JP2023543197A - Ｃｓｆ１ｒキナーゼ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療する医薬または免疫調節におけるその使用を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月２３日に提出された、中国特許出願２０２０１１００７６８９．２号の優先権を主張しており、当該出願のすべての内容は引用によって全体として本明細書に組み込まれ、すべての目的に使用される。

本発明は、一般的に、医薬分野に関するものであり、具体的には、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害薬およびそのＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患の治療または腫瘍免疫抑制状態の改善における（ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤医薬としての）使用に関するものである。

機能性全体として分離することのできない腫瘍微小環境は腫瘍の進行に重要な役割を果たしている。微小環境中の多くの間質細胞、例えば腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ）、樹状細胞（ＤＣ）、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、線維芽細胞、キラーＴ細胞などは、腫瘍細胞との相互作用を通じて腫瘍の進行を促進する。

その中、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ：ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）は重要な微小環境間質細胞であり、ある腫瘍組織中のマクロファージの割合は５０％に達し、神経膠腫中のマクロファージは腫瘍重さの３０％以上を占める。マクロファージは生体内で最も重要な抗原提示細胞であり、腫瘍発展の各段階に存在し、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ）と呼ばれる。古典的活性化マクロファージ（Ｍ１型）は生体内の固有免疫と適応免疫に広く関与し、抗原提示作用を発揮し、腫瘍に対して明らかな殺傷と阻害の作用を有し、代替活性化マクロファージ（Ｍ２型）は免疫抑制作用を発揮し、腫瘍の成長促進、血管新生促進および浸潤と転移に重要な役割を果たしている。マクロファージコロニー刺激因子（ＣＳＦ１）は古典的腫瘍促進因子であり、マクロファージを腫瘍領域まで募集することができ、腫瘍細胞とマクロファージの相互作用を促進し、さらに微小環境中に各種の腫瘍の進行を促進する成長因子（例えばＶＥＧＦ、マトリックスメタロプロテアーゼなど）を放出させ、それによって腫瘍の成長と転移を促進する。ＣＳＦ１はその唯一の細胞表面受容体ＣＳＦ１Ｒと結合することによって生物学的効果を発揮する。ＣＳＦ１はその受容体ＣＳＦ１Ｒと結合した後、シグナルカスケード反応を誘発し、下流の複数のシグナル経路を活性化することによってその機能を発揮する。研究により、ＣＳＦ１とＣＳＦ１Ｒは多種の悪性腫瘍で異常に上昇し、腫瘍の発生、進行や不良予後と密接に関連していることが明らかになった。そのため、ＣＳＦ１Ｒは腫瘍微小環境腫瘍関連マクロファージを制御する重要な標的になり、ＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤の研究開発は日増しに注目されている。

現在、多くのＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤が臨床研究開発の段階にあり、速く発展する選択的ＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、Ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ（ペキシダルチニブ、ＰＬＸ３３９７とも呼ばれる）とＢＬＺ９４５が含まれる。ＰＬＸ３３９７は２０１９年８月に腱鞘巨細胞腫（ＴＧＣＴ）の治療薬として承認された。ＴＧＣＴはＣＳＦ１の過剰発現による良性軟組織腫瘍である。ＰＬＸ３３９７はＣＳＦ１Ｒ阻害剤として、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒシグナル経路を遮断することにより腫瘍中のＴＡＭｓの数を減少させ、そしてＴＡＭｓの再分極化を誘導し、Ｍ２型ＴＡＭｓの数を減少させ、ＣＳＦ１Ｒが非常に有望な腫瘍治療標的であることを実証した。しかし、この医薬の毒性や副作用は比較的に大きく、医薬ラベルに黒枠の警告が添付され、この医薬は厳重かつ潜在的な致命的肝損傷のリスクがあることを示唆した。また、市販薬のＰａｚｏｐａｎｉｂ（パゾパニブ）、Ｉｍａｔｉｎｉｂ（イマチニブ）、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ（スニチニブ）などもＣＳＦ１Ｒ阻害活性を有することが報告されているが、これらはいずれも広範なスペクトラム阻害剤であり、ＣＳＦ１Ｒを標的化することにより確定された臨床適応症はない。また、腫瘍の治療には選択性の高いＣＳＦ１Ｒ阻害剤も承認されていない。ＣＳＦ１Ｒを標的とし、高発性固形腫瘍に用いる安全で有効な医薬の研究開発はまだ成功していないことがわかる。したがって、臨床ニーズに応えるためには、さらなる研究が必要である。

ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１／抗ＰＤ－Ｌ１抗体を代表とする免疫チェックポイント薬は、過去１０年間の癌治療の中で最も重要な発展であり、このような免疫療法は抗腫瘍免疫力を修復し、免疫逃避を逆転させ、腫瘍細胞死を促進し、その適応は拡大し、これまでの標準的な治療法を多く再構築してきた。しかし、免疫系が過剰に活性化されている可能性があり、それによって引き起こされる免疫関連の有害事象が増加していることも見逃せない。抗ＣＴＬＡ－４抗体であるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）治療を受けた患者の最大６０％は免疫関連有害事象を発症することが報告されており、そのうち１０～３０％が重症（レベル３－４）の免疫関連有害事象であり、また、用量依存性があり、抗ＰＤ－１抗体治療を受けた患者の約１０％は、疲労、頭痛、関節痛、皮疹、かゆみ、肺炎、下痢および／または結腸炎、肝炎や内分泌疾患などを含むレベル３以上の免疫関連有害事象を発症する。抗ＣＴＬＡ－４抗体と抗ＰＤ－１抗体の併用投与は、免疫関連有害事象の発生率と重症度を増加させる。抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）による治療を受けた一部の患者に輸液関連反応が見られ、重症度は主にレベル１－３である。通常、これらの不良反応は用量と相関し、用量を下げることは不良反応を下げるまたは軽減することができるが、抗腫瘍薬効の低下を引き起こすことが多い。どのように免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強するか、あるいは低用量条件下で抗腫瘍作用を発揮させるかは早急に解決すべき技術的課題である。

中国特許出願２０２０１１００７６８９．２号

中国特許２０１４１００６２２０９．０号（ＣＮ１０４８６０８８５Ｂ、当該特許のすべての内容は引用により全体として本明細書に組み込まれ、すべての目的に使用される）は、一般式（Ａ）の化合物、特に式（Ｉ）で示される構造を有する化合物が開示されている。

ＣＮ１０４８６０８８５Ｂにおいて、これらの化合物は、腫瘍細胞の血管新生を阻害し得る、優れた活性を有するＶＥＧＦＲ阻害剤として報告されている。本願発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物を代表として研究開発を進めてきたが、このような化合物はＣＳＦ１Ｒキナーゼの強力な阻害剤でもあり、腫瘍関連マクロファージを阻害し、ＣＤ８^＋Ｔ細胞を活性化し、腫瘍免疫抑制性微小環境に拮抗し、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強し、多数のヒト由来またはマウス由来細胞皮下移植腫瘍モデルおよび脳同所性移植腫瘍モデルにおいて有意な薬効を示すことを見出した。

現在の臨床研究により、ＣＳＦ１Ｒ選択的阻害剤はＴＡＭｓに作用して抗腫瘍作用を発揮できるが、単剤使用時に腫瘍の成長を強い効果で阻害することは困難であり、併用投与はこのような阻害剤の抗腫瘍薬効を高める有効な策略であることが示された。また、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ標的医薬には薬効が持続しにくい欠陥が存在し、その重要な原因の１つは腫瘍の微小環境中でＴＡＭｓがＶＥＧＦなどの血管新生促進因子と酵素を産生し、腫瘍の新生血管の産生を促進し、それによってＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ標的医薬の治療作用を著しく低下させることである。これに基づき、多くの研究により、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ標的医薬とＣＳＦ１Ｒ標的医薬の併用は抗腫瘍作用を効果的かつ相乗的に発揮できることが明らかになった。これにより、ＶＥＧＦＲとＣＳＦ１Ｒを同時に標的化する選択的阻害剤の開発は間違いなく重要な価値があり、腫瘍の血管新生の阻害と腫瘍の微小環境のＴＡＭｓ機能の阻害という二重の作用を持つだけでなく、微小環境のＴＡＭｓによるＶＥＧＦＲ標的医薬の治療効果の減弱を有効に回避できる。したがって、ＶＥＧＦＲ／ＣＳＦ１Ｒ二重標的阻害剤を開発することは、腫瘍治療のための新しい治療戦略を提供することが期待される。

一般に、本発明は、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤として、一般式（Ａ）の範囲内の化合物またはその薬学的に許容される塩の、薬学的使用、疾患治療方法、医薬組成物およびその使用などを含む、様々な使用を提供する。具体的な内容は、次の態様で説明されている。

本発明の一般式（Ａ）の化合物は以下のとおりである。
［式中、
Ｒ_１はナフタレン環上の５～８位におけるいずれかの位置にあり、その構造が以下のとおりであり、
ここで、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、
はナフタレン環上の１～４位におけるいずれかの位置にあり、
Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンである。］。

一般式（Ａ）的いくつかの実施形態において、Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～６員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれ、Ｒ_２は水素、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
一般式（Ａ）的いくつかの実施形態において、Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれる。

いくつかの実施形態において、一般式（Ａ）の化合物は、具体的には、下記一般式（Ｂ）で示される化合物である。
［式中、
はナフタレン環上の１～４位におけるいずれかの位置にあり、
Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンであり、
ＺはＣ（Ｒ_５）＝ＣＨ、ＳまたはＯであり、
ＹはＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_６）またはＣＨ＝Ｎであり、
Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、Ｒ_６は水素、ピラゾリル、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。］。

一般式（Ｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれ、Ｒ_６は水素、ピラゾリル、メチルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシエチルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。

いくつかの実施形態において、一般式（Ａ）の化合物は、具体的には、下記一般式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）で示される化合物である。
［式中、
はナフタレン環上の１位または２位にあり、
Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、から選ばれＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロおよびハロゲンであり、
Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンであり、
Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、
ＶはＳまたはＯであり、
ＷはＮまたはＣ（Ｒ_７）であり、
Ｒ_７は水素、ピラゾリル、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。］。

一般式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）のいくつかの実施形態において、Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシから選ばれ、Ｒ_７は水素、ピラゾリル、メチルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシエチルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。）

１つの具体的な実施形態において、一般式（Ａ）化合物は下記式（Ｉ）で示される化合物（本願明細書では、「化合物Ｉ」とも呼ばれ、本発明のリーディング化合物（ｌｅａｄｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である）。

一態様によれば、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療する医薬（ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤医薬として）の製造における使用を提供する。

本発明に係るＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は、癌または腫瘍、過形成、免疫障害、炎症などを含む。いくつかの実施形態において、前記疾患は癌または腫瘍である。いくつかの具体的な実施形態において、癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍またはＴＡＭｓが豊富な腫瘍である。いくつかのより具体的な実施形態において、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病、腱鞘巨細胞腫などを含み、ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、免疫調節薬の製造における使用を提供する。いくつかの実施形態において、免疫調節は免疫増強である。いくつかの具体的な実施形態において、免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善である。いくつかのより具体的な実施形態において、腫瘍免疫抑制状態の改善はＭ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、および／または腫瘍免疫微小環境の再形成である。

別の態様によれば、また、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、Ｍ２型偏りのマクロファージ増殖を阻害するための医薬の製造における使用を提供する。

別の態様によれば、また、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍を治療または阻害するための医薬の製造における使用を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強するための医薬の製造における使用を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬と併用するための抗腫瘍薬の製造における使用を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

さらに、上記の使用では、前記医薬は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含有する。

本発明の医薬の投与方式は特に制限されず、代表的な投与方式は、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。このような場合、本発明の医薬は、臨床的に許容される各種の剤形、例えば経口剤形、注射剤形、局所投与剤形または外用剤形などに製造され得る。

本発明の医薬は、臨床的に単独で使用してもよく、他の治療成分と併用してもよい。いくつかの実施形態において、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤から選ばれる。いくつかの実施形態において、本発明の医薬は免疫チェックポイント薬と併用してもよい。いくつかの具体的な実施形態において、免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などを含む。臨床的に使用しやすくするために、本発明に係る一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、他の治療成分と組合せて複合医薬または医薬組合せ製品に製造されてもよい。いくつかの実施形態において、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤である。いくつかの具体的な実施形態において、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬である。いくつかのより具体的な実施形態において、免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の本発明の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする個体に投与することを含む前記医薬の使用方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。

別の態様によれば、本発明は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする個体に投与することを含むＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患の治療方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。本発明に係るＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍、過形成、免疫障害、炎症などを含む。いくつかの実施形態において、前記疾患は癌または腫瘍である。いくつかの具体的な実施形態において、癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍、またはＴＡＭｓが豊富な腫瘍である。いくつかのより具体的な実施形態において、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病、腱鞘巨細胞腫などを含み、ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体に投与することを含む免疫調節方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。いくつかの実施形態において、免疫調節は免疫増強である。いくつかの具体的な実施形態において、免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善である。いくつかのより具体的な実施形態において、腫瘍免疫抑制状態の改善はＭ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、および／または腫瘍免疫微小環境の再形成である。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍の治療または阻害を必要とする個体に投与することを含む免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍の治療または阻害方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を、免疫チェックポイント薬による腫瘍治療を受けているまたは受けようとする個体に投与することを含む免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効の増強方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント薬はＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩および免疫チェックポイント薬と併用して、治療または阻害腫瘍を必要とする個体に投与することを含む腫瘍の治療または阻害方法を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

なお、本発明に係る併用投与は、２種以上の医薬活性成分を単一の医薬組成物に製造して投与するか、または２種以上の医薬活性成分をそれぞれ個別の医薬組成物に製造して、同時または順次投与することを含む、医薬併用の任意の適切な方式を含む。

別の態様によれば、また、本発明は、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤としての、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を提供する。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、被験者のＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療するために使用される、医薬組成物を提供する。本発明に係るＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は、癌または腫瘍、過形成、免疫障害、炎症などを含む。いくつかの実施形態において、前記疾患は癌または腫瘍である。いくつかの具体的な実施形態において、癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍またはＴＡＭｓが豊富な腫瘍である。いくつかのより具体的な実施形態において、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病、腱鞘巨細胞腫などを含み、ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は、神経膠腫、転移性脳腫瘍または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫調節に用いる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫調節は免疫増強である。いくつかの具体的な実施形態において、前記免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善である。いくつかのより具体的な実施形態において、前記腫瘍免疫抑制状態の改善はＭ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、および／または腫瘍免疫微小環境の再形成である。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、Ｍ２型偏りの極性化表現型のマクロファージ増殖を阻害するために使用される医薬組成物を提供する。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍を治療または阻害するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。いくつかの実施形態において、前記腫瘍は、神経膠腫、転移性脳腫瘍または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。いくつかの実施形態において、腫瘍は、神経膠腫、転移性脳腫瘍または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫チェックポイント薬と併用して、個体において腫瘍を治療または阻害するための医薬組成物を提供する。前記個体は哺乳類、例えばヒトであってもよい。いくつかの実施形態において、前記免疫チェックポイント薬は、好ましくは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、神経膠腫、転移性脳腫瘍または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の態様によれば、また、本発明は、治療有効量の前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩と、他の治療成分とを含み、被験者のＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療または阻害する複合医薬または医薬組合せ製品を提供する。

本発明に係るＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍、過形成、免疫障害、炎症などを含む。いくつかの実施形態において、前記疾患は癌または腫瘍である。いくつかの具体的な実施形態において、癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍、またはＴＡＭｓが豊富な腫瘍である。いくつかのより具体的な実施形態において、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病、腱鞘巨細胞腫などを含み、ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤である。いくつかの実施形態において、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬である。いくつかの具体的な実施形態において、免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体などである。

なお、本発明の医薬組合せ製品は、２種以上の医薬活性成分を単一の医薬組成物として配合した製品形態だけでなく、例えば２種以上の医薬活性成分を別々の医薬組成物として別々に配合し、製品において物理的に分離した形で存在するようなセット製品形態も含む。

本発明に係る治療有効量とは、薬学的に有効と考えられる投与量、すなわち、重大な副作用を生じることなく病状を有意に改善するのに十分な活性化合物の量をいう。１日投与量は、体重６０ｋｇのヒトの場合、通常０．０１～２０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇ、５～５００ｍｇまたは５～２００ｍｇである。例示的な有効用量は、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇである。好ましくは、上記１日投与量は、一般式（Ａ）～（Ｆ）で示される化合物、特に化合物Ｉに換算されてもよい。１日１回の単用量投与でも、１日に複数回に分けて投与しても、間隔をあけて投与してもよい。抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与量は、特定の抗体の種類、癌の種類および進行段階などに応じて異なり、１回投与量は０．５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１～２０ｍｇ／ｋｇとしてもよく、例えば、体重６０ｋｇのヒトの場合、１回投与量は通常、１ｍｇ～１８００ｍｇ、例えば５０ｍｇ～１２００ｍｇ、または１００ｍｇ～９００ｍｇ、１５０ｍｇ～６００ｍｇまたは２００ｍｇ～５００ｍｇとしてもよい。例示的な１回投与量は、例えば、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２１０ｍｇ、２４０ｍｇ、２７０ｍｇ、３００ｍｇ、３３０ｍｇ、３６０ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１２００ｍｇなどであり、間隔投与は、例えば、３日に１回、５日に１回、１週間に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、６週間に１回など、例えば、３～７日に１回、または１～６週間に１回の頻度で投与する。具体的な用量と投与頻度は投与経路、患者の健康状態などの要素を考慮しなければならず、これらは熟練医師が通常の技能に基づいて判定できることである。前記投与方式は特に限定されるものではなく、代表的な投与方式としては、経口、腫瘍内、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下投与）および局所投与が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書の文脈において、前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍とは、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒが高発現または高活性化した癌または腫瘍をいう。前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒは高発現または高活性化したとは、「当業者が当該技術分野の従来の検出方法（酵素結合免疫吸着測定法、免疫組織化学、フローサイトメトリー、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ、組織チップ、遺伝子検査等の方法が挙げられるが、これらに限定されない）を用いて癌または腫瘍の組織および／または細胞におけるＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの発現レベルまたは活性化レベルを検出することをいう。その発現レベルまたは活性化レベルは、通常レベルの１３０％以上、好ましくは１５０％以上、好ましくは１７５％以上、好ましくは２００％以上、好ましくは２５０％以上、または好ましくは３００％以上である。前記通常レベルは、一般集団の対応する組織および／または細胞におけるＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの発現レベルまたは活性化レベルであってもよく、同一患者の癌周囲組織および／または細胞におけるＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒの発現レベルまたは活性化レベルであってもよい。

本明細書の文脈において、前記ＴＡＭｓが豊富な腫瘍とは、腫瘍組織にＴＡＭｓが豊富に浸潤している腫瘍を指し、当業者は該技術分野の従来の検出方法（酵素結合免疫吸着測定法、免疫組織化学、フローサイトメトリー、Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ、組織チップ、遺伝子検査等の方法が挙げられるが、これらに限定されない）を用いて、ＴＡＭｓの表面マーカーを検出するか、またはＴＡＭｓの計数を行い、腫瘍組織におけるＴＡＭｓの表面マーカーの発現レベルが、癌周囲組織における対応する表面マーカーの発現レベルと異なるか、またはＴＡＭｓ計数が癌周囲組織の１３０％以上、好ましくは１５０％以上、好ましくは１７５％以上、好ましくは２００％以上、好ましくは２５０％以上、または好ましくは３００％以上である場合には、ＴＡＭｓ浸潤が豊富であると認められ、前記腫瘍はＴＡＭｓが豊富な腫瘍であると認められる。マクロファージの代表的なマーカー（例えばＦ４／８０）に加えて、ＴＡＭｓの表面マーカーは、一般的なＴＡＭｓ表面マーカー、腫瘍誘発マクロファージの表面マーカー、腫瘍阻害マクロファージの表面マーカーが挙げられるが、これらに限定されない。前記一般的なＴＡＭｓ表面マーカーは、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ６８および／またはＣＤ１１ｂなどが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくはＣＤ６８および／またはＣＤ１１ｂである。前記腫瘍誘発マクロファージの表面マーカーは、ＣＤ２０６、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ１、ＣＤ１１５、ＰＰＡＲＧ、ＡＲＧ１、ＣＤ１６３、ＣＤ３０１、Ｄｅｃｔｉｎ－１、ＰＤＬ２、Ｆｉｚｚ１、ＣＤ２０４、ＰＤ－Ｌ１、Ａｒｇｉｎａｓｅ－Ｉ、ＹＭ１、ＭＧＬ２、Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ、ＭＭＰｓまたはＣＣＲ２などが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくはＣＤ２０６である。前記腫瘍阻害マクロファージの表面マーカーは、ＩＬ１ａ、ＩＬ１ｂ、ＩＬ６、ＮＯＳ２、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＭＨＣ－ＩＩ、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ６４、ＨＬＡ－ＤＲ（ＣＤ７４）またはＣＤ１６９などが挙げられるが、これらに限定されず、好ましくはＣＤ８６および／またはＭＨＣ－ＩＩである。前記表面マーカーの発現レベルに差があるとは、前記表面マーカーが一般的なＴＡＭｓの表面マーカーである場合、腫瘍組織における前記表面マーカーの発現レベルが、癌周囲組織における対応する表面マーカーの発現レベルの１３０％以上、好ましくは１５０％以上、好ましくは２００％以上であり、前記表面マーカーが腫瘍誘発マクロファージの表面マーカー（例えば、ＣＤ２０６など）である場合、腫瘍組織における前記表面マーカーの発現レベルが、癌周囲組織における対応する表面マーカーの発現レベルの１３０％以上、好ましくは１５０％以上、好ましくは２００％以上であり、好ましくは、前記表面マーカーが腫瘍阻害マクロファージの表面マーカー（例えば、ＣＤ８６および／またはＭＨＣ－ＩＩなど）をさらに含む場合、腫瘍組織における前記腫瘍阻害マクロファージの表面マーカーの発現レベルが、癌周囲組織における対応する表面マーカーの発現レベルの８０％以下、好ましくは５０％以下であることを意味する。

本願明細書において、腫瘍が免疫チェックポイント薬に非感受性であると記載されている場合、前記腫瘍が免疫チェックポイント薬の通常の投与量で治療した場合に、腫瘍阻害率が５０％未満であることを意味する。通常の用量範囲の下限用量の免疫チェックポイント薬を用いて治療した場合の腫瘍阻害率は、３０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満であることが好ましい。本発明の一実施形態において、前記腫瘍阻害率は腫瘍体積阻害率ＴＧＩ（％）で表され、計算式はＴＧＩ（％）＝１００×｛１－［（Ｖ最終治療日－Ｖ０日目）／（Ｖ対照最終日－Ｖ対照０日目）］であり、ここで、Ｖは腫瘍体積であり、計算式はＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅である。

本明細書の文脈において、抗ＰＤ－１抗体は、ＣＤ２７９、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、トリパリマブ、シンチリマブ、カムレリズマブ、ティスレリズマブなどが挙げられるが、これらに限定されない。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＤ２７４、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明に係る数値または数値範囲は、例えば、前記数値または数値範囲の±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％など、当業者が許容する範囲内で変動することができる。

本発明に係る「被験者」、「患者」、「個体」は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、猫、サル、犬、馬、ブタなど）およびヒトが挙げられるが、これらに限定されない動物界のすべてのメンバーを含む。本発明に係る被験者は、ヒトであることが好ましい。明示されていない限り、用語「患者」、「被験者」、または「個体」は、交換して使用することができる。

本明細書の文脈において、前記一般式（Ａ）～（Ｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、特に限定されず、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ピクリン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メチルスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などが好ましく含まれる。

本発明では、前記アルキルは、好ましくは脂肪族アルキルであり、直鎖アルキル、分岐アルキル、スピロシクロアルキル、架橋シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アルコキシアルキル、アルコキシアシルアルキル、シクロアルキルアルキルであってもよく、非限定的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロパニル、シクロブタニル、シクロペンタ二ル、シクロヘキサニル、アリル、プロパルギル、シクロブテニル、シクロヘキセニルを含み、「Ｃ１～Ｃ８」のような表現は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有する対応する基を意図しており、例えば、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、５個、６個、７個または８個の炭素原子を有するアルキルを意味し、「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」は、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。

本発明では、前記シクロアルキルは、飽和または部分的不飽和の単環または多環の環状炭化水素置換基であってもよく、ここで、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、シクロアルキルは３～１０個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどを含む。多環式シクロアルキルは、スピロ環、縮合環、架橋環のシクロアルキルを含む。

前記ヘテロ芳香族基とは、１～４個のヘテロ原子と５～１４個の環原子とを含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、および窒素を含む。ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、テトラゾリルなどの５員または６員のものであることが好ましい。前記ヘテロアリールは、アリール、複素環またはシクロアルキル環に縮合することができ、ここで、母体構造に結合する環はヘテロアリール環である。

特に断らない限り、本願明細書に記載された構造式は、すべての互変異性形態、光学異性形態、および立体異性形態（例えばアステレオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または配座異性体）、例えば、非対称中心を含むＲ、Ｓ配座、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体、および（Ｚ）、（Ｅ）の配座異性体を含むことを意図している。したがって、本発明に係る化合物の単一の立体化学異性体、互変異性体、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体または互変異性体の混合物は、すべて本発明の範囲に属する。

「互変異性体」という用語は、異なるエネルギーを持つ構造異性体が低エネルギー障壁を超えて相互に変換できることを意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトンシフト）は、１Ｈ－インダゾールと２Ｈ－インダゾール、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールと３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾールのようなプロトン移動による互変を含み、価数互変異性体は、結合した電子のいくつかの再結合による互変を含む。

本発明に係るｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの研究によれば、以下のことが示される（以下の実施例の詳細な結果を参照する）。
（１）本発明に係る化合物Ｉは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性を有意に阻害することができる。
（２）本発明に係る化合物Ｉは、ＣＳＦ１刺激マウス由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの増殖を有意に阻害し、ＣＳＦ１刺激ＣＳＦ１Ｒのリン酸化および下流シグナル分子ＡＫＴの活性化を用量依存的に阻害することができ、ＣＳＦ１Ｒの阻害により初代マクロファージの増殖を効果的に阻害することが示された。
（３）本発明の化合物Ｉは、神経膠腫細胞株Ｕ８７ＭＧヌードマウス移植腫瘍モデルおよび結腸直腸癌細胞株ＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍モデルの腫瘍組織内のマクロファージマーカーＦ４／８０およびＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の発現を有意に阻害することができ、化合物ＩはＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤としてＣＳＦ－１誘導マクロファージの生存を阻害し、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型を逆転させることにより抗腫瘍活性を発揮することが示された。

（４）ｉｎ ｖｉｖｏ薬効実験の結果、被験物質化合物Ｉの１０ｍｇ／ｋｇ群は、１日２回、３週間連続して経口投与でヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧヌードマウス皮下移植腫瘍の成長を有意に阻害し、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは１１．９１％であったが、同様に投与した陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇでは、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは３０．２７％であり、このモデルでは、Ａｘｉｔｉｎｉｂよりも化合物Ｉの腫瘍成長阻害効果が有意に優れていた。被験物質化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ群では、１日２回、３週間連続して経口投与でヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長を有意に遅らせ、しかも阻害効果は投与量の増加によって増加し、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージはそれぞれ１７．３８％、３１．２７％および４２．７０％であり、その中で、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ群では、マウスに担持した腫瘍は実験治療３週間の間に成長はほぼ完全に停滞し、陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群より有意に優れた（２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは４８．８８％）。

（５）マウス星細胞腫ＤＢＴ免疫正常マウス腫瘍モデルに対して、化合物Ｉの５ｍｇ／ｋｇ単剤では、腫瘍に対して有意な阻害活性がない。抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単剤群は、腫瘍の成長に対して一定の阻害作用があったが、腫瘍は依然として緩慢な成長を続けた。抗ＰＤ－１抗体に化合物Ｉを併用して５ｍｇ／ｋｇを１日２回投与したところ、腫瘍の成長は有意に阻害され、腫瘍の体積はほとんど増加せず、実験終了時点では、併用群と抗ＰＤ－１抗体単剤群で有意差が認められた。その結果、化合物Ｉを併用することは、ＤＢＴ腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１抗体の腫瘍阻害作用を増強できることが示された。また、フローサイトメトリーの結果、併用群では、腫瘍組織におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞の数はブランク対照製剤群（空試験用製剤群）と抗ＰＤ－１抗体単剤群と比べ、有意に上昇し、化合物Ｉが腫瘍阻害性免疫微小環境を逆転できることを示唆した。

（６）Ｕ８７ＭＧ脳同所性移植腫瘍モデルにおいて、化合物Ｉの各実験治療群では、程度が異なるが、マウスの生存期間はすべて延長し、その中、４０ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇ群では、生存期間中央値はそれぞれ５８．５日間と５４．０日間であり、いずれも陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群より有意に延長した（４１．０日間）。
（７）臨床試験の初期治療効果の結果、化合物Ｉは神経膠腫、特に高位神経膠腫などの固形腫瘍に対して良好な治療効果を示した（具体的なデータは本願明細書には示されていない）。

以上の研究結果から、本発明に係る化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、腫瘍微小環境を再形成することにより、腫瘍免疫抑制状態を改善し、抗腫瘍治療効果を発揮し、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強することができ、臨床の応用将来性が期待できる。

ＢＭＤＭ中のＣＳＦ１Ｒリン酸化および下流シグナル経路に対する化合物Ｉおよび対照化合物ＰＬＸ３３９７の影響である。 Ｕ８７ＭＧヌードマウス移植腫瘍の場合のマクロファージの数と極性に対する化合物Ｉの阻害作用であり、ＡはＦ４／８０の免疫組織化学的な定量統計分析図であり、ＢはＣＤ２０６の免疫組織化学的な定量統計分析図である。 ＨＴ－２９ヌードマウス移植腫瘍の場合のマクロファージの数と極性に対する化合物Ｉの阻害作用であり、そのＡ図はＦ４／８０の免疫組織化学的な定量統計分析図であり、そのＢ図はＣＤ２０６免疫組織化学的な定量統計分析図である。 化合物Ｉの免疫チェックポイント薬に対する感受性向上作用である。そのＡ図は化合物Ｉと抗ＰＤ－１抗体の併用によるマウス神経膠腫ＤＢＴ皮下移植腫瘍の成長阻害作用であり、そのＢ図は腫瘍組織中のＣＤ８^＋Ｔ細胞の含有量に対する化合物Ｉと抗ＰＤ－１抗体の併用の影響である。 Ｕ８７ＭＧ脳同所性担癌マウスの生存期間に対する化合物Ｉの影響である。

以下では、具体的な実施例を参照して本発明についてさらに説明する。なお、これらの実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するためには使用されない。以下の実施例に具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、一般的な条件に従うか、製造業者が提案する条件に従う。

実験材料の出所または製造
化合物Ｉ：上海潤石医薬科技有限公司にで自製された。
陽性対照化合物、実験に使用した試薬、原料はすべて商業的に購入したか、自ら製造した。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の被験物質（化合物Ｉと陽性対照化合物）の製造方法：計量後にＤＭＳＯを加えて１０^－２ｍｏｌ／Ｌに溶解し、使用時に必要な濃度に希釈した。

ｉｎ ｖｉｖｏ実験の被験物質化合物Ｉ製剤は、次のように処方されて製造される。

実施例１：ＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性に対する化合物Ｉの影響
１．ＥＬＩＳＡ方式
酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）_４：１を、カリウムイオンを含まないＰＢＳ（１０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．２～７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、マイクロタイタープレートを被覆し、３７℃で１２～１６時間反応させ、Ｔ－ＰＢＳ（０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含むカリウムイオンを含まないＰＢＳ）でプレートを洗浄し、乾燥して使用に備えた。反応緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、５０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭ ＭｎＣｌ_２、０．２ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、１ｍＭ ＤＴＴ）で希釈したＡＴＰ溶液（最終濃度は５μＭ）、被検化合物または溶媒対照、および組換えＣＳＦ１Ｒキナーゼタンパク質をウェル当たり順に加えて、反応を開始させた。３７℃で１時間反応させ、Ｔ－ＰＢＳでプレートを洗浄した後、抗体ＰＹ９９希釈液を加え、３７℃のシェーカーにて０．５時間反応させ、Ｔ－ＰＢＳでプレートを洗浄した。ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス二次抗体希釈液を加えて、３７℃で０．５時間反応させ、プレートを洗浄した後、２ｍｇ／ｍＬのＯＰＤ発色液（０．０３％Ｈ_２Ｏ_２含有の０．１Ｍ クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈）を加え、２５℃で１～１０分間遮光反応を行い、最後に、２Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４を加えて反応を停止し、波長調整可能なマイクロプレートリーダを用いてプレートを読み取り、波長は４９０ｎｍであった。阻害率は以下のように計算される。
ＩＣ_５０値はマイクロプレートリーダにランダムに付属するソフトウェアを用いて４パラメータ法で回帰して求めた。

２．実験結果
化合物Ｉは腫瘍関連マクロファージにおいて重要な標的であるＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性に対して有意な阻害作用を有し、ＩＣ_５０は１９．３±３．４ｎＭであり、市販薬Ｐｅｘｉｄａｒｔｉｎｉｂ（ペキシダルチニブ、ＰＬＸ３３９７）に相当する。それは腫瘍微小環境を再形成し、腫瘍を拮抗することが期待できることを示唆した。

実施例２：初代マクロファージの生存と細胞内ＣＳＦ１Ｒシグナル経路に対する化合物Ｉの影響
１．実験方法
１．１ 骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）の単離と培養
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ）を安楽死させた後、７５％アルコール中に３～５ｍｉｎ浸漬した。クリーンベンチにて眼科用鉗子および眼科用ハサミを用いて脛骨と大腿骨を取った。脛骨と大腿骨の両側関節をそれぞれ切り取り、無菌の簡易緩衝器で骨髄細胞を飛び出した。７０μｍナイロン膜で骨髄細胞をろ過し、遠心分離して上清を除去した。赤血球溶解液を加え、３～４ｍｉｎ静置した後、無菌の簡易緩衝器に加えて溶解を停止した。遠心分離後に上清を捨て、骨髄細胞沈殿を得た。それを１６４０培地（ＦＢＳと１０ｎｇ／ｍＬ ＣＳＦ１を加えた）で５～７日間培養すると、マクロファージを得て、フローサイトメトリーを用いて同定した。

１．２ 細胞増殖阻害実験
ＣＣＫ８細胞計数キットを用いて検出した。ＣＳＦ１で５～７日間誘導した骨髄由来マクロファージを９６ウェル培養プレートに接種して一晩培養し、濃度の異なる化合物を加えて７２ｈ作用させ、空白対照群を設置した。その後、各ウェルにＣＣＫ８試薬１０μＬを加え、インキュベーターに４～１２ｈ放置し、マイクロプレートリーダで読み取り、測定波長は４５０ｎｍであった。化合物による細胞成長の阻害率は、次の式を用いて計算される。
阻害率％＝（空白対照群のＯＤ値－投与群のＯＤ値）／空白対照群のＯＤ値×１００％
ＩＣ_５０値は４パラメータ法を用いて計算し、各実験は独立に３回繰り返した。

１．３ ウェスタンブロット実験（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）
ＣＳＦ１で５～７日間誘導した骨髄由来マクロファージを遠心分離して、元の培養液を捨てて、無血清培養液２ｍＬを加え、６ｈ飢餓後に濃度の異なる化合物Ｉと陽性薬ＰＬＸ３３９７を加えて２ｈ作用させ、最終濃度が５０ｎｇ／ｍＬのＣＳＦ１因子を加えて１５ｍｉｎ刺激し、培養液を捨てて、予冷ＰＢＳで３回洗浄し、１×ＳＤＳゲルとローディング緩衝液を加えて細胞を溶解した。細胞溶解物を沸騰水浴で１５ｍｉｎ加熱した後、－２０℃で保存した。

上記のタンパク質試料についてＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動を行い、その後、セミドライエレクトロトランスファーシステムでタンパク質を硝酸セルロース膜にトランスファーし、硝酸セルロース膜をブロック液（５％脱脂粉乳をＴＢＳ－Ｔで希釈）に入れ、室温で２ｈブロックし、次に、膜を一次抗体に入れ、４℃で一晩インキュベートした。ＴＢＳ－Ｔで１５ｍｉｎずつ３回洗浄した。膜を二次抗体希釈液に入れ、室温で１～２ｈインキュベートした。上記と同様に膜を３回洗浄した後、発色試薬で発色し、現像した。

２．実験結果
２．１ ＢＭＤＭに対する化合物Ｉの増殖阻害効果
ＣＣＫ８キットを用いて、ＢＭＤＭ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖に対する化合物Ｉの阻害活性を検出し、ＩＣ_５０結果を統計して表２に示す。化合物ＩはＣＳＦ１刺激ＢＭＤＭ細胞の増殖を有意に阻害し、その平均ＩＣ_５０は０．０９３±０．０２４μＭで、陽性薬ＰＬＸ３３９７（０．０３０±０．００９μＭ）よりも活性がやや弱かった。

２．２ ＢＭＤＭに対する化合物Ｉの標的阻害活性の検出
ウェスタンブロッティング実験方法を用いて、マウス初代マクロファージ中のＣＳＦ１Ｒおよびシグナル経路に対する化合物Ｉの阻害作用を検出した。実験を独立に３回繰り返し、すべての実験結果を定量した。図１に示す結果により（実験データはｔ検定を用いて統計分析し、＊＊は空白対照群と比較しＰ＜０．０１を示し、＊＊＊は空白対照群と比較しＰ＜０．００１を示す）、ＣＳＦ１刺激はＣＳＦ１Ｒを活性化でき、リン酸化ＣＳＦ１Ｒ（ｐ－ＣＳＦ１Ｒ）発現の上昇と下流シグナル分子ＡＫＴの活性化（リン酸化ＡＫＴ（ｐ－ＡＫＴ）レベルの上昇）と表現した。化合物Ｉを投与すると、ＣＳＦ１刺激ＣＳＦ１ＲおよびＡＫＴのリン酸化レベルは用量依存的に阻害され、１００ｎＭ濃度でＣＳＦ１Ｒリン酸化阻害率は５７．３％、ＡＫＴリン酸化阻害率は６４．４％に達した。化合物Ｉの阻害活性は陽性薬ＰＬＸ３３９７と同等であった。

実施例３：ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧヌードマウス移植腫瘍に対する化合物Ｉの増殖阻害作用
１．実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、マウス齢：３～４ｗ、中国科学院上海薬物研究所製
２．実験方法
ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧ細胞株をヌードマウスの右側腋窩皮下に５×１０^６／匹の細胞接種量で接種し、移植腫瘍を形成してから、ヌードマウスに１世代継代したものを使用した。

成長最盛期の腫瘍組織を約１．５ｍｍ^３に切断し、無菌条件下でヌードマウスの右側腋窩皮下に接種した。ノギスを用いてヌードマウス皮下移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が約９０ｍｍ^３の平均体積まで成長すると、動物をランダムに群分けした。化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群はいずれも１日２回で２１日間連続して経口投与され、ブランク対照製剤群は同量のブランク対照製剤を１日２回で２１日間連続して経口投与された。陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂ（アキシチニブ）４０ｍｇ／ｋｇ群は１日２回で２１日間連続して経口投与された。溶媒群は、同量の注射用水を与えた。実験にわたって、移植腫瘍の直径を週に２回測定し、同時にマウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ＴＶ：ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと腫瘍の幅を示す。測定結果から、相対腫瘍体積（ＲＴＶ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０である。ここで、Ｖ_０はケージを分けて投与した場合（すなわち、ｄ_０）に測定された腫瘍の体積であり、Ｖ_ｔは各測定時の腫瘍の体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式はＴ／Ｃ（％）＝（Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ）×１００％であり、Ｔ_ＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、Ｃ_ＲＴＶ：溶媒群ＲＴＶである。

３．実験結果
結果を表３に示す。ブランク対照製剤群は、１日２回で化合物Ｉと処方が完全に同じ製剤（化合物Ｉのみ含まない）を２１日間連続胃内投与した結果、ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に明らかな影響がなく、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは７９．８６％であった。

被験物質化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ群は、１日２回で経口投与し、３週間持続した結果、ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧヌードマウス皮下移植腫瘍の成長を有意に阻害でき、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージはそれぞれ９．７７％、８．１４％および１１．９１％であった。

陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群は同様の投与方案を採用し、１日２回で経口投与し、２１日連続投与の結果、ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧヌードマウス皮下移植腫瘍の成長に対して有意な阻害作用があり、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは３０．２７％であった。このモデルでは、化合物Ｉの１０ｍｇ／ｋｇはＡｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇよりも腫瘍成長阻害効果が優れていた。
実験中、各群のマウスはいずれも良好な状態であった。

実施例４：ヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９ヌードマウス移植腫瘍に対する化合物Ｉの成長阻害作用
１．実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、マウス齢：６ｗ、上海霊暢生物科技有限公司より購入された。
２．実験方法
ヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９細胞株をヌードマウスの右側腋窩皮下に５×１０^６／匹の細胞接種量で接種し、移植腫瘍を形成してから、ヌードマウスに１世代継代したものを使用した。

成長最盛期の腫瘍組織を約１．５ｍｍ^３に切断し、無菌条件下でヌードマウスの右側腋窩皮下に接種した。ノギスを用いてヌードマウス皮下移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が約１２０ｍｍ^３の平均体積まで成長すると、動物をランダムに群分けした。化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ群はいずれも１日２回で２１日間連続して経口投与され、ブランク対照製剤群は同量のブランク対照製剤を１日２回で２１日間連続して経口投与した。陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群は１日２回で２１日間連続して経口投与された。溶媒群は、同量の注射用水を与えた。実験にわたって、移植腫瘍の直径を週に２回測定し、同時にマウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ＴＶ：ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと腫瘍の幅を示す。測定結果から、相対腫瘍体積（ＲＴＶ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０である。ここでＶ_０はケージを分けて投与した場合（すなわち、ｄ_０）に測定された腫瘍の体積であり、Ｖ_ｔは各測定時の腫瘍の体積である。抗腫瘍活性の評価指標は、相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）であり、計算式はＴ／Ｃ（％）＝（Ｔ_ＲＴＶ／Ｃ_ＲＴＶ）×１００％であり、Ｔ_ＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、Ｃ_ＲＴＶ：溶媒群ＲＴＶである。

３、実験結果
実験結果を表４に示す。ブランク対照製剤群は、１日２回でブランク対照製剤を２１日間連続胃内投与した結果、ヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍の生長に影響がなく、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは８７．６８％であった。

被験物質化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ群は、同じ実験治療方案で腫瘍の成長を有意に遅らせ、しかも阻害効果は用量の増加によって増加し、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージはそれぞれ１７．３８％、３１．２７％および４２．７０％であった。その中、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ群では、マウスに担持した腫瘍は実験治療の３週間の間に成長がほぼ完全に停滞した。

陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群は、１日に２回経口投与し、２１日間連続投与の結果、ヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍の成長を部分的に阻害し、２１日目に得られたＴ／Ｃパーセンテージは４８．８８％で、化合物Ｉの５ｍｇ／ｋｇ群と同等であった。

実施例５：ヒト膠芽腫細胞株Ｕ８７ＭＧヌードマウス移植腫瘍モデルおよびヒト結腸直腸癌ＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおけるマクロファージ関連指標（Ｆ４／８０、ＣＤ２０６）に対する化合物Ｉの影響
１．実験方法
ｉｎ ｖｉｖｏ実験終了後のＵ８７ＭＧとＨＴ－２９ヌードマウス皮下移植腫瘍組織をそれぞれ採取し、４％パラホルムアルデヒドで固定化し、パラフィン切片を作製した。

乗算クイックスコア法（ＭＱＳ：ｍｕｌｔｉｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｑｕｉｃｋ ｓｃｏｒｅ ｍｅｔｈｏｄ）を用いて、異なるタンパク質の発現を評価した。この評価方法は、染色強度と細胞染色範囲の両方を考慮して、陽性細胞の割合を推定し、１～６の範囲スコア（１＝１％～４％、２＝５％～１９％、３＝２０％～３９％、４＝４０％～５９％、５＝６０％～７９％、６＝８０％～１００％）を与えた。陽性染色細胞の平均強度は、強度スコア０～３点（０＝無染色、１＝弱染色、２＝中度染色、３＝強染色）であった。次に、範囲スコアに強度スコアを乗じて合計スコアＡ（最小値０、最大値１８）を算出した。

Ｕ８７ＭＧ腫瘍組織内のマクロファージマーカーＦ４／８０およびＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の変化を分析する際に、すべての切片について定量統計（溶媒：ｎ＝６、ブランク対照製剤：ｎ＝６、化合物Ｉの１０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、Ａｘｉｔｉｎｉｂ：ｎ＝４）を行い、実験データはｔ検定を用いて有意差を分析し、＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０５、＊＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０１、＊＊＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．００１を示した。

ＨＴ－２９腫瘍組織内のマクロファージマーカーＦ４／８０およびＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の変化を分析する際に、すべての切片について定量統計（溶媒：ｎ＝１２、ブランク対照製剤：ｎ＝６、化合物Ｉの５ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、化合物Ｉの１０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ：ｎ＝６、Ａｘｉｔｉｎｉｂ：ｎ＝６）を行った。実験データはｔ検定を用いて有意差を分析し、＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０５、＊＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０１、＊＊＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．００１を示した。

２、実験結果
２．１ Ｕ８７ＭＧ腫瘍組織内のマクロファージマーカーＦ４／８０およびＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の変化
ブランク対照製剤群と比較して、化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇ用量群はマクロファージのＦ４／８０の発現を有意に低下させ、腫瘍組織中のマクロファージ数を減少させた（図２中のＡ図）。また、化合物ＩはＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の発現を用量依存的に有意に阻害し（図２中のＢ図）、１０ｍｇ／ｋｇ用量群では、有意に阻害することができ、その阻害率は３４．４８％であり、４０ｍｇ／ｋｇ用量群では、阻害率は７０．６９％に達した。一方、Ａｘｉｔｉｎｉｂ（４０ｍｇ／ｋｇ）は各マクロファージ関連マーカーの発現に有意な影響を与えず、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ活性を阻害せず、マクロファージの機能に影響を与えないことと一致した。以上の結果から、化合物ＩはＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤として、ＣＳＦ－１誘発マクロファージの生存を阻害し、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型を逆転させることにより、抗腫瘍活性を発揮することが示唆された。

２．２ ＨＴ－２９腫瘍組織内のマクロファージマーカーＦ４／８０およびＭ２型マクロファージマーカーＣＤ２０６の変化
ＨＴ－２９ヌードマウス移植腫瘍モデルでは、化合物ＩはＦ４／８０とＣＤ２０６の発現を用量依存的に阻害し、その阻害活性は２０ｍｇ／ｋｇの用量ではブランク対照製剤群と比較して有意差があり、陽性薬であるＡｘｉｔｉｎｉｂはＦ４／８０とＣＤ２０６の発現を阻害しなかったが、図３中のＡ図とＢ図に示すような結果となった。

実施例６：免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効に対する化合物Ｉの感受性向上
１．実験方法
無菌条件下で、マウス星細胞腫ＤＢＴ細胞懸濁液をＢＡＬＢ／ｃマウスの右側腋窩皮下に注射した。ノギスを用いてＢＡＬＢ／ｃマウス皮下移植腫瘍の直径を測定し、腫瘍が約１００～２００ｍｍ^３の平均体積まで成長すると、動物をランダムに群分けした。化合物Ｉ（５ｍｇ／ｋｇ、単独または抗ＰＤ－１抗体と併用）を１日２回、２８日間連続して経口投与した。抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ、単独または化合物Ｉと併用）（Ｂｉｏ Ｘ Ｃｅｌｌ社、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－１（ＣＤ２７９）（品番：ＢＥ０１４６））を３日ごとに１回腹腔注射投与し、２８日間連続投与した。実験にわたって、移植腫瘍の直径を週に２回測定し、同時にマウスの体重を秤量した。腫瘍体積（ＴＶ：ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）の計算式は、ＴＶ＝１／２×ａ×ｂ^２であり、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと腫瘍の幅を示す。測定結果から、相対腫瘍体積（ＲＴＶ：ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）を算出し、計算式はＲＴＶ＝Ｖ_ｔ／Ｖ_０であり。ここで、Ｖ_０はケージを分けて投与した場合（すなわち、ｄ_０）に測定された腫瘍の体積であり、Ｖ_ｔは各測定時の腫瘍の体積である。

実験終了時に、まず、採取したばかりの腫瘍を細断し、製造した酵素溶液２．５ｍＬで腫瘍組織塊を重懸濁させ、３７℃のシェーカーにて腫瘍組織の消化を行い、３０～６０分間反応後、７０μＭ濾過網でろ過して、細胞懸濁液を得た。赤血球溶解液で１０分間処理し、３００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させて計数した。次に、フロー抗体染色を行い、必要な細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ １００μＬを用いて重懸濁させ、蛍光抗体ＦＶＳ５１０を０．５μＬ加え、４℃で光を避けて３０分間染色し、その後、フローローディング緩衝液（＃１３０－０９１－２２１－１、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ社製品）１ｍＬで２回洗浄し、４℃、３００ｇで５分間遠心分離した。ブロック抗体希釈液（上記緩衝液２００μＬごとにマウス抗ＣＤ１６／３２を１μＬ加えたもの）を製造し、試料ごとに抗体希釈液２００μＬを加えて３０分間ブロックし、試料ごとにＣＤ４５とＣＤ８抗体を１μＬ加え、４℃で３０分間インキュベートし、このステップでは単一染色管を設置し、その後、同様にフローローディング緩衝液１ｍＬで２回洗浄し、１回あたり４℃、３００ｇで５分間遠心分離した。最後に、フローローディング緩衝液３００μＬを加えて重懸濁させ、Ｆｏｒｔｅｓｓａフローサイトメーター（ＢＤ社）でフロー分析を行った。

すべての用量群はｎ＝９とし、実験データはｔ検定を用いて有意差を分析し、ｎｓはブランク対照製剤群と比較して有意差がないことを示し、＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０５、＊＊はブランク対照製剤群と比較してＰ＜０．０１を示した。

２．実験結果
化合物Ｉは、単用量５ｍｇ／ｋｇでは、ＤＢＴ腫瘍のｉｎ ｖｉｖｏ成長に対して有意な阻害作用を示さなかった。抗ＰＤ－１抗体（１０ｍｇ／ｋｇ）単剤群は、腫瘍の成長に対して一定の阻害作用があったが、腫瘍は依然として緩慢な成長を続けた。抗ＰＤ－１抗体に化合物Ｉを併用して５ｍｇ／ｋｇの用量で１日２回投与すると、腫瘍の成長は有意に阻害され、腫瘍の体積はほとんど増加しなかった。実験終了時には、併用群の移植腫瘍体積は抗ＰＤ－１抗体単剤群の１９．８９％であった。その結果、化合物Ｉを併用することは、ＤＢＴ腫瘍モデルにおける抗ＰＤ－１抗体の腫瘍阻害作用を増強できることが示された。また、フロー解析の結果、腫瘍組織におけるＣＤ８^＋Ｔ細胞の数はブランク対照製剤群と抗ＰＤ－１抗体単剤群と比べ、いずれも有意に上昇し、化合物Ｉが腫瘍阻害性免疫微小環境を逆転できることを示唆した。具体的な結果を図４中のＡ図とＢ図に示す。

実施例７：ヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧを脳同所性で接種したマウスの生存期間に対する化合物Ｉの影響
１．実験動物
ＢＡＬＢ／ｃＡヌードマウス、雄、７～８週齢、上海吉輝実験動物飼育有限公司より購入された。

２．実験方法
ヌードマウスにＺｏｌｅｔｉｌ ５０を５０ｍｇ／ｋｇ腹腔注射して麻酔した後、ヌードマウスを脳定位固定器具にうつ伏せ位で頭部を固定し、内眼角連結線と頭部矢状正中線の交わるところに縦切開を行い、頭蓋骨を分離して露出し、ブレグマの水平方向の右側２ｍｍ、前方０．５ｍｍのところに頭蓋骨に穴を開けた。Ｕ８７ＭＧ細胞を５×１０^５／匹でヌードマウスの脳の右尾状核の位置に接種した。切開口を無菌医療用縫合糸で縫合し、動物は覚醒まで保温した。接種後７日目に無作為に群分けし（接種日は０日目）、８日目から異なる化合物による治療を開始した。化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇまたは２０ｍｇ／ｋｇ群は、１日２回、マウスが自然死まで継続して経口投与した。陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群は、１日２回、マウスが自然死まで持続して経口投与した。溶媒群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）は同量の注射用水を与えた。ブランク対照製剤群は、同量のブランク対照製剤を与えた。実験にわたって、マウスの体重を週２回秤量した。実験中、マウスの死亡状況を記録し、生存率を計算した。実験データはＬｏｇ－ｒａｎｋを用いて分析し、ｐ≦０．０５は有意な差であった。

１．実験結果
実験結果を表５と図５に示す。各実験群は接種８日目に実験的治療を開始した。溶媒群は２７日目からマウスが死亡し、４８日目までにこの群のマウスはすべて死亡し、生存期間中央値は４６日であった。ブランク対照製剤群（Ｂｌａｎｋ ｓｏｌｖｅｎｔ）は３１日目に死亡し始め、５２日目にこの群の最後の１匹のマウスは死亡し、生存期間中央値は４１日間で、溶媒群と比べて有意差がなかった。

陽性対照薬Ａｘｉｔｉｎｉｂの４０ｍｇ／ｋｇ群は実験治療中に担癌マウスが次々に死亡し、２８日目にこの群の動物の死亡が始まり、４８日目までこの群のすべてのマウスは死亡し、この群の生存期間中央値は４１日間で、溶媒群と比べて有意差がなかった。

化合物ＩはＵ８７ＭＧヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおいて類似の抗腫瘍薬効を示し、Ｕ８７ＭＧ脳同所性移植腫瘍モデルでは、化合物Ｉの各実験治療群のマウスの生存期間は、程度が異なるが、すべて延長した。化合物Ｉの４０ｍｇ／ｋｇ実験治療群のマウスは４３日目から次々に死亡し始め、７５日目までにこの群の最後の１匹のマウスは死亡し、生存期間中央値は５８．５日間で、溶媒群、ブランク対照製剤群およびＡｘｉｔｉｎｉｂ群よりも有意に延長した。化合物Ｉの２０ｍｇ／ｋｇ群は同様にモデルマウスの生存時間を延長でき、生存期間中央値は５４日間であった。

本明細書に使用される英語の略語のフルネームと日本語の名称：
ＣＳＦ１Ｒ：Ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、コロニー刺激因子１受容体
ＣＳＦ－１：Ｃｏｌｏｎｙ－ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ １、コロニー刺激因子 １
ＴＡＭｓ：Ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、腫瘍関連マクロファージ
Ｔｒｅｇ：Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ、調節性Ｔ細胞
ＤＣ：Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ、樹状細胞
ＴＧＣＴ：ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉａｌ ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ、腱鞘巨細胞腫
ＶＥＧＦ：Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、血管内皮増殖因子
ＶＥＧＦＲ：Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、血管内皮増殖因子受容体
ＤＢＴ：マウス脳星状膠腫
ＡＫＴ：ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｂ、ＰＫＢ、タンパク質キナーゼＢ
ＤＭＳＯ：Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ジメチルスルホキシド
ＥＬＩＳＡ：ｅｎｚｙｍｅ ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ、酵素結合免疫吸着アッセイ
Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１：ポリグルタミン酸チロシンペプチド（４：１）
ＨＥＰＥＳ：４－ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸
ＤＴＴ：ＤＬ－Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、ＤＬ－ジチオスレイトール
ＡＴＰ：Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン三リン酸
ＰＹ９９：抗ホスホチロシンモノクローナル抗体
ＯＰＤ：ｏ－Ｐｈｅｎｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ、ｏ－フェニレンジアミン
ＯＤ：ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、光学密度
ＢＡＬＢ／ｃ：免疫不全マウス亜系統
ＦＢＳ：ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清
ＳＤＳ：Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＤＳ－ＰＡＧＥ：ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＴＢＳ－Ｔ：トリエタノールアミン緩衝食塩水（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０含有）
ＰＢＭＣ：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ、末梢血単核球
ＢＭＤＭ：Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ、骨髄由来マクロファージ
ＰＤ－１：Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １、プログラム細胞死タンパク質 １
ＰＤ－Ｌ１：Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ １ ｌｉｇａｎｄ １、プログラム細胞死リガンド １
ＦＭＯ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｍｉｎｕｓ Ｏｎｅ、蛍光マイナスワン
Ｌｏｇ－ｒａｎｋ：ログランク
ＰＢＳ：Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ ｓａｌｉｎｅ、リン酸塩緩衝液
ＦＶＳ５１０：Ｆｉｘａｂｌｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｓｔａｉｎ ５１０、細胞死を識別するための染料

Claims (44)

1. 以下の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療する医薬および／またはＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤医薬の製造における使用。
   ［式中、
   Ｒ_１はナフタレン環上の５～８位におけるいずれかの位置にあり、その構造が以下のとおりであり、
   ここで、Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、
   はナフタレン環上の１～４位におけるいずれかの位置にあり、
   Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
   Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
   を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンである。］。
2. 前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は、癌または腫瘍、過形成、免疫障害、および炎症からなる群から選ばれ、
   好ましくは、前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍であり、
   より好ましくは、前記癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍、または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ）が豊富な腫瘍であり、
   さらに好ましくは、前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病または腱鞘巨細胞腫であり、ならびに／あるいは前記ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項１に記載の使用。
3. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、免疫調節薬の製造における使用であって、
   好ましくは、前記免疫調節は免疫増強であり、
   より好ましくは、前記免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善であり、
   さらに好ましくは、前記腫瘍免疫抑制状態の改善は、Ｍ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、および／または腫瘍免疫微小環境の再形成である、使用。
4. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、Ｍ２型偏りのマクロファージ増殖を阻害するための医薬の製造における使用。
5. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍を治療または阻害するための医薬の製造における使用であって、
   好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、使用。
6. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強するための医薬の製造における使用であって、
   好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、使用。
7. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、免疫チェックポイント薬と併用するための抗腫瘍薬の製造における使用であって、
   好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、使用。
8. 前記医薬は他の治療成分をさらに含み、
   好ましくは、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤であり、
   より好ましくは、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬であり、
   さらに好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
9. 前記医薬は臨床的に許容される剤形に製造され、
   好ましくは、前記剤形は経口剤形、注射剤形、局所投与剤形または外用剤形である、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用。
10. 前記医薬は治療有効量の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、
    好ましくは、単位剤形中の前記治療有効量は０．０１～２０００ｍｇ、より好ましくは１～５００ｍｇである、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
11. 治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、他の治療成分とを含む複合医薬または医薬組合せ製品であって、
    被験者のＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療するために使用され、
    好ましくは、前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍、過形成、免疫障害、炎症であり、
    より好ましくは、前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍である、複合医薬または医薬組合せ製品。
12. 前記癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍またはＴＡＭｓが豊富な腫瘍から選ばれ、
    好ましくは、前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病または腱鞘巨細胞腫であり、ならびに／あるいはＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項１１に記載の複合医薬または医薬組合せ製品。
13. 前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤から選ばれ、
    好ましくは、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬であり、
    より好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１１または１２に記載の複合医薬または医薬組合せ製品。
14. 治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記個体は哺乳類であり、より好ましくはヒトである、ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患の治療方法。
15. 前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍、過形成、免疫障害、および炎症からなる群から選ばれ、
    好ましくは、前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍であり、
    より好ましくは、前記癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍、または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ）が豊富な腫瘍であり、
    さらに好ましくは、前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病または腱鞘巨細胞腫であり、ならびに／あるいは前記ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項１４に記載の方法。
16. 治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記個体は哺乳類であり、より好ましくはヒトである、免疫調節方法。
17. 前記免疫調節は免疫増強であり、
    好ましくは、前記免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善であり、
    より好ましくは、前記腫瘍免疫抑制状態の改善は、Ｍ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、ならびに／あるいは腫瘍免疫微小環境の再形成である、請求項１６に記載の方法。
18. 免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍の治療または阻害方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍の治療または阻害を必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記個体は哺乳類であり、より好ましくはヒトである、方法。
19. 前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項１８に記載の方法。
20. 免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効の増強方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、免疫チェックポイント薬による腫瘍治療を受けているまたは受けようとする個体に投与することを含み、好ましくは、前記個体は哺乳類であり、より好ましくはヒトである、方法。
21. 前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項２０に記載の方法。
22. 腫瘍の治療または阻害方法であって、
    治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と免疫チェックポイント薬とを併用して、腫瘍の治療または阻害を必要とする個体に投与することを含み、好ましくは、前記個体は哺乳類であり、より好ましくはヒトである、方法。
23. 前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項２２に記載の方法。
24. 他の治療成分を前記個体に投与することを含み、
    好ましくは、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤であり、
    より好ましくは、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬であり、
    さらに好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１４～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は臨床的に許容される剤形に製造され、
    好ましくは、前記剤形は経口剤形、注射剤形、局所投与剤形または外用剤形である、請求項１４～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 単位剤形中の治療有効量の一般式（Ａ）の化合物は０．０１～２０００ｍｇ、より好ましくは１～５００ｍｇである、請求項１４～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＣＳＦ１Ｒキナーゼ阻害剤として使用される、医薬組成物。
28. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患を治療するために使用される、医薬組成物。
29. 前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍、過形成、免疫障害、および炎症からなる群から選ばれ、
    好ましくは、前記ＣＳＦ１Ｒキナーゼシグナル伝達経路関連疾患は癌または腫瘍であり、
    より好ましくは、前記癌または腫瘍はＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍、または腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭｓ）が豊富な腫瘍であり、
    さらに好ましくは、前記ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性癌または腫瘍は、ＣＳＦ１／ＣＳＦ１Ｒ依存性白血病または腱鞘巨細胞腫であり、ならびに／あるいは前記ＴＡＭｓが豊富な腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
    免疫調節に使用され、
    好ましくは、前記免疫調節は免疫増強であり、
    より好ましくは、前記免疫増強は腫瘍免疫抑制状態の改善であり、
    さらに好ましくは、前記腫瘍免疫抑制状態の改善は、Ｍ２型偏りのマクロファージの生存阻害、マクロファージＭ２型偏りの極性化表現型の逆転、およびマクロファージＭ２型偏りの極性化表現型によるＣＤ８^＋Ｔ細胞の阻害作用、ならびに／あるいは腫瘍免疫微小環境の再形成である、医薬組成物。
31. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、Ｍ２型偏りの極性化表現型のマクロファージ増殖を阻害するために使用される、医薬組成物。
32. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫チェックポイント薬に非感受性の腫瘍を治療または阻害するために使用され、
    好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、医薬組成物。
33. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、免疫チェックポイント薬の抗腫瘍薬効を増強するために使用され、
    好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体であり、ならびに／あるいは前記腫瘍は神経膠腫、転移性脳腫瘍、または結腸直腸癌である、医薬組成物。
34. 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
    免疫チェックポイント薬と併用して個体において腫瘍を治療または阻害するために使用される、医薬組成物。
35. 前記医薬組成物は他の治療成分をさらに含み、
    好ましくは、前記他の治療成分は抗腫瘍薬または免疫調節剤であり、
    より好ましくは、前記他の治療成分は免疫チェックポイント薬であり、
    さらに好ましくは、前記免疫チェックポイント薬は抗ＰＤ－１抗体または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
36. 前記医薬組成物は臨床的に許容される剤形に製造され、
    好ましくは、前記剤形は経口剤形、注射剤形、局所投与剤形または外用剤形である、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
37. 前記医薬組成物は治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、
    好ましくは、単位剤形中の前記治療有効量は０．０１～２０００ｍｇ、より好ましくは１～５００ｍｇである、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
38. 一般式（Ａ）において、Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、およびＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～３個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～６員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群から選ばれ、
    Ｒ_２は水素、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１～３７のいずれか１項に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
39. Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれる、請求項１～３８のいずれか１項に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
40. 一般式（Ａ）の化合物は以下の一般式（Ｂ）で示される化合物である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
    ［式中、
    はナフタレン環上の１～４位におけるいずれかの位置にあり、
    Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
    Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
    を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンであり、
    ＺはＣ（Ｒ_５）＝ＣＨ、ＳまたはＯであり、
    ＹはＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、ＣＨ＝Ｃ（Ｒ_６）またはＣＨ＝Ｎであり、
    Ｒ_５は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、Ｒ_６は水素、ピラゾリル、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルおよびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。］。
41. Ｒ_５は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれ、Ｒ_６は水素、ピラゾリル、メチルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシエチルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる、請求項４０に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
42. 一般式（Ａ）の化合物は以下の一般式（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）または（Ｆ）で示される化合物である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
    ［式中、
    はナフタレン環上の１位または２位にあり、
    Ｒ_３は水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは無置換のフェニル、ならびにＮ、ＯおよびＳから選ばれる１～５個のヘテロ原子を含有する置換もしくは無置換の５～１０員のヘテロアリールからなる群から選ばれ、置換の場合、前記置換基は１～３個の置換基であり、前記置換基は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ３アルキル、ハロＣ１～Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
    Ｒ_２はナフタレン環上の１～８位におけるＲ_１および
    を除くいずれかの位置にあり、水素またはハロゲンであり、
    Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、およびＣ１～Ｃ３アルコキシからなる群から選ばれ、
    ＶはＳまたはＯであり、
    ＷはＮまたはＣ（Ｒ_７）であり、
    Ｒ_７は水素、ピラゾリル、Ｃ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシＣ１～Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる。］。
43. Ｒ_４は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、およびメトキシからなる群から選ばれ、Ｒ_７は水素、ピラゾリル、メチルで置換されたピラゾリル、およびヒドロキシエチルで置換されたピラゾリルからなる群から選ばれる、請求項４２に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。
44. 一般式（Ａ）の化合物は下記式（Ｉ）で示される化合物である、請求項１～３７のいずれか１項に記載の使用、複合医薬または医薬組合せ製品、方法または医薬組成物。