JP2007507540A5

JP2007507540A5 -

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Publication number: JP2007507540A5
Application number: JP2006534216A
Authority: JP
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2007-11-22

Description

技術分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物および異常なまたは脱制御されたキナーゼ活性と関連する疾患または障害、特にＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｌｃｋ、ＳＡＰＫ２α、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｐ３８、ＴＧＦβ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ＦＬＴ１およびＦＬＴ４キナーゼの異常な活性化が関与する疾患または障害の処置または予防におけるこのような化合物の使用法を提供する。

発明の概要
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して水素、−ＸＲ_３、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ_３、−ＸＳＲ_３、−ＸＳ(Ｏ)Ｒ_３、−ＸＳ(Ｏ)_２Ｒ_３、−ＸＯＲ_４、−ＸＮＣ(Ｏ)ＮＨＲ_３Ｒ_４および−ＸＯＣ(Ｏ)ＮＲ_３Ｒ_４から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ_４は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_３はＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_３の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ_４および−ＮＲ_４Ｒ_５から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり、そしてＲ_４およびＲ_５は、独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、ピリジニル環Ａは、−Ｎ＝で置換された−Ｃ＝基を３個まで有し得て；ここで、ナフチル環Ｂは、−Ｎ＝で置換された−Ｃ＝基を４個まで有し得る。〕
の化合物およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；およびこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。

発明の詳細な説明
定義
基としての、および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ_１−４−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。

“シクロアルキル”は、指示される環原子数を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋された多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ_３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、１個またはそれ以上の示される環炭素が−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)_２−(ここで、Ｒは水素、Ｃ_１−４アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている、本明細書で定義の通りのシクロアルキルである。例えば、本発明の化合物を述べるために本明細書で使用するＣ_３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イルなどを含む。

他の態様において、Ｒ_１が水素およびフェニルから選択され；ここで、該フェニルが、所望によりトリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ハロ、エトキシおよびニトロから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい。

本発明の化合物は、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌキナーゼを阻害する。本発明の化合物はまた野生型ＢＣＲ−ＡｂｌキナーゼおよびＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼの変異体を阻害し、故に、白血病(とりわけアポトーシス作用の機構が見られるとき、とりわけ慢性骨髄性(myeloid)白血病および急性リンパ芽球性白血病)のようなＢｃｒ−ａｂｌ−陽性癌および腫瘍疾患の処置に適当であり、また、白血病性幹細胞のサブグループにおける効果を示し、ならびにこれらの細胞を、該細胞を摘出(例えば、骨髄摘出)した後、インビトロで精製し、それらが癌細胞から浄化された後細胞を再移植する(例えば、精製骨髄細胞の再移植)可能性がある。

本発明の化合物はまた再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、血管平滑筋細胞移動および増殖(ＰＤＧＦおよびＰＤＧＦ−Ｒがしばしば役割を有する場所である)が関連する疾患に有用である。血管平滑筋細胞インビトロおよびインビボにおけるこれらの効果および増殖または移動に対するそれらの結果は、本発明の化合物の投与により、またインビボでの血管内膜の機械的損傷後の肥厚に対する影響の試験により証明し得る。

別々の遺伝子によりそれぞれコードされるｐ３８ＭＡＰＫ(α、β、γ、δ)の多くの形は、浸透圧ストレス、ＵＶ光およびサイトカイン介在事象を含む様々な刺激に対する細胞の応答に関与するキナーゼカスケードの一部を形成する。ｐ３８のこれら４つのイソ型は、細胞内シグナル伝達の異なる態様を制御すると考えられる。その活性化は、ＴＮＦαのような前炎症性サイトカインの合成および産生に至るシグナル伝達事象のカスケードの一部である。Ｐ３８は、他のキナーゼおよび転写因子を含む、下流基質のリン酸化により機能する。ｐ３８キナーゼを阻害する薬剤は、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＩＬ−１βを含むが、これらに限定されないサイトカインの産生を遮断することが示されている。末梢血単球(ＰＢＭＣ)は、インビトロでリポポリサッカライド(ＬＰＳ)で刺激されたとき、前炎症性サイトカインを発現および分泌することが示されている。Ｐ３８阻害剤は、ＰＢＭＣを、ＬＰＳでの刺激前にこのような化合物で前処置したときに、この作用を有効に遮断する。Ｐ３８阻害剤は、炎症性疾患の動物モデルにおいて有用である。多くの疾患状態の破壊的影響は、前炎症性サイトカインの過剰発現が原因である。ｐ３８阻害剤がこの過剰発現を制御する能力により、それらは疾患修飾剤として有効である。

トランスフォーミング増殖因子−ベータ(ＴＧＦβ)は、例えば、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３を含む、タンパク質のスーパーファミリーを示し、これらは細胞増殖および分化、胚および骨発育、細胞外マトリックス形成、造血、免疫および炎症性応答の多面的(pleotropic)調節剤である。ＴＧＦβファミリーのメンバーは、細胞内シグナル伝達経路を開始して、最終的に細胞サイクルを制御する遺伝子の発現、増殖性応答の制御に至るか、またはアウトサイド−イン細胞シグナル伝達、細胞接着、移動および細胞間コミュニケーションを介在する細胞外マトリックスタンパク質に関する。結果として、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の阻害剤である本発明の化合物は、制御されていないＴＧＦβ活性と関連する腎臓障害ならびに、糸球体腎炎(ＧＮ)、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫性ＧＮ、および半月状ＧＮを含む過剰な線維症を含む、線維増殖性疾患の処置に有用である。他の腎臓状態は、糖尿病性腎症、腎臓間質性線維症、シクロスポリンを投与されている移植患者の腎臓線維症、およびＨＩＶ関連ネフロパシーを含む。コラーゲン血管障害は、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルヘア、またはレイノー病の発生と関連するこれらのものを含む。過剰なＴＧＦβ活性が原因の肺線維症は、成人呼吸窮迫症候群、ＣＯＰＤ、特発性肺線維症、およびしばしば自己免疫性障害と関連する間質性肺線維症、例えば全身性紅斑性エリテマトーデスおよび強皮症、化学物質接触、またはアレルギーを含む。線維増殖性特性と関連する他の自己免疫性障害は、リウマチ性関節炎である。線維増殖性状態は、外科的眼科工程と関連し得る。このような工程は、増殖性硝子体網膜症、眼内レンズ移植を伴う白内障摘出、および緑内障後ドレナージ手術を含む。

前記によって、本発明は、さらに、処置を必要とする対象における、上記のいずれかの疾患または障害を予防または処置する方法であり、該対象に治療的有効量(下記“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。上記の全ての使用に関して、必要な投与量は投与形態、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化するであろう。

本発明の化合物は、１種またはそれ以上の治療剤との組み合わせで、治療的有効量で投与できる(医薬的組み合わせ)。例えば、相乗効果は、他の免疫調節性または抗炎症性物質、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシンもしくはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンＡ(ＣｓＡ)、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリン、免疫抑制性抗体、とりわけ白血球受容体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４５、ＣＤ５８またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、または他の免疫調節性化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇと組み合わせたとき、起こり得る。本発明の化合物を他の治療剤と共に投与するとき、併用投与する化合物の投与量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置すべき状態などに依存して変化するであろう。

本明細書で使用する“医薬的組み合わせ”なる用語は、２種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に同時に１つの物または投与量として投与することを意味する。“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に、別々の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続して投与し、ここで、このような投与が患者の体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用できる。

Claims

式Ｉ：

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は、独立して水素、−ＸＲ_３、−ＸＣ(Ｏ)Ｒ_３、−ＸＳＲ_３、−ＸＳ(Ｏ)Ｒ_３、−ＸＳ(Ｏ)_２Ｒ_３、−ＸＯＲ_４、−ＸＮＣ(Ｏ)ＮＨＲ_３Ｒ_４および−ＸＯＣ(Ｏ)ＮＲ_３Ｒ_４から選択され；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ_４は水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_３はＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリール、Ｃ_３−１２シクロアルキルおよびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_３の全てのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりヒドロキシ、ハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ_４および−ＮＲ_４Ｒ_５から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは結合またはＣ_１−４アルキレンであり、そしてＲ_４およびＲ_５は、独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；ここで、ピリジニル環Ａは、−Ｎ＝で置換された−Ｃ＝基を３個まで有し得て；ここで、ナフチル環Ｂは、−Ｎ＝で置換された−Ｃ＝基を４個まで有し得る。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
Ｒ_１およびＲ_２が、独立して水素、−ＸＲ_３および−ＸＯＣ(Ｏ)ＮＲ_３Ｒ_４から選択され；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり；Ｒ_４が水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_３がＣ_６−１０アリール、Ｃ_５−１０ヘテロアリールおよびＣ_３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ_３の全てのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルが、所望によりハロ、ニトロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ_１−６アルキル、−ＸＣ(Ｏ)ＯＲ_４および−ＮＲ_４Ｒ_５から選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘが結合またはＣ_１−４アルキレンであり、そしてＲ_４およびＲ_５は、独立して水素およびＣ_１−６アルキルから選択される、
請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が水素およびフェニルから選択され；ここで、該フェニルが所望によりトリフルオロメチル、ジメチルアミノ、メトキシ、ハロ、エトキシおよびニトロから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい、
請求項２記載の化合物。
Ｒ_２が水素、−ＯＨおよび−ＯＣ(Ｏ)ＮＨＲ_４から選択され；ここで、Ｒ_４がフェニルおよびベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルから選択され；ここで、Ｒ_４の該フェニルは、所望により−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ_３およびジメチルアミノから選択される１個から３個のラジカルで置換されていてよい、
請求項２記載の化合物。
フェニル−カルバミン酸８−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；４−(５−ナフタレン−１−イル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ピリジン；４−[２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−５−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル]−ピリジン；ジメチル−[４−(４−ナフタレン−１−イル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル)−フェニル]−アミン；４−[５−ナフタレン−１−イル−２−(２,４,６−トリメトキシ−フェニル)−３Ｈ−イミダゾル−４−イル]−ピリジン；４−[２−(２−フルオロ−フェニル)−５−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル]−ピリジン；４−[２−(２−エトキシ−フェニル)−５−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル]−ピリジン；４−[５−ナフタレン−１−イル−２−(３−ニトロ−フェニル)−３Ｈ−イミダゾル−４−イル]−ピリジン；４−(５−ナフタレン−１−イル−３Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ピリジン；フェニル−カルバミン酸６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−オール；４−[６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルオキシカルボニルアミノ]−安息香酸メチルエステル；ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−カルバミン酸６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；５−[６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルオキシカルボニルアミノ]−イソフタル酸ジメチルエステル；(４−ジメチルアミノ−フェニル)−カルバミン酸６−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−カルバミン酸８−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステル；５−[８−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルオキシカルボニルアミノ]−イソフタル酸ジメチルエステル；および(４−ジメチルアミノ−フェニル)−カルバミン酸８−(２−フェニル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−ナフタレン−２−イルエステルから選択される、請求項１記載の化合物。
治療的有効量の請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
動物に治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、動物における、キナーゼ活性の阻害がその疾患の病状および／または総体症状を予防、阻止または軽減できるものである疾患を処置する方法。
キナーゼがＡｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｌｃｋ、ＳＡＰＫ２α、ｐ３８、ＴＧＦβ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ＦＬＴ１およびＦＬＴ４から選択される、請求項７記載の方法。
Ａｂｌ、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ｌｃｋ、ＳＡＰＫ２α、ｐ３８、ＴＧＦβ、ＫＤＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｂ−ＲＡＦ、ｃ−ＲＡＦ、ＦＬＴ１および／またはＦＬＴ４のキナーゼ活性がその疾患の病状および／または総体症状に関与するものである、動物における疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。