JP2021501216A - がんの治療のためのnox阻害剤の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
一実施形態において、本発明は、ROS産生の機能的アッセイにおいて、60nM以下〜300nMの範囲のNOX4及び/又はNOX1に対する阻害係数(Ki)を呈するNOX4又はNOX4/1又はNOX1阻害剤であって、NOX2、NOX3及びNOX5から選択される他のNOXに対する阻害活性が、1マイクロモラー超である、NOX4又はNOX4/1又はNOX1阻害剤を提供する。
);任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル;任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル;任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルから選択され; G4は、H、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたペンチル(例としてイソペンチル)又は任意に置換されたヘテロアルキル、例えば任意に置換されたメトキシ(例として2-メトキシエチル);任意に置換されたアルケニル;任意に置換されたアルキニル;任意に置換されたアリール;任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル、例えば任意に置換されたフェニルメチル(例として、安息香酸メチル若しくは安息香酸ベンジル)又は任意に置換されたフェニルエチル(例として2-フェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル);任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル、例えば任意に置換されたチオフェニルアルキル、例として任意に置換されたチオフェニルメチル(例としてチオフェン-2-イルメチル)又は任意に置換されたイミダゾリルアルキル、例として任意に置換されたイミダゾリルエチル(例としてイミダゾール-4-イルエチル)又は任意に置換されたインドリルアルキル、例として任意に置換されたインドリルエチル(例としてインドール-3-イルエチル)又は任意に置換されたフラニルアルキル、例として任意に置換されたフラニルメチル(例としてフラン-2-イルメチル)又は任意に置換されたベンゾジオキソリルアルキル、例として任意に置換されたベンゾジオキソリルメチル(例として1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)又は任意に置換されたピリジニルアルキル、例として任意に置換されたピリジニルメチル(例としてピリジン-3-イルメチ
ル若しくはピリジン-2-イルメチル);任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル、例えば任意に置換されたモルホリニル(例として5-モルホリン-4-イル)又は任意に置換されたピペラジニル(例として4-メチルピペラジニル)又は任意に置換されたピペリジニル(例として4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル);任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;及び任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、例えば任意に置換されたモルホリニルアルキル、例として任意に置換されたモルホリニルプロピル(例として3-(モルホリン-4-イル)プロピル))任意に置換されたモルホリニルエチル(例として2-モルホリン-4-イルエチル);又は任意に置換されたピペラジニルアルキル、例として任意に置換されたピペラジニルエチル(例として2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル若しくは2-(4-ヘキサノイルピペラジン-1-イル)エチル)又は任意に置換されたピロリジニルアルキル、例として任意に置換されたピロリジニルプロピル(例として3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)又は任意に置換されたテトラヒドロフラニルアルキル、例として任意に置換されたテトラヒドロフラニルメチル(例としてテトラヒドロフラン-2-イルメチル)から選択され; G5は、H、任意に置換されたアルキル;任意に置換されたアルケニル;任意に置換されたアルキニル;任意に置換されたアリール;任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル;任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル;任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルから選択される)
並びに、その薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。
並びに、その互変異性体、幾何異性体、任意で活性形態、及び薬学的に許容される塩を提供する。
の化合物を形成する。
のNOX1阻害剤、並びに、その互変異性体、幾何異性体、任意で活性形態、薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体を提供する。
・環式酸素及び/若しくは環式窒素原子に対するアルファ位における環炭素原子に結合する、1つのオキソ置換基;及び/若しくは
・遊離原子価を有する環式窒素原子に結合する、1つのC1〜3アルキル;若しくは
・同じ環炭素原子に結合する、2つのフルオロ置換基
から選択され;
Lは、-NH-CO-*又は-CO-NH-*を表し、アスタリスク(*)は、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール部分と結合する結合を示し;Xは、O若しくはSを表し、並びに
Yは、
-NR1R2(R1は、R1は、C1〜4アルキル;ジ-(C1〜3アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1〜3アルコキシで一置換されているC2〜4アルキル;C3〜5シクロアルキル-L1であって、L1が、直接結合若しくはC1〜3アルキレンを表し、C3〜5シクロアルキルが、任意で1つの酸素環原子を含有し、前記C3〜5シクロアルキルが、非置換であるか、若しくはメチル若しくはフルオロで一置換されている、C3〜5シクロアルキル-L1;若しくは、C3〜5シクロアルキルで環式窒素原子において置換されている、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基であって、前記C3〜5シクロアルキルが、任意で1つの酸素環原子を含有する、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基を表し;及び、R2は、水素、C1〜3アルキル、若しくはC3〜5シクロアルキルを表す)を表すか、若しくは、
Yは、モルホリン-4-イル;2-オキソ-ピロリジン-1-イル;1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル;若しくは、任意でオキセタン-3-イル若しくはC1〜3アルキルで、4位で一置換されたピペラジン-1-イル;若しくは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルから選択される、飽和した4〜7員単環式ヘテロシクリルであって、前記アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルが、独立して、非置換であるか、若しくは、
・同じ環炭素原子に結合する、2つのフルオロ置換基;若しくは、
・非置換フェニル、若しくは非置換若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つの置換基;若しくは、
・ヒドロキシ; C1〜3アルコキシ;-CO-C1〜4アルコキシ;ジ(C1〜3アルキル)アミノ;及び、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1〜3アルコキシで一置換されたC1〜3アルキルから選択される1つの置換基;若しくは、
・2つの置換基であって、前記置換基の1つがC1〜4アルキルであり、もう1つが独立してヒドロキシ若しくはジ(C1〜3アルキル)アミノから選択される、2つの置換基;若しくは、
・モルホリン-4-イル;1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル;若しくは、任意でC1〜3アルキルで、4位で一置換されたピペラジン-1-イルから選択される、1つの置換基;
・独立して、非置換であるか、若しくはヒドロキシで一置換されているか、若しくはメチル及びヒドロキシで二置換されている、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルから選択される、1つの置換基
で置換されている、飽和した4〜7員単環式ヘテロシクリルを表すか、
若しくは、Yは、少なくとも1つの窒素原子を含有する飽和した7〜11員の縮合式、架橋式、若しくはスピロ二環式ヘテロシクリルであって、前記窒素原子が、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール部分と結合し、前記ヘテロシクリルが、任意で、独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される任意で1つの追加環ヘテロ原子を含有し、非置換であるか、若しくは
- 環式硫黄環原子での2つのオキソ置換基;若しくは、
- 遊離原子価を有する環式窒素原子に結合する、1つのC1〜3アルキル置換基
で置換されている、飽和した7〜11員の縮合式、架橋式、若しくはスピロ二環式ヘテロシクリルを表す)
のNOX4阻害剤、又は、その薬学的に許容される塩が提供される。
2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
2-(2-クロロフェニル)-4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
(R)-3-メトキシ-4-(2-モルホリノ-1-フェニルエトキシ)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド;
10-ベンジル-2-(2-クロロフェニル)-2,3,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4',3':3,4]ピリド[1,2-a][1,4]ジアゼピン-1,5(7H)-ジオン;
(S)-3-メトキシ-4-(1-フェニルエトキシ)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエトキシ)-3-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド、及び
(R)-4-(2-ジメチルアミノ-1-フェニルエトキシ)-3-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド。
本発明にしたがって使用することができる抗がん免疫療法剤は、Bartlett等、2013年、Molecular Cancer 2、12:103(例えばタリモジーン・ラハーパレプベック(イムリジック))又はFukuhara等、2016年、Cancer Sci、107(10)、1373〜1379頁に記載されるような腫瘍溶解性又は抗単純ヘルペスウイルスワクチン、Perica等、2015年、Rambam Maimonides Med J、6(1)、e0004に記載されるような養子細胞免疫療法、Iwai等、2017年、Journal of Biomedical Science、24:26若しくはMishra、2017年、Future Oncol. doi: 10.2217/fon-2017-0115若しくはSoto Chervin等、2016年、F1000Research 2016、5(F1000 Faculty Rev):803(例えばペムブロリズマブ(キイトルーダ)、ニボルマブ(オプジーボ))に記載されるもののようなPD-1阻害剤、アテゾリズマブ(テセントリク)、アベルマブ(バベンチオ)、デュルバルマブ(イミフィンジ)のようなPD-L1阻害剤、又はイピリムマブ(ヤーボイ)のようなCTLA-4阻害剤のような免疫チェックポイント阻害剤のようながんワクチンを包含する。
本発明にしたがって使用することができる抗血管新生剤は、Gardner等、2017年(上記)に記載されるような抗VEGF剤、特にベバシズマブ又はスニチニブを包含する。
本発明は、組成物としての薬剤又は治療剤、及び、免疫療法又は抗血管新生剤、特に抗VEGF治療に対する耐性を呈する又は呈する疑いがある固体腫瘍がんに罹患している患者、好ましくは哺乳動物の患者、最も好ましくはヒトの患者を治療するための方法を提供する。
本発明の組成物は、あらゆる手法で投与することができ、限定されないが、経口、非経口、舌下、バッカル投与を介する、経鼻、病変内、又はそれらの組合せを含む。非経口投与として、限定されないが、皮下及び筋肉内が挙げられる。本発明の組成物はまた、移植の形態で投与することができるが、これは、組成物の徐放並びに徐放性i.v.注入を可能とする。特定の実施形態において、1つ又は複数のNOX4、NOX4/1又はNOX1阻害剤は、経口投与される。
本発明の一実施形態によると、本発明によるNOX4、NOX4/1又はNOX1阻害剤、及びその医薬製剤は、抗がん免疫療法剤、特に抗がんワクチン、又は少なくとも1つのPD-1、PD-L1若しくはCTLA4阻害剤のような少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、本発明による対象は、免疫療法又は抗血管新生剤、特に抗VEGF治療に対する耐性を呈する又は呈する疑いがある固体腫瘍がん、特に低応答性固体腫瘍がんに罹患している対象である。
特定の実施形態において、本発明は、組合せの形態での固体腫瘍がんの治療に有用な化合物、方法、使用及び組成物であって、少なくとも1つのNOX4/1阻害剤が、少なくとも1つの抗がん免疫療法剤と組み合わせて投与される、化合物、方法、使用及び組成物を提供する。
がんの治療におけるNOX4/1阻害剤及び抗PD1阻害剤の組合せ
本発明による組合せの効能を試験するために、以下の実験を、以下に記載されるようなマウスの異種移植片腫瘍モデルで行う。
無作為化の14日後、単独の又は組み合わせたNOX4/1化合物の抗腫瘍活性が十分であるとみなされる場合に、1群当たり5匹のサテライトマウス由来の腫瘍を採取し、秤量し、腫瘍を2つの断片に切断する。1つの断片を、4mm厚さのスライスに切断し、4%の中性緩衝ホルマリン中に24〜48時間固定し、次いで、パラフィン(Histosec(登録商標)、Merck社、ダルムシュタット、ドイツ)に包理する。1つの断片を、組織凍結培地(Microm Microtech社、フランス)中に包理し、液体窒素で冷却されたイソペンタン中で急速凍結し、加工するまで80℃で保存する。CD3、CD4、及びCD8に対する免疫組織化学的染色を、標準的な技術(Biodoxis社、フランス)を使用して、パラフィン包理された組織切片で実施する。フィールド当たりのCD3、CD4、及びCD8免疫陽性細胞の数を計数する。
無作為化の14日後、1群当たり4匹のマウス由来の腫瘍を採取する。
全ての試験データは、動物の体重測定、腫瘍体積、カルテ及び死亡率記録、並びに治療を含むが、スケジュールし、記録する。生存及び行動は毎日記録する。体重は週に2回測定する。腫瘍の長さ及び幅は、週に2回ノギスで測定し、腫瘍の体積は、以下の式により推定する:
・マウスにおいて、正常の体重の10%を超えるか、1,500mm3を超える腫瘍、
・不安定又は栄養を干渉する腫瘍、8mm超の潰瘍性腫瘍、出血の感染、
・組織びらん
・治療開始日/最大体重と比較して、モニタリングする2日間継続する20%の体重減少(モニタリング1日で30%)、
・疼痛、苦痛、又は苦悶の兆候:痛みの姿勢、痛みの表情、行動、
・低下した身体状態、るい痩、悪液質、脱水、
・外部刺激に対する随意反応の長時間の欠如、
・急速な努力性呼吸、貧血、著しい出血、
・神経学的兆候:旋回、痙攣、麻痺、
・体温の持続的な低下、
・腹部膨満。
治療効能を、試験物質の効果の点から、対照動物と比較して、治療動物の腫瘍体積で評価する。抗腫瘍効能の以下の評価基準を決定する。
・個々の及び/又は平均(若しくはメジアン)腫瘍体積をもたらす、
・腫瘍倍化時間(DT)を計算する、
・治療群対対照群のメジアン腫瘍体積の比として定義される腫瘍増殖阻害率(T/C%)を計算する:
がんの治療におけるNOX4/1阻害剤及びがんワクチンの組合せ
本発明による組合せの効能を試験するために、NOX4/1阻害剤を、抗HPVワクチンのようなワクチンの治療と組み合わせる。
がんの治療におけるNOX4/1阻害剤及び抗VEGF剤の組合せ
本発明による組合せの効能を試験するために、NOX4/1阻害剤を、抗VEGF剤の治療と組み合わせる。
Claims (26)
- 免疫療法又は抗血管新生剤、特に抗VEGF治療に対する耐性を呈する又は呈する疑いがある固体腫瘍がん又は血液学的悪性腫瘍の治療での使用のための、NOX4阻害剤、NOX4/1阻害剤、及びNOX1阻害剤から選択されるNOX阻害剤であって、前記NOX4阻害剤、NOX4/1阻害剤、又はNOX1阻害剤が、抗がん免疫療法剤又は抗血管新生剤と組み合わせて投与される、NOX阻害剤。
- がんワクチン又は少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせた使用のための、NOX4阻害剤及びNOX4/1阻害剤から選択される、請求項1に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- PD-1阻害剤と組み合わせた使用のための、請求項2に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- 腫瘍溶解性及び抗単純ヘルペスウイルスワクチンから選択されるがんワクチンと組み合わせた使用のための、請求項2に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- α-CD40、α-CD27、α-GITR、α-OX40、又はα-41BBのようなCD8+T細胞アゴニストと組み合わせた使用のための、請求項1に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- 腫瘍浸潤リンパ球、T細胞受容体T細胞、及びキメラ抗原受容体細胞を含む、養子T細胞導入療法と組み合わせた使用のための、請求項1に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- 少なくとも1つの抗血管新生剤と組み合わせた使用のための、NOX1阻害剤及びNOX1/4阻害剤から選択される、請求項1に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- ピラゾロピリジンNOX4又はNOX4/1阻害剤、ピラゾリンジオンNOX4又はNOX4/1阻害剤、及びアミドチアゾールNOX1又はNOX4/1阻害剤から選択される、請求項1に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- 2,5-二置換ベンゾオキサゾール、及びベンゾチアゾールNOX4阻害剤から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。
- 前記NOX阻害剤が、式(I)
);任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル;任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル;任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルから選択され; G4は、H、任意に置換されたアルキル、例えば任意に置換されたペンチル(例としてイソペンチル)又は任意に置換されたヘテロアルキル、例えば任意に置換されたメトキシ(例として2-メトキシエチル);任意に置換されたアルケニル;任意に置換されたアルキニル;任意に置換されたアリール;任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル、例えば任意に置換されたフェニルメチル(例として、安息香酸メチル若しくは安息香酸ベンジル)又は任意に置換されたフェニルエチル(例として2-フェニルエチル、4-メトキシフェニルエチル);任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル、例えば任意に置換されたチオフェニルアルキル、例として任意に置換されたチオフェニルメチル(例としてチオフェン-2-イルメチル)又は任意に置換されたイミダゾリルアルキル、例として任意に置換されたイミダゾリルエチル(例としてイミダゾール-4-イルエチル)又は任意に置換されたインドリルアルキル、例として任意に置換されたインドリルエチル(例としてインドール-3-イルエチル)又は任意に置換されたフラニルアルキル、例として任意に置換されたフラニルメチル(例としてフラン-2-イルメチル)又は任意に置換されたベンゾジオキソリルアルキル、例として任意に置換されたベンゾジオキソリルメチル(例として1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)又は任意に置換されたピリジニルアルキル、例として任意に置換されたピリジニルメチル(例としてピリジン-3-イルメチ
ル若しくはピリジン-2-イルメチル);任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル、例えば任意に置換されたモルホリニル(例として5-モルホリン-4-イル)又は任意に置換されたピペラジニル(例として4-メチルピペラジニル)又は任意に置換されたピペリジニル(例として4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル);任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;及び任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、例えば任意に置換されたモルホリニルアルキル、例として任意に置換されたモルホリニルプロピル(例として3-(モルホリン-4-イル)プロピル))任意に置換されたモルホリニルエチル(例として2-モルホリン-4-イルエチル);又は任意に置換されたピペラジニルアルキル、例として任意に置換されたピペラジニルエチル(例として2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル若しくは2-(4-ヘキサノイルピペラジン-1-イル)エチル)又は任意に置換されたピロリジニルアルキル、例として任意に置換されたピロリジニルプロピル(例として3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)又は任意に置換されたテトラヒドロフラニルアルキル、例として任意に置換されたテトラヒドロフラニルメチル(例としてテトラヒドロフラン-2-イルメチル)から選択され; G5は、H、任意に置換されたアルキル;任意に置換されたアルケニル;任意に置換されたアルキニル;任意に置換されたアリール;任意に置換されたアルキルアリール;任意に置換されたアリールアルキル;任意に置換されたヘテロアリール;任意に置換されたアルキルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルキル;任意に置換されたアルケニルアリール;任意に置換されたアリールアルケニル;任意に置換されたアルケニルヘテロアリール;任意に置換されたヘテロアリールアルケニル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたヘテロシクロアルキル;任意に置換されたアルキルC3〜C8シクロアルキル;任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルアルキル;任意に置換されたアルキルヘテロシクロアルキル及び任意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキルから選択される)
のNOX4又はNOX4/1阻害剤、並びに、その薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - 式(II)
のNOX4又はNOX4/1阻害剤、並びに、その互変異性体、幾何異性体、任意で活性形態、及び薬学的に許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - G2及びG3は一緒になって、2つの窒素原子を含む任意に置換された7員ヘテロシクロアルキル環を形成して、以下の式(I'):
式(II)のNOX4又はNOX4/1阻害剤、並びに、その互変異性体、幾何異性体、任意で活性形態、及び薬学的に許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - 式(III):
のNOX1又はNOX4/1阻害剤、並びに、その互変異性体、幾何異性体、任意で活性形態、薬学的に許容される塩及び薬学的に活性な誘導体である、請求項1又は8に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - 式(IV):
・環式酸素及び/若しくは環式窒素原子に対するアルファ位における環炭素原子に結合する、1つのオキソ置換基;及び/若しくは
・遊離原子価を有する環式窒素原子に結合する、1つのC1-3アルキル;若しくは
・同じ環炭素原子に結合する、2つのフルオロ置換基、
から選択され、
Lは、-NH-CO-*又は-CO-NH-*を表し、アスタリスク(*)は、ベンゾオキサゾー/ベンゾチアゾール部分と結合する結合を示し;Xは、O若しくはSを表し、並びに
Yは、
-NR1R2(R1は、R1は、C1〜4アルキル;ジ-(C1〜3アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1〜3アルコキシで一置換されているC2〜4アルキル;C3〜5シクロアルキル-L1であって、L1が、直接結合若しくはC1〜3アルキレンを表し、C3〜5シクロアルキルが、任意で1つの酸素環原子を含有し、前記C3〜5シクロアルキルが、非置換であるか、若しくはメチル若しくはフルオロで一置換されている、C3〜5シクロアルキル-L1;若しくは、C3〜5シクロアルキルで環式窒素原子において置換されている、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基であって、前記C3〜5シクロアルキルが、任意で1つの酸素環原子を含有する、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル若しくはピロリジン-3-イル基を表し;及び、R2は、水素、C1〜3アルキル、若しくはC3〜5シクロアルキルを表す)を表すか、若しくは、
Yは、モルホリン-4-イル;2-オキソ-ピロリジン-1-イル;1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル;若しくは、任意でオキセタン-3-イル若しくはC1〜3アルキルで、4位で一置換されたピペラジン-1-イル;若しくは、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルから選択される、飽和した4〜7員単環式ヘテロシクリルであって、前記アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルが、独立して、非置換であるか、若しくは、
・同じ環炭素原子に結合する、2つのフルオロ置換基;若しくは、
・非置換フェニル、若しくは非置換若しくは6員ヘテロアリールから選択される1つの置換基;若しくは、
・ヒドロキシ; C1〜3アルコキシ;-CO-C1〜4アルコキシ;ジ(C1〜3アルキル)アミノ;及び、ジ(C1〜3アルキル)アミノ、ヒドロキシ若しくはC1〜3アルコキシで一置換されたC1〜3アルキルから選択される1つの置換基;若しくは、
・2つの置換基であって、前記置換基の1つがC1〜4アルキルであり、もう1つが独立してヒドロキシ若しくはジ(C1〜3アルキル)アミノから選択される、2つの置換基;若しくは、
・モルホリン-4-イル;1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル;若しくは、任意でC1〜3アルキルで、4位で一置換されたピペラジン-1-イルから選択される、1つの置換基;
・独立して、非置換であるか、若しくはヒドロキシで一置換されているか、若しくはメチル及びヒドロキシで二置換されている、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル若しくはピペリジン-1-イルから選択される、1つの置換基
で置換されている、飽和した4〜7員単環式ヘテロシクリルを表すか、
若しくは、Yは、少なくとも1つの窒素原子を含有する飽和した7〜11員の縮合式、架橋式、若しくはスピロ二環式ヘテロシクリルであって、前記窒素原子が、ベンゾオキサゾール/ベンゾチアゾール部分と結合し、前記ヘテロシクリルが、任意で、独立して酸素、窒素及び硫黄から選択される任意で1つの追加環ヘテロ原子を含有し、非置換であるか、若しくは
- 環式硫黄環原子での2つのオキソ置換基;若しくは、
- 遊離原子価を有する環式窒素原子に結合する、1つのC1〜3アルキル置換基
で置換されている、飽和した7〜11員の縮合式、架橋式、若しくはスピロ二環式ヘテロシクリルを表す)
のNOX4又はNOX4/1阻害剤、又は、その薬学的に許容される塩である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - 以下の群:
2-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
2-(2-クロロフェニル)-4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-5-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(2-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3,6(2H,5H)-ジオン;
(R)-3-メトキシ-4-(2-モルホリノ-1-フェニルエトキシ)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド;
10-ベンジル-2-(2-クロロフェニル)-2,3,8,9,10,11-ヘキサヒドロ-1H-ピラゾロ[4',3':3,4]ピリド[1,2-a][1,4]ジアゼピン-1,5(7H)-ジオン;
(S)-3-メトキシ-4-(1-フェニルエトキシ)-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド;
(R)-4-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエトキシ)-3-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド、及び
(R)-4-(2-ジメチルアミノ-1-フェニルエトキシ)-3-メトキシ-N-(5-(ピリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ベンズアミド
から選択されるNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤又はNOX1阻害剤である、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のためのNOX阻害剤。 - 前記抗がん免疫療法剤が、T-Vec(イムリジック、タリモジーン・ラハーパレプベック)のような抗単純ヘルペスウイルスワクチン、養子細胞免疫療法、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)、ニボルマブ(オプジーボ)のようなPD-1阻害剤、又はアテゾリズマブ(テセントリク)、アベルマブ(バベンチオ)、デュルバルマブ(イミフィンジ)のようなPD-L1阻害剤、又はイピリムマブ(ヤーボイ)のようなCTLA-4阻害剤のような免疫チェックポイント阻害剤のような、がんワクチンから選択される、請求項1に記載の使用のためのNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤。
- 抗血管新生剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の使用のためのNOX1/4阻害剤又はNOX1阻害剤。
- 前記抗血管新生剤が、ベバシズマブ及びスニチニブから選択される抗VEGF剤である、請求項17に記載の使用のためのNOX1/4阻害剤又はNOX1阻害剤。
- 固体腫瘍がんが、肺がん(小細胞及び非小細胞)、乳がん、卵巣がん、子宮頚部がん、子宮がん、頭頚部がん、黒色腫、肝細胞癌、結腸がん、直腸がん、結腸直腸癌、腎がん、前立腺がん、胃がん、気管支がん、膵がん、膀胱がん、肝がん、及び脳がん、特に神経膠芽細胞腫から選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のためのNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤又はNOX1阻害剤。
- 血液学的悪性腫瘍が、リンパ腫又は白血病である、請求項1から19のいずれか一項に記載の使用のためのNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤又はNOX1阻害剤。
- 少なくとも1つの抗がん免疫療法剤及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を組み合わせた、少なくとも1つのNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤又はNOX1阻害剤を含有する医薬組成物。
- 抗がん免疫療法剤が、抗単純ヘルペスウイルスワクチンのようながんワクチンである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 抗がん免疫療法剤が、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)、ニボルマブ(オプジーボ)のようなPD-1阻害剤である、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのNOX4阻害剤若しくはNOX4/1阻害剤若しくはNOX1阻害剤、又は請求項18に記載の医薬組成物。
- 免疫療法又は抗血管新生剤、特に抗VEGF治療に対する耐性を呈する又は呈する疑いがある固体腫瘍がん又は血液学的悪性腫瘍に罹患している対象を治療するための方法であって、抗がん免疫療法剤又は抗血管新生剤と組み合わせて、有効量の1つ又は複数のNOX4阻害剤又はNOX4/1阻害剤又はNOX1阻害剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 対象において、抗がん免疫療法に対する応答性を回復する又は増強する、特に免疫療法的治療に対する感受性を回復する、とりわけコールドな腫瘍をホットな状態にするための方法であって、抗がん免疫療法剤と組み合わせて、有効量の1つ若しくは複数のNOX4阻害剤若しくはNOX4/1阻害剤若しくはNOX1阻害剤、又はその医薬製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
- 対象において、抗がん抗血管新生に対する応答性を回復する又は増強する、特に抗VEGF治療に対する感受性を回復する、又は抗VEGF治療に対する耐性を防ぐための方法であって、抗血管新生剤と組み合わせて、有効量の1つ若しくは複数のNOX4阻害剤若しくはNOX4/1阻害剤若しくはNOX1阻害剤、又はその医薬製剤を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
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