BR112020008440A2 - inibidor de nox para uso no tratamento de cânceres de tumor sólido ou neoplasias hematológicas, composição farmacêutica, e, métodos para tratar um indivíduo sofrendo de um câncer de tumor sólido ou uma neoplasia hematológica, para restaurar ou aumentar a responsividade à imunoterapia anticâncer e para restaurar ou aumentar a responsividade à antiangiogênese anticâncer - Google Patents

Abstract

A presente invenção é relacionada a compostos, métodos, composições e usos que são capazes de restaurar a responsividade à imunoterapia, em particular inibidores do ponto de verificação imune ou vacina anticâncer ou ao tratamento antiangiogênese.

Description

INIBIDOR DE NOX PARA USO NO TRATAMENTO DE CÂNCERES DE TUMOR SÓLIDO OU NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODOS PARA TRATAR UM INDIVÍDUO SOFRENDO DE UM CÂNCER DE TUMOR SÓLIDO OU UMA NEOPLASIA HEMATOLÓGICA, PARA RESTAURAR OU AUMENTAR A RESPONSIVIDADE À IMUNOTERAPIA ANTICÂNCER E PARA RESTAURAR OU AUMENTAR A RESPONSIVIDADE À

ANTIANGIOGÊNESE ANTICÂNCER Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere ao uso de inibidores da NADPH oxidase (NOX), em particular NOX4 ou NOX4/1 dual ou inibidores de NOXI, para o tratamento de cânceres sólidos em combinação com uma imunoterapia contra o câncer ou um tratamento anti VEGF e formulações e regime relacionados combinados. Fundamentos da Invenção

[002] As células cancerosas enfrentam múltiplos estresses celulares tais como hipoxia, demanda metabólica aumentada, instabilidade genômica, vigilância imune, falta de nutrientes, ambiente em mudança depois da metástase e estresses resultantes dos tratamentos tais como radioterapia, quimioterapias e terapias direcionadas.

[003] As NADPH oxidases (NOX) são uma família de enzimas que abrigam o domínio de transmembrana 6 e que transfere elétrons através de membranas biológicas. Estas enzimas são enzimas gerando espécies de oxigênio reativo dedicadas que ampla e especificamente regulam os caminhos de sinalização sensíveis ao redox que estão envolvidos no desenvolvimento e progressão de câncer e atuam nas membranas celulares específicas e microdomínios através da ativação de oncogenes e da inativação de proteínas supressoras de tumor. As enzimas NOX são consideradas ser uma parte essencial da resposta ao estresse adaptativo, em particular para células cancerosas, permitindo deste modo que estas células se adaptem e sobrevivam (Block et al., 2012, Nature Reviews, 627-637).

[004] A indução acentuada da expressão de NOX foi relatada nas células cancerosas e nas células hospedeiras dentro do ambiente tumoral.

[005] A interação entre microambiente tumoral e células cancerosas é reconhecido ter um papel principal para o crescimento de tumor e metástase. Os fibroblastos associados com câncer (CAFs) são as células mais abundantes encontradas no estroma tumoral. CAFs e a sua transdiferenciação de fibroblasto para miofibroblasto levam ao crescimento de tumor e geralmente se correlacionam com prognóstico insuficiente em múltiplos tipos de câncer. Embora CAF promova “muitas das marcas características da neoplasia”, estudos recentes salientaram um papel na promoção da evasão imune do tumor com cânceres ricos em CAF que são designados como sendo “imune a frio” devido à sua resposta terapêutica insuficiente às imunoterapias contra o câncer tais como inibidores do ponto de verificação imune e vacinas contra câncer e a sua propensão para evoluir para metástase.

[006] Além disso, o alto teor de CAF induz um estroma denso e microambiente tumoral denso que aumenta a pressão do fluido intersticial e deste modo atua como uma barreira para a entrega de fármaco, levando ao acúmulo insuficiente de quimioterapias nos tumores.

[007] Em particular, o melanoma é conhecido como um câncer humano excepcionalmente agressivo e resistente a tratamento. Embora progressos tenham sido feitos na década passada, incluindo oO desenvolvimento de imunoterapia usando inibidores do ponto de verificação imune, o tratamento para estágio III irressecável, estágio IV e melanoma recorrente ainda é desafiador com taxa de resposta limitada, efeitos colaterais severos e prognóstico insuficiente. O melanoma não é conduzido apenas pelos melanócitos malignos, mas também pela comunicação alterada entre as células neoplásticas e populações de célula não maligna, incluindo fibroblastos, células endoteliais e inflamatórias, no estroma tumoral. Os CAFs remodelam a matriz extracelular (ECM) e arquitetura do tecido doente e secretam fatores químicos, que todos juntos promovem o processo de transformação pelo encorajamento do crescimento de tumor, angiogênese, inflamação e metástase e contribuem para a resistência a fármaco. Se foi recentemente mostrado que NOX4 regula a diferenciação de CAF miofibroblástica em cânceres múltiplos (Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110), a origem de CAFs e mecanismos precisos pelos quais os CAFs contribuem para a progressão de câncer e resistência a fármaco ainda permanecem insuficientemente entendidos. Além disso, Hanley et al., 2018 não sugeriram nenhum agente imunoterapêutico anticâncer específico como tratamento adjunto com a inibição de NOXA4.

[008] A imunoterapia continua a gerar interesse como uma estratégia terapêutica eficaz através de diversos tipos de câncer tais como melanoma, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula pequena, câncer da cabeça e pescoço, câncer de célula renal, câncer de bexiga, câncer ovariano, câncer endometrial uterino, câncer cervical uterino, sarcoma uterino, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer colônico, carcinoma hepatocelular, câncer mamário, carcinoma de célula de Merkel, câncer da tireóide, linfoma de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma de célula B grande difusa, micose fungóide, linfoma de célula T periférica e incluem várias abordagens, variando de mecanismos efetores estimulantes para contra-atacar mecanismos inibidores e supressivos. Estratégias para ativar células imunes efetoras incluem vacinação com antígenos de tumor ou aumento de apresentações de antígeno para aumentar a capacidade do sistema imune do próprio paciente para aumentar a eficácia da resposta imune contra as células neoplásticas (Yaddnapudi et al., 2013, Cancer vaccines, Oncoimunology, 2(3), e23403). As estratégias estimuladoras adicionais abrangem terapia celular adotiva (ACT), a administração de vírus oncolítico (OVs) para o início de imunidade antitumor sistêmica e o uso de membros alvejadores de anticorpos da superfamília do receptor do fator de necrose de tumor para realçar a atividade da célula T. As estratégias para neutralizar mecanismos imunossupressores incluem quimioterapia (ciclofosfamida), anticorpos para diminuir células T reguladoras (anticorpos alvejados com CD25) e anticorpos contra moléculas do ponto de verificação imune tais como CTLAH, PDI1 e PD-LI.

[009] O campo da imunoterapia contra o câncer foi recentemente encorajado primariamente pela aprovação da imunoterapia celular autóloga, sipuleucel-T para o tratamento de câncer da próstata em 2010 (Topalian et al., 2011, J. Clin. Oncol., 29: 4828-36) e a aprovação da proteína associada com anticorpos de linfócito T anticitotóxico 4 (CTLA-4), ipilimumab e de anti- proteína de morte celular programada 1 (PD1) para o tratamento de melanoma em 2011 e 2014 (Sharma et al., 2015, Cell, 161: 205-14).

[0010] O efeito anticâncer bem sucedido foi demonstrado através do uso da proteína associada com linfócito T citotóxico alvejador do bloqueio do ponto de verificação imune 4 (CTLA-4) e morte programada 1 (PD-1)/ligante PD-1 (PD-LI), com as taxas de resposta objetiva mais altas observadas nos tipos de câncer com uma alta carga mutacional tal como melanoma e câncer pulmonar de célula não pequena (Andrews et al, 2017, Journal for ImunoTherapy of Cancer, 25: 10). Entretanto limitações significantes existem com estes agentes terapêuticos com respostas objetivas ao bloqueio de PD-1 observado em apenas 30 a 40% dos pacientes e a maioria de pacientes demonstrando resistência inata. A resistência adquirida à terapia anti-PD-1 também é um problema, com aproximadamente um quarto dos respondedores mais tarde demonstrando progressão de doença (Ribas et al., 2016, JAMA, 315: 16009).

[0011] Além disso, a resistência dos tumores sólidos ao tratamento anticâncer também foi observada para as terapias antiangiogênicas e tem se tornado uma alta preocupação para o uso de terapias antiVEGF (Gardner et al., 2017, Chapter 19, AntiVEGF Therapy in Cancer: A Double-Edged Sword, http://dx.doi.org/10.5772/66763, agentes anti-PDGF) visto que a despeito do seus efeitos benéficos encorajadores, os pacientes inevitavelmente desenvolvem resistência e frequentemente falham em demonstrar sobrevivência global significantemente melhor.

[0012] Portanto, em vista dos desenvolvimentos recentes de várias estratégias na imunoterapia contra o câncer tais como vacinas contra o câncer, imunoterapia celular adotiva, bloqueio do ponto de verificação imune e vírus oncolíticos e terapias antiangiogênicas mas também as limitações encontradas para a sua eficácia, existe uma necessidade crescente de desenvolver terapias anticâncer eficientes para cânceres de tumor sólido, em particular para cânceres propensos para desenvolver uma resistência à imunoterapia ou terapias antiangiogênicas, que permitiriam restaurar a sensibilidade para a imunoterapia ou tratamentos antiangiogênicos ou potenciar tratamentos de vacina contra câncer. Sumário da Invenção

[0013] A presente invenção está direcionada para as descobertas inesperadas de que a capacidade recentemente encontrada da inibição farmacológica de NOX4 para reverter o fenótipo de CAF miofibroblástico nas linhagens de células cancerosas diferentes e suprimir o crescimento de tumor em modelos de tumor ricos em CAF múltiplos (TC;+CAF [modelo HNSCCI], 4TI+CAF [câncer mamário], MMTV-PyVT (câncer mamário), MMTV- Her2/neu (câncer mamário) tanto in vitro e/ou in vivo (Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110) é útil para potenciar sinergisticamente a imunoterapia contra o câncer ou reverter a resistência evocada pelo tratamento anti VEGF.

[0014] A presente invenção é direcionada para as descobertas inesperadas de que inibidores de NOX4/1 duais são capazes de restaurar a sensibilidade para a imunoterapia e/ou melhorar a resposta à imunoterapia e às terapias antiangiogênicas.

[0015] A presente invenção está direcionada às composições e métodos úteis para a restauração da responsividade à imunoterapia, em particular para a restauração da responsividade às vacinas contra o câncer tais como HPV e bloqueio do ponto de verificação tal como com inibidores de PD-1, inibidores de PD-L1 e inibidores de CTLA-4.

[0016] Em particular, a presente invenção está direcionada para as descobertas inesperadas de que os inibidores de NOX4 são capazes de restaurar a sensibilidade para a imunoterapia antitumor e/ou melhorar a resposta à imunoterapia.

[0017] Em particular, a presente invenção está direcionada para as descobertas inesperadas de que os inibidores de NOX1I são capazes de melhorar a resposta às terapias antiangiogênicas.

[0018] A presente invenção está direcionada adicionalmente às composições e métodos úteis para a restauração de responsividade para as terapias antiangiogênicas, em particular para a restauração de responsividade para um tratamento anti VEGF e/ou a diminuição ou evitação do aparecimento de uma resistência a um tratamento anti VEGF.

[0019] Um primeiro aspecto da invenção provê um inibidor de NOX4 ou um NOX4/1 dual ou um inibidor de NOX1 para o uso no tratamento de cânceres de tumor sólido apresentando ou susceptíveis a apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento anti VEGF, em que o dito inibidor de NOX4 (ou NOX4/1 ou NOX1I) deve ser administrado em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer ou um agente antiangiogênico.

[0020] Um outro aspecto da invenção provê um uso de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 dual ou NOXI1 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de cânceres de tumor sólido apresentando ou susceptíveis de apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento antiVEGF, em que o dito um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOX1 deve ser administrado em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer ou um agente antiangiogênico.

[0021] Um outro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI1 de acordo com a invenção, assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos combinados com pelo menos um agente imunoterapêutico anticâncer ou pelo menos um agente antiangiogênico adicional e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.

[0022] Um outro aspecto da invenção se refere a um método para tratar um indivíduo sofrendo de um câncer de tumor sólido apresentando ou susceptível a apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento antiVEGF, o dito método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI, em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer ou um agente antiangiogênico em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[0023] Um outro aspecto da invenção se refere a um método para restaurar ou aumentar a responsividade para a imunoterapia anticâncer, em particular restaurar a sensibilidade ao tratamento imunoterapêutico, notavelmente mudando tumores frios para um estado mudando, em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOX1 ou uma formulação farmacêutica dos mesmos em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[0024] Um outro aspecto da invenção se refere a um método para restaurar ou aumentar a responsividade para antiangiogênese anticâncer, em particular restaurar a sensibilidade ao tratamento antiVEGF ou prevenir a resistência ao tratamento antiVEGF em um indivíduo, o dito método compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI ou uma formulação farmacêutica dos mesmos em combinação com um agente antiangiogênico em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

[0025] Outros traços e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Descrição das figuras

[0026] A Figura 1 mostra os efeitos de um tratamento com um inibidor de NOX4 (GKT) sobre a relocação das células T DCD8+ dentro de tumores 4T1 quando as células cancerosas foram coinjetadas com fibroblastos associados com câncer (CAF) ortotopicamente dentro da almofada da gordura mamária como descrito no Exemplo 1. A: aumento no volume de tumor expresso em mm? versus dias depois da injeção (seta) da combinação das células de tumor com CAFs e veículo (1) ou a combinação das células de tumor com CAFs e inibidor de NOX4 (2); B: Imunoquímica e quantificação dos mesmos mostrando a eficácia do tratamento com o inibidor de NOX4 na redução de CAF positivo em SMA em tumores; C: Imunoquímica (e quantificação dos mesmos) mostrando que o tratamento com o inibidor de NOXA4 resulta na relocação de células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor.

[0027] A Figura 2 mostra os efeitos de uma combinação de aPDI com um inibidor de NOX4 (GKT) sobre a resposta terapêutica em tumores ricos em CAF onde as células cancerosas MC38 foram coinjetadas com fibroblastos associados com câncer (CAF) em camundongos que são tratados como descrito no Exemplo 1 e efeitos de um veículo sozinho (Ctl), aPDI, inibidor de NOX4 (GKT) sozinho ou uma combinação de aPD1+ inibidor de

NOX4 (GKT) são comparados em termos de crescimento de tumor depois da injeção (A); B: Imunoquímica e quantificação dos mesmos mostrando que o tratamento com a combinação aPDI1/inibidor de NOXA4 resulta na relocação de células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor comparado ao aPDI1 sozinho; C: Curvas de sobrevivência de Kaplan Meier nos vários grupos.

[0028] A Figura 3 mostra os efeitos de uma combinação de uma vacinação antitumor com um inibidor de NOX4 (GKT) como descrito no Exemplo 2. A: crescimento de tumor depois da injeção em camundongos tratados com uma vacina de combinação/GKT comparado com a vacina sozinha e controles; B: Imunoquímica e quantificação dos mesmos mostrando que o tratamento com a combinação vacina/inibidor de NOXA4 resulta na relocação das células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor comparado com a vacina sozinha; C: curvas de sobrevivência de Kaplan Meier nos vários grupos.

[0029] A Figura 4 mostra a eficácia da combinação de um agente antiangiogênico e um inibidor seletivo de NOX1 (GKT2) na inibição da angiogênese como medida pelas células CD45-/CD31+/GP38- como descrito no Exemplo 3 quando comparado aos controles (*p<0,05; **p<0,01; ***5<0,005; ****p<0,001).

[0030] A Figura 5 mostra crescimento do tamanho de tumor em camundongos NOX1I-KO quando comparado em camundongos WT e o efeito de um anticorpo antiVEGFR2 (DC,01) na diminuição do crescimento de tumor nestes camundongos. Descrição Detalhada da Invenção

[0031] A expressão “inibidor de NOX” como aqui usada se refere a quaisquer substâncias que são capazes de total ou parcialmente inibir, bloquear, atenuar ou interferir com NOXA4 e/ou NOXI. O termo é diretamente definido como que o composto afeta a atividade enzimática da enzima, a localização celular, a estabilidade da proteína, a expressão do RNA mensageiro ou da proteína. Preferivelmente, um inibidor de NOX4/NOX1 deve ser capaz de diminuir a atividade da enzima e a produção de ROS em um ensaio livre de célula usando a membrana expressando apenas a isoforma NOX da proteína NOX4/1, tal como proteína NOX4/1 recombinante. Assim, o termo “inibidores” é intencionado a incluir, mas não é limitado às moléculas, que inibem completa ou parcialmente a atividade da NADPH oxidase 4 e/ou NADPH oxidase 1. De acordo com uma modalidade particular, os inibidores de NOX4/1 têm um componente de atividade maior do inibidor de NOXy para NOX4 e/ou NOX1 comparado com outras proteínas de NOX, por exemplo para NOX2 e/ou NOX3/5. De acordo com uma modalidade particular, os inibidores de NOX4/1 têm uma atividade maior de inibidor de NOXy no NOX4/1 cerca de pelo menos cinco vezes mais alta do que nas outras proteínas NOX.

[0032] Por exemplo, os inibidores de NOX4/1 incluem moléculas pequenas, peptídeos, peptidomiméticos, proteínas quiméricas, proteínas naturais ou não naturais, polímeros derivados de ácido nucléico (tais como aptâmeros de DNA e RNA, siRNAs, shRNAs, PNAs ou LNAs), proteínas de fusão com atividades antagonizantes de NOX4/1, antagonistas de anticorpo tais como anticorpos neutralizantes anti-NOX4/1 ou vetores de terapia de gene dirigindo a expressão de tais antagonistas de NOX4/1.

[0033] Em particular, os inibidores de NOX4/1 são agentes que apresentam uma constante inibidora Ki de menos do que 5 micromolares em um ensaio de produção de ROS funcional tal como aquele descrito em Gaggini et al., 2011, Bioorganic and Medicinal Chemistry, Vol. 19(23), 6989-

6999. por exemplo, os inibidores de NOX4/1 são agentes que inibem a produção de ROS em uma faixa de cerca de menos do que 1 microM, tal como entre cerca de 30 a 300 nanomolares em um ensaio livre de célula usando expressão de membrana apenas da isoforma NOX, proteína NOX4 ou

NOXI, tal como proteína NOX4 ou NOX1 recombinante.

[0034] O termo “siRNA” se refere a RNA interferente pequeno, que é RNA de filamento duplo (cerca de 19 a 23 nucleotídeos) capazes de knockdown ou silenciar um mRNA alvejado de um gene alvo. siRNAs artificiais podem ser quimicamente sintetizados como oligonucleotídeos ou clonados dentro de um plasmídeo ou um vetor viral (adenovírus, retrovírus ou lentivífus) como RNAs de grampo de cabelo curtos para gerar uma transfecção transitória ou estável em qualquer tipo de células (Martin et al., 2007, Ann. Rev. Genomics Hum. Genet., 8: 81-108; Huang et al., 2008, Expert. Opin. Ther. Targets, 12(5), 637-645).

[0035] A expressão “câncer de tumor sólido” inclui, glioblastoma, câncer pulmonar (de célula pequena e de célula não pequena), câncer mamário, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer colônico, câncer retal, carcinoma colorretal, câncer renal, câncer prostático, câncer gástrico, câncer brônquico, câncer pancreático, câncer da bexiga urinária, câncer hepático e câncer cerebral, em particular glioblastoma.

[0036] Como aqui usado, “tratamento” e “tratando” e similares geralmente significam obter um efeito farmacológico e fisiológico desejado. O termo “tratamento” como aqui usado abrange qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, particularmente um ser humano e inclui inibir a doença, isto é, parar o seu desenvolvimento ou aliviar a doença, isto é causar a regressão da doença e/ou seus sintomas ou condições tais como a parada do crescimento de tumor ou regressão de tumor.

[0037] O termo “indivíduo” como aqui usado se refere a mamíferos. por exemplos, os mamíferos considerados pela presente invenção incluem ser humano, primatas, animais domesticados tais como gado, ovelha, porcos, cavalos, roedores de laboratório, cães e similares.

[0038] O termo “quantidade eficaz” como aqui usado se refere a uma quantidade de pelo menos uma partícula ou uma formulação farmacêutica da mesma de acordo com a invenção que evoque a resposta biológica ou medicina em um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada. Em uma modalidade, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio dos sintomas da doença ou condição sendo tratadas. Tipicamente, uma quantidade eficaz pode ser usada para inibir o crescimento de células cancerosas, isto é qualquer diminuição da taxa de proliferação e/ou migração de célula cancerosa, parada da proliferação e/ou migração de célula cancerosa ou extermínio de células cancerosas, tal que a taxa de crescimento de célula cancerosa seja reduzida em comparação com a taxa observada ou prognosticada de crescimento de uma célula cancerosa de controle não tratada. O termo “inibe o crescimento” também pode se referir a uma redução no tamanho ou desaparecimento de uma célula cancerosa ou tumor, assim como a uma redução no seu potencial metastático. Preferivelmente, uma tal inibição ao nível celular pode reduzir o tamanho, deter o crescimento, reduzir a agressividade ou prevenir ou inibir a metástase de um câncer em um paciente. Aqueles versados na técnica podem facilmente determinar, por qualquer uma de uma variedade de marcas distintivas adequadas, se o crescimento de célula cancerosa é inibido.

[0039] O termo “eficácia” de um tratamento de acordo com a invenção pode ser medido com base nas mudanças no curso de uma doença em resposta a um uso ou um método de acordo com a invenção. A eficácia de um tratamento de um câncer de acordo com a invenção pode ser medida por uma redução do volume de tumor e/ou um aumento do tempo de sobrevivência livre de progressão e/ou saúde e bem estar aumentados do indivíduo (por exemplo, repressão de um câncer). A inibição do crescimento de célula cancerosa pode ser evidenciada, por exemplo, pela parada das células cancerosas em uma fase particular do ciclo celular, por exemplo, parada na fase G2/M do ciclo celular. A inibição do crescimento de célula cancerosa também pode ser evidenciada usando métodos de imageamento bem conhecidos tais como imageamento de ressonância magnética, tomografia axial computadorizada, PET, SPECT, imageamento fotoacústico, raios X e imageamento/detecção por fluorescência. O crescimento de célula cancerosa também pode ser determinado indiretamente, por exemplo pela determinação dos níveis de antígeno carcinoembrionário circulantes, antígeno específico da próstata ou outros antígenos específicos de câncer que são correlacionados com o crescimento de célula cancerosa.

[0040] Em particular, a eficácia de um tratamento combinado de acordo com a invenção pode ser avaliada pela redução do tamanho de tumor ou desaparecimento de tumor ou de qualquer biomarcador relevante para um tipo de câncer.

[0041] A menos que de outro modo obrigado pela definição do substituinte individual, o termo “substituído” se refere a grupos substituídos com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo consistindo de “alquila C1-Cç6”, “alquenila C-Có”, “alquinila C-Cf”, “cicloalquila C3-Cg3”, “heterocicloalquila”, “alquila Cr-Cs arila”, “alquila Cy-Cs heteroarila”, “alquila Cr-Cçs cicloalquila”, “alquila C;-Cs heterocicloalquila”, “amino”, “alquil amino”, “aminossulfonila”, “amônio”, “alcóxi”, “acila”, “acil amino”, “amino — carbonila”, “arila”, “heteroarila”, “sulfinila”, “sulfonila”, “sulfonamida”, “alcóxi”, “alcóxi carbonila”, “carbamato”, “sulfanila”, “halógeno”, tri-halometila, ciano, hidróxi, mercapto, nitro e similares.

[0042] O termo “sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais ou complexos dos compostos especificados abaixo da invenção. Os exemplos de tais sais incluem, mas não são restritos aos sais de adição de base formados pela reação de compostos da invenção com bases orgânicas ou inorgânicas tais como hidróxido, carbonato, bicarbonato ou similares, de um cátion metálico tal como aqueles selecionados no grupo consistindo de metais alcalinos (sódio, potássio ou lítio), metais alcalino terrosos (por exemplo,

cálcio ou magnésio) ou com uma alquil amina orgânica primária, secundária ou terciária. Outros exemplos de tais sais incluem, mas não são restritos, aos sais de adição de ácido formados pela reação de compostos da invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido para-tolueno sulfônico, ácido 2-naftaleno sulfônico, ácido canforsulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido oxálico ou similares.

[0043] “Derivado farmaceuticamente ativo” se refere a qualquer composto que na administração ao receptor é capaz de prover direta ou indiretamente, a atividade aqui divulgada. Inibidores de NOX4/NOX1 de acordo com a invenção

[0044] Em uma modalidade, a invenção provê um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 ou um de NOX1 apresentando uma constante inibidora (Ki) para Nox4 e/ou NOX1 variando de 60 nM ou mais baixo a 300 nM em ensaio funcional de produção de ROS e em que a atividade inibidora contra outros NOXSs selecionados de NOX2, 3 e 5 é mais alta do que 1 micromolar.

[0045] De acordo com uma modalidade particular, os inibidores de NOX4 ou NOX4/NOX1 ou NOXI1 de acordo com a invenção são compostos de pirazolo piridina, compostos de pirazolino diona ou compostos de amido tiazol, tais como descritos na WO 2008/113856, WO 10/ 035217, WO 10/035219, WO 10/035220, WO 10/035221, WO 11/036651, WO 2013/068972, WO 2015/049655 e WO 2016/098005.

[0046] De acordo com uma outra modalidade particular, os inibidores de NOXA4 de acordo com a invenção são benzoxazol 2,5-dissubstituído e derivados de benzotiazol tais como descritos na WO 2016/207785.

[0047] Em uma modalidade, a invenção provê um inibidor de NOX4 da Fórmula (1)

o S e me. &, &

D em que G1 é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída tal como aminocarbonil alquila (por exemplo, fenilacetamida), cicloalquila C3-Cg alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída, aril alquila opcionalmente substituída tal como fenil alquila opcionalmente substituída tal como fenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil metila ou 3-metil fenil metila ou 4- fluorbenzila ou 2-clorobenzila ou 4-clorobenzila ou 4-metil benzila ou 4- bromobenzila) e heteroaril alquila opcionalmente substituída tal como piridino alquila opcionalmente substituída tal como piridino-2-il metila; G, é selecionado de H; alquila opcionalmente substituída; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou 4-fluorfenila ou 4-metoxifenila ou 4-nitrofenila ou 2-clorofenila ou 2-metil fenila ou 4-(trifluormetil) fenila ou 4-(trifluormetóxi) fenila ou 2,5- difluorfenila ou 2-metoxifenila); alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída, tal como Dbenzotiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3- benzotiazol-2-ila) ou piridinila opcionalmente substituída (por exemplo, piridin-2-ila); alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-C; opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída; alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; cicloalquil alquila C3-C;g opcionalmente — substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; G3 é selecionado de H; alquila opcionalmente substituída tal como metila ou etila; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila); alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril — alquenila — opcionalmente — substituída; —cicloalquila C3-C;g opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída; alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg alquila opcionalmente — substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; Ga é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída tal como pentila opcionalmente substituída (por exemplo, isopentila) ou heteroalquila opcionalmente substituída tal como metóxi opcionalmente substituído (por exemplo, 2-metoxietila); alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída tal como fenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, ácido metil ou benzil benzóico) ou fenil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-fenil etila, 4-metoxifenil etila); heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída tal como tiofenil alquila opcionalmente substituída tal como tiofenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, tiofen-2-il metila) ou imidazolil alquila opcionalmente substituída tal como imidazolil etila opcionalmente substituída (por exemplo, imidazol-4-1l etila) ou indolil alquila opcionalmente substituída tal como indolil etila opcionalmente substituída (por exemplo, indol-3-11l etila) ou furanil alquila opcionalmente substituída tal como furanil metila opcionalmente substituída (por exemplo, furan-2-il metila) ou benzodioxolil alquila opcionalmente substituída tal como benzodioxolil metila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3-benzodioxol-5-il metila) ou piridinil alquila opcionalmente substituída tal como piridinil metila opcionalmente substituída (por exemplo, piridino-3-il metila ou piridin-2-il metila); alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como morfolinila opcionalmente substituída (por exemplo, 5-morfolin-4-ila) ou piperazinila opcionalmente substituída (por exemplo, 4-metil piperazinila) ou piperidinila opcionalmente substituída (por exemplo, 4-metilbenzil)piperidin-4-1la); alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída e cicloalquila C3-Cg alquila opcionalmente — substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída tal como morfolinil alquila opcionalmente substituída tal como morfolinil propila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-(morfolin-4-il) propila) morfolinil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-morfolin-4-iletila) ou piperazinil alquila opcionalmente substituída tal como piperazinil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-(4-acetilpiperazin-1-il) etila ou 2- (4-hexanoil piperazin-l-il) etila) ou pirrolidinil alquila opcionalmente substituída tal como pirrolidinil propila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il) propila) ou tetra-hidrofuranil alquila opcionalmente substituída tal como tetra-hidrofuranil metila opcionalmente substituída (por exemplo, tetra-hidrofuran-2-il metila); Gs é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente —* substituída; alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg alquila opcionalmente substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivado farmaceuticamente ativo dos mesmos

[0048] Em uma outra modalidade, a invenção provê um inibidor de NOX4/1 Fórmula (II) G2

LX A = o Í Gs (1) em que Ar é fenila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída por halógeno tal como cloro (por exemplo, 2- clorofenila) ou por alcóxi (por exemplo, metóxi); G, e G, são H; G) é selecionado de alquila C,-C« opcionalmente substituída (por exemplo, metila) e fenila opcionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída por halógeno tal como 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorfenila, 3- fluorfenila, 4-fluorfenila, 4-cloro-2-fluorfenila, 5-cloro-2-fluorfenila, fenila opcionalmente substituída por amino ou alquil amino ou alcóxi tal como 3- dimetilaminofenila, 2-tri-metil amino fenila, 3-metil amino fenila, 3-amino fenila, 4-metóxi fenila); G;3 é selecionado de H, alquila C;-C« opcionalmente substituída (por exemplo, metila, alquila C-Cs substituída por alcóxi tal como metóxi etila tal como 2-metoxietila), heteroaril alquila Cy-Ck opcionalmente substituída tal como piridinil alquila Cr-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, piridinil metila opcionalmente substituída tal como piridinil-2- ilmetila, piridinil-3-ilmetila, 6-metoxipiridin-3-il metila, 2-metoxipiridin-4-il metila) ou pirazinil alquila Cy-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, pirazinil-2-ilmetila) e alcóxi alquila Cy-Ck opcionalmente substituída tal como metóxi etila (por exemplo, 2 metoxietila) ou G, e G3 formam juntos um anel heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio e onde os dois nitrogênios são unidos através de uma porção alquila C,-C3 opcionalmente substituída, assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0049] Em uma modalidade particular, a invenção provê um inibidor de NOX4/1 da Fórmula (II) em que G, e G3 formam juntos um anel heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio para formar o seguinte composto da Fórmula (1): Go

X p Go GB. s Qto

NE Ir—N, == O e

LS (O) em que Ar, G, e Gs são como aqui definidos; Gs, Gg a Gio são H; G; é selecionado de alquila Cr-Cs opcionalmente substituída tal como alquila C,-C;k opcionalmente substituída com fenila opcionalmente substituída (por exemplo, metila opcionalmente substituída com fenila opcionalmente substituída tal como benzila, metila opcionalmente substituída com fenila substituída por halógeno tal como 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, metila opcionalmente substituída com fenila substituída por alcóxi tal como 2-metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila), aril alquila C-Cs opcionalmente substituída tal como fenil alquila Cr-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, benzila, 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, — 4-clorobenzila, — 2-metoxibenzila, — 3-metoxibenzila, —4- metoxibenzila) e heteroaril alquila C;-Cs opcionalmente substituída tal como piridinil alquila C;-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, piridinil metila opcionalmente substituída tal como piridinil-2-ilmetila, piridinil-3- ilmetila) ou furanil alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, furanil metila opcionalmente substituída tal como furan-3-ilmetila) assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0050] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que G, é alquila C1-Cs opcionalmente substituída.

[0051] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que G, é fenila opcionalmente substituída.

[0052] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que Gs; é alquila C,-C;k opcionalmente substituída.

[0053] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que G; é heteroaril alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como piridinil alquila C1-Cs opcionalmente substituída.

[0054] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que G, e G;3 formam juntos um anel heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio para formar o seguinte composto da Fórmula (I”), em que G7 é alquila Cy-Cs opcionalmente substituída.

[0055] Em uma outra a invenção provê um composto da Fórmula (II) para o uso de acordo com a invenção em que G, e G;3 formam juntos um anel heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio para formar o seguinte composto da Fórmula (1), em que G7 é aril alquila C,-Cs« opcionalmente substituída.

[0056] Em uma outra a invenção provê um composto da Fórmula (1) para o uso de acordo com a invenção em que G, e G3 formam juntos um anel heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio para formar o seguinte composto da Fórmula (T'), em que G; é heteroaril alquila C;-Ck opcionalmente substituída.

[0057] De acordo com uma outra modalidade particular, inibidores de NOXI1 de acordo com a invenção são derivados de amido tiazol tais como descritos na WO 2016/098005.

[0058] Em uma outra modalidade, é provido um inibidor de NOX1 da Fórmula (IID: E Ra NÁ>X o 1 & A 8 YZ — A—R3 A = NNo à (ID) em que X é selecionado de CR' e N; Y é selecionado de CH ou N; A: é selecionado de -OCHR”-, -NR-CHRi-, -CHANRº*- e -CH7-O-; R' é selecionado de H, halógeno e alquila C1-Cs opcionalmente substituída; R? é selecionado de H, halógeno (por exemplo, cloro, flúor), alcóxi opcionalmente substituído tal como metóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)]Mmetóxi, piperidin-4-ilmetóxi) ou etóxi opcionalmente substituído (por exemplo, 2-(dimetilamino)etóxi, 2-hidróxi etóxi, 1-fenil etóxi, 2-metóxi etóxi), alcóxi alquila C;-Ck opcionalmente substituído, alquila C,-Cs opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído tal como alquila

C;-Cs amino opcionalmente substituído (por exemplo, metil amino, tetra- hidro-2H-piran-4-11)metil)amino, (1-metilpiperidin-4-il)]Mmetil)amino, di-metil amino, etil amino opcionalmente substituído tal como 2-morfolino etil amino ou 2-(dimetilamino) etil amino ou metóxi etil amino, metil amino opcionalmente substituído tal como 1-metil-1H-imidazol-4-il metil amino ou 2-hidroxietil)amino, propil amino opcionalmente substituído tal como dimetilamino propil amino), heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, metilpiperazin-1- ila), alquila Cr-Cs heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como alquila CC; piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, metilpiperazin-l-ila), amino alquila C;-Ck opcionalmente substituída, alcóxi alquila C1-Cs opcionalmente substituída, -O-Rº e -NRºR!º; Rô é um grupo da Fórmula -(CHRº),-A> ou R? forma com a porção CHR” de A; um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída tal como uma fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou fenila substituída por halógeno tal como flúor fenila substituída por alcóxi tal como metóxi) e heteroarila opcionalmente substituída tal como 1,3-di-hidro-1H- indenila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-(dimetilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-ila, 2,3-di-hidro-1 H-inden-2-ila, 2,3-di-hidro-1 H-inden-1- ila) ou 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta piridinila opcionalmente substituída (por exemplo, 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridin-5-ila, 2-metilpiridin-3-ila, 5- metilpiridin-2-ila) ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila) ou 2,3-di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituída (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila, 2,3-di- hidro-1H-inden-1-ila) ou tiadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3, 4-tiadiazol-2-ila) ou isoxazolila opcionalmente substituída (por exemplo, S-metilisoxazol-3-ila) ou pirazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1 H-pirazol-3-ila) ou imidazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1IH-imidazol-2-ila) ou R? forma com a porção NRº de A,

um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída tal como isoindolinila opcionalmente substituída (por exemplo, isoindolin-2-ila, 1H-indol-l-ila); n é um número inteiro de O a 4 (tal como O, 1, 2, 3 ou 4); Rº é selecionado de H e alquila opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída; Az é um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi fenila, flúor fenila, cloro fenila), heteroarila opcionalmente substituída tal como piridina opcionalmente substituída (por exemplo, piridin-2-ila, piridin- 3-1la, piridin-4-ila, 2-metil piridin-3-ila, S-metil piridin-2-ila) ou pirazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-ila, 1- metil-1H-pirazol-3-ila) ou tiadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila) ou imidazolila opcionalmente substituída (e.g., 1H-imidazol-4-ila, 1-metil-1 H-imidazol-2-ila, 1-metil-1 H-imidazol-5-ila) ou 1,2 4-triazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1H-1,2,4- triazol-S-ila) ou isoxazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1- ciclopropilisoxazol-3-ila) ou oxadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila) ou pirimidinila opcionalmente substituída (por exemplo, pirimidinil-2-ila); Rº é selecionado de H, alquila C -Cs opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi metila, 3,3-difluoropirrolidin-1-il metila, 4- metilpiperazin-1-il metila, hidroxil metila) ou etila opcionalmente substituída ou propila opcionalmente substituída (por exemplo, metila, hidróxi metila, hidróxi etila, 2-propanolila, hidroxil isopropila), amino alquila Cr-Cs opcionalmente substituída tal como amino metila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetilamino metila, metilamino metila), alcóxi alquila Cr-Cç« opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila C;-Ck opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil metila opcionalmente substituída por exemplo pirrolidin alquila C;-Cs opcionalmente substituída (por exemplo,

3,3-difluoropirrolidin-1-il metila) ou piperazina alquila C,-Cs substituída (por exemplo, 4-metilpiperazin-1-1l metila) ou heterocicloalquil etila por exemplo morfolino alquila C;-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, morfolino metila, morfolino etila) ou pirrolidin alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, pirrolidin metila, pirrolidin etila), aminocarbonila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetil aminocarbonila), cicloalquila C;-Cg opcionalmente substituída tal como ciclopropila opcionalmente substituída e amino alquila C,-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, di-metil amino etila) ou amino metila opcionalmente substituída (por exemplo, di-metil amino metila); R é selecionado de H, alquila C;-Ck opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída, amino alquila opcionalmente substituída Cr-Cs amino opcionalmente substituído (por exemplo, dimetil amino) e hidróxi e em que grupos Rº são independentemente selecionados para cada unidade de repetição (CHR”); Rº é selecionado de H, halógeno (por exemplo, flúor) e alquila C1-Cs opcionalmente substituída tal como metila; R$ é selecionado de H, alquila C;-Cs opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída ou etila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi etila, 2- (dimetilamino)etila, hidróxi etila), amino alquila Ci-C; opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C7-C;g opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil metila opcionalmente substituída, por exemplo tetra-hidropiran alquila Cy-Cç; opcionalmente substituída (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-ila) ou piperidino alquila opcionalmente substituída (por exemplo, I-metilpiperidin-4-ila), cicloalquila CC; alquila C,-Cs opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, amino alquila C;-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-(dimetilamino)etila); aril alquila Cr-Cs opcionalmente substituída e heteroarila alquila Cr-Cs opcionalmente substituída; Rº e R"º são independentemente selecionados de H, alquila C1-Cç opcionalmente substituída tal como uma metila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-IH-imidazol-4-il)metila)) ou etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-metóxi etila), amino alquila C,-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetil amino etila) ou tal como amino propila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetilamino)propila), heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, 1- metilpiperidina), cicloalquila C-Cg opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil etila opcionalmente substituída por exemplo morfolino alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, 2-morfolino etila) ou heterocicloalquil metila opcionalmente substituída por exemplo tetra- hidrofurano alquila C;-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, tetra- hidro-2H-piran-4-1l metila) ou piperidin alquila C-Cs (por exemplo, 1- metilpiperidin-4-11) metila ou imidazolil alquila Cr-C; opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1H-imidazol-4-il)metil) cicloalquila C;-C;g alquila Cy-Cs opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi alquila C;-C; opcionalmente substituída tal como alcóxi etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-metóxi etila), aril alquila Cr-Cs opcionalmente substituída e heteroaril alquila Cr-C; opcionalmente substituída tal como heteroaril alquila C-C; metila, por exemplo imidazolil alquila C-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1 H-imidazol- 4-il metila), amino alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída ou amino propila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-(dimetilamino)etila, 2-(dimetilamino)propila); assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivado farmaceuticamente ativo dos mesmos.

[0059] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que X é CH.

[0060] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que Y é CR!, em particular CH.

[0061] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que Rº? é alcóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi).

[0062] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que R é H.

[0063] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que A, é —OCHR”, em particular em que Rº é um morfolino alquila Cr-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, morfolino metila).

[0064] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que A, é —OCHRS, em particular em que R é um amino alquila Ci-Csk opcionalmente substituída (por exemplo, di-metil amino metila).

[0065] Em uma outra modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que A, é —OCHR', em particular em que R* é um hidroxil alquila C-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, hidróxi metila).

[0066] Em uma modalidade particular, a invenção provê um composto da Fórmula (III) para o uso de acordo com a invenção em que R? é um grupo da Fórmula -(CHR$),-A>, em particular em que n é 0 e A, é fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila).

[0067] De acordo com uma outra modalidade particular, um inibidor de NOX1 de acordo com a invenção é 3-metóxi-4-(2-morfolino-1-feniletóxi)- N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-11)benzamida, em particular (R) 3-metóxi- 4-(2-morfolino-1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-il)- benzamida.

[0068] Em uma outra modalidade, é provido um inibidor de NOX4 da Fórmula (IV):

L N CO o o x av) em que o anel (A) representa um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não aromático que é fundido ao grupo fenila; em que o dito anel heterocíclico de 5 a 7 membros contém um átomo de oxigênio do anel e opcionalmente um heteroátomo adicional do anel independentemente selecionado de oxigênio ou nitrogênio; em que o dito anel heterocíclico de 5 a 7 membros independentemente é não substituído ou mono- ou dissubstituído, em que os substituintes são independentemente selecionados de: * um substituinte oxo unido a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um oxigênio do anel e/ou um átomo de nitrogênio do anel e 1 ou * uma alquila C1.3 unida a um átomo de nitrogênio do anel tendo uma valência livre; ou * dois substituintes de flúor unidos ao mesmo átomo de carbono do anel; L representa -NH-CO-* ou -CO-NH-*, em que os asteriscos (*) indicam a ligação que é ligada ao benzoxazol 1 a porção benzotiazol; X representa O ou S e Y representa -NR'R? em que R' representa alquila C14; alquila Ca4 que é monossubstituída com di-(alquila Cr3)amino, hidróxi ou alcóxi Ci3;

cicloalquila C3.5-L', em que L' representa uma ligação direta ou alquileno C1.3 e em que a cicloalquila C3.5 opcionalmente contém um átomo de oxigênio do anel e em que a dita cicloalquila C3.5 é não substituída ou monossubstituída com metila ou flúor ou um grupo piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou pirrolidin- 3-ila, cujos grupos são substituídos no átomo de nitrogênio do anel com cicloalquila C3.5, em que a dita cicloalquila C3.5 opcionalmente contém um átomo de oxigênio do anel e R? representa hidrogênio, alquila Cr; ou cicloalquila C3.5 ou

Y representa uma heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros saturada selecionada de morfolin-4-ila; 2-oxo-pirrolidin-1-ila; 1,1-dioxidotio- morfolin-4-ila ou piperazin-l-ila opcionalmente monossubstituída na posição 4 com oxetan-3-ila ou alquila Ci3 ou azetidin-l-ila, pirrolidin-l1-ila ou piperidin-l-ila; em que a dita azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-l-ila independentemente é não substituída ou substituída com:

* dois substituintes de flúor unidos ao mesmo átomo de carbono do anel; ou

* um substituinte selecionado de fenila não substituída ou heteroarila não substituída de 6 membros; ou

* um substituinte selecionado de hidróxi; alcóxi Ci3; -CO- alcóxi C14; di(alquila C1-.3)amino e alquila C1.3 que é monossubstituída com di-(alquila C1-3)amino, hidróxi ou alcóxi C1.3; ou

* dois substituintes, em que um dos ditos substituintes é alquila Ci, e o outro é independentemente selecionado de hidróxi ou di-(alquila C,. 3)amino; ou

* um substituinte selecionado de morfolin-4-ila; 1,1- dioxidotiomorfolin-4-ila = ou piperazin-l-ila que é opcionalmente monossubstituída na posição 4 com alquila C13;

* um substituinte selecionado de azetidin-1l-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-l-ila; em que os ditos grupos independentemente são não substituídos ou monossubstituídos com hidróxi ou dissubstituídos com metila e hidróxi; ou Y representa heterociclila saturada de 7 a 11 membros fundidos, ligados em ponte ou espiro-bicíclicos contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que o dito átomo de nitrogênio é ligado ao benzoxazol/à porção benzotiazol e em que a dita heterociclila opcionalmente contém um heteroátomo adicional do anel independentemente selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que a dita heterociclila é não substituída ou substituída com: - dois substituintes oxo em um átomo de enxofre do anel; ou - um substituinte de alquila Ci3 unido a um átomo de nitrogênio do anel tendo uma valência livre; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[0069] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (1) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é í Ss

DÊ a o FF. N Ss o ' 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2- ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona.

[0070] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (1) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é |

NO o

FAN

QK H o q 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]- 5-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona.

[0071] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (1) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é ? 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(2- metoxifenil)-5-(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)- diona.

[0072] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (1º) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é e

E

CINSNA SO 10-benzil-2-(2-clorofenil)-2,3,8,9,10,11- hexahidro-1H-pirazolo[4' ,3':3 4]pirido[1,2-a][1,4]diazepino-1,5(7H)-diona.

[0073] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (IV) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto

X A. Tt. OQ " | (R)-3-metóxi-4-(2-morfolino-1- feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-i1)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.

[0074] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (IV) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é:

RS O “ ' (S)-3-metóxi-4-(1- feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-11)benzamida.

[0075] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (IV) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é:

= x * (R)-4-(2-hidróxi-1- feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.

[0076] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto da Fórmula (IV) para o uso de acordo com a invenção, em que o composto é: q ; 2X O, >

VAZ (R)-4-(2-(dimetilamino)-1- feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.

[0077] Em uma outra modalidade particular, é provido um composto de acordo com a invenção selecionados do seguinte grupo: 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3- c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-5-metil-1 H- pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(2-metoxifenil)-5-(piridin-3- ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; (R)-3-metóxi-4-(2-morfolino-1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida; 10-benzil-2-(2-clorofenil)-2,3,8,9,10,11-hexahidro-1H- pirazolo[4' ,3º:3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepina-1,5(7H)-diona; (S)-3-metóxi-4-(1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il) benzamida; (R)-4-(2-hidróxi-1-feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin-4-il)- 1,3 4-tiadiazol-2-il)benzamida e (R)-4-(2-(dimetilamino)-1-feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin- 4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida.

[0078] De acordo com um aspecto particular é provido um inibidor de NOX selecionado de um inibidor de NOX4 e um inibidor de NOX4/1 para o uso em combinação com uma vacina contra o câncer ou com pelo menos um inibidor do ponto de verificação imunológico.

[0079] De acordo com um aspecto particular adicional é provido um inibidor de NOX selecionado de um inibidor de NOX4 e um inibidor de NOX4/1 para o uso em combinação com uma vacina contra o câncer ou com pelo menos um inibidor do ponto de verificação imunológico.

[0080] De acordo com um outro aspecto particular adicional é provido um inibidor de NOX selecionado de um inibidor de NOX4 e um inibidor de NOX4/1 para o uso em combinação com uma vacina contra o câncer.

[0081] De acordo com um outro aspecto particular adicional é provido um inibidor de NOX selecionado de um inibidor de NOX1 e um inibidor de NOXI1/4 para o uso em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico. Agentes imunoterapêuticos anticâncer de acordo com a invenção

[0082] Um agente imunoterapêutico anticâncer que pode ser usado de acordo com a invenção abrange vacinas contra o câncer tais como vacinas oncolíticas ou antivírus simples do herpes tais como descritas em Bartlett et al, 2013, Molecular Cancer 2, 12: 103 (por exemplo, talimogene laherparepvec (Imlygic)) ou em Fukuhara et al., 2016, Cancer Sci, 107(10), 1373-1379, imunoterapia celular adotiva tal como descrito em Perica et al., 2015, Rambam Maimonides Med J, 6(1), e0004, inibidores do ponto de verificação imune tais como inibidores de PD-1 igual àqueles descritos em Iwai et al., 2017, Journal of Biomedical Science, 24:26 ou Mishra, 2017, Future Oncol. doi: 10,2217/fon-2017-0115 ou Soto Chervin et al., 2016, FIO0OResearch 2016, 5(FIO00 Faculty Rev):803 (por exemplo, tais como Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo)) ou inibidores de PD-L1 iguais a Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Durvalumab

(Imfinzi) ou inibidores de CTLA-4 tais como Ipilimumab (Yervoy).

[0083] De acordo com um outro aspecto particular, um inibidor do ponto de verificação imunológico de acordo com a invenção pode ser selecionado da imunoglobulina de célula T e domínios de mucina 3 (TIM3), gene 3 de ativação de linfócito (LAG3), imunoglobulina de célula T e domínios ITIM (TIGIT) ou inibidores atenuadores de linfócito B e T(BTLA).

[0084] De acordo com um aspecto particular, um inibidor do ponto de verificação imunológico de acordo com a invenção é um inibidor de PD-1.

[0085] De acordo com um aspecto particular, uma vacina anticâncer de acordo com a invenção abrange vacinas de DNA, RNA, peptídeo e vírus oncolítico.

[0086] Além disso, mais geralmente, visto que a infiltração de células T CD8+ dentro de tumores é fundamental para a maioria das imunoterapias, combinações e usos combinados de acordo com a invenção também seriam úteis nas terapias de transferência de célula T adotiva, incluindo linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), receptor de célula T (TCR) células T e receptor de antígeno quimérico (CAR)-células T tais como descritos em June et al., 2018, Science, 359: 1361-1365. TILS foram mostrados induzir respostas duráveis, completas em pacientes com melanoma metastático. As células T de CAR têm produzido benefício significante no tratamento de neoplasias hematológicas (Kochenderfer et al, 2010., Blood 116, 40994102; Porter et al., 2011, N. Engl. J. Med., 365, 725733; Brentjens et al., 2013, Sci. Transl. Med., 5, 177ra38; Grupp et al., 2013, N. Engl. J. Med., 368, 1509-1518), entretanto, o microambiente tumoral permanece uma barreira significante para o sucesso em cânceres sólidos.

[0087] Similarmente, o agente imunoterapêutico que pode ser usado de acordo com a invenção abrange agonistas de célula T CD8+, tais como a- CDA40, a-CD27, a-41BB, a-O0X40, GITR. Agentes antiangiogênicos para o uso em uma combinação de acordo com a invenção

[0088] Um agente antiangiogênico que pode ser usado de acordo com a invenção abrange agentes anti VEGF tais como descritos em Gardner et al., 2017, supra, em particular bevacizumab ou sunitinib. Composições

[0089] A invenção provê agentes farmacêuticos ou terapêuticos como composições e métodos para tratar um paciente, preferivelmente um paciente mamífero e o mais preferivelmente um paciente humano que está sofrendo de um câncer de tumor sólido apresentando ou susceptível a apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento anti VEGF.

[0090] As composições farmacêuticas da invenção podem conter um ou mais compostos em qualquer forma aqui descrita. As composições desta invenção podem compreender adicionalmente um ou mais ingrediente(s) farmaceuticamente aceitável(is) adicional(is), tais como alume, solubilizantes, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampões, agentes de cor, agentes flavorizantes, adjuvantes e similares.

[0091] Os compostos da invenção, juntos com um adjuvante, carreador, diluente ou excipiente convencionalmente utilizado podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias dos mesmos e em tal forma podem ser utilizados como sólidos, tais como pó in sachês, tabletes ou cápsulas cheias ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, pulverizações nasais ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária das mesmas podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada para o ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem oral diária pretendida ser utilizada. As composições de acordo com a invenção são preferivelmente orais, sublinguais, nasais e subcutâneas.

[0092] As composições desta invenção também podem ser formulações líquidas, incluindo, mas não limitadas a suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, pulverizações e elixires. As formas líquidas adequadas para a administração oral podem incluir um veículo aquoso ou não aquoso adequado com tampões, agentes de suspensão e dispensa, corantes, flavorizantes e similares. As composições também podem ser formuladas como um produto seco para a reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos, incluindo, mas não limitados a agentes de suspensão, agentes emulsificantes, veículos não aquosos e preservantes. Os agentes de suspensão incluem, mas não são limitados a xarope de sorbitol, metil celulose, glicose/xarope de açúcar, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetil celulose, gel de estearato de alumínio e gorduras comestíveis hidrogenadas. Os agentes emulsificantes incluem, mas não são limitados a lecitina, monooleato de sorbitano e acácia. Os veículos não aquosos incluem, mas não são limitados a óleos comestíveis, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, propileno glicol e álcool etílico. Os preservantes incluem, mas não são limitados a p-hidroxibenzoato de metila ou propila e ácido sórbico. Materiais adicionais assim como técnicas de processamento e similares são apresentados em The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22º Edição, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press, que é aqui incorporada por referência.

[0093] As composições sólidas desta invenção podem estar na forma de pó em sachês, tabletes ou pastilhas formuladas em uma maneira convencional. por exemplo, sachês, tabletes e cápsulas para a administração oral ou sublingual podem conter excipientes convencionais incluindo, mas não limitados a agentes aglutinantes, enchedores, lubrificantes, desintegrantes e agentes de umectação. Os agentes aglutinantes incluem, mas não são limitados a xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucilagem de amido e polivinilpirrolidona. Os enchedores incluem, mas não são limitados a lactose, açúcar, celulose microcristalina, amido de milho, fosfato de cálcio e sorbitol. Os lubrificantes incluem, mas não são limitados a estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, polietileno glicol e sílica. Os desintegrantes incluem, mas não são limitados a amido de batata e amido glicolato de sódio. Os agentes de umectação incluem, mas não são limitados a lauril sulfato de sódio. Os tabletes podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

[0094] As composições injetáveis são tipicamente fundamentadas na solução salina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outros carreadores injetáveis conhecidos na técnica.

[0095] As composições desta invenção também podem ser formuladas para a administração parenteral, incluindo, mas não limitados a, por injeção ou infusão contínua. As formulações para injeção podem estar na forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação incluindo, mas não limitados aos agentes de suspensão, estabilização e dispersão. A composição também pode ser provida em uma forma de pó para a reconstituição com um veículo adequado incluindo, mas não limitados à água estéril, livre de pirogênio.

[0096] As composições desta invenção também podem ser formuladas como uma preparação de depósito, que podem ser administradas pela implantação ou pela injeção intramuscular. As composições podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (como uma emulsão em um óleo aceitável, por exemplo), resinas de troca iônica ou como derivados escassamente solúveis (como um sal escassamente solúvel, por exemplo).

[0097] Os compostos desta invenção também podem ser administrados nas formas de liberação prolongada ou de sistemas de entrega de fármaco de liberação prolongada. Uma descrição de materiais de liberação prolongada representativos também pode ser encontrada nos materiais incorporados em Remington's Pharmaceutical Sciences. Modo de administração

[0098] As composições desta invenção podem ser administradas em qualquer maneira, incluindo, mas não limitada à administração oral, parenteral, sublingual, via bucal, nasal, intralesional ou combinações das mesmas. A administração parenteral inclui, mas não é limitada à subcutânea e intramuscular. As composições desta invenção também podem ser administradas na forma de um implante, que permita liberação lenta das composições assim como uma infusão i.v. controlada lenta. Em uma modalidade particular, um ou mais inibidores de NOX4, NOX4/1 ou NOXI são administrados oralmente.

[0099] A dosagem administrada, como doses únicas ou múltiplas, a um indivíduo variará dependendo de uma variedade de fatores, incluindo propriedades farmacocinéticas, condições e características do paciente (idade, peso corporal, saúde, tamanho do corpo), grau dos sintomas, frequência de tratamento e o efeito desejado. Combinação

[00100] De acordo com uma modalidade da invenção, um inibidor de NOX4, NOX4/1 ou NOXI de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo deve ser administrado em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer, em particular uma vacina anticâncer ou pelo menos um inibidor do ponto de verificação imunológico imune tal como pelo menos um inibidor de PD-1, PD-L1 ou CTLAA4.

[00101] A invenção abrange a administração de um inibidor de NOXA, NOX4/1 ou NOXI1 ou uma formulação farmacêutica do mesmo, em que o inibidor de NOX4/1 ou uma formulação farmacêutica do mesmo é administrado a um indivíduo antes ou simultaneamente com um agente imunoterapêutico anticâncer, por exemplo concomitantemente através da mesma formulação ou separadamente através de formulações diferentes, em particular através de vias de formulação diferentes.

[00102] De acordo com um aspecto particular da invenção, um inibidor de NOX4, NOX4/1 ou NOX1 de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas do mesmo devem ser administrados cronicamente (por exemplo, diariamente ou semanalmente) pela duração do tratamento e antes da administração de um agente imunoterapêutico anticâncer ou do tratamento antiangiogênico.

[00103] De acordo com um outro aspecto particular da invenção, um inibidor de NOX4, NOX4/1 ou NOXI de acordo com a invenção e formulações farmacêuticas dos mesmos devem ser administrados concomitantemente com um agente imunoterapêutico anticâncer.

[00104] De acordo com um outro aspecto particular da invenção, o agente imunoterapêutico anticâncer pode ser administrado em combinação com outros regimes terapêuticos ou coagentes úteis no tratamento de câncer (por exemplo, regimes de fármacos múltiplos), em uma quantidade terapeuticamente eficaz, tal como em combinação com substâncias úteis para tratar, estabilizar, prevenir e/ou retardar câncer tal como substâncias usadas na quimioterapia convencional direcionadas contra tumores sólidos e para o controle do estabelecimento de metástases ou qualquer outra molécula que atue pela deflagração da morte celular programada, por exemplo um coagente selecionado de inibidores de angiogênese (por exemplo, agentes antiVEGF tais como descritos em Gardner et al., 2017, supra), agentes de imunoterapia (por exemplo, citocinas recombinantes, interferons, interleucina, anticorpos recombinantes tais como herceptinO) e agentes quimioterapêuticos (por exemplo, cisplatina, paclitaxel, metotrexato, 5-fluoruracila, Gencitabina, Vincristina, Vinblastina, Doxorrubicina, Temozolomida). Em particular, de acordo com um outro aspecto particular da invenção, O agente imunoterapêutico anticâncer pode ser administrado em combinação com outros regimes terapêuticos ou coagentes úteis no tratamento de câncer (por exemplo, regimes de fármacos múltiplos)) em uma quantidade terapeuticamente eficaz, tal como em combinação com pelo menos um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (por exemplo, inibidores bevacizumab, sunitinib), pelo menos um inibidor do fator de crescimento de fibroblasto básico (DFGF) ou pelo menos um inibidor do fator indutível por hipoxia 1 (HIF-1).

[00105] O inibidor de NOX4/1 ou as formulações farmacêuticas dos mesmos que são administradas simultaneamente com o dito agente imunoterapêutico anticâncer podem ser administrados na ou dentro da(s) mesma(s) composição(ões) ou composição(ões) distinta(s) e pela(s) mesma(s) via(s) ou via(s) distinta(s) de administração. Pacientes

[00106] Em uma modalidade, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de um câncer de tumor sólido, em particular um câncer de tumor sólido insuficientemente responsivo que apresenta ou é susceptível a apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento anti VEGF.

[00107] Em uma modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de um câncer de tumor sólido selecionado de câncer pulmonar (de célula pequena e de célula não pequena), câncer mamário, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer colônico, câncer retal, carcinoma colorretal, câncer renal, câncer prostático, câncer gástrico, câncer brônquico, câncer pancreático, câncer da bexiga urinária, câncer hepático e câncer cerebral, em particular glioblastoma.

[00108] Em uma modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de um câncer de tumor sólido e têm alta expressão de a-actina de músculo liso (a-SMA).

[00109] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de carcinoma hepatocelular (HCC).

[00110] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de tumores da cabeça e pescoço.

[00111] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de melanoma.

[00112] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer colônico.

[00113] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de carcinoma pulmonar.

[00114] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer mamário.

[00115] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de carcinoma hepatocelular ou câncer hepático.

[00116] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer retal ou carcinoma colorretal.

[00117] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer renal.

[00118] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer pancreático.

[00119] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos sofrendo de câncer cerebral, em particular glioblastoma.

[00120] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos com câncer de tumor sólido que estão em risco de desenvolver resistência ou resistência parcial à imunoterapia anticâncer devido a um outro tratamento concomitante ou uma predisposição genética.

[00121] Em uma outra modalidade particular, indivíduos de acordo com a invenção são indivíduos com neoplasias hematológicas tais como linfomas ou leucemias. Uso de acordo com a invenção

[00122] Em uma modalidade particular, a invenção provê compostos, métodos, usos e composições úteis para o tratamento de um câncer de tumor sólido na forma de uma combinação em que pelo menos um inibidor de NOX4/1 deva ser administrado em combinação com pelo menos um agente imunoterapêutico anticâncer.

[00123] As referências aqui citadas são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas aqui descritas, que apresentam ilustrações únicas de aspectos individuais da invenção e métodos e componentes funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da invenção. De fato, várias modificações da invenção, além daquelas mostradas e aqui descritas tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição precedente e desenhos anexos. Tais modificações são intencionadas a situar-se dentro do escopo das reivindicações anexas.

[00124] A invenção tendo sido descrita, os seguintes exemplos são apresentados a título de ilustração, e não limitação.

EXEMPLOS

[00125] A eficácia dos inibidores de NOX4/1 para restaurar ou aumentar a responsividade a um agente imunoterapêutico anticâncer pode ser testada como segue: Exemplo 1: Combinação de inibidores de NOX4/1 e um inibidor anti- PDI1 no tratamento de câncer

[00126] De modo a testar a eficácia de uma combinação de acordo com a invenção, os seguintes experimentos são conduzidos em um modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo como descrito abaixo.

[00127] Tumores de xenoenxerto subcutâneo composto de células C38 (câncer colônico), células CT26 (câncer colônico), células LLC, (carcinoma pulmonar), células B16F10 (melanoma), células Hepal1l-6 (câncer hepático) ou células Renca (câncer renal) são injetados subcutaneamente no flanco de camundongos C57B1/6 ou Balb/c (2 a 3 meses de idade). Alternativamente, a Linhagem de Célula MC-38 derivada de células de adenocarcinoma colônico de murino C57BL6 ou modelo de tumor mamário 4T1 de camundongo são usados.

[00128] O tratamento combinado começa quando os tumores atingem um volume médio de 80 a 200 mm?. Os camundongos são randomizados de acordo com o seu volume de tumor individual em grupos diferentes de 8 a 17 camundongos. Cada grupo recebe placebo ou um inibidor de NOX4/1 sozinho ou um anticorpo PD-1 sozinho ou NOX4/1 em combinação com anticorpo PD-l.

[00129] Os inibidores de NOX4/1 2-(2-clorofenil)-4-[3- (dimetilamino)fenil]-S-metil-1IH-pirazolo — [4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona ou (R)-3-metóxi-4-(2-morfolino-1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4- tiadiazol-2-il) benzamida são preparados diariamente (7 dias/semana) em 1,2% de Metil celulose mais 0,8% de Polissorbato80 (Sigma) e são administrados nos animais dos respectivos grupos pela gavagem oral via tubo de gavagem em uma dose de 60 e 10 mg/kg respectivamente.

[00130] Como inibidor de PD-l, um anticorpo anti-PD-1 (ref: BEO0146, BioXcell; clone: RMPI-14, reatividade: camundongo; isótipo: IgG2a de camundongo; condições de armazenagem: +4ºC) é injetado dentro da cavidade peritoneal de camundongos (Intraperitonealmente, IP). O volume de administração é 10 mL/Kg ajustado ao peso corporal individual mais recente dos camundongos

Coleta de tumor e imunoquímica para avaliar a infiltração de célula T

[00131] Quatorze (14) dias depois da randomização e se a atividade antitumor dos compostos de NOX4/1 sozinhos ou em combinação for considerada suficiente, tumores de 5 camundongos satélites por grupo são coletados, pesados e o tumor é cortado em 2 fragmentos. Um fragmento é cortado em fatias de 4 mm de espessura e unido em 4% de formalina tamponada neutra durante 24 a 48h e depois embutidas em parafina (Histosec&, Merck, Darmstadt, Alemanha). Um fragmento é embutido em Meio de Congelamento de tecido (Microm Microtech, França), instantaneamente congelado em isopentano esfriado em nitrogênio líquido e armazenado a 80ºC até o processamento. As colorações imuno-histoquímicas para CD3, CD4 e CD8 são realizadas nas seções de tecido embutidas em parafina usando técnicas padrão (Biodoxis, França). O número de células imunopositivas em CD3, CD4 e CD8 por campo são contadas. Coleta de tumor e citometria de fluxo para avaliar a infiltração de célula T

[00132] Quatorze dias depois da randomização, o tumor de 4 camundongos por grupo é coletado.

[00133] Todos os tumores são coletados em meio de cultura RPMI (ref: BE12-702F, Lonza, Verviers, Bélgica). As células infiltradas imunes ao tumor são quantificadas pela análise de citometria de fluxo de cada amostra coletada. Depois, os anticorpos direcionados contra os marcadores escolhidos são adicionados, de acordo com o procedimento descrito pelo fornecedor para cada anticorpo. Todos os anticorpos exceto FoxP3 serão para a rotulação superficial e FoxP3 para a rotulação intracelular. Os anticorpos usados para a análise de citometria de fluxo para linfócitos de Célula T efetores (Teff: CD45, CD3, CD8) e linfócitos de Célula T reguladores (Treg: CD45, CD3, CDA, FoxP3) nas amostras de camundongo são listados na Tabela 1 abaixo: Tabela 1 e Gificidades Referênci V Fspecificidade € | Referência | Fornecedor | Isótipo e fluorocromo | ado |Formeced luorocromo E or isótipo

BD APC- BD IgG2bk de Bioscienc CDs | Cy 557659 — | Biosciences rato APC-Cy7 | 552773 es

BD BD IgG2bk de Bioscienc CD3 | v450 | 561389 | Biosciences rato vaso | 560457 es

BD BD IgG2ak de Bioscienc CD8 | PerCP | 553036 | Biosciences rato PerCP | 553933 es 130-093- | Miltenyi FoxP3 PE o14 Biotec PE 130-102- Miltenyi 130-102- | Miltenyi CD4 |Viogreen] 444 Biotec IgG2b — | Viogreen | 659 Biotec

[00134] As células coradas são analisadas com um citômetro de fluxo BDº LSR UI (BD Biosciences) equipado com 3 lasers de excitação nos comprimentos de onda 405, 488 e 633 nm. Os dados de citometria de fluxo são adquiridos até que 10.000 eventos mCD45+ sejam registrados para cada amostra ou por uma duração máxima de 2 minutos. Monitoramento de animal

[00135] Todos os dados de estudo, incluindo medições do peso corporal dos animais, volume tumoral, registros clínicos e de mortalidade e tratamento são programados e registrados. A viabilidade e comportamento são registrados todos os dias. Os pesos corporais são medidos duas vezes por semana. O comprimento e largura do tumor são medidos duas vezes por semana com paquímetros e o volume do tumor é estimado pela fórmula: largura? x comprimento Volume de Tumor = —mn—.

[00136] Os pontos finais humanos. O experimento é terminado depois de 5 semanas ou se: * O tumor excede 10% do peso corporal normal ou excede

1.500 mm? nos camundongos, * Os tumores interferem com a movimentação ou nutrição, > 8 mm de tumor ulcerado, infecção de hemorragia, * Erosão tecidual, * 20% de perda de peso corporal remanescente por 2 dias de monitoramento (30% para um dia de monitoramento) comparado ao dia de início do tratamento/peso máximo, * Sinais de dor, sofrendo ou angústia: postura de dor, máscara facial de dor, comportamento, * Condição corporal insuficiente, emaciação, caquexia, desidratação, * Ausência prolongada de respostas voluntárias aos estímulos externos, * Respiração difícil rápida, anemia, hemorragia significante, * Sinais neurológicos: dando voltas, convulsão, paralisia, * Diminuição prolongada na temperatura corporal, * Distensão abdominal.

Parâmetros de eficácia

[00137] A eficácia de tratamento é avaliada em termos dos efeitos das substâncias de teste nos volumes de tumor dos animais tratados relativo aos animais de controle. Os seguintes critérios de avaliação da eficácia antitumor são determinados.

[00138] * Volumes de tumor individuais e/ou médios (ou medianos) serão providos, * Tempo de duplicação de tumor (DT) será calculado, * Inibição do crescimento de tumor (% T/C) definida como a razão dos volumes de tumor médios de grupo de tratados versus de controle serão calculados: TIC% = Volume médio de tumor do grupo tratado em DX x100 Volume médio de tumor do grupo tratado com veículo em DX

[00139] O valor ótimo é a razão % T/C mínima refletindo a inibição do crescimento de tumor máxima obtida. Os critérios eficazes para a razão da % T/C de acordo com os padrões NCI, é * 42%. O volume V e o tempo para atingir V são calculados. O volume V é definido como um volume alvo deduzido a partir dos dados experimentais e escolhidos na fase exponencial de crescimento de tumor. Para cada tumor, o volume de tumor mais próximo para o volume alvo V é selecionado nas medições do volume de tumor. O valor deste volume V e o tempo para o tumor atingir este volume são registrados. Para cada grupo, a média dos volumes de tumor V e a média dos tempos para atingir este volume são calculadas. A sobrevivência dos camundongos também será monitorada e usada como um parâmetro de eficácia. As curvas de sobrevivência são desenhadas.

[00140] Quando células cancerosas MC38 (0,5 x 105) são usadas, estas são injetadas em solução salina tamponada com fosfato (PBS) subcutaneamente (s.c) no flanco de camundongos fêmeas na idade de 8 a 10 semanas. As células MC38 são injetadas elas mesmas ou misturadas com fibroblastos de cólon CS7BL/6 (2,5 x 105), pré-tratados ex vivo antes da injeção com 2 ng/ml de TGFB1 durante 6 dias para induzir um fenótipo CAF.

[00141] Quando células cancerosas 4T1 (0,5 x 10º) são usadas, estas são injetadas em PBS s.c na almofada de gordura mamária superior de camundongos fêmeas na idade de 8 a 10 semanas. As células são injetadas elas mesmas ou misturadas com 2,5 x 10º CAFs mamários de BALB/C isolados de tumores mamários ricos em estroma espontâneos BALBneuT transgênicos.

[00142] O inibidor de NOX4 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)- fenil]-S5-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona (GKT137831) foi administrado aos camundongos quando os tumores foram palpáveis. GKT137831 foi reconstituído em 1,2% de Metil Celulose (Sigma) com 0,1% de Polissorbato (Sigma) e administrado pela gavagem oral 5X/semana a 40 mg/kg. Os camundongos de controle receberam veículo pela gavagem oral. Para dosagem de longa duração, 15 doses iniciais foram dadas como estabelecido, mas reduzidas para 3X/semana durante 3 semanas a 50 mg/kg, depois 2X/semana durante 3 semanas a 60 mg/kg. O anticorpo anti PD-1 (Bioxcell; RMP1-14) foi dado via injeção intraparietal (1.p). 300 ug do anticorpo ou do controle de isótipo IZG2a (Bioxcell) foram dadas quando os tumores foram palpáveis em dias alternados, totalizando 3 doses.

[00143] Para os dados apresentados na Figura 1, os tumores foram medidos a cada 2-3 dias pelo paquímetro de pele eletrônico a partir da largura e comprimento mais longos. O volume do tumor foi calculado usando a fórmula 4/31 Xr3, onde o raio (r) foi calculado a partir da medição da largura e comprimento do tumor para prover um valor de diâmetro médio. Os camundongos foram randomizados em grupos com base no volume do tumor de modo que nenhuma diferença estatística ocorresse entre os volumes de tumor médios entre os grupos antes que os tratamentos começassem. À Figura 1A mostra que no dia 15 isto é depois de 8 dias de tratamento, os tumores foram significantemente menores quando os camundongos foram tratados com o inibidor de NOXA4 do que comparados com veículo sozinho. Além disso, visto que a imunoquímica (realizada como descrito acima) revelasse, como representado nas Figuras 1B e 1C, respectivamente, que o tratamento com o inibidor de NOXA4 significantemente reduz CAF positivo em SMA nos tumores e resulta na relocação das células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor. Usando o modelo de câncer mamário 4T1, Estes resultados claramente mostram que o tratamento com GKT inibe a formação de CAFs como mostrado pela população de myobibroblast diminuído (células positivas em SMA), permitindo que as células T CD8+ acessassem o tumor e exterminassem as células cancerosas, reduzindo o tamanho do tumor. Isto sustenta os efeitos benéficos da combinação de um inibidor de NOX4 e agente imunoterapêutico anticâncer que ativariam adicionalmente as células T CD8+.

[00144] Os efeitos benéficos de uma tal combinação é sustentada adicionalmente pelos resultados apresentados na Figura 2 para a combinação de um inibidor de PD-1 (aPD1) com o inibidor de NOX4 GKT137831 que significantemente melhora a resposta terapêutica nos tumores ricos em CAF:

os tumores foram significantemente menores quando os camundongos foram tratados com a combinação aPDI/GKT831 comparada com aPD1 sozinho (Figura 2A) e a seguir da administração da combinação de aPD1/GKT$831, existe uma relocação significante de células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor (Figura 2B) e o resultado de sobrevivência é também significantemente aumentada (Figura 2C), comparada com aPD1 sozinho. Usando o modelo do câncer colônico MC38, o efeito benéfico de da terapia de combinação de GKT/aPDI1 foi confirmado mostrando-se uma diminuição muito significante do volume do tumor, que é acompanhado por um aumento na sobrevivência do camundongo. Além disso, foi mostrado que este efeito resulta de uma infiltração de células T CD8+ dentro do tumor dos inibidores de NOX. Estes resultados fortemente sugerem que os inibidores de NOX4 da invenção, em particular GKT137831, são candidatos fortes para a coterapia com PD1 para todos os cânceres ricos em CAF. Exemplo 2: Combinação de inibidores de NOX4/1 e uma vacina contra o câncer no tratamento de câncer

[00145] De modo a testar a eficácia de uma combinação de acordo com a invenção, os inibidores de NOX4/1 são combinados com o tratamento com uma vacina tal como uma vacina anti-HPV.

[00146] As células cancerosas TC, (0,5 x 105) (câncer prostático) foram injetadas em solução salina tamponada com fosfato (PBS) subcutaneamente (s.c) no flanco de camundongos fêmea na idade de 8 a 10 semanas. As células TC, foram injetados elas próprias ou misturadas com fibroblastos pulmonares C57BL/6 (2,5 x 105), pré-tratados ex vivo antes da injeção com 2 ng/ml de TGFB1 durante 6 dias para induzir um fenótipo CAF.

[00147] Os tumores foram medidos a cada 2-3 dias pelo paquímetro de pele eletrônico a partir da largura e comprimento mais longos. As medições do volume de tumor, camundongos randomizados e dosagem pela gavagem oral foram realizados como descrito acima.

[00148] A vacinação com uma vacina de DNA codificando o domínio 1 do Fragmento C do tétano (Dom) fundido ao epítopo CD8 imunodominante do HPV E7 RAHYNIVTF (RAH, E749-57) (Rice et al. 2002, J. Inmunol., 169: 3908-13; Rice et al., 2008, Nat Rev Cancer, 8: 108-20) foi administrado via injeção intramuscular (1.m) quando os tumores foram palpáveis. Uma injeção contendo 50 ug de DNA em PBS foi dada e quaisquer doses repetidas foram dadas 3 semanas após a imunização inicial. O tratamento com um inibidor de NOX4 (GKTI137831) reconstituído como descrito no Exemplo 1, foi administrado aos camundongos quando os tumores foram palpáveis.

[00149] A Figura 3 sustenta que a combinação de uma vacinação antitumor com um inibidor de NOXA4 significantemente melhora a resposta terapêutica em tumores ricos em CAF visto que no dia 24 os tumores foram significantemente menores quando os camundongos foram tratados com a combinação de vacina/inibidor de NOX4 comparados com a vacina sozinha e seguindo a administração da combinação de vacine/inibidor de NOXA4, houve uma relocação significante de células T CD8+ da borda do tumor para dentro do centro do tumor (Figura 3B) e o resultado de sobrevivência também é significantemente aumentada (Figura 3C), comparada com a vacina sozinha. A imunoterapia efetiva, seja fundamentada nos inibidores do ponto de verificação, agonistas de célula T, vacinação ou transferência de célula T adotiva, requer a presença de células T CD8+ efetoras no tumor. Fibroblastos associados com câncer são encontrados na maioria dos cânceres sólidos e desempenham um papel principal na evasão imune do tumor pela exclusão das células T CD8+ dos cânceres, assim tornando as imunoterapias ineficazes. Portanto, visto que os inibidores de NOX da invenção, em particular GKT831, eficazmente alvejam CAF como mostrado pela diminuição de células positivas em SMA no modelo 4T1, os mesmos promovem infiltração de célula T CD8+ dentro dos tumores e restauram a resposta às imunoterapias com base em vacina e com base em PDI1. Estes dados sugerem que a imunoterapia de combinação com inibidores de NOX4 da invenção, em particular GKT137831, pode significantemente melhorar as taxas de resposta para este tipo de tratamento. Exemplo 3: Combinação de inibidores de NOX4/1 e agente antiVEGF no tratamento de câncer

[00150] De modo a testar a eficácia de uma combinação de acordo com a invenção, inibidores de NOX4/1 são combinados com o tratamento com um agente anti VEGF.

[00151] Modelos de camundongo de xenoenxerto de MC38 de tumores foram produzidos injetando-se células de tumor MC38 diluídas em PBS (5x10º para MC38) subcutaneamente nos camundongos C57/BL6 tipo selvagem ou camundongos deficientes em NOX1 (NOXI-KO). Quando os tumores atingiram 50 mm?, a administração intraperitoneal de anticorpos purificados: um antiVEGF: DC 01 ou um IgG de Camundongo irrelevante (como controle) foi realizada duas vezes por semana. DC 01 foi dado em uma dose de 600 ug por injeção por camundongo. Veículo (VL) (isto é metilcelulose e Tween 80) ou um inibidor seletivo de NOX1I, (R) 3-metóxi-4- (2-morfolino-1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-11)-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida (GKT2) (duas vezes diariamente a 10 mg/kg) foram dados pela gavagem oral até o sacrifício dos camundongos. O tamanho do tumor foi medido com um paquímetro e o volume do tumor foi determinado de acordo com a equação: (Comprimento*largura*espessura). O tamanho do tumor foi medido in vivo por um paquímetro (D-O0 a D-15) a cada 5 dias. Depois do sacrifício, os tumores foram removidos sem fixação com PFA (paraformaldeído), isolados e as células endoteliais vasculares sanguíneas (CD45-/CD31+/GP38-) foram analisadas pela citometria de fluxo.

[00152] A Figura 4 mostra que a combinação de um inibidor de NOX1 altamente seletivo (GKT2) e um anticorpo bloqueador antiVEGF-R2 (DC 01) permite inibir a angiogênese. Além disso, GKT2 e DC,01 atuam sinergisticamente no realce da inibição da neovascularização.

[00153] A Figura 5 mostra que os tumores nos camundongos NOX1- KO mostraram cinéticas de crescimento diminuídas quando comparados aos tumores em camundongos WT indicando um envolvimento claro de NOX1. Além disso, o tratamento com o anticorpo anti VEGFR2 (DC 01) diminuiu o crescimento de tumor em camundongos deficientes em NOX1 e este efeito foi ainda mais pronunciado comparado aos camundongos tipo selvagem. Isto claramente sugere mecanismos diferentes de ação entre a sinalização de VEGFR2 e NOXI.

[00154] Portanto, ao todo, esses dados sustentam que a combinação da inibição de NOX1 e agentes antiangiogênicos tais como inibidores anti VEGF possibilitaria a obtenção de um efeito sinérgico para o tratamento de tumor.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Inibidor de NOX selecionado dentre um inibidor de NOXA4, um inibidor de NOX4/1 e um inibidor de NOX1 para uso no tratamento de cânceres de tumor sólido ou neoplasias hematológicas apresentando ou susceptíveis a apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento anti VEGF, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX4, NOX4/1 ou NOXI1 deve ser administrado em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer ou um agente antiangiogênico.

2. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é selecionado dentre um inibidor de NOX4 e um inibidor de NOX4/1 para uso em combinação com uma vacina contra câncer ou com pelo menos um inibidor do ponto de verificação imunológico.

3. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com um inibidor de PD-l.

4. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com uma vacina contra câncer selecionada de vacinas oncolíticas e antivírus simples do herpes.

5. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com agonistas de célula T CD8+, tais como a-CDA40, a-CD27, a-GITR, 0a-OX40 ou a-41BB.

6. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com terapias de transferência de célula T adotiva, incluindo linfócitos infiltrantes de tumor, células T receptoras de célula T e células T receptoras de antígeno quimérico.

7. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1,

caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é selecionado dentre um inibidor de NOX1 e um inibidor de NOX1/4 para uso em combinação com pelo menos um agente antiangiogênico.

8. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é selecionado dentre um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 de pirazolo piridina, um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 de pirazolino diona e um inibidor de NOX1 ou NOX4/1 de amido tiazol.

9. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é selecionado dentre um inibidor de NOX4 de benzoxazol e um de benzotiazol 2,5-dissubstituídos.

10. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 6, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 é um inibidor de NOX4/1 da Fórmula (1) o Ss ço: > % S ; fd &

DD em que Gi é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída tal como aminocarbonil alquila (por exemplo, fenilacetamida), opcionalmente substituída cicloalquila C3-C; alquila, heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída, aril alquila opcionalmente substituída tal como fenil alquila opcionalmente substituída tal como fenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, fenil metila ou 3-metil fenil metila ou 4- fluorobenzila ou 2-clorobenzila ou 4-clorobenzila ou 4-metil benzila ou 4- bromobenzila) e heteroaril alquila opcionalmente substituída tal como piridino alquila opcionalmente substituída tal como piridino-2-1l metila; G, é selecionado de H; alquila opcionalmente substituída; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou 4-fluorofenila ou 4-metoxifenila ou 4-nitrofenila ou 2-clorofenila ou 2-metil fenila ou 4-(trifluorometil) fenila ou 4-(trifluorometóxi) fenila ou 2,5- difluorofenila ou 2-metoxifenila); alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída, tal como benzotiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3- benzotiazol-2-ila) ou piridinila opcionalmente substituída (por exemplo, piridin-2-ila); alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-C;g opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída; alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; cicloalquila C3-C;g alquila opcionalmente — substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; G3 é selecionado de H; alquila opcionalmente substituída tal como metila ou etila; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila); alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril — alquenila — opcionalmente — substituída; —cicloalquila C3-C;g opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída; alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; cicloalquila C3-C;g alquila opcionalmente — substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; Ga é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída tal como pentila opcionalmente substituída (por exemplo, isopentila) ou heteroalquila opcionalmente substituída tal como metóxi opcionalmente substituído (por exemplo, 2-metoxietila); alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída tal como fenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, ácido metil ou benzil benzóico) ou fenil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-fenil etila, 4-metoxifenil etila); heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída tal como tiofenil alquila opcionalmente substituída tal como tiofenil metila opcionalmente substituída (por exemplo, tiofen-2-il metila) ou imidazolil alquila opcionalmente substituída tal como imidazolil etila opcionalmente substituída (por exemplo, imidazol-4-1l etila) ou indolil alquila opcionalmente substituída tal como indolil etila opcionalmente substituída (por exemplo, indol-3-il etila) ou furanil alquila opcionalmente substituída tal como furanil metila opcionalmente substituída (por exemplo, furan-2-il metila) ou benzodioxolil alquila opcionalmente substituída tal como benzodioxolil metila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3-benzodioxol-5-il metila) ou piridinil alquila opcionalmente substituída tal como piridinil metila opcionalmente substituída (por exemplo, piridino-3-il metila ou piridin-2-il metila); alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como morfolinila opcionalmente substituída (por exemplo, 5S-morfolin-4-ila) ou piperazinila opcionalmente substituída (por exemplo, 4-metil piperazinila) ou piperidinila opcionalmente substituída (por exemplo, 4-metilbenzila)-piperidin-4-ila); alquil cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída e cicloalquila C3-C;g alquila opcionalmente substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída tal como morfolinil alquila opcionalmente substituída tal como morfolinil propila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-(morfolin-4-il) propila), morfolinil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-morfolin-4-iletila) ou piperazinil alquila opcionalmente substituída tal como piperazinil etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-(4-acetilpiperazin-1-il) etila ou 2- (4-hexanoil piperazin-l-il) etila) ou pirrolidinil alquila opcionalmente substituída tal como pirrolidinil propila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-(2-oxopirrolidin-1-il) propila) ou tetra-hidrofuranil alquila opcionalmente substituída tal como tetra-hidrofuranil metila opcionalmente substituída (por exemplo, tetra-hidrofuran-2-il metila); Gs é selecionado de H, alquila opcionalmente substituída; alquenila opcionalmente substituída; alquinila opcionalmente substituída; arila opcionalmente substituída; alquil arila opcionalmente substituída; aril alquila opcionalmente substituída; heteroarila opcionalmente substituída; alquil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquila opcionalmente substituída; alquenil arila opcionalmente substituída; aril alquenila opcionalmente substituída; alquenil heteroarila opcionalmente substituída; heteroaril alquenila opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg opcionalmente substituída; heterocicloalquila opcionalmente — substituída; alquil cicloalquila C3-C; opcionalmente substituída; cicloalquila C3-Cg alquila opcionalmente substituída; alquil heterocicloalquila opcionalmente substituída e heterocicloalquil alquila opcionalmente substituída; assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos dos mesmos.

11. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 6, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de

NOX é um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 da Fórmula (II) G2

NANA sa = o e. (1) em que Ar é fenila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída por halógeno tal como cloro (por exemplo, 2- clorofenila) ou por alcóxi (por exemplo, metóxi); G, e G, são H; Go é selecionado de alquila C,-C« opcionalmente substituída (por exemplo, metila) e fenila opcionalmente substituída (tal como fenila opcionalmente substituída por halógeno tal como 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-fluorofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, fenila opcionalmente substituída por amino ou alquil amino ou alcóxi tal como 3-dimetilaminofenila, 2- tri-metil amino fenila, 3-metil amino fenila, 3- amino fenila, 4-metóxi fenila); G3 é selecionado de H, alquila Cr-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, metila, alquila C,-Cs substituída por alcóxi tal como metóxi etila tal como 2-metoxietila), heteroarila C,-C;s alquila opcionalmente substituída tal como piridinil alquila C,-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, piridinil metila opcionalmente substituída tal como piridinil-2-ilmetila, — piridinil-3-ilmetila, — 6-metoxipiridin-3-il = metila, 2- metoxipiridin-4-il metila) ou pirazinil alquila Cy-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, pirazinil-2-ilmetila) e alcóxi Cr-Cs alquil opcionalmente substituída tal como metóxi etila (por exemplo, 2 metoxietila) ou G, e G;3 formam juntos um anel de heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituída compreendendo dois átomos de nitrogênio e onde os dois nitrogênios são unidos através de uma porção de alquila C,-C3 opcionalmente substituída, assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

TIN

12. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações | a 6, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 da Fórmula (II) em que G, e G;3 formam juntos um anel de heterocicloalquila de 7 membros opcionalmente substituído compreendendo dois átomos de nitrogênio para formar o seguinte composto da Fórmula (1): Ss Gs

E Gs. o e1o

AZ A Los (O) em que Ar, G, e Gs são como aqui definidos; Gs, Gg a Gio são H; G; é selecionado de alquila C;-C« opcionalmente substituída tal como alquila C,-C;« opcionalmente substituída com fenila opcionalmente substituída (por exemplo, metila opcionalmente substituída com fenila opcionalmente substituída tal como benzila, metila opcionalmente substituída com fenila substituída por halógeno tal como 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, metila opcionalmente substituída com fenila substituída por alcóxi tal como 2-metoxibenzila, 3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila), aril alquila Cr-C; opcionalmente substituída tal como fenil alquila Cr-Cç« opcionalmente substituída (por exemplo, benzila, 2-clorobenzila, 3- clorobenzila, — 4-clorobenzila, — 2-metoxibenzila, — 3-metoxibenzila, — 4- metoxibenzila) e heteroaril alquila Cy-C« opcionalmente substituída tal como piridinil alquila Cy-Ck opcionalmente substituída (por exemplo, piridinil metila opcionalmente substituída tal como piridinil-2-ilmetila, piridinil-3- ilmetila) ou furanil alquila Cr-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, furanil metila opcionalmente substituída tal como furan-3-ilmetila) assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

13. Inibidor de NOX para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 8, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é um inibidor de NOXI1 ou NOX4/1 da Fórmula (UD): Nx o ia Rs SA Nas l >—N N=y

NÃ (ID) em que X é selecionado de CR' e N; Y é selecionado de CH ou N; A: é selecionado de -OCHR”-, -NR-CHRi-, -CHANRº*- e —-CH7-O-; R' é selecionado de H, halógeno e alquila C;-Cs opcionalmente substituída; R? é selecionado de H, halógeno (por exemplo, cloro, fluoro), alcóxi opcionalmente substituído tal como metóxi opcionalmente substituído (por exemplo, metóxi, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)]metóxi, piperidin-4-ilmetóxi) ou etóxi opcionalmente substituído (por exemplo, 2-(dimetilamino)etóxi, 2- hidróxi etóxi, l-fenil etóxi, 2-metóxi etóxi), alcóxi alquila Cr-Cçs opcionalmente substituída, alquila Cy-C« opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituída tal como alquila C;-Cs opcionalmente substituída amino (por exemplo, metil amino, tetra-hidro-2H-piran-4-il)]metil)amino, (1-metilpiperidin-4-il)]metil)amino, di- metil amino, etil amino opcionalmente substituído tal como 2-morfolino etil amino ou 2-(dimetilamino) etil amino ou metóxi etil amino, metil amino opcionalmente substituído tal como 1-metil-1H-imidazol-4-il metil amino ou 2-hidroxietil)amino, propil amino opcionalmente substituído tal como dimetilamino propil amino), heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, metilpiperazin-1- ila), alquila Cy-Cs heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como alquila C-Cç piperazina opcionalmente substituída (por exemplo, metilpiperazin-l-ila), amino alquila C;-Cs opcionalmente substituída, alcóxi alquila C1-Cs opcionalmente substituída, -O-Rº e -NRºR'º; Rô é um grupo da Fórmula -(CHR),-A2 ou R? forma com a porção CHR de A, um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída tal como uma fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou fenila substituída por halógeno tal como fluoro fenila substituída por alcóxi tal como metóxi) e heteroarila opcionalmente substituída tal como 1,3-di-hidro-1H- indenila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-(dimetilamino)-2,3-di- hidro-1H-inden-2-ila, 2,3-di-hidro-1 H-inden-2-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-1- ila) ou 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta piridinila opcionalmente substituída (por exemplo, 6,7-di-hidro-SH-ciclopenta[b]piridin-5-ila, 2-metilpiridin-3-1la, 5- metilpiridin-2-ila) ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1I-ila) ou 2,3-di-hidrobenzofuranila opcionalmente substituída (por exemplo, 2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila, 2,3-di- hidro-1H-inden-1-ila) ou tiadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila) ou isoxazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 5-metilisoxazol-3-ila) ou pirazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1H-pirazol-3-ila) ou imidazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1H-imidazol-2-ila) ou R? forma com a porção NRº de A, um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída e heteroarila opcionalmente substituída tal como isoindolinila opcionalmente substituída (por exemplo, isoindolin-2-ila, 1H-indol-1-ila)); n é um número inteiro de O a 4 (tal como O, 1, 2, 3 ou 4); Rº é selecionado de H e alquila opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída; A: é um anel opcionalmente substituído selecionado de arila opcionalmente substituída tal como fenila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi fenila, fluoro fenila, cloro fenila), heteroarila opcionalmente substituída tal como piridina opcionalmente substituída (por exemplo, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metil piridin-3-ila, 5-metil piridin-2-ila) ou pirazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-

ila, 1-metil-1 H-pirazol-3-ila) ou tiadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila) ou imidazolila opcionalmente substituída (e.g., I1H-imidazol-4-ila, 1-metil-1 H-imidazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-5-ila) ou 1,2 4-triazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-ila) ou isoxazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 1- ciclopropilisoxazol-3-ila) ou oxadiazolila opcionalmente substituída (por exemplo, 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ila) ou pirimidinila opcionalmente substituída (por exemplo, pirimidinil-2-ila); Rº é selecionado de H, alquila CC -Cs opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi metila, 3,3-difluoropirrolidin-1-il metila, 4- metilpiperazin-1-il metila, hidroxil metila) ou etila opcionalmente substituída ou propila opcionalmente substituída (por exemplo, metila, hidróxi metila, hidróxi etila, 2-propanolila, hidroxil isopropila), amino alquila Cr-Cs opcionalmente substituída tal como amino metila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetilamino metila, metilamino metila), alcóxi C1-Cs alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil metila opcionalmente substituída por exemplo pirrolidin alquila C,-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, 3,3-difluoropirrolidin-1-il metila) ou piperazina alquila C,-Cs substituída (por exemplo, 4-metilpiperazin-1-1l metila) ou heterocicloalquil etila por exemplo morfolino alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, morfolino metila, morfolino etila) ou pirrolidin alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, pirrolidin metila, pirrolidin etila), aminocarbonila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetil aminocarbonila), cicloalquila C;-Cg opcionalmente substituída tal como ciclopropila opcionalmente substituída e amino alquila C;-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, di-metil amino etila) ou amino metila opcionalmente substituída (por exemplo, di-metil amino metila); R$ é selecionado de H, alquila C;-Cs opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituída alquil amino opcionalmente substituída (por exemplo, dimetil amino) e hidróxi e em que grupos Rº são independentemente selecionados para cada unidade de repetição (CHRº); R? é selecionado de H, halógeno (por exemplo, flúor) e alquila C1-Csk opcionalmente substituída tal como metila; R$ é selecionado de H, alquila C;-Ck opcionalmente substituída tal como metila opcionalmente substituída ou etila opcionalmente substituída (por exemplo, metóxi etila, 2- (dimetilamino)etila, hidróxi etila), amino alquila Cy-C; opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, cicloalquila C7-C;g opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila Cr-Cs opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil metila opcionalmente substituída, por exemplo tetra-hidropiran alquila Cy-Cç opcionalmente substituída (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-ila) ou piperidina alquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metilpiperidin-4-1la), cicloalquila C;-C;g alquila C -Cs opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, amino alquila C;-Ck opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-(dimetilamino)etila); aril alquila Cr-Cs opcionalmente substituída e heteroaril alquila C;-C; opcionalmente substituída; Rº e R!º são independentemente selecionados de H, alquila Cr-Cç opcionalmente substituída tal como uma metila (por exemplo, 1-metil-1H- imidazol-4-il) metila) ou etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2- metóxi etila), amino alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetil amino etila) ou tal como amino propila opcionalmente substituída (por exemplo, dimetilamino)- propila), heterocicloalquila opcionalmente substituída tal como piperidina opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metilpiperidina), cicloalquila Cx Cg opcionalmente substituída, heterocicloalquil alquila Cy-Cs opcionalmente substituída tal como heterocicloalquil etila opcionalmente substituída por exemplo morfolino alquila C,-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, 2-

morfolino etila) ou heterocicloalquil metila opcionalmente substituída por exemplo tetra-hidrofurano alquila Cy-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, tetra-hidro-2H-piran-4-1l metila) ou piperidin alquila C;-Cs (por exemplo, I-metilpiperidin-4-1la) metil ou imidazolil alquila Cyr-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, 1-metil-IH-imidazol-4-il)]metil) cicloalquila CC; alquila CC; opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, alcóxi alquila C;-C« opcionalmente substituída tal como alcóxi etila opcionalmente substituída (por exemplo, 2-metóxi etila), aril alquila Cr-C; opcionalmente substituída e heteroaril alquila Cr-Cs opcionalmente substituída tal como heteroaril alquila C-Cs metila, por exemplo imidazolil alquila C;-Cs opcionalmente substituída (por exemplo, 1- metil-1IH-imidazol-4-il — metila), amino alquila CC; opcionalmente substituída tal como amino etila opcionalmente substituída ou amino propila opcionalmente — substituída (por exemplo, 2-(dimetilamino)etilay 2- (dimetilamino)propila); assim como tautômeros, isômeros geométricos, formas opticamente ativas, sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ativos dos mesmos.

14. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 da Fórmula (IV):

L N EO > o x av) em que o anel (A) representa um anel heterocíclico de 5 a 7 membros não aromático que é fundido ao grupo fenila; em que o dito anel heterocíclico de 5 a 7 membros contém um átomo de oxigênio do anel e opcionalmente um heteroátomo adicional do anel independentemente selecionado de oxigênio ou nitrogênio; em que o dito anel heterocíclico de 5 a 7 membros independentemente é não substituído ou mono- ou dissubstituído,

em que os substituintes são independentemente selecionados de:

* um substituinte oxo unido a um átomo de carbono do anel na posição alfa a um oxigênio do anel e/ou um átomo de nitrogênio do anel e 1 ou

* um alquila Cy3 unido a um átomo de nitrogênio do anel tendo uma valência livre; ou

* dois substituintes de flúor unidos ao mesmo átomo de carbono do anel;

L representa -NH-CO-* ou -CO-NH-*, em que os asteriscos (*) indicam a ligação que é ligada ao benzoxazol 1 a porção benzotiazol; X representa O ou S e

Y representa

-NR'R? em que R' representa alquila C14; alquila Co4 que é monossubstituída com di-(alquila Ci3)amino, hidróxi ou alcóxi Ci3; cicloalquila C3.5-L', em que L' representa uma ligação direta ou alquileno C1.3 e em que a cicloalquila C3.5 opcionalmente contém um átomo de oxigênio do anel e em que a dita cicloalquila C3.5 é não substituída ou monossubstituída com metila ou flúor ou um grupo piperidin-3-ila, piperidin-4-ila ou pirrolidin- 3-il, cujos grupos são substituídos no átomo de nitrogênio do anel com cicloalquila C3.s, em que o dito cicloalquila C3.5s opcionalmente contém um átomo de oxigênio do anel e R? representa hidrogênio, alquila Cr.3 ou cicloalquila C3.5 ou

Y representa uma heterociclila monocíclica de 4 a 7 membros saturada “selecionada de morfolin-4-ila,y 2-oxo-pirrolidin-lI-ilay 1,1- dioxidotiomorfolin-4-ila ou piperazin-l-ila opcionalmente monossubstituídas na posição 4 com oxetan-3-ila ou alquila C1.3 ou azetidin-l-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-l-ila; em que a dita azetidin-l-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-1- ila independentemente é não substituída ou substituída com:

* dois substituintes de flúor unidos ao mesmo átomo de carbono do anel; ou * um substituinte selecionado de fenila não substituída ou heteroarila não substituída ou de 6 membros; ou * um substituinte selecionado de hidróxi; alcóxi C13; -CO- alcóxi C14; di(alquila C1.3)amino e alquila C1.3 que é monossubstituída com di-(alquila C,.3)amino, hidróxi ou alcóxi C1.3; ou * dois substituintes, em que um dos ditos substituintes é alquila Ci, e o outro é independentemente selecionado de hidróxi ou di-(alquila C,. 3)amino; ou * um substituinte selecionado de morfolin-4-ila; 1,1- dioxidotiomorfolin-4-ila ou piperazin-l-ila que são opcionalmente monossubstituídas na posição 4 com alquila C13; * um substituinte selecionado de azetidin-l-ila, pirrolidin-1-ila ou piperidin-l-ila; em que os ditos grupos independentemente são não substituídos ou monossubstituídos com hidróxi ou dissubstituídos com metila e hidróxi; ou Y representa heterociclila saturada de 7 a 11 membros fundidos, ligados em ponte ou espiro-bicíclico contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, em que o dito átomo de nitrogênio é ligado à benzoxazol/à porção benzotiazol e em que a dita heterociclila opcionalmente contém um heteroátomo adicional do anel independentemente selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre; em que a dita heterociclila é não substituída ou substituída com: - dois substituintes oxo em um átomo de anel de enxofre do anel; ou - um substituinte de alquila Ci3 unido a um átomo de nitrogênio do anel tendo uma valência livre; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

15. Inibidor de NOX para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX é um inibidor de NOX4 ou NOX4/1 ou NOX1 selecionado do seguinte grupo: 2-(2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil)- 1 H-pirazolo[4,3- c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; 2-(2-clorofenil)-4-[3-(dimetilamino)fenil]-S-metil-1 H- pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; 4-(2-flúor-4-metoxifenil)-2-(2-metoxifenil)-5-(piridin-3- ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridino-3,6(2H,5H)-diona; (R)-3-metóxi-4-(2-morfolino-1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida; 10-benzil-2-(2-clorofenil)-2,3,8,9,10,11-hexahidro-1H- pirazolo[4',3':3,4] pirido[1,2-a][1,4]diazepina-1,5(7H)-diona; (S)-3-metóxi-4-(1-feniletóxi)-N-(5-(piridin-4-i1)-1,3,4- tiadiazol-2-11) benzamida; (R)-4-(2-hidróxi-1-feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin-4-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)benzamida e (R)-4-(2-(dimetilamino)-1-feniletóxi)-3-metóxi-N-(5-(piridin- 4-i1)-1,3 4-tiadiazol-2-il)benzamida.

16. Inibidor de NOX4 ou NOX4/1, caracterizado pelo fato de ser para uso de acordo com a reivindicação 1, em que o dito agente imunoterapêutico anticâncer é selecionado dentre uma vacina contra câncer tal como vacinas antivírus simples do Herpes tais como T-Vec (Imlygic, talimogene laherparepvec), um agente para imunoterapia celular adotiva, um inibidor do ponto de verificação imunológico tal como um inibidor de PD-1 tal como Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo)) ou um inibidor de PD-LI tal como Atezolizumab (Tecentriqqi, Avelumab (Bavencio), Durvalumab (Imfinzi) ou um inibidor CTLA-4 tal como Ipilimumab (Yervoy).

17. Inibidor de NOX1/4 ou NOX1 para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito inibidor de NOX1/4 ou NOX1I deve ser administrado em combinação com um agente antiangiogênico.

18. Inibidor de NOX1/4 ou NOX1 para uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito agente antiangiogênico é um agente anti VEGF selecionado de bevacizumab e sunitinib.

19. Inibidor de NOX4 ou de NOX4/1 ou de NOXI, caracterizado pelo fato de ser para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o câncer de tumor sólido, selecionado de câncer pulmonar (de célula pequena e de célula não pequena), câncer mamário, câncer ovariano, câncer cervical, câncer uterino, câncer da cabeça e pescoço, melanoma, carcinoma hepatocelular, câncer colônico, câncer retal, carcinoma colorretal, câncer renal, câncer prostático, gástrico, câncer brônquico, câncer pancreático, câncer da bexiga urinária, câncer hepático e câncer cerebral, em particular glioblastoma.

20. Inibidor de NOX4 ou de NOX4/1 ou de NOXI, caracterizado pelo fato de ser para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a neoplasia hematológica é um linfoma ou uma leucemia.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um inibidor de NOX4 ou um de NOX4/1 ou NOXI combinados com pelo menos um agente imunoterapêutico anticâncer e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

22. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o agente imunoterapêutico anticâncer é uma vacina contra câncer tal como vacinas antivírus simples do Herpes.

23. Inibidor de NOX4 ou de NOX4/1 ou de NOXI, caracterizado pelo fato de ser para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou uma formulação farmacêutica como definida na reivindicação 18, em que o agente imunoterapêutico anticâncer é um inibidor de PD-1 tal como Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo)).

24. Método para tratar um indivíduo sofrendo de um câncer de tumor sólido ou uma neoplasia hematológica, o dito câncer ou neoplasia apresentando ou susceptível de apresentar uma resistência à imunoterapia ou a um agente antiangiogênico, em particular a um tratamento antiVEGF, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI, em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer ou um agente antiangiogênico em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

25. Método para restaurar ou aumentar a responsividade à imunoterapia anticâncer, em particular restaurar a sensibilidade ao tratamento imunoterapêutico, notavelmente mudando tumores frios para um estado quente, em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI1 ou uma formulação farmacêutica dos mesmos em combinação com um agente imunoterapêutico anticâncer em um indivíduo em necessidade dos mesmos.

26. Método para restaurar ou aumentar a responsividade à antiangiogênese anticâncer, em particular restaurar a sensibilidade ao tratamento anti VEGF ou prevenir a resistência ao tratamento antiVEGF em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende administrar uma quantidade eficaz de um ou mais inibidores de NOX4 ou NOX4/1 ou NOXI ou uma formulação farmacêutica dos mesmos em combinação com um agente antiangiogênico em um indivíduo em necessidade dos mesmos.