍｍｏｌ）、上記工程Ｄに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ−１−インダニルアミン（１．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、有機
層を抽出した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−１０％Ｅｔ
ＯＡｃで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製してジア
ステレオマーの混合物として所望の生成物を得た。
【０４６４】 工程Ｆ：（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジ
メチルスルホニウム）−Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
）インダン−１−イル］ブチルアミドヨウ化物のジアステレオマーＡおよびＢ。
上記工程Ｅに記載の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−（メチルメルカプト）−Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）インダン−１−イル］ブチルアミドのジアステレオマーＡおよびＢ（２．
３０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をヨードメタン（２０ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）に溶解
し、溶液をアルゴン下で１８時間撹拌した。減圧蒸留によってヨードメタンを除
去して、スルホニウム塩を得た。
【０４６５】 工程Ｇ：（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン−１−イル］−２−オ
キソピロリジンのジアステレオマーＡおよびＢ。上記工程Ｆに記載の（２Ｒ）−
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（ジメチルスルホニウム）
−Ｎ−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン−１−イル
］ブチルアミドヨウ化物のジアステレオマーＡおよびＢ（２．８０ｇ、３．７２
ｍｍｏｌ）を、０℃のアルゴン下の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で撹拌し、リチウ
ム（トリメチルシリル）アミド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（５０ｍＬ）で反応を停止させ、減圧下でほとんどのＴＨＦを除去した。残りの
溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）の間で
分離した。水層を、さらにＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２０
％から３５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製して表題の化合物であるジアステレオマーＡ（高いＲＦの異性体
）およびジアステレオマーＢ（低いＲＦの異性体）を得た。
【０４６６】 工程Ｈ：（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのトリフルオロア
セテート。上記工程Ｇに記載の（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン−
１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ（（Ｒ，Ｒ）異性体）
（２７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、Ｔ
ＦＡ（０．７２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を周囲温
度で１８時間撹拌し、減圧濃縮して、所望の生成物を得た。
【０４６７】 工程Ｉ：（Ｒ，Ｒ）−４−（５−｛［１−（６−ヒドロキシインダン−１−イ
ル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イ
ルメチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル。上記工程Ｈに記載の（Ｒ，Ｒ）−
３−アミノ−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン
−１−イル］−２−オキソピロリジンのトリフルオロアセテート（１７０ｍｇ、
０．２９ｍｍｏｌ）および実施例１の工程Ｇに記載の１−（４−シアノ−３−フ
ルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒド（６０ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ）を周囲温度のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で３０分間撹拌し、ＮａＣＮＢ
Ｈ３（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、１８時間撹拌し続けた。溶媒を
蒸発させ、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＴＢＡＦ（１．０Ｍ
のＴＨＦ溶液、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌しつ
づけ、溶媒を蒸発させた。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とＣＨＣ
ｌ３（１０ｍＬ）の間で分離した。水層を、さらにＣＨＣｌ３（２×５ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
粗生成物をＣＨＣｌ３−５％ＭｅＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカの
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の生成物を得た。
【０４６８】 工程Ｊ：（１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９
−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６
−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
リアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。前記工程Ｉに記
載の（Ｒ，Ｒ）−４−（５−｛［１−（６−ヒドロキシインダン−１−イル）−
２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチ
ル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および
Ｃｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ混合物（４０
ｍＬ）を、５０℃のアルゴン下で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＣＨＣｌ３（３ｍＬ）の間で分離した。
水層を、さらにＣＨＣｌ３（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−６％ＭｅＯ
Ｈ−０．６％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液での処理によりヒ
ドロクロリド塩に変換した。
【０４６９】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ・０．２ＥｔＯＡｃを元素分析した
。 Ｃ：５８．０２；Ｈ：５．４０；Ｎ：１３．１１ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．０１；Ｈ：５．４８；Ｎ：１３．１７ ＦＡＢ ＭＳ：４２６（ＭＨ＋）
【０４７０】 実施例３９Ａ （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロ
リジンのジアステレオマーＡおよびＢ 実施例３９の工程Ａ〜Ｇに記載の手順に従うが、工程Ｅにおいて（Ｒ）−Ｎ−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使用して上記の表題化合物を得た。
【０４７１】 実施例４０
【０４７２】
【化１６１】 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン−１−イル］−２−オ
キソピロリジンのジアステレオマーＡを使用して、上記表題化合物を得た。
【０４７３】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２．２ＨＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ・０．１５ＥｔＯＡｃを
元素分析した。 Ｃ：５５．１３；Ｈ：５．５５；Ｎ：１２．５６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．１０；Ｈ：５．２８；Ｎ：１２．５５ ＦＡＢ ＭＳ：４２６（ＭＨ＋）
【０４７４】 実施例４１
【０４７５】
【化１６２】 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例３９Ａに記載の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン
−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢを使用して、上記表
題化合物を得た。
【０４７６】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨＣｌ３を元素分
析した。 Ｃ：５６．９６；Ｈ：４．９７；Ｎ：１３．１８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．９８；Ｈ：４．９３；Ｎ：１３．４６ ＦＡＢ ＭＳ：４２６（ＭＨ＋）
【０４７７】 実施例４２
【０４７８】
【化１６３】 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
クロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例３９Ａに記載の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）インダン
−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡを使用して、上記表
題化合物を得た。
【０４７９】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨＣｌ３を元素分
析した。 Ｃ：５１．７５；Ｈ：４．６１；Ｎ：１１．７４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．７３；Ｈ：４．６４；Ｎ：１１．９１ ＦＡＢ ＭＳ：４２６（ＭＨ＋）
【０４８０】 実施例４３
【０４８１】
【化１６４】 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−１６，１０
−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリ
アザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−１
６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オ
キサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例
３１に記載の（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキ
ソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
ノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシ
クロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド（８３ｍｇ、０．１６ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．３
４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌し、溶液を酢酸で約ｐＨ５．５に
調整した。ホルムアルデヒド（３７ｗｔ％水溶液、０．１５７ｍＬ、１．９３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、ＮａＣＮＢＨ３（１３
ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加して、１８時間撹拌しつづけた。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）とＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の間で分
離した。水層を、さらにＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨＣｌ３−３％Ｍ
ｅＯＨ−０．３％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製して所望の生成物を獲得し、ＨＣｌのＣＨＣｌ３溶液での処理によ
りヒドロクロリド塩に変換した。
【０４８２】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．６Ｈ２Ｏ・０．６５ＣＨＣｌ３を元素
分析した。 Ｃ：５３．６６；Ｈ：４．８３；Ｎ：１０．９１ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５３．５８；Ｈ：４．８７；Ｎ：１１．１３ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０４８３】 実施例４４
【０４８４】
【化１６５】 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−１６，１０
−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリ
アザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−１
６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オ
キサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例
４３に記載の手順に従うが、工程Ａの（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テ
トラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，
１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
の代わりに実施例３２に記載の（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ
−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］
オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドを使用
して、上記表題化合物を得た。
【０４８５】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＣＨＣｌ３を元素
分析した。 Ｃ：５５．５０；Ｈ：５．３２；Ｎ：１１．４６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．３６；Ｈ：５．４０；Ｎ：１１．７６ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０４８６】 実施例４５
【０４８７】
【化１６６】 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１
−メチル−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１
０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。
実施例４３に記載の手順に従うが、工程Ａの（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２
３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６
，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロク
ロリドの代わりに実施例３９に記載の（１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，
２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタ
ノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，
８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリルヒドロ
クロリドを使用して、上記表題化合物を得た。
【０４８８】 Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・１．７Ｈ２Ｏ・ＣＨＣｌ３を元素分析した
。 Ｃ：４９．０２；Ｈ：４．７７；Ｎ：１０．５９ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：４８．９９；Ｈ：４．７５；Ｎ：１０．８０ ＦＡＢ ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）
【０４８９】 実施例４６
【０４９０】
【化１６７】 （２０Ｒ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：１−アミノナフト−７−イルメンタンスルホン酸。０℃の実施例２４
の工程Ａに記載の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフト−７−イ
ルメタンスルホン酸（２７．３ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４０
０ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。得られた混合物を０℃で１５分間静置し
、真空濃縮した。残渣をＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍ
Ｌ）との間で分離し、有機層ををＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して表
題の生成物を得た。
【０４９１】 工程Ｂ：１−ニトロナフト−７−イルメタンスルホン酸。上記工程Ｂに記載の
１−アミノナフト−７−イルメンタンスルホン酸（１７．６ｇ、７４．３ｍｍｏ
ｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＨＢＦ４（４８ｗｔ％水溶液、１２０ｍＬ）
溶液に、ＮａＮＯ２（５．６４ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）水溶液（１２ｍＬ）を滴
下した。反応混合物を２０分間撹拌し、濾過によって固体を単離し、冷ＨＢＦ４ （４８ｗｔ％水溶液、２０ｍＬ）、冷ＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）、冷Ｅｔ２Ｏ（
３×４０ｍＬ）の順で洗浄し、風乾した。冷Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ）中にジアゾニ
ウム塩を懸濁し、これを２Ｌのエルレンマイマーフラスコ中の銅粉末（１４．２
ｇ、２２３ｍｍｏｌ）とＮａＮＯ２（１０３ｇ、１．４９ｍｏｌ）の水混合物（
２００ｍＬ）にゆっくりと添加し、激しく撹拌した。混合物を２時間撹拌し、Ｈ ２ Ｏ（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）との間で分離した。水層をさ
らにＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−２０％から４０
％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製して、表題の化合物を得た。
【０４９２】 工程Ｃ：８−ニトロ−２−ナフトール。上記工程Ｂに記載の１−ニトロナフト
−７−イルメタンスルホン酸（６．１４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１．０Ｎ
のＮａＯＨ水溶液（１１５ｍＬ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２３
０ｍＬ）撹拌溶液を４０℃で３時間加熱し、周囲温度に冷却し、ＨＣｌ水溶液で
約ｐＨ５に調整した。減圧下でほとんどの有機溶媒と除去し、残渣を、Ｈ２Ｏ（
２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾
燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の化合物を得た。
【０４９３】 工程Ｄ：７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ニトロナフタレン。−７８℃の上記工
程Ｃに記載の８−ニトロ−２−ナフトール（４．３５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中でイソブチレン（１５０ｍＬ）を濃縮した。トリ
フルオロメタンスルホン酸（０．２０３ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を約４時間かけて−２０℃にゆっくりと加温した。トリエチルアミン（２．
５６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度まで加温し、減圧濃
縮した。粗生成物をヘキサン−５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物を得た。
【０４９４】 工程Ｅ：１−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ニトロナフタレン。６０
℃の上記工程Ｄに記載の７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ニトロナフタレン（３．
３５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミンヒドロクロリド（５．９４
ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３０分かけてＭｅＯＨにＫＯＨ（７５ｍ
Ｌ）を滴下した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に
注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン−２０％から
４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、表題の生成物を得た。
【０４９５】 工程Ｆ：１−アミノ−２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ニトロナフ
タレン。上記工程Ｅに記載の１−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−ニトロ
ナフタレン（２．０２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の酢酸撹拌溶液（５５ｍＬ）に、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．４５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を分けて添加した
。反応混合物を週温度で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ ２ （３００ｍＬ）を添加して、有機層を抽出した。有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ ３ 水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）の順で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−Ｅｔ２Ｏで倍散して、
表題の生成物を得た。
【０４９６】 工程Ｇ：３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ニトロナフタレン。−１
５℃の上記工程Ｆに記載の１−アミノ−２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
４−ニトロナフタレン（２．４０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶
液（１５０ｍＬ）に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．３５ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を
添加した。この混合物に９０％ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．１２ｍＬ、８．
４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−１５
℃で１時間撹拌し、５０ｗｔ％Ｈ３ＰＯ２（９．３４ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ）
およびＣｕＯ２（５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を
０℃で４０分間激しく撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３（７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃ
ｌ２（１５０ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮
した。残渣をヘキサン−０％から８％ジエチルエーテルの勾配で溶出する知りか
のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物を得た。
【０４９７】 工程Ｈ：１−アミノ−３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン。上記
工程Ｇに記載の３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ニトロナフタレン（
１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）
、および鉄粉（９３０ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合物を７時間加熱還流し、冷却し、セライトパッドで濾
過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾過物を減圧濃縮し、残渣を希釈ＮａＨＣＯ３水溶
液（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との間で分離した。水層をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−５％から２０％ＥｔＯ
Ａｃの勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して
、表題の生成物を得た。
【０４９８】 工程Ｉ：（Ｒ）−１−（３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン−１
−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジ
ン。実施例１の工程Ｊ〜Ｌに記載の手順に従うが、工程Ｊにおいて３−ベンジル
オキシベンジルアミンの代わりに上記工程Ｈに記載の１−アミノ−３−ブロモ−
７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレンを使用して、上記表題の化合物を得た。
【０４９９】 工程Ｊ：（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモ−７−ヒドロキシナフタレン
−１−イル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリド。０℃の上記工程Ｉに記載
の（Ｒ）−１−（３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン−１−イル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジン（５０
ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）を、ＨＣｌ（ｇ）で飽
和した。１５分後、混合物を真空濃縮してアミンヒドロクロリド塩を得た。
【０５００】 工程Ｋ：（２０Ｒ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ
−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エ
テノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１
３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。
実施例２２に記載の手順に従うが、工程Ｅにおいて、（Ｒ）−３−アミノ−１−
（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリジンヒドロクロリド
の代わりに上記工程Ｊに記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ブロモ−７−ヒ
ドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドを使用
して、上記の表題化合物を得た。
【０５０１】 Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３・１．９ＨＣｌ・０．２ＥｔＯＡｃを元素分析した
。 Ｃ：５３．２１；Ｈ：３．７７；Ｎ：１１．１６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５３．２６；Ｈ：３．７２；Ｎ：１１．１６ ＦＡＢ ＭＳ：５４２（ＭＨ＋）
【０５０２】 実施例４６Ａ （Ｓ）−１−（３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン−１−イル）
−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジンの調製 実施例１の工程Ｊ〜Ｌに記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて３−ベンジルオ
キシベンジルアミンの代わりに実施例４６に記載の１−アミノ−３−ブロモ−７
−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレンを使用し、工程Ｊにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）メチオニンを使用して、上記表題化合物を得た。
【０５０３】 実施例４７
【０５０４】
【化１６８】 （２０Ｓ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例４６に記載の手順に従うが、工程Ｊにおいて、（Ｒ）−１−（３−ブロ
モ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン−１−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジンの代わりに実施例４６Ａに記載の
（Ｓ）−１−（３−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブトキシナフタレン−１−イル）−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジンを使用し
て、上記の表題化合物を得た。
【０５０５】 Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３・２ＨＣｌ・０．２５ＥｔＯＡｃ・０．２ＣＨＣｌ ３ を元素分析した。 Ｃ：５０．７５；Ｈ：３．５５；Ｎ：１０．８８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５０．７６；Ｈ：３．５５；Ｎ：１０．５９ ＦＡＢ ＭＳ：５４２（ＭＨ＋）
【０５０６】 実施例４８
【０５０７】
【化１６９】 （２３Ｓ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
シン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：２−（３−メトキシフェニル）ニトロベンゼン。３−メトキシフェニ
ルボロン酸（７．４ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ）、１−ブロモニトロベンゼン（１
０．２５ｇ、４０．５９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２８．０５ｇ、２０２
．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエー
テル（１７０ｍＬ）に溶解した。溶液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．７ｇ
、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、容器を１１０℃のアルゴン下で５時間加熱した
。反応物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機
抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘから結晶化した。母液を真空濃縮し、１から１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶
液で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５０８】 工程Ｂ：２−（３−ヒドロフェニル）ニトロベンゼン。上記工程Ａに記載の２
−（３−メトキシフェニル）ニトロベンゼン（８．６ｇ、３７．５２ｍｍｏｌ）
をＣＨ２Ｃｌ２、４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ（５００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃
に冷却した。ＢＢｒ３（１．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液）をゆっくり添加し、反応
物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と
ＣＨ２Ｃｌ２との間で分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機
抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記の表題化合物を得
た。
【０５０９】 工程Ｃ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）ニトロ
ベンゼン。上記工程Ｂに記載の２−（３−ヒドロフェニル）ニトロベンゼン（８
．０７ｇ、３７．５２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．６６ｇ、１１２．５６ｍ
ｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．２２ｇ、４１
．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０．７５時間撹拌した。真空
下でＤＭＦを除去し、得られた残渣を水およびジメチルエーテルに取り、ジメチ
ルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空濃縮した。残渣を０％から４％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配で
溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５１０】 工程Ｄ：２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）アニリ
ン。上記工程Ｃに記載の２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェ
ニル）ニトロベンゼン（１１．９４ｇ、３６．２４ｍｍｏ）をＥｔＯＨ（２５０
ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）（アルゴンで脱気）中に溶解し、Ｐｄ／
Ｃ（１．１９ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。容器を激しく撹拌しながら２．５時
間Ｈ２（１ａｔｍ）に供した。反応物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮して
、上記の表題化合物を得た。
【０５１１】 工程Ｅ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［３’
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェン−２−イル］−２−オキ
ソピロリジン。実施例２４の工程Ｆ〜Ｈに記載の手順に従うが、１−アミノ−４
−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレンヒドロク
ロリドよりもむしろ２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル
）アニリンを使用し、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニ
ンよりもむしろ（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチオニンを使
用して、上記の表題化合物を得た。
【０５１２】 工程Ｆ：（Ｓ）−３−アミノ−１−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）ビフェン−２−イル］−２−オキソピロリジン。上記実施例Ｅに記載
の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［３’−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェン−２−イル］−２−オキソピロリ
ジン（８８８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し
、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。３時間後、反応混合
物を表和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記の表題化合
物を得た。
【０５１３】 工程Ｇ：（Ｓ）−４−［５−（｛１−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ビフェン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ｝
メチル）イミダゾール−１−イルメチル］−２−フルオロベンゾニトリル。実施
例１の工程Ｏに記載の手順に従うが、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキ
シベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに、上記工程Ｆに
記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ビフェン−２−イル］−２−オキソピロリジンを使用して、上記の表題化
合物を得た。
【０５１４】 工程Ｈ：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３’−ヒドロキシビフ
ェン−２−イル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾ
ール−１−イルメチル）ベンゾニトリル。実施例２４の工程Ｉに記載の手順に従
うが、（Ｒ）−１−［４−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−
２−オキソピロリジンの代わりに上記工程Ｇに記載の（Ｓ）−４−［５−（｛１
−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ビフェン−２−イル）−
２−オキソピロリジン−３−イルアミノ｝メチル）イミダゾール−１−イルメチ
ル］−２−フルオロベンゾニトリルを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５１５】 工程Ｉ：（２３Ｓ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ
−１６Ｈ，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベン
ズ［ｇ］イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロ
ヘネイコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例１の工程Ｐに記載の
手順に従うが、（Ｒ）−２−フルオロ−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシベ
ンジル）−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１
−イルメチル）ベンゾニトリルの代わりに、上記工程Ｈに記載の（Ｓ）−２−フ
ルオロ−４−（５−｛［１−（３’−ヒドロキシビフェン−２−イル）−２−オ
キソピロリジン−３−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベ
ンゾニトリルを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５１６】 Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．００Ｈ２Ｏ・０．３０ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５８．７５；Ｈ：５．３０；Ｎ：１１．７３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．７４；Ｈ：５．４１；Ｎ：１１．７１ ＦＡＢ ＭＳ：４６２（ＭＨ＋）
【０５１７】 実施例４９
【０５１８】
【化１７０】 （２３Ｒ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
シン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例４８に記載の手順に従うが、工程Ｅにおいて（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）メチオニンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５１９】 Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・２．２０Ｈ２Ｏ・０．１５ＥｔＯＡｃを元
素分析した。 Ｃ：５８．４９；Ｈ：５．２５；Ｎ：１１．９３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．４９；Ｈ：５．３７；Ｎ：１１．９０ ＦＡＢ ＭＳ：４６２（ＭＨ＋）
【０５２０】 実施例５０
【０５２１】
【化１７１】 （２０Ｓ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：Ｎ−アセチル−３−アミノキノリン。３−アミノキノリン（６．０４
ｇ、４１．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．８５ｍＬ、４１．８９ｍｍｏｌ
）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解した。無水酢酸（３．９５ｍＬ、４１．
８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を
Ｈ２Ｏに注ぎ、濾過した。濾過した固体を真空乾燥して上記の表題化合物を得た
。
【０５２２】 工程Ｂ：Ｎ−アセチル−３−アミノ−５−ニトロキノリン。上記工程Ａに記載
のＮ−アセチル−３−アミノキノリン（９．７６ｇ、５２．４１ｍｍｏｌ）を無
希釈のＨ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＮＯ３（６．６
ｍＬ、１０４．８ｍｍｏｌ）を２０分かけてゆっくりと添加し、反応物を０℃で
４５分間撹拌し、その後周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ
、固体ＫＯＨを添加して酸を中和し、混合物を１８時間撹拌した。混合物をＥｔ
ＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、濾過した。濾過物を濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（３回）で結晶化した。回収した固体を合わせ、真空乾燥して
、上記の表題化合物を得た。
【０５２３】 工程Ｃ：３−アミノ−５−ニトロキノン。上記工程Ｂに記載のＮ−アセチル−
３−アミノ−５−ニトロキノリン（５．８９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯ
Ｈ（２００ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（２Ｎの水溶液、１９．２ｍＬ、３８．４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４８時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、真
空濃縮してＥｔＯＨを除去した。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥して
所望の生成物を得た。
【０５２４】 工程Ｄ：３−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン。上記工程Ｃに記載の３−アミ
ノ−５−ニトロキノリン（４．４８ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（６
Ｎの水溶液、５０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）に溶解し、約５℃に冷却した。アミン
溶液に０℃のＮａＮＯ２（１．６３ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）水溶液８５ｍＬ）
を滴下した。５〜１０℃で４５分後、反応物を還流５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３０
０ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を５分間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で１
回抽出した。水層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出し
た。水層をＨＣｌ水溶液で中和し、濾過した。濾過した固体を真空乾燥して、上
記の表題化合物を得た。
【０５２５】 工程Ｅ：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−ニトロキノリ
ン。上記工程Ｄに記載の３−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン（２．８６ｇ、１
５．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．９５ｇ、
１９．５５ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（３．０７ｇ、４５．１２ｍｍｏｌ
）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ
、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過し、真空濃縮して、上記の表題化合物を得た。
【０５２６】 工程Ｆ：５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリ
ン。上記工程Ｅに記載の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−
ニトロキノリン（４．５８ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）
およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、容器を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（０．４５
８ｇ、１０ｗｔ％）を添加し、混合物を、激しく撹拌しながら１時間Ｈ２（１ａ
ｔｍ）に供した。混合物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。残渣を０％
から１０％ＥｔＯＡｃのＣＨ２Ｃｌ２溶液の勾配で溶出するシリカゲルでクロマ
トグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５２７】 工程Ｇ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−［３−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−５−イル］−４−ヒドロ
キシブチルアミド。上記工程Ｆに記載の５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）キノリン（４０９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ ２ （８ｍＬ）に溶解し、ＡｌＭｅ３（２ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、０．７４５ｍＬ
、１．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）ホモセリンラクトン（２５０ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）のＣＨ ２ Ｃｌ２溶液（１．５ｍＬ）を滴下し、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し
た。１０％クエン酸水溶液（１ｍＬ）で反応を停止させ、２０分間撹拌する。混
合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽
出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１から６％ＭｅＯＨ−０．１から０．６％ＮＨ４ＯＨの勾
配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５２８】 工程Ｈ：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［３−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−５−イル］−２−オキソピ
ロリジン。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２３８ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ
）を、０℃のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２２０ｍｇ、０．
９５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に添加した。得られた溶液を１
５分間撹拌し、０℃の上記工程Ｇに記載の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノ
リン−５−イル］−４−ヒドロキシブチルアミド（３４９ｍｇ、０．７３４ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に滴下した。反応混合物を周囲温度にゆっくり加
温し、１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２ （３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−２％から２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５２９】 工程Ｉ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−
ヒドロキシキノリン−５−イル）−２−オキソピロリジン。上記工程Ｈに記載の
（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−５−イル］−２−オキソピロリジン（
１７５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１
．０ＭのＴＨＦ溶液、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後
、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し
た。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生
成物をＣＨ２Ｃｌ２−１％から１０％ＭｅＯＨ−０．１％から１％ＮＨ４ＯＨの
勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望
の生成物を得た。
【０５３０】 工程Ｊ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシキノリン−５−イル）−
２−オキソピロリジンヒドロクロリド。上記工程Ｉに記載の（Ｓ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−ヒドロキシキノリン−５−イル
）−２−オキソピロリジン（１６１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（
５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、混合物が飽和するまでＨＣｌ（ｇ
）を曝気した。真空下で溶媒を除去して上記の表題化合物を得た。
【０５３１】 工程Ｋ：（２０Ｓ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−
１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキ
サトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施
例１に記載の手順に従うが、工程Ｏにおいて（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒ
ドロキシベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに上記工程
Ｊに記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシキノリン−５−イル）−
２−オキソピロリジンヒドロクロリドを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５３２】 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・３ＨＣｌ・０．３５ＥｔＯＡｃ・１．７５Ｈ２Ｏを元
素分析した。 Ｃ：５２．１３；Ｈ：４．８６；Ｎ：１３．８２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５２．１０；Ｈ：４．５８；Ｎ：１３．７９ ＦＡＢ ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）
【０５３３】 実施例５１
【０５３４】
【化１７２】 （２０Ｒ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例５０に記載の手順に従うが、工程Ｇにおいて（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンを使用して上記の表題化合物を得た。
【０５３５】 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・３ＨＣｌ・０．５ＥｔＯＡｃ・１．９５Ｈ２Ｏを元素
分析した。 Ｃ：５１．８８；Ｈ：４．９８；Ｎ：１３．４５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．８７；Ｈ：５．０４；Ｎ：１３．４９ ＦＡＢ ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）
【０５３６】 実施例５２
【０５３７】
【化１７３】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
ロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：Ｎ−アセチル−２−ブロモ−ニトロアニリン。２−ブロモアニリン（
１５ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７６ｍＬ、０．６１０ｍｏｌ）に溶解
し、６℃に冷却した。ＨＮＯ３（１１ｍＬ、０．１７４ｍｏｌ）を滴下し、反応
混合物を６℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（
３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。残渣をＥｔＯＡＣ−ヘキサンから結晶化して、上記の表題化合物を得
た。
【０５３８】 工程Ｂ：メチル２−アセトアミド−３−ニトロシンナメート。上記工程Ａに記
載のＮ−アセチル−２−ブロモ−ニトロアニリン（６．３ｇ、２４．３ｍｍｏｌ
）、アクリル酸メチルエステル（４．４ｍＬ、４８．６４ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン（４．２ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩＩ）
（２７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解し、７
５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ
、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏから結晶化して、上記の表
題化合物を得た。
【０５３９】 工程Ｃ：１，２−ジヒドロ−８−ニトロキノリン−２−オン。上記工程Ｂに記
載のメチル２−アセトアミド−３−ニトロシンナメート（５．７６ｇ、２１．８
ｍｍｏｌ）を３ＮのＨＣｌ水溶液（２２０ｍＬ）に溶解し、溶液を７２時間加熱
還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記の表題
化合物を得た。
【０５４０】 工程Ｄ：２−メチル−８−ニトロキノリン。上記工程Ｃに記載の１，２−ジヒ
ドロ−８−ニトロキノリン−２−オン（２．５５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ撹拌溶液（８０ｍＬ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．１１ｇ、４０．２３ｍｍｏ
ｌ）およびヨードメタン（１．３７ｍＬ、１４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合
物を２．５時間激しく撹拌した。反応混合物を０℃の水に注ぎ、固体を濾過によ
って単離した。得られた固体を真空乾燥して、上記の表題化合物を得た。
【０５４１】 工程Ｅ：８−アミノ−２−メトキシキノリン。上記工程Ｄに記載の２−メチル
−８−ニトロキノリン（２．０７ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０
ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、容器を脱気し、Ｐｄ／Ｃ（２
００ｍｇ、１０ｗｔ％）を添加し、容器をＨ２（１ａｔｍ）で満たした。１時間
後、反応物をセライトパッドで濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶
出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記表題化合物を得た。
【０５４２】 工程Ｆ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−
メトキシキノリン−８−イル）−２−オキソピロリジン。実施例５０の工程Ｇ〜
Ｈに記載の手順に従うが、工程Ｇにおいて５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）キノリンの代わりに上記工程Ｅに記載の８−アミノ−２
−メトキシキノリンを使用して、上記表題化合物を得た。
【０５４３】 工程Ｇ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−
ヒドロキシキノリン−８−イル）−２−オキソピロリジン。上記工程Ｆに記載の
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−メトキシキ
ノリン−８−イル）−２−オキソピロリジン（２８７ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ
）およびＫＩ（２４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解
し、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空濃縮して、上記の表題化合物
を得た。
【０５４４】 工程Ｈ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシキノリン−８−イル）−
２−オキソピロリジン。上記工程Ｇに記載の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシキノリン−８−イル）−２−オキソ
ピロリジン（２７５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和した。混合物を５
分間静置し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２ −２から１５％ＭｅＯＨ−０．２％から２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカ
ゲルでクロマトグラフ分析して、上記表題化合物を得た。
【０５４５】 工程Ｉ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ
−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリア
ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例１に記
載の手順に従うが、工程Ｏ記載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベ
ンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドよりもむしろ、工程Ｈに記載の
（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシキノリン−８−イル）−２−オキソ
ピロリジンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５４６】 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・２．２ＨＣｌ・０．３５ＥｔＯＡｃを元素分析した。 Ｃ：５７．９１；Ｈ：４．６０；Ｎ：１５．３５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．８６；Ｈ：４．８５；Ｎ：１５．４２ ＦＡＢ ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）
【０５４７】 実施例５３
【０５４８】
【化１７４】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
ロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例５２に記載の手順に従うが、工程Ｆにおいて（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンを使用して上記の表題化合物を得た。
【０５４９】 Ｃ２５Ｈ２０Ｎ６Ｏ２・２．３ＨＣｌ・０．８ＥｔＯＡｃを元素分析した。 Ｃ：５７．３２；Ｈ：４．９０；Ｎ：１４．２３ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５７．２６；Ｈ：５．０１；Ｎ：１４．２０ ＦＡＢ ＭＳ：４３７（ＭＨ＋）
【０５５０】 実施例５４
【０５５１】
【化１７５】 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：７−ヒドロキシ−１−ヨードナフタレン。８−アミノ−２−ナフトー
ル（１０．０ｇ、６２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および３ＮのＨＣ
ｌ水溶液（１００ｍＬ）の溶液に、ＮａＮＯ２（４．７６ｇ、６９．０８ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、ヨウ
化カリウム（４１．８ｇ、２５１．８ｍｍｏｌ）水溶液（３０ｍＬ）を添加した
。４０分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾過物をＥｔＯＡｃ（２
回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲ
ルの存在下で真空濃縮した。粉末をヘキサン−１０ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ
ゲルでクロマトグラフ分析して、上記表題化合物を得た。
【０５５２】 工程Ｂ：１−ヨード−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ナフタレン。工
程Ａに記載の１−ヨード−７−ヒドロキシナフタレン（１５．８４ｇ、５８．６
５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．５９ｇ、８２．１１ｍｍｏｌ）、およびトリ
イソプロピルシリルクロリド（１７．６ｍＬ、８２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
４０ｍＬ）に溶解し、４０℃で１８時間加熱した。反応物をＨ２Ｏに注ぎ、ヘキ
サン（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、シリカゲルの存在下で真空濃縮して、上記表題化合物を得た。
【０５５３】 工程Ｃ：７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸
。−７８℃の上記工程Ｂに記載の１−ヨード−７−（トリイソプロピルシリルオ
キシ）ナフタレン（２６．１６ｇ、６１．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４５０
ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、７２ｍＬ、１
２２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４５分間撹拌し、ＣＯ２（ｇ）を
溶液中に１時間曝気した。反応混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌し、Ｈ ２ Ｏに注ぎ、水溶液をＴＦＡで酸性にして、ＥＴＯＡｃ（２回）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ ２ Ｃｌ２−１０ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上
記表題化合物を得た。
【０５５４】 工程Ｄ：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−［７−（トリ
イソプロピルシリルオキシ）ナフタレン−１−カルボニル］ピロリジン。上記工
程Ｃに記載の７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−ナフタレンカルボン
酸（３００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（４７６ｍｇ、０．９１４
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ、０．７４
２ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−３（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン
（２１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ））を、ＣＨ２Ｃｌ２中で合わせた。６時間後
、反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した
。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記表
題化合物を得た。
【０５５５】 工程Ｅ：（２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ
−５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシ
クロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例５０に記載の手
順に従うが、工程Ｉにおいて（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノリン−５−イル
］−２−オキソピロリジンの代わりに上記工程Ｄに記載の（Ｓ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−１−［２−（トリイソプロピルシリルオキシ）−８
−イル−カルボニル−ナフタレン］ピロリジンを使用して、上記の表題化合物を
得た。
【０５５６】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．３ＥｔＯＡｃ・１．２５Ｈ２Ｏを元素
分析した。 Ｃ：５９．２７；Ｈ：５．２７；Ｎ：１２．２６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５９．２６；Ｈ：５．１３；Ｎ：１２．２９ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０５５７】 実施例５５
【０５５８】
【化１７６】 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
デコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例５４に記載の手順に従うが、工程Ｄにおいて（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンよりもむしろ（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５５９】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．１５ＥｔＯＡｃ・１．７５Ｈ２Ｏを元
素分析した。 Ｃ：５８．４４；Ｈ：５．２８；Ｎ：１２．３５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５８．４３；Ｈ：４．９５；Ｎ：１２．３１ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０５６０】 実施例５６
【０５６１】
【化１７７】 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−メチル−５−イミ
ダゾールカルボキシアルデヒド。０℃の実施例１、工程Ｄに記載の４−シアノ−
３−フルオロベンジルブロミド（１．２６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（
１０ｍＬ）に、４−ホルミル−２−メチルイミダゾール（０．６５０ｇ、５．９
ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。２時
間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ−３０％ヘキサンに注ぎ、Ｈ２Ｏ、ブラインの順
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。粗材
料をＣＨＣｌ３−２％から５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、上記表題化合物を得た。
【０５６２】 工程Ｂ：（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−
１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
テノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキ
サトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例
１に記載の手順に従うが、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベンジル
）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに実施例９Ａに記載の（Ｓ）
−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリ
ジンヒドロクロリドを使用し、工程Ｏにおいて１−（４−シアノ−３−フルオロ
ベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに上記工程Ａに記
載の１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−メチル−５−イミダゾー
ルカルボキシアルデヒドを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５６３】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：６０．６１；Ｈ：４．９７；Ｎ：１３．０９ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６０．２７；Ｈ：４．５８；Ｎ：１２．８８ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０５６４】 実施例５７
【０５６５】
【化１７８】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 実施例１に記載の手順に従うが、（Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシ
ベンジル）−２−オキソピロリジンヒドロクロリドの代わりに実施例１０Ａに記
載の（Ｒ）−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−
オキソピリジンヒドロクロリドを使用し、工程Ｏにおいて１−（４−シアノ−３
−フルオロベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドの代わりに実施
例５６の工程Ａに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−２−メチ
ル−５−イミダゾールカルボキシアルデヒドを使用して、上記の表題化合物を得
た。
【０５６６】 Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ２・２ＨＣｌ・０．５５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：６０．９１；Ｈ：４．９４；Ｎ：１３．１６ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：６０．９２；Ｈ：４．８４；Ｎ：１３．１１ ＦＡＢ ＭＳ：４５０（ＭＨ＋）
【０５６７】 実施例５８
【０５６８】
【化１７９】 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，
２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［
４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カ
ルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）ナフタレン−１−イル］−２−チオキソピロリジン−３−イル｝−２−［１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チオアセトアミド
。アルゴン下の実施例３１の工程Ｄに記載の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピリ
ジン−３−イル｝−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］アセトアミド（３．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（７２８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）混合物を
、４５℃で９０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＮａ２ＣＯ３（１
２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨ ２ Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−４０％ＥｔＯＡｃ−１％ＭｅＯ
Ｈ−０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、所望の生成物を得た。
【０５６９】 工程Ｂ：（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ
−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イ
ミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン
−９−カルボニトリルヒドロクロリド。実施例３１に記載の手順に従うが、（Ｓ
）−Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ナフタレン
−１−イル］−２−オキソピリジン−３−イル｝−２−［１−（トリフェニルメ
チル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チオアセトアミドの代わりに（Ｓ）−
Ｎ−｛１−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ナフタレン−１
−イル］−２−チオキソピリジン−３−イル｝−２−［１−（トリフェニルメチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チオアセトアミドを使用して、上記の表
題化合物を得た。
【０５７０】 Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ・３ＨＣｌ・０．４ＣＨ２Ｃｌ２・０．２５ＥｔＯＡｃを
元素分析した。 Ｃ：５６．７６；Ｈ：５．１７；Ｎ：１１．６５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５６．８８；Ｈ：５．４３；Ｎ：１１．７６ ＦＡＢ ＭＳ：４３６（ＭＨ＋）
【０５７１】 実施例５９
【０５７２】
【化１８０】 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
ロエイコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテートの調製 工程Ａ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（トリフルオ
ロアセトアミド）ピロリジン。（Ｓ）−３−（トリフルオロアセトアミド）ピロ
リジンヒドロクロリド（２．０８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．８２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５
ｍＬ）撹拌溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−カーボネート（２．０８ｇ、９．５ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間
撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）との
間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、表題の生成物を得た
。
【０５７３】 工程Ｂ：（Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリ
ジン。上記工程Ａに記載の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（トリフルオロアセトアミド）ピロリジン（２．８０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌溶液を、１．０Ｎの水酸化リチウム（１０．５ｍＬ、１
０．５ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、１．
０ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ７に調整し、真空下で濃縮して乾燥し、表題の化合物
を得た。
【０５７４】 工程Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−
３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］アセトアミド。上記工程Ｂに記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ピロリジン、実施例３１の工程Ｂに記載のリチウム［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセテート（１．６
９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９５３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢ
Ｔ（６７２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１．２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を、１８時
間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で
抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した
。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１から５％ＭｅＯＨ−０．１％から０．５％ＮＨ４ＯＨ
の勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得
た。
【０５７５】 工程Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−
３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］チオアセトアミド。上記工程Ｃに記載の（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル
）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アセトアミド（１．２７ｇ、２．３７ｍｍ
ｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（４７８ｍｇ、
１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。混合物を
真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−１から５％ＭｅＯＨ−０．１％から０．５％ＮＨ４ ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物
を得た。
【０５７６】 工程Ｅ：（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（｛２−［１
−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ）ピロリジ
ン。上記工程Ｄに記載の（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジン−３−イル］−２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル］チオアセトアミド（１．２９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（６５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６５ｍＬ）溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２．
２２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（
２ＭのＴＨＦ溶液、４．７ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。３０
分後、溶媒を真空下で部分的に除去し、残りの混合物をＮＨ４ＯＨを含む飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液とＥｔ２Ｏとの間で分離した。有機層を取り出し、水層をさら
にＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から１０％ＭｅＯＨ−０．
１％から１％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して
、上記の表題化合物を得た。
【０５７７】 工程Ｆ：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−
３−イル］−Ｎ−｛２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル］エチル｝カルバミン酸トリイソプロピルシリルエステル。上記工程Ｅ
に記載の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（｛２−［１−
（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］アミノ）ピロリジン
（４１１ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、
トリエチルアミン（０．１１０ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を
−７８℃に冷却した。固体ＣＯ２（１．７３ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し
、反応混合物を周囲温度に加温した。１時間後、反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から３％ＭｅＯＨ−０．１％から０
．３％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記
の表題化合物を得た。
【０５７８】 工程Ｇ：（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−
３−イル］−Ｎ−｛２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−
イミダゾール−５−イル］エチル｝カルバミン酸トリイソプロピルシリルエステ
ル。上記工程Ｆに記載の（Ｓ）−Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
ピロリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル］エチル｝カルバミン酸トリイソプロピルシリルエステル
（５１９ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）および実施例３１の工程Ｈに記載の４−シ
アノ−３−フルオロベンジルアルコール（１０８ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０
．３１１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物（０．１２０ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっく
りと周囲温度に加温し、１８時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０
ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から４％ＭｅＯＨ−０．１％から０．４％ＮＨ４ ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物
を得た。
【０５７９】 工程Ｈ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カル
バミン酸トリイソプロピルシリルエステル。上記工程Ｇに記載の（Ｓ）−Ｎ−［
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］−Ｎ−｛２−［
１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］
エチル｝カルバミン酸トリイソプロピルシリルエステル（３９５ｍｇ、０．６４
３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ、２．５
６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をトリエチルアミンで中和し、水で
希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記の表題化合物を得た。
【０５８０】 工程Ｉ：（Ｓ）−Ｎ−｛２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−Ｎ−｛１−［７−（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）ナフタレン−１−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバ
ミン酸トリイソプロピルシリルエステル。上記工程Ｈに記載の（Ｓ）−Ｎ−｛２
−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］エチル｝−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）カルバミン酸トリイソプロピルシ
リルエステル（２４２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、実施例５４の工程Ｃに記載
の７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−ナフタレンカルボン酸（１６２
ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＰＹＢＯＰ（２４５ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）
、およびトリエチルアミン（０．０８５ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ
ｌ２（４ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、１０％ク
エン酸水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、上記の表題化合物を得た。
【０５８１】 工程Ｊ：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−｛２−［１−（７−ヒドロオキシ
ナフタレン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ］エチル｝イミダゾ
ール−１−イルメチル）ベンゾニトリル。上記工程Ｉに記載の（Ｓ）−Ｎ−｛２
−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］エチル｝−Ｎ−｛１−［７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ナフタレン
−１−カルボニル］ピロリジン−３−イル｝カルバミン酸トリイソプロピルシリ
ルエステル（３８２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、
ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ ２ Ｃｌ２−１％から９％ＭｅＯＨ−０．１％から０．９％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶
出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５８２】 工程Ｋ：（２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−
オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリ
アザシクロエイコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテート。上記工程
Ｊに記載の（Ｓ）−２−フルオロ−４−（５−｛２−［１−（７−ヒドロオキシ
ナフタレン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルアミノ］エチル｝イミダゾ
ール−１−イルメチル）ベンゾニトリル（１６５ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）撹
拌混合物を、４０℃で３時間加熱した。ＡｃＯＨで反応を停止させ、溶媒を真空
下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分離し、
ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から６％ＭｅＯＨ−０．１
％から０．６％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析し
て生成物を獲得し、０．１％ＴＦＡ水溶液−５％から１００％ＣＨ３ＣＮで溶出
するＣ−１８カラムでの分離ＨＰＬＣでさらに精製して、上記の表題化合物を得
た。
【０５８３】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・０．７５Ｈ２Ｏを元素分析し
た。 Ｃ：５２．００；Ｈ：３．８４；Ｎ：９．１９ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．９９；Ｈ：３．６５；Ｎ：９．３３ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０５８４】 実施例６０
【０５８５】
【化１８１】 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
ロエイコシン−９−カルボニトリルトリフルオロアセテートの調製 実施例５９に記載の手順に従うが、工程Ａにおいて（Ｓ）−３−（トリフルオ
ロアセトアミド）ピロリジンヒドロクロリドの代わりに（Ｒ）−３−（トリフル
オロアセトアミド）ピロリジンヒドロクロリドを使用して、上記の表題化合物を
得た。
【０５８６】 Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・２．５ＣＦ３ＣＯ２Ｈ・１．４Ｈ２Ｏを元素分析した
。 Ｃ：５１．２２；Ｈ：３．９５；Ｎ：９．０５ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５１．２１；Ｈ：３．６８；Ｎ：９．３２ ＦＡＢ ＭＳ：４６４（ＭＨ＋）
【０５８７】 実施例６１
【０５８８】
【化１８２】 （２０Ｓ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（トリイソプロ
ピルシリル）ナフタレン。実施例９に記載の８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−ナフトール（８．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、トリイソプロ
ピルシリルクロリド（７．９２ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール
（４．２０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７５ｍＬ）を周囲温度で１８
時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１０
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２−５０％ヘキサンで溶出するシリカのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。
【０５８９】 工程Ｂ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（トリイソプロ
ピルシリル）−２−（トリエチルシリル）ナフタレン。−７８℃の上記工程Ａに
記載の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（トリイソプロピル
シリル）ナフタレン（１２．４７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１０．０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（３００ｍＬ）に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍのシクロヘキサ
ン溶液、２４．２ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃
で５分間撹拌し、トリメチルシリルクロリド（４．２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）
を滴下し、３０分間撹拌しつづけた。ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．３Ｍのシク
ロヘキサン溶液、２４．２ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７８
℃で５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で反応を停止させ、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘキサン−３０％から５０％ＣＨ ２ Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
して、上記の表題生成物を得た。
【０５９０】 工程Ｃ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ヒドロキシ）
−２−（トリエチルシリル）ナフタレン。０℃の上記工程Ｂに記載の１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（トリイソプロピルシリル）−２−（
トリエチルシリル）ナフタレン（９．７２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（２００ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液２０．９ｍＬ、２０．９ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、希釈ＮＨ４Ｃｌ
水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で抽出した。有機抽
出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２ −１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーで
精製して、所望の生成物を得た。
【０５９１】 工程Ｄ：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルシ
リル）ナフト−７−イルメタンスルホナート。上記実施例Ｃに記載の１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ヒドロキシ）−２−（トリエチルシ
リル）ナフタレン（６．４８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（
４．１０ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中
で撹拌し、メタンスルホン酸無水物（３．７５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を一度に
添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（
３００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２層を抽出した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（
２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空濃縮して、表題の化合物を得た。
【０５９２】 工程Ｅ：２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフト−
７−イルメタンスルホナート。−７８℃の上記工程Ｄに記載の１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルシリル）ナフト−７−イルメタ
ンスルホナート（５．８５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ
）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を
一度に添加した。反応混合物を加温し、周囲温度で６日間撹拌し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−Ｅｔ２Ｏで倍散
して表題の生成物を得た。
【０５９３】 工程Ｆ：２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−ヒ
ドロキシナフタレン。上記工程Ｅに記載の２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）ナフト−７−イルメタンスルホナート（５．８７ｇ、１４
．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（５．１７ｇ、４２．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液で中和し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２回）
で抽出した。合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空濃縮して上記の表題化合物を得た。
【０５９４】 工程Ｇ：２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−（
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン。上記実施例Ｆに記載の２
−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−７−ヒドロキシナフ
タレン（４．８０ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド（２．８ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２．２ｇ、
３２．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、１８時間撹拌した。混
合物をＨ２Ｏに注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ ２ ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−５０％ヘキサ
ンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題生成物を得た。
【０５９５】 工程Ｈ：１−アミノ−２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ナフタレン。０℃の上記実施例Ｇに記載の２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
ナフタレン（６．０ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶
液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。４５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−５％から２０％ＣＨ２ Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題生成
物を得た。
【０５９６】 工程Ｉ：（Ｓ）１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−２−オキソピロリジン。実施例５０に記載の手順に従うが、工程Ｇにおいて５
−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノンよりもむしろ
上記工程Ｈに記載の１−アミノ−２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ナフタレンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５９７】 工程Ｊ：（Ｓ）−３−アミノ−１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジン。上記工
程Ｉに記載の（Ｓ）１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−オキソピロリジン（２４５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、１０％ＴＦ
ＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に溶解した。３０分後、混合物を飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から４
％ＭｅＯＨ−０．１％から０．４％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでク
ロマトグラフ分析して、上記の表題化合物を得た。
【０５９８】 工程Ｋ：（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−
２−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル］アセトアミド。実施例２２に記載の手順に従うが、工程Ｅにおいて（Ｒ）
−３−アミノ−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピリ
ジンヒドロクロリドの代わりに上記工程Ｊに記載の（Ｓ）−３−アミノ−１−［
２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−
イル］−２−オキソピロリジンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０５９９】 工程Ｌ：（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−ブロモ−７−ヒドロキシナフタレン−１−
イル）−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−［１−（４−シアノ−３−フ
ルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミド。上記工程Ｋ
に記載の（Ｓ）−Ｎ−｛１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ナフタレン−１−イル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２
−［１−（４−シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イ
ル］アセトアミド（１７１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶
解し、ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を
添加した。４５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（
３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−１％から１０％ＭｅＯＨ−０．１％から１％Ｎ
Ｈ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマトグラフ分析して、上記の表題化
合物を得た。
【０６００】 工程Ｍ：（２０Ｓ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ
−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エ
テノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１
３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。
実施例１の工程Ｐに記載の手順に従うが、工程Ｐにおいて（Ｒ）−２−フルオロ
−４−（５−｛［１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソピロリジン−３
−イルアミノ］メチル｝イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾニトリルよりも
むしろ上記工程Ｌに記載の（Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−ブロモ−７−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル｝−２−［１−（４−
シアノ−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセトアミ
ドを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６０１】 Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３・ＨＣｌ・０．４トルエン・０．５５ＣＨ２Ｃｌ２ を元素分析した。 Ｃ：５５．０３；Ｈ：３．８５；Ｎ：１０．５７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５４．９９；Ｈ：４．０１；Ｎ：１０．５６ ＥＳ ＭＳ：５４２（ＭＨ＋）
【０６０２】 実施例６２
【０６０３】
【化１８３】 （２０Ｒ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリドの調製 工程Ａ：（Ｒ）−１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−２−オキソピロリジン。実施例５０の工程Ｇ〜Ｈに記載の手順に従うが、工
程Ｇにおいて５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）キノ
リンの代わりに実施例６１の工程Ｈに記載の１−アミノ−２−ブロモ−７−（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレンを使用し、（Ｓ）−Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホモセリンラクトンを使用して上記の表題化合物
を得た。
【０６０４】 工程Ｂ：（２０Ｓ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ
−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エ
テノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１
３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド。
実施例６１に記載の手順に従うが、工程Ｊにおいて（Ｓ）１−［２−ブロモ−７
−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−オキソピロリジンの代わりに上記
工程Ａに記載の（Ｒ）−１−［２−ブロモ−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）ナフタレン−１−イル］−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−２−オキソピロリジンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６０５】 Ｃ２７Ｈ２０ＢｒＮ５Ｏ３・ＨＣｌ・０．３５トルエン・０．５ＣＨ２Ｃｌ２ を元素分析した。 Ｃ：５５．０４；Ｈ：３．８２；Ｎ：１０．７２ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５４．９９；Ｈ：４．０４；Ｎ：１０．７２ ＥＳ ＭＳ：５４２（ＭＨ＋）
【０６０６】 実施例６３
【０６０７】
【化１８４】 （２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−メチ
ル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＡおよびＢの調製 工程Ａ：１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１−（トリフェ
ニルメチル）イミダゾール−４−イル］エチルアミン。０℃のＳＯＣｌ２（５０
ｍＬ）に、実施例３３の工程Ｃに記載の１−（４−シアノ−３−フルオロフェニ
ル）−１−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エタノール
（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷水浴から取り出し
、周囲温度に加温した。１時間撹拌後、溶液を冷水浴中で減圧濃縮した。得られ
たクロリドを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃のＮＨ３のＣＨ ２ Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）に添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、
ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）との間で分離した。水
層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−０％から２
％ＭｅＯＨ−０％から０．２％ＮＨ４ＯＨの勾配で溶出するシリカゲルでクロマ
トグラフ分析して、表題生成物を得た。
【０６０８】 工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（４−シアノ−３−フ
ルオロフェニル）−１−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル
］エチルアミン。アルゴン下の上記工程Ａに記載の１−（４−シアノ−３−フル
オロフェニル）−１−［１−（トリフェニルメチル）イミダゾール−４−イル］
エチルアミン（２．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶
液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加
した。反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサ
ン−２０％から３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、表題生成物を得た。
【０６０９】 工程Ｃ：メチル｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール−１−イル｝アセ
テート。アルゴン下で−７８℃の上記工程Ｂに記載のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−［１−（トリ
フェニルメチル）イミダゾール−４−イル］エチルアミン（２．６ｇ、４．５ｍ
ｍｏｌ）、グリコール酸メチル（５３２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７
ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度にゆっくり加温し、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を１時間加熱還
流し、濃縮して乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ−２％ＭｅＯＨ−０．２％ＮＨ４Ｏ
Ｈで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、Ｈ２ Ｏ−０．２％トリエチルアミン−０．１％ＡｃＯＨ−０％から６０％ＣＨ３ＣＮ
の勾配で溶出するＣ−１８カラムを使用した分離ＨＰＬＣによってさらに精製し
て、表題の生成物を得た。
【０６１０】 工程Ｄ：リチウム｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１
−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール−１−イル｝ア
セテート。上記工程Ｃに記載のメチル｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾー
ル−１−イル｝アセテート（３２１ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ
（２１．０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度のＴＨＦ（５ｍＬ
）およびＨ２Ｏ（１．８ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶液を、０．１ＮのＨＣｌ
水溶液で約ｐＨ７に調整し、真空濃縮して所望の生成物を得た。
【０６１１】 工程Ｅ：（Ｓ）−２−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール−１−イル
｝−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジ
ン−３−イル）アセトアミドのジアステレオマーＡおよびＢ。上記工程Ｄに記載
のリチウム｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−
シアノ−３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール−１−イル｝アセテート
（１１５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、実施例９Ａに記載の（Ｓ）−３−アミノ
−１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジンヒドロ
クロリド（１２０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾチアゾー
ル水和物（４８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７４ｍｇ、０．３８８ｍ
ｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．
６４６ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、周囲温度で１８時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とＣ
Ｈ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間で分離した。水層をさらにＣＨ２Ｃｌ２（２×２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空濃縮した。粗生成物ＣＨ２Ｃｌ２−０％から１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た。
【０６１２】 工程Ｆ：（Ｓ）−２−｛５−［１−アミノ−１−（４−シアノ−３−フルオロ
フェニル）エチル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナ
フタレン−１−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミドヒドロ
クロリドのジアステレオマーＡおよびＢ。０℃の上記工程Ｅに記載の（Ｓ）−２
−｛５−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−シアノ−
３−フルオロフェニル）エチル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−（７−
ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アセト
アミドのジアステレオマーＡおよびＢ（１６０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＥ
ｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（ｇ）で飽和した。１５分後、混合物を真
空濃縮して所望の生成物を得た。
【０６１３】 工程Ｇ：（２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−
５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２
，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，
６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロ
クロリドのジアステレオマーＡおよびＢ。アルゴン下の上記工程Ｆに記載の（Ｓ
）−２−｛５−［１−アミノ−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）エチ
ル］イミダゾール−１−イル｝−Ｎ−（１−（７−ヒドロキシナフタレン−１−
イル）−２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミドヒドロクロリドのジア
ステレオマーＡおよびＢ（１３０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（１６５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌混
合物を、６５℃６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ ３ 水溶液（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）との間で分離した。水層をさら
にＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４ で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘキサン−０．１％ジエチルアミン−
６０％から１００％２−プロパノールの勾配で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ Ａ
Ｄカラムでの分離ＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーＡ（最初に溶出
する）およびジアステレオマーＢ（二番目に溶出する）を得た。これらの化合物
をＣＨ２Ｃｌ２−１％から１２％ＭｅＯＨ−０．１％から０．５％ＮＨ４ＯＨの
勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ＨＣｌのＥｔ
ＯＡｃ溶液で処理して塩として表題の化合物を得た。
【０６１４】 （２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−メチ
ル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＡ
【０６１５】 Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３・ＨＣｌ・１．４Ｈ２Ｏ・０．３ＣＨ２Ｃｌ２を元素分
析した。 Ｃ：５５．１６；Ｈ：４．８１；Ｎ：１３．６４ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５５．１６；Ｈ：４．８０；Ｎ：１３．５０ ＥＳ ＭＳ：４９３（ＭＨ＋）
【０６１６】 （２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−メチ
ル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６，９，
１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＢ
【０６１７】 Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ３・ＨＣｌ・２．５Ｈ２Ｏを元素分析した。 Ｃ：５５．０８；Ｈ：５．１２；Ｎ：１３．７７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５４．９４；Ｈ：５．２０；Ｎ：１３．８７ ＥＳ ＭＳ：４９３（ＭＨ＋）
【０６１８】 実施例６４
【０６１９】
【化１８５】 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒ
ドロクロリドのジアステレオマーＢの調製 工程Ａ：６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン。６
−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンの４８％ＨＢｒ（２
５０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）水溶液を、７５℃で６時間加熱した。
反応混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３の添加によって約ｐＨ５に調整し、ＣＨ
Ｃｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥
し、濾過し、真空濃縮して、所望の化合物を得た。
【０６２０】 工程Ｂ：６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−クロメン−４−オン。６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメ
ン−４−オン（１．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル
シリルクロリド（６．８７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２．
１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を、６０℃で１８時
間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン−２０％ＥｔＯＡｃで溶出
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題の生成物を得た。
【０６２１】 工程Ｃ：（２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−
オクタヒドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２
，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−
ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニ
トリルヒドロクロリドのジアステレオマーＢ。実施例３９に記載の手順に従うが
、工程において６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダノン
の代わりに上記工程Ｂに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを使用して、上記表題化合物を得
た。
【０６２２】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ・０．２５ＣＨＣｌ３を元素
分析した。 Ｃ：５３．１７；Ｈ：４．９７；Ｎ：１２．２８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５３．１９；Ｈ：４．９７；Ｎ：１２．０３ ＥＳ ＭＳ：４４２（ＭＨ＋）
【０６２３】 実施例６４Ａ （３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−
４−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡの調製 実施例３９の工程Ｂ〜Ｇに記載の手順に従うが、工程Ｂにおいて６−ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダノンの代わりに実施例６４の工程
Ｂに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−クロメン−４−オンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６２４】 実施例６４Ｂ （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−
４−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡおよびＢの調製 実施例３９の工程Ｂ〜Ｇに記載の手順に従うが、工程Ｂにおいて６−ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−１−インダノンの代わりに実施例６４の工程
Ｂに記載の６−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−２，３−ジヒドロ−
４Ｈ−クロメン−４−オンを使用し、工程Ｅにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）メチオニンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６２５】 実施例６５
【０６２６】
【化１８６】 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒ
ドロクロリドのジアステレオマーＢの調整 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例６４Ａに記載の（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレ
オマーＡを使用して、上記の表題化合物を得た。 ＥＳ ＭＳ： ４４２（ＭＨ＋）
【０６２７】 実施例６６
【０６２８】
【化１８７】 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒ
ドロクロリドのジアステレオマーＢの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例６４Ｂに記載の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレ
オマーＢを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６２９】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・０．１５ＥｔＯＡｃ・０．６５ＣＨＣｌ３ を元素分析した。 Ｃ：５２．０９；Ｈ：４．４７；Ｎ：１１．５７ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５２．２３；Ｈ：４．８０；Ｎ：１１．５８ ＥＳ ＭＳ：４４２（ＭＨ＋）
【０６３０】 実施例６６
【０６３１】
【化１８８】 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒ
ドロクロリドのジアステレオマーＡの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例６４Ｂに記載の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレ
オマーＡを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６３２】 Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ３・２ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨＣｌ３を元素分析し
た。 Ｃ：５２．６１；Ｈ：５．１３；Ｎ：１２．１８ Ｆｏｕｎｄ： Ｃ：５２．６２；Ｈ：５．１８；Ｎ：１１．９９ ＥＳ ＭＳ：４４２（ＭＨ＋）
【０６３３】 実施例６７
【０６３４】
【化１８９】 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＢの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ａにおいて６−ヒドロキシ−１−イン
ダノンの代わりに７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−
オンを使用して、上記の表題化合物を得た。 ＥＳ ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）
【０６３５】 実施例６７Ａ （３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡの調製 実施例３９の工程Ａ〜Ｇに記載の手順に従うが、工程Ａにおいて６−ヒドロキ
シ−１−インダノンの代わりに７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−
１（２Ｈ）−オンを使用して、上記の表題化合物を得た。
【０６３６】 実施例６７Ｂ （３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７−（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡおよびＢの調製 実施例３９の工程Ａ〜Ｇに記載の手順に従うが、工程Ａにおいて６−ヒドロキ
シ−１−インダノンの代わりに７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−
１（２Ｈ）−オンを使用し、工程Ｅにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）メチオニンの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）メチオニンを使用して上記の表題化合物を得た。
【０６３７】 実施例６８
【０６３８】
【化１９０】 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＡの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例６７Ａに記載の（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジンのジア
ステレオマーＡを使用して、上記の表題化合物を得た。 ＥＳ ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）
【０６３９】 実施例６９
【０６４０】
【化１９１】 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＢの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに実施例６７Ｂに記載の（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−１−（７−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジンのジア
ステレオマーＢを使用して、上記の表題化合物を得た。 ＥＳ ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）
【０６４１】 実施例７０
【０６４２】
【化１９２】 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリルヒドロクロリド
のジアステレオマーＡの調製 実施例３９に記載の手順に従うが、工程Ｈにおいて（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［６−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）インダン−１−イル］−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＢ
の代わりに（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７
−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）−２−オキソピロリジンのジアステレオマーＡを使用
して、上記の表題化合物を得た。 ＥＳ ＭＳ：４４０（ＭＨ＋）
【０６４３】 実施例７１ Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害。トランスフェラー
ゼアッセイ 特記しない限り、イソプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ活性アッセイ
を３０℃で行った。典型的な反応物は以下を含む（最終体積５０μＬ）：［３Ｈ
］ファルネシル二リン酸、Ｒａｓタンパク質、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭジチオスレイトール、１０μＭ ＺｎＣｌ２ 、０．１％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（１５，０００〜２０，０００ｍ
ｗ）、およびイソプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ。アッセイに使用し
たＦＰＴアーゼを、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ．、Ｄｉｅｈｌ，Ｒ
．Ｅ．、Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．、Ａｌｌｅｎ
，Ｃ．Ｍ．、Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．、およびＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．、１９９３、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２、５１６７〜５１７６に記載の組換え発現によっ
て調製する。酵素の非存在下でアッセイ混合物を予め熱平衡化した後、イソプレ
ニル−タンパク質トランスフェラーゼの添加によって反応を阻害し、１Ｍ ＨＣ
ｌエタノール溶液（１ｍＬ）の添加によって一定間隔（典型的には１５分）で停
止した。停止した反応物を１５分間静置した（沈殿過程を完全にするため）。２
ｍＬの１００％エタノールの添加後、反応物をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィル
ターで吸引濾過した。濾過物を２ｍＬアリコートの１００％エタノールで４回洗
浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と混合し、Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ３８０
１シンチレーションカウンターで計数した。
【０６４４】 阻害研究のために、インヒビターを１００％ジメチルスルホキシドの濃縮溶液
として調製し、２０倍に希釈して酵素アッセイ混合物とすること以外は上記のよ
うにアッセイを行った。インヒビターの基質濃度ＩＣ５０決定因子を以下に示す
：ＦＴアーゼ、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号２５）、１００ｎＭフ
ァルネシル二リン酸。
【０６４５】 本発明の化合物を、上記のアッセイによるヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性
について試験する。
【０６４６】 上記実施例１〜７０に記載の本発明の化合物を、上記のアッセイによるヒトＦ
ＰＴアーゼに対する阻害活性について試験し、ＩＣ５０が１０μＭ以下であるこ
とを見出した。
【０６４７】 実施例７２ 改変インビトロＧＧＴアーゼ阻害アッセイ 室温で改変ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害アッセイを
行う。典型的な反応物は以下を含む（最終体積５０μＬ）：［３Ｈ］ゲラニルゲ
ラニル二リン酸、ビオチン処理Ｒａｓタンパク質、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．５）、調整アニオン（例えば、１０ｍＭグリセロリン酸または５ｍＭ ＡＴ
Ｐ）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．１％ＰＥＧ（１５，０
００〜２０，０００ｍｗ）、２ｍＭジチオスレイトール、およびゲラニルゲラニ
ル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ）。アッセイに使用した
ＧＧＴアーゼＩ型酵素を、米国特許第５，４７０，８３２号に記載のように調製
する。Ｒａｓペプチドは、Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質に由来し、以下の配列を有
する：ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（一文字アミノ酸コード）
（配列番号２）。ＧＧＴアーゼの添加によって反応を阻害し、５０ｍＭ ＥＤＴ
Ａおよび０．５％ＢＳＡを含む２００μＬの３ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジン
ＳＰＡビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ
ビーズ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）の０．２Ｍリン酸ナトリウム懸濁液（ｐＨ４）の添
加によって一定間隔（典型的には１５分）で停止した。停止した反応物を２時間
静置し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数
した。
【０６４８】 阻害研究のために、インヒビターを１００％ジメチルスルホキシドの濃縮溶液
として調製し、２５倍に希釈して酵素アッセイ混合物とすること以外は上記のよ
うにアッセイを行った。近似のＫＭ濃度のＲａｓペプチドでＩＣ５０値を同定し
た。酵素およびインヒビターの基質濃度ＩＣ５０決定因子を以下に示す：７５ｐ
Ｍ ＧＧＴアーゼ−Ｉ、１．６ｍＭ Ｒａｓペプチド、１００ｎＭゲラニルゲラ
ニル二リン酸。
【０６４９】 上記実施例１〜７０に記載の化合物を含む、本発明の化合物を、上記のアッセ
イによるヒトＧＧＴアーゼＩ型に対する阻害活性について試験した。
【０６５０】 実施例７３ 細胞ベースのインビトロ ｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイに使用した細胞株は、ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現するＲ
ａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞のいずれか由来のｖ−ｒａｓ株である。本質的に
ＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５１、７１２〜
７１７、１９９１に記載のようにアッセイを行う。５０〜７５％の密集度の１０
ｃｍディッシュ中の細胞を試験化合物（溶媒（メタノールまたはジメチルスルホ
キシド）の最終濃度は０．１％）で処理した。３７℃で４時間後、細胞を、標準
の１０％ＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清、および４００μＣｉ［３５Ｓ］メチオニ
ン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充した３ｍｌの無メチオニンＤＭＥＭ中で標
識した。添加から２０時間後、細胞を１ｍｌ溶解緩衝液（１％ＮＰ４０／２０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／５ｍＭ ＭｇＣｌ２／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍ
ｇ／ｍｌアプロチニン／２ｍｇ／ｍｌロイシン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０
．５ｍＭ ＰＭＳＦ）中に溶解し、溶解物を１００，０００Ｘｇで４５分間の遠
心分離によって明澄化する。同数の酸沈殿数を含む溶解物のアリコートを１ｍｌ
のＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）に移し、ｒａｓとくい的モノクローナ
ル抗体Ｙ１３−２５９で免疫沈澱を行った（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｖｉ
ｒｏｌ．、４３、２９４〜３０４、１９８２）。４℃での抗体培養から２時間後
、２００ｍｌのウサギ抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡ−Ｓｅｐｈａｒ
ｏｓｅの２５％懸濁液を４５分間添加した。免疫沈澱物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ
ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
．０．５％デオキシコール酸／０．１％／ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回
洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中でボイルし、１３％アクリルアミド
ゲルにロードする。色素の先端が底に達したとき、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈ
ｔｅｎｉｎｇに浸し、乾燥させ、オートラジオグラフィーを行った。ファルネシ
ル化および非ファルネシル化ｒａｓタンパク質に対応するバンドの強度を比較し
て、タンパク質のファルネシル転移の阻害％を同定する。
【０６５１】 実施例７４ 細胞ベースのインビトロ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的価値を同定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ
、またはｖ−ｍｏｓのいずれかで形質転換されたＲａｔ１細胞の足場依存性増殖
に対する本発明の化合物の効果を試験する。本分析において、Ｒａｓ誘導性細胞
形質転換についての本発明の化合物の特異性を評価するための分析では、おそら
くｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによって形質転換された細胞が含まれていた。
【０６５２】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、またはｖ−ｍｏｓのいずれかで形質転換されたＲａ
ｔ１細胞を、アガロース下層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補
充したダルベッコ改変イーグル培地）を含む０．３％のアガロース上層が存在す
るプレート（直径３５ｍｍ）あたり１Ｘ１０４細胞の密度で接種する。両層は、
０．１％のメタノールまたは適切な濃度の本発明の化合物（アッセイで使用され
る最終濃度をメタノールで１００倍に希釈）を含んでいる。細胞に０．１％のメ
タノールまたは本発明の化合物を含む０．５ｍｌの培地Ａを週２回与える。接種
から１６日後に写真撮影し、比較した。
【０６５３】 実施例７５ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００を、プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ
−ＡＫＩへのＳＥＡＰコード配列を含む制限フラグメントへの連結によって構築
した。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（Ｃｌｏｎｔｅ
ｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）に由来する。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−Ａ
ＫＩを、Ｄｅｂｏｒａｈ Ｊｏｎｅｓ（Ｍｅｒｃｋ）によって構築し、これは、
サイトメガロウイルス即時型プロモーター由来の「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」配列の「
二回対称応答エレメント」の５つの連続するコピーを含む。プラスミドはまた、
ウシ増殖ホルモンポリ−Ａ配列を含む。
【０６５４】 プラスミドｐＤＳＥ１００を、以下のように構築した。ＳＥＡＰコード配列を
コードする制限フラグメントを、制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを使用して
プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り出した。線状ＤＮＡフラグメント
の末端に、大腸菌のＤＮＡポリメラーゼのクレノウフラグメントを連結した。Ｓ
ＥＡＰ遺伝子を含む「平滑末端」を、アガロースゲルでの消化物の電気泳動およ
び１６９４塩基対フラグメントの切断によって単離した。ベクタープラスミドｐ
ＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを、制限酵素Ｂｇ１−ＩＩで線状化し、末端にクレノウＤ
ＮＡポリメラーゼＩを連結した。ＳＥＡＰ ＤＮＡフラグメントは、ｐＣＭＶ−
ＲＥ−ＡＫＩベクターに連結された平滑末端であり、連結産物をＤＨ５−α 大
腸菌（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）に形質転換した。形質転換体を、適切なインサート
についてスクリーニングし、制限フラグメント方向にマッピングした。適切に配
向させた組換え構築物を、クローニング連結を通して配列決定して、正確な配列
を評価した。得られたプラスミドは、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモータ
ーエレメントのＳＥＡＰコード配列下流ならびにＢＧＨポリＡ配列の上流を含む
。
【０６５５】 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１の選択的構築。ＳＥＡＰプロモ
ータープラスミドｐＤＳＥ１０１を、プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩへのＳ
ＥＡＰコード配列を含む制限フラグメントへの構築によっても構築する。ＳＥＡ
Ｐ遺伝子は、プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ由来である。
【０６５６】 プラスミドｐＤＳＥ１０１を、以下のように構築する。ＳＥＡＰ遺伝子コード
配列の一部を含む制限フラグメントを、制限酵素ＡｐａＩおよびＫｐｎＩを用い
てプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから切り出す。線状ＤＮＡフラグ
メントの末端を、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウフラグメントで接着す
る。短縮ＳＥＡＰ遺伝子を含む「平滑末端」ＤＮＡを、アガロースゲルによる消
化物の電気泳動および１９１０塩基対フラグメントの切り出しによって単離した
。この１９１０塩基対フラグメントを、Ｂｇ１−ＩＩで切断してクレノウフラグ
メントＤＮＡポリメラーゼを含むプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結した
。組換えプラスミドをインサート方向についてスクリーニングし、連結点を通し
て配列決定した。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＦＲおよびネオマ
イシンマーカーを含むＥｃｏＲＩフラグメントの除去によるプラスミドｐＣＭＶ
ＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．、Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ，Ｍ．、
Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．、Ｍｕｎｓｈｉ，Ｓ．，Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．、Ｅｌｌｉｓ
，Ｒ．Ｗ．、およびＫｉｅｆｆ，Ｅ．、１９８７、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６１、１
７９６〜１８０７）に由来する。ｆｏｓプロモーター血清応答エレメントの５つ
のコピーを以前に記載のように挿入した（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｅ．、Ｄｅｆｅｏ−
Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．、ＭｃＡｖｏｙ，Ｅ．Ｍ．、Ｖｕｏｃｏｌｏ，Ｇ．Ａ．、Ｗｅ
ｇｒｚｙｎ，Ｒ．Ｊ．、Ｈａｓｋｅｌｌ，Ｋ．Ｍ．、およびＯｌｉｆｆ，Ａ．、
１９９１、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、６、７４５〜７５１）。
【０６５７】 プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰを以下のように構築した。以下の
オリゴを使用してヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）由来の２
つのセグメントにおけるＳＥＡＰ遺伝子についてＰＣＲを行った。
【０６５８】 センス鎖のＮ末端ＳＥＡＰ：５’ＧＡＧＡＧＧＧＡＡＴＴＣＧＧＧＣＣＣＴＴ
ＣＣＴＧＣＡＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣ３’（配
列番号３） アンチセンス鎖のＮ末端ＳＥＡＰ：５’ＧＡＧＡＧＡＧＣＴＣＧＡＧＧＴＴＡ
ＡＣＣＣＧＧＧＴＧＣＧＣＧＧＣＧＴＣＧＧＴＧＧＴ３’（配列番号４） センス鎖のＣ末端ＳＥＡＰ：５’ＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＡＧＡＧＴＴＡＡＣＣ
ＣＧＴＧＧＴＣＣＣＣＧＣＧＴＴＧＣＴＴＣＣＴ３’（配列番号５） アンチセンス鎖のＣ末端ＳＥＡＰ：５’ＧＡＡＧＡＧＧＡＡＧＣＴＴＧＧＴＡ
ＣＣＧＣＣＡＣＴＧＧＧＣＴＧＴＡＧＧＴＧＧＴＧＧＣＴ３’（配列番号６）
【０６５９】 Ｎ末端オリゴ（配列番号３および配列番号４）を使用して、末端にＥｃｏＲＩ
およびＨｐａＩ制限部位を含む１５６０ｂｐのＮ末端ＰＣＲ産物を作製した。ア
ンチセンスＮ末端オリゴ（配列番号４）は、ＨｐａＩ部位に沿ってＳＥＡＰ遺伝
子内に内部翻訳停止コドンを導入する。Ｃ末端オリゴ（配列番号５および配列番
号６）を使用して、ＨｐａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を含む４１２ｂｐの
Ｃ末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ末端オリゴ（配列番号５）は、Ｈｐａ
Ｉ部位と同様に内部停止コドンを導入する。次に、Ｎ末端アンプリコンをＥｃｏ
ＲＩおよびＨｐａＩで消化し、Ｃ末端アンプリコンをＨｐａＩおよびＨｉｎｄＩ
ＩＩで消化した。ＳＥＡＰの各末端を含む２つのフラグメントを、アガロースゲ
ルにおけるフラグメントの電気泳動および１５６０塩基対および４１２塩基対フ
ラグメントの単離によって単離した。これら２つのフラグメントを、ＥｃｏＲＩ
およびＨｉｎｄＩＩＩで制限消化し、アガロースゲルで単離したベクターｐＳＧ
ＥＭ７ｚｆ（−）（Ｐｒｏｍｅｇａ）で同時に連結した。得られたクローンｐＧ
ＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸由来のＳＥＡＰ遺伝子のコード配列を
含む。
【０６６０】 構成的に発現するＳＥＡＰプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ａの構築。ＳＥＡ
Ｐタンパク質を構成的に発現する発現プラスミドを、サイトメガロウイルス（Ｃ
ＭＶ）ＩＥ−１プロモーターの短縮ＳＥＡＰ遺伝子下流をコードする配列の配置
によって作製した。発現プラスミドはまた、ＳＥＡＰ遺伝子のＣＭＶイントロン
Ａ領域５’およびＳＥＡＰ遺伝子のウシ増殖ホルモン遺伝子３’の３’非翻訳領
域を含む。
【０６６１】 ＣＭＶ即時型プロモーターを含むプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ
（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．、Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ，Ｍ．、Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．、Ｍ
ｕｎｓｈｉ，Ｓ．。Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．、Ｅｌｌｉｓ，Ｒ．Ｗ．、およびＫｉ
ｅｆｆ，Ｅ．、１９８７、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、６１、１７９６〜１８０７）を、
ＥｃｏＲＩで切断して、２つのフラグメントを得た。ベクターフラグメントを、
アガロース電気泳動によって単離して、再度連結した。得られたプラスミドを、
ｐＣＭＶ−ＡＫＩと命名する。次に、サイトメガロウイルスイントロンＡヌクレ
オチド配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩのＣＭＶ ＩＥ１プロモーター下流に挿入する
。イントロンＡ配列を、ゲノムクローンバンクから単離し、ｐＢＲ３２２にサブ
クローニングして、プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を得た。イントロンＡ配列を、
ヌクレオチド１８５６（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｂ．Ｓ．、Ｔｈａｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．、
Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｋ．Ａ．、およびＨａｉｇｗｏｏｄ，Ｎ．Ｌ．、Ｎｕｃ．Ａｃ
ｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９、３９７９〜３０８６によるヌクレオチドナンバリング
）で変異させて、部位特異的変異誘発を用いてＳａｃＩ制限部位を取り除いた。
プラスミドｐ１６Ｔ−２８７由来の変異イントロンＡ配列を、以下のオリゴを使
用してＰＣＲを行った。
【０６６２】 センス鎖：５’ＧＧＣＡＧＡＧＣＴＣＧＴＴＴＡＧＴＧＡＡＣＣＧＴＣＡＧ３
’（配列番号７） アンチセンス鎖：５’ＧＡＧＡＧＡＴＣＴＣＡＡＧＧＡＣＧＧＴＧＡＣＴＧＣ
ＡＧ３’（配列番号８） これら２つのオリゴにより、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部位
を含む９９１塩基対フラグメントおよびアンチセンスオリゴによて組み込まれた
Ｂｇ１−ＩＩフラグメントが得られる。ＰＣＲフラグメントを、ＳａｃＩおよび
Ｂｇ１−ＩＩで切断し、アガロースゲルで単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩ
をＳａｃＩおよびＢｇ１ＩＩで切断し、より大きなベクターフラグメントをアガ
ロースゲル電気泳動によって単離する。２つのゲル単離フラグメントを、それぞ
れＳａｃＩおよびＢｇ１−ＩＩ部位で連結して、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−
ＩｎＡを作製する。
【０６６３】 短縮ＳＥＡＰ遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクターのＢｇ１−ＩＩ部位
でｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入する。ＳＥＡＰ遺伝子を、Ｅｃｏ
ＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを使用してプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡ
Ｐ（上記）から切断する。フラグメントを、クレノウＤＮＡポリメラーゼで満た
し、１９７０塩基対フラグメントアガロースゲル電気泳動によってベクターフラ
グメントから単離する。ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを、Ｂｇ１−ＩＩで
の消化およびクレノウＤＮＡポリメラーゼでの末端の充填によって調製する。最
終構築物を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターへのＳＥＡＰフラグメントの平
滑末端連結によって作製する。形質転換体を、適切なインサートについてスクリ
ーニングし、制限フラグメント方向についてマッピングした。適切な方向とした
組換え構築物を、クローニング連結点を通して配列決定して正確な配列を評価し
た。得られたプラスミド（ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ａと命名する）（１９９８年８
月２７日にブダペスト条約の下でＡＴＣＣに寄託し、ＡＴＣＣ番号を得た）は、
サイトメガロウイルス即時型プロモーターＩＥ−１およびイントロンＡの改変Ｓ
ＥＡＰ配列下流およびウシ増殖ホルモンポリＡ配列の上流を含む。このプラスミ
ドは、哺乳動物細胞にトランスフェクトされた場合に構成的態様でＳＥＡＰを発
現する。
【０６６４】 構成的に発現するＳＥＡＰプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂの選択的構築。
ＳＥＡＰタンパク質を構成的に発現する発現プラスミドを、サイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）ＩＥ−１プロモーターの短縮ＳＥＡＰ遺伝子およびウシ増殖ホルモ
ン遺伝子の３’非翻訳領域をコードする配列の配置によって作製した。
【０６６５】 ＣＭＶ即時型プロモーターおよびウシ増殖ホルモンポリＡ配列を含むプラスミ
ドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（Ｗｈａｎｇ，Ｙ．、Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎ
ｇ，Ｍ．、Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．、Ｍｕｎｓｈｉ，Ｓ．、Ｌｅｎｎｙ，Ａ．Ｂ．、
Ｅｌｌｉｓ，Ｒ．Ｗ．、およびＫｉｅｆｆ，Ｅ．、１９８７、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．
、６１、１７９６〜１８０７）を、ＥｃｏＲＩで切断して、２つのフラグメント
を得た。ベクターフラグメントを、アガロース電気泳動によって単離して、再度
連結した。得られたプラスミドを、ｐＣＭＶ−ＡＫＩと命名する。短縮ＳＥＡＰ
遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクター中の固有のＢｇ１−ＩＩ部位でｐＣ
ＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入することができる。ＳＥＡＰ遺伝子を、
ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを使用してプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／
ＳＥＡＰ（上記）から切断する。フラグメントを、クレノウＤＮＡポリメラーゼ
で加え、１９７０塩基対フラグメントアガロースゲル電気泳動によってベクター
フラグメントから単離する。ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを、Ｂｇ１−Ｉ
Ｉでの消化およびクレノウＤＮＡポリメラーゼでの末端の充填によって調製する
。最終構築物を、ベクターへのＳＥＡＰフラグメントの平滑末端連結および連結
反応物の大腸菌ＤＨ５ａへの形質転換によって作製する。形質転換体を、適切な
インサートについてスクリーニングし、制限フラグメント方向についてマッピン
グした。適切に方向付けた組換え構築物を、クローニング連結点を通して配列決
定して正確な配列を評価した。得られたプラスミド（ｐＣＭＶ−ＳＥＡＰ−Ｂと
命名する）は、サイトメガロウイルス即時型プロモーターＩＥ−１の改変ＳＥＡ
Ｐ配列下流およびウシ増殖ホルモンポリＡ配列の上流を含む。このプラスミドは
、哺乳動物細胞にトランスフェクトされた場合に構成的態様でＳＥＡＰを発現す
る。
【０６６６】 ミリスチル化ウイルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドｐＳＭＳ６００のクローニ
ング。以下のオリゴを使用して、プラスミド「ＨＢ−１１」（１９９７年８月２
７日にブタペスト条約の下でＡＴＣＣに寄託して、ＡＴＣＣ２０９，２１８と命
名されている）由来のウイルス−Ｈ−ｒａｓを含むＤＮＡフラグメントについて
ＰＣＲを行うことができる。
【０６６７】 センス鎖：５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＡＧＴＡＧＣ
ＡＡＧＡＧＣＡＡＧＣＣＴＡＡＧＧＡＣＣＣＣＡＧＣＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＴＧ
ＡＣＡＧＡＡＴＡＣＡＡＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＧ３’（配列番号９） アンチセンス：５’ＣＡＣＡＴＣＴＡＧＡＴＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＡＧＡＣ
ＴＴＧＣＡＧＣ３’（配列番号１０）
【０６６８】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の細胞の１５アミノ酸をコードする
配列を、センス鎖オリゴに組み込む。センス鎖オリゴにより、ＡＴＧ開始部位の
５’の直前の「コザック」翻訳開始配列もまた最適化される。ウイルスｒａｓＣ
末端でのプレニル化を防止するために、Ｃ末端アンチセンスオリゴ中のＣ残基の
Ｇ残基への置換によってシステイン１８６をセリンに変異する。ＰＣＲプライマ
ーオリゴを、５’末端のＸｈｏＩ部位および３’末端のＸｂａＩ部位に移入する
。ＸｈｏＩ−ＸｂａＩフラグメントをＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断した哺乳動
物発現プラスミドｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結した。これにより、ｐＣＩベ
クターのＣＭＶプロモーターから組換えｍｙｒ−ウイルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子が
構成的に転写されるプラスミドｐＳＭＳ６００が得られる。
【０６６９】 ウイルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドｐＳＭＳ６０１のクローニン
グ。アミノ酸ＣＶＬＬをコードするＣ末端配列を有するウイルス−Ｈ−ｒａｓク
ローンを、以下のオリゴを使用したＰＣＲによってプラスミド「ＨＢ−１１」か
らクローニングすることができる。
【０６７０】 センス鎖：５’ＴＣＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＡＧＡＡＴＡＣ
ＡＡＧＣＴＴＧＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１１） アンチセンス鎖：５’ＣＡＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＧＴＧＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣ
ＡＣＡＣＡＣＴＴＧＣＡＧＣ−３’（配列番号１２）
【０６７１】 センス鎖オリゴにより、「コザック」配列が最適化され、ＸｈｏＩ部位が付加
される。アンチセンス鎖は、セリン１８９をロイシンに変異し、ＸｂａＩを付加
する。ＰＣＲフラグメントをＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断して、ＸｈｏＩ−Ｘ
ｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結することができる。これに
より、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから変異ウイルス−Ｈ−ｒａｓ−Ｃ
ＶＬＬ遺伝子が構成的に転写されるプラスミドｐＳＭＳ６０１が得られる。
【０６７２】 細胞Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドｐＳＭＳ６２０のクローニング。
以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用してヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブラ
リー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）由来のヒト細胞Ｈ−ｒａｓ遺伝子についてＰＣＲを行
うことができる。
【０６７３】 センス鎖：５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＧＧＡＡＴＡ
ＴＡＡＧＣＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１３） アンチセンス鎖：５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＧＣＧＴＣＡＧＧＡＧＡＧＣＡ
ＣＡＣＡＣＴＴＧＣ−３’（配列番号１４）
【０６７４】 プライマーによりＤＮＡフラグメントをコードするｃ−Ｈ−Ｒａｓが増幅され
、このプライマーは「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲＩ、およびＣ
末端のＳａｌＩ部位の最適化に寄与する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩでのＰＣＲ
産物の末端の切断後、ｃ−Ｈ−ｒａｓフラグメントをＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断
変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結することができる
。グルタミン−６１のロイシンへの変異を、製造者のプロトコールおよび以下の
オリゴヌクレオチドを使用して行うことができる： ５’−ＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＴＡＣＡＧ−３’（配列番号１５
）
【０６７５】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定後、変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅ
ｕ６１を、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩを使用してｐＡｌｔｅｒ−１ベクターから
切り出し、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇ
ａ）に直接連結することができる。新規の組換えプラスミドｐＳＭＳ６２０は、
ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成的
に転写する。
【０６７６】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６３０のクローニング
。以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用してヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）由来のヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子についてＰＣＲを
行うことができる： センス鎖：５’−ＧＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＧＴＡ
ＣＡＡＡＣＴＧＧＴＧＧ−３’（配列番号１６） アンチセンス鎖： ５’−ＧＡＧＡＧＴＣＧＡＣＴＴＧＴＴＡＣＡＴＣＡＣＣＡＣＡＣＡＴＧＧＣ
−３’（配列番号１７）
【０６７７】 プライマーによりＤＮＡフラグメントをコードするｃ−Ｎ−ｒａｓが増幅され
、このプライマーは「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲＩ、およびＣ
末端のＳａｌＩ部位の最適化に寄与する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩでのＰＣＲ
産物の末端の切断後、ｃ−Ｎ−ｒａｓフラグメントをＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断
変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結することができる
。グリシン−１２のバリンへの変異を、製造者のプロトコールおよび以下のオリ
ゴヌクレオチドを使用して行うことができる： ５’−ＧＴＴＧＧＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＧＴＴＧＧＧ−３’（配列番号１８）
【０６７８】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定後、変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａ
ｌ−１２を、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩを使用してｐＡｌｔｅｒ−１ベクターか
ら切り出し、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）に直接連結することができる。新規の組換えプラスミドｐＳＭＳ６３０は
、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成
的に転写する。
【０６７９】 ｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６４０のクローニ
ング。以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用してヒト大脳皮質ｃＤＮＡラ
イブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）由来のヒトｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ遺伝子について
ＰＣＲを行うことができる： センス鎖：５’−ＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＡＴＡ
ＴＡＡＡＣＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号１９） アンチセンス鎖５’−ＣＴＣＴＧＴＣＧＡＣＧＴＡＴＴＴＡＣＡＴＡＡＴＴＡ
ＣＡＣＡＣＴＴＴＧＴＣ−３’（配列番号２０）
【０６８０】 プライマーによりＤＮＡフラグメントをコードするｃ−Ｋ４Ｂ−Ｒａｓが増幅
され、このプライマーは「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ部位、お
よびＣ末端のＳａｌＩ部位の最適化に寄与する。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩでのＰ
ＣＲ産物の末端の切断後、ｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓフラグメントをＫｐｎＩ−Ｓａｌ
Ｉ切断変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結することが
できる。システイン−１２のバリンへの変異を、製造者のプロトコールおよび以
下のオリゴヌクレオチドを使用して行うことができる： ５’−ＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣ−３’（配列番号
２１）
【０６８１】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定後、変異ｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−
Ｖａｌ−１２を、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩを使用してｐＡｌｔｅｒ−１ベクター
から切り出し、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化したベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）に直接連結することができる。新規の組換えプラスミドは、ｐＣＩベクタ
ーのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的に転写
する。
【０６８２】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ４Ａ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドｐＳＭＳ６５０のクローニ
ング。以下のオリゴヌクレオチドプライマーを使用してヒト大脳皮質ｃＤＮＡラ
イブラリー（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）由来のヒトｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ遺伝子について
ＰＣＲを行うことができる： センス鎖：５’−ＧＡＧＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＡＣＴＧＡＡＴＡ
ＴＡＡＡＣＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号２２） アンチセンス鎖：５’−ＣＴＣＴＧＴＣＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＴＴＡＴＡＡ
ＴＧＣＡＴＴＴＴＡＡＴＴＴＴＣＡＣＡＣ−３’（配列番号２３）
【０６８３】 プライマーによりＤＮＡフラグメントをコードするｃ−Ｋ４Ａ−Ｒａｓが増幅
され、このプライマーは「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ部位、お
よびＣ末端のＳａｌＩ部位の最適化に寄与する。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩでのＰ
ＣＲ産物の末端の切断後、ｃ−Ｋ−ｒａｓ４ＡフラグメントをＫｐｎＩ−Ｓａｌ
Ｉ切断変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（Ｐｒｏｍｅｇａ）に連結することが
できる。システイン−１２のバリンへの変異を、製造者のプロトコールおよび以
下のオリゴヌクレオチドを使用して行うことができる： ５’−ＧＴＡＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＴＴＧＧＣＧＴＡＧＧＣ−３’（配列番号
２４）
【０６８４】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定後、変異ｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−
Ｖａｌ−１２を、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩを使用してｐＡｌｔｅｒ−１ベクター
から切り出し、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化したベクターｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）に直接連結することができる。新規の組換えプラスミドｐＳＭＳ６５０は
、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ４Ａ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２
を構成的に転写する。
【０６８５】 ＳＥＡＰアッセイ。ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣコレクション）
を、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘグルタミン
＋１ＸＮＥＡＡの１０ｃｍ組織培養プレートに接種した。細胞を、５０〜８０％
の密集度に到達するまで３７℃の５％ＣＯ２雰囲気下で培養した。
【０６８６】 ＣａＰＯ４法（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）によって、一過性トランスフ
ェクションを行う。したがって、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓ、Ｍｙｒ
−ｒａｓ、またはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬの発現プラスミドを、ＤＳＥ−ＳＥＡＰ
レポーター構築物で同時沈殿させる。（細胞がｐＣＭＶ−ＳＥＡＰプラスミドで
トランスフェクトされている場合は、ｒａｓ発現プラスミドは含まれない。）１
０ｃｍプレートにで、６００μｌの２ＸＨＢＳ緩衝液をボルテックスしながら６
００μｌのＣａＣｌ２−ＤＮＡ溶液を滴下して、１．３ｍｌの沈殿溶液を得た（
以下のレシピを参照のこと）。これを、室温で２０〜３０分間静置する。沈殿形
成時、Ｃ３３Ａ細胞の培地をＤＭＥＭ（−フェノールレッド；Ｇｉｂｃｏカタロ
グ番号３１０５３−０２８）＋０．５％炭素分離ウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅｎ／Ｓｔ
ｒｅｐ、グルタミンおよび非必須アミノ酸）に置換する。ＣａＰＯ４−ＤＮＡ沈
殿物を細胞に滴下し、プレートを穏やかに揺らして分散させる。３７℃の５％Ｃ
Ｏ２の雰囲気下で５〜６時間ＤＮＡ取り込みを進行させる。
【０６８７】 ＤＮＡ培養後、細胞をＰＢＳで洗浄し、１ｍｌの０．０５％トリプシンでトリ
プシン処理する。１ｍｌのトリプシン処理細胞を１０ｍｌの無フェノールレット
ＤＭＥＭ；０．２％炭素分離ウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミン
、およびＮＥＡＡ）で希釈する。薬物を１００μｌの体積に予め希釈した９６ウ
ェルマイクロタイタープレート（１００ｍｌ／ウェル）にトランスフェクト細胞
をプレートする。ウェルあたりの最終体積は２００μｌであり、各薬物濃度を半
対数期の範囲で３連で繰り返す。
【０６８８】 細胞および薬物の培養は、３７℃のＣＯ２下で３６時間である。培養後、細胞
の窮迫の証拠として、細胞を顕微鏡で試験した。次に、分泌アルカリ性ホスファ
ターゼを含む１００μｌの培地を各ウェルから取り出し、マイクロチューブアレ
イに移して６５℃で熱処理して内因性アルカリ性ホスファターゼ（しかし、熱安
定性分泌ホスファターゼではない）を不活化する。
【０６８９】 熱処理培地を、発光試薬ＣＳＰＤ（商標）（Ｔｒｏｐｉｘ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、
Ｍａｓｓ．）を使用した発光アッセイによってアルカリ性ホスファターゼについ
てアッセイする。５０μｌの体積の培地を、２００μｌのＣＳＰＤカクテルと合
わせ、室温で６０分間インキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート照度
計（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を使用して発光を監視する。発光は、一過性発現タンパ
ク質によって刺激されたｆｏｓレポーター構築物の活性化のレベルを反映する。
【０６９０】 １０ｃｍプレートの細胞のＤＮＡ−ＣａＰＯ４沈殿 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μｌ） １０μｌ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μｌ） ２μｌ 剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μｌ） ８μｌ ２Ｍ ＣａＣｌ２ ７４μｌ ｄＨ２Ｏ ５０６μｌ ２ＸＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭ ＮａＣｌ １０ｍＭ ＫＣｌ １．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ １２ｍＭ デキストロース ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５ 発光緩衝液（２６ｍｌ） アッセイ緩衝液 ２０ｍｌ Ｅｍｅｒａｌｄ試薬ＴＭ（Ｔｒｏｐｉｘ） ２．５ｍｌ １００ｍＭホモアルギニン ２．５ｍｌ ＣＳＰＤ試薬（商標）（Ｔｒｏｐｉｘ） １．０ｍｌ アッセイ緩衝液 ０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３に０．０５Ｍ ＮａＣＯ３を添加してｐＨ９．５にす
る。 ＭｇＣｌ２を１ｍＭにする。
【０６９１】 実施例７６ 使用したプロセシングアッセイは、ＤｅＣｌｕｅら、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈ、５１、７１２〜７１７、１９９１）に記載のアッセイの改変である Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１（ヒト膵癌）またはウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ１
細胞を、タンパク質プロセシングの分析に使用する。１００ｍｍディッシュ中の
サブコンフルエントな細胞に、所望の濃度の試験化合物、ロバスタチン、または
溶媒のみを含む３．５ｍｌの培地（それぞれ、２％ウシ胎児血清を補充した無メ
チオニンＲＰＭＩまたは０．０３５ｍｌ２００ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を
補充した無システイン／無メチオニンＤＭＥＭ）を与える。ロバスタチン（５〜
１０μＭ）（イソプレノイド生合成経路において律速段階の阻害によって細胞中
のＲａｓプロセシングを遮断する化合物）で処理した細胞を、ポジティブコント
ロールとして使用する。試験化合物を１０００倍ＤＭＳＯ濃縮溶液として調製し
て、０．１％最終溶媒濃度を得た。３７℃で２時間の培養後、２０４μＣｉ／ｍ
ｌの［３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、細胞標識等級）を添加する
。
【０６９２】 標識アミノ酸混合物の導入後、細胞を３７℃でさらに一定時間（典型的には６
〜２４時間）培養する。次いで、培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する
。細胞を１ｍｌのＰＢＳに掻き出し、遠心分離（室温で１０，０００Ｘｇで１０
秒間）によって回収し、１ｍｌの溶解緩衝液（１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、
２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、０．５％デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／
ｍｌ ＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍｌアプロチニン、２μｇ／ｍｌロイペプチン、
および２μｇ／ｍｌアンチパイン）中でのボルテックスによって溶解する。次い
で、溶解物を４℃で１０分間の１５，０００Ｘｇで遠心分離し、上清を確保する
。
【０６９３】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈澱のために、同量のタンパク質を含む溶解物上清の
サンプルを利用する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用
するブラッドフォード法によって同定する。適量の溶解物をＤＴＴを欠く１ｍｌ
の溶解緩衝液に供し、８μｇのｐａｎ Ｒａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−２５
９を添加する。タンパク質／抗体混合物を、４℃で２４時間氷上で反応させる。
免疫複合体を、４℃で４５分間の回転によってラットＩｇＧ（Ｃａｐｐｅｌ）に
ウサギ抗血清を被覆したパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）上で回収する。
ペレットをＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビターを欠く１ｍｌの溶解緩衝液で
３回洗浄し、１００μｌの溶出緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１
％ＳＤＳ）中に再懸濁する。Ｒａｓを９５℃で５分間の加熱によってビーズから
溶出させ、その後ビーズを短時間の遠心分離（室温で、１５，０００Ｘｇを３０
秒間）によてペレット化する。
【０６９４】 ２μｇのＫｉｒｓｔｅｎ−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒａｓ−
Ａｂ−１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む１ｍｌの希釈緩衝液（０．１％Ｔｒｉ
ｔｏｎＸ−１００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ（ｐＨ７．４））に上清を添加する。二次タンパク質／抗体混合物を４℃の氷
上で１〜２時間反応させる。免疫複合体を、４℃で４５分間の回転によってラッ
トＩｇＧ（Ｃａｐｐｅｌ）にウサギ抗血清を被覆したパンソルビン（Ｃａｌｂｉ
ｏｃｈｅｍ）上で回収する。ペレットをＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター
を欠く１ｍｌの溶解緩衝液で３回洗浄し、１００μｌのＬａｅｍｍｌｉサンプル
緩衝液中に再懸濁する。Ｒａｓを９５℃で５分間の加熱によってビーズから溶出
させ、その後ビーズを短時間の遠心分離（室温で、１５，０００Ｘｇを３０秒間
）によてペレット化する。上清を１２％アクリルアミドゲル（ビス−アクリルア
ミド：アクリルアミド、１：１００）のＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、Ｒａｓをフル
オログラフィーで視覚化する。
【０６９５】 ｈＤＪプロセシング阻害アッセイ。ＰＳＮ−１細胞を、２４ウェルアッセイプ
レートに接種する。各試験化合物のために、細胞を半対数期の最小の７つの濃度
で処理する。最終溶媒（ＤＭＳＯ）濃度は、０．１％である。賦形剤のみのコン
トロールを、各アッセイプレート上で反応させる。細胞を、３７℃／５％ＣＯ２ で２４時間処理する。
【０６９６】 次いで、増殖培地を吸引し、サンプルをＰＢＳで洗浄する。細胞を、５％２−
メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で溶解し、９５℃
で５分間加熱する。氷上で１０分間の冷却後、ヌクレアーゼ混合物を添加して、
サンプルの粘度を低下させる。
【０６９７】 プレートを、氷上でさらに１０分間反応させる。サンプルをプレキャスト８％
アクリルアミドゲルにロードし、１５ｍＡ／ゲルで３〜４時間電気泳動を行う。
次いで、ウェスタンブロッティングによってサンプルをゲルからＰＶＤＦ膜に移
す。
【０６９８】 膜を、２％脱脂乳を含む緩衝液中で少なくとも１時間ブロッキングする。次い
で、マクロ、ｈＤＪ−２（Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓカタログ番号ＭＳ−２２５）に
対するモノクローナル抗体で処理し、洗浄し、アルカリ性ホスファターゼ結合二
次抗体で処理する。次いで、膜を蛍光検出試薬で処理し、蛍光画像処理装置でス
キャンする。
【０６９９】 各サンプル用に、ｈＤＪの非プレニル化種（低移動種）に対応する全シグナル
の百分率を、デンシトメトリーで計算する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアの
４つのパラメーターカーブフィットを使用して、用量反応曲線おおびＥＣ５０値
を得る。
【０７００】 実施例７７ Ｒａｐ１プロセシングアッセイ プロトコールＡ 実施例７６に記載のように、細胞を標識し、培養し、溶解する。
【０７０１】 Ｒａｐ１の免疫沈澱のために、同量のタンパク質を含む溶解上清サンプルを利
用する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用するブラッド
フォード法によって同定する。適量の溶解物をＤＴＴを欠く１ｍｌの溶解緩衝液
に供し、２μｇのＲａｐ１抗体、Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔａ
Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加する。タンパク質／抗体混合物を、４℃で
１時間氷上で反応させる。免疫複合体を、４℃で４５分間の回転によってラット
ＩｇＧ（Ｃａｐｐｅｌ）にウサギ抗血清を被覆したパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏ
ｃｈｅｍ）上で回収する。ペレットをＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビターを
欠く１ｍｌの溶解緩衝液で３回洗浄し、１００μｌの溶出緩衝液（１０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１％ＳＤＳ）中に再懸濁する。Ｒａｐ１を９５℃で５分
間の加熱によってビーズから溶出させ、その後ビーズを短時間の遠心分離（室温
で、１５，０００Ｘｇを３０秒間）によてペレット化する。
【０７０２】 ２ｍｇのＲａｐ１抗体、Ｒａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔａ Ｃｒ
ｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を含む１ｍｌの希釈緩衝液（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−
１００、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７
．４））に上清を添加する。二次タンパク質／抗体混合物を４℃の氷上で１〜２
時間反応させる。免疫複合体を、４℃で４５分間の回転によるパンソルビン（Ｃ
ａｌｂｉｏｃｈｅｍ）上で回収する。ペレットをＤＴＴおよびプロテアーゼイン
ヒビターを欠く１ｍｌの溶解緩衝液で３回洗浄し、Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝
液中に再懸濁する。Ｒａｐ１を９５℃で５分間の加熱によってビーズから溶出さ
せ、その後ビーズを短時間の遠心分離によってペレット化する。上清を１２％ア
クリルアミドゲル（ビス−アクリルアミド、１：１００）のＳＤＳ−ＰＡＧＥに
供し、Ｒａｐ１をフルオログラフィーで視覚化する。
【０７０３】 プロトコールＢ ＰＳＮ−１細胞を１０ｃｍプレート中で３〜４日毎に継代し、密集に近いプレ
ートを１：２０および１：４０に分割する。前日にアッセイを準備し、５Ｘ１０ ６ 細胞を１５ｃｍプレートにプレーティングして、各アッセイにおいて同時期の
密集度であることを確認する。これらの細胞用のの培地は、１５％ウシ胎児血清
および１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を含むＲＰＭ１１６４０（Ｇｉｂ
ｃｏ）である。
【０７０４】 アッセイ当日、細胞をトリプシン処理によって１５ｃｍプレートから回収し、
培地で４００，０００細胞／ｍｌに希釈する。０．５ｍｌのこの希釈細胞を、２
００，０００／ウェルの採集細胞数で２４ウェルプレートの各ウェルに添加する
。次いで、細胞を３７℃で一晩増殖させる。
【０７０５】 アッセイ化合物を、ＤＭＳＯ中で１／２対数希釈物に希釈する。アッセイの最
終濃度範囲は、一般に０．１〜１００μＭである。化合物あたり４つの濃度は典
型である。各濃度が１０００倍の最終濃度（すなわち、１０μＭデータポイント
、１０ｍＭの化合物ストックが必要である）であるように化合物を希釈する。
【０７０６】 ２μＬの各１０００倍化合物ストックを、１ｍｌの培地で希釈して、２Ｘの化
合物ストックを作製する。賦形剤コントロール溶液（１ｍｌ倍地中２μＬのＤＭ
ＳＯ）を利用する。０．５ｍｌの２Ｘ化合物ストックを細胞に添加する。
【０７０７】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウェルを１ｍｌのＰＢ
Ｓでリンスし、ＰＢＳを吸引する。５％の２−メルカプトエタノールを含む１８
０μＬのＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液（Ｎｏｖｅｘ）を各ウェルに添加する
。アッセイプレートのアダプターを含む熱ブロックを使用して、プレートを１０
０℃で５分間加熱する。プレートを、氷上に置く。１０分後、ウェルあたり２０
μＬのＲＮアーゼ／ＤＮアーゼ混合物を添加する。この混合物は、１ｍｇ／ｍｌ
ＤＮアーゼＩ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ）、０．２５ｍｇ／
ｍｌ ＲＮアーゼＡ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ）、０．５Ｍ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、および５０ｍＭ ＭｇＣｌ２である。プレー
トを氷上で１０分間放置する。次いで、サンプルをゲルにロードし、使用まで−
７０℃で保存する。
【０７０８】 各アッセイプレート（通常、３つの化合物、それぞれ４つの滴定物＋コントロ
ール）は、１５ウェルの１４％Ｎｏｖｅｘゲルが必要である。２５μｌの各サン
プルをゲルにロードする。ゲルを、１５ｍＡで約３．５時間泳動する。２１ｋｄ
（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａｂ６）との間の分離が適切であるのに十分にゲル
を泳動することが重要である。
【０７０９】 次いで、ゲルを３０Ｖで１．５時間（定電圧）ＮｏｖｅｘプレカットＰＶＤＦ
膜に移す。移行直後、膜を２０ｍｌウェスタンブロッキング緩衝液（２％脱脂乳
のウェスタン洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０））中で一晩固定
した。週末にかけてブロッキングする場合、０．０２％のアジ化ナトリウムを添
加する。膜を、ゆっくり震盪しながら４℃で固定する。
【０７１０】 固定溶液を捨て１：１０００（ウェスタンブロッキング緩衝液で希釈）の抗Ｒ
ａｐ１ａ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＳＣ１４８２
）および１：５０００（ウェスタンブロッキング緩衝液で希釈）の抗Ｒａｂ６抗
体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＳＣ３１０）を含む２０
ｍｌの新鮮なブロッキング溶液を添加する。膜を、穏やかに振動しながら室温で
１時間インキュベートする。次いで、ブロッキング溶液を捨て、膜を洗浄あたり
ウェスタン洗浄緩衝液で１５分間を３回で洗浄した。１：０００のそれぞれ２つ
のアルカリ性ホスファターゼ結合抗体（アルカリ性ホスファターゼ結合抗ヤギＩ
ｇＧおよびアルカリ性ホスファターゼ結合抗ウサギＩｇＧ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕ
ｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）（ウェスタンブロッキング緩衝液で希釈）を含む
２０ｍｌの固定溶液を添加する。膜を１時間反応させ、上記のように３回洗浄し
た。
【０７１１】 約２ｍｌ／ゲルのＡｍｅｒｓｈａｍＥＣＦ検出試薬をオーバーヘッドシート上
（ＥＣＦ）に置き、ＰＶＤＦ膜を検出試薬上に表を下にして置く。これを１分間
反応させ、膜を新鮮な透明シート上に置く。
【０７１２】 現像した透明シートを、蛍光画像処理装置でスキャンし、検出可能なＲａｐ１
ａウェスタンシグナルを発生する化合物の最低濃度からＲａｐ１ａ最小阻害濃度
を決定した。使用したＲａｐ１ａ抗体は、非プレニル化／非プロセシングＲａｐ
１ａのみを認識するので、検出可能なＲａｐ１ａウェスタンシグナルの存在は、
Ｒａｐ１ａプレニル化阻害の指標である。
【０７１３】 プロトコールＣ このプロトコールにより、Ｒａｐ１ａのプロセシング阻害についてのＥＣ５０ が同定される。プロトコールＢに記載のようにアッセイを行うが、以下のように
改変した。２０μｌのサンプルを、プレキャスト１０〜２０％勾配のアクリルア
ミドミニベル（Ｎｏｖｅｘ Ｉｎｃ．）により１５ｍＡ／ゲルで２．５〜３時間
泳動する。Ｒａｐ１ａのプレニル化および非プレニル化形態は、ポリクローナル
抗体（Ｒａｐ１ａ／Ｋｒｅｖ−１ Ａｂ番号１２１；Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ製品番号ｓｃ−６５）、アルカリ性ホスファターゼ結合抗ウサギ
ＩｇＧ抗体の順でのブロッティングによって検出される。全量のＲａｐ１ａに対
する非プレニル化Ｒａｐ１ａの百分率を、Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ’’ソフトウェ
ア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）を使用したピーク積分によって同
定する。プレニル化タンパク質のより明白な分子量によって、非プレニル化Ｒａ
ｐ１ａをプレニル化タンパク質と区別する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔソフトウェアの
４パラメータカーブフィットを使用して、用量反応曲線およびＥＣ５０値を得る
。
【０７１４】 実施例７８ 生体内腫瘍増殖阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞増殖のインヒビターとしての生体内効率を、当該分野で周知のいくつか
のプロトコールによって確認することができる。このような生体内効率試験の例
は、Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１、７９２〜７
９７、１９９５）およびＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌら、（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、９１、９１４１〜９１４５）に記載されている。
【０７１５】 癌遺伝子に変異させたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換した齧
歯類線維芽細胞（１０６細胞／動物の１ｍｌのＤＭＥＭ塩）を、０日目に８〜１
２週齢のメスヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左脇腹に皮下注射する。各癌遺伝
子群中のマウスを、賦形剤、化合物、または処理群の組み合わせに割り当てる。
動物への投与を０日目から開始し、試験期間中毎日投与する。あるいは、ファル
ネシル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターを連続注入ポンプによって
投与することができる。化合物、化合物の組み合わせ、または賦形剤を、０．１
ｍｌの全体積で送達させる。全てのビヒクル処理動物が直径０．５〜１．０ｃｍ
の病変を示したとき（典型的には、細胞注射から１１〜１５日後）、腫瘍を切り
出して秤量する。各細胞群についての各処理群における腫瘍の平均重量を計算す
る。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 51/00 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 27/02 27/02 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 515/18 515/18 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ガリツチオ，ステイーブン・エヌ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ベシヨー，ダグラス・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ザートマン，シー・ブレアー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C072 AA03 BB03 BB04 CC04 CC05 CC11 EE09 FF05 GG01 GG07 4C084 AA12 AA17 NA14 ZA331 ZA361 ZA811 ZB261 ZB331 4C086 AA01 AA02 AA03 BA02 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA81 ZB26 ZB33

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ａ： 【化１】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｘ２は（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐＡ３（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐであり、 Ｘ３は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑＡ４（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑであり、 Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
    または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
    換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ １０ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、またはＲ １０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの１つまたは複数の置換基が非置換または置換アリール、非置換また
    は置換ヘテロシクリル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換
    または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ １０ Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）
    −、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、およびハロから選択され、 Ａ１、Ａ３、およびＡ４は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）−ＨＣ＝ＣＨ−、 ｄ）−Ｃ≡Ｃ−、 ｅ）Ｏ、 ｆ）ＮＲ１０、 ｇ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｉ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｊ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｋ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｌ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｍ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、および ｅ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
    シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
    たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
    換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    −Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２ 〜Ｃ８アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換
    アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、 【化２】 から選択され、前記置換基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリルを非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、 【化３】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
    を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、−ＮＣ（Ｏ）
    −、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
    ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
    、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化４】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
    る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
    つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、 【化５】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、 【化６】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
    （Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、またはＮ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
    、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−と置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリ
    ール、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複
    数の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、 【化７】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アラルキル、 ｇ）非置換または置換アリール、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖは、 ａ）結合、 ｂ）ヘテロシクリル、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、およびＮから選択されるヘテロ
    原子と置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルから選択され、 Ｗはヘテロシクリルであり、 Ｙ１およびＹ２は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、 ｄ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、 ｅ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｆ）アリール、および ｇ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１およびＺ２は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｆ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｇ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＯ、 ｈ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｉ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｑは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｒは０〜５であるが、Ｖが結合の場合にはｒは０であり、 ｓは０、１、２、３、または４であるが、Ｗが結合の場合にはｓは０であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
    、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）の化合物またはその薬学的に受容可能
    な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  2. 【請求項２】 式Ａ： 【化８】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｎＡ２であり、 Ｘ２は（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐＡ３（Ｃ（Ｒ１ｂ）２）ｐであり、 Ｘ３は（Ｃ（Ｒ１ｃ）２）ｑＡ４であり、 Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
    または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
    換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
    Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｃは、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１およびＡ３は、独立して、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）ＯＣ（Ｏ）、および ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ４は結合であり、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
    シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
    たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
    換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    −Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２ 〜Ｃ８アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換
    アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、 【化９】 から選択され、前記置換基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、 【化１０】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
    を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
    ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
    ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
    、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化１１】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
    る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
    つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、 【化１２】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、 【化１３】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
    （Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、またはＮ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリ
    ール、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複
    数の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、 【化１４】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖは、 ａ）ヘテロシクリル、 ｂ）アリール、および ｃ）０〜４個の炭素原子がＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、およびＮから選択されるヘテロ
    原子と置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキルから選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
    −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
    ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｙ２は、 ａ）結合、 ｂ）アリール、または ｃ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｆ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｇ）Ｏ（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｈ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＯ、および ｉ）ＮＲ１０から選択され、 Ｚ２は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、 ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
    、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）で示される、請求項１に記載の化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  3. 【請求項３】 式Ｂ： 【化１５】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
    または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
    換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
    Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−（Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０） ２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ
    （Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は結合またはＣ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
    シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
    たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
    換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    −Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換アリ
    ール、非置換または置換ヘテロシクリルから選択され、前記置換基は１つまたは
    複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、 【化１６】 １５）Ｎ３、 １６）ハロ、および １７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
    を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
    ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
    ール、アラルキル、アロイル、ヘテラロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリ
    ールスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
    、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化１７】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
    る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
    つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、 【化１８】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、 【化１９】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６ アルキニル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、非置換または置換Ｃ １ 〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ
    （Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＮＯ２、（Ｒ １０ ）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｎ３、またはＮ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
    ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
    の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、 【化２０】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｖはアリールであり、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
    −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
    ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
    、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）で示される、請求項１に記載の化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  4. 【請求項４】 式Ｃ： 【化２１】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
    または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
    換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、および
    Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して、 Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
    シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
    たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
    換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    −Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換アリ
    ール、または非置換または置換ヘテロシクリルから選択され、前記置換基は１つ
    または複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）−ＮＲ６Ｒ７、 【化２２】 ８）ハロ、および ９）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
    を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
    ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
    ール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
    、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化２３】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
    る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
    つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、 【化２４】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、 【化２５】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、ＣＮ、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ１０−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＯ２、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ １０ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
    、Ｎ３、または−Ｎ（Ｒ１０）２、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
    、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
    ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
    の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、 【化２６】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１およびＧ２は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｗはピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
    −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエ
    ニルから選択されるヘテロシクリルであり、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、 ｃ）Ｃ（Ｏ）、 ｄ）Ｓ（Ｏ）ｍ、 ｅ）（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎ、および ｆ）ＮＲ１０から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
    、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）で示される、請求項１に記載の化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  5. 【請求項５】 式Ｄ： 【化２７】 （式中、 Ｘ１は（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ１（Ｃ（Ｒ１ａ）２）ｎＡ２であり、 Ｒ１ａは、 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換
    または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、非置
    換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）（
    ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、お
    よびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−および ｃ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、独立して、 ａ）水素および ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換Ｃ１〜Ｃ ６ アルキルの置換基が非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシク
    リル、非置換または置換Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、非置換または置換Ｃ２〜
    Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａ Ｓ（Ｏ）ｍ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２ ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、ハロ、−Ｎ（
    Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−から選択され、 Ａ１は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−、 ｃ）Ｏ、 ｄ）ＮＲ１０、 ｅ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、 ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０、 ｈ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ、 ｉ）Ｓ（＝Ｏ）ｍ、 ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、および ｋ）ＯＣ（Ｏ）から選択され、 Ａ２は、 ａ）結合、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）− ｃ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）、および ｄ）Ｓ（＝Ｏ）ｍから選択され、 Ａ３は、 ａ）結合、または ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）から選択され、 Ｒ２は、独立して ａ）水素、 ｂ）ＣＮ、 ｃ）ＮＯ２、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）アリール（非置換または置換）、 ｆ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｇ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｈ）ＯＲ１０、 ｉ）Ｎ３、 ｊ）Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ、 ｋ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｌ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル（非置換または置換）、 ｍ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル（非置換または置換）、 ｎ）（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｏ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、 ｐ）Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｑ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、 ｒ）−Ｎ（Ｒ１０）２、 ｓ）Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｔ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ３は、独立して、 Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎ３、オキ
    シド、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、非置換ま
    たは置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、非置
    換または置換アラルキル、非置換または置換ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ ６ ペルフルオロアルキル、ＣＦ３Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２−、非置換または置換Ｃ３ 〜Ｃ１０シクロアルキル、ＯＲ１０、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
    −Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および−（
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｒ４およびＲ５は、独立して、 Ｈ、ＯＲ１０、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、前記置換
    基は１つまたは複数の １）アリールまたはヘテロシクリル（非置換または、 ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｈ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａと置換） ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）−ＮＲ６Ｒ７、 【化２８】 ６）ハロ、および ７）ペルフルオロ−Ｃ１〜４アルキルで置換されるか、 Ｒ４およびＲ５は、同一のＣ原子に結合し、組み合わされて−（ＣＨ２）ｕ−
    を形成し、場合によっては前記炭素原子の１つはＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ１０、−
    ＮＣ（Ｏ）−、および−Ｎ（ＣＯＲ１０）−から選択される部分で置換され、 Ｒ４およびＲ５のいずれかは、場合によっては同一の炭素原子に結合し、 Ｒ６、Ｒ７、およびＲ７ａは、独立して、 Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリ
    ール、アラルキル、Ｃ１〜Ｃ４ペルフルオロアリル（非置換または ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、 ｂ）置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリル
    、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 【化２９】 ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｈ）Ｎ（Ｒ１０）２から選択される１つまたは２つの置換基で置換されてい
    る）から選択され、 Ｒ６とＲ７とは環状に結合してもよく、 Ｒ７とＲ７ａとは環状に結合してもよく、 Ｒ６ａは、 ａ）Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール（非置換または１
    つまたは複数の以下： １）Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）ハロゲン、 ４）ＨＯ、 【化３０】 ６）ＳＯ２Ｒ６ａ、 ７）Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または１つまたは複数の以下： １）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｃ１〜４アルコキシ、 ２）アリールまたはヘテロシクリル、 ３）−Ｃ（Ｒ１０）２ハロゲン、 ４）−Ｃ（Ｒ１０）２ＯＨ、 【化３１】 ６）−Ｃ（Ｒ１０）２ＳＯ２Ｒ６ａ、および ７）−Ｃ（Ｒ１０）２Ｎ（Ｒ１０）２に置換されている）から選択され、 Ｒ８は、独立して、 ａ）水素、および ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換またはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキル、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ６ａＳ（Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、（Ｒ１０）２ＮＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｒ１０Ｃ
    （Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０ＯＣ（
    Ｏ）ＮＲ１０−に置換されている）から選択され、 Ｒ９は、独立して、 １）Ｈ、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８ アルケニル、非置換または置換Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、非置換または置換アリー
    ル、非置換または置換ヘテロシクリルであって、前記置換基は、１つまたは複数
    の： ａ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル（非置換または置換）、 ｂ）（ＣＨ２）ｎＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｎＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリール（非置換または置換）、 ｇ）ヘテロシクリル（非置換または置換）、 ｈ）ペルフルオロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、 ｉ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）Ｎ（Ｒ１０）２、 ｋ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、 ｌ）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｎ（Ｒ１０）２で置換されており、 ２）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ３）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒ６ａ、 【化３２】 ８）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３から選択され、 Ｒ１０は、独立して、 ａ）水素 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、 ｄ）２，２，２−トリフルオロエチル、 ｅ）非置換または置換ヘテロアリール、 ｆ）非置換または置換アリール、 ｇ）非置換または置換アラルキル、および ｈ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１１は、独立して、 ａ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｂ）非置換または置換アラルキル、 ｃ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｄ）非置換または置換アリール、および ｅ）非置換または置換ヘテロシクリルアルキルから選択され、 Ｒ１３は、独立して、 ａ）Ｈ、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 ｄ）非置換または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、 ｅ）非置換または置換アリール、 ｆ）非置換または置換ヘテロシクリル、 ｇ）アラルキル（非置換または置換）、 ｈ）ヘテロシクリルアルキル（非置換または置換）、 ｉ）ＣＦ３、 ｊ）ＣＦ３Ｏ−、 ｋ）ＣＦ３ＣＨ２−、 ｌ）Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル（非置換または置換）、 ｍ）ＯＲ１０、 ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、 ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、 ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ｑ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＲ１０、および ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から選択され、 Ｇ１は、独立して、酸素またはＨ２から選択され、 Ｙ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ３〜Ｃ２０シクロアルキル、 ｄ）アリール、または ｅ）ヘテロシクリルから選択され、 Ｚ１は、 ａ）結合、 ｂ）Ｏ、および ｃ）Ｃ（Ｏ）から選択され、 ｍは０、１、または２であり、 ｎは０、１、２、３、４、５、または６であり、 ｐは０、１、２、３、または４であり、 ｑは０、１、２、または３であり、 ｒは０〜５であり、 ｓは０、１、２、３、または４であり、 ｔは０、１、２、３、または４であるが、Ｙ１が結合の場合にはｔは０であり
    、 ｕは４または５であり、 ｖは０、１、２、３、または４であり、 ｗは０，１，２，３、または４である）で示される、請求項１に記載の化合物
    またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  6. 【請求項６】 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９
    −オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１
    ６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエ
    イコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
    −１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
    ３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
    ルボニトリル、 （２０Ｒ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
    オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
    Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイ
    コシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１４−クロロ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
    オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６
    Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイ
    コシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
    １７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
    ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
    ９−カルボニトリル、 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−１７−オキソ−５Ｈ，
    １７Ｈ，１９Ｈ−１８，２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノイミダ
    ゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１５］オキサトリアザシクロヘネイコシン−
    ９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
    ２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
    ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
    −カルボニトリル１７，１７−ジオキシド、 （２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
    ２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
    ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
    −カルボニトリル１７，１７−ジオキシド、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
    １８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
    ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
    タデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
    １８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
    ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
    タデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
    ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
    トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
    ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
    トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
    ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
    トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテ
    ノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ
    トリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
    ２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
    ０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
    １４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
    ２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
    ０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
    １４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
    ２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
    ０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
    １４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１７−（３−クロロフェニル）−１９，２０，２１，２
    ２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１
    ０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，
    １４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
    リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
    リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
    リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７−フェニル−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６
    −ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサト
    リアザ−シクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
    オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
    １８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
    アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
    オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
    １８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
    アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
    −５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
    ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザ−シ
    クロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，２２−ジオキソ
    −５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ
    ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザ−シ
    クロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
    オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
    １８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
    アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−
    オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−
    １８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリ
    アザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
    ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
    １２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−シクロプロピルエチニル−１９，２０，２１，２２−テト
    ラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，
    １２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２１，２２
    −テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテ
    ノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５−（２−シクロプロピルエチル）−１９，２０，２１，２２
    −テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテ
    ノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
    タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
    ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
    −カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５Ｈ−１８，２０−エ
    タノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ
    ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９
    −カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
    コシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
    コシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
    −５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
    ２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］−［
    １，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
    −５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
    ２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］−［
    １，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
    −５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
    ２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］−［
    １，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ
    −５−メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１
    ２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］−［
    １，６，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
    ２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
    １０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
    トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９，２
    ２−ジオキソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，
    １０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサ
    トリアザシクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
    キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
    テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
    シクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２，２３，２４−ヘキサヒドロ−１９−オ
    キソ−５Ｈ，１８Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メ
    テノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，６，９，１４］オキサトリアザ
    シクロエイスコシン−９−カルボニトリル、 １５−ブロモ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７
    Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ
    ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−
    カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
    クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
    クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
    クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
    クロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
    オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
    メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリア
    ザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−２１−メチル−１９−
    オキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−
    メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリア
    ザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
    −１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
    ，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
    キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
    −１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
    ，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
    キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｓ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
    −１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
    ，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
    キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （１７Ｒ，２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−２１−メチル
    −１９−オキソ−１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２
    ，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オ
    キサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
    ２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
    サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１６−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
    ２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
    サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２３Ｓ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
    ，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
    イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
    シン−９−カルボニトリル、 （２３Ｒ）−２２，２３，２４，２５−テトラヒドロ−２２−オキソ−１６Ｈ
    ，２１Ｈ−２１，２３−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノベンズ［ｇ］
    イミダゾ［４，３−ｎ］［１，９，１２，１５］オキサトリアザシクロヘネイコ
    シン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
    キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
    ８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
    ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−２５−アザ−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オ
    キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
    ８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
    ザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
    １８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
    ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
    ロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
    １８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
    ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，３，６，９，１２］オキサトリアザ−シク
    ロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
    デコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１８−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，７，１０，１３］オキサトリアザシクロノナ
    デコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
    キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
    ８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
    ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−３−メチル−１９−オ
    キソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１
    ８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリア
    ザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，
    ２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［
    ４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カ
    ルボニトリル、 （２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，
    ２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［
    ４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カ
    ルボニトリル、 （２１Ｓ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
    ５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
    ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２１Ｒ）−１９，２０，２２，２３，２４−ペンタヒドロ−１８−オキソ−
    ５Ｈ，２１Ｈ−１９，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベ
    ンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｍ］［１，７，１０，１４］オキサトリアザシク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
    ２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
    サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１７−ブロモ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９，
    ２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６
    ，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキ
    サトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
    −メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
    １４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｓ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
    −メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
    １４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｓ，２０Ｒ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
    −メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
    １４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （５Ｒ，２０Ｒ）−５−アミノ−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−５
    −メチル−１９，２２−ジオキソ−５Ｈ，２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，
    １４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［ｄ］イミダゾ［３，４−ｌ］［１，６
    ，９，１２］オキサトリアザシクロノナデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
    エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
    ，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
    エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
    ，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｓ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
    ０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
    ］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、 （２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
    ０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
    ］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル、からなる群か
    ら選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立
    体異性体。
  7. 【請求項７】 【化３３】 （（２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−１７Ｈ
    −１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［
    ３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カ
    ルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な
    塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  8. 【請求項８】 【化３４】 （（２１Ｓ）−２０，２１，２２，２３−テトラヒドロ−５Ｈ，１９Ｈ−１８，
    ２１−メタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１６Ｈ−イミダゾ［４，３−
    ｎ］［１，８，１２，１５，７］オキサトリアザチア−シクロヘネイコシン−９
    −カルボニトリル１７，１７−ジオキシド）である、請求項６に記載の化合物ま
    たはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  9. 【請求項９】 【化３５】 （（２０Ｓ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−
    １８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ
    ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザシクロオク
    タデコシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはその
    薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  10. 【請求項１０】 【化３６】 （（２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１
    ０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２
    ］オキサトリアザ−シクロオクタデコシン−９−カルボニトリル）である、請求
    項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立
    体異性体。
  11. 【請求項１１】 【化３７】 （（５Ｓ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  12. 【請求項１２】 【化３８】 （（５Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−５−メチル−１
    ９−オキソ−１７Ｈ−１８，２０−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−
    １６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザ−シク
    ロエイコシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  13. 【請求項１３】 【化３９】 （（２０Ｓ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
    コシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはその薬学
    的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  14. 【請求項１４】 【化４０】 （（２０Ｒ）−１９，２０，２２，２３−テトラヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，
    ２１Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノベンズ［
    ｄ］イミダゾ［４，３−ｌ］［１，６，９，１３］オキサトリアザシクロノナデ
    コシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物またはその薬学
    的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  15. 【請求項１５】 【化４１】 （（１７Ｒ，２０Ｒ）−１９，２０，２１，２２−テトラヒドロ−１９−オキソ
    −１７Ｈ−１５，１７：１８，２０−ジエタノ−６，１０：１２，１６−ジメテ
    ノ−１６Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシ
    クロエイコシン−９−カルボニトリル）である、請求項６に記載の化合物または
    その薬学的に受容可能な塩、光学異性体、もしくは立体異性体。
  16. 【請求項１６】 【化４２】 （（２０Ｒ）−１５，１６，１７，１７ａ，１９，２０，２１，２２−オクタヒ
    ドロ−１５−オキサ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２０−エタノ−１２，１４−
    エテノ−６，１０−メテノ−１８Ｈ−ベンズ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１
    ，６，９，１２］オキサトリアザシクロオクタデコシン−９−カルボニトリル）
    である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、光学異性体
    、もしくは立体異性体。
  17. 【請求項１７】 薬学的キャリアおよびその中に分散した治療有効量の請求
    項１に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  18. 【請求項１８】 薬学的キャリアおよびその中に分散した治療有効量の請求
    項２に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  19. 【請求項１９】 薬学的キャリアおよびその中に分散した治療有効量の請求
    項３に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  20. 【請求項２０】 薬学的キャリアおよびその中に分散した治療有効量の請求
    項６に記載の化合物を含む薬学的組成物。
  21. 【請求項２１】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻
    害法。
  22. 【請求項２２】 必要時に治療有効量の請求項２に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻
    害法。
  23. 【請求項２３】 必要時に治療有効量の請求項３に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻
    害法。
  24. 【請求項２４】 必要時に治療有効量の請求項６に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻
    害法。
  25. 【請求項２５】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、癌の治療法。
  26. 【請求項２６】 必要時に治療有効量の請求項２に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、癌の治療法。
  27. 【請求項２７】 必要時に治療有効量の請求項３に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、癌の治療法。
  28. 【請求項２８】 必要時に治療有効量の請求項６に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、癌の治療法。
  29. 【請求項２９】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、神経線維腫良性増殖障害の治療法。
  30. 【請求項３０】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、網膜血管新生に関連する失明の治療法。
  31. 【請求項３１】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、デルタ型肝炎および関連ウイルス感染の治療法。
  32. 【請求項３２】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、再狭窄の予防法。
  33. 【請求項３３】 必要時に治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物
    に投与する工程を包含する、腎多嚢胞病の治療法。
  34. 【請求項３４】 請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアと
    の組み合わせによって作製された薬学的組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアと
    を組み合わせる工程を包含する、薬学的組成物の作製法。
  36. 【請求項３６】 放射線療法と組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載
    の化合物を使用した腫瘍細胞に対する放射線感受性の付与法。
  37. 【請求項３７】 抗腫瘍薬と組み合わせた、治療有効量の請求項１に記載の
    化合物を使用した癌の治療法。
  38. 【請求項３８】 前記抗腫瘍薬がパクリタキセルである、請求項３７に記載
    の方法。
JP2001522229A 1999-09-09 2000-09-07 プレニル−タンパク質トランスフェラーゼのインヒビター Withdrawn JP2003508535A (ja)

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