NO317882B1 - Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament - Google Patents

Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament Download PDF

Info

Publication number
NO317882B1
NO317882B1 NO20004279A NO20004279A NO317882B1 NO 317882 B1 NO317882 B1 NO 317882B1 NO 20004279 A NO20004279 A NO 20004279A NO 20004279 A NO20004279 A NO 20004279A NO 317882 B1 NO317882 B1 NO 317882B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
denotes
groups
cyclopropylcarbonyl
substituted
Prior art date
Application number
NO20004279A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004279L (no
NO20004279D0 (no
Inventor
Atsuhiro Sugidachi
Haruo Iwabuchi
Teruhiko Inoue
Nobuhiko Shibakawa
Fumitoshi Asai
Toshihiko Ikeda
Ryo Iwamura
Yoshiaki Kuroki
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Ube Industries filed Critical Sankyo Co
Publication of NO20004279D0 publication Critical patent/NO20004279D0/no
Publication of NO20004279L publication Critical patent/NO20004279L/no
Publication of NO317882B1 publication Critical patent/NO317882B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår sykliske aminoforbindelser og farmakologisk akseptable salter derav som har utmerket blodplateaggregeringsinhiberende virkning og inhiberende virkning mot utvikling av arteriosklerose, preparater for forhindring eller behandling av embolisme, trombose eller arteriosklerose, som hvert omfatter én eller flere av de angjeldende forbindelser, og anvendelse av de angjeldende forbindelser for fremstilling av medikamenter for forhindring eller behandling av embolisme, trombose eller arteriosklerose.
Som sykliske aminoforbindelser med blodplateaggregeringsinhiberende virkning, er f.eks. kjent hydropyridinderiva-ter [f.eks. US-patentskrift 4 051 141, Japansk patentsøknad Kokai No. Sho 59-27895 (EP 99802), Japansk patentsøknad Kokai No. Hei 6-41139 (EP 542411), WO 98/08811 etc.].
Som et resultat av undersøkelser av den farmakolog-iske virkning av sykliske aminoforbindelser i mange år, har de herværende oppfinnere funnet at visse sykliske aminoforbindelser har utmerket blodplateaggregeringsinhiberende virkning og inhiberende virkning mot utvikling av arteriosklerose {i særdeleshet blodplateaggregeringsinhiberende virkning) og er anvendbare som et preventivt middel eller legemiddel (i særdeleshet som et legemiddel) mot embolisme, trombose og arteriosklerose (i særdeleshet embolisme eller trombose).
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes sykliske aminoforbindelser med den følgende generelle formel:
hvor:
R<1> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være sub stituert en substituent valgt blant halogenatomer; R<2> betegner
en Ci-Ca-alifatisk acylgruppe som eventuelt kan være substituert med en d-C4-alkoksygruppe; og
R<3> betegner en mettet, syklisk aminogruppe valgt fra piperidin, pyrrolidin og azetidin, hvilken mettede, sykliske aminogruppe er substituert med en gruppe av formelen -S-X-R<4>, hvor R4 og X er som definert nedenfor, hvilken mettede, sykliske aminogruppe er bundet via et ringnitrogenatom i denne til det tilstøtende karbonatom til hvilket substituenter R<1> og R<2> er bundet;
R<4> betegner
en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, Ci-C4-alkylgrupper, Ci-C4-alkoksygrupper og nitrogrupper,
en Ci-C6-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant aminogrupper, karboksylgrupper, (Ci-C4-alkoksy) karbonyl - grupper, substituenter med formel -NH-A<1> (hvor A<1 >betegner en glutamylgruppe) og substituenter med formel -CO-A<2> {hvor A2 betegner en glycylgruppe), eller
en C3-Ce-sykloalkylgruppe, og
X betegner et svovelatom, en sulfinylgruppe eller en
sulfonylgruppe,
og den angitte sykliske aminogruppe eventuelt kan være ytterligere substituert med en gruppe av formel =CR<5>R<6>, hvor R<5> og R<6 >er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe eller en di- (C!-C4-alkyl) karbamoylgruppe;
samt farmakologisk akseptable salter av disse forbindelser.
I den ovenfor beskrevne definisjon av R<1> innbefatter eksempler på "halogenatornet", som tjener som en substituent for den substituerte fenylgruppe, fluor-, klor-, brom- og jod-atomer, blant hvilke fluor-, klor- og bromatomene er foretrukne, og hvor fluor- og kloratomer er særlig foretrukne.
I definisjonen av R<4> innbefatter eksempler på "Ci-C4-alkylgruppen" som tjener som en substituent for den substituerte fenylgruppe, rettkjedede eller forgrenede Ci-C4-alkylgrup-per, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, iso-butyl-, s-butyl- og t-butylgrupper, blant hvilke metyl- og etylgruppene er foretrukne og hvor metylgruppen er mest foretrukket .
I definisjonen av R2 innbefatter eksempler på "Ci-C4-alkoksygruppe" som tjener som en substituent for den substituerte fenylgruppe, rettkjedede eller forgrenede Ci-C4-alkoksy-grupper, slik som metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, s-butoksy- og t-butoksygrupper, blant hvilke metoksy- og etoksygruppene er foretrukne, og hvor metoksygruppen er mest foretrukket.
I definisjonen av R<1> innbefatter foretrukne eksempler på substituenten for den substituerte fenylgruppe fluor, klor og brom, idet fluor- og klor er særlig foretrukne. Stillingen av substituenten er fortrinnsvis 2- eller 4-stillingen, blant hvilke 2-stillingen er mest foretrukket.
I definisjonen av R<3> innbefatter eksempler på den "alifatiske acyl"-del av den substituerte eller usubstituerte Ci-Ce-alifatiske acylgruppe, rettkjedede eller forgrenede Ci-Ca-alkanoylgrupper, slik som formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl-, heks-anoyl-, heptanoyl- og oktanoylgrupper, og (C3-C7-sykloalkyl)-karbonylgrupper, slik som syklopropylkarbonyl-, syklobutyl-karbonyl-, syklopentylkarbonyl-, sykloheksylkarbonyl- og sykloheptylkarbonylgrupper, blant hvilke C2-C4-alkanoylgrupper og (C3-C6-sykloalkyl)karbonylgrupper er foretrukne; acetyl-, propionyl-, isobutyryl-, syklopropylkarbonyl- og syklobutyl-karbonylgrupper er mer foretrukne; propionyl- og syklopropyl-karbonylgrupper er ytterligere mer foretrukne; og syklopropyl-karbonylgruppen er mest foretrukket.
Spesifikke eksempler på den "substituerte, alifatiske acylgruppe" innbefatter metoksyacetyl-, 3-metoksypropionyl-, 4-metoksybutyryl-, 5-metoksyvaleryl-, etoksyacetyl-, 3-etoksypropionyl-, 4-etoksybutyryl-, 5-etoksyvaleryl-, 2-metoksysyklopropylkarbonyl-, 2-metoksysyklobutylkarbonyl-, 2 - metoksysyklopentylkarbonyl-, 2-metoksysykloheksylkarbonyl-, 2-etoksysyklopropylkarbonyl-, 2-etoksysyklobutylkarbonyl-, 2 - etoksysyklopentylkarbonyl- og 2-etoksysykloheksylkarbonyl-, blant hvilke 2-metoksysyklopropylkarbonyl- og 2-etoksysyklo-propyl karbonylgruppene er foretrukne.
Eksempler på " (Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe" i definisjonen av R<2>, innbefatter metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbony1-, i sopropoksykarbony1-, butoksykarbony1-, isobutoksykarbonyl-, s-butoksykarbonyl- og t-butoksykarbonyl-grupper, blant hvilke metoksykarbonyl- og etoksykarbonyl-gruppene er foretrukne, og hvor metoksykarbonylgruppen er mest foretrukket.
Foretrukne eksempler på den "substituerte, mettede, sykliske aminogruppe" i definisjonen av R<3> innbefatter 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 3- eller 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- og 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<5>R<6>)-1-piperidinyl-grupper, blant hvilke 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- og 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<5>R<6>)-1-piperidinylgrupper er mest foretrukket.
"Halogenatomet" og "Ci-C4-alkoksygruppen" som tjener som en substituent for den "substituerte fenylgruppe" i definisjonen av R<4>, har den samme betydning som den som er definert i den ovenfor beskrevne definisjon av R1 og R<4>. Foretrukne eksempler på substituenten for den substituerte fenylgruppe i R4, innbefatter halogenatomer og metyl-, etyl-, metoksy-, etoksy- og nitrogrupper, blant hvilke fluoratom, kloratom, bromatom, metylgruppe, metoksygruppe, nitrogruppe og cyangruppe er mer foretrukne, og hvor fluoratom, kloratom, metylgruppe, metoksygruppe og nitrogruppe er særlig foretrukket. Antall av substituenter varierer fortrinnsvis fra 1 til 3, blant hvilke 1 eller 2 er mer foretrukne, og 1 er mest foretrukket.
Delen av "Ci-Cg-alkylgruppen" av den "substituerte eller usubstituerte Ci-Cs-alkylgruppe" i definisjonen av R<4>, innbefatter Ci-C4-alkylgrupper som har den samme betydning som definert ovenfor, som den eventuelle substituent for fenyl-gruppen i R<1>, eller pentyl-, isopentyl-, 2-metylbutyl-, neo-pentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyi-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl og 2-etylbutylgrupper, blant hvilke den rettkjedede Ci-C6-alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl eller heksyl, er foretrukket, den rettkjedede C1-C4-alkylgruppe, slik som metyl, etyl, propyl eller butyl, er mer foretrukket, og metyl, etyl eller propylgruppen er særlig foretrukket.
" (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppen" som tjener som en substituent for den "substituerte Ci-C6-alkylgruppe" i definisjonen av R<4>, har den samme betydning som den som er definert ovenfor i R<2> og metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppen er foretrukket.
Foretrukne eksempler på substituenten for den "substituerte Ci-Cg-alkylgruppe" i R<4> innbefatter en aminogruppe, en karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy)karbonylgrupper, grupper med formelen -NH-A<la> (hvor A<la> betegner en glysyl-, alanyl-, p-aspartyl- eller y-glutamylgruppe) og grupper av formelen -C0-A<2a> (hvor A<2a> betegner en glysino-, alanino-, valino-, leucino-, fenylglysino- eller fenylalaninogruppe), blant hvilke de mer foretrukne er: aminogruppen, karboksylgruppen, metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, grupper av formel -NH-Alb (hvor Alb betegner en glysyl- eller y-glutamylgruppe) og grupper av formelen -CO-A<2b> (hvor A<2b> betegner en glysino-, alanino- eller valinogruppe), blant hvilke de ytterligere mer foretrukne grupper er: aminogruppen, karboksylgruppen, metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, grupper av formel -NH-A<lc> (hvor A<lc> betegner en y-glutamylgruppe) og grupper av formel -CO-A<2c >(hvor A<2c> betegner en glysinogruppe), og de særlig foretrukne grupper er: aminogruppen, karboksylgruppen, metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, grupper av formelen: -NH-A<lc >(hvor A<lc> har samme betydning som beskrevet ovenfor) og grupper av formelen -CO-A<2c> (hvor A<2c> har samme betydning som beskrevet ovenfor).
Antallet av substituenter for den "substituerte Ci-C6-alkylgruppe" i definisjonen av R<4>, er fortrinnsvis 1 eller 2. Når antallet av substituenter er 2, er aminogruppen eller en gruppe av formel -CO-A<2>, bundet til samme karbonatom som det som karboksylgruppen eller gruppen av"formel -CO-A<2> er bundet til, særlig foretrukne.
Eksempler på "C3-CB-sykloalkylgruppen" i definisjonen av R<4>, innbefatter syklopropyl-, syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl-, sykloheptyl- og syklooktylgrupper, blant hvilke syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- og sykloheptylgrupper er foretrukne, og hvor syklopentyl- og sykloheksylgruppene er særlig foretrukne.
Eksempler på " (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppen" i definisjonen av Rs og R<6>, innbefatter metylkarbamoyl-, etylkarbamoyl-, propylkarbamoyl-, isopropylkarbamoyl-, butylkarbamoyl-, isobutylkarbamoyl-, s-butylkarbamoyl- og t-butylkarbamoyl-grupper, blant hvilke metylkarbamoyl- og etylkarbamoylgruppene er foretrukne, og hvor metylkarbamoylgruppen er mest foretrukket .
Eksempler på "di-(Ci-C4-al kyl) karbamoylgruppen" i definisjonen av R<5> og R<6>, kan innbefatte N,N-dimetylkarbamoyl-, N-etyl-N-metylkarbamoyl-, N,N-dietylkarbamoyl-, N,N-dipropyl-karbamoyl-, N,N-di isopropylkarbamoyl-, NT, N-dibutylkarbamoyl-, N,N-diisobutylkarbamoyl-, N,N-di-s-butylkarbamoyl- og N,N-di-t-butylkarbamoylgrupper, blant hvilke N,N-dimetylkarbamoyl-gruppen og N,N-dietylkarbamoylgrupper er foretrukne og hvor N,N-dimetylkarbamoylgruppen er mest foretrukket.
(Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppen" i definisjonen av R<5 >og R<6>, har samme betydning som den som er definert i R<2>.
I gruppen av formel =CR5R<6> foretrekkes det at R<5> og R<6 >er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en metylkarbamoylgruppe, en etylkarbamoylgruppe, en N,N-dimetylkarbamoylgruppe eller en N,N-dietylkarbamoylgruppe. Det er mer foretrukket at R<5> betegner hydrogenatomet, mens R<6> betegner hydrogenatomet, karboksylgruppen, metoksykarbonylgruppen, etoksykarbonylgruppen, karbamoylgruppen, metylkarbamoylgruppen eller N,N-dimetylkarbamoylgruppen. Det er særlig foretrukket at Rs betegner hydrogenatomet, mens R<6> betegner karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppen.
X betegner fortrinnsvis et svovelatom eller en sulfonylgruppe.
I forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen kan karbon-atomet til hvilket R<1> er bundet, være et asymmetrisk karbonatom. Det foreligger derfor optiske isomerer basert derpå. Disse isomerer og blandinger derav er også innbefattet innen forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Når det i forbindelsen av formel (I) er inneholdt en dobbeltbinding i dens molekyl og/eller en sykloalkylgruppe eller en syklisk aminogruppe inneholder to substituenter, foreligger det cis/trans-geometriske isomerer basert derpå. Disse isomerer og blandinger derav er også omfattet innen forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Når forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder som R<5> eller R<6> en karboksylgruppe, kan de lett omdannes til deres farmakologisk akseptable salter ved behandling med en base. Eksempler på slike salter innbefatter metallsalter, f.eks. alkalimetallsalter, slik som natriumsalter, kaliumsalter og litiumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsiumsalter og magnesiumsulfater, aluminiumsalter, jernsalt-er, sinksalter, koppersalter, nikkelsalter og koboltsalter; og aminsalter, f.eks. uorganiske salter, slik som ammoniumsalter, og organiske salter, slik som t-oktylaminsalter, dibenzylamin-salter, morfolinsalter, glukosaminsalter, fenylglysinalkyl-estersalter, etylendiaminsalter, N-metylglukaminsalter, guani-dinsalter, dietylaminsalter, trietylaminsalter, disykloheksyl-aminsalter, N,N'-dibenzyletylendiaminsalter, klorprokainsalt-er, prokainsalter, dietanolaminsalter, N-benzyl-fenetylamin-salter, piperazinsalter, tetrametylammoniumsalter og tris-(hydroksymetyl)aminometansalter, blant hvilke alkalimetall-saltene (i særdeleshet natrium- eller kaliumsaltene) er foretrukne.
Forbindelsene (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan omdannes til deres farmakologisk akseptable salter ved behandling med en syre. Eksempler på et slikt salt innbefatter uorganiske syresalter, slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater og organiske syresalter, slik som acetater, pro-pionater, butyrater, benzoater, oksalater, malonater, suksinater, maleater, fumarater, tartrater, sitrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater og p-toluensulfonater, blant hvilke hydroklorider, sulfater, nitrater, oksalater, suksinater, fumarater og metansulfonater er foretrukne.
I tillegg er hydrater av hver av forbindelsene (I) eller deres salter også omfattet innen foreliggende oppfinnelse .
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med formel (I), er følgende foretrukne:
(1) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe, hvor substituenten er et halogenatom, (2) forbindelser hvor stillingen av substituenten på den substituerte fenylgruppe som R<1> er 2- eller 4-stillingen, (3) forbindelser hvor R2 betegner en substituert eller usubstituert C2-C4-alkanoyl- eller (C3-C6-sykloalkyl) - karbonylgruppe hvor substituenten er en metoksygruppe eller en etoksygruppe eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, (4) forbindelser hvor R<2> betegner en usubstituert C2-C4-alkanoyl- eller (C3-C6-sykloalkyl)karbonylgruppe eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, (5) forbindelser hvor R2 betegner en usubstituert acetyl-, propionyl-, isobutyryl-, syklopropylkarbonyl-, syklobutylkarbonylgruppe eller en metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, (6) forbindelser hvor R2 betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe , (7) forbindelser hvor R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 3- eller 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller en 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6) - 1-piperidinylgruppe,
R<4> betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et halogenatom, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert, rettkjedet Ci-C6-alkylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-A<la> (hvor A<la >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A<2a >(hvor A<2a> betegner en glycylgruppe)], en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe eller en sykloheptylgruppe,
R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, karbamoylgruppe, (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe eller di- (Ci-C4-al kyl) karbamoylgruppe, og
X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe,
(8) forbindelser hvor R3 betegner en 3- (-S-X-R4) -1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperi-dinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<5>R<6>)-1-piperidinylgruppe, R4 betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, bromatom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert rettkjedet Ci-C^alkylgruppe [substituenten er en aminogruppe, en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-Alb (hvor Alb betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A<2b >(hvor A<2b> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoylgruppe, etylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe eller N,N-dietylkarbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppen eller sul-f onylgruppen, (9) forbindelser hvor R<3> betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperi-dinyl- eller 4- (-S-X-R4) -3- (=CR5RS) -1 -piperidinylgruppe,
R4 betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert metyl-, etyl- eller propylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formel -NH-A<lc> (hvor A<lc >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formelen -C0-A<2c> (hvor A<3c> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe,
R<5> betegner et hydrogenatom,
R6 betegner et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarbamoylgruppe, og
X betegner et svovelatom, sulfinyl- eller sulfonylgruppe, og (10) forbindelser hvor R3 betegner en 3-(-S-X-R4) -1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-l-piperi-dinyl- eller 4- (-S-X-R4) -3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe,
R4 betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert metyl-, etyl- eller propylgruppe '[substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A<2c >(hvor A<2c> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe,
R<5> betegner et hydrogenatom,
R6 betegner en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, og
X betegner et svovelatom eller sulfonylgruppe.
Med hensyn til R<1> øker preferansen for de ovenfor beskrevne forbindelser i rekkefølgen (1) til (2), med hensyn til R<2> øker preferansen for forbindelsene i rekkefølgen (3) til (6) og med hensyn til R<3> øker preferansen for forbindelsene i
rekkefølgen (7) til (10).
Eksempler på den sykliske aminoforbindelse representert ved formel (I) eller farmakologisk akseptabelt salt derav eller medikament inneholdende denne, innbefatter enhver kombi-nasjon av 2 til 4 substituentdefinisjoner valgt fra gruppene bestående av (1), (2) fra (3) til (6) og fra (7) til (10). Følgende forbindelser er foretrukne: (11) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe hvor substituenten er et halogenatom, R<2> betegner en substituert eller usubstituert C2-C4-alkanoyl- eller (C3-Cg-sykloalkyl)karbonylgruppe (substituenten er en metoksygruppe eller etoksygruppe) eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, (12) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom eller bromatom),
R2 betegner en usubstituert C2-C4-alkanoyl- eller (C3-C6-sykloalkyl)karbonylgruppe eller en (C1-C4-alkoksy)karbonylgruppe, (13) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom eller bromatom),
stillingen av substituenten for den substituerte fenylgruppe som R<1>, er 2- eller 4-stillingen,
R2 betegner en usubstituert C2-C4-alkanoyl- eller (C3-Cg-sykloalkyl) karbonylgruppe eller en (Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe ,
R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 3- eller 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R4) .-3- (=CR<5>R<S>) -1-piperidinylgruppe,
R4 betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et halogenatom, metylgruppe, etylgruppe, metoksygruppe, etoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert, rettkjedet Ci-C6-alkylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-A<la> (hvor A<la >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A<2a >(hvor A<2a> betegner en glycylgruppe)], en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe eller en sykloheptylgruppe,
R<5> og R6 er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, (Ci-C4-alkok-sy) karbonylgruppe, karbamoylgruppe, (Ci - C4 - al kyl) karbamoyl - gruppe eller di-(Ci-C4-alkyl) karbamoylgruppe, og
X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe,
(14) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom eller kloratom)
stillingen av substituenten for den substituerte fenylgruppe som R<1>, er 2- eller 4-stillingen,
R<2> betegner en usubstituert acetyl-, propionyl-, isobutyryl-, syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe,
R<3> betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe,
R4 betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, bromatom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert rettkjedet Ci-C4-alkylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-Alb (hvor Alb betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A (hvor A<2b> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe,
R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoylgruppe, etylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe eller N,N-dietylkarbamoylgruppe, og
X betegner et svovelatom, sulfinylgruppen eller sul-fonylgruppen, (15) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom eller kloratom),
stillingen av subBtituenten for den substituerte fenylgruppe som R<1>, er 2- eller 4-stillingen,
R2 betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe,
R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4) -1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe,
R<4> betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert metyl-, etyl- eller propylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formelen -CO-A<2c> (hvor A<2c> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe,
R<5> betegner et hydrogenatom,
R6 betegner et hydrogenatom,' en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoylgruppe eller N,N-dimetylkarbamoylgruppe, og
X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe, og (16) forbindelser hvor R<1> betegner en substituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom eller kloratom),
stillingen av substituenten for den substituerte fenylgruppe som R<1>, er 2- eller 4-stillingen,
R<2> betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe,
R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R4) - 3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe,
R<4> betegner en substituert eller usubstituert fenylgruppe (substituenten er et fluoratom, kloratom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe), en substituert eller usubstituert metyl-, etyl- eller propylgruppe [substituenten er en aminogruppe, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, en gruppe av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc >betegner en y-glutamylgruppe) eller en gruppe av formel -CO-A<2c >(hvor A<2c> betegner en glycylgruppe)], en syklopentylgruppe eller en sykloheksylgruppe,
R<5> betegner et hydrogenatom,
R<6> betegner en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, og
X betegner et svovelatom eller sulfonylgruppe.
Preferanse med hensyn til de ovenfor beskrevne forbindelser øker i rekkefølgen av (11) til (16).
Som typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis nevnes forbindelsene vist i de nedenfor beskrevne tabeller. Det skal imidlertid tas i betraktning at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til disse.
Forkortelsene i tabellene er som følger: Ala alanylgruppe Asp aspartylgruppe Bu butylgruppe
c-Bu syklobutylgruppe Et etylgruppe
Glu glutamylgruppe gly glysinogruppe Gly glysylgruppe
Hx heksylgruppe c-Hx sykloheksylgruppe Me metylgruppe
Ph fenylgruppe
Pn pentylgruppe c-Pn syklopentylgruppe Pr propylgruppe c-Pr syklopropylgruppe Prop propionylgruppe I tabellene er foretrukne forbindelser: eksemplifisert forbindelse nr. 1-7: 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-10: 1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-12: 1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-14: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4-(4-metylfenylsulfinyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-17: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4-(4-metylfenyldisulfanyl)-piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-27: 4-(4-klorfenyl-sulf onyltio) -1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-47: 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-67: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4-(4-metoksyfenylsulfonyltio)-piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-82: 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenylsulfonyltiopiperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-109: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4-(2-nitrofenyldisulfanyl)-piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-139: l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrofenyldisulfanyl)-piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-142: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl )-4-metylsulfonyltiopiperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-146: l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-metylsulfinyltiopiperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 1-210: 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-metoksykarbonyletyldi-sulfanyl)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 2-7: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -fluorbenzyl)-3-(4-me tylfenylsulfony11 io)pyrrolidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 2-14: l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-{4-metylfenylsulfinyltio)-pyrrolidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 3-7: 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -3-(4-metylfenylsulfonyltio)azetidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 5-2: (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-metoksykarbonylmetyliden-4-(4-metyl-fenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 5-41: (E) -1- (cc-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin,
eksemplifisert forbindelse nr. 5-42: (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-(4-metyl-fenylsulfonyltio)piperidin og
eksemplifisert forbindelse nr. 5-117: (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetyldisulf anil] -3-karboksymetyliden-l- (oc-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin.
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved den nedenfor beskrevne fremgangsmåte.
Fremgangsmåte A
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<*> har de samme betydninger som beskrevet ovenfor,
R<3>a betegner en substituert, 3- til 7-leddet, mettet, syklisk aminogruppe som eventuelt kan ha en kondensert ring [den essensielle substituent av angitte gruppe er en hydrok-sylgruppe, mens den eventuelle substituent av angitte gruppe er en gruppe av formel =CR<5>aR<6>a (hvori R<5>a og R<6>a har de samme betydninger som R<5> og R<6>, bortsett fra en karboksylgruppe)],
R<3>b har samme betydning som R<3>a, bortsett fra at hyd-roksylgruppen er erstattet med et halogenatom (fortrinnsvis et klor- eller bromatom), en substituert eller usubstituert Cj-C^-alkansulfonyloksygruppe (substituenten er et halogenatom, og fortrinnsvis en metansulfonyloksygruppe) eller en substituert eller usubstituert benzensulfonyloksygruppe (substituenten er et halogenatom, Ci-C^-alkylgruppe, Ci-C^-alkoksygruppe eller nitrogruppe, blant hvilke et kloratom, metylgruppe, metoksygruppe eller nitrogruppe er foretrukket og en p-metyl- eller p-nitrogruppe er særlig foretrukket),
R<3>c har samme betydning som R<3>a, bortsett fra at hyd-roksylgruppen er erstattet med en gruppe av formelen -S-COR<7 >(hvori R7 betegner en C^-C^-alkylgruppe (hvor metylgruppen er særlig foretrukket)],
R<3>d har samme betydning som R<3>, bortsett fra anvendelse av en merkaptogruppe som den essensielle substituent,
R<3>e betegner en substituert, 3- til 7-leddet, mettet, syklisk aminogruppe som eventuelt kan ha en kondensert ring [den essensielle substituent av gruppen er en gruppe av formel
-S-S02-R<*> og den valgfrie substituent av angitte gruppe er en gruppe av formel =CR<5>aR<6>a (hvori R<s>a og R<6>a har de samme betydninger som beskrevet ovenfor) ], og
M betegner et alkalimetallatom (slik som litium, natrium eller kalium, blant hvilke natrium eller kalium er foretrukne).
Fremgangsmåte A gjelder fremstilling av hver av forbindelsene (I) .
Trinn Al angår fremstilling av en forbindelse representert ved formel (III), hvilket trinn utføres ved omsetning av en forbindelse representert ved formel (II) med et halogen-eringsmiddel eller sulfonyleringsmiddel.
Eksempler på halogeneringsmidlet som er anvendbart her, innbefatter tionylhalogenider, slik som tionylklorid og tionylbromid, fosfortrihalogenider, slik som fosfortriklorid og fosfortribromid, fosforpentahalogenider, slik som fosfor-pentaklorid og fosforpentabromid, fosforoksyhalogenider, slik som fosforoksyklorid og fosforoksybromid, og tri(fenyl som kan være substituert med C1-C4-alkyl)fosfin-karbontetrahalogenider, slik som trifenylfosfin-karbontetraklorid, tritolylfosfin-karbontetraklorid og trifenylfosfin-karbontetrabromid, blant hvilke tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid, fosfor-pentaklorid, trifenylfosfin-karbontetraklorid, tritolylfosfin-karbontetraklorid og trifenylfosfin-karbontetrabromid er foretrukne; og tionylklorid, trifenylfosfin-karbontetraklorid og
trifenylfosfin-karbontetrabromid er særlig foretrukne.
Eksempler på sulfonyleringsmidlet som er anvendbart her, innbefatter substituerte eller usubstituerte Ci-C4-alkan-sulfonylhalogenider (substituenten er et halogenatom), substituerte eller usubstituerte Ci-C4-alkansulfonsyreanhydrider (substituenten er et halogenatom) og benzensulfonylhalogenider som kan være substituert, blant hvilke de substituerte eller usubstituerte Ci-C4-alkansulfonylklorider (substituenten er et fluoratom), substituerte eller usubstituerte Ci-C4-alkansulfo-nylbromider (substituenten er et fluoratom), substituerte eller usubstituerte Ci-C4-alkansulfonsyreanhydrider (substituenten er et fluoratom), benzensulfonylklorid som kan være substituert og benzensulfonylbromid som kan være substituert er foretrukne; Ci-C2-alkansulfonylklorider, trifluormetansulfonylklorid, Ci-C2-alkansulfonsyreanhydrider, trifluormetansulfon-syreanhydrid, benzensulfonylklorid, toluensulfonylklorid og nitrobenzensulfonylbromid er mer foretrukne; og metansulfonylklorid, trifluormetansulfonylklorid, benzensulfonylklorid og p-toluensulfonylklorid er særlig foretrukne.
Reaksjonen av forbindelsen (II) med halogeneringsmidlet utføres i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av et inert løsningsmiddel. Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at det ikke tar del i reaksjonen. Eksempler innbefatter hydrokarboner, slik som heksan, benzen og toluen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid og N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og blandede løsnings-midler derav, blant hvilke eterne og halogenerte hydrokarboner er foretrukne.
Selv om reaksjonstemperaturen avhenger av arten av utgangsforbindelsen (II), halogeneringsmidlet og løsnings-midlet, varierer den vanligvis fra -10 °C til 200 °C (fortrinnsvis fra 0 til 100 °C) . Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 12 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Forbindelsen (II) og sulfonyleringsmidlet omsettes i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis nærvær) av en base, og et inert løsningsmiddel lik de som anvendes for den ovenfor beskrevne reaksjon av forbindelse (II), med halogeneringsmidlet.
Eksempler på basen som kan anvendes i reaksjonen, innbefatter alkalimetallhydroksider, slik som litiumhydroksid, natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallbikarbonater, slik som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat,- alkalimetallalkoksider, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, pikolin, lutidin, kollidin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, blant hvilke alkalimetall-karbonatene og organiske aminer er foretrukne; og natriumkarbonat, kaliumkarbonat, trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin, pyridin og lutidin er særlig foretrukne. Når det organiske amin anvendes i væskeform, kan det anvendes i et stort overskudd for også å tjene som et løsningsmiddel.
Selv om reaksjonstemperaturen avhenger av utgangsforbindelsen (II), sulfonyleringsmidlet og løsningsmidlet, varierer den vanligvis fra -10 °C til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C). Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 10 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver av reaksjonene fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved avfiltrering av uløselig materiale, om dette er til stede og om nødvendig, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørk-ing over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løs-ningsmidlet . Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Trinn A2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse av formel (V), hvilket trinn utføres ved omsetning av forbindelsen (III) med en forbindelse av formel (IV) i et inert løsningsmiddel.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at det ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; estere, slik som etylacetat og butylacetat; alkoholer, slik som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol og butylalkohol; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N, N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2rpyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og blandede løsningsmidler derav. Foretrukne er alkoholer, amider og sulfoksider.
Selv om reaksjonstemperaturen avhenger av arten av utgangsforbindelsen (III), utgangsforbindeIse (IV) og løs-ningsmiddel, varierer den vanligvis fra 0 til 200 °C (fortrinnsvis fra 20 til 150 °C) . Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 12 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse fra denne reaksjon fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved filtrering av uløselig materiale, hvis slikt er til stede og etter behov, og deretter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet renses ytterligere på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonne kr ornat ograf i .
Trinn A3 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (VI), hvilket trinn omfatter: reaksjon (a) for omdannelse av den gruppe som er inneholdt i R<3>c og har formelen -S-COR<7> (hvor R<7> har samme betydning som beskrevet ovenfor) til en merkaptogruppe, og om nødvendig,
reaksjon (b) for omdannelse av alkoksykarbonylgruppen inneholdt i R<3>c til en karboksylgruppe eller en annen alkoksykarbonylgruppe, og
reaksjon (c) for isomerisering av cis/transformen basert på dobbeltbindingen inneholdt i R<3>c. Disse reaksjoner utføres i den rekkefølge som forandres etter behov.
Reaksjon ( a):
Omdannelse av gruppen med formel -S-COR<7> (hvor R<7> har samme betydning som beskrevet ovenfor) til en merkaptogruppe i denne reaksjon (a), oppnås ved å underkaste den tilsvarende forbindelse en hydrolyse eller alkoholyse under anvendelse av syre eller alkali (fortrinnsvis syre). Den utføres på vel kjent måte innen organisk syntesekjemi.
Reaksjon (a) og reaksjon (b), som vil bli beskrevet senere, kan utføres samtidig ved valg av reaksjonsbetingelser (temperatur, art av syre eller alkali, den anvendte mengde derav, løsningsmiddel og lignende) for denne hydrolyse om behov.
Eksempler på syren som er anvendbar for denne reaksjon, innbefatter uorganiske syrer, slik som hydrogenklorid, salpetersyre, saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre og p-toluen-sulfonsyre, blant hvilke hydrogenklorid, saltsyre, svovelsyre og trifluoreddiksyre er foretrukne, og hvor hydrogenklorid og saltsyre er særlig foretrukne.
Eksempler på alkali som er anvendbar for denne reaksjon, innbefatter alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; og alkalimetallbikarbonater, slik som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat, blant hvilke alkalimetallhydroksidene (i særdeleshet natriumhydroksid) foretrekkes.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at den ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter hydrokarboner, slik som heksan, benzen og toluen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; alkoholer, slik som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol og butylalkohol; karboksylsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre og butansyre, og vann; og blandede løsningsmidler derav. For hydrolyse med syren er alkoholer, karboksylsyrer og vann og blandede løs-ningsmidler derav foretrukne, mens for hydrolyse ved anvendelse av alkali, er alkoholer og vann foretrukne.
Selv om reaksjonstemperaturen varierer med arten av utgangsforbindelse (V), syre, alkali og løsningsmiddel, varierer den vanligvis fra -10 til 70 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C). Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 20 dager (fortrinnsvis fra 1 time til 12 dager), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved reaksjonen fra reaksjonsblåndingen på konvensjonell måte, f.eks. ved avfiltrering av uløselig materiale, hvis slikt er til stede, og etter behov, nøytralisering av reaksjonsblandingen etter behov, hvis den er sur eller alkalisk, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel," slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Reaksjon ( b):
Reaksjon (b) for omdannelse av alkoksykarbonylgruppen inneholdt i R<3>c til en karboksylgruppe, utføres på lignende måte som reaksjon (a) for omdannelse av gruppen med formel -S-COR<7> (hvor R<7> har samme betydning som beskrevet ovenfor) til en merkaptogruppe. Når R<3>c og R<2> begge inneholder en alkoksykarbonylgruppe, kan alkoksykarbonylgruppen inneholdt i R<3>c sel-ektivt omdannes til en karboksylgruppe etter at den er blitt skilt fra den som er inneholdt i R2, ved riktig valgte hydro-lysebetingeIser eller ved anvendelse av en forbindelse som er forskjellig i alkoksydelen mellom R<2> og R<3>c (f.eks. ved anvendelse av en forbindelse inneholdende som R<2>, en metoksykarbonyl-eller etoksykarbonylgruppe og inneholdende som alkoksykarbonylgruppen inneholdt i R<3>c, en t-butoksykarbonylgruppe) og ut-førelse av denne reaksjon under sure betingelser.
Omdannelsen av alkoksykarbonylgruppen inneholdt i R<3>c til en annen alkoksykarbonylgruppe, utføres lett ved omsetning av denne under betingelser lik de som er beskrevet ovenfor (fortrinnsvis sure betingelser, mer fortrinnsvis i nærvær av hydrogenklorid) i et løsningsmiddel av en ønsket alkohol.
Generelt krever reaksjon (b) mer strenge betingelser enn reaksjon (a), slik at reaksjon (a) og reaksjon (b) kan ut-føres samtidig ved omsetning av forbindelsen (V) under beting-elsene for reaksjon (b).
Etter fullførelse av reaksjonen kan de ønskede forbindelser ved denne reaksjonen oppsamles fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte. I reaksjonen for å omdanne alkoksykarbonylgruppen til en karboksylgruppe, kan den ønskede forbindelse erholdes ved oppsamling av denne via filtrering etter behov når den kan utfelles, eller den kan utfelles ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av en syre for å justere pH på løsningen til sur, ekstrahering med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi. I reaksjonen for å omdanne alkoksykarbonylgruppen til en annen alkoksykarbonylgruppe, kan på den annen side den ønskede forbindelse erholdes ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt er til stede og etter behov, nøytralisering av reaksjonsblåndingen etter behov hvis reaksjonsblandingen er sur eller alkalisk, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av den resulterende blanding fra et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet renses ytterligere på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Reaksjon ( c):
Reaksjon (c) for isomerisering av cis/trans-formen basert på dobbeltbindingen inneholdt i R<3>c, utføres ved å eks-ponere den tilsvarende forbindelse for lys i et inert løsn-ingsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i fravær) av en sensibilisator.
En lyskilde for eksponering er en lavtrykkskvikksølv-lampe (fra 20 W til 100 W, fortrinnsvis 32 W) og eksempler på sensibiliteringsmidlet, innbefatter benzofenon, fluorenon og antrakinon.
Foreliggende reaksjon kan utføres ved tilsetning av en organisk svovelforbindelse, slik som dimetyldisulfid, di-etyldisulfid eller difenyldisulfid med det formål å akselerere reaksjonen og/eller undertrykke bireaksjoner.
Det er ingen bestemt begrensning med hensyn til arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor angitte reaksjon, forutsatt at den ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; estere, slik som etylacetat og butylacetat; alkoholer, slik som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol og butylalkohol; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl-acetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og vann; og blandede løsn-ingsmidler derav. Foretrukne er vann, alkoholer og nitriler og blandede løsningsmidler derav.
Selv om reaksjonstemperaturen avhenger av arten av utgangsforbindelsen, lyskilde og løsningsmiddel, varierer den vanligvis fra -20 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) . Reaksjonstiden varierer fra 5 min til 8 t (fortrinnsvis fra 10 min til 3 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved foreliggende reaksjon fra reaksjonsblåndingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale hvis slikt er til stede, ved filtrering etter behov, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen fra et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Trinn A4 er et trinn for fremstilling av den ønskede forbindelse av formel (I), som kan grovt klassifiseres i: reaksjon (d): for sulfonylering av merkaptogruppen inneholdt i R<3>d under dannelse av en sulfonyltiogruppe,
reaksjon (e): for sulfinylering av merkaptogruppen inneholdt i R<3>d under dannelse av en sulfinyltiogruppe, og
reaksjon (f): for sulfenylering av merkaptogruppen inneholdt i R<3>d under dannelse av en disulfanilgruppe.
Reaksjon ( d):
Sulfonyleringen i reaksjon (d) utføres ved omsetning av forbindelsen (VI) med en forbindelse av formelen R<4>S02Y [hvor R<4> har samme betydning som beskrevet ovenfor, og Y betegner et halogenatom (fortrinnsvis et klor- eller bromatom)]
i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis nærvær) av en base.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at det ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter hydrokarboner, slik som heksan, benzen og toluen; halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; ketoner, slik som aceton og metyletylketon; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og blandede løsningsmidler derav. Foretrukne er de halogenerte hydrokarboner, hydrokarboner og etere.
Eksempler på basen som kan anvendes i denne reaksjon innbefatter alkalimetallkarbonater, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalimetallalkoksyder, slik som litiummetoksid, natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-t-butoksid; og organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, pikolin, lutidin, kollidin, 1,5-diaza-bisyklo[4.3.0]-5-nonen og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, blant hvilke alkalimetallalkoksidene og de organiske aminer er foretrukne; natriummetoksid, natriumetoksid, trietylamin, tributylamin, etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin og pyridin er mer foretrukne; 'og trietylamin, tributylamin og etyldiisopropylamin er særlig foretrukne.
Forbindelsen R<4>S02Y tilsettes vanligvis i en molar mengde på 1 til 15 ganger, fortrinnsvis i en molar mengde på 1 til 10 ganger, i forhold til forbindelsen (VI).
Selv om reaksjonstemperaturen varierer med arten av forbindelsen R<4>S02Y og lignende, varierer den vanligvis fra -10 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C). Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 12 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved denne reaksjon fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt finnes, ved filtrering etter behov, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tør-king over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Reaksjon ( e):
Sulfinyleringen i reaksjon (e) utføres ved omsetning av forbindelsen (VI) med en forbindelse av formelen R<4>S02H [hvor R<4> har samme betydning som beskrevet ovenfor] eller et alkalimetallsalt derav i et inert løsningsmiddel i nærvær av et kondensasjonsmiddel, eller ved omsetning av forbindelsen (VI) med en forbindelse av formel R<4>S0Y [hvor R<4> og Y har de samme betydninger som beskrevet ovenfor] i et inert løsnings-middel i nærvær av en base.
Reaksjonen mellom forbindelsen (VI) og forbindelsen R<4>S02H utføres vanligvis under anvendelse av forbindelsen R<4>S02H i en molar mengde på 1 til 5 ganger (fortrinnsvis i en molar mengde på 1 til 3 ganger) i forhold til utgangsforbindelsen (VI). Som kondenseringsmiddel anvendes fortrinnsvis di-sykloheksylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid og det anvendes i en ekvimolar mengde i forhold til forbindelsen'R<4>S02H.
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at det ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetok-syetan og dietoksyetan; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, ar-me tyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid; og blandede løsningsmidler derav. Foretrukne er de halogenerte hydrokarboner, etere og amider.
Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra -10 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) . Reaksjonstiden varierer fra 30 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 12 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Reaksjonen mellom forbindelsen (VI) og forbindelsen R4SOY utføres under lignende reaksjonsbetingelser som de som anvendes i reaksjon (d), bortsett fra anvendelse av forbindelsen R4SOY i stedet for forbindelsen R4S02Y.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse av hver av reaksjonene fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselige bestand-deler, hvis disse finnes, og ved filtrering etter behov, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Reaksjon ( f):
Sulfenyleringen i reaksjon (f) utføres ved å velge etter behov fra en fremgangsmåte for omsetning av forbindelsen (VI) med en forbindelse av formelen R<4>SYa [hvor R4 har samme betydning som beskrevet ovenfor, Ya betegner et halogenatom (fortrinnsvis et klor- eller bromatom), alkylsulfony1gruppe (fortrinnsvis en metylsulfonylgruppe), substituert eller usubstituert fenylsulfony1gruppe (fortrinnsvis en fenylsulfonyl-eller 4-metylfenylsulfonylgruppe) eller en nitrosubstituert fenyltiogruppe (fortrinnsvis en 2,4-dinitrofenyltio-, 4-nitro-fenyltio- eller 2-nitrofenyltiogruppe)] i et inert løsnings-middel i nærvær av en base; og en fremgangsmåte for omsetning av forbindelsen (VI) med en forbindelse av formel R<4>SH [hvor R<4 >har samme betydning som beskrevet ovenfor] i et inert løs-ningsmiddel i nærvær av et oksidasjonsmiddel.
Reaksjonen mellom forbindelsen (VI) og forbindelsen R<4>SYa kan utføres under lignende betingelser med de i reaksjon (d), bortsett fra anvendelsen av forbindelsen R<4>SYa i stedet for forbindelsen R<4>S02Y. Når Ya betegner en nitrosubstituert fenyltiogruppe, kan sulfenyleringen lett utføres ved omdann- , else av forbindelsen (VI) til et sølvsalt derav, og deretter omsetning av saltet med forbindelsen R<4>SYa. Reaksjonsbetingels-ene velges etter behov, f.eks. i henhold med fremgangsmåten som beskrevet i Chem. Lett., 813 (1975).
Reaksjonen mellom forbindelsen (VI) og forbindelsen R<4>SH i nærvær av et oksidasjonsmiddel, utføres vanligvis under anvendelse av et overskudd (fortrinnsvis i en molar mengde på 5 til 20 ganger) av forbindelsen R<4>SH.
Foretrukne eksempler på oksidasjonsmidlet innbefatter jod, brom, hypoklorsyre, hypobromsyre og hydrogenperoksid, blant hvilke jod er mest foretrukket. Oksidasjonsmidlet tilsettes vanligvis i en molar mengde på 2 til 10 ganger (fortrinnsvis 5 til 10 ganger) i forhold til forbindelsen (VI).
Det er ingen bestemt begrensning på arten av det inerte løsningsmiddel som skal anvendes i den ovenfor beskrevne reaksjon, forutsatt at det ikke ugunstig påvirker reaksjonen. Eksempler innbefatter halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan; etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetok-syetan og dietoksyetan; alkoholer, slik som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol og butylalkohol; nitriler, slik som acetonitril; amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon og heksametylfosforamid; sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid og vann; og blandede løsningsmidler derav. Foretrukne er de halogenerte hydrokarboner, etere, alkoholer og vann og blandede løsningsmidler derav.
Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra -10 til 100 °C (fortrinnsvis fra 0 til 50 °C) . Reaksjonstiden varierer fra 3 0 min til 24 t (fortrinnsvis fra 1 til 12 t), selv om den er avhengig av reaksjonstemperaturen og lignende.
Foreliggende reaksjon kan utføres i nærvær av en base for å undertrykke bireaksjoner. Eksempler på en slik base innbefatter alkalimetallkarbonater (fortrinnsvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) og organiske aminer (fortrinnsvis trietylamin, tributylamin og etyldiisopropylamin).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved reaksjon fra reaksjonsblåndingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt er til stede, ved filtrering etter behov, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet renses ytterligere på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi. '
Trinn A5 er en annen metode for fremstilling av en forbindelse av formel (Ia), dvs. en forbindelse (I) som har en sulfonylgruppe som X, og den utføres ved omsetning av forbindelsen (III) som kan erholdes ved trinn A2, med en forbindelse representert ved formel (XVII) i et inert løsningsmiddel i nærvær eller fravær (fortrinnsvis i nærvær) av en base. Den ovenfor beskrevne reaksjon utføres under lignende betingelser som i trinn A2, bortsett fra anvendelse av forbindelsen (XVII) i stedet for forbindelsen (IV).
Forbindelsene (I) kan ha optiske isomerer eller geometriske isomerer. I et slikt tilfelle kan den ønskede optiske isomer eller geometriske isomer av den ønskede forbindelse erholdes under anvendelse av en utgangsforbindeIse som under-kastes optisk oppløsning, eller separering av en geometrisk isomer.
Det er også mulig å behandle den optiske isomer eller geometriske isomerblanding i henhold til en konvensjonell optisk oppløsning eller separeringsmetode i det ønskede trinn ved fremstillingsprosessen, for derved å oppnå den tilsvarende isomer.
Forbindelsene (I) kan omdannes til et farmakologisk akseptabelt salt derav ved behandling med en syre på konvensjonell måte, f.eks. ved omsetning med en tilsvarende syre i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, slik som metanol eller etanol, eller halogenerte hydrokarboner, slik som metylenklorid eller kloroform) ved romtemperatur i 5 min til lt, og deretter avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk.
Utgangsforbindelsen (II) ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles enkelt ved følgende fremgangsmåte:
Fremgangsmåte B:
Fremgangsmåte D:
I de ovenfor angitte formler har R<1>, R<2>, R<3>a, R<5>a og R<6>a de samme betydninger som beskrevet ovenfor, R<8> betegner en aminobeskyttende gruppe som fjernes under sure betingelser, R<9 >betegner en aminobeskyttende gruppe som fjernes under reduserende betingelser, Yb betegner et halogenatom (fortrinnsvis et klor- eller bromatom), m betegner 0 til 3 og n betegner 1 eller 2.
Den aminobeskyttende gruppe. R<8>, som fjernes under sure betingelser, er f.eks. en tritylgruppe eller en t-butoksykarbonylgruppe, mens den aminobeskyttende gruppe, R<9>, som fjernes under reduserende betingelser, f.eks. er en substituert eller usubstituert benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe lik de ovenfor beskrevne hydroksylbeskyttende grupper, og foretrukne eksempler innbefatter benzyl-, p-metoksybenzyl-, p-klorbenzyl-, benzyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl-og p-klorbenzyloksykarbonylgrupper, blant hvilke benzyl- og p-metoksybenzylgrupper er særlig foretrukne.
Fremgangsmåte B er en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen (II).
Trinn Bl er et trinn for fremstilling av forbindelsen (II) ved omsetning av en forbindelse av formel (VII) med en forbindelse av formel (VIII) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et amid, slik som N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforamid, eller sulfoksid slik som dimetylsulfoksid) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallkarbonat, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) ved 0 til 200 °C (fortrinnsvis ved 20 til 150 °C) i 1 til 24 t (fortrinnsvis 2 til 15 t).
Forbindelsen (II) inneholdende en alkoksykarbonylgruppe i R<3>a hydrolyseres på lignende måte som reaksjon (b) i trinn A3 i fremgangsmåte A for å fremstille det tilsvarende karboksylsyrederivat. Det resulterende karboksylsyrederivat omsettes deretter med et Ci-C4-alkylhalogenkarbonat, slik som metylklorkarbonat, etylklorkarbonat, etylbromkarbonat, propyl-klorkarbonat, butylklorkarbonat eller isobutylklorkarbonat, i nærvær av en base, slik som trietylamin eller etyldiisopropylamin, hvorved det tilsvarende aktive esterderivat fremstilles. Det resulterende esterderivat omsettes deretter med ammoniakk eller et mono- eller di (Ci-C4-alkyl) amin i et inert løsnings-middel (fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan) ved -10 til 100 °C (fortrinnsvis ved 10 til 50 °C) i 1 til 24 t (fortrinnsvis 2 til 10 t) , hvorved det tilsvarende amidderivat kan fremstilles.
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved foreliggende reaksjon fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt finnes, ved filtrering etter behov, nøytrali-sering av reaksjonsblåndingen, om nødvendig, hvis den er sur eller alkalisk, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet renses ytterligere på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Fremgangsmåte C er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse (Vila) som er én av utgangsforbindelsene (VII) i fremgangsmåte B og inneholder en substituent med formelen =CR<5>aR<6>a (hvor R<5>a og Rfia har de samme betydninger som beskrevet ovenfor).
Trinn Cl er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formelen (X) og utføres ved omsetning av en forbindelse av formel (IX) med et tritylhalogenid, slik som tritylklorid eller tritylbromid, et t-butoksykarbonylhaloge-nid, slik som t-butoksykarbonylklorid eller t-butoksykarbonyl-bromid, eller di-t-butyldikarbonat i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan; amid, slik som N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrrolidon eller heksametylfosforamid, eller et sulfoksid slik som dimetylsulfoksid) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallkarbonat, slik som litiumkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller et organisk amin, slik som trietylamin eller etyldiisopropylamin) ved 0 til 150 °C (fortrinnsvis ved 20 til 100 °C) i 1 til 24 t (fortrinnsvis i 2 til 10 t).
Trinn C2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (XII) og utføres ved omsetning av forbindelsen (X) med et di (Ci-C4-alkyl) amin eller et 3- til 6-leddet, syklisk amin (fortrinnsvis dimetylamin, dietylamin, pyrrolidin, piperidin eller mor f ol in, •" hvor pyrrolidin, piperidin eller morfolin er særlig foretrukne) i et inert løsnings-middel (fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen eller xylen) ved 60 til 200 °C (fortrinnsvis ved 80 til 150 °C) i 30 min til 15 t (fortrinnsvis i 1 til 10 t) under azeotrop dehydratisering, for å fremstille det tilsvarende enaminderivat og deretter omsetning av enaminderivatet med en' forbindelse av formel (XI) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon, slik som benzen, toluen eller xylen) ved 60 til 200 °C (fortrinnsvis ved 80 til 150 °C) i 3 0 min til 10 t (fortrinnsvis i 1 til 5 t) under azeotrop dehydratisering.
Trinn C3 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (XIII) og utføres ved omsetning av forbindelsen (XII) med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis en borhydridforbindelse, slik som natriumborhydrid eller natrium-cyanborhydrid) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis en alkohol, slik som metanol eller etanol) ved 0 til 100 °C (fortrinnsvis ved 5 til 50 °C) i 10 min til 6 t (fortrinnsvis i 30 min til 3 t).
Trinn C4 er et trinn for fremstilling av forbindelsen (Vila) som utføres ved fjerning av den aminobeskyttende gruppe fra forbindelsen (XIII). Dette trinn utføres i henhold til fremgangsmåten beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, 3 09, T. W. Greene & P. G. M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc." hvor en syre (fortrinnsvis p-toluensulfon-syre eller trifluoreddiksyre) anvendes.
Etter fullførelse av hver reaksjon oppsamles den ønskede forbindelse ved denne reaksjon fra reaksjonsblåndingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt finnes, ved filtrering etter behov, nøytrali-sering av reaksjonsblandingen om nødvendig, hvis den er sur eller alkalisk, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Fremgangsmåte D er en annen metode for fremstilling av mellomproduktet (XII) anvendt i fremgangsmåte C.
Trinn Dl er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (Xa) og utføres ved omsetning av forbindelsen (IX) med et substituert eller usubstituert ben-zylhalogenid eller et substituert eller usubstituert benzyl-oksykarbonylhalogenid (fortrinnsvis kloridet) på lignende måte som trinn Cl i fremgangsmåte C.
Trinn D2 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (XIV) og utføres ved omsetning av forbindelsen (Xa) med et di (Ci-C4-alkyl) amin eller et 3- til 6-leddet, syklisk amin (fortrinnsvis dimetylamin, dietylamin, pyrrolidin, piperidin eller morfolin, hvor pyrrolidin, piperidin eller morfolin er særlig foretrukne) på lignende måte som første trinn i trinn C2 i fremgangsmåte C, for å fremstille det tilsvarende enaminderivat og deretter omsetning av det resulterende enaminderivat med en forbindelse representert ved formel (XI) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis halogenerte hydrokarboner, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan) i nærvær av en syrekatalysa-tor (fortrinnsvis en Lewis-syre, slik som bortrifluorid-eter-kompleks, aluminiummklorid,' titantetraklorid eller tinn-tetra-klorid) ved -10 til 100 °C (fortrinnsvis ved 10 til 50 °C) i 1 til 24 t (fortrinnsvis i 2 til 2 0 t).
Trinn D3 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (XV) og det utføres ved fjerning av den aminobeskyttende gruppe fra forbindelsen (XIV). Dette trinn utføres i henhold til reduksjonsmetoden med hydrogen som beskrevet i den ovenfor nevnte "Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave".
Trinn D4 er et trinn for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (XVI) og utføres ved beskyttelse av aminogruppen av forbindelsen (XV). Dette trinn utføres på lignende måte som trinn Cl i fremgangsmåte C.
Trinn D5 er et trinn for fremstilling av forbindelsen (XII), som omfatter sulfonylering av forbindelsen (XVI) som i trinn Al i fremgangsmåte A, og deretter omsetning av det resulterende sulfonyloksyderivat med en base (fortrinnsvis et organisk amin, slik som trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen eller l,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid eller 1,2-dikloretan) ved -10 til 100 °C (fortrinnsvis ved 10 til 50 °C) i 30 min til 10 t (fortrinnsvis i 1 til 5 t).
Etter fullførelse av reaksjonen oppsamles den ønskede forbindelse ved foreliggende reaksjon fra reaksjonsblandingen på konvensjonell måte, f.eks. ved fjerning av uløselig materiale, hvis slikt finnes, ved filtrering etter behov, nøytrali-sering av reaksjonsblandingen, om nødvendig, hvis den er sur eller alkalisk, og avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk; eller ved avdestillering av løsningsmidlet under redusert trykk, tilsetning av vann til residuet, ekstrahering av blandingen med et vannublandbart, organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking over vannfritt magnesiumsulfat og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan residuet ytterligere renses på konvensjonell måte, slik som omkrystallisering eller kolonnekromatografi.
Utgangsforbindelsen (VIII) er kjent eller fremstilles på kjent måte [f.eks. japansk patentsøknad, Kokai No. Sho 59-27895 (EP99802), japansk patentsøknad, Kokai No. Hei 6-41139 (EP542411) eller lignende]. Utgangsforbindelsen (VII) er kjent eller fremstilles på kjent måte [f.eks. The Journal of Organic Chemistry: J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)].
Best måte for utførelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i mer de-talj i det etterfølgende ved eksempler, referanseeksempler, tester og formuleringseksempler. Det skal imidlertid tas i betraktning at oppfinnelsens ramme ikke er begrenset til disse.
Eksempel 1
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 4- metylfenylsulfo-nyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-7)
(a) 8,0 g (28,9 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin ble oppløst i 50 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 2,92 g (28,9 mmol) trietylamin. En 10 ml diklormetanløsning av 3,31 g (28,9 mmol) av metansulfonylklorid ble tilsatt dråpevis under isavkjøling og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til residuet, og det således ut-
felte trietylaminhydroklorid ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved urent 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-metylsulfonyloksypiperidin ble erholdt. Til det resulterende urene produkt ble det tilsatt 50 ml dimetylsulfoksid (DMSO) og 19,8 g (170 mmol) av kaliumtioacetat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C i 4 t. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved en rødbrun olje ble erholdt. Oljen ble deretter krystallisert fra heksan, hvorved 3,6 g 4-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin ble erholdt som bleke, brune krystaller (utbytte: 37 %).
Smeltepunkt: 78 til 80 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,79-0,87 (2 H, m), 0,98-1,04 (2 H, m), 1,66-1,80 (2 H, m) , 1,90-2,00 (2 H, m), 2,16-2,22 (2 H, m), 2,28 (3 H, s) , 2,32-2,35 (1 H, m) , 2,70-2,78 (1 H, m), 2,80-2,88 (1 H, m), 3,38-3,47 (1 H, m), 4,62 (1 H, s), 7,08-7,38 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 336 (M<+>+l)
IR-spektrum (KBr, VmaksCtrf1) : 1689.
(b) 2,00 g (5,97 mmol) 4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) ble oppløst i 50 ml etanol. En egnet mengde av
hydrogenkloridgass ble blåst gjennom den resulterende løsning, og den resulterende blanding fikk stå over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, hvorved I, 95 g 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid ble erholdt som svakt brune krystaller (utbytte: 99 %) .
Smeltepunkt: 135 til 140 °C;'
Anal. beregnet for Ci6H20FNOS-HCl■ 1/4 H30:
C 57,48, H 6,48, N 4,19
Funnet: C 57,33, H 6,43, N 4,15;
Massespektrum (CI, m/z): 294 (M++l) .
(c) 0,92 g (3,9 mmol) (4-metylfenyl)sulfonylbromid ble oppløst i 50 ml karbontetraklorid, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 0,3 95 g (3,91 mmol) av trietylamin under isav-kjøling. 3 0 ml av en karbontetrakloridsuspensjon inneholdende 1,29 g (3,91 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) og 0,4 9 g (4,85 mmol) trietylamin ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 60 min. Etter omrøring i 2 t under isavkjøling, ble 50 ml vann tilsatt og den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (eluerings-løsningsmiddel: toluen/etylacetat = 9/1), hvorved 0,96 g av en blek, gul olje ble erholdt. Oljen ble krystallisert fra diiso-propyleter, hvorved 0,85 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale (utbytte: 49 %).
Smeltepunkt: 63 til 69 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,70-0,93 (2 H, m) , 0,93-1,10 (2 H, m), 1,45-2,38 (9 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,57-2,85 (2 H, m) , 3,20-3,38 (1 H, m) , 4,61 (1 H, s), 7,03-7,43 (6 H, m) , 7,78 (2 H, d, J = 8,1 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 448 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^scrn'1) : 1701, 1326, 1142.
Eksempel 2
1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 4-( 4- metylfenylsulfonyl-tio) piperidin (Eksemplifisert forbindelse nr. 1-12) (a) På lignende måte som i eksempel 1(a), bortsett fra anvendelse av 1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-hydroksypiperidin i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -4 -hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført, hvorved 4-acetyltio-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)piperidin ble erholdt som et rødbrun olje i et utbytte på 37 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,60-1,80 (2 H, m), 1,85-2,00 (2 H, m), 2,10-2,25 (1 H, m) , 2,30 (3 H, s), 2,32-2,48 (1 H, m) , 2,55-2,75 (1 H, m), 2,80-2,90 (1 H, m) , 3,40-3,60 (1 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,70 (1 H, s), 7,20-7,65 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 342 (M<+>+l).
(b) På lignende måte som eksempel 1(b), bortsett fra anvendelse av 4-acetyltio-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i stedet for 4-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, ble reaksjonen utført, hvorved 1-(2-klor-a-metoksykarbo-nylbenzyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid ble erholdt i kvantitativt utbytte som bleke, brune krystaller.
Smeltepunkt: 134 til 140 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 300 (M<+>+l).
(c) På lignende måte som i eksempel l(c) bortsett fra anvendelse av 1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje (utbytte: 62 %) .
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,59-1,80 (2 H, m), 1,85-2,00 (2 H, m), 2,22-2,41 (2 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,57-2,69 (1 H, m) , 2,72-2,85 (1 H, m) , 3,28-3,42 (1 H, m) , 3,67 (3 H, s) , 4,67 (1 H, s) , 7,21-7,55 (6 H, m), 7,78-7,82 (2 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z) : 454 (M<+>+l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gCnT1) : 1743, 1326, 1142. (d) Den bleke, gule olje erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c) ble oppløst i vannfri dietyleter, etterfulgt av tilsetning av en dietyleterløsning av hydrogenklorid under omrøring i et vannbad. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med dietyleter og heksan, og ble deretter tørket under redusert trykk, under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 100 til 115 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 454 (M<+>+l).
Eksempel 3
1-( 2- fluor- g- metoksykarbonylbenzyl)- 4-( 4- metylfenylsulfonyl-tio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-10)
(a) På lignende måte som i eksempel l(a), bortsett fra anvendelse av 1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-hyd-
roksypiperidin i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av 4-acetyltio-1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-piperidin som et blekt, gult, fast materiale (amorft) i et utbytte på 45,6 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,65-1,78 (2 H, m), 1,88-1,99 (2 H, m) , 2,20-2,33 (4 H, m) , 2,39 (1 H, t, J = 9,6 Hz), 2,75-2,86 (2 H, m) , 3,40-3,50 (1 H, m), 3,71 (3 H, s) , 4,53 (1 H, S) , 7,04-7,49 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 326 (M<+>+l).
(b) På lignende måte som i eksempel 1(b), bortsett fra anvendelse av 4-acetyltio-1-(2-fluor-a-metoksykarbonyl-benzyl) piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i stedet for 4-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-zyl) piperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av l-(2-fluor-(a-metoksykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid som et blekt, gult, fast materiale (amorft) i et utbytte på 97,1 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,70-2,24 (3 H, m), 2,47-3,13 (3,5 H, m), 3,21-3,36 (0,5 H, m), 3,38-3,72 (2,5 H, m), 3,83, 3,84 (totalt 3 H, hver s), 3,92-4,02 (0,5 H, m), 5,21, 5,24 (totalt 1 H, hver s), 7,20-7,93 (4 H, m), 12,91-13,34 (1 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 284 (M<+>+l).
(c) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra anvendelse av 1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-zyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje (utbytte: 38 %).
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,62-1,82 (2 H, m), 1,85-2,04 (2 H, m), 2,20-2,50 (2 H, m), 2,44 (3 H, s), 2,66-2,83 (2 H, m), 3,25-3,38 (2 H, m), 3,25-3,38 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 4,50 (1 H, s), 7,01-7,45 (6 H, m), 7,80 (2 H, d, J = 8,1 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 438 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, Vm^cm"1) : 1747, 1326, 1142. (d) Reaksjonen ble utført på lignende åte som i eksempel 2(d), bortsett fra anvendelse av 1-(2-fluor-a-metoksy-karbonylbenzyl) -4-(4-metylfenyl-sulfonyltio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 106 til 109 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 438 (M<+>+l).
Eksempel 4
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( 4- metylfenylsulfo-nyltio)- pyrrolidin (eksemplifisert forbindelse nr. 2-7) (a) På lignende måte som i eksempel 1 (a), bortsett fra anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroksypyrrolidin i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av 3-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) pyrrolidin som en brun olje i et utbytte på 51 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,78-0,85 (2 H, m), 0,97-1,02 (2 H, m), 1,75-1,78 (1 H, m) , 2,09-2,15 (1 H, m) , 2,28 (3 H, s), 2,32-3,39 (1 H, m), 2,48-2,61 (2 H, m), 2,72-2,80 (1 H, m) , 2,97-3,10 (1 H, m), 3,91-3,97 (1 H, m), 4,63, 4,65 (totalt 1 H, hver s), 7,06-7,48 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 321 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembran, Vm^cm"1) : 1692.
(b) På lignende måte som i eksempel 1(b), bortsett fra anvendelse av 3-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i stedet for 4-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) piperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av 1-(a-syklopropyl-karbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin-hydroklorid som et blekt, brunt, fast materiale (amorft) i et utbytte på 74 %.
Massespektrum (CI, m/z): 280 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, Vm^cm"1) : 1710.
(c) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført
under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje (utbytte: 46 %).
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,71-0,88 (2 H, m), 0,92-1,01 (2 H, m) , 1,72-1,82 (1 H, m), 1,99-2,09 (1 H, m) , 2,25-2,60 (6 H, m), 2,69-2,78 (1 H, m), 2,87-3,07 (1 H, m), 3,70-3,79 (1 H, m), 4,59-4,65 (1 H, m), 7,05-7,39 (6 H, m), 7,75-7,79 (2 H,
m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 434 (M++l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^scrn"1) : 1705, 1326, 1142. (d) Reaksjonen ble utført på lignende måte som i eksempel 2(d), under anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-metylfenyl-sulfonyltio)pyrrolidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c), hvorved hydrokloridet av tit-telf orbindelsen ble erholdt som et blekt, beige, fast materiale .
Smeltepunkt: 98 til 106 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 434 (M<+>+l).
Eksempel 5
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( 4- metylfenylsulfo-nyltio) azetidin (eksemplifisert forbindelse nr. 3-7) (a) På lignende måte som i eksempel 1(a), bortsett fra anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroksyazetidin i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av 3-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-zyl) azetidin som bleke, gule krystaller i et utbytte på 54 %.
Smeltepunkt: 49 til 52 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,74-0,87 (2 H, m), 0,94-1,01 (2 H, m), 1,92-1,98 (1 H, m), 2,28 (3 H, s), 3,06-3,19 (2 H, m), 3,62 (1 H, dd, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), 3,91 (1 H, dd, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), 4,13-4,21 (1 H, m), 4,62 (1 H, s), 7,07-7,42 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 308 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^gcrn"1) : 1695.
(b) På lignende måte som i eksempel 1(b), bortsett fra anvendelse av 3-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a)
i stedet for 4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) piperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av 1-(a-syklopropyl-karbonyl-2 -fluorbenzyl)-3-merkaptoazetidin-hydroklorid som et hvitt, fast materiale (amorft) i et utbytte på 83 %.
Massespektrum (CI, m/z): 266 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^aCnT1) : 1709;
Anal. beregnet for Ci4H16FN0S-HCl ■ 1/2 H20 :
C 54,10, H 5,84, N, 4,51
Funnet: C 53, 95, H 5,68, N, 4,45. (c) På lignende måte som i eksempel 1 (c), bortsett fra anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptoazetidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-zyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,70-1,00 (4 H, m) , 1,81-1,88 (1 H, m), 2,44 (3 H, s), 3,03-3,14 (2 H, m), 3,46-3,53 (1 H, m) , 3,86-3, 90 (1 H, m), 3,96-4,03 (1 H, m) , 4,59 (1 H, s), 7,07-7,17 (2 H, m), 7,27-7,33 (4 H, m), 7,74-7,77 (2 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 420 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^scrn"1) ; 1706, 1329, 1144. (d) Reaksjonen ble utført på lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-metylfenylsulfonyltio)azetidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 80 til 86 °C;
Massespektrum (CI, m/z) : 420 (M++l) .
Eksempel 6
( E) - 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- etoksykarbonyl-metyliden- 4- ( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin ( eksemplifisert forbindelse nr. 5- 41)
(a) 3,28 g (9,1 mmol) (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonyl-metyliden-4-hydroksypiperidin ble oppløst i 50 ml vannfri metylenklorid, etterfulgt av tilsetning av 6,02 g (18,2 mmol) av karbontetrabromid ved rom-
temperatur. 2,62 g (9,9 mmol) av trifenylfosfin ble deretter
tilsatt i én porsjon, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur ilt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og konsentratet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluerings-løsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved 2,00 g (utbytte: 52,1 %) av (E)-4-brom-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -3-etoksykarbonylmetyliden-piperidin ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,75-0,88 (2 H, m) , 0,97-1,11 (2 H, m) , 1,22, 1,25 (totalt 3 H, hver t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 2,05-3,00 (6 H, m), 4,11, 4,13 (totalt 2 H, hver q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,45, 4,60 (totalt 1 H, hver d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78 (totalt 1 H, hver s), 5,90 (1 H, s), 7,05-7,43 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 424 (M<+>+l).
2,14 g (18,7 mmol) av kaliumtioacetat og 1,98 g
(4,7 mmol) (E)-4-brom-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetylidenpiperidin erholdt ovenfor, ble tilsatt til 30 ml absolutt etanol, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 t og ved 50 °C i 5 t. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne det således utfelte salt, etterfulgt av konsentrering. Konsentratet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved 0,95 g (utbytte: 48,2 %) av (E)-4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyli-denpiperidin ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,78-0,90 (2 H, m), 0,99-1,10 (2 H, m), 1,22, 1,25 (totalt 3 H, hver t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,82-1,94 (1 H, m), 2,13-2,28 (2 H, m), 2,30, 2,31 (totalt 3 H, hver s), 2,35-2,90 (3 H, m), 3,40 (1 H, br.s), 4,11, 4,13 (totalt 2 H, hver q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,25-4,40 (1 H, m), 4,75, 4,77 (totalt 1 H, hver s), 5,93 (1 H, s), 7,08-7,38 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z) : 420' (M++l) , 350.
(b) På lignende måte som i eksempel 1(b), ble reaksjonen utført under anvendelse av 0,57 g (1,3 mmol) (E)-4-acetyltio-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksy-karbonylmetylidenpiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved 0,52 g (utbytte: 92 %) av (E)-1-(a-syklo-
propylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid ble erholdt som bleke, gulhvite krystaller.
Smeltepunkt: 120 til 125 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,80-0,93 (1 H, m), 0,94-1,06 (1 H, m), 1,23 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,70-2,20 (5 H, m), 2,80-3,06, 3,11-3,39 {total 1 H, hver m), 3,45-3,80 (1 H, m), 3,90-4,25 (2 H, m), 4,20 (2 H, q, J = 7,3 Hz), 4,85, 5,05 {totalt 1 H, hver m), 5,49 (1 H, s), 6,25 (1 H, s), 7,15-8,10 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 378 (M<+>+l), 308;
IR-spektrum {KBr, v^gcrn"<1>) : 1712.
(c) På lignende måte som i eksempel 1 (c), bortsett fra anvendelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje (utbytte: 74 %).
NMR-spektrum (CDC13, 6): 0,75-0, 92 (2 H, m) , 0"; 94-1, 10 (2 H, m), 1,13-1,28 (3 H, m), 2,01-2,78 (5 H, m), 2,42 (3 H, s), 3,30 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,35 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,92-4,15 (4 H, m), 4,69, 4,72 {totalt 1 H, hver s), 5,51 (1 H, s), 7,05-7,45 (6 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 8,1 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 532 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1712, 1327, 1142. (d) Reaksjonen ble utført på lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonyl-metyliden-4-(4-metylfenylsul-fonyltio)piperidin) erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 94 til 103 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 532 (M<+>+l).
Eksempel 7
(i) ( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3- etoksykarbo-nylmetyliden- 4- ( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin ( eksemplifisert forbindelse nr. 5- 42) og (ii) ( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3- metoksykar-bonylmetyliden- 4 -( 4 - metylfenylsulfony11 io) piperidin
( eksemplifisert forbindelse nr. 5- 2)
(a) På lignende måte som i eksempel 6 (a), bortsett fra anvendelse av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-hydroksypiperidin i stedet for (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyl-iden-4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av (E)-4-acetyltio-l-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etok-sykarbonylmetylidenpiperidin som en blek, rødbrun olje i et utbytte på 35,3 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,21, 1,23 (totalt 3 H, hver t, J = 7,3 Hz), 1,75-1,92 (1 H, m), 2,15-2,30 (1 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,52-2,85 (2 H, m), 3,48 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,60 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,71, 3,72 (totalt 3 H, hver s), 4,05-4,14 (2,5 H, m), 4,25 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,31-4,44 (1 H, m), 4,83, 4,85 (totalt 1 H, hver s), 5,96 (1 H, s), 7,15-7,70 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 426 (M<+>+l).
(b) 1,22 g av (E)-4-acetyltio-l-(2-klor-a-metoksy-karbonylbenzyl) -3 -etoksykarbonylmetylidenpiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) ble oppløst i 50 ml metanol. En egnet mengde av hydrogenkloridgass ble blåst gjennom den resulterende løsning, og den resulterende blanding fikk stå
over natten ved romtemperatur. Residuet ble etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk, krystallisert fra dietyleter under dannelse av 1,25 g av en blanding av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzy1)-3-etoksykarbonyImetyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid og (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylben-zyl )-4-merkapto-3-metoksykarbonylmetylidenpiperidin-hydroklorid.
(c) På lignende måte som i eksempel 1(c), bortsett fra anvendelse av 1,25 g av blandingen av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl) -3-etoksykarbonyl-metyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid og (E)-l-(2-klor-a-metoksykarbonylben-
zyl)-4-merkapto-3-metoksykarbonylmetylidenpiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført, etterfulgt av separering av produktet ved kromatografi på en silikagelkolonne, hvorved 0,22 g (blek, gul olje, utbytte: 13 %) av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl) -3-etoksykarbonylmetyliden-4-(4-metyl-fenylsulfonyltio)piperidin og 0,81 g (hvitt, fast materiale, utbytte: 48 %) av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-metoksykarbonylmetyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin ble erholdt. (i) (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etoksykarbonyl-metyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin: NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,16-1,28 (2 H, m), 2,00-2,06 (1 H, m) , 2,14-2,20 (1 H, m) , 2,42 (3 H, s) , 2,60-2,71 (2 H, m), 3,34 (0,5 H, d, J = 14,8 Hz), 3,44 (0,5 H, d, J = 14,8 Hz), 3,68 (3 H, s), 4,02-4,10 (3,5 H, m), 4,17 (0,5 H, d, J = 14,8 Hz), 4,78, 4,79 (totalt 1 H, hver s), 5,52 (1 H, s), 7,13-7,55 (6 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 8,0 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 538 (M++l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, voksen»"1) : 1715, 1326, 1141. (ii) (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-metoksykarbonyl -metyl iden- 4- (4-metylfenylsulfonyltio)piperidin: Smeltepunkt: 144 til 146 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 2,00-2,07 (2 H, m), 2,15-2,23 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 2,60-2,70 (2 H, m), 3,34 (0,5 H, d, J = 15,2 Hz), 3,45 (0,5 H, d, J .= 15,2 Hz), 3,59 (3 H, s) , 3,70 (3 H, s), 4,07-4,15 (1,5 H, m), 4,18 (0,5 H, d, J = 15,2 Hz), 4,78, 4,79 (totalt 1 H, hver s), 5,52 (1 H, s), 7,16-7,55 (6 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 8,3 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 524 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^scrn"1) : 1720, 1326, 1141.
(d) Reaksjonen ble utført på lignende måte som eksempel 2(d) ved anvendelse av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonyl-benzyl) -3-etoksykarbonylmetyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)-piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c)(i), hvorved (E) -1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etoksykarbonyl-
metyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin-hydroklorid ble erholdt som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 73 til 78 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 538 (M<+>+l).
Eksempel 8
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4- metylsulfonyltio-piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-142)
På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra at metansulfonylklorid ble anvendt i stedet for 4-metylfenyl-sulf onylbromid, ble reaksjonen utført i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller i et utbytte på 26,2 %.
Smeltepunkt: 89 til 91 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,73-0,95 (2 H, m), 0,98-1,11 (2 H, m) , 1,43-2,45 (9 H, m) , 2,75-2,98 (2 H, m), 3,31 (3 H, s), 3,37-3,53 (1 H, m), 4,68 (1 H, s), 7,05-7,40 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 372 (M<*>+l);
IR-spektrum (KBr, v^gCrn"<1>) : 1701, 1322, 1131.
Eksempel 9
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4- fenylsulfonyltio-piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-82) (a) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra at benezensulfonylbromid ble anvendt i stedet for 4-metyl-fenylsulfonylbromid, ble reaksjonen utført i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje i et utbytte på 51 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,73-1,06 (4 H, m) , 1,60-2,32 (7 H, m), 2,55-2,80 (2 H, m) , 3,25-3,39 (1 H, m) , 4,61 (1 H, s) , 7,04-7,17 (2 H, m) , 7,21-7,35 (2 H, m) , 7,38-7,65 (3 H, m) , 7,86-7,94 (2 H, m)
Massespektrum (CI, m/z): 434 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmaksCm'1) : 1701, 1325, 1144.
(b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenylsulfo-nyltiopiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble
reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 10S til 116 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 434 (M++1),
Eksempel 10
4-( 4- klorfenylsulfonyltio)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluor-benzyl ) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-27) (a) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra at 4-klorbenzensulfonylbromid ble anvendt i stedet for 4-metylfenylsulfonylbromid, ble reaksjonen utført i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje i et utbytte på 54 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,72-1,09 (4 H, m), 1,66-2,38 (7 H, m) , 2,63-2,82 (2 H, m), 3,25-3,36 (1 H, m) , 4,62 (1 H, s), 7,05-7,36 (4 H, m), 7,45-7,55 (2 H, m), 7,79-7,89 (2 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 468 (M<+>+l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmakgCirf1) : 1701, 1329, 1145. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 4-(4-klorfenyl-sulfonyltio)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) , ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 108 til 116 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 468 (M++l) .
Eksempel 11
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 4- fluorfenylsulfo-nyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-47)
(a) 2,34 g (12,0 mmol) 4-fluorfenylsulfonylklorid ble oppløst i 40 ml metylenklorid, etterfulgt av tilstning av 0,44 g (4,30 mmol) av trietylamin under isavkjøling. 10 ml metylenkloridsuspensjon inneholdende 0,67 g (2,03 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinhydro-klorid og 0,22 g (2,17 mmol) trietylamin ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 1 time, og den resulterende blanding ble omrørt i 1 time under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen ble
det tilsatt 30 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon to ganger med 50 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med 20 ml mettet saltvann og ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved 0,42 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje (utbytte: 46 %).
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,71-1,07 (4 H, m), 1,59-2,34 (7 H, m), 2,58-2,81 (2 H, m), 3,21-3,36 (1 H, m), 4,62 (1 H, s), 7,00-7,39 (6 H, m), 7,84-7,99 (2 H, m);
Massespektrum (CI, m/z) : 452 (M<+>+l)
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1703, 1330, 1142. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 1- (oc-syklopropyl-karbonyl-2-f luorbenzyl) -4-(4-f luor-fenylsulfonyltio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 110 til 121 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 452 (M++l) .
Eksempel 12
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 4- metoksyfenyl-sulf onyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-67) (a) På lignende måte som i eksempel 11 (a), bortsett fra anvendelse av 4-metoksybenzensulfonylklorid i stedet for 4-fluorbenzensulfonylklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje i et utbytte på 37 %.
NMR-spektrum (CDC13, 6): 0,72-1,07 (4 H, m), 1,63-2,34 (7 H, m) , 2,60-2,80 (2 H, m) , 3,22-3,34 (1 H, m), 3,88 (3 H, s) , 4,61 (1 H, s) , 6,92-7,35 (6 H, m) 7,77-7,88 (2 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 464 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gCtn"1) : 1713, 1327, 1139.
(b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metoksy-
fenylsulfonyltio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et blekt, gulhvitt, fast materiale .
Smeltepunkt: 113 til 122 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 464 (M<+>+l).
Eksempel 13
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 4- metylfenylsulfi-nyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-14) (a) 0,48 g (3,07 mmol) p-toluensulfinsyre ble tilsatt til 15 ml metylenklorid, etterfulgt av tilsetning av 0,59 g (3,08 mmol) l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-(EDC)-hydroklorid under isavkjøling. En 20 ml metylenklorid-løsning inneholdende 1,00 g (3,03 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4 -merkaptopiperidin-hydroklorid og 0,34 g (3,37 mmol) av trietylamin ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 20 min. Etter omrøring i 1 time under isavkjøling, ble 25 ml vann tilsatt, og blanidngen ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med 30 ml mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 15/1), hvorved 0,80 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje (utbytte: 61 %).
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,78-0,90 (2 H, m), 0,95-1,08 (2 H, m), 1,85-2,38 (7 H, m) , 2,41 (3 H, s) , 2,79-2,99 (2 H, m), 3,40-3,50 (1 H, m), 4,63 (1 H, s), 7,05-7,18 (3 H, m), 7,22-7,39 (3 H, m), 7,58-7,62 (2 H, m);
Massespektrum (FAB, m/z): 432 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1702, 1092. (b) På lignende måte som i-'"eksempel 2 (d) ved anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4 -(4-metylfen-ylsulf inyltio) piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 110 til' 118 °C;
Massespektrum (FAB, m/z): 432 (M<+>+l).
Eksempel 14
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( 4- metylfenylsulfi-nyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 2-14) (a) På lignende måte som i eksempel 13(a), bortsett fra anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin-hydroklorid i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl -2 -f luorbenzyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje i et utbytte på 62 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,76-0,85 (2 H, m), 0,96-1,08 (2 H, m) , 1,90-1,94 (1 H, m) , 2,02-2,17 (2 H, m) , 2,40, 2,41 (totalt 3 H, hver s), 2,53-2,67 (2 H, m), 2,73-2,84 (1,5 H, m), 2,96-3,01 (0,25 H, m) , 3,13-3,18 (0,5 H, m) , 3,25-3,28 (0,25 H, m), 3,25-4,03 (1 H, m), 4,62, 4,64, 4,67, 4,68 (totalt 1 H, hver s), 7,06-7,62 (4 H, m);
Massespektrum (FAB, m/z): 418 (M++l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1710, 1090. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) under anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-met-ylf enylsulfinyltio)pyrrolidin erholdt i det ovenfor angitte trinn (a), ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 87 til 100 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 418 (M<+>+l).
Eksempel 15
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4- metylsulfinyltio-piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1- 146) (a) På lignende måte som i eksempel 13 (a), bortsett fra anvendelse av natriummetansulfinat i stedet for p-toluensulfinsyre, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje i et utbytte på 39 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,77-0,92 (2 H, m) , 0,95-1,09 (2 H, m), 1,82 -2,40 (7 H, m), 2,75-3,02 (2 H, m), 2,98 (3 H, s), 3,30-3,46 (1 H, m), 4,64 (1 H, s), 7,04-7,41 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 356 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, Vm^cm"1) : 1700, 1085. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ved anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-metylsulfi-nyltiopiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble reaksjonen utført under dannelse av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 105 til 111 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 356 (M<+>+l).
Eksempel 16
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 4- metylfenyldisul-fanyl) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-17)
(a) 90 ml pyridin ble tilsatt til 2,98 g (24,0 mmol) p-tiokresol. 4,01 g (24,0 mmol) sølvacetat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 60 min. Det utfelte materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med vann og deretter tørket under redusert trykk, hvorved 5,38 g-
(23,3 mmol, utbytte: 96,9 %) av sølvsaltet av p-tiokresol ble erholdt som et grått pulver.
I en nitrogenatmosfære ble 3,70 g (16,0 mmol) av sølvsaltet av p-tiokresol og 3,75 g (16,0 mmol) av 2,4-di-nitrofenylsulfenylklorid omrørt i 3 t i 150 ml acetonitril som løsningsmiddel og under avkjøling med isvann. Reaksjonsblandingen ble filtrert og residuet, erholdt etter konsentrering av filtratet under redusert trykk, ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddél: heksan/etylacetat = 5/1), hvorved 1,64 g (5,08 mmol, utbytte: 31,8 %) 2,4-dinitrofenyl-p-tolyldisulfid ble erholdt som gule krystaller.
(b) 0<,>3 8 ml trietylamin og 0,42 g (2,5 mmol) av sølvacetat ble tilsatt til en 10 ml pyridinløsning av 0,83 g (2,5 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, etterfulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 t. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 30 ml vann. Det således utfelte materialet ble oppsamlet ved filtrering, ble vasket med etylacetat og heksan og ble deretter tørket under redusert trykk, hvorved 0,67 g av sølvsaltet av 1-(a-
syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-raerkaptopiperidin ble erholdt som et gulbrunt, fast materiale (utbytte: 64 %). (c) I en nitrogenatmosfaere ble 0,65 g (2,02 mmol) 2,4-dinitrofenyl-p-tolyldisulfid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) oppløst i 13 ml DMF, etterfulgt av tilsetning av 0,52 g (1,30 mmol) av sølvsaltet av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b). Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 3 0 ml vann. Etter ekstraksjon med 100 ml toluen, ble det organiske lag tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løs-ningsmidlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 15/1), hvorved 0,20 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje (utbytte: 30 %).
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,77-0,86 (2 H, m), 0,97-1,04 (2 H, m), 1,70-1,80 (2 H, m), 1,94-2,05 (3 H, m), 2,15-2,25 (2 H, m), 2,32 (3 H, m), 2,74-2,86 (2 H, m), 2,87-2,98 (1 H, m), 4,59 (1 H, s), 7,04-7,16 (4 H, m), 7,25-7,41 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 416 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, Vm^cm"1) : 1702.
(d) På lignende måte som i eksempel 2(d), ble reaksjonen utført under anvendelse av 1- (a-syklopropylkarbony.1-2-fluorbenzyl)-4-(4-metylfenyldisulfanyl)piperidin erholdt i det ovenfor angitte trinn (c), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdet som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 96 til 103 °C;
Massespektrum (CI, m/z) : 416 (M++l) .
Eksempel 17
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 2, 4- dinitrofenyl-disulf anyl) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-139) (a) 0,71 g (3,03 mmol) av 2,4-dinitrofenylsulfenyl-klorid ble oppløst i 30 ml metylenklorid, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en 20 ml metylenkloridsuspensjon inneholdende 1,00 g (3,03 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-zyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid og 0,34 g (3,36 mmol) trietylamin i løpet av 20 min under isavkjøling. Etter omrør-ing i 3 t under isavkjøling ble 30 ml vann tilsatt, og den resulterende blanding ble ekstrahert 3 ganger med 50 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med 30 ml mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (eluerings-løsningsmiddel: toluen/etylacetat = 20/1), hvorved 0,50 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en gul olje (utbytte: 34 %) .
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,78-0,90 (2 H, m) , 0,-95-1,05 (2 H, m), 1,70-2,22 (7 H, m), 2,79-3,01 (3 H, m), 4,63 (1 H, s), 7,05-7,19 (2 H, m), 7,22-7,34 (2 H, m) , 8,40-8,53 (2 H, m) , 9,08-9,10 (1 H, m);
Massespektrum (FAB, m/z): 492 (M++l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^scrn-1) : 1700, 1592, 1339, 1304. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d), ble reaksjonen utført under anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrofenyl-disulfanyl)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et blekt, gult, fast materiale .
Smeltepunkt: 12 0 til 127 °C;
Massespektrum (FAB, m/z): 492 (M++l) .
Eksempel 18
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 2- nitrofenyldisul-fanyl) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-109)
(a) På lignende måte som i eksempel 17 (a), bortsett fra anvendelse av 2-nitrofenylsulfenylklorid i stedet for 2,4-
dinitrofenylsulfenylklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, skumaktig, fast materiale i et utbytte på 59 %.
NMR-spektrum (CDC13/ 8): 0,73-0,86 (2 H, m), 0,93-1,08 (2 H, m) , 1,63-2,07 (5 H, m), 2,08-2,23 (2 H, m) , 2,68-2,99 (3 H, m), 4,61 (1 H, s), 7,03-7,26 {2 H, m), 7,27-7,36 (3 H, m), 7,60-7,68 (1 H, m), 8,21-8,30 (2 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 447 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1699, 1589, 1337, 1304. (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ble reaksjonen utført under anvendelse av 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrofenyldisulfanyl)piperidin erholdt i det ovenfor angitte trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et blekt, gulhvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 110 til 116 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 447 (M<+>+l).
Eksempel 19
( Z) - 4-[( R)- 2- amino- 2- karboksyetyldisulfanyl]- 3- karboksymetyliden- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) piperidin
(eksemplifisert forbindelse nr. 5-117)
(a) 0,44 g (1,1 mmol) (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-merkaptopiperidin
ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 15 ml eddiksyre og 10 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende løsning fikk stå i mørket ved romtemperatur i 12 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, etterfulgt av krystallisering fra etyleter. Krystallene oppsamlet ved filtrering, ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: klorform/metanol = 30/1), hvorved 0,12 g (utbytte: 27 %) av (E)-3-karboksymetyliden-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -4-merkaptopiperidin-hydroklorid ble erholdt.som bleke,
gulhvite krystaller.
Smeltepunkt: 109 til 111 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,74-0,92 (1 H, m), 1,00-1,14 (1 H, m), 1,62-1,75 (1 H, m), 1,76-1,90 (1 H, m), 1,94-2,08 (2 H, m), 2,20-2,39 (1 H, m), 2,50-2,70 (2 H, m), 2,90-3,03, 3,08-3,18 {totalt 1 H, hver m), 3,41-3,80 (3 H, m), 4,11-4,28 {1 H, m), 4,90, 5,03 (totalt 1 H, hver d, J = 17,6 Hz), 5,98, 6,12 (totalt 1 H, hver s), 7,10-7,55 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 350 (M<+>+l), 280;
IR-spektrum (KBr, Vmakacm"1) : 1712.
(b) 0,50 g (1,3 mmol) (E)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2 -fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor angitte trinn (a) og 0,05 ml dimetyldisulfid ble oppløst i 60 ml av et 1:1 blandet løsnings-middel av vann og acetonitril, etterfulgt av eksponering overfor lys under en 32 W lavtrykks kvikksølvlampe i 90 min under avkjøling. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet væskekromatografi med høy ytelse [kolonne: TSK-GEL ODS-80TS, mobil fase: acetonitril/vann = 3/7 (inneholdende 0,016 % trifluoreddiksyre), temperatur: romtemperatur], hvorved to diastereomerer, dvs. 14,0 mg av A-formen og 13,5 mg av B-formen av (Z)-3-karboksymetyliden-1-(<x-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-trifluoracetat ble erholdt, hver som et hvitt pulver (amorft). Retensjonstidenne for disse diastereomerer A og B ved væskekromatografi ved høy ytelse [kolonne: Inertsil ODS-2, mobil fase: acetonitril/vann = 2 0/80 (inneholdende 0,02 % trifluoreddiksyre), temperatur: 27 °C, strømningshastighet: 1,5 ml/min] var hhv. 16,5 min og 18,5 min.
A- form
NMR-spektrum (CD3CN, 5): 0,80-1,10 (4 H, m), 1,82-1,89 (1 H, m) , 1, 92-2,02 (1 H, m), 2,26-2,46 (2 H, m), 3,11-3,29 (2 H, m), 3,46 (1 H, d, J = 13,6 Hz), 3,81 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,26 (1 H, s), 5,38 (1 H, s), 5,73 (1 H, s), 7,27-7,59 (4 H,
m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 350 (M<+>+l), 280.
B- form
NMR-spektrum (CD3CN, 5): 0,80-1,11 (4 H, m) , 1,79-1,88 (1 H, m), 1,95-2,04 (1 H, m) , 2,28-2,43 (2 H, _m) , 2,86-3,01.(1 H, m), 3,03-3,12 (1 H, m), 3,52 (1 H, d, J = 12,8 Hz), 3,87
(1 H, d, J = 12,8 Hz), 5,24 (1 H, s), 5,29 (1 H, s), 5,68 (1 H, S), 7,25-7,56 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 350 (M<+>+l), 280.
(c) Saltsyre ble tilsatt til en løsning av 2,57 g (6,67 mmol) (E)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i en 1:2,5 blanding av vann og acetonitril for å justere pH til 2,9. Den resulterende blanding ble deretter eksponert overfor lys i 120 min under en 32 W lavtrykkskvikksølvlampe under isavkjøling. En mettet løsning av natriumacetat ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å justere pH til 5,7, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Residuet ble underkastet væskekromatografi med høy ytelse [kolonne: TSK-GEL ODS-80TS, mobil fase: acetonitril/- vann = 3/7 (inneholdende 0,012 % trifluoreddiksyre), temperatur: romtemperatur]. Det således erholdte eluat ble nøytrali-sert med en mettet, vandig løsning av natriumacetat, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Residuet ble av-saltet under anvendelse av en fastfase ekstraksjonspatron og ble deretter konsentrert, hvorved 182 mg av en diastereomerisk blanding av (Z)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkkaptopiperidin ble erholdt som et hvitt pulver (utbytte: 7,8 %).
NMR-spektrum (D20, 8): 0,85-1,27 (4 H, m), 1,80-1,94 (1 H, m) , 1,99 -2,10 (1 H, m) , 2,21-2,49 (1 H, m) , 2,85-3,02 (1 H, m), 3,10-3,30 (1,5 H, m), 3,35-3,52 (0,5 H, m), 3,62-3,93 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 5,35-5,58 (1 H, m), 5,71, 5,80 (hver 0,5 H, totalt 1 H, hver s), 7,20-7,75 (4 H, m).
(d) 550,6 mg (4,543 mmol) av L-cystein ble oppløst i 8,8 ml vann. En 8,8 ml metanolisk løsning av 117,1 mg
(0,3351 mmol) av den diastereomeriske blanding av (Z)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (c) ble tilsatt til den resulterende løsning. Jod ble deretter tilsatt inntil jodfargen forsvant. Den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 2 t. Etter fullførelse av reaksjonen ble det således utfelte cystin filtrert fra, og løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble
underkastet væskekromatografi med høy ytelse [TSK-GEL ODS-80TS, 21,5 x 300 mm, elueringsmiddel: acetonitril/vann = 1/3 (inneholdende 0,03 % trifluoreddiksyre)], hvorved det ønskede produkt ble isolert og renset. Etter at acetonitrilet var destillert fra under redusert trykk fra eluatet, ble residuet bibeholdt i en fastfase ekstraksjonspatron (fyllstoff: C18, 500 mg). Patronen ble deretter vasket med vann for å fjerne trifluoreddiksyre og ble eluert med metanol. Metanolen ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 60,8 mg av tittelforbindelsen (blanding av Z- og E-isomerer) ble erholdt som et blekt, gult, fast materiale (utbytte: 38 %).
Smeltepunkt: 135 til 138 °C;
NMR-spektrum (DMSO-d6, 8): 0,60-0,95 (4 H, m), 1,80-1,99 (1 H, m), 2,00-4,20 (9 H, m), 4,21-4,46 (0,5 H, m), 4,52-4,75 (1 H, m) , 5,15-5,30 (0,5 H, m) , 5,65-5,90 (1 H, m), 7,12-7,28 (2 H, m), 7,30-7,52 (2 H, m) ;
Massespektrum (FAB, m/z) : 469 (M++l)
IR-spektrum (KBr, v^gCtn"1) : 1700, 1642.
(e) 1,00 g (8,25 mmol) av L-cystein ble oppløst i 15 ml vann, etterfulgt av tilsetning av en 16 ml metanolisk løsning av 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin. En metanolisk løsning av jod ble tilsatt til den resulterende blanding inntil jodfargen forsvant. Det resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Etter fullførelse av reaksjonen ble det således utfelte cystein filtrert ut, og løs-ningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble bibeholdt i en fastfase ekstraksjonspatron (fyllstoff: C18, 10 g). Etter at patronen var vasket suksessivt med vann og acetonitril, ble det ønskede produkt eluert med metanol. Metanolen ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 219 mg av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, skumaktig, fast materiale (utbytte: 85,4 ■%) .
NMR-spektrum (CD30D, 8): 0,79-1,20 (4 H, m) , 1,86-2,10 (1 H, m), 2,11-2,49 (2,5 H, m), 2,60-2,98 (2,5 H, m), 3,05-3,46 (3 H, m), 3,80-3,90 (1 H, m), 4,79-4,88 (1 H, m), 5,35-5,44 (1 H, m), 5,76, 5,78, 5,86, 5,88 (totalt 1 H, hver s), 7,10-7,29 (2 H, m), 7,32-7,48 (2 H, m);
Massespektrum (FAB, m/z): 469 (M<+>+l).
Eksempel 20
1- ( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( 2- metoksykarbonyl-etyl- disulfanyl) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-210) (a) 1,03 g (8,53 mmol) av metyl-3-merkaptopropionat og 5,68 g (56,09 mmol) av trietylamin ble tilsatt til en metanolisk løsning av 0,50 g (1,70 mmol) 1-(a-syklopropylkarbonyl-2- fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin. En metanolisk løsning av jod ble deretter tilsatt til den resulterende blanding, inntil jodfargen forsvant. Etter fullførelse av reaksjonen ble løs-ningsmidlet destilelrt fra under redusert trykk. Toluen ble tilsatt til residuet. Det således utfelte trietylaminsalt ble filtrert fra, etterfulgt av destillasjon under redusert trykk for å fjernet toluenet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 50/1 til 19/1), hvorved 0,563 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en gul, orange olje (utbytte: 80 %).
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,77-0,90 (2 H, m) , 0,-93-1,08 (2 H, m), 1,65-1,85 (2 H, m), 1,92-2,08 (3 H, m), 2,15-2,29 (2 H, m), 2,64-2,75 (3 H, m), 2,81-2,91 (3 H, m), 2,93-3,03 (1 H, m), 3,69 (3 H, s), 4,61 (1 H, s), 7,05-7,19 (2 H, m), 7,27-7,41 (2 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 412 (M++l) ,-
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmaksCm"1) : 1740, 1702 .
Eksempel 21
( E)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- etoksykarbonyl-metyliden- 4- metylsulfonyltiopiperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-65) (a) På lignende måte som i eksempel 6 (c), bortsett fra anvendelse av metansulfonylklorid i stedet for 4-metyl-fenylsufonylbromid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en blek, gul olje (utbytte: 14 %).
NMR-spektrum (CDC13/ 8): 0,75-0,92 (2 H, m), 0,96-1,11 (2 H, m), 1,21-1,30 (3 H, m), 2,04-2,86 (5 H, m), 3,21 (3 H, s), 3,37-3,52 (1 H, m), 4,01-4,33 (4 H, m), 4,78, 4,80 (totalt 1 H, hver s), 5,98 (1 H, s), 7,11-7,40 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 4 56 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^gcrn"1) : 1711, 1324, 1133. (b) På lignende måte som i eksempel 2 (d), ble reaksjonen utført under anvendelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2 -f luorbenzyl) -3-etoksykarbonylmetyliden-4-metylsulfonyl-tiopiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et blekt, gulaktig, hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 98 til 115 °C;
Massespektrum (CI, m/z): 456 (M<+>+l).
Eksempel 22
4- sykloheksyldisylfanyl- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluor-benzyl ) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-199)
På lignende måte som i eksempel 20 (a), bortsett fra anvendelse av sykloheksantiol i stedet for metyl-3-merkapto-propionat, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en orange, brun olje (utbytte: 86 %).
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,77-0,90 (2 H, m), 0,91-1,08 (2 H, m), 1,12-1,37 (5 H, m), 1,52-1,85 (5 H, m), 1,90-2,10 (5 H, m), 2,13-2,30 (2 H, m), 2,58-2,72 (2 H, m), 2,80-2,90 (1 H, m), 2,91-3,01 (1 H, m), 4,61 (1 H, s), 7,02-7,22 (2 H, m),
7,25-7,41 (2 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 408 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, v^scrn"1) : 2930, 1702 .
Eksempel 23
4- syklopentyldi sulfanyl- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluor-benzyl ) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 1-189)
På lignende måte som i eksempel 20(a), bortsett fra anvendelse av syklopentantiol i stedet for metyl-3-merkapto-propionat, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en orange, brun olje (utbytte 84 %).
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,75-0,90 (2 H, m), 0,91-1,08 (2 H, m) , 1,45-1,84 (8 H, m), 1,86-2,10 (5 H, m) , 2,12-2,30 (2 H, m) , 2,61-2,75 (1 H, m), 2,79-2,90 (1 H, m), 2,92-3,03 (1 H, m), 3,18-3,29 (1 H, m), 4,61 (1 H, s), 7,01-7,20 (2 H, m), 7,22-7,42 (2 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 394 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmakgCm"1) : 2952, 1702 .
Eksempel 24
( E) - 3- karboksymetyliden- 1- ( ct- syklopropylkarbonyl- 2- f luorbenzyl) - 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-81) (a) På lignende måte som i eksempel 1(c), bortsett fra at (E)-3-karboksy-metyliden-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, skumaktig, fast materiale (utbytte: 49 %).
NMR-spektrum (CDC13/ 6): 0,73-0,92 (2 H, m), 0,95-1,09 (2 H, m), 1,90-2,37 (3 H, m), 2,38-2,63 (4 H, m), 2,73-2,94 (1 H, m), 3,05 (0,5 H, d, J = 14,7 Hz), 3,50 (0,5 H, d, J = 14,2 Hz) , 3,86 (0,5 H, d, J = 15,6 Hz), 4,01-4,08 (1 H, m) , 4,23 (0,5 H, d, J = 14,7 Hz), 4,80, 4,86 (totalt 1 H, hver s), 5,55 (1 H, s), 7,05-7,43 (6 H, m), 7,67-7,80 (2 H, m). (b) På lignende måte som i eksempel 2(d) ble reaksjonen utført under anvendelse av (E)-3-karboksymetyliden-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-f1uorbenzyl)-4-(4-metylf enylsulfonyl-tio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et blekt, gult, fast materiale.
Massespektrum (FAB, m/z): 504 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^cm"1) : 1713, 1329, 1143.
Eksempel 25
( E)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl) metyliden- 4-( 4- metylfeny1sulfony1tio) piperidin
(eksemplifisert forbindelse nr. 5-145)
(a) På lignende måte som i eksempel l(a), bortsett fra at (E)-l-(a-syklopropyl-karbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-hydroksypiperidin ble anvendt i
stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin, og N,N-dimetylformamid (DMF) ble anvendt i stedet for dimetylsulfoksid (DMSO) som reaksjonsløsningsmiddel, ble (E)-4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metylidenpiperidin erholdt som en rød-brun olje i et utbytte på 27,5 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,76-0,91 (2 H, m), 0,95-1,09 (2 H, m) , 1,70-1,94 (2 H, m) , 2,15-2,50 (5 H, m) , 2,70-3,30 (8 H, m), 3,55-3,80 (1 H, m), 4,28-4,40 (1 H, m), 4,68, 4,75 (totalt 1 H, hver s), 6,14 (1 H, s), 7,05-7,80 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 419 (M++l) .
(b) På lignende måte som i eksempel 1 (b), bortsett fra anvendelse av (E)-4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)-metylidenpiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i stedet for 4-acetyl-tio-l- (a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2 -f luorbenzyl) -3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid som bleke, brune krystaller i et utbytte på 96,3 %.
Smeltepunkt: 106 til 111 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,75-1,55 (4 H, m), 1,60-2,50 (4 H, m), 2,75-3,35 (7 H, m), 3,40-4, 80 (4 H, m) , 5,53 (1 H, s), 6,31, 6,60 (totalt 1 H, hver s), 7,10-7,90 (4 H, m) , 12,9 (1 H, br.s) ,-
Massespektrum (CI, m/z): 377 (M<+>+l).
(c) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra anvendelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3 -(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller i et utbytte på 23,2 %.
Smeltepunkt: 48 til 52 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,73-0,89 (2 H, m), 0,90-1,05 (2 H, m) , 1,94-2,04 (1 H, m), 2,10-2,29 (2 H, m), 2,43 (3 H, s), 2,54-2,78 (2 H, m), 2,83-2,97 (6 H, m), 3,10-3,28 (1 H, m), 3,37-3,65 (1 H, m), 4,06-4,14 (1 H, m), 4,63, 4,68 (totalt 1 H, hver s), 5,93 (1 H, s), 7,03-7,40 (6 H, m), 7,78 (2 H, d, J = 8,3 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z) : 531 (M++l) ,-
IR-spektrum (KBr, v^sCrn'1) : 1699, 1629, 1324, 1141.
Eksempel 26
( E)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( N- metylkarbamoyl) metyliden- 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-129) (a) På lignende måte som i eksempel 1(a), bortsett fra at (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksy-3 -(N-metylkarbamoyl)-metylidenpiperidin ble anvendt i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin og N,N-dimetylformamid (DMF) ble anvendt i stedet for dimetylsulfoksid (DMSO) som reaksjonsløsningsmiddel, ble reaksjonen utført under dannelse av (E)-4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2 -f luorbenzyl) -3-(N-metylkarbamoyl)metyliden-piperidin som bleke, brune krystaller i et utbytte på 47,8 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,75-0,98 (2 H, m), 0r98-l,13 (2 H, m), 1,50-1,72 (1 H, m), 1,72-1,90 (1 H, m), 1,91-2,10 (1 H, m) , 2,10-2,45 (5 H, m) , 2,55-3,05 (5 H, m), 3,05-3,35 (1 H, m) , 3,85-4,10 (1 H, m), 4,26, 4,28 (totalt 1 H, hver s), 4,79, 4,83 (totalt 1 H, hver s), 5,90 (1 H, s), 6,05 (1 H, br.s),
7,05-7,50 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 405 (M++l) .
(b) På lignende måte som i eksempel 1 (b), bortsett fra anvendelse av (E)-4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-metylkarbamoyl)-metylidenpiperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a) i stedet for 4-acetyltio-l-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluor-benzyl) -3-(N-metylkarbamoyl)metyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid som bleke, brune krystaller i et utbytte på
93,3 %.
Smeltepunkt: 133 til 141 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,80-1,15 (2 H, m), 1,13-1,40 (2 H, m), 1,60-2,08 (5 H, m), 2,50-3,05 (3 H, m), 3,06-4,50 (5 H, m), 5,41, 5,42 (totalt 1 H, hver s), 6,09, 6,18 (totalt 1 H, hver S), 7,15-7,98 (4 H, m), 8,61, 8,81 (totalt 1 H, hver br.s), 12,90 (1 H, br.s);
Massespektrum (CI, m/z): 363 (M<+>+l).
(c) På lignende måte som i eksempel l(c), bortsett fra anvendelse av (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-metylkarbamoyl)metyliden-4-merkaptopiperidin-hydroklorid erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (b) i stedet for 1-(a-syklopropylkarbonyl-2 - fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin-hydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som bleke, gule krystaller (utbytte: 2,2 %).
Smeltepunkt: 69 til 73 °C;
NMR-spektrum (CDC13, 6): 0,74-0,90 (2 H, m) , 0,94-1,11 (2 H, m), 1,90-2,11 (1 H, m), 2,35-2,50 (4 H, m), 2,53-2,69 (1 H, m), 2,72-2,83 (3 H, m), 3,03-3,27 (1 H, m), 3,67-3,87 (1 H, m) , 3,99-4,14 (1 H, m) , 4,70, 4,75 (totalt 1 H, hver s), 5,57 (1 H, s), 5,74, 5,90 (totalt 1 H, hver br.s), 7,03-7,40 (6 H, m), 7,75 (2 H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z): 517 (M++l) ;
IR-spektrum (KBr, v^sCm"1) : 1700, 1670, 1324, 1140.
Eksempel 27
( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl) metyliden- 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-189)
(a) 4,55 g (12,4 mmol) (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbo-nylbenzyl) -3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-hydroksypiperidin ble oppløst i 30 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 1,76 g (13,6 mmol) N-etyl-diisopropylamin. En 10 ml diklor-metanløsning av 1,56 g (13,6 mmol) av metansulfonylklorid ble dråpevis tilsatt under isavkjøling, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved urent (E)-l-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4 -metyl -sul f onyloksypiperidin ble'erholdt. Til .det resulterende urene produkt ble det tilsatt 50 ml N,N-dimetylformamid (DMF) og 7,02 g (31,0 mmol) av kalium-p-toluentiosulfonat, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60 °C i 4 t. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med toluen, ble tørket over vannfritt natrium-
sulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsn-ingsmidlet. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne {elueringsløsningsmiddel: klorform/metanol = 100/1, og deretter elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 6/4), hvorved 0,58 g (utbytte: 8,7 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som bleke, gule krystaller.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,88-2,05 (1 H, m) , 2,10-2,27 (1 H, m), 2,43 (3 H, s), 2,55-2,75 (2 H, m), 2,83, 2,85 (totalt 3 H, hver s), 2,88, 2,89 (totalt 3 H, hver s), 3,29 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,31 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,57 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,61 (0,5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,67
(3 H, s), 4,09-4,18 (1 H, m), 4,75, 4,76 (totalt 1 H, hver s), 5,90 (1 H, s), 7,15-7,55 (6 H, m), 7,80 (2 H, dd, J = 2,0,
8,0 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z): 537 (M+) ;
IR-spektrum (KBr, v^sCrn"1) : 1741, 1630, 1325, 1140. (b) 0,39 g (0,73 mmol) (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbo-nylbenzyl) -3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-(4-metylfenyl-sufonyltio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), ble oppløst i 30 ml etyleter. En etyleterløsning gjennom hvilken hydrogenkloridgass var blitt blåst inn på forhånd, ble tilsatt til den resulterende løsning, og blandingen fikk stå i 30 min. De således utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, ble tørket under vakuum, hvorved 0,3 0 g (utbytte: 72 %) av hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt pulver.
Smeltepunkt: 89 til 93 °C;
Massespektrum (FAB, m/z) : 537 (M+) .
Eksempel 2 8
( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3-( N- metylkarbamoyl)-metyliden- 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-181) (a) På lignende måte som i'eksempel 27 (a)., bortsett fra anvendelse av (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-(N-metylkarbamoyl)metyliden-4-hydroksy-piperidin i stedet for
(E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført
under dannelse av tittelforbindelsen som bleke, gulhvite krystaller i et utbytte på 10 %.
NMR-spektrum {CDC13, 5): 1,88-2,02 (1 H, m), 2,11-2,23 (1 H, m) , 2,44 {3 H, s), 2,47-2,81 (5 H, m), 3,31 (0,5 H, d, J = 14,4 Hz), 3,44 (0,5 H, d, J = 14,4 Hz), 3,68 (3 H, s) , 3,89-4,13 (2 H, ra), 4,76, 4,81 (totalt 1 H, hver s), 5,50 (1 H, br.s), 5,57, 5,59 (totalt 1 H, hver s), 7,11-7,55 (6 H, m), 7,77 (2 H, dd, J = 1,2, 8,3 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z) : 523 (M<+>)
IR-spektrum (KBr, v^gcm"1) : 1740, 1670, 1324, 1140. (b) På lignende måte som i eksempel 27(b), ble reaksjonen utført under anvendelse av (E)-1-(2-klor-a-metoksykar-bonylbenzyl) -3-(N-metylkarbamoyl)-metyliden-4-(4-metylfenyl-sulf onyltio) piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
Smeltepunkt: 108 til 114 °C.
Eksempel 29
( E)- 3- butoksykarbonylmetyliden- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonyl-benzyl) - 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-172) (a) På lignende måte som i eksempel 27 (a), bortsett fra anvendelse av (E)-3-butoksykarbonylmetyliden-l-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl) -4-hydroksypiperidin i stedet for (E)-l-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4 -hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en brun olje i et utbytte på 16 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,94 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,23-1,41 (2 H, m) , 1,45-1,64 (2 H, m), 1,95-2,08 (1 H, m), 2,14-2,28 (1 H, m) , 2,42, 2,44 (totalt 3 H, hver s) , 2,55-2,77 (2 H, m), 3,33 (0,5 H, d, J = 15,4 Hz), 3,45 (0,5 H, d, J = 15,4 Hz), 3,68, 3,69 (totalt 3 H, hver s), 3,86-4,20 (4 H, m), 4,78, 4,79 (totalt 1 H, hver s), 5,53, 5,55 (totalt 1 H, hver s), 7,17-7,58 (6 H, m), 7,75 (2 H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z) : 566 (M+) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, vmaJcscm_1) : 1740, 1715, 1327, 1142. (b) På lignende måte som i eksempel 27 (b), ble reaksjonen utført under anvendelse av (E)-3-butoksykarbonylmetyliden-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenylsulfo-nyltio)piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et gult, fast materiale.
Smeltepunkt: 59 til 63 °C.
Eksempel 3 0
( E)- 3- butoksykarbonylmetyliden- l-( a- syklopropylkarbonyl- 2-fluorbenzyl- 4-( 4- metylfenylsulfonyltio) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-171) (a) På lignende måte som i eksempel 27 (a), bortsett fra anvendelse av (E)-3-butoksykarbonylmetyliden-l-(a-syklopropylkarbonyl-2 -f luorbenzyl) -4-hydroksypiperidin i stedet for
(E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl) metyl iden- 4 -hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under
dannelse av tittelforbindelsen som en brun olje i et utbytte på 8,3 % .
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,67-1,13 (7 H, m), 1,25-1,46 (2 H, m), 1,50-1,69 (2 H, m) , 1,96-2,82 (8 H, m) , 3,14 (0,5 H, d, J - 14,3 Hz), 3,28 (0,5 H, d, J = 14,3 Hz), 3,88-4,17 (4 H, m) , 4,68, 4,71 (totalt 1 H, hver s), 5,52 (1 H, s), 7,03-7,40 (6 H, m), 7,75 (2 H, d, J = 8,3 Hz);
Massespektrum (FAB, m/z) : 560 (M++l) ;
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmaksCm"1) : 1713, 1653, 1329, 1142. (b) På lignende måte som i eksempel 27(b), ble reaksjonen utført under anvendelse av (E)-3-butoksykarbonylmetyliden-l- (a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metylfenyl-sulf onyltio) piperidin erholdt i det ovenfor beskrevne trinn (a), hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt som et gult, fast materiale.
Smeltepunkt: 84 til 87 °C.
Eksempel 31
( E)- 4-[( R)- 2- amino- 2- karboksyetyldisulfanyl]- 3- karboksymetyliden- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) piperidin (eksemplifisert forbindelse nr. 5-117)
1,00 g (8,25 mmol) av L-cystein ble oppløst i 15 ml vann. En 15 ml metanolisk løsning av 191 mg (0,547 mmol) (E)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin ble tilsatt. En metanolisk løsning av jod ble deretter tilsatt inntil jodfargen forsvant. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Etter fullførelse av reaksjonen ble det således utfelte cystein filtrert fra og metanolen ble deretter destillert fra under redusert trykk. Residuet ble bibeholdt i en fast fase ekstraksjonspatron (fyllstoff: C18, 10 g). Etter at patronen var vasket med vann for å fjerne hydrogenjodid, og urenheter var eluert med acetonitril, ble det ønskede produkt eluert med metanol. Metanolen ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 0,16 g (utbytte: 62 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som et blekt, gult, skumaktig, fast materiale.
NMR-spektrum (CD30D, 8): 0,79-1,20 (4 H, m) , 1,89-2,10 (1 H, m), 2,15-2,54 (2,5 H, m), 2,65-2,88 (2 H, m), 2,92-3,01 (0,5 H, m), 3,10-3,42 (2 H, m), 3,72-3,89 (2 H, m), 4,47 (0,25 H, d, J = 14,2 Hz), 4,50 (0,25 H, d, J = 13,7 Hz), 4,56-4,65 (0,5 H, m), 4,73-4,80 (1 H, m), 5,83, 5,85, 5,95, 5,96 (totalt 1 H, hver s), 7,11-7,27 (2 H, m), 7,33-7,50 (2 H, m);
Massespektrum (FAB, m/z): 469 (M<+>+l).
Eksempel 32
3- karboksymetyliden- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4-( glutation- S- yl) tiopiperidin
(eksemplifisert forbindelse nr. 5-119)
(a) 5,55 g (18,1 mmol) glutation (redusert type) ble oppløst i 30 ml vann, og en metanoloppløsning (20 mg) av 630 mg (1,80 mmol) (E)-3-karboksymetyliden-1-(g<->syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin ble tilsatt til den resulterende oppløsning, hvoretter en metanoloppløsning av jod ble tilsatt til den derved oppnådde oppløsning i en slik mengde at jodfargen ikke forsvant. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min.
Etter fullført reaksjon ble metanolen avdestillert under redusert trykk, og blandingen ble anbrakt i en fastfase-ekstråksjonspatron (fyllstoffer: C18, 10 g). Patronen ble vasket med vann for å fjerne hydrogenjodid, og det ble så foretatt eluering med vandig acetonitril (acetonitril/- vann=3/7). Elueringsoppløsningen inneholdende den ønskede forbindelse, ble destillert under redusert trykk, og residuet ble underkastet væskekromatografi med høy ytelse (kolonne: TSK-GEL ODS-80T; mobil fase: vandig acetonitril (acetonitril/- vann=l/3) inneholdende 0,02% trifluoreddiksyre; temperatur: romtemperatur), hvorved det ble oppnådd en vandig acetonitril-oppløsning inneholdende den ønskede forbindelse.
Oppløsningen ble destillert under redusert trykk, og den konsentrerte oppløsning ble anbrakt i en fastfase-ekstraksjonspatron (fyllstoffer: C18, 10 g). Patronen ble vasket med vann for å fjerne trifluoreddiksyre, hvoretter det ble foretatt eluering med vandig acetonitril (acetonitril/vann=3/7). Elueringsoppløsningen inneholdende den ønskede forbindelse, ble destillert under redusert trykk, hvorved det ble oppnådd 595 mg av den ønskede forbindelse (en blanding av Z- og E-isomerene) som et hvitt, skumaktig, fast stoff i et utbytte på 50%.
NMR-spektrum (CD3OD, 5): 0,08-1,00 (4H, m) , 1,90-3,35 (12,5H, m), 3,62-3,75 (1,5H, m), 3,82-3,98 (2H, m) , 4,45-4,75 (1,5H, m), 5,28-5,40 (0,5H, m), 5,75-5,88 (1H, m) , 7,10-7,50 (4H, m) .
Massespektrum (FAB, m/z): 655 (M<1>+l).
(b) 50,0 mg (0,0764 mmol) av den ønskede forbindelse (en blanding av Z- og E-isomerene) som ble oppnådd i det oven-stående trinn (a), ble underkastet væskekromatografi med høy ytelse (kolonne: TSK-GEL ODS-80T; mobil fase: vandig acetonitril (acetonitril/vann=l/4) inneholdende 0,01% trifluoreddiksyre; temperatur: romtemperatur), hvorved det ble oppnådd en vandig acetonitriloppløsning inneholdende Z-isomeren. Oppløsningen ble så behandlet ved frysetørring, hvorved det ble oppnådd 2 8,6 mg av trifluoreddiksyresaltet av den ønskede forbindelse (Z-isomeren) som et hvitt, skumaktig, fast stoff i et utbytte på 42%.
NMR-spektrum (CD3OD, 5): 0,87-1,30 (4H, m), 1,84-1,95 (1H, m) , 2,08-2,60 (6H, m) , 2,80-2,91 (1H, m) , 3,10-4,10 <8H, m) , 4,69-4,78 (1H, m) , 5,37-5,49 (1H, m) , 5,86, 5,87, 5,89 og 5,89 (totalt 1H, hver av s), 6,07-6,15 (1H, m), 7,30-7,52 (3H, m), 7,61-7,49 (1H, m).
Massespektrum (FAB, m/z) : 655 (M^l) .
Referanseeksempel 1
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4- hydroksypiperidin
3,13 g (31 mmol) 4-hydroksypiperidin ble oppløst i 30 ml dimetylformamid (DMF), etterfulgt av tilsetning av 7,94 g (31 mmol) av a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromid og 4,7 g (34 mmol) av kaliumkarbonat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med toluen. Det således erholdte organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residum ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: kloroform/metanol = 19/1), hvorved 8,00 g av tittelforbindelsen ble erholdt som en brun olje (utbytte: 93 %).
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,79-0,87 (2 H, m), 0,98-1,04 (2 H, m), 1,50-1,72 (2 H, m), 1,82-1,98 (2 H, m), 2,02-2,15 (1 H, m) , 2,18-2,30 (2 H, m), 2,70-2,90 (2 H, m) , 3,60-3,74 (1 H, m), 4,62 (1 H, s), 7,05-7,45 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 278 (M<+>+l).
Referanseeksempel 2
1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 4- hydroksypiperidin
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 2-klor-a-metoksykarbonylbenzylbromid i stedet for a-syklopropylkarboyl-2-fluorbenzylbromid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i et utbytte på 95 %.
NMR-spektrum (CDC13, 6): 1,55-1,70 (2 H, m), 1,80-2,00 (2 H, m) , 2,22-2,45 (2 H, m) , 2,65-2,82 (1 H, m), 2, 83-2,98 (1 H, m) , 3,70 (3 H, s) , 3,72-3,80 (1 H, m), 4,70 (1 H, s) , 7,20-7, 70 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 283 (M++l) .
Referanseeksempel 3
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- hydroksypiperidin
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 3-hydroksypiperidin i stedet for 4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en brun olje i tilnærmet kvantitativt utbytte.
NMR-spektrum (CDCl3, 8): 0,75-0,95 (2 H, m), 1,00-1,10 (2 H, m), 1,45-1,68 (3 H, m), 1,72-1,95 (1 H, m), 2,02-2,20 (1 H, m), 2,30-2,70 (4 H, m), 3,80-3,90 (1 H, m), 4,72 (1 H, s), 7,05-7,45 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 278 (M<+>+l).
Referajnseeksempel 4
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- hydroksypyrrolidin
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 3-hydroksypyrrolidin i stedet for 4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje i et utbytte på 97 %.
NMR-spektrum (CDC13, S) : 0,79-0, 90 (2 H, m) , 1,-00-1,03 (2 H, m), 1,70-1,90 (1 H, m), 2,02-2,20 (2 H, m), 2,41-3,08 (5 H, m), 4,28-4,40 (1 H, m), 4,71, 4,72 (totalt 1 H, hver s), 7,07-7,46 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 264 (M<+>+l).
Referanseeksempel 5
1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- hydroksyazetidin
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 3-hydroksyazetidin i stedet for 4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som hvite krystaller i et utbytte på 66 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,69-0,88 (2 H, m), 0,90-1,07 (2 H, m), 1,87-1,96 (1 H, m), 2,94-3,03 (2 H, m), 3,17 (1 H, br.s), 3,44 (1 H, dd, J = 6,1, 6,7 Hz), 3,83 (I H, dd, J - 6,7, 7,3 Hz), 4,45-4,53 (1 H, m), 4,62 (1 H, s), 7,07-7,38 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 250 (M<+>+l).
Referanseeksempel 6
8-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- hydroksy- 8- azabi-syklo-[ 3. 2. 1] oktan
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 3-hydroksy-8-azabisyklo[3.2.1]oktan (blanding av ekso- og endo-isomerer) i stedet for 4-hydroksypiperidin, ble reaksjonen utført, etterfulgt av separering ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat 100/3), hvorved to isomerer A-I og B-l av tittelforbindelsen, ble erholdt i utbytte på hhv. 45,2 % og 24,6 %. Ved væskekromatografi med høy ytelse (kolonne: TSK-GEL ODS-80TM, mobil fase: acetonitril/12 mM KH2P04 = 45/55, temperatur: 35 °C, strømningshastighet: 1,0 ml/min) utviste disse isomerer, A-I og B-l, retensjonstider på hhv. 4,0 min og 4,3 min.
Isomer A- I
Utseende: blekt, gult, fast materiale;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,68-1,06 (4 H, m) , lr35
(1 H, s), 1,62 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 1,72 (1 H, d, J =
13,9 Hz), 1,82-2,32 (6 H, m), 2,39-2,54 (1 H, m), 3,05 (1 H, s), 3,22 (1 H, s), 4,13 (1 H, s), 4,64 (1 H, s), 6,95-7,80
(4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 304 (M<+>+l).
Isomer B- l
Utseende: blek, gul olje;
NMR-spektrum (CDC13, 8): 0,68-1,08 (4 H, m), 1,25
(1 H, s), 1,46-2,35 (8 H, m), 2,38-2,54 (1 H, m), 3,18 (1 H, S) , 3,26 (1 H, S) , 3,89-4,05 (1 H, m) , 4,72 (1 H, s), 6,96-7, 95 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 304 (M<+>+l).
Referanseeksempel 7
( E)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- etoksykarbonyl-metyliden- 4 - hydroksypiperidin
(a) ( E)- 3- etoksykarbony1me ty1iden- 1- 1 ri fenyIme tyl- 4-piperidon
Etter porsjonsvis tilsetning av 18,1 g (65,1 mmol) av klortrifenylmetan til en 150 ml dimetylformamidløsning av 10,0 g (65,1 mmol) 4-piperidonmonohydrat-hydroklorid og 20,0 g (198 mmol) trietylamin ved 60 °C under omrøring, ble den resulterende blanding ytterligere omrørt i 5 t ved samme temperatur. Trietylamin-hydroklorid utfelt ved avkjøling ble filtrert fra og filtrtet ble konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble det tilsatt 150 ml vann, etterfulgt av ekstraksjon med 300 ml etylacetat. Det organiske lag ble deretter vasket med mettet saltvann og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved 23,0 g (utbytte: 98,3 %) av 1-trifenylmetyl-4-piperidon ble derholdt.
En 3 00 ml benzenløsning av 23,0 g av det resulterende produkt og 4,63 g (65,0 mmol) av pyrrolidin ble underkastet azeotrop dehydratisering i 2 t under oppvarming og tilbake-løpskjøling under anvendelse av en vannseparator. 50 ml av en benzenløsning av 6,63 g (65,0 mmol) av etylglyoksylat (polymer type) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble igjen underkastet azeotrop dehydratisering i 90 min under oppvarming og tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling ble 200 ml vann tilsatt for vasking, og det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Residuet erholdt ved konsentrering av løsningsmidlet under redusert trykk, ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved 16,6 g (utbytte: 60,2 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,15 (3 H, t, J = 6,3 Hz), 2,57-2,68 (2 H, m) , 2,72-2,81 (2 H, nr), 3,61-3,79 (2 H, m) , 4,08 (2 H, q, J = 6,3 Hz), 6,55 (1 H, s), 7,15-7,60 (15 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 426 (M<+>+l).
(b) ( E) - 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3- etoksy-karbonylmetyliden- 4- hydroksypiperidin
Etter porsjonsvis tilsetning av 1,48 g (39,1 mmol) av natriumborhydrid til en 150 ml metanolisk løsning av 16,6 g (39,1 mmol) (E)-3-etoksykarbonyImety1iden-l-tri fenyImety1-4-piperidon under isavkjøling, ble den resulterende blanding om-rørt ilt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble ekstrahert med 50 ml vann og 150 ml etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble deretter destillert fra under redusert trykk, hvorved 16,8 g (utbytte: 100 %) av (E)-3-etoksy-karbonylmetyliden-4-hydroksy-l-trifenylmetylpiperidin ble erholdt som en brun olje.
200 ml tetrahydrofuran og 6,70 g (35,2 mmol) av p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt til det resulterende produkt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 50 °C i 1 t. Etter fullførelse av reaksjonenn ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Det resulterende faste materialet ble vasket med toluen, hvorved 10,8 g (utbytte: 86,6 %) av p-toluensulfonatsaltet av 3-etoksykarbonylmetyli-den-4 -hydroksypiperidin ble erholdt.
Det resulterende produkt ble deretter oppløst i 80 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 7,84 g (30,5 mmol) a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromid og 9,27 g (67,0 mmol) av kaliumkarbonat, ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 1 t og deretter ved 50 °C i 3 t. Etter fullfør-else av reaksjonen ble 150 ml vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Det således erholdte residum ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 9/1 til 4/1), hvorved 7,63 g (utbytte:' 69,3 %) ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 0,74-0,88 (2 H, m), 0,97-1,10 (2 H, m), 1,22, 1,25 (totalt 3 H, hver t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,75-1,87 (1 H, m), 2,00-2,65 (4 H, m), 2,89-3,09 (2 H, m) , 4,11, 4,13 (totalt 2 H, hver q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,46, 4,58 {totalt 1 H, hver d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78 {totalt 1 H, hver s), 6,00 {1 H, s), 7,05-7,43 {4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 362 (M++l) , 292.
Referanseeksempel 8
( E) - 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3- etoksykarbonylmetyli-den- 4 - hydroksypiperidin
På lignende måte som i referanseeksempel 7(b), bortsett fra anvendelse av 2-klor-a-metoksykarbonylbenzylbromid i stedet for a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en gul olje i et utbytte på 62,1 %.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,10-1,35 (3 H, m) , 1,70-1,89 (1 H, m), 1,91-2,10 (1 H, m), 2,41-2,74 (2 H, m), 2,82-2,96 (1 H, m), 3,14 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,21 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,71 (totalt 3 H, hver s), 4,00-4,22 (2 H, m), 4,52 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,61 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,82, 4,87 (totalt 1 H, hver s), 5,99, 6,01 (totalt 1 H, hver~s), 7,1-7,7 {4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 368 (M++l) .
Referanseeksempel 9
( E)- 1-( a- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl)- metyliden- 4- hydroksypiperidin
9,72 g (26,9 mmol) {E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksykarbonylmetyliden-4-hydroksypiperidin ble oppløst i en blanding av 75 ml konsentrert saltsyre og 180 ml eddiksyre. Den resulterende løsning fikk stå ved romtemperatur i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk, etterfulgt av kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: kloroform/metanol = 100/3 til 2/1), hvorved 5,11 g (utbytte: 57 %) av (E)-3-karboksymetyliden- 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroksypiperidin ble erholdt. 50 ml metylenklorid og 3,25 g (32,2 mmol) av trietylamin ble tilsatt til det resulterende produkt. Den resulterende blanding ble avkjølt til -5 til 0 °C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 1,66 g (15,3 mmol) av etylklorkarbonat.
Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes tilbake til romtemperatur og ble deretter omrørt i 30 min. Etter avkjøling til 10 °C, ble 1,25 g (15,3 mmol) av dimetylaminhydroklorid og deretter 1,54 g (15,3 mmol) trietylamin suksessivt tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 t. Metylenklorid-vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å separere metylenkloridlaget, etterfulgt av tørking over vannfritt mag-nesiumsulf at . Etter konsentrering under redusert trykk, ble konsentratet renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: kloroform/metanol = 10/3), hvorved 3,56 g (utbytte: 64,4 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, S) : 0,75-0,90 (2 H, m), 0,93-1,06 (2 H, m) , 1,62-1,83 (1 H, m), 1,85-2,10 (1 H, m), 2,10-2,59 (2 H, m), 2,75 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 2,83 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (totalt 6 H, hver s), 3,12-3,40 (1 H, m) , '3,66 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,84 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,00-4,13 (1 H, m), 4,68, 4,71 (totalt 1 H, hver s), 6,13 (1 H, s), 7,00-7,48 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 361 (M++l) .
Referanseeksempel 10
( E)- 1-( g- syklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 3-( N- metylkarbamoyl] - metyliden- 4- hydroksypiperidin
På lignende måte som i referanseeksempel 9, bortsett fra anvendelse av metylaminhydroklorid i stedet for dimetylaminhydroklorid, ble reaksjonen utført under dannelse av tit-telf orbindelsen som et hvitt, fast materiale i et utbytte på 55,1 %.
NMR-spektrum (CDC13, 6): 0,72-0,93 (2 H, m), 0,94-1,12 (2 H, m), 1,65-1,85 (1 H, m), 1,85-2,12 (2 H, m), 2,15-2,34 (0,5 H, m), 2,4-2,68 (1 H, m), 2,70-3,00 (4,5 H, m), 3,95-4,20 (2 H, m), 4,79 (0,5 H, s), 4,85 (0,5 H, s), 5,96 (0,5 H, s), 5,97 (0,5 H, s), 6,60 (0,5 H, br.s), 6,83 (0,5 H, br.s), 7,05-7,45 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 347 (M++l) .
Referanseeksempel 11
1-( q- syklopropylkarbonyl- 2 - fluorbenzyl)- 3- etyliden- 4- hydroksypiperidin
(a) 1-( t- butoksykarbonyl)- 3- etyliden- 4- piperidon
En 100 ml toluenløsning av 10,0 g (52,9 mmol) 1-benzyl-4-piperidon og 4,61 g (52,9 mmol) av morfolin ble underkastet azeotrop dehydratisering i 5 t under oppvarming og under tilbakeløpskjøling ved anvendelse av en vannseparator. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, hvorved 13,7 g l-benzyl-4-morfolin-l,2,5,6-tetrahydropyridin ble kvantitativt erholdt. I en ar-gonatmosfære ble en 20 ml metylenkloridløsning av 1,52 g (34,6 mmol) av acetaldehyd avkjølt til -40 °C, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 5,3 ml (43 mmol) av et bortrifluorid-eterkompleks og 7,44 g (28,8 mmol) 1-benzyl-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahydropyridin erholdt ovenfor. Etter fullførelse av den dråpevise tilsetning ble temperaturen gradvis hevet, og reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt for å avslutte reaksjonen, etterfulgt av ekstraksjon med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsnings-middel: toluen/etylacetat = 4/1), hvorved 4,68 g (utbytte: 69,7 %) av l-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)-4-piperidon ble erholdt som en gulbrun olje.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,11-1,14 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,35-2,95 (7 H, m) , 3,54-3,70 (2 H, m), 4,02-4,22 (1 H, m) , 7,28-7,36 (5 H, m).
4,68 g (20 mmol) l-benzyl-3-(1-hydroksyetyl)-4-piperidon erholdt ovenfor, ble oppløst i 100 ml etanol. 0,5 g 5 % palladium-karbon ble tilsatt til den resulterende løsning, etterfulgt av omrøring ved 60 °C i 8 t i en hydrogena t mos f ære. Etter fullførelse av reaksjonen, ble palladium-karbon filtrert fra under anvendelse av celitt, og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvorved 2,98 g 3-(1-hydroksy-etyl) -4-piperidon ble kvantitativt erholdt som en fargeløs ol je.
Det resulterende produkt ble deretter oppløst i 20 ml metylenklorid og 2 0 ml av en 15 % vandig løsning av kaliumkarbonat ble tilsatt til den resulterende løsning. Under omrøring ble 4,6 g (21 mmol) av di-t-butyl-dikarbonat tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Det således erholdte residum ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløs-ningsmiddel: toluen/etylacetat = 4/1), hvorved 1,86 g (utbytte: 38,3 %) av 1-(t-butoksykarbonyl)-3-(1-hydroksyetyl)-4-piperidon ble erholdt som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13/ 6): 1,21 (1,5 H, d, J = 7 Hz), 1,25 (1,5 H, d, J = 6 Hz), 1,50 (9 H, s), 2,40-2,49 (3 H, m) , 2,98-3,08 (0,5 H, m), 3,26-3,33 (1 H, m), 3,40-3,90 (2,5 H, m), 3,95-3,98 (0,5 H, m), 4,08-4,28 (1,5 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 188, 144.
0,77 g (7,6 mmol) av trietylamin ble tilsatt til en 20 ml metylenkloridløsning av 1,86 g (7,6 mmol) 1-(t-butoksykarbonyl) -3 - (1-hydroksyetyl) -4-piperidon erholdt ovenfor. Under isavkjøling ble 0,88 g (7,6 mmol) metansulfonylklorid tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til residuet. Det således utfelte, faste materialet ble filtrert fra, etterfulgt av konsentrering under redusert trykk. Konsentratet ble deretter oppløst i 20 ml kloroform, etterfulgt av tilsetning av 1,16 g (7,6 mmol) 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 2 t ved samme temperatur. Etter fullførelse av reaksjonen ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: toluen/etylacetat = 19/1), hvorved 1,32 g- (utbytte: 77,2 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,49 (9 H, s) , 1,80 (3 H, d, J = 7 Hz), 2,54 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 6 Hz), 4,35 (2 H, br.s), 6,86 (1 H, br.q);
Massespektrum (CI, m/z): 170.
(b) 1- ( g- syklopropylkarbonyl- 2- f luorbenzyl) - 3- etyliden- 4-hydroksypiperidin
2,19 g (5,9 mmol) av ceriumkloridheptahydrat og
0,22 g (5,9 mmol) av natriumborhydrid ble suksessivt tilsatt til en 10 ml metanolisk løsning av 1,32 g (5,9 mmol) 1-(t-butoksykarbonyl)-3-etyliden-4-piperidon under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur ilt. Etter destillasjon under redusert trykk for å fjerne løsnings-midlet, ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne: (eluerings-løsningsmiddel: kloroform), hvorved 1,33 g 1-(t-butoksykarbonyl)-3-etyliden-4-hydroksypiperidin ble kvantitativt erholdt som en fargeløs olje.
NMR-spektrum (CDC13, 8): 1,46 (9 H, s), 1,60-1,69
(1 H, m), 1,71 (3 H, d, J = 7 Hz), 1,80-1,90 (1 H, m), 3,50-3,65 (2 H, m), 4,04 (1 H, br.s), 4,23 (1 H, br.t), 5,54 (1 H, q, J = 7 Hz);
Massespektrum (CI, m/z): 172, 154.
1,51 g (6,7 mmol) 1-(t-butoksykarbonyl)-3-etyliden-4-hydroksypiperidin ble oppløst i 20 ml metylenklorid. Etter tilsetning av 5 ml trifluoreddiksyre under isavkjøling, ble den resulterende blanding omrørt ved romtemperatur i 2 t. Under isavkjøling ble 11 ml trietylamin og 1,70 g (6,7 mmol) oc-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromid tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 t. Løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk. Etylacetat ble tilsatt til residuet. Etter at det således utfelte, faste materialet var filtrert fra, ble residuet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: kloroform/metanol = 100/1), hvorved 1,52 g (utbytte: 74,9 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 0,80-0,88 (2 H, m) , 0,96-1,06 (2 H, m), 1,23 (3 H, d, J = 6 Hz), 2,20-2,27 (3 H, m), 2,40-2,73 (2 H, m), 2,98-3,17 (2 H, m), 4,17-4,19 (1 H, m), 4,73 (0,5 H, s), 4,74 (0,5 H, s), 5,73 (1 H, br.s), 7,08-7,18 (2 H, m) , 7,28-7,33 (1 H, m), 7,41-7,48 (1 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 304 (M<+>+l).
Referanseeksempel 12
1-( 2- fluor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 4- hydroksypiperidin
På lignende måte som i referanseeksempel 1, bortsett fra anvendelse av 2-fluor-a-metoksykarbonylbenzylbromid i stedet for a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromid, ble reaksjonen utført under dannelse av tittelforbindelsen som en fargeløs olje i et utbytte på 91,7 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,54-1,74 (2 H, m), 1,83-1,97 (2 H, m), 2,16-2,35 (2 H, m), 2,73-2,88 (2 H, m), 3,55-3,78 (1 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,53 (1 H, s), 7,02-7,53 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 268 (M++l) .
Referanseeksempel 13
( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl) - metyliden- 4- hydroksypiperidin
(a) ( E)- 3 - karboksymety1iden- 4 - hydroksy- 1- 1 ri f enyIme ty 1 -
piperidin
1,0 g (2,3 mmol) (E)-3-etoksy-karbonylmetyliden-4-hydroksy-l-trifenylmetylpiperidin ble oppløst i 15 ml etanol, etterfulgt av tilsetning av 6,0 g (25 mmol) av en 16,7 % vandig løsning av natriumhydroksid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 t. Etter nøytralisering av reaksjonsblandingen med 1,8 g (30 mmol) av eddiksyre, ble vann tilsatt. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet, hvorved 0,92 g (utbytte: 98 %) av (E)-3-karboksymetyliden-4-hydroksy-l-trifenylmetyl-piperidin ble erholdt som et hvitt pulver.
NMR-spéktrum (CDC13, 8): 1,69-1,99 (2 H, m), 2,03-2,23 (2 H, m), 3,01 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 3,93-4,05 (1 H, m), 4,61 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 6,11 (1 H, s) ,- 7,05-7,56 (15 H, m) ;
IR-spektrum (KBr, v^gcrn"1) : 1695.
(b) ( E)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl) metyliden- 4- hydroksy- 1-piperidin- p- toluensulfonat 20 ml metylenklorid og 0,35 g (3,5 mmol) av trietylamin ble tilsatt til det resulterende produkt. Etter avkjøling til -5 til 0 °C, ble 0,28 g (2,6 mmol) av etylklorkarbonat dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter omrøring i 3 0 min ble 0,21 g (2,6 mmol) av dimetylaminhydroklorid og 0,28 g (2,8 mmol) av trietylamin tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 t. Det organiske lag ble fraskilt ved tilsetning av kloroform og vann, og ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter destillert under redusert trykk for å fjerne løsningsmidlet. Residuet ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (elueringsløsningsmiddel: klorform/metanol = 100/3), hvorved 0,56 g (utbytte: 57 %) av (E)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl )metyliden-4-hydroksy-1-trifenylmetylpiperidin ble erholdt som et hvitt pulver.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,68-1,93 (2 H, m), 1,95-2,20 (2 H, m), 2,90 (3 H, s), 2,91-3,03 (1 H, m), 3,13 (3 H,-s), 3,68-3,84 (1 H, m), 3,87-4,00 (1 H, m), 6,18 (1 H, s) , 7,06-7,53 (15 H, m);
IR-spektrum (KBr, Vm^cm"1) : 1613.
50 ml tetrahydrofuran og 0,25 g (1,3 mmol) av p-tolu-ensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt til det resulterende produkt. Etter omrøring ved 50 °C i 1 t, fikk reaksjonsblandingen stå over natten. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsnings-midlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble vasket med toluen, hvorved 0,55 g (utbytte: 100 %) av (E)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4-hydroksypiperidin-p-toluensulfo-nat ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
NMR-spektrum (CD30D, 5): 1,78-1,93 (1 H, m) , 2,11-2,24 (1 H, m), 2,37 (3 H, S), 2,98 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 3,17-3,33 (1 H, m), 3,41-3,52 (1 H, m), 3,81 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 4,32-4,40 (2 H, m), 6,59 (1 H, s), 7,22 (2 H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,70 (2 H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz);
IR-spektrum (KBr, Vm^cm"1) : 1616.
(c) ( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3-( N, N- dimetylkarbamoyl)- metyliden- 4- hydroksypiperidin
7,95 g (22,3 mmol) (E)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl)metyliden-4 -hydroksypiperidin-p-toluensul f onat ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid (DMF), etterfulgt av tilsetning av 7,35 g (renhet: 80,0 %, 22,3 mmol) av 2-klor-a-metoksykarbonylbenzylbromid og 7,40 g (53,5 mmol) av kaliumkarbonat. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 t. Etter full-førelse av reaksjonen ble 150 ml vann tilsatt. Den resulterende blanding ble ekstrahert med toluen og etylacetat. Ekstraktet ble destillert under redusert trykk. Residuet ble deretter renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluer-ingsløsningsmiddel: klorform/metanol = 9/1 til 4/1), hvorved 6,38 g (77,9 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en gulbrun olje.
NMR-spektrum (CDC13, 6): 1,58-1,77 (1 H, m), 1,89-2,04 (1 H, m), 2,41-2,62 (1 H, m), 2,77-3,06 (7 H, m), 3,61-3,75 (4 H, m) , 3,92-4,19 (2 H, m), 4,74, 4,79 (totalt 1 H, hver s), 6,06, 6,13 (totalt 1 H, hver s), 7,17-7,60 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 367 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, Vm^cm"1) : 1743, 1667, 1612.
Referanseeksempel 14
( E)- 1-( 2- klor- a- metoksykarbonylbenzyl)- 3-( N- metylkarbamoyl)-metyliden- 4- hydroksypiperidin
På lignende måte som referanseeksempel 13, bortsett fra at metylaminhydroklorid ble anvendt i stedet for dimetylaminhydroklorid i trinn (b) i eksempel 13, ble tittelforbindelsen erholdt som et blekt, gulbrunt pulver i et utbytte på 57,7 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 1,58-1,81 (1 H, m), 1,91-2,06 (1 H, m) , 2,33-2,46 (0,5 H, m) , 2,52-2,61 (0,5 H, m) , 2,77 (1,5 H, d, J = 4,9 Hz), 2,80 (1,5 H, d, J = 4,9 Hz), 2,87-3,15 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 4,05-4,30 (2'H, m), 4,77, 4,87 (totalt 1 H, hver s), 5,95 (1 H, s), 6,22 (1 H, br.s), 7,19-7,61 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 353 (M<+>+l);
IR-spektrum (KBr, v^gCin"1) : 1740, 1670, 1635.
Referanseeksempel 15
( E)- 3- butoksykarbonylmetyliden- l-( 2- klor- a- metoksykarbonylben-zyl) - 4- hydroksypiperidin
50 ml 1-butanol ble tilsatt til 5,44 g (13,6 mmol) (E)-3-karboksymetyliden-4-hydroksy-l-trifenylmetylpiperidin. Hydrogenkloridgass ble blåst gjennom den resulterende blanding, etterfulgt av omrøring ved 60 °C i 1 t. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Residuet ble vasket med toluen, hvorved 3,43 g (utbytte: 100 %) av (E)-3-butoksykarbonylmetyliden-4-hydroksypiperidin- hydrokl or id ble erholdt som et hvitt, fast materiale.
NMR-spektrum (CD30D, S) : 0,96 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,33-1,49 (2 H, m), 1,58-1,71 (2 H, m), 1,81-1,95 (1 H, m), 2,11-2,27 (1 H, m), 3,17-3,33 (1 H, m), 3,40-3,56 (1 H, rn), 4,05 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 4,16 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 4,30-4,43 (1 H, m), 4,92 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 6,25 (1 H, s), 7,04-7,24 (1 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 214 (M<+>+l).
På lignende måte som i referanseeksempel 13(c)-ble reaksjonen utført under anvendelse av hydrokloridet erholdt ovenfor, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje i et utbytte på 61,7 %.
NMR-spektrum (CDC13, 5): 0,92 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,29-1,43 (2 H, m) , 1,50-1,64 (2 H, m), 1,71-1,87 (1 H, m), 1,96-2,08 (1 H, m), 2,48-2,69 (1 H, m), 2,83-2,96 (1 H, m), 3,16 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,24 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,72 (totalt 3 H, hver s), 4,00-4,08 (2 H, m), 4,10-4,21 (1 H, m), 4,52 (0,5 H, d, J - 13,9 Hz), 4,61 (0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,83, 4,87 (totalt 1 H, hver s), 5,99, 6,00 (totalt 1 H, hver s), 7,15-7,61 (4 H, m);
Massespektrum (CI, m/z): 396 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, Vmakacm"1) : 1741, 1715, 1662.
Referanseeksempel 16
( E)- 3- butoksykarbonylmetyliden- l-( a- syklopropylkarbonyl- 2-fluorbenzyl)- 4- hydroksypiperidin
150 ml 1-butanol ble tilsatt til 3,19 g (9,58 mmol)
(E)-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorben-
zyl)-4-hydroksypiperidin. Hydrogenkloridgass ble blåst gjennom den resulterende blanding inntil løsningen ble sur. Etter hen-stand ved romtemperatur i 2 t, ble 100 ml benzen tilsatt og blandingen ble underkastet azeotrop dehydratisering i 2 t. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Toluen og en vandig løsning av natriumbikarbonat ble tilsatt til residuet. Det således utskilte toluenlag ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble destillert fra under redusert trykk, etterfulgt av rensing ved kromatografi på en silikagelkolonne (eluerings-løsningsmiddel: toluen/etylacetat = 4/1), hvorved 2,75 g (utbytte: 73,7 %) av tittelforbindelsen ble erholdt som en blek, gul olje.
NMR-spektrum (CDC13, 0,74-1,11 (7 H, m), 1,30-1,46 (2 H, m) , 1,50-1,64 (2 H, m) , 1,74-1,90 (1 H, m), 1,96-2,08 (1 H, m) , 2,11-2,24 (1 H, m), 2,82-3,05 (2 H, m), 3,98-4,16 (4 H, m), 4,46 (0,5 H, d, J = 12^2 Hz), 4,60 (0,5 H, d, J = 12,2
Hz), 4,76, 4,77 (totalt 1 H, hver s), 6,00 (1 H, s), 7,05-7,39 (4 H, m) ;
Massespektrum (CI, m/z): 390 (M<+>+l);
IR-spektrum (væskemembranmetode, VmakaCm"1) : 1713, 1663 .
Testeksempel 1
Antiaggregerende virkning i humane blodplater
Plateaggregering ble målt under anvendelse av et automatisk blodplateaggregometer (PAM-8C, Mebanix) under anvendelse av metoden ifølge G.V.R. Born [Nature, 194, 927-929
(1962)] med en svak modifikasjon. Blod ble oppsamlet fra ante-kubitalvenen av friske, frivillige som ikke hadde tatt noen medikamentering i to uker, under anvendelse av 3,8 % natrium-citrat som antikoagulant (1/9 volumer av blod). Blodplaterikt plasma (PRP) ble erholdt ved sentrifugering (CR5DL, Hitachi) ved 200 x g i 15 min ved romtemperatur. Blodplatefattig plasma (PPP) ble erholdt ved sentrifugering av det gjenværende blod ved 2 000 x g i 10 min ved .romtemperatur. Blodplatetellinger i PRP ble målt med en automatisk hematologianalysator (K-1000, Toa lyo Denshi) og justert til 3 x 10<s>/ml ved tilsetning av PPP. PRP fremstilt som beskrevet ovenfor, ble anvendt for blodplateaggregeringsforsøket. 0,24 ml PRP inneholdende en testforbindelse, ble tilsatt til en kyvette og anbrakt i blodplateaggregometeret. Etter preinkubering i 1,5 min ved 37 °C, ble 0,01 ml 0,25 mM ADP tilsatt til kyvetten for å fremkalle blodplateaggregering. Blodplateaggregeringen ble overvåket i 10 min.
Antiaggregerende virkning av testforbindelsen ble bestemt som en prosentvis inhibering (%) mot blodplateaggregeringen av en kontroll (fri for testforbindelsen). Resultatene er vist i tabell 6.
Testeksempel 2
Antiaggregerende virkning i rotter
Blodplateaggregering ble målt under anvendelse av et automatisk blodplateaggregometer (PAM-8C, Mebanix) under anvendelse av metoden ifølge G.V.R. Born [Nature, 194, 927-929
(1962)] med en svak modifikasjon. Forsøksdyrene var SD-hann-rotter {Japan SLC). Én time etter intravenøs administrering av en testforbindelse til rottene, ble blod oppsamlet fra en ab-dominale aorta under bedøvelse, under anvendelse av 3,8 % nat-riumcitrat som antikoagulant (1/9 volumer av blod). Blodplaterikt plasma (PRP) ble erholdt ved sentrifugering (CR5DL, Hitachi) ved 23 0 x g i 15 min ved romtemperatur. Blodplatefattig
plasma (PPP) ble erholdt ved sentrifugering av det gjenværende blod ved 2 000 xg i 10 min ved romtemperatur. Blodplatetel-1inger i PRP ble målt med en automatisk hematologianalysator (K-1000, Toa lyo Denshi) og justert til 5 x 10<8>/ml ved tilsetning av PPP, og ble deretter anvendt for blodplateaggreger-ingsforsøk. 0,24 ml PRP ble tilsatt til en kyvette og anbrakt i blodplateaggregometeret. Etter preinkubering i 1,5 min ved 37 °C, ble 0,01 ml av 0,25 mM ADP tilsatt til kyvetten for å fremkalle blodplateaggregering. Blodplateaggregering ble overvåket i 8 min.
Antiaggregerende virkning (% inhibering) av testforbindelsen ble bestemt fra en sammenligning av den maksimale aggregering av den testforbindelses-behandlede rotte med den av kontrollrottene {fri for administrering av testforbindelsen) . Resultatene er vist i tabell 7.
Formuleringseksempel 1
Harde kapsler
50 mg av forbindelsen ifølge eksempel 7(d) i pulver-form, 128,7 mg laktose, 7 0 mg cellulose og 1,3 mg magnesiumstearat ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble ført gjennom en sikt på 60 mesh og det resulterende pulver ble anvendt for å fylle gelatinkapsler nr. 3, hvorved kapslene ble erholdt.
Formuleringseksempel 2
Tabletter
50 mg av forbindelsen ifølge eksempel 7(d) i pulver-form, 124 mg laktose, 25 mg cellulose og 1 mg magnesiumstearat ble blandet sammen. Den resulterende blanding ble tablettert under anvendelse av en tabletteringsmaskin, hvorved en tablett inneholdende 200 mg ble erholdt. Disse tabletter kan belegges med sukker om nødvendig.
Industriell anvendbarhet
Forbindelsene av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse har glimrende blodplateaggregeringsinhiberende virkning og inhiberende virkning mot utvikling av arteriosklerose (i særdeleshet blodplateaggregeringsinhiberende virkning) og har lav toksisitet. De er defor anvendbare som et preventivt middel eller medisin {i særdeleshet som medisin) for embolisme, trombose eller arteriosklerose {i særdeleshet embolisme eller trombose).
Når forbindelsen av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller farmakologisk akseptable salter derav, anvendes som en medisin eller preventivt middel for de ovenfor beskrevne sykdommer, kan de administreres oralt som tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller parenteralt som injeksjonspreparater eller stikkpiller etter blanding med en eksipiens, fortynningsmiddel eller lignende.
De ovenfor beskrevne formuleringer kan fremstilles på kjent måte under anvendelse av additiver. Eksempler på slike additiver innbefatter eksipienser (f.eks. organiske eksipienser, f.eks. sukkerderivater, slik som laktose, sukrose, deks-trose, mannitol og sorbitol; stivelsesderivater, slik som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse og dekstrin; cellulosederivater, slik som krystallinsk cellulose, gummi arabikum, dekstran og pullulan; og uorganiske eksipienser, f.eks. sili-katderivater slik som lett silisiumsyreanhydrid, syntetisk aluminiumsilikat, kalsiumsilikat og magnesiumaluminat-meta-silikat; fosfater, slik som kalsiumhydrogenfosfat; karbonater, slik som kalsiumkarbonat; og sulfater, slik som kalsiumsul-fat), smøremidler (f.eks. stearinsyre, metallsalter av stearinsyre, slik som kalsiumstearat og magnesiumstearat, talkum, kolloidalt silika; vokser, slik som bivoks og spermacett, bor-syre, adipinsyre; sulfater, slik som natriumsulfat, glykol, fumarsyre, natriumbenzoat, DL leucin,- laurylsulfater, slik som natriumlaurylsulfat og magnesiumlaurylsulfat; silisiumsyrer, slik som silisiumsyreanhydrid og silisiumsyrehydrat, og de ovenfor eksemplifiserte stivelsesderivater), bindemidler (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, makrogol og forbindelser slik de som er beskrevet ovenfor som eksipienser), oppbrytende midler (f.eks. cellulosederivater, slik som lav-substituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulose-kalsium og indre tverrbundet karboksymetylcellulosenatrium og kjemisk modifiserte stivelser. Celluloser, slik som karboksy-metylstivelse, karboksymetylstivelsenatrium og tverrbundet polyvinylpyrrolidon), emulgeringsmidler (f.eks. kolloidale leirer, slik som bentonitt og bigummi; metallhydroksider, slik som magnesiumhydroksid og aluminumhydroksid; anioniske, overflateaktive midler, slik som natriumlaurylsulfat og kalsiumstearat; kationiske, overflateaktive midler, slik som benzalkoniumklorid; og ikke-ioniske, overflateaktive midler, slik som polyoksyetylenalkyletere og polyoksyetylensorbitanfett-syreestere og sukrosefettsyreestere), stabilisatorer (para-oksybenzoater, slik som metylparaben og propylparaben; alkoholer, slik som klorbutanol, benzylalkohol og fenyletylalko-hol, benzalkoniumklorid; fenoler, slik som fenol og kresol, timerosal, dehydroeddiksyre og sorbinsyre), korrigeringsmidler {vanlig anvendte søtningsmidler, surgjøringsmidler og smaks-stoffer) og fortynningsmidler.
Dosen av forbindelsen av formel (I) varierer med symptomer, alder og lignende av en pasient, men er pr. voksen pasient 1 mg/gang (fortrinnsvis 10 mg/gang) som nedre grense, og 1 000 mg/gang (fortrinnsvis 500 mg/gang) som øvre grense når det gjelder oral administrering, mens den er 0,5 mg/gang (fortrinnsvis 5 mg/gang) som nedre grénse, og 500 mg/gang (fortrinnsvis 250 mg/gang) som øvre grense når det gjelder intravenøs administrering. Dosen administreres fortrinnsvis 1 til 6 ganger pr. dag, avhengig av pasientens symptom.

Claims (32)

1. Sykliske aminoforbindelser, karakterisert ved den følgende formel: hvor: R<1> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være sub stituert en substituent valgt blant halogenatomer; R<2> betegner en Ci-Cs-alifatisk acylgruppe som eventuelt kan være substituert med en Ci-C4-alkoksygruppe; og R<3> betegner en mettet, syklisk aminogruppe valgt _fra piperidin, pyrrolidin og azetidin, hvilken mettede, sykliske aminogruppe er substituert med en gruppe av formelen -S-X-R<4>, hvor R<4> og X er som definert nedenfor, hvilken mettede, sykliske aminogruppe er bundet via et ringnitrogenatom i denne til det tilstøtendet karbonatom til hvilket substituenter R<1> og R<2> er bundet ; R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av halogenatomer, Ci-C4-alkylgrupper, Ci-C4-alkoksygrupper og nitrogrupper, en Ci-Cg-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant aminogrupper, karboksylgrupper, (Ci-C4-alkoksy)karbonyl-grupper, substituenter med formel -NH-A<1> {hvor A<1 >betegner en glutamylgruppe) og substituenter med formel -CO-A<2> {hvor A<2> betegner en glycylgruppe), eller en C3-Ca-sykloalkylgruppe, og X betegner et svovelatom, en sulfinylgruppe eller en sulfonylgruppe, og den angitte sykliske aminogruppe eventuelt kan være ytterligere substituert med en gruppe av formel =CR<S>R6, hvor R<5> og R<6 >er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe eller en di-(Ci-C4-alkyl) karbamoylgruppe; samt farmakologisk akseptable salter av disse forbindelser.
2 . Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av halogenatomer.
3. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert en substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer og bromatomer.
4 . Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert med et fluor- eller kloratom.
5 . Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at når R<1> betegner en substituert fenylgruppe, er angitte fenylgruppe substituert i 2-eller 4-stillingen.
6. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R2 betegner en C2-C4-alkanoylgruppe eller en (C3-C6-sykloalkyl)-karbonylgruppe, hvilke grupper eventuelt er substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av metoksygrupper og etoksygrupper, eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe.
7. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<2> betegner en C2-C4-alkanoylgruppe eller en (C3-C6-sykloalkyl) - karbonylgruppe, eller en (Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe.
8. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<2> betegner en acetyl-, propionyl-, isobutyryl-, syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, eller en etoksykarbonylgruppe.
9. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<2> betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe .
10. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<3> betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 3- eller 4-(-S-X-R<4>)-'1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R4) -3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant halogenatomer, metylgrupper, etylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper og nitrogrupper, en rettkjedet Ci-C6-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, (Ci-C4-alkoksy)karbon-ylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<la> {hvor A<la> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2a> (hvor A<2*> betegner en glycylgruppe), eller en syklobutyl-, syklopentyl-, sykloheksyl- eller sykloheptylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, en karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy) - karbonylgruppe, karbamoylgruppe, (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe eller di-(Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe.
11. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<3> betegner en 3— (-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<5>R<6>)-1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, bromatomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en rettkjedet Ci-C4-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksykar-bonylgrupper, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-Alb (hvor Alb betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter med formelen -CO-A<2b> (hvor A<2b> betegner en glycylgruppe) , eller en syklopentyl- eller sykloheksylgruppe, R<5> og Rs er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoyl-, etylkarbamoyl-, N,N-dimetylkarbamoyl- eller N,N-dietyl-karbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, en sulfinylgruppe eller en sulfonylgruppe.
12. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R3 betegner en 3-(-S-X-R4) -1-azetidinyl - , 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<5>R<6>)-1-piperidinylgruppe, hvor R4 betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en metyl-, etyl- eller propylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksy-karbonylgrupper, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2c> (hvor A<2c> betegner en glycylgruppe) , eller en syklopentyl- eller sykloheksylgruppe, R<5> betegner et hydrogenatom, R<6> betegner et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoyl eller N,N-dimetylkarbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe.
13. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at R<3> betegner en 3-(-S-X-R<4>)-l-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3-(=CR<S>R<6>)-1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en metyl-, etyl- eller propylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksykarbonylgruppe r, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<3c> (hvor A<2c> betegner en glycylgruppe) , eller en syklopentyl- eller sykloheksylgruppe, R<5> betegner et hydrogenatom, Rfi betegner en karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe eller etoksykarbonylgruppe, og X betegner et svovelatom eller sulfonylgruppe.
14. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert med en substituent valgt blant halogenatomer, og R2 betegner en C2-C4-alkanoylgruppe eller en (C3-C6-syklo-alkyl)karbonylgruppe, hvilke grupper eventuelt er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av metoksygrupper og etoksygrupper, eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe.
15. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert med en substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer og bromatomer, og R2 betegner en C2-C4-alkanoylgruppe eller en (C3-C6-syklo-alkyl)karbonylgruppe, eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe.
16. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert ved 2-eller 4-stillingen med en substituent valgt fra gruppen bestående av fluoratomer, kloratomer og bromatomer, R2 betegner en C2-C4-alkanoylgruppe eller (C3-C6-sykloalkyl) - karbonylgruppe, eller en {Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe, og R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 3- eller 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R4) - 3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant halogenatomer, metylgrupper, etylgrupper, metoksygrupper, etoksygrupper og nitrogrupper, en rettkjedet d-C6-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, (Ci-C4-alkoksy)karbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<la >(hvor A<la> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2a> (hvor A<2a> betegner en glycylgruppe), eller en syklobutylgruppe, en syklopentylgruppe, en sykloheksylgruppe eller en sykloheptylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, karboksylgruppe, (Ci-C4-alkoksy) - karbonylgruppe, karbamoylgruppe, (Ci-C4-alkyl)karbamoyl- eller di- (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe.
17. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert ved 2-eller 4-stillingen med et fluoratom eller kloratom, R<2> betegner en acetyl-, propionyl-, isobutyryl-, syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe, eller en metoksykarbonylgruppe, eller en etoksykarbonylgruppe, og R3 betegner en 3-{-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3- (=CR5R6) -1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, bromatomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en rettkjedet Ci-C4-alkylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksykar-bonylgrupper, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-Alb (hvor Alb betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2b> (hvor A<2b> betegner en glycylgruppe), en syklopentylgruppe, eller en sykloheksylgruppe, R<5> og R<6> er like eller forskjellige og hver betegner uavhengig et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoylgruppe, etylkarbamoylgruppe, N,N-dimetylkarbamoylgruppe eller N,N-dietylkarbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe.
18. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert ved 2-eller 4-stillingen med et fluoratom eller kloratom, R2 betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, og R3 betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R4) - 3- (=CR5RS) -1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en metyl-, etyl- eller propylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksykarbonylgruppe r, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<lc> {hvor A<lc> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2c> (hvor A<2c> betegner en glycylgruppe) , en syklopentylgruppe, eller en sykloheksylgruppe, R<5> betegner et hydrogenatom, R<6> betegner et hydrogenatom, karboksylgruppe, metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, karbamoylgruppe, metylkarbamoylgruppe eller N,N-dimetylkarbamoylgruppe, og X betegner et svovelatom, sulfinylgruppe eller sulfonylgruppe.
19. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner en fenylgruppe som er substituert ved 2-eller 4-stillingen med et fluoratom eller kloratom, R<2> betegner en propionyl-, syklopropylkarbonyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, R<3> betegner en 3-(-S-X-R<4>)-1-azetidinyl-, 3-(-S-X-R<4>)-1-pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R<4>)-1-piperidinyl- eller 4-(-S-X-R<4>)-3- (=CR5Re) -1-piperidinylgruppe, hvor R<4> betegner en fenylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt blant fluoratomer, kloratomer, metylgrupper, metoksygrupper og nitrogrupper, en metyl-, etyl- eller propylgruppe som eventuelt kan være substituert med minst én substituent valgt fra gruppen bestående av aminogrupper, karboksylgrupper, metoksykarbonylgruppe r, etoksykarbonylgrupper, substituenter av formelen -NH-A<lc> (hvor A<lc> betegner en y-glutamylgruppe) og substituenter av formelen -CO-A<2c> {hvor A<2c> betegner en glycylgruppe) , en syklopentylgruppe, eller en sykloheksylgruppe, R<5> betegner et hydrogenatom, R<6> betegner en karboksyl-, metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe, og X betegner et svovelatom eller en sulfonylgruppe.
20. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra følgende gruppe: 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4- (4-metyl-fenylsulfonyltio)piperidin, 1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenyl-sulf onyltio) piperidin, 1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenyl-sulf onyltio) piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metyl-fenylsulfinyltio)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metyl-fenyldisulfanyl)piperidin, 4-(4-klorfenylsulfonyltio)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-{4-fluor-fenylsulfonyltio)piperidin, 1-{a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4- (4-metoksy-fenylsulfonyltio)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenylsul-fonyltiopiperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitro-fenyldisulfanyl)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-di-nitrofenyldisulfanyl)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-metylsul-fonyltiopiperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-metylsul-finyltiopiperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-metoksy-karbonyletyldisulfanyl)piperidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-raetyl-fenylsulfonyltio)pyrrolidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-metyl-fenylsulfinyltio)pyrrolidin, 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-metyl-fenylsulfonyltio)azetidin, (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-metoksy-karbonylmetyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin, (E)-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-etoksy-karbonylmetyliden-4- (4-metylfenylsulfonyltio)piperidin, (E)-1-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-3-etoksykar-bonylmetyliden-4-(4-metylfenylsulfonyltio)piperidin og (Z)-4- [ (R)-2-amino-2-karboksyetyldisulfanyl]-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin.
21. 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metyl-fenylsulfonyltio)piperidin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
22 . 1-(2-fluor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4-(4-metylfenyl-sulf onyltio) piperidin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
23 . 1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-metoksy-fenylsulfonyltio)piperidin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
24. (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetyldisulfanyl]-3-karboksymetyliden-1-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.
25. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, i en mengde effektiv for behandling.
26. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for anvendelse som et medikament.
27. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for anvendelse ved forhindring eller behandling av embolisme.
28. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for anvendelse ved forhindring eller behandling av trombose.
29. Syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for anvendelse ved forhindring eller behandling av arteriosklerose.
30. Anvendelse av en syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av embolisme.
31. Anvendelse av en syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av trombose.
32 . Anvendelse av en syklisk aminoforbindelse eller et farmakologisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 24, for fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av arteriosklerose.
NO20004279A 1998-02-27 2000-08-25 Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament NO317882B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4692198 1998-02-27
PCT/JP1999/000924 WO1999043648A1 (fr) 1998-02-27 1999-02-26 Composes amino cycliques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004279D0 NO20004279D0 (no) 2000-08-25
NO20004279L NO20004279L (no) 2000-10-26
NO317882B1 true NO317882B1 (no) 2004-12-27

Family

ID=12760807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004279A NO317882B1 (no) 1998-02-27 2000-08-25 Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6610708B1 (no)
EP (1) EP1063230B1 (no)
KR (1) KR100567950B1 (no)
CN (1) CN100369896C (no)
AT (1) ATE238279T1 (no)
AU (1) AU737303B2 (no)
BR (1) BRPI9908319B8 (no)
CA (1) CA2322171C (no)
CZ (1) CZ300821B6 (no)
DE (1) DE69907166T2 (no)
DK (1) DK1063230T3 (no)
ES (1) ES2196772T3 (no)
HU (1) HU225741B1 (no)
ID (1) ID25589A (no)
IL (1) IL138068A (no)
MX (1) MXPA00008439A (no)
NO (1) NO317882B1 (no)
NZ (1) NZ506574A (no)
PL (1) PL200666B1 (no)
PT (1) PT1063230E (no)
RU (1) RU2203887C2 (no)
TR (1) TR200002505T2 (no)
WO (1) WO1999043648A1 (no)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051913A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company, Limited ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
EA200700117A1 (ru) 2004-06-24 2007-06-29 Инсайт Корпорейшн N-замещенные пиперидины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
JPWO2006126676A1 (ja) * 2005-05-27 2008-12-25 第一三共株式会社 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
AU2013257742A1 (en) 2012-05-07 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
CN104350041A (zh) 2012-05-07 2015-02-11 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经系统疾病的组合物和方法
WO2013168022A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
NZ701832A (en) 2012-05-23 2016-08-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
AU2013264896A1 (en) 2012-05-23 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9765020B2 (en) 2012-05-23 2017-09-19 Cellix Bio Private Limited Dichlorophenyl-imino compounds and compositions, and methods for the treatment of mucositis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
JP2015529218A (ja) 2012-09-08 2015-10-05 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法
MX2015008877A (es) * 2013-01-09 2015-12-07 Univ Michigan Conjugados de disulfuro mixto de compuestos de tienopiridina y sus usos.
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
NZ736131A (en) 2014-09-26 2019-04-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6679616B2 (ja) 2015-01-06 2020-04-22 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法
KR20200043521A (ko) 2015-04-30 2020-04-27 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 이들의 용도
CN106554369A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
US11642335B2 (en) * 2019-09-26 2023-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Chemical synthesis of clopidogrel active metabolites and disulfide conjugate prodrugs
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US555854A (en) * 1896-03-03 Brush-handle attachment
US3647796A (en) * 1968-12-23 1972-03-07 Parke Davis & Co Cyclicamino alkylaminothioacridine
FR2215948B1 (no) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
AU3351293A (en) * 1992-01-21 1993-08-03 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DK0621037T3 (da) 1993-04-23 2000-01-17 Hoechst Ag Pyridopyrimidindioner, fremgangsmåder til deres fremstilling samt deres anvendelse som lægemidler
EP0724436B1 (en) 1993-09-17 2004-01-07 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU225741B1 (en) 2007-07-30
BRPI9908319B1 (pt) 2012-01-10
EP1063230B1 (en) 2003-04-23
KR100567950B1 (ko) 2006-04-05
EP1063230A1 (en) 2000-12-27
NO20004279L (no) 2000-10-26
PL342573A1 (en) 2001-06-18
CA2322171A1 (en) 1999-09-02
RU2203887C2 (ru) 2003-05-10
AU2641399A (en) 1999-09-15
IL138068A (en) 2005-11-20
MXPA00008439A (es) 2002-04-24
BRPI9908319A (pt) 2000-11-07
PT1063230E (pt) 2003-07-31
HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
ES2196772T3 (es) 2003-12-16
CA2322171C (en) 2009-10-27
CN1298389A (zh) 2001-06-06
AU737303B2 (en) 2001-08-16
ATE238279T1 (de) 2003-05-15
HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
PL200666B1 (pl) 2009-01-30
CZ300821B6 (cs) 2009-08-19
BRPI9908319B8 (pt) 2021-07-06
US6610708B1 (en) 2003-08-26
KR20010041367A (ko) 2001-05-15
DK1063230T3 (da) 2003-07-14
ID25589A (id) 2000-10-19
WO1999043648A1 (fr) 1999-09-02
TR200002505T2 (tr) 2000-12-21
CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
NZ506574A (en) 2003-06-30
DE69907166T2 (de) 2004-02-05
EP1063230A4 (en) 2001-12-12
IL138068A0 (en) 2001-10-31
NO20004279D0 (no) 2000-08-25
CN100369896C (zh) 2008-02-20
DE69907166D1 (de) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317882B1 (no) Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament
EP0934928B1 (en) Cyclic amine derivatives
KR101344989B1 (ko) Ｐｐａｒ 작용제 활성을 갖는 유도체
PT2086939E (pt) Piridinacarboxamidas como inibidores de 11-beta-hsd1
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
NO781392L (no) Merkaptoalkylsylfonyl-prolin-derivater og beslektede forbindelser
CZ278492A3 (en) Tetrahydrothienopyridine derivatives, their furo and pyrrolo analogs and their preparation and use for inhibiting blood platelet aggregation
EP2404902A1 (en) Piperidine and pyrrolidine derivatives having npy y5 receptor antagonism
CA3101373A1 (en) 2,3-dihydro-1h-pyrrolizine-7-formamide derivative and application thereof
MXPA02010573A (es) 4-bencil-1-(2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil)-piperidin-3,4-diol.
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
EP2069301B1 (en) Process for the preparation of pleuromutilins
JP3856185B2 (ja) 環状アミノ化合物
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
US9221811B2 (en) Chromone derivative having osteogenesis promoting effect

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired