KR20200079265A - Nox 저해제의 암 치료용 용도 - Google Patents

Nox 저해제의 암 치료용 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역치료, 특히 면역 체크포인트 저해제 또는 항-암 백신, 또는 항-혈관신생 치료에 대한 반응성을 회복할 수 있는 화합물, 방법, 조성물 및 용도에 관한 것이다.

Description

NOX 저해제의 암 치료용 용도
본 발명은, 면역 항암제 또는 항-VEGF 치료법과 병행하는, NADPH 옥시다아제 (NOX) 저해제, 특히 NOX4 또는 NOX4/1 듀얼 또는 NOX1 저해제의 고형암 치료 용도 및 관련된 병행 제형 및 요법에 관한 것이다.
암 세포는 다중 세포성 스트레스, 예를 들어 저산소증, 증가된 대사적 요구, 게놈의 불안정성, 면역감시, 영양결핍, 전이 후 환경 변화 및 방사선요법, 화학요법 및 표적요법과 같은 치료 결과 스트레스와 같은 다중 세포성 스트레스를 직면한다.
NADPH 옥시다아제 (NOX)는 6 막통관영역(trans-membrane domain)을 갖고 생물학적 막을 가로질러 전자들을 이송하는 효소 패밀리이다. 이들 효소는 암 발달 및 진행과 관련된 산화환원-민감성 신호전달 경로를 폭넓게 및 특이적으로 조절하고, 암유전자의 활성화 및 종양 억제 단백질의 불활성화를 통해 특이적 세포막 및 마이크로도메인에서 작용하는 반응적 산소 종-발생 효소에 기여한다. NOX 효소는 적합한 스트레스 응답, 특히 암세포에 대한 응답에 필수적인 부분이어서 이들 세포가 적응하고 생존할 수 있게 하는 것으로 여겨진다(Block et al., 2012, Nature Reviews, 627-637).
암세포 및 종양 환경의 숙주 세포에서 NOX 발현의 표지된 유도가 보고되었다.
종양 마이크로환경 및 암 세포 사이의 상호작용은, 종양 성장 및 전이에서 주요 역할을 갖는 것으로 인식된다. 암-관련-섬유아세포(CAFs)는 종양 기질에서 발견된 가장 풍부한 세포이다. CAF들, 및 이들의 섬유아세포-대-근육섬유아세포 전환분화(transdifferentiation)는 종양 성장을 유도하고 일반적으로 다중 암 타입에서 좋지 못한 예후와 관련이 있다. CAF는 "악성종양의 많은 특징"들을 촉진하는 반면에, 최근 연구들은, 면역 체크포인트 저해제 및 암 백신과 같은 항암 면역제에 대한 이들의 좋지 못한 치료 반응 및 전이로 발전하는 이들의 경향에 대한 "면역 콜드"로 설계된 CAF-풍부한 암으로 종양 면역 회피를 촉진하는 역할에 초점을 맞추고 있었다.
게다가, 높은 CAF 함량은, 간질액(interstitial fluid) 압력을 증가시켜 약물 송달에 대한 장벽으로서 작용하여 종양에서 화학요법의 좋지 못한 축적을 유도하는 밀집한 스트로마 및 밀집한 종양 마이크로환경을 유도한다.
특히, 흑색 종양은 예외적으로 공격적이며 치료-저항성 인간 암으로 알려져 있다. 과거 수십년 동안 면역 체크포인트 저해제를 사용하는 면역요법의 개발을 포함하여 진전이 있었지만, 절제불가능한 단계 III, 단계 IV, 및 재발성 흑색종양의 치료는 한정된 반응 속도, 심각한 부작용 및 좋지 못한 예후 등으로 여전히 도전을 받고 있다. 흑색종양은 악성의 멜라닌세포뿐만 아니라, 종양성신생세포, 및 종양 간질에서 섬유아세포, 내피세포 및 염증세포를 포함하는 비-악성의 세포 집단 사이의 변경된 소통에 의해서 구동된다. CAF는 세포외 기질 (ECM) 및 질병조직의 구성을 리모델링하고 화학 인자를 분비하며, 이들 모두는 종양 성장, 혈관신생, 염증 및 전이를 권장하여 형질전환 과정을 촉진하여 약물 저항성에 기여한다. 만약 다중암에서 NOX4가 근육섬유아세포 CAF 분화를 조절한다는 것이 최근 보여진다면(Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110), CAF의 기원 및 CAF가 암 진행 및 약물 저항성에 기여하는 정확한 메카니즘은 여전히 거의 이해되지 못한 상태로 남아있다. 게다가, Hanley et al., 2018는 NOX4 저해로 한 부가적 치료로서 임의 특이적 항-암 면역요법제을 나타내지는 않았다.
면역요법은, 몇가지 암타입, 예를 들어 흑색종양, 비소세포폐암, 소세포폐암, 두부암 및 경부암, 신장암, 방광암, 난소암, 자궁내막염, 자궁경부암, 자궁육종, 위암, 식도암, 대장암, 간세포암종, 유방암, 머켈세포암종(Merkel cell carcinoma), 갑상선암, 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 소포림프종, 미만성거대B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 균상식육종(mycosisfungoides), 말초 티세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma)과 같은 몇 가지 암 타입을 걸쳐 효과적인 치료적 전략으로서 지속적인 관심을 받으며, 자극하는 이펙터 메커니즘으로부터 대응하는 저해 및 억제 메커니즘까지, 다양한 접근법을 포함한다. 이펙터 면역 세포를 활성화시키는 전략은, 종양 항원으로 백신접종, 또는 면역 종양성신생세포에 대한 면역 반응의 효능을 증가시키는 환자 자신의 면역 시스템 능력을 증가시키는 항원제시의 증가를 포함한다(Yaddnapudi et al., 2013, Cancer vaccines, Oncoimmunology, 2(3), e23403). 추가적인 자극 전략은, 차용세포요법(ACT), 조직 항암 면역의 개시를 위한 항암바이러스(OVs)의 투여, 및 T 세포 활성을 증가시키기 위한 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원들을 표적하는 항체의 사용을 포함한다. 면역억제자 메커니즘을 중성화시키는 전략은 화학요법(시클로포스파미드), 조절 T 세포를 약화시키는 항체(CD25-표적화된 항체), 및 면역-체크포인트 분자에 대한 항체, 예를들어 CTLA-4, PD1 및 PD-L1를 포함한다.
면역 항암제의 분야는, 최근에 2010년에 자가조직 세포성 면역요법(autologous cellular immunotherapy), 전립선암의 치료를 위한 쉬프뤼셀-T(sipuleucel-T)의 승인 (Topalian et al., 2011, J. Clin. Oncol., 29: 4828-36) 및 2011 및 2014년에 항-세포독성 T 림프구-관련 단백질 4(CTLA-4) 항체, 이필리무맙의 승인 및 흑색종양의 치료를 위한 항-프로그램화된 세포 죽음 단백질(PD1) 항체의 승인(Sharma et al., 2015, 세포, 161:205-14)으로 우선적으로 고무되었다.
성공적인 항-암 효과는, 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4) 및 프로그램화된 사멸 1(PD-1)/PD-1를 표적으로 하는 면역 체크포인트 블록케이드의 사용을 통해 나타났으며, 가장 높은 객관적 반응 속도는 높은 변이 부담(mutational burden)을 갖는 암 종류, 예를 들어 흑색종양 및 비소세포폐암에서 관찰된다(Andrews et al., 2017, Journal for Immuno Therapy of Cancer, 25:10). 그러나, 이들 치료제에는 단지 30~40%의 환자에서만 PD-1 블록케이드에 대한 객관적 반응을 하고 대다수 환자들은 타고난 내성을 나타낸다는 중대한 제한이 있다. 항-PD-1 요법에 대해 획득된 저항성은 또한 대략 1/4 반응자들이 추후 질병 진행을 나타낸다는 문제가 있다 (Ribas et al., 2016, JAMA, 315:1600-9).
게다가, 항암 치료에 대한 고형 종양의 저항성은 또한 혈관형성억제제(antiangogenic) 요법에서 관찰되고 항-VEGF 요법의 사용과 크게 관계가 있게 되었으며(Gardner et al., 2017, Chapter 19, anti-VEGF Therapy in Cancer: A Double-Edged Sword, http://dx.doi.org/10.5772/66763, anti-PDGF agents), 이는 이들이 유리한 효과를 나타내고 있으면서도, 환자들은 피할수 없이 저항성을 발달시키고 종종 보다 나은 전체적인 생존을 보이는 실패한다.
그러므로, 면역 항암제, 예를 들어 암 백신, 차용 세포 면역 요법, 면역 체크포인트 블록케이드 및 항암바이러스, 및 혈관형성억제제 요법이지만 이들 효능에서 한계에 부딪힌 최근 개발된 다양한 전략에서, 고형 종양암, 특히 면역 치료 또는 혈관형성억제제 요법에 대한 저항성을 발달시키는 경향이 있는 암에 대한 효율적인 항-암 치료법을 성장시킬 필요가 있으며, 이는 면역치료 또는 혈관형성억제 치료에 대한 민감성을 부활시킬 수 있거나 또는 암백신 치료를 강력하게 할 것이다.
본 발명은, 인비트로 및/또는 인비보 둘 다에서 다중 CAF-풍부 종양 모델(TC1+CAF [HNSCC 모델], 4T1+CAF [유방암], MMTV-PyVT (유방암), MMTV-Her2/neu (유방암)을 억제시키고 다른 항암 세포주에서 신경모세포종-CAF 표현형을 복귀시키는 NOX4의 최근 발견된 약물학적 억제의 능력(Hanley et al., 2018, J Natl Cancer Inst., 110)이, 면역항암제를 시너지적으로 강력하게 하거나 또는 항-VEGF 치료 유발된 저항성을 반전시키는데 유용하다는 예상하지 못한 발견에 대한 것이다.
본 발명은, NOX4/1 듀얼 저해제가 면역치료에 대한 민감성을 회복시키거나 및/또는 면역치료 및 혈관형성억제제 요법에 대한 반응을 개선시킬 수 있다는 예상하지 못한 발견에 관한 것이다.
본 발명은, 면역치료에 대한 반응의 회복, 특히 PD-1 저해제, PD-L1 저해제, 및 CTLA-4 저해제와 같은 HPV 및 면역 체크포인트 블록케이드와 같은 암백신에 대한 반응의 회복에 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 NOX4 저해제가 항-종양 면역치료에 대한 민감성을 회복시키거나 및/또는 면역치료에 대한 반응성을 개선할 수 있다는 예상하지 못한 발견에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 NOX1 저해제는 혈관형성억제제 요법에 대한 반응을 개선할 수 있다는 예상하지 못한 발견에 관한 것이다.
본 발명은 항-혈관생성 요법에 대한 반응성의 회복, 특히 항-VEGF 치료에 대한 반응성의 회복 및/또는 항-VEGF 치료에 대한 저항성의 출현을 줄이거나 피하는데 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양상은 면역치료 또는 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 제시하거나 이에 민감한 고형 종양암의 치료에 사용되는 NOX4 저해제 또는 NOX4/1 듀얼 또는 NOX1 저해제를 제공하며, 여기서 상기 NOX4(또는 NOX4/1 또는 NOX1) 저해제는 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성제와 병행하여 투여된다. 본 발명의 또 다른 양상은 면역치료 또는 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 제시하거나 이에 민감한 고형 종양암의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 듀얼 또는 NOX1 저해제의 용도를 제공하며, 여기서 상기 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제는 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성제와 병행하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명에 따른 적어도 하나의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제뿐만 아니라 이의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태 및 약제학적으로 허용가능한 염을 적어도 하나의 항-암 면역치료제 또는 적어도 추가의 항-혈관생성제와 함께, 이들의 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 도는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 면역치료 또는 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 제시하거나 또는 이에 만감한 고형 종양암으로 고통받는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제를 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성제와 병행하여 이것이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은, 대상에서 항-면역 항암제에 대한 반응성을 회복시키거나 증가시키는 방법, 특히 면역치료적 치료에 대한 민감성을 부활시키고, 특히 차가운 종양을 뜨거운 상태로 전환시키는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 이의 약제학적 제형을 항-암 면역 치료제와 병행하여 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 대상에서 항-암 항혈관신생에 대한 반응성을 회복시키거나 증가시키는 방법, 특히 항-VEGF 치료에 대한 민감성을 회복시키거나 또는 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 방지하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 이의 약제학적 제형을 항-혈관생성제와 병행하여 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.
도 1은 실시예 1에 설명된 것처럼 암세포가 암-관련 섬유아세포(CAF)와 함께 제자리로 유방 지방 패드 내로 공동-주사될 때 DCD8+ T 세포를 종양 4T1 내로 재위치시 NOX4저해제(GKT)로의 치료 효과를 나타낸다. A: 종양세포와 CAF 및 비이클(1)의 조합 또는 종양 세포와 CAF 및 NOX4 저해제(2)의 조합을 주사(화살표)한 후 mm3 vs 일수로 표현된 종양 부피 증가; B: 종양에서 SMA-양성 CAF를 줄이는 데 있어서 NOX-4 저해제로의 치료 효능을 나타내는 면역화학 및 이의 정량화; C: NOX4 저해제로 치료한 결과 종양 끝단으로부터 종양 중심으로 CD8+ T-세포를 재위치시키는 것을 나타내는 면역화학(및 이의 정량화).
도 2 는 실시예 1에서 설명된 것처럼 처리된 마우스 내 암관련 섬유아세포(CAF)와 MC38 암세포가 공동 주사되는 CAF-풍부 종양의 치료 반응에서 NOX4-저해제(GKT)와 αPD1의 조합의 효과를 나타내고, A: 비이클 단독 (Ctl), αPD1, NOX4 저해제(GKT) 단독 또는 αPD1+NOX4 저해제(GKT) 조합의 효과는, 주사 후 종양 성장 측면에서 비교되며; B: αPD1/NOX4 저해제 조합의 치료 결과, αPD1 단독에 비하여 종양 끝단으로부터 종양 중심으로 CD8+ T-세포가 재위치하는 것을 나타내는 면역화학 및 이의 정량화; C: 다양한 집단에서 카플란 마이어 생존 곡선.
도 3는 실시예 2에 설명된 것처럼 NOX4 저해제(GKT)와 항-종양 접종의 조합의 효과를 나타낸다. A: 백신 단독 및 대조군과 비교된 백신/GKT 조합으로 처리된 마우스에 주사 후 종양 성장; B: 백신/NOX4 저해제 조합으로 처리한 결과, 백신 단독에 비교된 종양 말단으로부터 종양 중심으로 CD8+ T-세포가 재위치하는 것을 나타내는 면역화학 및 이의 정량화; C: 다양한 집단에서 카플란 마이어 생존 곡선.
도 4 는 대조군에 비교하여, 실시예 3에 설명된 것처럼 CD45-/CD31+/GP38- 세포에 의해 측정된 혈관신생을 억제하는 항-혈관생성제 및 선택적 NOX1 저해제 (GKT2)의 조합의 효능을 나타낸다(*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.005; ****p<0.001).
도 5는 WT 마우스에 비교하여 NOX1-KO 마우스에서 종양 크기 성장 및 이들 마우스에서 종양 성장 감소에서 항-VEGER2 항체(DC101)의 효과를 나타낸다.
여기 사용된 표현 "NOX 저해제"는 NOX4 및/또는 NOX1을 총체적으로 또는 부분적으로 억제, 차단, 약화, 또는 간섭할 수 있는 임의 물질을 의미한다. 이 용어는 화합물이 효소의 효소적 활성, 세포 배치(cellular localization), 단백질의 안정성, 메신저 RNA 또는 단백질의 발현에 영향을 미치는 것으로 직접적으로 정의된다. 바람직하게는, NOX4/NOX1 저해제는 단지 NOX 아이소폼 NOX4/1 단백질, 예를 들어 재조합 단백질 NOX4/1만을 발현하는 막을 사용하는 무세포 분석(cell free assay)에서 효소 활성 및 ROS 제조를 줄일 수 있어야만 한다. 그러므로, 용어 “저해제”는 이에 한정되지는 않지만, 완전하게 또는 부분적으로 NADPH 옥시다아제 4 및/또는 NADPH 옥시다아제 1의 활성을 억제하는 분자들을 포함하고자 하는 것이다. 특정 실시예에 따라, NOX4/1 저해제는 다른 NOX 단백질, 예를 들어 NOX2 및/또는 NOX3/5에 비하여 NOX4 및/또는 NOX1에 대한 주요 NOX 저해제 활성 성분을 갖는다. 특정 실시예에서, NOX4/1 저해제는 다른 NOX 단백질보다 대략 적어도 5배 높은NOX4/1에 대한 주요 NOX 저해 활성을 갖는다. 예를 들어, NOX4/1 저해제는 소분자, 펩티드, 펩티드모방체, 키메라 단백질, 천연 또는 비천연 단백질, 핵산 유래 폴리머(예를 들어, DNA 및 RNA 압타머, siRNAs, shRNAs, PNAs, 또는 LNAs), NOX4/1 안타고나이징 활성을 갖는 융합 단백질, 항체 안타고니스트, 예를 들어 중화 항-NOX4/1 항체, 또는 그러한 NOX4/1 안타고니스트의 발현을 구동하는 유전자 치료법 벡터를 포함한다.
특히, NOX4/1 저해제는 Gaggini et al., 2011, Bioorganic anc Medicinal chemistry, Vol. 19(23), 6989-6999에 설명된 것과 같이 기능적 ROS 제조 분석에서 5마이크로몰보다 작은 저해 상수 Ki를 나타내는 약제이다. 예를 들어, NOX4/1 저해제는, 단지 NOX 아이소폼 NOX4 또는 NOX1 단백질, 예를 들어 재조합 단백질 NOX4 또는 NOX1만을 발현하는 막을 사용하는 무세포 분석에서 약 1 microM보다 작은 범위, 예를 들어 약 30~300나노몰의 범위로 ROS 생성을 억제하는 약제이다. 용어 siRNA"는 작은 간섭 RNA를 의미하며, 이는 이중가닥 RNA(약 19-23 뉴클레오티드)로서 표적 유전자로부터 표적된 Mrna를 녹다운 또는 침묵시킬 수 있다. 인공 siRNA는 올리고뉴클레오티드로 화학적으로 합성되거나 또는 플라스미드 또는 바이러스 벡터(아데노바이러스, 레트로바이러스 또는 렌티바이러스) 내로 짧은 헤어핀 RNA로서 클론되어 임의 형태 세포로 일시적 또는 안정한 감염을 일으킨다 (Martin et al., 2007, Ann. Rev. Genomics Hum. Genet., 8:81-108; Huang et al., 2008, Expert. Opin. Ther. Targets, 12(5), 637-645).
표현 “고형 종양 암”은, 교모세포종, 폐암(소세포 및 비소세포), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 두부암 및 경부암, 흑색종양, 간세포암종, 대장암, 직장암, 결직장암, 신장암, 위암, 기관지암(bronchus cancer), 췌장암, 비뇨기과 방광암, 간암 및 뇌암, 특히 교모세포종을 포함한다.
여기 사용된 것처럼, "치료" 및 "치료하는" 및 이와 유사한 것은 일반적으로 원하는 약물학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 여가 사용된 용어 "치료"는 포유류, 특히 인간에서 질병의 임의 치료를 포함하며, 질병을 억제하는 것, 즉 이의 발달을 잡거나, 또는 질병을 완화, 즉 질병 및/또는 이의 증세 또는 상태, 예를 들어 종양 성장 포획 또는 종양 회귀를 야기하는 것을 포함한다.
여기 사용된 용어 "대상"은 포유류를 의미한다. 예를 들어, 본 발명에 의해 고려된 포유류는 인간, 영장류, 가축, 예를 들어 소, 양, 돼지, 말, 실험실 로덴, 개 및 이와 유사한 것들을 포함한다.
여기 사용된 용어 "효과적인 함량"은 조사되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 본 발명에 따라 적어도 하나의 입자 또는 이의 약제학적 제형의 함량을 의미한다. 일 실시예에서, 효과적인 함량은 치료할 질병 또는 상태의 증세들을 완화하기 위한 "치료학적으로 효과적인 함량"이다. 전형적으로 효과적인 함량은, 암세포 성장의 속도가 치료되지 않은 대조군 암세포의 성장의 관찰된 속도 또는 예측된 속도에 비하여 줄어들도록, 암세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있으며, 즉 암 세포 증식 속도 및/또는 전이의 속도를 느리게 하고, 암세포 증식 및/또는 전이의 포획, 또는 암세포를 죽이는데 사용될 수 있다. 용어 "성장을 억제하다"는 또한 암세포 또는 종양의 크기를 축소하거나 또는 사라지게할뿐만 아니라 이의 전이 잠재력의 축소를 의미할 수 있다. 바람직하게는, 세포 준위에서의 그러한 억제는 크기를 줄이고, 성장을 늦추고, 공격성을 줄이거나 또는 환자의 암의 전이를 방지하거나 억제할 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 기술자들은 적당한 다양한 지수에 의해 암세포 성장이 억제되는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 치료의 용어 "효능"은 본 발명에 따른 용도 또는 방법에 반응하는 질병의 과정에서 변화를 기초로 측정될 수 있다. 본 발명에 따른 암의 치료의 효능은 대상의 종양 부피의 감소, 및/또는 진행 유리 생존 시간의 증가 및/또는 건강 증진 및 웰빙(암을 누르다)에 의해 측정될 수 있다. 암 세포 성장의 억제는, 세포 사이클의 특정 단계에서, 예를들어 세포 사이클의 G2/M 단계에서의 예를 들어 암세포의 포획에 의해 입증될 수 있다. 암 세포 성장의 억제는 또한 자기공명영상, 컴퓨터 단측 사진(computerized axial tomography), PET, SPECT, 광음향 영상, X-레이 및 형광이미징/검출과 같은 잘 알려진 이미지 방법을 사용하여 증거될 수 있다. 암 세포 성장은, 예를 들어 암종배아항원(CEA), 전립선 특이항원 또는 암세포 성장과 관련된 다른 암-특이적 항원을 순환시키는 준위를 결정하는 것으로 간접적으로 결정될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조합된 치료의 효능은 종양 크기의 감소, 또는 종양의 사라짐 또는 암 종류에 관련된 임의 생체 마커의 사라짐으로 평가될 수 있다.
개별 치환기의 정의에 의해 다르게 제한하지 않는다면, 용어 "치환된"은 C1-C6 알킬", "C22-C6 알케닐", "C2?C2-C6 알키닐", "C3-C8-시클로알킬", "헤테로시클로알킬", "C1-C6 알킬 아릴", "C1-C6 알킬 헤테로아릴", "C1-C6 알킬 시클로알킬", "C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬", "아미노", "알킬 아미노", "아미노술포닐", "암모늄", "알콕시", "아실", "아실 아미노", "아미노 카르보닐", "아릴", "헤테로아릴", "술피닐", "술포닐", "술폰아미드", "알콕시", "알콕시 카르보닐", "카바메이트", "술파닐", "할로겐", 트리할로메틸, 시아노, 히드록시, 메르캅토, 니트로, 및 이와 유사한 것으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환기로 치환된 기를 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염 또는 복합체"는 본 발명의 이하-구체화된 화합물의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 본 발명의 화합물과 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 알칼리 금속(소듐, 포타슘 또는 리튬), 알칼리토금속(e.g. 칼슘 또는 마그네슘), 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 알킬 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 것들과 같은 금속 양이온의 히드록시드, 카보네이트, 바이카보네이트 또는 이와 유사한 것과의 반응으로 형성된 염기부가염을 포함한다. 그러한 염의 다른 실시예들은, 이에 한정되지는 않지만, 본 발명의 화합물과 유기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 파라-톨루엔 술폰산, 2-나프탈렌 술폰산, 캄포술폰산, 벤젠 술폰산, 옥살산 또는 이와 유사한 것과의 반응로 형성된 산부가염을 포함한다.
"약제학적으로 활성 유도체"는 수혜자에게 투여시 여기 개시된 활성을 간접적으로 또는 직접적으로 제공할 수 있는 임의 화합물을 의미한다.
본 발명에 따른 NOX4/NOX1 저해제
일 실시예에서, 본 발명은 ROS 제조에서 기능 분석에서 60nM로부터 300nM 이하까지 범위의 Nox4 및/또는 NOX1에 대한 저해 상수(Ki)를 제시하는 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제를 제공하고, NOX2, 3 및 5로부터 선택된 다른 NOX에 대한 저해 활성이 1마이크로몰 이상이다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 NOX4 또는 NOX4/NOX1 또는 NOX1 저해제는 피라졸로 피리딘 화합물, 피라졸린 디온 화합물 또는 아미도 티아졸 화합물, 예를 들어 WO 2008/113856, WO 10/ 035217, WO 10/035219, WO 10/035220, WO 10/035221, WO 11/036651, WO 2013/068972, WO 2015/049655 및 WO 2016/098005에 설명된 것들이다.
또 다른 특정 실시예에 따라, 본 발명에 따른 NOX4 저해제는 2,5-이치환 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 유도체, 예를 들어 WO 2016/207785에 설명된 것들이다.
일 실시예에서, 본 발명은 NOX4 저해제 화학식 (I) 의 화합물뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성 유도체를 제공하고,
Figure pct00001
(I)
여기서 G 1 는 다음으로부터 선택된다: H, 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 아미노카르보닐 알킬(e.g. 페닐아세트아미드), 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 메틸 (e.g. 페닐 메틸 또는 3-메틸 페닐 메틸 또는 4-플루오로벤질 또는 2-클로로벤질 또는 4-클로로벤질 또는 4-메틸 벤질 또는 4-브로모벤질); 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 피리딘 알킬, 예를 들어 피리딘-2-일 메틸; G 2 는 다음으로부터 선택되며: H; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 페닐 또는 4-플루오로페닐 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐 또는 2-클로로페닐 또는 2-메틸 페닐 또는 4-(트리플루오로메틸) 페닐 또는 4-(트리플루오로메톡시) 페닐 또는 2,5-디플루오로페닐 또는 2-메톡시페닐); 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴(e.g. 1,3-벤조티아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 피리디닐(e.g. 피리딘-2-일); 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬; G 3 는 다음부터 선택되며: H; 선택적으로 치환된 알킬 예를 들어 메틸 또는 에틸; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 페닐); 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬; G 4 는 다음으로부터 선택되며: H, 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 펜틸 (e.g. 아이소펜틸) 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메톡시 (e.g. 2-메톡시에틸); 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 메틸 (e.g. 벤조산 메틸 또는 벤질) 또는 선택적으로 치환된 페닐 에틸 (e.g. 2-페닐 에틸, 4-메톡시페닐 에틸); 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 티오페닐 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 티오페닐 메틸 (e.g. 티오펜-2-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 이미다졸릴 에틸 (e.g. 이미다졸-4-일 에틸) 또는 선택적으로 치환된 인돌릴 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 인돌릴 에틸 (e.g. 인돌-3-일 에틸) 또는 선택적으로 치환된 푸라닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 푸라닐 메틸(e.g. 푸란-2-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴 메틸 (e.g. 1,3-벤조디옥솔-5-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 피리디닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸 (e.g. 피리딘-3-일 메틸 또는 피리딘-2-일 메틸); 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐 (e.g. 5-모르폴린-4-일) 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐 (e.g. 4-메틸 피페라지닐) 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐 (e.g. 4-메틸벤질)피페리딘-4-일); 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 및 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐 프로필 (e.g. 3-(모르폴린-4-일) 프로필)) 선택적으로 치환된 모르폴리닐 에틸 (e.g. 2-모르폴린-4-일에틸); 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페라지닐 에틸 (e.g. 2-(4-아세틸피페라진-1-일) 에틸 또는 2-(4-헥사노일 피페라진-1-일) 에틸) 또는 선택적으로 치환된 피롤리디닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피롤리디닐 프로필 (e.g. 3-(2-옥소피롤리딘-1-일) 프로필) 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐 메틸 (e.g. 테트라히드로푸란-2-일 메틸); G 5 는 다음으로부터 선택되며: H, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 NOX4/1 저해제 화학식 (II)의 화합물뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태 및 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00002
여기서 Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 클로로 (e.g. 2-클로로페닐) 또는 또는 알콕시(e.g. 메톡시)로 선택적으로 치환된 페닐이며; G1 및 G4는 H이고; G2는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (e.g. 메틸) 및 선택적으로 치환된 페닐 (예를 들어 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 아미노 또는 알킬 아미노 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 3-디메틸아미노페닐, 2- tri-메틸 아미노 페닐, 3-메틸 아미노 페닐, 3-아미노 페닐, 4-메톡시 페닐)로부터 선택되며; G3는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (e.g. 메틸, 예를 들어 메톡시 에틸로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 C1-C6 알킬 (e.g. 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸, 예를 들어 피리디닐-2 일메틸, 피리디닐-3 일메틸, 6-메톡시피리딘-3-일 메틸, 2-메톡시피리딘-4-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 피라지닐 C1-C6 알킬 (e.g. 피라지닐-2-일메틸) 및 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 예를 들어 메톡시 에틸 (e.g. 2 메톡시에틸)로부터 선택되거나, 또는 G2 및 G3는 함께 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬링을 형성하며, 상기 2개 질소는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 모이어티를 통해 부착된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식(II)의 NOX4/1 저해제뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태 및 약제학적으로 허용가능한 염를 제공하며, 여기서 G2 및 G3 는 함께 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링을 형성하여, 화학식 (I')의 다음 화합물을 형성한다:
Figure pct00003
여기서 Ar, G1 및 G5 는 여기 정의된 것과 같고; G6, G8 내지 G10 는 H이고; G7 는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(e.g. 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 벤질로 선택적으로 치환된 메틸, 할로겐으로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 메틸, 예를 들어 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 알콕시로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 메틸, 예를 들어 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질), 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 C1-C6 알킬 (e.g. 벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 C1-C6 알킬 (e.g. 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸, 예를 들어 피리디닐-2일메틸, 피리디닐-3일메틸) 또는 선택적으로 치환된 푸라닐 C1-C6 알킬 (e.g. 선택적으로 치환된 푸라닐 메틸 , 예를 들어 푸란-3일메틸)로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G2 는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G2는 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G3는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G3는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G2 및 G3는 함께 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링을 형성하여, 화학식 (I')의 다음 화합물을 형성하고, 여기서 G7는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 용도를 위한 화학식(II)의 화합물을 제공하며, 여기서 G2 및 G3 는 함께 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링를 형성하여 화학식 (I')의 다음 화합물을 형성하고, 여기서 G7 는 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 여기서 G2 및 G3는 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링을 형성하여 화학식 (I')의 화합물을 형성하고, 여기서 G7는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬이다.
또 다른 특정 실시예에 따라, 본 발명에 따른 NOX1 저해제는 아미도 티아졸 유도체이고, 예를 들어 WO 2016/098005에 설명되어 있는 것들이다.
또 다른 실시예에서, 화학식(III)의 NOX1 저해제뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성 유도체를 제공한다:
Figure pct00004
(III)
여기서 X는 CR1 및 N로부터 선택되며; Y는 CH 또는 N로부터 선택되며; A 1 는 -OCHR5-, -NR4-CHR5-, -CH2NR4- 및 -CH2-O-로부터 선택되며; R 1 는 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 2 는 H, 할로겐 (e.g. 클로로, 플루오로), 선택적으로 치환된 알콕시, 예를 들어 선택적으로 치환된 메톡시 (e.g. 메톡시, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시, 피페리딘-4-일메톡시) 또는 선택적으로 치환된 에톡시 (e.g. 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-히드록시 에톡시, 1-페닐 에톡시, 2-메톡시 에톡시), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 아미노, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 아미노 (e.g. 메틸 아미노, 테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노, 디-메틸 아미노, 선택적으로 치환된 에틸 아미노, 예를 들어 2-모르폴리노 에틸 아미노 또는 2-(디메틸아미노) 에틸 아미노 또는 메톡시 에틸 아미노, 선택적으로 치환된 메틸 아미노, 예를 들어 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸 아미노 또는 2-히드록시에틸)아미노, 선택적으로 치환된 프로필 아미노 예를 들어 디메틸아미노 프로필 아미노), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 피페라진 (e.g. 메틸피페라진-1-일), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 피페라진 (e.g. 메틸피페라진-1-일), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, -O-R8 및 -NR9R10로부터 선택되며; R 3 는 화학식 -(CHR6)n-A2 의 기 또는 R3 는 A1의 모이어티 CHR5와 함께, 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 플루오로 페닐, 알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환된 페닐) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 1,3-디히드로-1H-인데닐 (e.g. 1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 선택적으로 치환된 6,7-디히드로-5H-시클로펜타 피리디닐 (e.g. 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일) 또는 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (e.g. 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 또는 선택적으로 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐 (e.g. 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 선택적으로 치환된 티아디아졸릴 (e.g. 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 이속사졸릴 (e.g. 5-메틸이속사졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-피라졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)로부터 선택된 선택적으로 치환된 링을 형성하거나, 또는 R3 는 A1의 모이어티 NR4 와 함께 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 아이소인돌리닐 (e.g. 아이소인돌린-2-일, 1H-인돌-1-일))로부터 선택된 선택적으로 치환된 링을 형성하고; n은 0 내지 4 (예를 들어 0, 1, 2, 3 또는 4)의 정수이고; R 4 는 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸로부터 선택되고; A 2 는 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 메톡시 페닐, 플루오로 페닐, 클로로 페닐), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리딘 (e.g. 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸 피리딘-3-일, 5-메틸 피리딘-2-일) 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴(e.g. 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-y) 또는 선택적으로 치환된 티아디아졸릴 (e.g. 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (e.g.1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 또는 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 또는 선택적으로 치환된 이속사졸릴 (e.g. 1-시클로프로필이속사졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴 (e.g. 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 (e.g. 피리미디닐-2-일)로부터 선택된 선택적으로 치환된 링이고; R 5 은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸 (e.g. 메톡시 메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸, 4-메틸피페라진-1-일 메틸, 히드록실메틸) 또는 선택적으로 치환된 에틸 또는 선택적으로 치환된 프로필 (e.g. 메틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 2-프로파놀릴, 히드록실이소프로필), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 메틸 (e.g. 디메틸아미노 메틸, 메틸아미노 메틸), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸) 또는 치환된 피페라진 C1-C6 알킬 (e.g. 4-메틸피페라진-1-일 메틸) 또는 헤테로시클로알킬 에틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리노 C1-C6 알킬 (e.g. 모르폴리노 메틸, 모르폴리노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 피롤리딘 메틸, 피롤리딘 에틸), 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 (e.g. 디메틸 아미노카르보닐), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 시클로프로필 및 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 (e.g. di-메틸 아미노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 아미노 메틸 (e.g. di-메틸 아미노 메틸)로부터 선택되며; R 6 은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 아미노 (e.g. 디메틸 아미노) 및 히드록시로부터 선택되며, 여기서 R6 기는 각 반복 단위(CHR6)에 대해 독립적으로 선택되며; R 7 는 H, 할로겐 (e.g. 플루오로) 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택되며; R 8 는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸 또는 선택적으로 치환된 에틸 (e.g. 메톡시 에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 히드록시 에틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로피란 C1-C6 알킬 (e.g. 테트라히드로-2H-피란-4-일) 또는 선택적으로 치환된 피페리딘 알킬 (e.g. 1-메틸피페리딘-4-일), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 (e.g. 2-(디메틸아미노)에틸); 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 9 및 R 10 는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)) 또는 선택적으로 치환된 에틸 (e.g. 2-메톡시 에틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 (e.g. 디메틸 아미노 에틸) 또는 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 프로필 (e.g. 디메틸아미노)프로필), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페리딘(e.g. 1-메틸피페리딘), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 에틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리노 C1-C6 알킬 (e.g. 2-모르폴리노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로푸란 C1-C6 알킬 (e.g. 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸) 또는 피페리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸피페리딘-4-일) 메틸 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 알콕시 에틸 (e.g. 2-메톡시 에틸), 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 헤테로아릴 C1-C6 알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 또는 선택적으로 치환된 아미노 프로필 (e.g. 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필))로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 X는 CH이다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 Y는 CR1, 특히 CH이다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 R2 는 선택적으로 치환된 알콕시 (e.g. 메톡시)이다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 R7 는 H이다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 A1 는 -OCHR5, 특히 여기서 R5 는 선택적으로 치환된 모르폴리노 C1-C6 알킬 (e.g. 모르폴리노 메틸)이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 A1는 -OCHR5이고, 특히 여기서 R5는 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬 (e.g. 디-메틸 아미노 메틸)이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 A1는 -OCHR5이고, 특히 여기서 R5 는 선택적으로 치환된 히드록실 C1-C6 알킬 (e.g. 히드록시 메틸)이다.
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용도의 화학식(III)의 화합물을 제공하며 여기서 R3 는 화학식 -(CHR6)n-A2의 기이며; 특히 여기서 n은 0이고, A2는 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 페닐)이다.
또 다른 특정 실시예에 따라, 본 발명에 따른 NOX1 저해제는 3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드, 특히 (R) 3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드이다.
또 다른 실시예에서, 화학식 (IV)의 NOX4 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00005
(IV)
여기서 링 (A)은 페닐기에 융합된 비-아로마틱 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭링을 나타내며; 여기서 상기 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭 링은 하나의 산소 링 원자를 포함하며 선택적으로 산소 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 링 헤테로원자를 더 포함하며; 여기서 상기 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭 링은 독립적으로 비치환, 또는 모노-, 또는 디치환되며, 여기서 치환기는 독립적으로 다음으로부터 선택된다:
● 링 산소 및/또는 링 질소 원자에 대하여 알파 위치의 링 탄소 원자에 부착된 하나의 옥소 치환기; 및 1 또는
● 유리 원자가(free valency)를 갖는 질소 원자에 부착된 하나의 C1_3-알킬; 또는
● 동일한 링 탄소 원자에 부착된 2개 플루오로 치환기;
L은 -NH-CO-* 또는 -CO-NH-*를 나타내고, 여기서 별표 (*)는 벤즈옥사졸 1 벤조티아졸 모이어티에 연결된 결합을 나타내고; X는 O 또는 S를 나타내며; 및
Y는
-NR1R2 를 나타내며, 여기서 R1 은 C1-4-알킬; 디-(C1-3-알킬)아미노, 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 모노치환된 C2-4-알킬; C3-5-시클로알킬-L1로서, 여기서 L1 는 직접적인 결합 또는 C1-3-알킬렌을 나타내는 C3-5-시클로알킬-L1를 나타내고; 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 선택적으로 하나의 산소 링 원자를 포함하며, 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 비치환, 또는 메틸 또는 플루오로로 모노치환되며; 또는 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일기로 모노치환되며, 이 기는 C3-5-시클로알킬로 링 질소 원자에서 치환되고, 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 선택적으로 하나의 산소 링 원자를 포함하며; R2 은 수소, C1-3-알킬, 또는 C3-5-시클로알킬를 나타내거나; 또는 Y는 모르폴린-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 1, 1-디옥시도티오모르폴린-4-일로부터 선택된 포화된 4- 내지 7- 원자 모노시클릭 헤테로시클을 나타내거나; 또는 옥세탄-3-일 또는 C1-3-알킬과 위치 4에서 선택적으로 모노-치환된 피페라진-1-일; 또는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일; 여기서 상기 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일은 독립적으로 비치환, 또는 다음으로 치환된다:
● 동일한 링 탄소 원자에 부착된 2개 플루오로 치환기; 또는
● 비치환된 페닐, 또는 비치환된 또는 6-원자 헤테로아릴로부터 선택된 1치환기; 또는
●히드록시; C1-3-알콕시; -CO-C1-4-알콕시; di(C1-3-알킬)아미노; 및 C1-3-알킬기로서, 디-(C1-3- 알킬)아미노, 히드록시, 또는 C1-3-알콕시로 모노치환된 C1-3-알킬기로부터 선택된 1 치환기; 또는
●2 치환기로서, 이들 중 하나는 C1-4-알킬이고, 다른 하나는 히드록시, 또는 디-(C1-3-알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되는 2 치환기; 또는
● 모르폴린-4-일; 1, 1-디옥시도티오모르폴린-4-일; 또는 C1-3-알킬로 위치 4에서 선택적으로 모노-치환된 피페라진-1-일로부터 선택된 1 치환기;
● 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일로부터 선택된 1 치환기로서; 여기서 상기 기는 독립적으로 비치환된, 또는 히드록시로 모노치환되거나, 또는 메틸 및 히드록시로 디치환되며;
또는 Y는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 포화된 7- 내지 11-원자 융합, 브릿지되거나 또는 스피로-비시클릭 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 질소 원자는 벤즈옥사졸/벤조티아졸 모이어티에 결합되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 링 헤테로원자를 더 포함하며; 여기서 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 다음으로 치환된다:
- 링 황 원자에서 2개 옥소 치환기; 또는
- 유리 원자가를 갖는 링 질소 원자에 부착된 1개 C1-3-알킬 치환기.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은
Figure pct00006
2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은
Figure pct00007
2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(I)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은
Figure pct00008
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(I')의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은
Figure pct00009
10-벤질-2-(2-클로로페닐)-2,3,8,9,10,11-헥사히드로-1H-피라졸로[4',3':3,4]피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,5(7H)-디온이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(IV)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은
Figure pct00010
R)-3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(IV)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은:
Figure pct00011
(S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(IV)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은:
Figure pct00012
(R)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 용도의 화학식(IV)의 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은:
Figure pct00013
(R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드이다.
또 다른 실시예에서, 다음 군으로부터 선택된 본 발명에 따른 화합물을 제공한다:
2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
(R)-3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
10-벤질-2-(2-클로로페닐)-2,3,8,9,10,11-헥사히드로-1H-피라졸로[4',3':3,4] 피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,5(7H)-디온;
(S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
(R)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드, 및
(R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드.
특정 양상에 따라 암 백신 또는 적어도 하나의 면역 체크포인트 저해제와 병행하여 사용되는 NOX4 저해제 및 NOX4/1 저해제로부터 선택된 NOX 저해제를 제공한다.
추가 특정 양상에 따라 암 백신 또는 적어도 하나의 면역 체크포인트 저해제와 병행하여 사용되는 NOX4 저해제 및 NOX4/1 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제가 제공된다.
또 다른 추가 특정 양상에 따라 암 백신과 병행하여 사용되는 NOX4 저해제 및 NOX4/1 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제가 제공된다.
또 다른 추가 특정 양상에 따라, 적어도 하나의 항-혈관생성제와 병행하여 사용되는 NOX1 저해제 및 NOX1/4 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제가 제공된다.
본 발명에 따른 항-암 면역치료제
본 발명에 따라 사용될 수 있는 항-암 면역치료제는 암 백신, 예를 들어 암살상바이러스(oncolytic virus) 또는 항-단순포진바이러스 백신(anti-Herpes simplex virus vaccine), 예를 들어 Bartlett et al., 2013, Molecular Cancer 2, 12:103 (e.g. talimogene laherparepvec (Imlygic)) 또는 in Fukuhara et al., 2016, 암 Sci, 107(10), 1373-1379에 설명된 것들, 차용 세포 면역 요법, 예를 들어 Perica et al., 2015, Rambam Maimonides Med J, 6(1), e0004에 설명된 것들, 면역 체크포인트 저해제, 예를 들어 PD-1 저해제 , 예를 들어 Iwai et al., 2017, Journal of Biomedical Science, 24:26 또는 Mishra, 2017, Future Oncol. doi: 10.2217/fon-2017-0115 또는 Soto Chervin et al., 2016, F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):803 (e.g. 예를 들어 Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo))에 설명된 것들, 또는 PD-L1 저해제, 예를 들어 Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Durvalumab (Imfinzi) 또는 CTLA-4 저해제, 예를 들어 이필리무맙 (Yervoy)을 포함한다.
또 따른 특정 양상에 따라, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해제는 T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3 (TIM3), 림프구 활성화 유전자-3 (LAG3), T-세포 면역글로불린 및 ITIM 도메인(TIGIT) 또는 B- 및 T-림프구 어테뉴에이터 (BTLA) 저해제로부터 선택될 수 있다.
특정 양상에 따라, 본 발명에 따른 면역 체크포인트 저해제는 PD-1 저해제이다.
특정 양상에 따라, 본 발명에 따른 항-암 백신은 DNA, RNA, 펩티드 및 암살상바이러스 백신을 포함한다.
추가로 보다 일반적으로, 종양으로 CD8+ T-세포의 침윤이 대부분의 면역치료법에서 기초이기 때문에, 본 발명에 따른 조합 및 조합된 용도는 또한 종양 침윤성 림프구(TILs), T 세포 수용체 (TCR) T-세포 및 키메라 항원 수용체 (CAR)-T-세포, 예를 들어 June et al., 2018, Science, 359: 1361-1365에 설명된 것들을 포함하는 차용 T-세포 이식 요법에 또한 유용할 것이다. TILs은 전이성 흑색종양을 갖는 환자에게서 오래가고 완전한 반응을 유도하는 것으로 보여진다. CAR T-세포는 혈액학 악성종양의 치료에 큰 장점을 나타내었으나 (Kochenderfer et al.2010., Blood 116, 4099-4102; Porter et al., 2011, N. Engl. J. Med., 365, 725-733; Brentjens et al., 2013, Sci. Transl. Med., 5, 177ra38; Grupp et al., 2013, N. Engl. J. Med., 368, 1509-1518), 종양 마이크로환경은 고형암에서는 성공하기에는 큰 장애를 여전히 가지고 있다.
유사하게, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 면역치료제는 CD8+ T-세포 아고니스트, 예를 들어 α-CD40, α-CD27, α-41BB, α-OX40, GITR을 포함한다.
본 발명에 따른 병행 요법에 사용되는 항-혈관생성제
본 발명에 따라 사용될 수 있는 혈관형성 억제제는 항-VEGF제, 예를 들어 Gardner et al., 2017, supra에 설명된 것들, 특히 베바시주맵 또는 수니티닙을 포함한다.
조성물
본 발명은 환자, 바람직하게는 포유류 환자, 가장 바람직하게는 인간 환자로서 면역치료 또는 항-혈관생성제, 특하 항-VEGF 치료에 저항성을 나타내는데 민감하거나 이를 제시하는 고형종양암으로 고통받는 환자를 치료하는 조성물로서의 약제학적 또는 치료제 및 방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 여기 설명된 임의 형태로 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 추가 성분, 예를 들어 백반(alum), 가용화제, 안정화제, 항균제, 완충제, 착색제, 착향료, 아주반트, 및 이와 유사한 것을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 화합물은, 종래 사용된 아주반트, 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물의 형태 및 이들의 단위 복용 형태로 놓여지고, 그러한 형태에서 고형, 예를 들어 분말이 봉지, 정제 또는 충진된 캡슐 안에서 사용될 수 있으며, 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액, 에멀젼, 에릭시르, 코 스프레이, 또는 동일한 것이 충진된 캡슐로서 사용될 수 있으며 모두 경구용이거나, 또는 비경구용(피하를 포함)으로 멸균 주사가능한 용액 형태로 사용될 수 있다. 그러한 약제학적 조성물, 및 이의 단위 복용 형태는 종래 비율로 성분들을 포함할 수 있으며, 추가적인 활성 화합물 또는 원리와 함께 또는 이것 없이 포함할 수 있고, 그러한 단위 복용 형태는 사용될 의도한 매일 용량 범위에 맞는 임의 적당한 효과적인 함량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 경구, 혀밑, 코 및 피하이다.
본 발명의 조성물은 액체 제형일 수 있으며, 이에 한정되지는 않지만, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽, 스프레이 또는 엘릭시르를 포함한다. 경구 투여에 적당한 액체 형태는 완충제, 현탁화제 및 분산제, 착색제, 향료 및 이와 유사한 것들과 함께 적당한 수성 또는 비수성 비이클을 포함할 수 있다. 조성물은 사용 전에 물 또는 다른 적당한 비이클과 함께 재구성되는 건식 제품으로 제형될 수 있다. 그러한 액체 제제는 이에 한정되지는 않지만, 현탁화제, 에멀젼화제, 비수성 비이클 및 보존제를 포함하는 첨가제를 포함할 수 있다. 현탁화제는, 이에 한정되지는 않지만, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 및 수소화된 식용 지방을 포함한다. 에멀젼화제는, 이에 한정되지는 않지만, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 및 아카시아를 포함한다. 비수성 비이클은, 이에 한정되지는 않지만, 식용유, 알모드오일, 정제 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜, 및 에틸 알코올을 포함한다. 방부제는 이에 한정되지는 않지만, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 및 소르브산을 포함한다. 추가 물질뿐만 아니라 가공기술 및 이와 유사한 것들은 The Science and Practice of Pharmacy (Remington: The Science & Practice of Pharmacy), 22 nd Edition, 2012, Lloyd, Ed. Allen, Pharmaceutical Press에 기술되어 있고, 이는 참조로서 여기에 통합되어 있다. 본 발명의 고형 조성물은 종래 방법에 따라 제형화된 봉지, 정제 또는 로젠지 내 분말 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 혀밑 투여를 위한 봉지, 정제 및 캡슐은 이에 한정되지는 않지만, 결합제, 필러, 윤활제, 붕해제 및 습윤제를 포함하는 종래 부형제를 포함할 수 있다. 결합제는, 이에 한정되지는 않지만, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라거갠스, 전분의 점액질 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 필러는 이에 한정되지는 않지만, 락토오스, 설탕, 미세결정질 셀룰로오스, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 및 소르비톨을 포함한다. 윤활제는, 이에 한정되지는 않지만, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 및 실리카를 포함한다. 붕해제는, 이에 한정되지는 않지만, 감자 전분, 소듐전분 글리콜레이트를 포함한다. 습윤제는, 이에 한정되지는 않지만, 소듐 라우릴설페이트를 포함한다. 정제는 당해 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 주사가능한 조성물은 전형적으로 주사가능한 멸균 염 또는 포스페이트-완충 염수 또는 당해 기술분야에 알려진 다른 주사가능한 담체를 기반으로 한다.
본 발명의 조성물은 또한, 이에 한정되지는 않지만, 주사 또는 연속적인 주입을 포함하는 비경구 투여용으로 제형될 수 있다. 주사용 제형은 유성 또는 수성 비이클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고, 이에 한정되지는 않지만, 현탁화제, 안정화제 및 분산제를 포함하는 제형화제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 이에 한정되지는 않지만 멸균, 피로겐없는 물을 포함하는 적당한 비이클로 재구성되는 분말 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물은 데포제로서 제형화될 수 있고, 이는 이식 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 적당한 폴리머 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼으로서), 이온 교환 수지, 또는 난용성 유도체(예를 들어 난용성 염으로서)으로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물은 지효성(sustained release) 형태 또는 지효성 약물 송달 시스템으로 투여될 수 있다. 대표적인 지효성 물질의 설명은 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 통?d된 물질 내에서 발견될 수 있다.
투여 모드
본 발명의 조성물은, 이에 한정되지는 않지만, 경구, 비경우, 혀밑, 볼투여, 코, 병변내 또는 이들의 조합을 포함하는 임의 방법으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는, 이에 한정되지는 않지만, 피하 및 근육내를 포함한다. 본 발명의 조성물은 이식의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 조성물을 느리게 방출하게 할뿐만 아니라 느리게 제어된 i.v. 주입이 가능하게 한다. 특정 실시예에서 하나 이상의 NOX4, NOX4/1 또는 NOX1 저해제는 경구적으로 투여된다.
개인에게 단일 또는 다중 용량으로서 투여된 복용량은 약동학적 성질, 환자 상태 및 특성(연령, 체중, 건강, 신체 크기), 증세 정도, 치료의 주기 및 원하는 효과를 포함하는 다양한 인자에 따라 변할것이다.
병합투여(조합)
본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명에 따른 NOX4, NOX4/1 또는 NOX1 저해제 및 이들의 약제학적 제형은 항-암 면역치료제, 특히 항암 백신 또는 적어도 하나의 면역 체크포인트 저해제, 예를 들어 적어도 하나의 PD-1, PD-L1 또는 CTLA4 저해제와 병행하여 투여된다.
본 발명은 NOX4, NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 이의 약제학적 제형의 투여를 포함하며, 여기서 NOX4/1 저해제 또는 이의 약제학적 제형은, 예를 들어 동일한 제형을 통해 부수적으로 또는 다른 제형, 특히 다른 제형 루트를 통해 별도로, 항-암 면역치료제 전에 또는 동시에 개인에게 투여된다.
본 발명의 특정 양상에 따라, 본 발명에 따른 NOX4, NOX4/1 또는 NOX1 저해제 및 이의 약제학적 제형은 치료 동안 및 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성 치료의 투여 전에 만성적으로(예를 들어, 매일 또는 매주) 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 양상에 따라, 본 발명에 따른 NOX4, NOX4/1 또는 NOX1 저해제 및 이의 약제학적 제형은 항-암 면역치료제와 수반하여 투여된다.
본 발명의 또 다른 특정 양상에 따라, 항-암 면역치료제는 치료적으로 효과적인 함량으로 암의 치료에 유용한 다른 치료제 요법 또는 공동약제(예를 들어 다중 약물 요법)와 병행하여, 예를 들어 암을 치료, 안정화, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 물질, 예를 들어 고형 종양에 대한 종래 화학요법에 사용된 물질 및 전이 성립의 조절을 위한 물질과 병행하거나 또는 예정된 세포사멸을 촉발하는 것으로 작동하는 임의 다른 분자, 예를 들어 혈관신생 저해제(e.g. 항-VEGF 약제, 예를 들어 Gardner et al., 2017, supra에 설명된 것들), 면역치료제(e.g. 재조합 사이토카인, 인터페론, 인터루킨, 재조합 항체, 예를 들어 herceptin® 및 화학치료제(e.g. 시스플라틴, 팍클리탁셀, 메토트렉세이트, 5-플루오르우라실, 젬시타빈(Gemcitabin), 빈크리스틴(Vincristin), 빈블라스틴(Vinblastin), 독소루비신(Doxorubicin), 테모졸로마이드(Temozolomide))로부터 선택된 공동 약제와 병행하여 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 또 다른 특정 양상에 따라, 항-암 면역치료제는 다른 치료 요법 또는 치료적으로 효과적인 함량으로 암의 치료에 유용한 공동약제와 병행하여, 예를 들어 혈관 내피세포 성장인자 (VEGF) (e.g. 베바시주맵, 수니티닙 저해제) 중 적어도 하나의 저해제, 염기성 섬유아세포 성장 인자 (bFGF) 중 적어도 하나의 저해제 또는 저산소증-유도성 인자-1 (HIF-1) 중 적어도 하나의 저해제와 병행하여 투여될 수 있다.
상기 항-암 면역치료제와 동시에 투여되는 NOX4/1 저해제 또는 이의 약제학적 제형은 같거나 다른 조성물 내에서 투여되고 같거나 다른 투여 경로로 투여될 수 있다.
환자
일 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은, 고형 종양 암, 특히 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF 치료에 대해 저항성을 제시하거나 민감한 낮은 반응적 고형-종양 암으로 고통받는 대상이다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 폐암 (소세포 및 비소세포), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 두부암 및 경부암, 흑색종양, 간세포암종, 대장암, 직장암, 결직장암, 신장암, 전립선암, 위암, 기관지암, 췌장암, 비뇨기과 방광암, 간암 및 뇌암, 특히 교모세포종으로부터 선택된 고형 종양 암으로 고통받는 대상이다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 고형 종양 암으로 고통받고 높은 α-평활근 액틴(α-SMA) 발현을 갖는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 간세포암종 (HCC)으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 두부암 및 경부암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 흑색종양으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 대장암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 폐암종으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 유방암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 간세포암종 또는 간암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 직장암 또는 결직장암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 신장암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 췌장암으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 뇌암, 특히 교모세포종으로 고통받는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 또 다른 수반 치료 또는 유전적 성향으로 인하여 항-면역 항암제에 대한 저항성 또는 부분적 저항성을 발달시킬 위험성이 있는 고형 종양암을 갖는 대상이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따른 대상은 혈액학 악성종양 예를 들어 림프종 또는 백혈병을 갖는 대상이다.
본 발명에 따른 용도
특정 실시예에서, 본 발명은 병행 형태로 고형 종양 암의 치료에 유용한 화합물, 방법, 용도 및 조성물을 제공하며, 여기서 적어도 하나의 NOX4/1 저해제는 적어도 하나의 항-암 면역치료제과 병행하여 투여된다.
여기서 인용된 문헌들은 전체적으로 참조로서 통합된다. 본 발명은 여기 설명된 특정 실시예에 의해 그 범위가 한정되는 것이 아니며, 본 발명의 개별 양상의 단일 설명으로 의도한 것이며, 기능적으로 등가의 방법 및 성분들이 본 발명의 범위 내이다. 사실로, 여기 설명되고 보여진 것들외에 본 발명의 다양한 변경은 상술된 것 및 부가되는 도면들로부터 통상의 기술자들에게 명백할 것이다. 그러한 변경은 첨부된 청구범위 내에 속하는 것이다. 여기 설명된 본 발명은 다음 실시예들은 설명의 방법으로 제시되며 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
항-암 면역치료제에 대한 반응성을 회복시키거나 증가시키는 NOX4/1 저해제의 효능은 다음과 같이 시험될 수 있다.
실시예 1: 암 치료에서 NOX4/1 저해제 및 항-PD1 저해제의 조합
본 발명에 따른 조합의 효능을 시험하기 위하여, 다음 실험은 이하 설명된 것처럼 마우스 이종이식 종양 모델에서 수행된다.
C38 세포(대장암), CT26 세포(대장암), LLC1 세포 (폐암종), B16F10 세포(흑색종양), Hepa1-6 세포(간암) 또는 Renca 세포(직장암)로 구성된 피하 이종이식 종양은, C57Bl/6 또는 Balb/c 마우스 (2-3 개월차)의 측면으로 피하 주사된다. 대안적으로, C57BL6 쥣과 대장 선암(colon adenocarcinoma) 세포 또는 마우스 4T1 가슴 종양 모델로부터 유래된 MC-39 세포주가 사용된다.
병행 치료는 종양이 평균 부피 80-200　mm3도달할 때 시작한다. 마우스를 이들 개별 종양 부피에 따라 무작위로 8 내지 17 마우스로 다른 집단으로 나누었다. 각 집단은 플라시보, 또는 NOX4/1 저해제 단독, 또는 PD-1 항체 단독 또는 NOX4/1을 PD-1항체와 병행하여 수여받는다.
NOX4/1 저해제, 2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온 또는 (R)-3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드는 1.2% 메틸 셀룰로오스와 0.8% Polysorbate80 (Sigma)에서 매일 제조되고(7일/주), 60 ALC 10mg/kg 용약으로 각각 위관 영양 튜브를 통해 경구 위관 영양에 의해 각 집단의 동물에 투여된다.
PD-1 저해제로서, 항-PD-1 항체 (ref.: BE0146, BioXcell; 클론: RMP1-14, 반응성: 마우스; 아이소타입: Rat IgG2a; 저장 조건: +4℃)는 마우스의 복막강 내로 주사된다(복강내로, IP). 투여 부피는 마우스의 가장 최근 개별 체중으로 조절된 10Ml/Kg이다.
T-세포 침윤을 평가하는 종양 수집 및 면역화학
무선화(randomization) 후, 14일 및 만약 NOX4/1 화합물 단독 또는 병행으로의 항종양 활성이 충분하다고 생각된다면, 집단 당 5 위성 마우스의 종양을 수집, 체중재고 종양을 2 단편으로 절단한다. 1 단편은 4mm 두께 슬라이스로 절단하고 24시간 내지 48시간 동안 4% 중성 완충화된 포르말린에 고정하고, 파라핀 내에 고정된다(Histosec®, Merck, Darmstadt, Germany). 1 단편은 조직 Freezing Medium (Microm Microtech, France) 내에 고정되고, 액체 질소에서 아이소판탄 냉각으로 스냅-냉동시키고 가공까지 80℃에서 저장하였다. CD3, CD4 및 CD8에 대한 면역조직화학 염색은 표준 기술(Biodoxis, France)을 사용하여 파라핀-고정된 조직 섹션에서 수행되었다. 필드 당 CD3, CD4 및 CD8 면역양성(immunopositive) 세포의 수가 계수된다.
T-세포 침윤 평가를 위한 종양 수집 및 유세포 분석
무선화 후 14일, 집단 당 4 마우스의 종양이 수집된다. 모든 종양은 RPMI 배양 배지에서 수집된다(ref: BE12-702F, Lonza, Verviers, Belgium). 종양 면역 침입 세포는 각 수집된 샘플로부터 유세포 분석으로 정량화된다. 그 후, 선택된 마커에 대한 항체가, 각 항체에 대한 공급자의 설명된 절차에 따라서 첨가된다. FoxP3를 제외한 모든 항체는 표면 라벨링하고, FoxP3는 내세포 라벨링으로 한다. 마우스 샘플에서 이펙터 T-세포 림프구(Teff: CD45, CD3, CD8) 및 조절 T-세포 림프구(Treg: CD45, CD3, CD4, FoxP3)에 대해 유세포 분석에 사용된 항체는 이하 표 1에 목록되어 있다.
특이성 및 플루오로크롬 참조 제공자 아이소타입 및 플루오로크롬 참조/ 아이소타입 제공자
CD45 APC-Cy7 557659 BD Biosciences Rat IgG2bk APC-Cy7 552773 BD Biosciences
CD3 V450 561389 BD Biosciences rat IgG2bk V450 560457 BD Biosciences
CD8 PerCP 553036 BD Biosciences Rat IgG2ak PerCP 553933 BD Biosciences
FoxP3 PE 130-093-014 Miltenyi Biotec PE
CD4 Viogreen 130-102-444 Miltenyi Biotec IgG2b Viogreen 130-102-659 Miltenyi Biotec
염색된 세포는, 405, 488 및 633 nm 파장에서 3 여기 레이저가 장착된 BDTM LSR II 유세포 분석기(BD Biosciences)으로 분석된다. 10,000 mCD45+ 사건들이 각 샘플들에 대해, 또는 2분의 최대 기간 동안 기록될 때까지 유세포분석 데이터가 얻어진다.
동물 모니터링
모든 연구 데이터, 동물 체중 측정, 종양 부피, 임상 및 사망자수 기록을 포함하는 모든 데이터, 및 치료를 스케줄화하고 기록한다. 생존율과 행동은 매일 기록한다. 체중은 1주일에 2번 측정한다. 종양의 길이 및 폭을 캘리퍼로 1주일에 2번 측정하고 종양의 부피를 다음 식으로 추산한다:
Figure pct00014
인도적인 종결. 실험은 5주 후 종결하거나 또는 만약:
* 종양이 정상 체중의 10% 초과하거나 또는 마우스에서 1,500 mm3 초과한다면,
* 보행 또는 영양에 영항을 주는 종양, >8mm의 궤양형 종양, 출혈 감염이라면,
* 조직 짓무른다면,
* 치료 시작일/최대 체중에 비하여 2 모니터링일(1 모니터링 일자에 대해 30%)에 대해 남은20% 체중 손실이라면,
* 고통, 괴로움 또는 고충: 통증 자세, 통증 페이스 마스크, 행동,
* 좋지 못한 신체 상태, 쇠약, 악액질(cachexia), 탈수증,
* 외부 자극에 대한 자발적 반응의 장기화된 부존재,
* 빠르고 힘든 호흡(Rapid labored breathing), 빈혈증, 큰 출혈,
* 신경학적 표시: 써클링, 경련(convulsion), 마비(paralysis),
* 체온의 지속적인 감소,
* 복부팽창
효능 파라미터
치료 효능은 대조군 동물에 비하여 치료된 동물의 종양 부피에 대한 시험 물질의 효과적 측면을 평가한다. 항 종양 효능의 다음 평가 기준이 결정된다.
* 개별 및/또는 평균(또는 중앙) 종양 부피가 제공될 것이며,
* 종양 배가 시간(DT)이 계산될 것이며,
* 시험 집단 vs 대조군 집단의 중앙 종양 부피의 비로 정의된 종양 성장 억제(T/C%)가 다음과 같이 계산될 것이다:
Figure pct00015
최적 값은 얻어진 최대 종양 성장 억제를 반영하는 최소 T/C% 비이다. NCI 표준에 따른 T/C% 비에 대한 효과적인 기준은 *42%이다. 부피 V 및 V에 도달하는 시간이 계산된다. 부피 V는 실험 데이터로부터 추론된 표적 부피로서 정의되고 종양 성장의 지수 단계로 선택된다. 각 종양에서, 표적 부피 V에 가장 밀접한 종양 부피는 종양 부피 측정법에서 선택된다. 이 부피 V의 값과 종양이 이 부피에 도달하는 시간이 기록된다. 각 집단에서, 종양 부피 V의 평균 및 이 부피에 도달하는 시간의 평균이 계산된다. 마우스 생존은 모니터링되고 효능 파라미터로서 사용될 것이다. 생존 곡선이 유도된다.
MC38 암 세포(0.5 x 105)가 사용될 때, C57BL/6 암컷 8-10주 연령의 마우스의 측면으로 포스페이트-완충 염수(PBS)가 피하로 주사된다. MC38 세포는 이들 자신에게 주사되거나, 또는 6일 동안 2 ng/ml의 TGFβ1으로 주사 전에 엑소비보 사전 처리된, C57BL/6 클론 섬유아세포(2.5 x 105)와 혼합되어 CAF 표현형을 유도한다.
4T1 암 세포(0.5 x 105)가 사용될 때 8-10주 연령의 암컷 마우스의 상부 유방 지방 패드 내로 PBS 중으로 주사된다. 세포들은 이들 자체로 주사되거나 또는 유전자이식 BALBneuT 자발적인 기조직-풍부 유방 종양으로부터 분리된 2.5x105　BALB/C breast CAF와 혼합되어 주사된다.
NOX4 저해제 2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로 [4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온 (GKT137831)를 종양이 만져질 때 마우스에 투여한다. GKT137831를 1.2% 메틸 셀룰로오스 (Sigma)와0.1% 폴리소르베이트(Sigma)로 재구성하여 40 mg/kg을 5x/주로 경구 위관 영양으로 투여한다. 대조군 마우스에 경구 위관 영양으로 비이클을 주사한다. 보다 긴 복용 기간을 위하여, 15 초기 복용은 언급한데로 주어지나, 3주 동안은 50mg/kg로 3x/주로 줄인고, 이후 3주 동안은 60mg/kg로 2x/주로 투여한다. 항 PD-1 항체(Bioxcell; RMP1-14)는 두정내(intraparietal)(i.p.) 주사로 주어진다. 300㎍의 항체 또는 IgG2a 아이소타입 대조군(Biox세포)은 종양이 만져질 때 2일마다 주어지고, 총 3 복용시킨다.
도 1에 제시된 데이터에 대하여, 종양은 가장 긴 폭 및 길이의 전자 피부 캘리퍼로 매 2-3일마다 측정되었다. 종양 부피는 화학식 4/3πXr3을 사용하여 계산되었고, 반경(r)은 종양 폭 및 길이 측정으로부터 계산되어 평균 반경값을 제공하였다. 마우스를 램덤으로 종양 부피를 기준하여 집단을 나누고 집단들 사이의 평균 종양 부피 사이에서 통계적 차이가 없도록 한 후 치료를 시작한다. 도 1A는 15일에, 즉 치료 8일 후, 종양은 마우스가 NOX4 저해제로 치료될 때 비이클 단독에 비하여 크게 작아진 것을 나타낸다. 게다가, 면역화학(상술된 것처럼 수행됨)은, 도 1B 및 1C에 각각 제시된 것처럼, NOX4 저해제로 치료하는 것은 종양에서 SMA-양성 CAF를 크게 줄이고 그 결과 종양 끝단에서 종양의 중심으로 CD8+ T-세포를 재위치 시킨다. 4T1 유방암 모델을 사용하여, 이들 결과들은 명백하게 GKT로 치료하는 것은 줄어든 근섬유모세포(SMA-양성 세포) 집단에 의해 보여진 것처럼 CAF의 형성을 억제하여, CD8+T-세포가 종양에 접근하여 암세포를 줄일 수 있게 하여 종양 크기를 줄인다는 것을 보인다. 이것은 CD8+T-세포를 더 활성화할 NOX4 저해제 및 항-암 면역치료제의 조합의 유리한 효과를 뒷받침한다.
그러한 조합의 유리한 효과는 CAF-풍부한 종양에서 치료적 반응을 크게 개선하는 PD-1 저해제(αPD1)과 NOX4 저해제 GKT137831의 조합에 대한 도 2에 제시된 결과들에 의해 더 뒷받침된다: 종양은 마우스가 αPD1/GKT831으로 치료될 때 αPD1 단독에 비하여 크게 작았고(도 2A), αPD1/GKT831 조합 투여 후, 종양 말단으로부터 종양 중앙으로 CD8+ T-세포의 큰 재배치가 있고 생존 결과 또한 αPD1 단독에 비하여 크게 증가된다(도 2C). MC38 대장암 모델을 사용하여 GKT/αPD1 병행 요법의 유리한 효과는 종양 부피가 크게 감소한 것을 보여주는 것으로 확인되었고, 이는 마우스 생존 증가를 수반한다. 게다가, 이 효과는 CD8+ T-세포를 NOX 저해제의 종양 내로 침윤시킨 결과라는 것을 보여줬다. 이들 결과는 본 발명의 NOX4 저해제, 특히 GKT137931이 모든 CAF-풍부 암의 PD1 공동 치료법에 강력한 후보자라는 것을 강하게 암시한다.
실시예 2: 암의 치료에서 NOX4/1 저해제 및 암 백신의 조합
본 발명에 따른 조합의 효능을 시험하기 위하여, NOX4/1 저해제는 백신, 예를 들어 항-HPV 백신으로 치료와 조합된다.
TC1 암 세포(0.5 x 105) (전립선암)는 인산완충생리식염수 (PBS)에서 피하로 8-10주 C57BL/6 암컷 마우스의 측면으로 주입되었다. TC1 세포는 이들 자신을 주사하거나 또는 2ng/ml의 TGFβ1을 6일 동안 주사 전에 엑소비보 사전 처리된, C57BL/6 폐 섬유아세포(2.5 x 105)와 혼합되어 주사하여 CAF 표현형을 유도한다.
종양은 매 2-3일마다 전자피부 캘리퍼로 가장 긴 폭 및 길이를 측정하였다. 종양 부피 측정, 마우스 무선화 및 경구 위관 복용은 상술한 것처럼 수행되었다.
E7 HPV RAHYNIVTF (RAH, E749-57)의 면역우세 CD8 에피도프에 융합된 파상풍 단편 C 도메인 1(Dom)을 암호화하는 DNA 백신으로 백신 접종은 종양이 만저질 때 근육내 주사(i.m)를 통해 투여되었다(Rice et al. 2002, .J Immunol., 169:3908-13; Rice et al., 2008, Nat Rev 암, 8:108-20). PBS 중 50㎍의 DNA을 포함하는 1주사를 하고 면역화 후 3주 동안 반복 복용하였다. 실시예 1에 설명된 것처럼 재구성된 NOX4 저해제(GKT137831)로 치료는 종양이 만져질 때 마우스에 투여되었다.
도 3 는 24일에 종양이 백신 단독 후 백신/NOX4 저해제 조합 투여에 비하여 백신/NOX4 저해제 조합으로 치료할 때 크게 작았기 때문에, NOX4 저해제와 항-종양 백신 접종의 조합은 CAF-풍부 종양에서 치료 반응을 개선한다는 것을 뒷받침하며, 종양 끝단에서 종양의 중앙으로 CD8+ T-세포로 크게 재배치가 있고 생존 결과 또한 백신 단독에 비하여 크게 증가되었다(도 3C). 체크포인트 저해제, T-세포 아고니스트, 백신접종 또는 차용 T-세포 이식을 기반으로 하여 효과적인 면역치료는 종양 내 CD8+ 이펙터 T-세포의 존재를 필요로 한다. 암-관련 섬유아세포는 대부분 고형암에서 발견되고 암으로부터 CD8+T-세포를 배제시켜 종양 면역 회피에서 주요 역할을 하여 면역요법을 효과없이 만든다. 그러므로, 본 발명의 NOX 저해제, 특히 GKT831은 4T1 모델에서 SMA-양성 세포의 축소에 의해 보여진 것처럼 CAF를 효과적으로 표적하기 때문에, 종양 내로 CD8+ T-세포 침윤을 촉진하고 백신-기반 및 PD1-기반 면역 요법에 대한 반응을 부활시킨다. 이들 데이터는 본 발명의 NOX4 저해제, 특히 GKT137831로 병행 면역치료는 이 타입의 치료에 대한 반응율을 크게 개선할 것이다.
실시예 3: 암의 치료에서 NOX4/1 저해제 및 항-VEGF제의 조합
본 발명에 따른 병행 요법의 효능을 시험하기 위하여, NOX4/1 저해제를 항-VEGF제로 하는 치료와 병행한다.
종양의 MC38 이종이식 마우스 모델은 Wild-Type C57/BL6 마우스 또는 NOX1 결핍(NOX1-KO) 마우스에서 피하로 PBS에서 희석된 MC38 종양 세포(5.105 , MC38)를 주사하는 것으로 제조된다. 종양이 50 mm3에 도달할 때, 정제된 항체: 항-VEGF: DC101 또는 무관한 Rat IgG (대조군)의 복막 내 투여(intra-peritoneal administration)는 1주일에 2번 수행되었다. DC101는 마우스당 1주사에 600 ㎍ 용량 주입한다. 비이클(VL)(i.e. 메틸셀룰로오스 및 Tween 80) 또는 NOX1-선택적 저해제, (R) 3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 (GKT2) (매일 두번, 10 mg/kg)는 마우스 희생까지 경구 위관영양으로 주어진다. 종양 크기는 캘리퍼로 측정되고 종양 부피는 다음 식에 따라 결정되었다:(길이*폭*두께). 종양 크기는 매 5일마다 캘리퍼(D-0 내지 D-15)로 인비보 측정되었다. 희생 후, 종양은 PFA(파라포름알데히드)로 고정하지 않고 제거되고, 분리되고 혈관 내피세포(CD45-/CD31+/GP38-)를 유세포 분석으로 분석하였다.
도 4는 높은 선택적 NOX1 저해제(GKT2) 및 항-VEGF-R2 차단 항체(DC101)의 조합은 혈관신생을 억제하게 한다는 것을 나타낸다. 게다가, GKT2 및 DC101는 신혈관 형성 억제를 증가시키는 시너지를 일으킨다.
도 5는 NOX1-KO 마우스에서 종양은 WT 마우스에서 종양에 비하여 성장 운동을 감소시키는 것을 나타냈고, 이는 NOX1의 명백한 관련성을 나타낸다는 것을 보인다. 게다가, 항-VEGFR2 항체 (DC101)로 치료는 NOX1 결핍 마우스내 종양 성장을 줄이고 이 효과는 WT 마우스에 비하여 보다 두드러졌다. 이는 명백하게 VEGFR2 및 NOX1 신호전달 사이에서 다른 메커니즘 작용을 암시한다. 그러므로, 이들 데이터는 모두 NOX1 억제 및 항-혈관생성제, 예를 들어 항-VEGF 저해제의 조합은, 종양 치료에 시너지 효과를 얻을 수 있게 할 것이라는 것을 뒷받침한다.

Claims (26)

  1. 면역치료 또는 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 제시하거나 이를 제시하는데 민감한 고형 종양암 또는 혈액학 악성 종양의 치료에 사용되는 NOX4 저해제, NOX4/1 저해제 및 NOX1 저해제로부터 선택된 NOX 저해제로서, 여기서 상기 NOX4, NOX4/ 또는 NOX1 저해제는 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성제의 조합으로 투여되는, NOX 저해제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NOX 저해제는 암백신 또는 적어도 하나의 면역 체크포인트 저해제와 병행하여 사용되는 NOX4 저해제 및 a NOX4/1 저해제로부터 선택되는, NOX 저해제.
  3. 제2항에 있어서, PD-1 저해제와 병행하여 사용되는 NOX 저해제.
  4. 제2항에 있어서, 암살상바이러스 및 항-단순포진바이러스 백신으로부터 선택된 암 백신과 병행하여 사용되는, NOX 저해제.
  5. 제1항에 있어서, CD8+ T-세포 아고니스트, 예를 들어 α-CD40, α-CD27, α-GITR, α-OX40 또는 α-41BB와 병행하여 사용되는, NOX 저해제.
  6. 제1항에 있어서, 종양 침윤성 림프구, T-세포 수용체 T-세포 및 키메라 항원 수용체 T-세포를 포함하는 차용 T-세포 이식 치료법과 병행하여 사용되는, NOX 저해제 .
  7. 제1항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 적어도 하나의 항-혈관생성제와 병행하여 사용되는 NOX1 저해제 및 NOX1/4 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 NOX 저해제는 피라졸로 피리딘 NOX4 또는 NOX4/1 저해제, 피라졸린 디온 NOX4 또는 NOX4/1 저해제 및 아미도 티아졸 NOX1 또는 NOX4/1 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 2,5-이치환 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸 NOX4 저해제로부터 선택되는 NOX 저해제.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 NOX4 또는 NOX4/1 저해제이고, NOX4/1가 화학식(I)의 NOX4/1 저해제인 NOX 저해제뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성 유도체:
    Figure pct00016

    (I)
    여기서 G 1 는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 아미노카르보닐 알킬 (e.g. 페닐아세트아미드), 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 메틸 (e.g. 페닐 메틸 또는 3-메틸 페닐 메틸 또는 4-플루오로벤질 또는 2-클로로벤질 또는 4-클로로벤질 또는 4-메틸 벤질 또는 4-브로모벤질); 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 피리딘 알킬, 예를 들어 피리딘-2-일 메틸로부터 선택되고; G 2 는 H; 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 페닐 또는 4-플루오로페닐 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐 또는 2-클로로페닐 또는 2-메틸 페닐 또는 4-(트리플루오로메틸) 페닐 또는 4-(트리플루오로메톡시) 페닐 또는 2,5-디플루오로페닐 또는 2-메톡시페닐); 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤조티아졸릴 (e.g. 1,3-벤조티아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 피리디닐 (e.g. 피리딘-2-일); 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬로부터 선택되며; G 3 는 H; 선택적으로 치환된 알킬 예를 들어 메틸 또는 에틸; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐(e.g. 페닐); 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬로부터 선택되며; G 4 는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 펜틸(e.g. 아이소펜틸) 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메톡시 (e.g. 2-메톡시에틸); 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 메틸 (e.g. 벤조산 메틸 또는 벤질) 또는 선택적으로 치환된 페닐 에틸 (e.g. 2-페닐 에틸, 4-메톡시페닐 에틸); 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 티오페닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 티오페닐 메틸 (e.g. 티오펜-2-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 이미다졸릴 에틸 (e.g. 이미다졸-4-일 에틸) 또는 선택적으로 치환된 인돌릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 인돌릴 에틸 (e.g. 인돌-3-일 에틸) 또는 선택적으로 치환된 푸라닐 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 푸라닐 메틸(e.g. 푸란-2-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 벤조디옥솔릴 메틸 (e.g. 1,3-벤조디옥솔-5-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 피리디닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸 (e.g. 피리딘-3-일 메틸 또는 피리딘-2-일 메틸); 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐(e.g. 5-모르폴린-4-일) 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐 (e.g. 4-메틸 피페라지닐) 또는 선택적으로 치환된 피페리디닐 (e.g. 4-메틸벤질)피페리딘-4-일); 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 및 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리닐 프로필 (e.g. 3-(모르폴린-4-일) 프로필)), 선택적으로 치환된 모르폴리닐 에틸 (e.g. 2-모르폴린-4-일에틸); 또는 선택적으로 치환된 피페라지닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페라지닐 에틸 (e.g. 2-(4-아세틸피페라진-1-일) 에틸 또는 2-(4-헥사노일 피페라진-1-일) 에틸) 또는 선택적으로 치환된 피롤리디닐 알킬 , 예를 들어 선택적으로 치환된 피롤리디닐 프로필(e.g. 3-(2-옥소피롤리딘-1-일) 프로필) 또는 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로푸라닐 메틸 (e.g. 테트라히드로푸란-2-일 메틸)로부터 선택되며; G 5 는 H, 선택적으로 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐; 선택적으로 치환된 알키닐; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알킬; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알킬; 선택적으로 치환된 알케닐 아릴; 선택적으로 치환된 아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 알케닐 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 알케닐; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬; 선택적으로 치환된 알킬 C3-C8-시클로알킬; 선택적으로 치환된 C3-C8-시클로알킬 알킬; 선택적으로 치환된 알킬 헤테로시클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 알킬로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 NOX4 또는 화학식(II)의 NOX4/1 저해제인 NOX 저해제뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태 및 약제학적으로 허용가능한 염.:
    Figure pct00017

    여기서 Ar은 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 할로겐, 예를 들어 클로로로 선택적으로 치환된 페닐(e.g. 2-클로로페닐) 또는 알콕시 (e.g. 메톡시)로 선택적으로 치환된 페닐이며; G1 및 G4 는 H이고; G2 는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (e.g. 메틸) 및 선택적으로 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 5-클로로-2-플루오로페닐, 아미노 또는 알킬 아미노 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 페닐, 예를 들어 3-디메틸아미노페닐, 2- 트리-메틸 아미노 페닐, 3-메틸 아미노 페닐, 3-아미노 페닐, 4-메톡시 페닐)로부터 선택되며; G3는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(e.g. 메틸, 알콕시, 예를 들어 메톡시 에틸로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 2-메톡시에틸), 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 C1-C6 알킬 (e.g. 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸, 예를 들어 피리디닐-2일메틸, 피리디닐-3일메틸, 6-메톡시피리딘-3-일 메틸, 2-메톡시피리딘-4-일 메틸) 또는 선택적으로 치환된 피라지닐 C1-C6 알킬(e.g. 피라지닐-2-일메틸) 및 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 예를 들어 메톡시 에틸(e.g. 2 메톡시에틸)로부터 선택되거나, 또는 G2 및 G3는 함께 2개 질소 원자를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링을 형성하고, 여기서 2개 질소는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 모이어티을 통해 부착된다.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 화학식(II)의 NOX4/1 저해제 또는 NOX4 저해제이고, 여기서 G2 및 G3는 함께 2개 질소를 포함하는 선택적으로 치환된 7-원자 헤테로시클로알킬 링을 형성하여 다음 화학식(I')의 화합물을 형성하는 NOX 저해제뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태 및 약제학적으로 허용가능한 염.:
    Figure pct00018

    여기서 Ar, G1 및 G5 는 여기 정의된 바와 같고; G6, G8 내지 G10 는 H이고; G7 는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐(e.g. 선택적으로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 메틸, 예를 들어 벤질, 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질로 선택적으로 치환된 메틸, 알콕시로 치환된 페닐로 선택적으로 치환된 메틸, 예를 들어 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질)로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 C1-C6 알킬 (e.g. 벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리디닐 C1-C6 알킬 (e.g. 선택적으로 치환된 피리디닐 메틸, 예를 들어 피리디닐-2일메틸, 피리디닐-3일메틸) 또는 선택적으로 치환된 푸라닐 C1-C6 알킬(e.g. 선택적으로 치환된 푸라닐 메틸, 예를 들어 푸란-3일메틸)로부터 선택된다.
  13. 제1항 또는 제8항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 화학식(III)의 NOX1 또는 NOX4/1 저해제뿐만 아니라 이들의 토우토머, 기하 이성질체, 광학적으로 활성 형태, 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 활성 유도체인 NOX 저해제.
    :
    Figure pct00019

    (III)
    여기서 X는 CR1 및 N로부터 선택되고; Y는 CH 또는 N로부터 선택되고; A 1 는 -OCHR5-, -NR4-CHR5-, -CH2NR4- 및 -CH2-O-로부터 선택되고; R 1 은 H, 할로겐 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; R 2 는 H, 할로겐(e.g. 클로로, 플루오로), 선택적으로 치환된 알콕시, 예를 들어 선택적으로 치환된 메톡시(e.g. 메톡시, (테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시, 피페리딘-4-일메톡시) 또는 선택적으로 치환된 에톡시(e.g. 2-(디메틸아미노)에톡시, 2-히드록시 에톡시, 1-페닐 에톡시, 2-메톡시 에톡시), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 아미노, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 아미노 (e.g. 메틸 아미노, 테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)아미노, (1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노, 디-메틸 아미노, 선택적으로 치환된 에틸 아미노 예를 들어 2-모르폴리노 에틸 아미노 또는 2-(디메틸아미노) 에틸 아미노 또는 메톡시 에틸 아미노, 선택적으로 치환된 메틸 아미노, 예를 들어 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸 아미노 또는 2-히드록시에틸)아미노, 선택적으로 치환된 프로필 아미노, 예를 들어 디메틸아미노 프로필 아미노), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페라진 (e.g. 메틸피페라진-1-일), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 피페라진 (e.g. 메틸피페라진-1-일), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, -O-R8 및 -NR9R10로부터 선택되며; R 3 는 화학식 -(CHR6)n-A2의 기 이거나, 또는 R3 는 A1의 모이어티 CHR5와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐(e.g. 페닐 또는 할로겐, 예를 들어 플루오로로 치환된 페닐, 알콕시, 예를 들어 메톡시로 치환된 페닐) 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 1,3-디히드로-1H-인데닐 (e.g. 1-(디메틸아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 선택적으로 치환된 6,7-디히드로-5H-시클로펜타 피리디닐 (e.g. 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-5-일, 2-메틸피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-2-일) 또는 선택적으로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐 (e.g. 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일) 또는 선택적으로 치환된 2,3-디히드로벤조푸라닐 (e.g. 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 2,3-디히드로-1H-인덴-1-일) 또는 선택적으로 치환된 티아디아졸릴 (e.g. 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 이속사졸릴 (e.g. 5-메틸이속사졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-피라졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-2-일)로부터 선택된 선택적으로 치환된 링을 형성하거나, 또는 R3 은 A1의 모이어티 NR4와 함께, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 아이소인돌리닐 (e.g. 아이소인돌린-2-일, 1H-인돌-1-일))로부터 선택적으로 치환된 링을 형성하고; n은 0 내지 4의 정수(예를 들어 0, 1, 2, 3 또는 4)이며; R 4 은 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸로부터 선택되며; A 2 은 선택적으로 치환된 아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 페닐 (e.g. 메톡시 페닐, 플루오로 페닐, 클로로 페닐), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 선택적으로 치환된 피리딘 (e.g. 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸 피리딘-3-일, 5-메틸 피리딘-2-일) 또는 선택적으로 치환된 피라졸릴 (e.g. 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 티아디아졸릴 (e.g. 1,3,4-티아디아졸-2-일) 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 (e.g.1H-이미다졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-이미다졸-5-일) 또는 선택적으로 치환된 1,2,4-트리아졸릴 (e.g. 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 또는 선택적으로 치환된 이속사졸릴 (e.g. 1-시클로프로필이속사졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 옥사디아졸릴 (e.g. 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 또는 선택적으로 치환된 피리미디닐 (e.g. 피리미디닐-2-일)로부터 선택된 선택적으로 치환된 링이며; R 5 은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸(e.g. 메톡시 메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸, 4-메틸피페라진-1-일 메틸, 히드록실 메틸) 또는 선택적으로 치환된 에틸 또는 선택적으로 치환된 프로필 (e.g. 메틸, 히드록시 메틸, 히드록시 에틸, 2-프로파놀릴, 히드록실이소프로필), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 메틸 (e.g. 디메틸아미노 메틸, 메틸아미노 메틸), 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 3,3-디플루오로피롤리딘-1-일 메틸) 또는 치환된 피페라진 C1-C6 알킬 (e.g. 4-메틸피페라진-1-일 메틸) 또는 헤테로시클로알킬 에틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리노 C1-C6 알킬(e.g. 모르폴리노 메틸, 모르폴리노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 피롤리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 피롤리딘 메틸, 피롤리딘 에틸), 선택적으로 치환된 아미노카르보닐 (e.g. 디메틸 아미노카르보닐), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 시클로프로필 및 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 (e.g. 디-메틸 아미노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 아미노 메틸 (e.g. 디-메틸 아미노 메틸)으로부터 선택되며; R 6 은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 아미노 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 아미노 (e.g. 디메틸 아미노) 및 히드록시로부터 선택되며, 여기서 R6 기는 독립적으로 각 반복 단위 (CHR6)에 대해 선택되며; R 7 은 H, 할로겐 (e.g. 플루오로) 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 메틸; R 8 은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸 또는 선택적으로 치환된 에틸 (e.g. 메톡시 에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 히드록시 에틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로피란 C1-C6 알킬 (e.g. 테트라히드로-2H-피란-4-일) 또는 선택적으로 치환된 피페리딘 알킬 (e.g. 1-메틸피페리딘-4-일), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 (e.g. 2-(디메틸아미노)에틸); 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬로부터 선택되며; R 9 및 R 10 은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 메틸(e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)) 또는 선택적으로 치환된 에틸 (e.g. 2-메톡시 에틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸(e.g. 디메틸 아미노 에틸) 또는 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 프로필 (e.g. 디메틸아미노)프로필), 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 피페리딘(e.g. 1-메틸피페리딘), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 에틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 모르폴리노 C1-C6 알킬 (e.g. 2-모르폴리노 에틸) 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 테트라히드로푸란 C1-C6 알킬 (e.g. 테트라히드로-2H-피란-4-일 메틸) 또는 피페리딘 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸피페리딘-4-일) 메틸 또는 선택적으로 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸), 선택적으로 치환된 C2-C8 시클로알킬 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 알콕시 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 알콕시 에틸 (e.g. 2-메톡시 에틸), 선택적으로 치환된 아릴 C1-C6 알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C6 알킬, 예를 들어 헤테로아릴 C1-C6 알킬 메틸, 예를 들어 선택적으로 치환된 이미다졸릴 C1-C6 알킬 (e.g. 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 메틸), 선택적으로 치환된 아미노 C1-C6 알킬, 예를 들어 선택적으로 치환된 아미노 에틸 또는 선택적으로 치환된 아미노 프로필 (e.g. 2-(디메틸아미노)에틸, 2-(디메틸아미노)프로필))로부터 선택된다.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 여기서 상기 NOX 저해제는 화학식(IV)의 NOX4 또는 NOX4/1 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 NOX 저해제:
    Figure pct00020

    (IV)
    여기서 링(A)는 페닐기에 융합된 비-아로마틱 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭링을 나타내며, 여기서 상기 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭 링은 하나의 산소 링원자 및 선택적으로 추가로 산소 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 링 헤테로 원자를 포함하며; 여기서 상기 5- 내지 7-원자 헤테로시클릭링은 독립적으로 비치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 여기서 상기 치환기는 다음으로부터 선택되며:
    ●링 산소 및/또는 링 질소 원자에 대한 알파 위치에 링 탄소 원자에 부착된 1개 옥소 치환기; 및 1 또는
    ●유리 원자가를 갖는 링 질소 원자에 부착된 하나의 C1_3-알킬; 또는
    ●동일한 링 탄소 원자에 부착된 2개 플루오로 치환기;
    L은 -NH-CO-* 또는 -CO-NH-*를 나타내고, 여기서 상기 별표 (*)는 벤즈옥사졸, 상기 벤조티아졸 모이어티에 연결된 결합을 나타내고; X는 O 또는 S를 나타내고; 및
    Y는
    -NR1R2 을 나타내고, 여기서 R1 은 C1-4-알킬; 디-(C1-3-알킬)아미노, 히드록시 또는 C1-3-알콕시로 모노 치환된 C2-4-알킬; C3-5-시클로알킬-L1로서, 여기서 L1은 직접적인 결합 또는 C1-3-알킬렌을 나타내는 C3-5-시클로알킬-L1을 나타내고; 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 선택적으로 하나의 산소 링 원자를 포함하고, 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 비치환, 또는 메틸 또는 플루오로로 모노치환되고; 또는 C3-5-시클로알킬으로 링 질소 원자 위에서 치환된 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일기이고, 여기서 상기 C3-5-시클로알킬은 선택적으로 하나의 산소 링 원자를 포함하고; R2 은 수소, C1-3-알킬, 또는 C3-5-시클로알킬를 나타내고; 또는 Y는 모르폴린-4-일; 2-옥소-피롤리딘-1-일; 1, 1-디옥시도티오모르폴린-4-일; 또는 옥세탄-3-일 또는 C1-3-알킬로 위치 4에서 선택적으로 모노-치환된 피페라진-1-일; 또는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일로부터 선택된 포화된 4- 내지 7- 모노시클릭 헤테로시클릴을 나타내며; 여기서 상기 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일은 독립적으로 비치환된, 또는 다음으로 치환되며:
    ● 동일한 링 탄소 원소에 부착된 2개 플루오로 치환기; 또는
    ● 비치환된 페닐, 또는 비치환된 또는 6-원자 헤테로아릴로부터 선택된 하나의 치환기; 또는
    ● 히드록시; C1-3-알콕시; -CO-C1-4-알콕시; di(C1-3-알킬)아미노; 및 디-(C1-3- 알킬)아미노, 히드록시, 또는 C1-3-알콕시으로 모노-치환된 C1-3-알킬로부터 선택된 1 치환기; 또는
    ●2개 치환기로서, 상기 치환기들 중 하나는 C1-4-알킬이고, 다른 하나는 독립적으로 히드록시, 또는 디-(C1-3-알킬)아미노로부터 선택되며; 또는
    ●C1-3-알킬로 선택적으로 4 위치에서 모노 치환된 모르폴린-4-일; 1, 1-디옥시도티오모르폴린-4- 일; 또는 피페라진-1-일로부터 선택된 1 치환기;
    ●아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 또는 피페리딘-1-일로부터 선택된 1 치환기로서; 여기서 상기 치환기는 독립적으로 비치환된, 또는 히드록시로 모노 치환되거나, 또는 메틸 및 히드록시로 디치환된, 1 치환기 ;
    또는 Y는 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 포화된 7- 내지 11- 원자 융합, 브릿지, 또는 스피로-비시클릭 헤테로시클릴을 나타내며, 여기서 상기 질소 원자는 벤즈옥사졸/벤조티아졸 모이어티에 결합되고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 선택적으로 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 링 헤테로원자를 더 포함하며; 여기서 상기 헤테로시클릴은 비치환 또는 다음으로 치환되며:
    - 링 황 원자에서 2개 옥소 치환기; 또는
    - 유리 원자가를 갖는 링 질소 원자에 부착된 하나의 C1-3-알킬 치환기.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NOX 저해제는 다음 군으로부터 선택된 NOX4 또는 NOX4/1 저해제인, NOX 저해제:
    2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
    2-(2-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
    4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(2-메톡시페닐)-5-(피리딘-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6(2H,5H)-디온;
    (R)-3-메톡시-4-(2-모르폴리노-1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
    10-벤질-2-(2-클로로페닐)-2,3,8,9,10,11-헥사히드로-1H-피라졸로[4',3':3,4] 피리도[1,2-a][1,4]디아제핀-1,5(7H)-디온;
    (S)-3-메톡시-4-(1-페닐에톡시)-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일) 벤즈아미드;
    (R)-4-(2-히드록시-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드 및
    (R)-4-(2-(디메틸아미노)-1-페닐에톡시)-3-메톡시-N-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드.
  16. 제1항에 있어서, 여기서 상기 항-암 면역치료제는 암 백신, 예를 들어 항-단순포진바이러스 백신, 예를 들어 T-Vec(Imlygic, talimogene laherparepvec), 차용 세포 면역 요법제, 면역 체크포인트 저해제, 예를 들어 PD-1 저해제, 예를 들어 Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo)), 또는 PD-L1 저해제, 예를 들어 Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Durvalumab (Imfinzi) 또는 CTLA-4 저해제, 예를 들어 이필리무맙(Yervoy)으로부터 선택된 NOX1/4 또는 NOX1.
  17. 제1항에 있어서, 여기서 상기 NOX1/4 또는 NOX1 저해제는 항-혈광생성제와 병행으로 투여되는 NOX1/4 또는 NOX1 저해제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 항-혈관생성제는 항-VEGF제는 베바시주맵 및 수니티닙으로부터 선택된 항-VEGF제인, NOX1/4 또는 NOX1 저해제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형 종양암은 폐암(소세포 및 비소세포), 유방암, 난소암, 자궁경부암, 자궁암, 두부암 및 경부암, 흑색종양, 간세포암종, 대장암, 직장암, 결직장암, 신장암, 전립선암, 위암, 기관지암, 췌장암, 비뇨기과 방광암, 간암 및 뇌암, 특히 교모세포종으로부터 선택되는 NOX1/4 또는 NOX1 저해제.
  20. 제1항 내지 제19항에 있어서, 여기서 상기 혈액학 악성종양이 림프종 또는 백혈병인 NOX1/4 또는 NOX1 저해제.
  21. 적어도 하나의 항-암 면역체로제와 병행하는 적어도 하나의 적어도 하나의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 여기서 상기 항-암 면역치료제는 암 백신, 예를 들어 항-단순포진바이러스 백신인 약제학적 제형.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 제18항에 따른 약제학적 제형으로서, 상기 항-암 면역치료제가 PD-1 저해제 , 예를 들어 Pembrolizumab (Keytruda), Nivolumab (Opdivo))인 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 약제학적 제형.
  24. 고형 종양 암 또는 혈액학 악성종양으로 고통받는 대상을 치료하는 방법으로서, 상기 암 또는 악성 종양은 항-혈관생성제, 특히 항-VEGF치료에 대한 저항성을 제시하거나 저항성을 제시하는데 민감하고, 상기 방법은 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제를 항-암 면역치료제 또는 항-혈관생성제와 병행하여 이것을 필요로하는 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 대상에서 항-면역 항암제에 대한 반응성을 회복시키거나 증가시키는, 특히 차가운 종양을 뜨거운 상태로 돌리는 면역치료적 치료에 대한 민감성을 회복시키는 방법으로서, 상기 방법은 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 이의 약제학적 제형을 항-암 면역치료제와 병행하여 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 대상에서 항-암 항혈관신생에 대한 반응성을 회복시키거나 증가시키는, 특히 항-VEGF 치료에 대한 민감성을 회복시키거나 또는 항-VEGF 치료에 대한 저항성을 제시하는 방법으로서, 상기 방법이 효과적인 함량의 하나 이상의 NOX4 또는 NOX4/1 또는 NOX1 저해제 또는 이의 약제학적 제형을 항-혈관생성제와 병행하여 그 치료가 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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