HU225741B1 - Cyclic amino compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Cyclic amino compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU225741B1
HU225741B1 HU0100950A HUP0100950A HU225741B1 HU 225741 B1 HU225741 B1 HU 225741B1 HU 0100950 A HU0100950 A HU 0100950A HU P0100950 A HUP0100950 A HU P0100950A HU 225741 B1 HU225741 B1 HU 225741B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
prco
meoco
pharmaceutically acceptable
cyclic amino
Prior art date
Application number
HU0100950A
Other languages
English (en)
Inventor
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Toshihiko Ikeda
Harou Iwabuchi
Yoshiaki Kuroki
Teruhiko Inoue
Ryo Iwamura
Nobuhiko Shibakawa
Original Assignee
Ube Industries
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries, Sankyo Co filed Critical Ube Industries
Publication of HUP0100950A2 publication Critical patent/HUP0100950A2/hu
Publication of HUP0100950A3 publication Critical patent/HUP0100950A3/hu
Publication of HU225741B1 publication Critical patent/HU225741B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

A találmány az (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira, továbbá ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
Az (I) általános képletben
R1 jelentése halogénatommal vagy alkil-, fluor-alkil-, alkoxi-, fluor-alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport:
R2 jelentése halogénatommal vagy alkoxi- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált alifás acilcsoport, halogénatommal vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, vagy pedig alkoxi-karbonil-csoport; és
R3 jelentése szubsztituált, 3-7 tagú telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrű része lehet, mimellett ez a gyűrűs aminocsoport szubsztituálva lehet -S-XR4 általános képletű csoporttal (ebben a csoportban R4 jelentése halogénatommal vagy alkil-, alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált alkilcsoport [ennek szubsztituense a következő csoportok valamelyike lehet: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1 általános képletű csoport (ebben a képletben A1 jelentése a-aminosavból leszármaztatható maradék) vagy -CO-A2 általános képletű csoport (ebben a képletben A2 jelentése α-aminosavból leszármaztatható maradék)] vagy cikloalkilcsoport, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport), továbbá ez a gyűrűs aminocsoport adott esetben további szubsztituensként
A leírás terjedelme 86 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 225 741 Β1 valamely =CR5R6 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve (ebben az általános képletben R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkil-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoilvagy dialkil-karbamoil-csoportot jelent).
Az (I) általános képletű vegyületek vérlemezkeaggregációt inhibitáló hatással rendelkeznek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények alkalmasak embólia, trombózis vagy érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére.
A találmány gyűrűs aminovegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, mely vegyületek mindegyikének kiváló vérlemezke-aggregációt inhibitáló hatása, illetve az arterioszklerózis, azaz érelmeszesedés kifejlődésével szemben mutatott gátlóhatása van, A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak embólia, trombózis vagy érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére, illetve amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány továbbá a találmány szerinti vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, mely készítmények alkalmasak embólia, trombózis vagy érelmeszesedés megelőzésére vagy kezelésére. Végül a találmány a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozik.
Vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyűrűs aminovegyületek ismeretesek például mint hidropiridinszármazékok a 4 051 141 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, a Sho 59-27895 számú japán közrebocsátási iratból (Kokai), amely megfelel a 99802 számú európai szabadalmi leírásnak, a Hei 6—41139 számú japán közrebocsátási iratból (Kokai), amely megfelel az 542 411 számú európai szabadalmi leírásnak, illetve a WO 98/08811 számú nemzetközi közrebocsátási iratból.
Gyűrűs aminovegyületek farmakológiai hatásának sok éven át történő tanulmányozása eredményeképpen felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő specifikus gyűrűs aminovegyületeknek kiváló vérlemezkeaggregáció-gátló hatása, illetve az érelmeszesedés kifejlődésével és előrehaladásával kapcsolatosan gátlóhatása, különösen vérlemezkeaggregáció-gátló hatása van, ezért ezek a vegyületek felhasználhatók embólia, trombózis és érelmeszesedés, különösen embólia vagy trombózis megelőzésére vagy kezelésére, különösen kezelésére.
A fentiek alapján a találmány gyűrűs aminovegyületekre és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, mely vegyületek mindegyikének kiváló vérlemezke-aggregációt inhibitáló hatása, illetve az arterioszklerózis, azaz érelmeszesedés kifejlődésével szemben mutatott gátlóhatása van. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek alkalmasak embólia, trombózis vagy érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére, illetve amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. A találmány továbbá a találmány szerinti vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazására vonatkozik, mely készítmények alkalmasak embólia, trombózis vagy érelmeszesedés megelőzésére vagy kezelésére. Végül a találmány a találmány szerinti vegyületek előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti gyűrűs aminovegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R1 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fluor-(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fluor-(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, cianovagy nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, vagy pedig az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; és
R3 jelentése szubsztituált, 3-7 tagú telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrű része lehet, mimellett ez a gyűrűs aminocsoport szubsztituálva lehet -S-XR4 általános képletű csoporttal (ebben a csoportban R4 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-,
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [ennek szubsztituense a következő csoportok valamelyike lehet: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1 általános képletű csoport (ebben a képletben A1 jelentése α-aminosavból leszármaztatható maradék) vagy -CO-A2 általános képletű csoport (ebben a képletben A2 jelentése α-aminosavból leszármaztatható maradék)] vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport}, továbbá ez a gyűrűs aminocsoport adott esetben további szubsztituensként valamely =CR5R6 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve (ebben az általános képletben R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxi-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilvagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó d i alki l-karba moil-csoportot jelent).
R1 fenti jelentésében a „hal” alatt például fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk, amelyek közül a
HU 225 741 Β1 fluor-, klór- és brómatom előnyös, míg a fluor- és klóratomok különösen előnyösek.
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport helyettesítőjeként szereplő „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot értjük, amelyek közül a metil- és etilcsoportok előnyösek, és a metilcsoport különösen előnyös.
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport helyettesítőjeként szereplő „fluor-(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, fluoratommal szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-fluor-propil-, 3-fluor-propil-, 2-fluor-butil-, 3-fluor-butil- és 4-fluor-butil-csoportot értjük. Ezek közül előnyösek a difluor-metil- és trifluor-metil-csoportok, a leginkább előnyös a trifluor-metil-csoport.
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport helyettesítőjeként az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú,
1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoportot értjük. Ezek közül a metoxi- és etoxicsoportok előnyösek, a metoxicsoport leginkább előnyös.
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport helyettesítőjeként a „fluor-(1-4 szénatomot tartalmazó )-alkoxi-csoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, fluoratommal szubsztituált, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportokat, például a fluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, 2-fluor-etoxi-, 2-fluor-propoxi-, 3fluor-propoxi-, 2-fluor-izopropoxi- és 4-fluor-butoxi-csoportot értjük. Ezek közül előnyös a difluor-metoxi- és trifluor-metoxi-csoport, a leginkább előnyös a trifluormetoxi-csoport.
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport szubsztituenseire előnyös példaképpen megemlíthetjük a halogénatomokat, továbbá a metil-, etil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, ciano- és nitrocsoportot. Ezek közül még inkább előnyös a fluor-, klór- vagy brómatom vagy trifluor-metil-, difluor-metoxi-, trifluor-metoxi-, ciano- és nitrocsoport. A leginkább előnyös a fluor- és klóratom. A szubsztituensek száma előnyösen 1, 2 vagy 3, még előnyösebben 1 vagy 2 és a leginkább előnyösen 1. A szubsztituens helyzete előnyösen 2- vagy 4-helyzet, a leginkább előnyös a 2-helyzet.
R2 jelentésében az adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport „alifás acil része egyenes vagy elágazó láncú, 1-8 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil- és oktanoilcsoport, vagy pedig a cikloalkilrészben 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, például ciklopropil-karbonil-, ciklobutil-karbonil-, ciklopentil-karbonil-, ciklohexil-karbonilés cikloheptil-karbonil-csoport lehet. Ezek közül előnyösek a 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportok, illetve a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoportok. Még inkább előnyös az acetil-, propionil-, izobutiril-, ciklopropil-karbonil- és ciklobutil-karbonil-csoport; még ezeknél is előnyösebb a propionil- és ciklopropil-karbonil-csoport; és a leginkább előnyös a ciklopropil-karbonil-csoport.
Az alifás acilcsoport szubsztituenseként szolgáló „halogénatom” és „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések jelentése azonos, mint R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport megfelelő szubsztituensek Az alifás acilcsoport szubsztituenseire előnyös példaként megemlíthetjük a fluor- vagy klóratomot, vagy metoxi-, etoxi- vagy cianocsoportot. Még inkább előnyös a fluor- és klóratom, a leginkább előnyös a fluoratom. A szubsztituensek száma előnyösen 1, 2 vagy 3, még inkább előnyösen 1 vagy 2 és a leginkább előnyösen 1.
A „szubsztituált alifás acilcsoport kifejezésre előnyös példaként említhetjük a következő csoportokat: fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil-, 3-fluor-propionil-,
3- klór-propionil-, 3-bróm-propionil-, 3-jód-propionil-,
4- fluor-butiril-, 4-klór-butiril-, 5-fluor-valeril-, metoxi-acetil-, 3-metoxi-propionil-, 4-metoxi-butiril-, 5-metoxi-valeril-, etoxi-acetil-, 3-etoxi-propionil-, 4-etoxi-butiril-, 5-etoxi-valeril-, ciano-acetil-, 3-ciano-propionil-, 4-ciano-butiril-, 5-ciano-valeril-, 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil-, 2-bróm-ciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klór-ciklobutil-karbonil-, 2-fluor-ciklopentil-karbonil-, 2-klór-ciklopentil-karbonil-, 2-fluor-ciklohexil-karbonil-, 2-klór-ciklohexil-karbonil-, 2-metoχί-ciklopropil-karbonil-, 2-metoxi-ciklobutil-karbonil-,
2-metoxi-ciklopentil-karbonil-, 2-metoxi-ciklohexil-karbonil-, 2-etoxi-ciklopropil-karbonil-, 2-etoxi-ciklobutil-karbonil-, 2-etoxi-ciklopentil-karbonil-, 2-etoxi-ciklohexil-karbonil-, 2-ciano-ciklopropil-karbonil-, 2-ciano-ciklobutil-karbonil-, 2-ciano-ciklopentil-karbonil- és
2-ciano-ciklohexil-karbonil-csoport.
Ezek közül a csoportok közül előnyösek a következőkben felsorolt csoportok: fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, 3-fluor-propionil-, 3-klór-propionil-, metoxi-acetil-, 3-metoxi-propionil-, etoxi-acetil-, ciano-acetil-, 3-ciano-propionil-, 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2,2-difluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil-, 2-fluor-ciklobutil-karbonil-, 2-klór-ciklobutil-karbonil-,
2- fluor-ciklopentil-karbonil-, 2-fluor-ciklohexil-karbonil-,
2-metoxi-ciklopropil-karbonil-, 2-etoxi-ciklopropil-karbonil- és 2-ciano-ciklopropil-karbonil-csoport.
Még inkább előnyösek a következőkben felsorolt csoportok: fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, 3-fluor-propionil-, 2-fluor-ciklopropil-karbonil-, 2-klór-ciklopropil-karbonil- és 2-fluor-ciklobutilkarbonil-csoport.
A leginkább előnyösek a következő csoportok: fluor-acetil-, difluor-acetil-, trifluor-acetil-, 3-fluor-propionil- és 2-fluor-ciklopropil-karbonil-csoport.
R2 jelentésében a szubsztituált benzoilcsoport szubsztituenseiként szereplő „halogénatom”, „1-4 szén3
HU 225 741 Β1 atomot tartalmazó alkilcsoport” és „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport” kifejezések alatt ugyanazokat a kifejezéseket értjük, mint amelyeket R1 korábban megadott jelentésében a „szubsztituált fenilcsoport” szubsztituenseiként definiáltunk. Az ilyen szubsztituensekre előnyös példaként megemlíthetjük a fluor- és klóratomot, illetve a metil-, etil-, metoxi- és etoxiesoportot. Ezek közül előnyösebb a fluor- és klóratom, a leginkább előnyös a fluoratom. A szubsztituensek száma előnyösen 1, 2 vagy 3, még előnyösebben 1 és 2, a leginkább előnyösen 1.
R2 jelentésében az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportra példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoportot. Ezek közül előnyösebb a metoxi-karbonil- és etoxi-karbonil-csoport, a leginkább előnyös a metoxi-karbonil-csoport.
R3 jelentésében a „szubsztituált, 3-7 tagú, telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrű része lehet” kifejezés „telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrű része lehet” megnevezésű része összesen 2-8 szénatomot egy vagy több gyűrűben tartalmazó telített gyűrűs aminocsoport, amely - miként említettük - adott esetben egy kondenzált gyűrű része lehet, és amely tartalmazhat egy további oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: 1-aziridinil-, 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 2H-hexahidroazepin-1-il-, 7-aza-biciklo[3.1.1]heptán-7-il-, 8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-il-, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-9-il-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil- és 4-piperazinilcsoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösek a következők: 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 7-aza-biciklo[3.1.1]heptán-7-il-, 8-aza-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-il-, 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-9-il-, 4-morfolinil- és 4-tiomorfolinilcsoport. Még inkább előnyösek a következő csoportok: 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinil-, 8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il- és 9-aza-biciklo[3.3.1]nonán-9-il-csoportok. Még ezeknél is előnyösebb az 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil-, 1-piperidinilés 8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-il-csoport. A leginkább előnyös az 1-azetidinil-, 1-pirrolidinil- és 1 -piperidinilcsoport. Ez a csoport a gyűrűbeli nitrogénatomon át kapcsolódik a szomszédos szénatomhoz, azaz ahhoz a szénatomhoz, amelyhez R1 és R2 kapcsolódik.
A „szubsztituált 3-7 tagú telített gyűrűs aminocsoport, amely ciklokondenzált lehet” kifejezésre előnyös példaként megemlíthetjük R3 jelentésében a következő csoportokat: 3-(—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3-(-S-X-R4)1 -pirrolidinil-, 3- vagy 4-(-S-X-R4)-1-piperidinil-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil- és 8-aza-3(-S-X-R4)-biciklo[3.2.1]oktán-8-il-csoport. Ezek közül leginkább előnyösek a következő csoportok:
3- (-S-X-R4)-1 -azetidiniI-, 3-(-S-X-R4)-1 -pirrolidinil-,
4- (-S-X-R4)-1-piperidinil- és 4-(-S-X-R4)-3(=CR5R®)-1 -piperidinil-csoport.
R4 jelentésében a „szubsztituált fenilcsoport” szubsztituenseként szolgáló „halogénatom”, „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport kifejezések alatt ugyanazokat a kifejezéseket értjük, mint amelyeket R1 korábban megadott jelentése kapcsán ismertettünk. R4 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport szubsztituenseire előnyös példaként említhetünk halogénatomokat, továbbá a metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, nitro- és cianocsoportot. Ezek közül előnyösebbek a fluor-, klór- és brómatom, illetve a metil-, metoxi-, nitro- és cianocsoport. A leginkább előnyös a fluor- és klóratom, illetve a metil-, metoxi- és nitrocsoport. A szubsztituensek száma előnyösen 1, 2 vagy 3, még előnyösebben 1 vagy 2 és a leginkább előnyösen 1 lehet.
R4 jelentésében az „adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportrésze magában foglal olyan 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, amelyek jelentése R1 jelentésénél a „szubsztituált fenilcsoport” szubsztituenseként került definiálásra, vagy pedig pentil-, izopentil-, 2-metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetilbutil- és 2-etil-butil-csoport lehet. Ezek közül előnyösek az egyenes szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentilvagy hexilcsoport. Még előnyösebbek az egyenes szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, a leginkább előnyös a metil-, etil- vagy propilcsoport.
R4 jelentésében a „szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” szubsztituenseként szereplő, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok azonosak az R2 jelentésénél említettekkel, előnyös a metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
Az -NH-A1 általános képletű csoportban A1 jelentésében az „α-aminosavból leszármaztatható maradék kifejezés alatt olyan maradékokat értünk, amelyek egy α-aminosav karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolítása útján képezhetők. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a glicil-, alanil-, valinil-, leucinil-, fenil-glicil-, fenil-alanil-, α-aszpartil-, β-aszpartil-, α-glutamil- és γ-glutamilcsoportot. Ezek közül előnyös a glicil-, alanil-, β-aszpartil- és γ-glutamilcsoport. Még előnyösebbek a glicil- és γ-glutamilcsoportok, a leginkább előnyös a γ-glutamilcsoport.
A -CO-A2 általános képletű csoportban A2 jelentésében az „α-aminosavból leszármaztatható maradék” kifejezés alatt egy α-aminosav aminocsoportjából egy hidrogénatom eltávolítása útján kapott csoportokat értünk. Ilyen csoportként megemlíthetjük a glicino-, alanino-, valino, leucino-, fenil-glicino-, fenil-alanino-, aszparto- és glutamocsoportokat. Ezek közül előnyösek a glicino-, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- és fenil-alanino-csoportok, még előnyösebbek a glicino-, alanino- és valinocsoportok, és a leginkább előnyös a glicinocsoport.
R4 jelentésében a szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport szubsztituenseire előnyös példa4
HU 225 741 Β1 ként említhetjük az aminocsoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportokat, az -NH-A1a általános képletű csoportokat (ebben a képletben A1a jelentése glicil-, alanil-, β-aszpartil- vagy γ-glutamilcsoport) és a -CO-A2a általános képletű csoportokat (ebben a képletben A2a jelentése glicino-, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- vagy fenil-alanino-csoport).
Az előző bekezdésben említett csoportok közül előnyösebbek a következő csoportok: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1b általános képletű csoportok (ebben a képletben A1b jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2b általános képletű csoportok (ebben a képletben A2b jelentése glicino, alanino- vagy valinocsoport).
Az előző bekezdésben említett csoportok közül még inkább előnyösek a következő csoportok: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoportok (ebben a képletben A1c jelentése γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoportok (ebben a képletben A2c jelentése glicinocsoport).
A leginkább előnyösek a következő csoportok: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoportok (ebben a képletben A1c jelentése a korábban megadott) és -CO-A2c általános képletű csoportok (ebben a képletben A2c jelentése a korábban megadott).
R4 definíciójában a szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok szubsztituenseinek száma előnyösen 1 vagy 2. Ha a szubsztituensek száma 2, akkor az aminocsoport, a hidroxilcsoport vagy az -NH-A1 általános képletű csoport előnyösen ugyanahhoz a szénatomhoz kapcsolódik, amelyhez a karboxilcsoport vagy a -CO-A2 általános képletű csoport.
R4 jelentésében a 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoportot. Ezek közül előnyös a ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport, a leginkább előnyös a ciklopentil- és ciklohexilcsoport.
R5 és R6 jelentésében az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentése azonos R1 jelentésében a „szubsztituált fenilcsoport” megfelelő szubsztituensével.
R5 és R6 jelentésében az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, butil-karbamoil-, izobutil-karbamoil-, szek-butil-karbamoil- és terc-butil-karbamoil-csoport. Ezek közül előnyös a metil-karbamoil- és etil-karbamoil-csoport, a leginkább előnyös a metil-karbamoil-csoport.
R5 és R6 jelentésében az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: N,N-dimetil-karbamoil-, N-etil-N-metil-karbamoil-, N,N-dietil-karbamoil-, Ν,Ν-dipropil-karbamoil-, N,N-diizopropil-karbamoil-, Ν,Ν-dibutil-karbamoil-, N,N-diizobutil-karbamoil-, N,N-di(szek-butil)-karbamoil- és N,Ndi(terc-butil)-karbamoil-csoport. Ezek közül előnyös az
Ν,Ν-dimetil-karbamoil- és N,N-dietil-karbamoil-csoport, a leginkább előnyös az N,N-dimetil-karbamoil-csoport.
R5 és R6 jelentésében az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport azonos az R2 jelentésében megadott ugyanilyen csoporttal.
A =CR5R6 általános képletű csoportban R5 és R6 előnyösen azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy metil-, etil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil- vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot jelent. Még előnyösebb, ha R5 jelentése hidrogénatom, míg R6 jelentése hidrogénatom vagy metil-, karboxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, karbamoil-, metil-karbamoil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoilcsoport. A leginkább előnyös, ha R5 jelentése hidrogénatom, míg R6 jelentése karboxi-, metoxi-karbonilvagy etoxi-karbonil-csoport.
X előnyösen kénatomot vagy szulfonilcsoportot jelent.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek esetén az a szénatom, amelyhez R1 kapcsolódik, aszimmetrikus szénatom. Ezért a találmány szerinti vegyületek ennek a szénatomnak a vonatkozásában optikai izomerek formájában lehetnek. Ezek az izomerek, illetve izomerelegyek értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ha az (I) általános képletű vegyületek esetén a molekula kettős kötést tartalmaz és/vagy egy cikloalkilcsoport vagy egy gyűrűs aminocsoport 2 szubsztituenst hordoz, akkor cisz, transz geometriai izoméria léphet fel, illetve a találmány szerinti vegyületek ilyen geometriai izomerek formájában lehetnek. Ezeket az izomereket és izomerelegyeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek R5 vagy R6 helyettesítőként egy karboxilcsoportot hordoznak, akkor egyszerűen átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sóikká egy bázissal végzett kezelés útján. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk fémsókat, így például alkálifémsókat, például nátriumsókat, káliumsókat és lítiumsókat; alkáliföldfémsókat, például kalciumsókat és magnéziumsókat; továbbá alumíniumsókat, vassókat, cinksókat, rézsókat, nikkelsókat és kobaltsókat; és aminsókat, így például szervetlen sókat, például ammóniumsókat, illetve szerves sókat, például terc-oktil-aminnal, dibenzil-aminnal, morfolinnal, glükózaminnal, fenil-glicin-alkil-észterekkel, etilén-diaminnal, N-metil-glükaminnal, guanidinnel, dietil-aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, klór-prokainnal, prokainnal, dietanol-aminnal, N-benzil-fenetil-aminnal, piperazinnal, tetrametil-ammónium-ionnal és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal képzett sókat. A felsorolt sók közül előnyösek az alkálifémsók, különösen előnyös a nátrium- vagy káliumsó.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható sókká alakíthatók egy savval végzett kezelés útján. Az ilyen sókra példakép5
HU 225 741 Β1 pen megemlíthetünk szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, vajsavval, benzoesawal, oxálsavval, malonsawal, borostyánkősavval, maleinsawal, fumársawal, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, benzolszulfonsawal és p-toluolszulfonsawal képzett sókat. A felsorolt sók közül előnyösek a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, oxalátok, szukcinátok, fumarátok és metánszulfonátok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik mindegyike hidrátokat képezhet, ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következőkben felsoroltak előnyösek:
(1) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, metoxicsoport, etoxicsoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport).
(2) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport).
(3) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom vagy klóratom).
(4) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentésében a fenilcsoport egy-három szubsztituenssel helyettesített.
(5) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentésében a fenilcsoport egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített.
(6) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentésében a fenilcsoport 2- vagy 4-helyzetben szubsztituált.
(7) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése adott esetben helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom, klóratom, metoxicsoport, etoxicsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített benzoilcsoport (a helyettesítő fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport) vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
(8) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése adott esetben helyettesített 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom vagy klóratom), benzoilcsoport vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
(9) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése adott esetben helyettesített acetil-, propionil-, izobutiril-, ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom), metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport.
(10) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
(11) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R3 jelentése
3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3-(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-,
3- vagy 4-(-S-X-R4)-1 -piperidinil-, 4-(-S-X-R4)-3(=CR5R6)-1-piperidinil- vagy 8-aza-3-(-S-X-R4)-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-il-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, nitrocsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1a általános képletű csoport (a képletben A1a jelentése glicil-, alanil-, β-aszpartil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2a általános képletű csoport (a képletben A2a jelentése glicino-, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- vagy fenil-alanino-csoport)], ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-csoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(12) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R3 jelentése
3- (-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3-(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-,
4- (-S-X-R4)-1-piperidinil- vagy 4-(-S-X-R4)-3(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport, nitrocsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1b általános képletű csoport (a képletben A1b jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2b általános képletű csoport (a képletben A2b jelentése glicino-, alanino- vagy valinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, kar6
HU 225 741 Β1 boxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot, etil-karbamoil-csoportot, N,N-dimetil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(13) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R3 jelentése
3- (—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3-(—S—X—R4)-1 -pirrolidinil-,
4- (-S-X-R4)-1-piperidinil- vagy 4-(-S-X-R4)-3(=CR5R6)-1 -piperid i ni l-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy nitrocsoport), adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 hidrogénatomot, metilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(14) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R3 jelentése
3- (-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3-(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-,
4- (—S—X—R4)-1-piperidinil- vagy 4-(-S-X-R4)-3(=CR5R6)-1 -piperidinil-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy nitrocsoport), adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport.
Ami R1 helyettesítőt illeti, a fentiekben felsorolt vegyületek előnyös jellege (1)-(3) és (4)-(6) sorrendjében nő; ami R2 helyettesítőt illeti, a fentiekben felsorolt vegyületek előnyös jellege (7)-(10) sorrendjében nő; és ami R3 helyettesítőt illeti, a fentiekben felsorolt vegyületek előnyös jellege (11 )-(14) sorrendjében nő.
Az (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületekre vagy gyógyászatilag elfogadható sóikra vagy az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetjük az (1)-(3), (4)-(6), (7)-(10) és (11)-(14) csoportokból megválasztott 2-4 szubsztituens definíció tetszőleges kombinációját. A következőkben említett vegyületek ilyen előnyös kombinációk:
(15) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, difluormetil-csoport, trifluor-metil-csoport, metoxicsoport, etoxicsoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport szubsztituenseinek száma egy-három, és
R2 jelentése adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom, klóratom, metoxicsoport, etoxicsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített benzoilcsoport (a helyettesítő fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport vagy etoxicsoport) vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
(16) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport szubsztituenseinek száma egy vagy kettő, és
R2 jelentése adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom vagy klóratom), benzoilcsoport vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
(17) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport vagy nitrocsoport),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport a 2vagy 4-helyzetben helyettesített,
R2 jelentése adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom vagy klóratom), benzoilcsoport vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és
R3 jelentése 3-(—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 3- vagy 4-(-S-X-R4)-1-piperidinil-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil- vagy 8-aza-3-(-S-X-R4)-biciklo[3.2.1]oktán-8-il-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, nitrocsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1a általános képletű cso7
HU 225 741 Β1 port (a képletben A1a jelentése glicil-, alanil-, β-aszpartil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2a általános képletű csoport (a képletben A2a jelentése glicino-, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- vagy fenil-alanino-csoport)], ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-csoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(18) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom vagy klóratom),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport a 2vagy 4-helyzetben helyettesített,
R2 jelentése adott esetben helyettesített acetil-, propionil-, izobutiril-, ciklopropil-karbonil- vagy ciklobutil-karbonil-csoport (a helyettesítő fluoratom), metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonil-csoport, és
R3 jelentése 3-(—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1 -pi perid in il-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport, nitrocsoport vagy cianocsoport), adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1b általános képletű csoport (a képletben A1b jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2b általános képletű csoport (a képletben A2b jelentése glicino-, alanino- vagy valinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot, etil-karbamoil-csoportot, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(19) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom vagy klóratom),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport a 2vagy 4-helyzetben helyettesített,
R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és
R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy nitrocsoport), adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben Árjelentése glicinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 hidrogénatomot, metilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
(20) (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
R1 jelentése szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom vagy klóratom),
R1 jelentésében a szubsztituált fenilcsoport a 2vagy 4-helyzetben helyettesített,
R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és
R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(—S—X—R4)-1 -pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1 -piperidinil-csoport,
R4 jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport (a szubsztituens fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy nitrocsoport), adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport [a helyettesítő aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport)], ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom,
R6 karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, és
X jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport.
A fentiekben ismertetett csoportokba tartozó vegyületek előnyös jellege a (15)-(20) sorrendben nő.
A találmány szerinti vegyületekre jellegzetesen példaképpen a következő táblázatban felsoroltakat említhetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a vegyületekre korlátoznánk.
A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
Alá: alanilcsoport
Asp: aszpartilcsoport
Bu: butilcsoport c-Bu: ciklobutilcsoport Et: etilcsoport
Glu: glutamilcsoport gly: glicinocsoport
Gly: glicilcsoport Hx: hexilcsoport
HU 225 741 Β1
c-Hx: ciklohexilcsoport c-Pn: ciklopentilcsoport
Me: metilcsoport Pr: propilcsoport
Ph: fenilcsoport c-Pr: ciklopropilcsoport
Pn: pentilcsoport Prop: propionilcsoport
1. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek
Vegy. sorsz. R1 Rz -S-X-R4
1-1. 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-2. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-3. 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-4. 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-5. 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-6. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-7. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-8. 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-9. 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-10. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-11. 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-12. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-13. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-14. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-15. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-16. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-17, 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-18. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-19. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-20. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-21. 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-22. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-23. 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-24. 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-25. 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-26. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-27. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-28. 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-29. 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-30. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-31. 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-32. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-33. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-CI-Ph)
1-34. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-CI-Ph)
1-35. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-CI-Ph)
1-36. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-CI-Ph)
1-37. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-CI-Ph)
1-38. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-CI-Ph)
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-39. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph)
1-40. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph)
1-41. 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-42. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-43. 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-44. 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-45. 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-46. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-47. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-48. 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-49. 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-50. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-51. 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-52. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-53. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-54. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-55. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-56. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-57. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-58. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-59. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-60. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-61. 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-62. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-63. 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-64. 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-65. 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-66. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-67. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-68. 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-69. 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-70. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-71. 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-72. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-73. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-74. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-75. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-76. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-77. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-78. 2-CI-Ph C-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-79. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-80. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-81. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-82. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph
1-83. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph
1-84. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph
1-85. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-86. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-87. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Ph
1-88. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-89. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-90. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Ph
1-91. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-92. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-93. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-94. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-95. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-96. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-97. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-98. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-99. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-100. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
1-101. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-102. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-103. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-104. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-105. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-106. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NOz-Ph)
1-107. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-NOz-Ph)
1-108. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NOz-Ph)
1-109. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO2-Ph)
1-110. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(2-NOz-Ph)
1-111. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SOz-(2-CI-Ph)
1-112. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-CI-Ph)
1-113. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SOz-(2-CI-Ph)
1-114. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SOz-(2-CI-Ph)
1-115. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-CI-Ph)
1-116. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-CI-Ph)
1-117. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-CI-Ph)
1-118. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-CI-Ph)
1-119. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-CI-Ph)
1-120. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(2-CI-Ph)
1-121. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SOz-(2-F-Ph)
1-122. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-F-Ph)
1-123. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SOz-(2-F-Ph)
1-124. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-F-Ph)
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-125. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-126. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-127. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-128. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-129. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-130. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-131. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-132. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-133. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-134. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-135. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-136. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-137. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-138. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-139. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-140. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-141. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me
1-142. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me
1-143. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me
1-144. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me
1-145. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-Me
1-146. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Me
1-147. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Me
1-148. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Me
1-149. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me
1-150. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Me
1-151. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et
1-152. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et
1-153. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et
1-154. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et
1-155. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et
1-156. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et
1-157. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Et
1-158. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Et
1-159. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et
1-160. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Et
1-161. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr
1-162. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr
1-163. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr
1-164. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr
1-165. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr
1-166. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr
1-167. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Pr
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-168. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr
1-169. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr
1-170. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Pr
1-171. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2 Bu
1-172. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Bu
1-173. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Bu
1-174. 2-CI-Ph MeOCO 4-S“SO2Bu
1-175. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu
1-176. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu
1-177. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Bu
1-178. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu
1-179. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu
1-180. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Bu
1-181. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn
1-182. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn
1-183. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Pn
1-184. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Pn
1-185. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Pn
1-186. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Pn
1-187. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-c-Pn
1-188. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Pn
1-189. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Pn
1-190. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-c-Pn
1-191. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx
1-192. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx
1-193. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Hx
1-194. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Hx
1-195. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx
1-196. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx
1-197. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-c-Hx
1-198. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
1-199. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
1-200. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-c-Hx
1-201. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-CH2COOH
1-202. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2COOEt
1-203. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2COOH
1-204. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2COOEt
1-205. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3COOH
1-206. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOH
1-207. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3COOH
1-208. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOH
1-209. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-210. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-211. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-212. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe
1-213. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-214. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOEt
1-215. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-216. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOEt
1-217. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3OH
1-218. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2OH
1-219. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3OH
1-220. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2OH
1-221. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3NH2
1-222. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NH2
1-223. 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3NH2
1-224. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NH2
1-225. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHGIy
1-226. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHAIa
1-227. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NHGIy
1-228. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NHAIa
1-229. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NH-6-Asp
1-230. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHGIu
1-231. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
1-232. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NHGIu
1-233. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-234. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-235. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-236. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-237. 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-238. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-239. 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-240. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-241. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-242. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-243. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-244. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-245. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
1-246. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
1-247. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
1-248. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
1-249. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-250. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-251. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-252. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-253. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-254. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
1-255. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
1-256. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
1-257. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-258. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-259. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-260. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-261. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
1-262. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
1-263. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
1-264. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
1-265. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-266. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-267. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-268. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-269. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-270. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-271. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-272. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-273. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
1-274. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
1-275. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
1-276. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
1-277. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
1-278. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
1-279. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
1-280. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
1-281. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-282. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-283. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-284. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
1-285. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-286. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-287. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-288. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
1-289. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
1-290. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
1-291. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
1-292. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
1-293. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
1-294. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
1-295. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
1-296. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-297. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-298. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-299. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-300. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
1-301. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
1-302. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
1-303. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
1-304. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
1-305. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
1-306. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
1-307. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
1-308. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
1-309. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
1-310. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
1-311. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
1-312. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
1-313. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
1-314. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
1-315. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
1-316. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
1-317. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
1-318. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-C-Hx
1-319. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
1-320. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
1-321. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
1-322. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
1-323. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
1-324. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
1-325. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
1-326. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
1-327. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
1-328. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
1-329. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-330. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
1-331. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-332. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
1-333. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-334. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
1-335. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-336. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
1-337. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
1-338. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
1-339. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-340. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
1-341. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
1-342. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
1-343. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
1-344. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
1-345. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
1-346. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
1-347. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
1-348. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
1-349. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
1-350. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
1-351. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-8-Asp
1-352. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
1-353. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-354. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-355. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-356. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-357. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-358. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-359. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-360. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-361. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-362. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-363. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-364. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-365. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-366. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-367. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
1-368. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
1-369. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-370. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-371. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-372. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
1-373. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
1-374. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
1-375. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
1-376. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
1-377. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-378. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-F-Ph)
1-379. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-380. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-381. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
1-382. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-383. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
1-384. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
1-385. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-386. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-387. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-388. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-389. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-390. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-391. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-392. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-393. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Ph
1-394. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Ph
1-395. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOz-Ph
1-396. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-Ph
1-397. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
1-398. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
1-399. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
1-400. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
1-401. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-NOz-Ph)
1-402. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(4-NOz-Ph)
1-403. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NOz-Ph)
1-404. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NOz-Ph)
1-405. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-NOz-Ph)
1-406. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-NOz-Ph)
1-407. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NOz-Ph)
1-408. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NOz-Ph)
1-409. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
1-410. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
1-411. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-CI-Ph)
1-412. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-CI-Ph)
1-413. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
1-414. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
1-415. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
1-416. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
1-417. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2,4-diNOz-Ph)
1-418. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2,4-diNOz-Ph)
1-419. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNOz-Ph)
1-420. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNOz-Ph)
1-421. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Me
1-422. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-Me
1-423. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
1-424. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
1-425. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Et
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-426. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-Et
1-427. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
1-428. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
1-429. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Pr
1-430. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
1-431. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
1-432. 2-F-Ph C-PrCO 2-S-SO2-Bu
1-433. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
1-434. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
1-435. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
1-436. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
1-437. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
1-438. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
1-439. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
1-440. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
1-441. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
1-442. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
1-443. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CHzCOOH
1-444. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
1-445. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
1-446. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-447. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
1-448. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-449. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-450. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
1-451. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-452. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
1-453. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-454. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-455. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-456. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-457. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(CH2)3OH
1-458. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
1-459. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
1-460. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)zOH
1-461. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NHz
1-462. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHz
1-463. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NHz
1-464. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)zNH2
1-465. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
1-466. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
1-467. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
1-468. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
HU 225 741 Β1
1. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
1-469. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-6-Asp
1-470. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
1-471. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
1-472. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
1-473. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-474. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-475. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-476. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-477. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-478. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-479. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
1-480. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2. táblázat (I-2) általános képletű vegyületek
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-1. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-2. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-3. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-4. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-5. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-Me-Ph)
2-6. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-7. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-8. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-9. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-10. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-11. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-12. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-13. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-14. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-15. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-16. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-17. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-18. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-19. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-20. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-21. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-22. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-23. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-24. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-25. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-26. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-27. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-28. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-29. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-30. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-31. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-32. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-33. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
2-34. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
2-35. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
2-36. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
2-37. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
2-38 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
2-39. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
2-40. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
2-41. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-42. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-43. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-44. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-45. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-46. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-47. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-48. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-49. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-50. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-51. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-52. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-53. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-54. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-55. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-56. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-57. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-58. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-59. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-60. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-61. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-62. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-63. 2-NOz-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-64. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-65. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-66. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-67. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-68. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-69. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-70. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-71. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-72. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-73. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-74. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-75. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-76. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-77. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-78. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-79. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-80. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-81. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
2-82. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
2-83. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
2-84. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
2-85. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-86. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-87. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
2-88. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
2-89. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
2-90. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
2-91. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-92. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-93. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-94. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-95. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-96. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-97. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-98. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-99. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-100. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-101. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-102. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-103. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-104. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-105. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-106. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-107. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-108. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-109. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-110. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-111. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
2-112. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-113. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
2-114. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
2-115. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
2-116. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
2-117. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
2-118. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
2-119. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
2-120. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
2-121. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-122. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-123. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-124. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-125. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-126. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-127. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-128. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-129. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-130. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-131. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-132. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-133. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-134. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-135. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-136. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-137. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-138. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-139. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-140. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-141. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
2-142. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
2-143. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
2-144. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
2-145. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-146. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-147. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Me
2-148. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-149. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-150. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Me
2-151. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
2-152. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
2-153. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
2-154. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
2-155. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-156. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
2-157. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
2-158. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-159. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-160. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Et
2-161. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
2-162. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
2-163. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
2-164. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
2-165. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
2-166. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
2-167. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr
2-168. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-169. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-170. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Pr
2-171. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
2-172. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
2-173. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
2-174. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
2-175. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
2-176. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
2-177. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu
2-178. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-179. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-180. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Bu
2-181. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
2-182. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
2-183. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
2-184. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
2-185. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
2-186. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
2-187. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn
2-188. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-189. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-190. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn
2-191. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
2-192. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-C-Hx
2-193. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
2-194. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
2-195. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-196. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-197. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx
2-198. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-199. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
2-200. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
2-201. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
2-202. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
2-203. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
2-204. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
2-205. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
2-206. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-207. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
2-208. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-209. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-210. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-211. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-212. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-213. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-214. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-215. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-216. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-217. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-218. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-219. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-220. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-221. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-222. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
2-223. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-224. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
2-225. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
2-226. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
2-227. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
2-228. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
2-229. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
2-230. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
2-231. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
2-232. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
2-233. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-234. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-235. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-236. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-237. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-238. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-239. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-240. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-241. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-242. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-243. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-244. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-245. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-246. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-247. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
2-248. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
2-249. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-250. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-251. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-252. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-253. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
2-254. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
2-255. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
2-256. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
2-257. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-258. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-259. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-260. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-261. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-262. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-263. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
2-264. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
2-265. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-266. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-267. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-268. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-269. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-270. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-271. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-272. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-273. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-274. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-275. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-276. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-277. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
2-278. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
2-279. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
2-280. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
2-281. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-282. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-283. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-284. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-285. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-286. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-287. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-288. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
2-289. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-CI-Ph)
2-290. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-CI-Ph)
2-291. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-CI-Ph)
2-292. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-CI-Ph)
2-293. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
2-294. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOr(2-F-Ph)
2-295. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
2-296. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
2-297. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2,4-diNO2-Ph)
2-298. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
2-299. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-300. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-301. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
2-302. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Me
2-303. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
2-304. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
2-305. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
2-306. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
2-307. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
2-308. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
2-309. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
2-310. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
2-311. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
2-312. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
2-313. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
2-314. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
2-315. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
2-316. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
2-317. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
2-318. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
2-319. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
2-320. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
2-321. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-322. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
2-323. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-324. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
2-325. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
2-326. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-327. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
HU 225 741 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
2-328. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-329. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-330. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
2-331. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-332. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
2-333. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-334. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-335. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-336. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-337. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
2-338. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
2-339. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
2-340. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
2-341. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-342. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-343. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-344. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-345. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
2-346. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
2-347. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
2-348. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
2-349. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
2-350. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
2-351. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-fi-Asp
2-352. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CHz)2NHGIu
2-353. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-354. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-355. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-356. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-357. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-358. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-359. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-360. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3. táblázat (I-3) általános képletű vegyületek
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 I
3-1. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-2. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-3. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-4. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-5. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-6. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-7. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-8. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-9. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-10. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-11. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-12. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-13. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-14. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-15. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-16. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-17. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-18. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-19. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-20. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-21. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-22. 2-CI-Ph C-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-23. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-24. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-25. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-26. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-27. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-28. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-29. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-30. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-31. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-32. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-33. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
3-34. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
3-35. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
3-36. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
3-37. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
3-38. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
3-39. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
3-40. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
3-41. 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-42. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-43. 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-44. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-45. 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-46. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-47. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-48. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-49. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SOz-(4-F-Ph)
3-50. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOz-(4-F-Ph)
3-51. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SOz-(4-F-Ph)
3-52. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SOz-(4-F-Ph)
3-53. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-54. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-55. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-56. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-57. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-58. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-59. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-60. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-61. 2-F-Ph Prop 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-62. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-63. 2-NOz-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-64. 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(2-MeO-Ph)
3-65. 2-CFj-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-66. 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-67. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-68. 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-69. 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-70. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-71. 2-F-Ph EtOCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-72. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-73. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-74. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-75. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-76. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-77. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-78. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-79. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-80. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-81. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SOz-Ph
3-82. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-Ph
3-83. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOz-Ph
3-84. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SOz-Ph
3-85. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
3-86. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
3-87. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
3-88. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-89. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-90. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
3-91. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-NOz-Ph)
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-92. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-93. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-94. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-95. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-96. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-97. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-98. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-99. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-100. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-101. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-102. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-103. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-104. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-105. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NOz-Ph)
3-106. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NOz-Ph)
3-107. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
3-108. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
3-109. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
3-110. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NOz-Ph)
3-111. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(2-CI-Ph)
3-112. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(2-CI-Ph)
3-113. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
3-114. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
3-115. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
3-116. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
3-117. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
3-118. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
3-119. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
3-120. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
3-121. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(2-F-Ph)
3-122. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-123. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-124. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SOz-(2-F-Ph)
3-125. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-126. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-127. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-128. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-129. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-130. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-131. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
3-132. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
3-133. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
3-134. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-135. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
3-136. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
3-137. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
3-138. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
3-139. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
3-140. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
3-141. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
3-142. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
3-143. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
3-144. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
3-145. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
3-146. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
3-147. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Me
3-148. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
3-149. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
3-150. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Me
3-151. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
3-152. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
3-153. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
3-154. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
3-155. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-156. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-157. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
3-158. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
3-159. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
3-160. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Et
3-161. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
3-162. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
3-163. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
3-164. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
3-165. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
3-166. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
3-167. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr
3-168. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
3-169. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
3-170. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Pr
3-171. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
3-172. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
3-173. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
3-174. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
3-175. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
3-176. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
3-177. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-178. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
3-179. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
3-180. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Bu
3-181. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
3-182. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
3-183. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOj-c-Pn
3-184. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
3-185. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
3-186. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
3-187. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn
3-188. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
3-189. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
3-190. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn
3-191. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
3-192. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
3-193. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
3-194. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-C-Hx
3-195. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
3-196. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
3-197. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx
3-198. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
3-199. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
3-200. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
3-201. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
3-202. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
3-203. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
3-204. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
3-205. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
3-206. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
3-207. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
3-208. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
3-209. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-210. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
3-211. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-212. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
3-213. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-214. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
3-215. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-216. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
3-217. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
3-218. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
3-219. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
3-220. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-221. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
3-222. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
3-223. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
3-224. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
3-225. 2-CI-Ph C-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
3-226. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
3-227. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
3-228. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
3-229. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
3-230. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
3-231. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
3-232. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
3-233. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-234. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-235. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-236. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-237. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-238. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-239. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-240. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CHzCH(NHGIu)C0gly
3-241. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-Me-Ph)
3-242. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-Me-Ph)
3-243. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-244. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-245. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-246. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-247. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
3-248. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
3-249. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-250. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-CI-Ph)
3-251. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-252. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-253. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
3-254. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
3-255. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
3-256. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
3-257. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
3-258. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
3-259. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
3-260. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(4-F-Ph)
3-261. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
3-262. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
3-263. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-264. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
3-265. 2-CI-Ph C-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-266. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-267. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOz-(4-MeO-Ph)
3-268. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-269. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-270. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-271. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-272. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-273. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Ph
3-274. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
3-275. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOz-Ph
3-276. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
3-277. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
3-278. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
3-279. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
3-280. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
3-281. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-282. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-283. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NOz-Ph)
3-284. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
3-285. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-286. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NOz-Ph)
3-287. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NOz-Ph)
3-288. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NOz-Ph)
3-289. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
3-290. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
3-291. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-CI-Ph)
3-292. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-CI-Ph)
3-293. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
3-294. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
3-295. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
3-296. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
3-297. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2,4-diNO2-Ph)
3-298. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNOz-Ph)
3-299. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNOz-Ph)
3-300. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNOz-Ph)
3-301. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
3-302. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-Me
3-303. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
3-304. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
3-305. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
3-306. I 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-Et
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-307. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
3-308. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
3-309. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
3-310. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
3-311. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
3-312. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
3-313. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
3-314. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
3-315. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
3-316. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
3-317. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
3-318. 2-F-Ph C-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
3-319. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
3-320. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
3-321. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
3-322. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
3-323. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
3-324. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
3-325. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
3-326. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
3-327. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
3-328. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CHz)2COOH
3-329. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-330. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
3-331. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-332. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
3-333. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-334. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
3-335. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-336. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
3-337. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
3-338. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
3-339. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
3-340. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
3-341. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
3-342. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
3-343. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
3-344. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
3-345. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
3-346. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
3-347. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
3-348. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
3-349. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-8-Asp
HU 225 741 Β1
3. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
3-350. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
3-351. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
3-352. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
3-353. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-354. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-355. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-356. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-357. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-358. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-359. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
3-360. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4. táblázat (1-4) általános képletű vegyületek
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-1. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-Me-Ph)
4-2. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-3. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-4. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-5. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-6. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-7. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
4-8. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
4-9. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-10. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-11. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-12. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-13. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
4-14. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
4-15. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
4-16. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
4-17. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-18. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-19. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-20. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-21. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-22. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-23. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-24. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-25. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-26. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-27. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-28. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-29. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-30. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-31. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-32. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-33. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
4-34. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-Ph
4-35. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
4-36. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
4-37. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
4-38. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
4-39. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
4-40. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
4-41. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-42. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-43. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-44. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NOz-Ph)
4-45. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-46. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-47. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NOz-Ph)
4-48. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NOz-Ph)
4-49. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
4-50. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-CI-Ph)
4-51. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-CI-Ph)
4-52. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-CI-Ph)
4-53. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
4-54. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOz-(2-F-Ph)
4-55. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
4-56. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
4-57. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-58. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-59. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNOz-Ph)
4-60. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNOz-Ph)
4-61. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
4-62. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Me
4-63. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
4-64. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
4-65. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
4-66. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
4-67. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
4-68. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
4-69. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
4-70. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-71. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
4-72. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
4-73. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
4-74. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
4-75. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
4-76. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
4-77. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
4-78. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
4-79. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
4-80. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
4-81. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-82. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
4-83. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-84. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
4-85. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
4-86. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)zCOOH
4-87. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
4-88. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
4-89. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-90. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
4-91. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-92. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
4-93. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-94. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-95. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-96. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-97. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-98. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-99. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-100. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-101. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
4-102. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)zNH2
4-103. 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
4-104. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
4-105. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
4-106. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
4-107. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIy
4-108. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAIa
4-109. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-6-Asp
4-110. 2-F-Ph C-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
4-111. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
4-112. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGIu
4-113. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-114. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-115. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-116. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-117. 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-118. 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-119. 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-120. 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-121. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-122. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-123. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-124. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-125. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
4-126. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
4-127. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-128. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-129. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-130. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-131. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-132. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-133. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
4-134. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
4-135. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
4-136. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
4-137. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-138. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-139. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-140. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-141. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-142. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-143. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-144. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-145. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-146. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-147. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-148. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-149. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-150. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-151. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-152. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-153. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
4-154. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
4-155. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
4-156. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-157. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
4-158. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
4-159. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
4-160. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
4-161. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-162. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-163. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-164. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
4-165. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-166. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-167. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-168. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
4-169. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-170. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-171. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-CI-Ph)
4-172. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-CI-Ph)
4-173. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
4-174. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
4-175. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
4-176. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
4-177. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-178. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-179. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNOz-Ph)
4-180. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-181. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
4-182. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
4-183. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
4-184. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
4-185. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
4-186. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
4-187. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
4-188. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
4-189. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
4-190. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
4-191. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
4-192. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
4-193. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
4-194. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
4-195. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
4-196. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
4-197. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
4-198. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
4-199. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-200. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
4-201. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-202. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
4-203. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-204. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
4-205. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
4-206. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4-207. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
4-208. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4-209. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-210. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-211. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-212. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-213. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-214. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-215. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-216. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-217. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
4-218. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
4-219. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
4-220. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
4-221. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-222. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
4-223. 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-224. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
4-225. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
4-226. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
4-227. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
4-228. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
4-229. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
4-230. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
4-231. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
4-232. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGIu
4-233. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-234. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-235. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-236. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-237. 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-238. 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-239. 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-240. 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-241. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-242. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-243. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-244. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-245. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-246. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-247. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-248. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-249. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-250. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-251. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-252. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-CI-Ph)
4-253. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-CI-Ph)
4-254. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-CI-Ph)
4-255. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-CI-Ph)
4-256. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(4-CI-Ph)
4-257. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-258. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-259. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-260. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-261. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-262. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-263. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-F-Ph)
4-264. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(4-F-Ph)
4-265. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-266. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-267. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-268. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-269. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-270. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-271. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-272. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-273. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Ph
4-274. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Ph
4-275. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-Ph
4-276. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-Ph
4-277. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Ph
4-278. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO-Ph
4-279. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Ph
4-280. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-Ph
4-281. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-282. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-283. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-284. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-NO2-Ph)
4-285. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-NO2-Ph)
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-286. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-287. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-288. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-NO2-Ph)
4-289. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-290. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-291. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-CI-Ph)
4-292. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-CI-Ph)
4-293. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2-F-Ph)
4-294. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-F-Ph)
4-295. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-F-Ph)
4-296. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-F-Ph)
4-297. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-298. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-299. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-300. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-301. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Me
4-302. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-Me
4-303. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Me
4-304. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Me
4-305. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Et
4-306. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-Et
4-307. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Et
4-308. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Et
4-309. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Pr
4-310. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-Pr
4-311. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Pr
4-312. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Bu
4-313. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-Bu
4-314. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Bu
4-315. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Pn
4-316. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Pn
4-317. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Pn
4-318. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Hx
4-319. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Hx
4-320. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Hx
4-321. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-322. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2COOEt
4-323. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-324. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-CH2COOEt
4-325. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH
4-326. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOH
4-327. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH
4-328. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOH
HU 225 741 Β1
4. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4
4-329. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-330. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOMe
4-331. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-332. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOMe
4-333. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-334. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-335. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-336. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-337. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3OH.
4-338. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2OH
4-339. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3OH
4-340. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2OH
4-341. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-342. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NH2
4-343. 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-344. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NH2
4-345. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGIy
4-346. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHAIa
4-347. 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHGIy
4-348. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHAIa
4-349. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
4-350. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGIu
4-351. 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NH-p-Asp
4-352. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHGIu
4-353. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-354. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-355. 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-356. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-357. 2-CI-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-358. 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-359. 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
4-360. 2-CI-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
5. táblázat (I-5) általános képletű vegyületek
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-1. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-2. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-3. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-4. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-5. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOMe
5-6. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOMe
HU 225 741 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-7. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOMe
5-8. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOMe
5-9. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-10. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-11. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-12. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOMe
5-13. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-14. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-15. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-16. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOMe
5-17. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOMe
5-18. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOMe
5-19. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe
5-20. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOMe
5-21. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-22. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-23. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-24. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOMe
5-25. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOMe
5-26. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOMe
5-27. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOMe
5-28. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOMe
5-29. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOMe
5-30. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOMe
5-31. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOMe
5-32. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOMe
5-33. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOMe
5-34. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOMe
5-35. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOMe
5-36. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOMe
5-37. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOMe
5-38. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOMe
5-39. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOMe
5-40. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOMe
5-41. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-42. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-43. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-44. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-45. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOEt
5-46. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOEt
5-47. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOEt
5-48. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOEt
5-49. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOEt
HU 225 741 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-50. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-51. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-52. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-53. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-54. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-55. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-56. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-57. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOEt
5-58. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOEt
5-59. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-60. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-61. 2-F-Ph C-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-62. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-63. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-64. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-65. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOEt
5-66. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOEt
5-67. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOEt
5-68. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOEt
5-69. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOEt
5-70. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOEt
5-71. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOEt
5-72. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOEt
5-73. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOEt
5-74. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOEt
5-75. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CHCOOMe =CHCOOEt
5-76. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CHCOOMe =CHCOOEt
5-77. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt
5-78. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt
5-79. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOEt
5-80. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOEt
5-81. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-82. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-83. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-84. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-85. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOH
5-86. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOH
5-87. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOH
5-88. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph) =CHCOOH
5-89. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-90. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-91. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-92. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH
HU 225 741 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-93. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-94. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-95. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-96. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH
5-97. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOH
5-98. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOH
5-99. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOH
5-100. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOH
5-101. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-102. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-103. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-104. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOH
5-105. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCOOH
5-106. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCOOH
5-107. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOH
5-108. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH
5-109. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH
5-110. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOH
5-111. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-112. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-113. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOH
5-114. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx =CHCOOH
5-115. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-116. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-117. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-118. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-119. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOH
5-120. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOH
5-121. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONH2
5-122. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =chconh2
5-123. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =chconh2
5-124. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =chconh2
5-125. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =chconh2
5-126. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =chconh2
5-127. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =chconh2
5-128. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =chconh2
5-129. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-130. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCONHMe
5-131. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHMe
5-132. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe
5-133. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHMe
5-134. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONHMe
5-135. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
HU 225 741 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-136. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-137. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHEt
5-138. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCONHEt
5-139. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHEt
5-140. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHEt
5-141. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHEt
5-142. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONHEt
5-143. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHEt
5-144. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHEt
5-145. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONMe2
5-146. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCONMe2
5-147. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONMe2
5-148. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONMe2
5-149. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONMe2
5-150. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHCONMe2
5-151. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-152. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
5-153. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHMe
5-154. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHMe
5-155. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHMe
5-156. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHMe
5-157. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHMe
5-158. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me =CHMe
5-159. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHMe
5-160. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHMe
5-161. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOPr
5-162. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOPr
5-163. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOPr
5-164. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOPr
5-165. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOPr
5-166. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOPr
5-167. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr
5-168. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr
5-169. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOPr
5-170. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOPr
5-171. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOBu
5-172. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOBu
5-173. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOBu
5-174. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCOOBu
5-175. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-176. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-177. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
5-178. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
HU 225 741 Β1
5. táblázat (folytatás)
Vegy. sorsz. R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-179. 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu
5-180. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu
5-181. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-182. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCONHMe
5-183. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHMe
5-184. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe
5-185. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCONHMe
5-186. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCONHMe
5-187. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-188. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-189. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONMe2
5-190. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-CI-Ph) =CHCONMe2
5-191. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONMe2
5-192. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONMe2
5-193. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCONMe2
5-194. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCONMe2
5-195. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-196. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2CH(NH2)COOH XHCONMe2
5-197. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-198. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-199. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-200. 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
A táblázatokban felsorolt vegyületek közül előnyösek a következő sorszámúak: 1-2., 1-6., 1-7., 1-10.,
1-12., 1-13., 1-14., 1-16., 1-17., 1-20., 1-22., 1-27.,
1-30., 1-32., 1-34., 1-36., 1-37., 1-40., 1-42., 1-47.,
1-50., 1-52., 1-54., 1-56., 1-57., 1-60., 1-62., 1-67.,
1-70., 1-72., 1-74., 1-76., 1-77., 1-80., 1-81., 1-82.,
1-83., 1-84., 1-86., 1-87., 1-89., 1-90., 1-109., 1-110.,
1-112., 1-114., 1-122., 1-124., 1-139., 1-140., 1-142.,
1-144., 1-145., 1-146., 1-152., 1-154., 1-182., 1-184.,
1-189., 1-192., 1-194., 1-199., 1-202., 1-204., 1-206.,
1-210., 1-214., 1-216,, 1-222., 1-225., 1-230., 1-234.,
1-236., 1-238., 1-242., 1-244., 1-250., 1-252., 1-258.,
1-260., 1-266., 1-268., 1-274., 1-276., 1-301., 1-305.,
1- 315., 1-318., 1-354., 1-356., 2-2., 2-7., 2-10., 2-12.,
2- 14., 2-16., 2-17., 2-20., 2-22., 2-27., 2-30., 2-32.,
2-34., 2-36., 2-37., 2-40., 2-42., 2-47., 2-50., 2-52.,
2-54., 2-56., 2-57., 2-60., 2-62., 2-67., 2-70., 2-72.,
2-74., 2-76., 2-77., 2-80., 2-82., 2-84., 2-86., 2-89.,
2-109., 2-112., 2-114., 2-122., 2-124., 2-139., 2-140.,
2-142., 2-144., 2-145., 2-152., 2-154., 2-182., 2-192.,
2-202., 2-206., 2-210., 2-214., 2-222., 2-230., 2-234.,
2- 236., 2-238., 3-7., 3-12., 3-17., 3-20., 3-27., 3-32.,
3- 37., 3-40., 3-47., 3-52., 3-57., 3-60., 3-67., 3-72.,
3-77., 3-80., 3-82., 3-84., 3-86., 3-89., 3-109., 3-122.,
3-124., 3-139., 3-142., 3-144., 3-145., 3-152., 3-182.,
3-192., 3-202., 3-206., 3-210., 3-214., 3-234., 3-236.,
3-238., 4-2., 4-4., 4-10., 4-12., 4-18., 4-20., 4-26.,
4-28., 4-34., 4-36., 4-61., 4-65., 4-75., 4-78., 4-114.,
4- 116., 5-1., 5-2., 5-5., 5-6., 5-9., 5-10., 5-13., 5-14.,
5- 17., 5-25., 5-35., 5-37., 5-39., 5-41., 5-42., 5-45.,
5-46., 5-49., 5-50., 5-53., 5-54., 5-57., 5-65., 5-75.,
5-77., 5-79., 5-81., 5-82., 5-85., 5-86., 5-89., 5-90.,
5-93., 5-94., 5-97., 5-105., 5-115., 5-117., 5-119., 5-121., 5-125., 5-126., 5-129., 5-133., 5-134., 5-137., 5-141., 5-145., 5-149., 5-150., 5-153., 5-157., 5-158., 5-161., 5-162., 5-169., 5-170., 5-171., 5-172., 5-179.,
5-180., 5-181., 5-185., 5-186., 5-189., 5-193. és 5-194. Még Inkább előnyösek a következő sorszámúak:
1-2., 1-7., 1-10., 1-12., 1-14., 1-16., 1-17., 1-20., 1-22., 1-27., 1-30., 1-32., 1-34., 1-36., 1-37., 1-40., 1-42.,
1-47., 1-50., 1-52., 1-54., 1-56., 1-57., 1-60., 1-62.,
1-67., 1-70., 1-72., 1-74., 1-76., 1-77., 1-80., 1-81.,
1-82., 1-83., 1-84., 1-86., 1-87., 1-89., 1-90., 1-109.,
1-110., 1-122., 1-124., 1-139., 1-140., 1-142., 1-144., 1-145., 1-146., 1-182., 1-189., 1-192., 1-199., 1-202.,
1- 206., 1-210., 1-214., 1-216., 1-234., 2-7., 2-14.,
2-17., 2-20., 2-27., 2-32., 2-37., 2-40., 2-47., 2-52.,
2- 57., 2-60., 2-67., 2-72., 2-77., 2-80., 2-82., 2-84., 2-86., 2-89., 2-109., 2-122., 2-124., 2-142., 2-144.,
2- 145., 2-202., 2-206., 2-210., 2-214., 2-234., 3-7.,
3- 12., 3-17., 3-20., 3-27., 3-32., 3-37., 3-40., 3-47.,
3-52., 3-57., 3-60., 3-67., 3-72., 3-77., 3-80., 3-82.,
HU 225 741 Β1
3-84., 3-86., 3-89., 3-109., 3-122., 3-124., 3-142.,
3-144., 3-145., 3-202., 3-206., 3-210., 3-214., 3-234., 5-1., 5-2., 5-5., 5-9., 5-13., 5-17., 5-37., 5-41., 5-42., 5-45., 5-49., 5-53., 5-57., 5-65., 5-77., 5-81., 5-82., 5-85., 5-89., 5-93., 5-97., 5-117., 5-121., 5-129., 5-137., 5-145., 5-153., 5-161., 5-162., 5-171., 5-172., 5-181. és 5-189.
Még inkább előnyösek a következőkben felsorolt sorszámú vegyületek: 1-7., 1-10., 1-12., 1-14., 1-17., 1-27., 1-32., 1-34., 1-37., 1-47., 1-52., 1-54., 1-57., 1-67., 1-72., 1-74., 1-77., 1-82., 1-84., 1-86., 1-109.,
1- 139., 1-142., 1-145., 1-146., 1-189., 1-199., 1-210.,
2- 7., 2-14., 2-27., 2-32., 2-47., 2-52., 2-67., 2-72.,
2- 82., 2-142., 3-7., 3-12., 3-27., 3-32., 3-47., 3-52.,
3- 67., 3-72., 3-82., 3-142., 5-2., 5-5., 5-9., 5-13., 5-17., 5-41., 5-42., 5-45., 5-49., 5-53., 5-57., 5-65., 5-81., 5-82., 5-85., 5-89., 5-93., 5-97., 5-117., 5-129., 5-145., 5-171., 5-172., 5-181. és 5-189.
A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
1-7. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
1-10. vegyület: 1-(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4(4-metil-fenil-szulfonll-tio)-piperidin,
1-12. vegyület: 1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
1-14. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-piperidin,
1-17. vegyület: 1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-metil-fenil-diszulfanil)-piperidin,
1-27. vegyület: 4-(4-klór-fenil-szulfonil-tio)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin,
1-47. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
1-67. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-metoxi-fenil-szulfonil-tio)-piperidin, 1-82. vegyület: 1-(a-cíklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-fenil-szulfonil-tio-piperidin,
1-109. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(2-nitro-fenil-dÍszulfanil)-piperidin,
1-139. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(2,4-dinitro-fenil-diszulfanil)-piperidin, 1-142. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-metll-szulfonil-tio-piperidin,
1-146. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-metil-szulfinil-tio-piperidin,
1- 210. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(2-metoxi-karbonil-etil-diszulfanil)-piperidin,
2- 7. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-pirrolidin,
2- 14. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-pirrolidin,
3- 7. vegyület: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-azetidin,
5-2. vegyület: (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-metoxi-karbonll-metilidén-4-(4-metil-fenilszulfonil-tio)-piperidin,
5-41. vegyület: (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
5-42. vegyület: (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin és
5-117. vegyület: (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxi-etil-diszulfanil]-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett A) eljárással állíthatók elő. Az A) eljárást az A) reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban
R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott;
R3a jelentése szubsztituált, 3-7 tagú, telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrű része lehet [e csoport esszenciális szubsztituense egy hidroxilcsoport, ugyanakkor adott esetben szubsztituálva lehet valamely =CR5aR6a általános képletű csoporttal (ebben az általános képletben R5a és R6a jelentése azonos R5 és R6 jelentésével, azonban karboxilcsoporttól eltérő)];
R3b jelentése azonos R3a jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy a hidroxilcsoportot egy halogénatom (előnyösen klór vagy brómatom), egy adott esetben helyettesített (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonil-oxi-csoport (a szubsztituens előnyösen egy halogénatom, a csoport maga előnyösen metánszulfonil-oxi-csoport) vagy egy adott esetben helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport (a szubsztituens lehet egy halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy nitrocsoport, amelyek közül a klóratom, metilcsoport, metoxicsoport vagy nitrocsoport előnyös és a 4-metil- vagy 4-nitrocsoport különösen előnyös) helyettesíti;
R3C jelentése azonos R3a jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy a hidroxilcsoportot -S-COR7 általános képletű csoport (ebben a csoportban R7 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, különösen előnyösen metilcsoport) helyettesíti;
R3d jelentése azonos R3 jelentésével, azzal a különbséggel, hogy esszenciális szubsztituensként merkaptocsoportot hordoz;
R3e jelentése szubsztituált, 3-7 tagú telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben kondenzált gyűrűben lehet [e csoport esszenciális szubsztituense egy -S-SO2-R4 általános képletű csoport és adott esetben jelen lévő helyettesítője egy =CR5aR6a általános képletű csoport (ebben az utóbbi általános képletben Rsa és R6a jelentése a korábban megadott)]; és
M jelentése alkálifématom, például lítium-, nátriumvagy káliumatom, előnyösen nátrium- vagy káliumatom.
Az A) eljárással bármely találmány szerinti (I) általános képletű vegyület előállítható.
Az A1. lépésben (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel vagy egy szulfonilezőszerrel reagáltatunk.
Az e célra alkalmazható halogénezőszerekre példaképpen megemlíthetünk tionil-halogenideket, például tio51
HU 225 741 Β1 nil-kloridot és tionil-bromidot; foszfor(lll)-trihalogenideket, például foszfor(lll)-trikloridot és foszfor(lll)-tribromidot; foszfor(V)-pentahalogenideket, például foszfor(V)-pentakloridot és foszfor(V)-pentabromidot; foszfor(V)-oxid-halogenideket, például foszfor(V)-oxid-kloridot és foszfor(V)-oxid-bromidot; továbbá 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált trifenil-foszfinok és szén-tetrahalogenidek kombinációit, így például trifenil-foszfin és szén-tetraklorid, tritolil-foszfin és szén-tetraklorid, és trifenil-foszfin és szén-tetrabromid kombinációját. A felsorolt halogénezőszerek közül előnyösek a tionil-klorid, foszfor(lll)-triklorid, foszfor(lll)-tribromid, foszfor(V)-pentaklorid, trifenil-foszfin és szén-tetraklorid kombinációja, tritolil-foszfin és szén-tetraklorid kombinációja, és trifenil-foszfin és szén-tetrabromid kombinációja, különösen előnyös a tionil-klorid, trifenilfoszfin és szén-tetraklorid kombinációja, valamint trifenil-foszfin és szén-tetrabromid kombinációja.
Az e célra használható szulfonilezőszerekre példaképpen megemlíthetünk adott esetben szubsztituált (1-4 szénatomot tartalmazój-alkánszulfonil-halogenideket (a szubsztituens egy halogénatom lehet), adott esetben szubsztituált (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonsavanhidrideket (a szubsztituens egy halogénatom lehet) és adott esetben szubsztituált benzolszulfonil-halogenideket. A felsorolt szulfonilezőszerek közül előnyösek az adott esetben fluoratommal szubsztituált (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonil-kloridok, az adott esetben fluoratommal szubsztituált (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonil-bromidok, az adott esetben fluoratommal szubsztituált (1-4 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonilanhidridek, az adott esetben szubsztituált benzolszulfonil-klorid és az adott esetben szubsztituált benzolszulfonil-bromid. Még inkább előnyösek az (1 vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonil-kloridok, trifluor-metánszulfonil-klorid, (1 vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkánszulfonsavanhidridek, trifluor-metánszulfonsavanhidrid, benzolszulfonil-klorid, toluolszulfonil-klorid és nitro-benzolszulfonil-bromid. A leginkább előnyös a metánszulfonil-klorid, trifluor-metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid és p-toluolszulfonil-klorid használata.
A (II) általános képletű vegyületek és a halogénezőszer reagáltatását egy közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem vesz részt a reakcióban. Példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például hexánt, benzolt és toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és 1,2-diklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot és N,N-dimetil-acetamidot; N-metil-2-pirrolidont; hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Felhasználhatjuk továbbá az említett oldószerek elegyeit is. A felsorolt oldószerek közül előnyösek az éterek és a halogénezett szénhidrogének.
Bár a reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyület, a halogénezőszer és az oldószer jellegétől, rendszerint -10 °C és 200 °C, előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 12 óra között változhat, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A (II) általános képletű vegyületek és a szulfonilezőszer reagáltatását egy közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen távollétében hajtjuk végre. E célra közömbös oldószerként a (II) általános képletű vegyületek és egy halogénezőszer reagáltatásánál említett oldószereket hasznosítjuk.
A reagáltatáshoz hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, például lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkálifémhidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-alkoholátokat, például lítium-metilátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot és kálium-terc-butilátot; és szerves aminokat, például trietil-amint, tributil-amint, etil-diizopropll-amint, N-metlI-morfolint, piridint, 4-dimetil-aminopiridint, pikolint, lutidint, kollidint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént. A felsorolt bázisok közül előnyösek az alkálifém-karbonátok és szerves aminok. A leginkább előnyös a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, tributilamin, etil-diizopropil-amin, piridin és lutidin. Ha a szerves amint folyadék formájában hasznosítjuk, akkor használhatjuk nagy fölöslegben oldószerként is.
Bár a reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyület, a szulfonilezőszer és az oldószer jellegétől, rendszerint -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra között változhat, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
Az A2. lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (lll) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben.
A reagáltatáshoz használható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra
HU 225 741 Β1 használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont, észtereket, például etil-acetátot és butil-acetátot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és butanolt; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetilacetamidot, N-metil-2-pirrolidont és hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Használhatjuk továbbá az említett oldószerek elegyeit is. A felsorolt oldószerek közül előnyösek az alkoholok, amidok és szulfoxidok.
Bár a reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt (III) és (IV) általános képletű vegyületek és az oldószer jellegétől, rendszerint 0 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 12 óra között változik, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szőriéiből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
Az A3. lépésben (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a következő lépéseket hajtjuk végre:
(a) R3c jelentésében az -S-COR7 általános képletű csoportot (ebben az általános képletben R7 jelentése a korábban megadott) merkaptocsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben (b) R3C jelentésében az alkoxi-karbonil-csoportot egy karboxilcsoporttá vagy egy másik alkoxi-karbonil-csoporttá alakítjuk, és (c) R3C jelentésében a kettős kötés vonatkozásában a cisz/transz formát izomerizáljuk.
A (a), (b) és (c) lépéseket sorrendileg szükséges esetben felcserélhetjük.
(a) reakció
Valamely -S-COR7 általános képletű csoport (ebben a képletben R7 jelentése a korábban megadott) merkaptocsoporttá való átalakítását úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő vegyületet hidrolízisnek vagy alkoholízisnek vetjük alá egy savat vagy bázist, előnyösen egy savat használva. Ez a lépés a szintetikus szerves kémiából jól ismert módon hajtható végre.
Az (a) reakciót és a későbbiekben ismertetésre kerülő (b) reakciót végrehajthatjuk egyidejűleg a reakciókörülmények, azaz a hőmérséklet, a sav vagy bázis jellege, ezek mennyiségei és az oldószer megfelelő megválasztásával.
Az ennél a reagáltatásnál hasznosítható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például hidrogén-kloridot, salétromsavat, sósavat és kénsavat, továbbá szerves savakat, például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat és p-toluolszulfonsavat. A felsorolt savak közül előnyös a hidrogén-klorid, sósav, kénsav és trifluor-ecetsav; különösen előnyös a hidrogén-klorid és a sósav.
Az e célra alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot és kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-hidrogén-karbonátot. Ezek közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok, különösen előnyös a nátrium-hidroxid.
A reagáltatáshoz használt közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. A e célra használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például hexánt, benzolt és toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és 1,2-diklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és butanolt; karbonsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat és vajsavat; és vizet. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Savval végzett hidrolizálás esetén az alkoholok, karbonsavak és a víz, illetve ezek elegyei előnyösek, míg bázissal végzett hidrolízis esetén az alkoholok és a víz előnyös.
Bár a reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyület, sav, bázis és oldószer jellegétől, általában -10 °C és 70 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 20 nap, előnyösen 1 óra és 12 nap között változhat, bár függ a reakció-hőmérséklettől.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a reakcióelegyet - ha savas vagy bázikus - szükséges esetben semlegesítjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
(b) reakció
Ezt az R3C jelentésében jelen lévő alkoxi-karbonilcsoport karboxilcsoporttá átalakítására szolgáló reakciót hasonló módon hajtjuk végre, mint az (a) reakciónál az -S-COR7 általános képletű csoport (ebben az általános képletben R7 jelentése a korábban megadott)
HU 225 741 Β1 merkaptocsoporttá alakítását. Ha R3C és R2 egyaránt tartalmaznak alkoxi-karbonil-csoportot, akkor R3C jelentésében az alkoxi-karbonil-csoport szelektíven átalakítható karboxilcsoporttá azt követően, hogy megkülönböztetjük R2 jelentésében jelen lévő alkoxi-karbonil-csoporttól a hidrolízis körülményeinek megfelelő megválasztásával vagy olyan vegyület használatával, amelynél R2 és R3C jelentésében az alkoxicsoport eltérő (Így például olyan vegyületet használva, amelynél R2 jelentése metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport és R3c jelentésében az alkoxi-karbonil-csoport egy terc-butoxi-karbonil-csoport), illetve a reagáltatást savas körülmények között végrehajtva.
R3C jelentésében az alkoxi-karbonil-csoport egy másik alkoxi-karbonil-csoporttá alakítása könnyen végrehajtható úgy, hogy a kiindulási anyagot a fentiekben ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között (előnyösen savas körülmények között, még előnyösebben hidrogén-klorid jelenlétében) reagáltatjuk a kialakítani kívánt alkoxi-karbonil-csoportnak megfelelő alkoholt mint oldószert használva.
Általában a (b) reakció erősebb reakciókörülményeket igényel, mint az (a) reakció, így az (a) és (b) reakciók egyidejűleg végrehajthatók úgy, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet a (b) reakció körülményei között reagáltatunk.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületeket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el. így az alkoxi-karbonil-csoport karboxilcsoporttá átalakítására szolgáló reakciót követően a célvegyületet elkülöníthetjük úgy, hogy szűréssel elválasztjuk, ha kicsapható, vagy kicsaphatjuk úgy, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz savat adunk olyan mennyiségben, hogy pH-értéke savas legyen, ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extrahálást végzünk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott maradék hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítható. Az alkoxi-karbonil-csoport egy másik alkoxi-karbonil-csoporttá való átalakítása után másrészt a célvegyületet úgy különítjük el, hogy kívánt esetben az oldhatatlan részt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szükséges esetben semlegesítjük, ha az savas vagy bázikus, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, a kapott vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott maradék hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítható.
(c) reakció
Ezt az R3C helyettesítő jelentésében jelen lévő kettős kötés vonatkozásában meglévő cisz/transz forma izomerizálására szolgáló reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a megfelelő vegyületet fény hatásának tesszük ki közömbös oldószerben egy fényérzékenyítő szer jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében.
E célra fényforrásként alacsony nyomású higanylámpát (20 W és 100 W közötti, előnyösen 32 W teljesítményű) használunk, fényérzékenyítő szerként például benzofenont, fluorenont vagy antrakinont hasznosítunk.
A reagáltatást végrehajthatjuk úgy is, hogy a reakcióelegyhez a reakció gyorsítása és/vagy a mellékreakciók visszaszorítása céljából egy szerves kénvegyületet, például dimetil-szulfoxidot, dietil-szulfoxidot vagy difenil-szulfoxidot adunk.
A reagáltatáshoz használt közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; észtereket, például etil-acetátot és butil-acetátot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és butanolt; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont és hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; és vizet. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Előnyösek a v(z, az alkoholok és a nitrilek, illetve ezek elegyei.
Bár a reakció-hőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt vegyület, a fémforrás és az oldószer jellegétől, általában -20 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 5 perc és 8 óra, előnyösen 10 perc és 3 óra között változhat, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószemei, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
Az A4. lépésben az (I) általános képletű célvegyületeket állítjuk elő a következő, durva osztályozás szerint az alábbiakban felsorolt műveletekben:
(d) reakció: R3d jelentésében a merkaptocsoport szulfonálásával szulfonil-tio-csoport kialakítása;
(e) reakció: R3d jelentésében a merkaptocsoport szulfinilezésével szulfinil-tio-csoport kialakítása; és (f) reakció: R3d jelentésében a merkaptocsoport szulfenilezése diszulfanilcsoport kialakítása céljából.
(d) reakció
A (d) reakció szerinti szulfonilezést úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely R4SO2Y általános képletű vegyülettel [ebben
HU 225 741 Β1 az általános képletben R4 jelentése a korábban megadott és Y jelentése halogénatom (előnyösen klórvagy brómatom)] reagáltatunk közömbös oldószerben bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében.
Az ehhez a reagáltatáshoz hasznosítható közömbös oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például hexánt, benzolt és toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és 1,2-diklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont és hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, a szénhidrogének és az éterek használatát.
Az ehhez a reagáltatáshoz hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkálifém-alkoholátokat, például lítium-metilátot, nátrium-metilátot, nátrium-etilátot és kálium-terc-butilátot; és szerves aminokat, például trietil-amint, tributil-amint, etil-diizopropil-amint, N-metil-morfolint, piridint, 4-dimetil-amino-piridint, pikolint, lutidint, kollidint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént. Ezek közül előnyösek az alkálifém-alkoholátok és a szerves aminok. Még előnyösebb a nátrium-metilát, nátrium-etilát, trietil-amin, tributil-amin, etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin és piridin; a leginkább előnyös a trietil-amin, tributil-amin és etil-diizopropil-amin.
A (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az R4SO2Y általános képletű vegyületet rendszerint 1-15-szörös moláris mennyiségben, előnyösen 1—10szeres moláris mennyiségben hasznosítjuk.
Bár a reakció-hőmérséklet függ például az R4SO2Y általános képletű vegyület jellegétől, rendszerint -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 12 óra között változhat, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrlétből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
(e) reakció
Az (e) reakció szerinti szulfinilezést úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely R4SO2H általános képletű vegyülettel (ebben az általános képletben R4 jelentése a korábban megadott) vagy ennek alkálifémsójával reagáltatunk közömbös oldószerben egy kondenzálószer jelenlétében, vagy pedig valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely R4SOY általános képletű vegyülettel (ebben az általános képletben R4 és Y jelentése a korábban megadott) reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületek valamely R4SO2H általános képletű vegyülettel való reagáltatását rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva az R4SO2H általános képletű vegyületet rendszerint 1-5-szörös, előnyösen 1-3-szoros moláris mennyiségben hasznosítjuk. Kondenzálószerként előnyösen diciklohexil-karbodiimidet vagy 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet használunk, előnyösen az R4SO2H általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben.
A fenti reagáltatáshoz hasznosítható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. A reagáltatáshoz hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és 1,2-diklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és dietoxi-etánt; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont és hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Használhatjuk az említett oldószerek elegyeit is. Előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, az éterek és az amidok használatát.
A reakció-hőmérséklet rendszerint -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 12 óra között változhat, például a reakció-hőmérséklettől függően.
A (VI) általános képletű vegyületek és az R4SO2Y általános képletű vegyületek közötti reagáltatást hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint a (d) reakció szerinti reagáltatást, azzal a különbséggel azonban, hogy R4SO2Y általános képletű vegyületek helyett R4SOY általános képletű vegyületeket használunk.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
HU 225 741 Β1 (f) reakció
Az (f) reakció szerinti szulfenilezést úgy hajtjuk végre, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely R4SYa általános képletű vegyülettel [ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott, míg Ya jelentése halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom), alkil-szulfonil-csoport (előnyösen metil-szulfonil-csoport), adott esetben szubsztituált fenil-szulfonil-csoport (előnyösen fenil-szulfonil- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-csoport) vagy nitroszubsztituált feniltio-csoport (előnyösen 2,4-dinitro-fenil-tio-, 4-nitro-fenil-tio- vagy 2-nitro-fenil-tio-csoport)] reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében, vagy pedig alternatív módon úgy járunk el, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely R4SH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R4 jelentése a korábban megadott) reagáltatunk közömbös oldószerben egy oxidálószer jelenlétében.
A (VI) általános képletű vegyületek és az R4SYa általános képletű vegyületek közötti reagáltatást hasonló körülmények között hajtjuk végre, mint a (d) reakció szerinti reagáltatást, azzal a különbséggel, hogy R4SO. 2Y általános képletű vegyületek helyett R4SYa általános képletű vegyületeket használunk. Ha Ya jelentése nitroszubsztituált fenil-tio-csoport, akkor a szulfenilezés egyszerűen végrehajtható úgy, hogy először valamely (VI) általános képletű vegyületet ezüstsóvá alakítunk, majd a sót valamely R4SYa általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciókörülményeket az igényektől függően választhatjuk meg, például a Chem. Lett., 813 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint járhatunk el.
A (VI) általános képletű vegyületek és az R4SH általános képletű vegyületek közötti, oxidálószer jelenlétében végrehajtott reagáltatást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy az R4SH általános képletű vegyületet fölöslegben, előnyösen 5-20-szoros moláris fölöslegben hasznosítjuk.
A reagáltatáshoz hasznosítható oxidálószerekre előnyös példaként megemlíthetjük az elemi jódot, elemi brómot, hipoklórossavat, hipobrómossavat és a hidrogén-peroxidot. Ezek közül előnyös az elemi jód használata. A (VI) általános képletű vegyüietre vonatkoztatva az oxidálószert rendszerint 2-10-szeres, előnyösen 5-10-szeres moláris fölöslegben hasznosítjuk.
Az ehhez a reagáltatáshoz hasznosítható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra. Az e célra hasznosítható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt, kloroformot, szén-tetrakloridot és 1,2-diklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt és dietoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt és butanolt; nitrileket, például acetonitrilt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N,N-dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont és hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; és vizet. Hasznosíthatjuk az említett oldószerek elegyeit. Előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, az éterek, az alkoholok és a víz, illetve ezek elegyei használatát.
A reakció-hőmérséklet rendszerint -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C között változik. A reakcióidő 30 perc és 24 óra, előnyösen 1 óra és 12 óra között változhat, bár például a reakció-hőmérséklettől függ.
A jelen reagáltatást végrehajthatjuk egy bázis jelenlétében a mellékreakciók visszaszorítása céljából. Az ilyen célokra hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, előnyösen nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, illetve szerves aminokat, például trietil-amint, tributil-amint és etil-diizopropil-amint.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a szűrlétből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
Az A5. lépésben az (la) általános képletű vegyületek, azaz az X helyén szulfonilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy másik módszert ismertetünk. E módszer értelmében valamely, az A2. lépés szerint ismertetett módon előállítható (lll) általános képletű vegyületet valamely (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben egy bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen jelenlétében. Ezt a reagáltatást hasonló körülmények között hajthatjuk végre, mint az A2. lépés szerinti reagáltatást, azzal a különbséggel, hogy (IV) általános képletű vegyületek helyett (XVII) általános képletű vegyületeket hasznosítunk.
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek vagy geometriai izomerek formájában lehetnek. Ilyen esetekben az előállítani kívánt optikai vagy geometriai izomert úgy kapjuk, hogy a kiindulási anyagot optikai rezolválásnak vagy a geometriai izomer szeparálásának vetjük alá.
Lehetséges továbbá az optikai izomerek vagy geometriai izomerek keverékét az előállítási eljárás egy kívánatos szakaszában vetni alá hagyományos optikai rezolválásnak vagy szeparálás! módszernek, miáltal a kívánt izomert kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók úgy, hogy szokásos módon egy savval kezeljük őket, például egy megfelelő savval egy közömbös oldószerben, előnyösen egy éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; vagy egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban szobahő56
HU 225 741 Β1 mérsékleten 5 perc és 1 óra közötti időn át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek előáilíthatók a B) reakcióvázlatban bemutatott B) eljárás szerint. A B) eljárásnál kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű vegyületek közül a (Vlla) általános képletű vegyületek a C) reakcióvázlatban bemutatott C) eljárás szerint, míg a (XII) általános képletű vegyületek a D) reakcióvázlatban bemutatott D) eljárás szerint állíthatók elő. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2, R3a, R5a és R6a jelentése a korábban megadott, R8 jelentése savas körülmények között eltávolítható amino-védőcsoport, R9 jelentése redukáló körülmények között eltávolítható amino-védőcsoport, Yb jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értéke 1 vagy 2.
R8 jelentésében a savas körülmények között eltávolítható amino-védőcsoportra példaképpen megemlíthetjük a tritilcsoportot vagy a terc-butoxi-karbonil-csoportot, míg R9 jelentésében a redukáló körülmények között eltávolítható amino-védőcsoportra példaképpen megemlíthetjük az adott esetben szubsztituált benzilvagy benzil-oxi-karbonil-csoportokat, amelyek hasonlók a korábbiakban említett hidroxi-védőcsoportokhoz. Az ilyen csoportokra előnyös példaként említhetjük a benzil-, p-metoxi-benzil-, ρ-klór-benzil-, benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- és p-klór-benziloxi-karbonil-csoportot. Ezek közül különösen előnyös a benzil- és p-metoxi-benzil-csoport.
A B) eljárás szerint tehát (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
A B1. lépésben (II) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy közömbös oldószerben (előnyösen például egy amidban, így például N,N-dimetilacetamidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy pedig egy szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban) egy bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen egy alkálifém-karbonát, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében 0 °C és 200 °C, előnyösen 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 24 óra, előnyösen 2 óra és 15 óra közötti reakcióidővel.
R3a helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek az A) eljárás A3. lépésének (b) reakciójához hasonló módon hidrolizálhatók megfelelő karbonsavszármazékokká. Az így kapott karbonsavszármazékot azután egy halogén-szénsav(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-észterrel, például klór-szénsav-metil-észterrel, klór-szénsav-etil-észterrel, bróm-szénsav-etil-észterrel, klór-szénsav-propil-észterrel, klór-szénsav-butil-észterrel vagy klór-szénsav-izobutil-észterrel reagáltatunk egy bázis, például trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében, amikor egy megfelelő reakcióképes észterszármazékot kapunk. Az így kapott észterszármazékot ezután ammóniával vagy egy mono- vagy di(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-aminnal reagáltatjuk közömbös oldószerben (előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1,2-diklór-etánban) -10 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 24 óra, előnyösen 2 óra és 10 óra közötti reakcióidővel, amikor a megfelelő amidszármazékot kapjuk.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyűletet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a reakcióelegyet - ha savas vagy bázikus - szükséges esetben semlegesítjük, majd a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
A C) eljárás szerint a B) eljárásban kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű vegyületek közül a (Vlla) általános képletű vegyületeket - amelyek =CR5aR6a általános képletű csoportot (ebben a képletben R5a és R6a jelentése a korábban megadott) tartalmaznak - állítunk elő.
A C1. lépésben (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet egy tritil-halogeniddel, például tritil-kloriddal vagy tritil-bromiddal; egy terc-butoxi-karbonil-halogeniddel, például terc-butoxi-karbonil-kloriddal vagy terc-butoxi-karbonil-bromiddal; vagy pedig egy di(tercbutil)-dikarbonáttal reagáltatunk egy közömbös oldószerben (előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1,2-diklór-etánban; egy amidban, például Ν,Ν-dimetil-acetamidban, N,N-dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidonban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy egy szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban) egy bázis jelenlétében vagy távollétében, előnyösen egy alkálifém-karbonát, például lítiumkarbonát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy egy szerves amin, például trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin jelenlétében 0 °C és 150 °C, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 1 óra és 24 óra, előnyösen 2 óra és 10 óra közötti reakcióidővel.
A C2. lépésben (XII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely megfelelő (X) általános képletű vegyületet egy di(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-aminnal vagy egy 3-6 tagú gyűrűs aminnal (előnyösen dimetil-aminnal, dietil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal, különösen előnyösen pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal) reagáltatunk egy közömbös oldószerben, előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban 60 °C és 200 °C, előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 30 perc és 15 óra, előnyösen 1 óra és 10 óra közötti időn át azetrop dehidratációs körülmények között, majd egy (gy kapott megfelelő
HU 225 741 Β1 enaminszármazékot valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk közömbös oldószerben, előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban 60 °C és 200 °C, előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 30 perc és 10 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti reakcióidővel azeotrop dehidratáció körülményei között.
A C3. lépésben (XIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel, előnyösen egy bór-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálunk közömbös oldószerben, előnyösen egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban 0 °C és 100 ’C, előnyösen 5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten 10 perc és 6 óra, előnyösen 30 perc és 3 óra közötti reakcióidővel.
A C4. lépésben (Vlla) általános képletű célvegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIII) általános képletű vegyület amino-védőcsoportját eltávolítjuk. Ez a lépés végrehajtható például a „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyv 2. kiadásának (megjelent Greene, T. W. és Wuts, P. G. M. szerkesztésében a John Wiley and Sons, Inc. kiadó gondozásában) 309. oldalán ismertetett eljárással, amelynek során egy savat, előnyösen p-toluolszulfonsavat vagy trifluorecetsavat használunk.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a reakcióelegyet - ha savas vagy bázikus - szükséges esetben semlegesítjük, majd a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
A D) eljárás szerint a C) eljárásban köztitermékként használt (XII) általános képletű vegyületek előállítására ismertetünk egy másik módszert.
A D1. lépésben (Xa) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet egy adott esetben szubsztituált benzil-halogeniddel vagy egy adott esetben szubsztituált benzil-oxi-halogeniddel, előnyösen egy megfelelő kloriddal reagáltatunk a C) eljárás C1. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon.
A D2. lépésben (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (Xa) általános képletű vegyületet egy di(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkil-aminnal vagy egy 3-6 tagú gyűrűs aminnal (előnyösen dimetil-aminnal, dietil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal, különösen előnyösen pirrolidinnel, piperidinnel vagy morfolinnal) reagáltatunk a C) eljárás C2. lépésének első szakaszában ismertetett módszerhez hasonló módon a megfelelő enaminszármazék előállítása céljából, majd az így kapott enaminszármazékot valamely (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk közömbös oldószerben (előnyösen halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban vagy 1,2-diklór-etánban) egy savas katalizátor (előnyösen egy Lewis-sav, például bór-trifluorid és dietil-éter alkotta komplex, alumínium-klorid, titán-tetraklorid vagy ón-tetraklorid) jelenlétében -10 ’C és 100 ’C, előnyösen 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten egy óra és 24 óra, előnyösen két óra és 20 óra közötti reakcióidővel.
A D3. lépésben (XV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű vegyület amino-védőcsoportját eltávolítjuk. Ezt a lépést a korábbiakban említett „Protective Groups in Organic Synthesis” című könyv 2. kiadásában ismertetett, hidrogént hasznosító redukálással hajthatjuk végre.
A D4. lépésben (XVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XV) általános képletű vegyület aminocsoportját megvédjük. Ez a lépés a C) eljárás C1. lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon hajtható végre.
A D5. lépés szerint (XII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVI) általános képletű vegyületet az A) eljárás A1. lépésében ismertetett módon szulfonilezünk, majd a kapott szulfonil-oxi-származékot egy bázissal (előnyösen egy szerves aminnal, például trietil-aminnal, N-metil-morfolinnel, piridinnel, 4-dimetil-amino-piridinnel, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonénnel vagy 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7undecénnel) reagáltatjuk egy közömbös oldószerben (előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban és 1,2-diklór-etánban) -10 ’C és 100 ’C, előnyösen 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten 30 perc és 10 óra, előnyösen 1 óra és 5 óra közötti reakcióidővel.
A reakció befejeződése után mindegyik reakció során képződött célvegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például úgy, hogy szükséges esetben az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, a reakcióelegyet - ha savas vagy bázikus - szükséges esetben semlegesítjük, majd a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vagy pedig közvetlenül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott maradékot tovább tisztíthatjuk szokásos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással.
A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon, például a Sho 59-27895 japán közrebocsátási iratban (Kokai; megfelel 99802 számú európai szabadalmi leírásnak) vagy a Hei 6-41139 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai; megfelel az 542411 számú európai szabadalmi leírásnak) ismertetett módon állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületek ismert vegyületek vagy ismert
HU 225 741 Β1 módon, például a J. Org. Chem., 37, 3953 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő.
A találmányt közelebbről a következő példákkal, referenciapéldákkal, kísérleti példákkal és készítményelőállítási példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonÍI-tio)-piperidin (1-7. számú vegyület) (a) 8,0 g (28,9 mmol) 1-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,92 g (28,9 mmol) trietil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 3,31 g (28,9 mmol) metánszulfonil-klorid diklór-metánnal készült, 10 ml térfogatú oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor nyers 1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-(metil-szulfonil-oxi)-piperidint kapunk. Az így kapott nyerstermékhez hozzáadunk 50 ml dimetil-szulfoxidot és 19,8 g (170 mmol) kálium-tioacetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így vörösesbarna olajat kapunk. Ezt az olajat azután hexánból kristályosítjuk, amikor 3,6 g (37%) mennyiségben 78-80 °C olvadáspontú, halványbama kristályok alakjában 4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)piperidint kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,79-0,87 (2H, m),
0,98-1,04 (2H, m), 1,66-1,80 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,16-2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32-2,35 (1H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 2,80-2,88 (1H, m),
3,38-3,47 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,08-7,38 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 336 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1689.
(b) 2,00 g (5,97 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidint feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldaton megfelelő mennyiségű gáz alakú hidrogén-kloridot fúvatunk át, ezt követően pedig az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. így 1,95 g (99%) mennyiségben 130-140 °C olvadáspontú, halványbarna kristályok alakjában 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk. Elemzési eredmények a C16H20FNOS.HCI.1/4 H2O képlet alapján:
számított: C%=57,48, H%=6,48, N%=4,19; talált: C%=57,33, H%=6,43, N%=4,15.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 294 (M++1).
(c) 0,92 g (3,9 mmol) (4-metil-fenil)-szulfonil-bromidot feloldunk 50 ml szén-tetrakloridban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,395 g (3,91 mmol) trietil-amint. Ezután 60 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 1,29 g (3,91 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkaptopiperidin-hidroklorid és 0,49 g (4,85 mmol) trietil-amin szén-tetrakloriddal készült, 30 ml térfogatú szuszpenzióját. Jeges hűtés közben két órán át végzett keverést követően 50 ml vizet adagolunk, majd az így kapott elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószer eltávolítása céljából. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,96 g mennyiségben halványsárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 0,85 g (49%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 63-69 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyag formájában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,70-0,93 (2H, m),
0,93-1,10 (2H, m), 1,45-2,38 (9H, m), 2,44 (3H, s),
2,57-2,85 (2H, m), 3,20-3,38 (1H, m), 4,61 (1H, s),
7,03-7,43 (6H, m), 7,78 (2H, d, J=8,1 Hz). Tömegspektrum (Cl, m/z): 448 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1701, 1326, 1142.
2. példa
1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenll-szulfonil-tio)-piperidin (1-12. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxipiperidin helyett 1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)4-hidroxi-piperidint használunk. így 37%-os hozammal vörösesbarna olaj formájában 4-acetil-tio-1-(2-klór-ametoxi-karbonil-benzilj-piperidint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,60-1,80 (2H, m),
1,85-2,00 (2H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 2,30 (3H, s),
2,32-2,48 (1H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,40-3,60 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1H, s), 7,20-7,65 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 342 (M++1).
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-acetil-tio-1-(aciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-acetil-tio-1 -(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-piperidint használva. így kvantitatív hozammal 134-140 °C olvadáspontú, halványbarna színű kristályok alakjában 1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 300 (M++1).
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot használ59
HU 225 741 Β1 va. Így 62%-os hozammal halványsárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,59-1,80 (2H, m),
1,85-2,00 (2H, m), 2,22-2,41 (2H, m), 2,44 (3H, s),
2,57-2,69 (1H, m), 2,72-2,85 (1H, m), 3,28-3,42 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,67 (1H, s), 7,21-7,55 (6H, m), 7,78-7,82 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 454 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1743, 1326, 1142.
(d) A fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított halványsárga színű olajat feloldjuk vízmentes dietil-éterben, majd a kapott oldathoz vízfürdőben való keverés közben dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az így kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, dietil-éterrel és hexánnal mossuk, végül csökkentett nyomás alatt megszárítjuk. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 100-115 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 454 (M++1).
3. példa
1-(2-Fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (1-10. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin helyett 1(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-hidroxi-piperidint használva. így 45,6%-os hozammal halványsárga színű, amorf szilárd anyagként 4-acetil-tio-1-(2-fluor-ametoxi-karbonil-benzil)-piperidint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,65-1,78 (2H, m),
1,88-1,99 (2H, m), 2,20-2,33 (4H, m), 2,39 (1H, t,
J=9,6 Hz), 2,75-2,86 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m),
3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04-7,49 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 326 (M++1).
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-acetil-tio-1-(2fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-piperidint használva. így 97,1 %-os hozammal halványsárga színű, amorf szilárd anyagként 1-(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,70-2,24 (3H, m),
2,47-3,13 (3,5H, m), 3,21-3,36 (0,5H, m),
3,38-3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (összesen 3H, mindegyik s), 3,92-4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (összesen 1H, mindegyik s), 7,20-7,93 (4H, m), 12,91-13,34 (1H,m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 284 (M++1).
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot használva, illetve a reagáltatást metilén-kloridban végezve. így 38%-os hozammal színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,62-1,82 (2H, m),
1,85-2,04 (2H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,44 (3H, s),
2,66-2,83 (2H, m), 3,25-3,38 (2H, m), 3,25-3,38 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,50 (1H, s), 7,01-7,45 (6H, m), 7,80 (2H, d, J=8,1 Hz).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 438 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1747, 1326, 1142.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 1-(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használunk. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 106-109 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 438 (M++1).
4. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-pirrolidin (2-7. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin helyett 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-hidroxi-pirrolidint használunk. így 51 %-os hozammal barna színű olajként 3-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-pirrolidint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,85 (2H, m),
0,97-1,02 (2H, m), 1,75-1,78 (1H, m), 2,09-2,15 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32-3,39 (1H, m), 2,48-2,61 (2H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 2,97-3,10 (1H, m),
3,91-3,97 (1H, m), 4,63, 4,65 (összesen 1H, mindegyik s), 7,06-7,48 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 321 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1692.
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3-acetil-tio-1(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-pirrolidint használva. így 74%-os hozammal halványbarna színű, amorf szilárd anyagként 1-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-3-merkapto-pirrolidin-hidrokloridot kapunk. Tömegspektrum (Cl, m/z): 280 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1710.
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-merkapto-pirrolidin-hidrokloridot használva. így 46%-os hozammal halványsárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,71-0,88 (2H, m),
0,92-1,01 (2H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,99-2,09 (1H, m), 2,25-2,60 (6H, m), 2,69-2,78 (1H, m),
2,87-3,07 (1H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 4,59-4,65 (1H, m), 7,05-7,39 (6H, m), 7,75-7,79 (2H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 434 (M++1).
HU 225 741 Β1
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1705, 1326, 1142.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metilfenil-szulfonil-tio)-pirrolidint használva, fgy a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 98-106 °C olvadáspontú, halvány bézs színű, szilárd anyagként. Tömegspektrum (Cl, m/z): 434 (M++1).
5. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-azetidin (3-7. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin helyett 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-hidroxi-azetidint használunk. így 54%-os hozammal 49-52 °C olvadáspontú, halványsárga színű kristályok alakjában 3-acetil-tio-1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-azetidint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, 5): 0,74-0,87 (2H, m),
0,94-1,01 (2H, m), 1,92-1,98 (1H, m), 2,28 (3H, s),
3,06-3,19 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=7,3 Hz, 7,9 Hz),
3,91 (1H, dd, J=7,3 Hz, 7,9 Hz), 4,13-4,21 (1H, m),
4,62 (1H, s),7,07-7,42 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 308 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1695.
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-piperidin helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil2- fluor-benzil)-azetidint használunk, fgy 83%-os hozammal fehér színű, amorf szilárd anyagként 1-(aciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-merkapto-azetidin-hidrokloridot kapunk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 266 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1709.
Elemzési eredmények a Ci4H16FNOS.HCI.1/2 H2O képlet alapján:
számított: C%=54,10, H%=5,84, N%=4,51; talált: C%=53,95, H%=5,68, N%=4,45.
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)3- merkapto-azetidin-hidrokloridot használunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,70-1,00 (4H, m),
1,81-1,88 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,03-3,14 (2H, m),
3,46-3,53 (1H, m), 3,86-3,90 (1H, m), 3,96-4,03 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,07-7,17 (2H, m), 1,21-1,33 (4H, m), 7,74-7,77 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 420 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1706, 1329, 1144.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-azetidint használva. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 80-86 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyag formájában.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 420 (M++1).
6. példa (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonH-metiHdén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-41. vegyület) (a) 50 ml vízmentes metilén-kloridban feloldunk 3,28 g (9,1 mmol) (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidint, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten 6,02 g (18,2 mmol) szén-tetrabromidot adunk. Ezután a reakcióelegyhez egyetlen adagban hozzáadunk 2,62 g (9,9 mmol) trifenil-foszfint, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, majd a kapott koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva, fgy 2,00 g (52,1%) mennyiségben halványsárga színű olajként (E)-4bróm-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-piperidint kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,88 (2H, m),
0,97-1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik t, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 2,05-3,00 (6H, m), 4,11, 4,13 (összesen 2H, mindegyik q, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 4,45, 4,60 (összesen 1H, mindegyik d, J=13,6 Hz, J=14,1 Hz), 4,77, 4,78 (összesen 1H, mindegyik s), 5,90 (1H, s), 7,05-7,43 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 424 (M++1).
ml abszolút etanolhoz hozzáadunk 2,14 g (18,7 mmol) kálium-tioacetátot és 1,98 g (4,7 mmol), az előző bekezdésben ismertetett módon előállított (E)-4bróm-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilldén-piperidint, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át és 50 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük a kivált só eltávolítása céljából, majd a szűrletet betöményítjük. A koncentrátumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva, fgy 0,95 g (48,2%) mennyiségben halványsárga színű olajként (E)-4-acetil-tio-1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)3-etoxi-karbonil-metilidén-piperidint kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,90 (2H, m),
0,99-1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik t, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 1,82-1,94 (1H, m), 2,13-2,28 (2H, m), 2,30, 2,31 (összesen 3H, mindegyik s), 2,35-2,90 (3H, m), 3,40 (1H, széles s), 4,11, 4,13 (összesen 2H, mindegyik q, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 4,25-4,40 (1H, m), 4,75, 4,77 (összesen 1H, mindegyik s), 5,93 (1H, s), 7,08-7,38 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 420 (M++1), 350.
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 0,57 g (1,3 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-4-ace61
HU 225 741 Β1 til-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-piperidint használva. így 0,52 g (92%) mennyiségben 120-125 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér kristályok alakjában (E)-l-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,80-0,93 (1H, m),
0,94-1,06 (1H, m), 1,23 (3H, t, J=7,3 Hz),
1,70-2,20 (5H, m), 2,80-3,06, 3,11-3,39 (összesen 1H, mindegyik m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90-4,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,85, 5,05 (összesen 1H, mindegyik m), 5,49 (1H, s), 6,25 (1H,s), 7,15-8,10 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 378 (M++1), 308. IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1712.
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-merkapto-piperidinhidrokloridot használunk. így 74%-os hozammal halványsárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,92 (2H, m),
0,94-1,10 (2H, m), 1,13-1,28 (3H, m), 2,01-2,78 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 (0,5H, d, J=13,5 Hz),
3,35 (0,5H, d, J=13,5 Hz), 3,92-4,15 (4H, m), 4,69,
4,72 (összesen 1H, mindegyik s), 5,51 (1H, s),
7,05-7,45 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,1 Hz). Tömegspektrum (Cl, m/z): 532 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1712, 1327, 1142.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (E)-l-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használva. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 94-103 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként. Tömegspektrum (Cl, m/z): 532 (M++1).
7. példa (i) (E)- 1-(2-Klór-a-metoxi-karbonilbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-42. vegyület) és (ii) (E)-1 -(2-Klór-a-metoxi-karbonilbenzil)-3-metoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonll-tlo)-piperidin (5-2. vegyület) (a) A 6. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidin helyett (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidint haszeálunk. így 35,3%-os hozammal halvány vörösesbarna olajként (E)-4-acetil-tio-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3etoxi-karbonll-metilidén-piperidlnt kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,21, 1,23 (összesen 3H, mindegyik t, J=7,3 Hz), 1,75-1,92 (1H, m),
2.15- 2,30 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,52-2,85 (2H, m), 3,48 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,60 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 3,71, 3,72 (összesen 3H, mindegyik s), 4,05-4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 4,31-4,44 (1H, m), 4,83, 4,85 (összesen 1H, mindegyik s), 5,96 (1H, s), 7,15-7,70 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 426 (M++1).
(b) 1,22 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-4-acetil-tio-1-(2-klór-a-metoxi-karbonilbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-piperidint 50 ml metanolban feloldunk, majd a kapott oldaton megfelelő mennyiségű gáz alakú hidrogén-kloridot fúvatunk át, és ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolítása után kapott maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, amikor 1,25 g mennyiségben (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxi-karbonilmetilidén-4-merkapto-piperidin-hidroklorid és (E)-1-(2klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto-3-metoxi-karbonil-metilidén-piperidin-hidroklorid keverékét kapjuk.
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el azzal a különbséggel, hogy 1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto- piperidin-hidroklorid helyett 1,25 g mennyiségben (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidroklorid és (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-merkapto3-metoxi-karbonil-metilidén-piperidin-hidroklorid fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított keverékét használjuk. A termék szilikagéloszlopon végzett kromatografálása után 0,22 g (13%) mennyiségben halványsárga olajként (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonilbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint, illetve 0,81 g (48%) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként (E)-1-(2-klór-a-metoxikarbonil-benzil)-3-metoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenÍI-szulfonil-tio)-piperidint kapunk.
(i) (E)-1 -(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxikarbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,16-1,28 (2H, m),
2,00-2,06 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 2,42 (3H, s),
2,60-2,71 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J=14,8 Hz), 3,44 (0,5H, d, J=14,8 Hz), 3,68 (3H, s), 4,02-4,10 (3,5H, m), 4,17 (0,5H, d, J=14,8 Hz), 4,78, 4,79 (összesen 1H, mindegyik s), 5,52 (1H, s), 7,13-7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,0 Hz).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 538 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1715, 1326, 1141.
(il) (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3metoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfoniltio)-piperidin
Olvadáspont: 144-146 °C.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 2,00-2,07 (2H, m),
2.15- 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,60-2,70 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J=15,2 Hz), 3,45 (0,5H, d, J=15,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,07-4,15 (1,5H, m), 4,18 (0,5H, d, J=15,2 Hz), 4,78, 4,79
HU 225 741 Β1 (összesen 1H, mindegyik s), 5,52 (1H, s),
7,16-7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz). Tömegspektrum (Cl, m/z): 524 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1720,1326, 1141.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módon járunk el, a fenti (c) (i) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxikarbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használva. így 73-78 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér szilárd anyagként (E)-1-(2-klór-a-metoxikarbonil-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metilfenil-szulfonil-tio)-piperidin-hidrokloridot kapunk. Tömegspektrum (Cl, m/z): 538 (M++1).
8. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-metil-szulfonil-tio-piperidin (1-142. vegyület)
Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-metil-fenil-szulfonil-bromid helyett metánszulfonil-kloridot használva, illetve a reagáltatást metilén-kloridban végezve. így 26,2%-os hozammal 89-91 ’C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,73-0,95 (2H, m),
0,98-1,11 (2H, m), 1,43-2,45 (9H, m), 2,75-2,98 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,37-3,53 (1H, m), 4,68 (1H, s), 7,05-7,40 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 372 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1701, 1322, 1131.
9. példa
1-(a-CiklopropH-karbonil-2-fluor-benzH)-4-fenil-szulfonil-tio-piperidin (1-82. vegyület) (a) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-metil-fenil-szulfonil-bromid helyett benzolszulfonil-bromidot használva, illetve a reagáltatást metilén-kloridban végezve. így 51 %-os hozammal halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,73-1,06 (4H, m),
1,60-2,32 (7H, m), 2,55-2,80 (2H, m), 3,25-3,39 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,04-7,17 (2H, m), 7,21-7,35 (2H, m), 7,38-7,65 (3H, m), 7,86-7,94 (2H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 434 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1701, 1325, 1144.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-4-fenil-szulfonil-tio-piperidint használva, így 105-116 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 434 (M++1).
10. példa
4-(4-Klór-fenil-szulfonil-tio)-1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-piperidin (1-27. vegyület) (a) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-metil-fenil-szulfonilbromid helyett 4-klór-benzolszulfonil-bromidot használva, illetve a reagáltatást metilén-kloridban végrehajtva, így 54%-os hozammal halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,72-1,09 (4H, m),
I, 66-2,38 (7H, m), 2,63-2,82 (2H, m), 3,25-3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05-7,36 (4H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,79-7,89 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 468 (M*+1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1701,1329, 1145.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(4-klór-fenil-szulfonil-tio)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidint használva. így 108-116 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Tömegspektrum (Cl, m/z): 468 (M++1).
II. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4(4-fluor-fenil-szulfonil-tio)-plperídin (1-47. vegyület) (a) 40 ml metilén-kloridban feloldunk 2,34 g (12,0 mmol) 4-fluor-fenil-szulfonil-kloridot, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,44 g (4,30 mmol) trietil-amint adunk. Ezután beadagoljuk egy óra leforgása alatt cseppenként 0,67 g (2,03 mmol) 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid és 0,22 g (2,17 mmol) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben egy órán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. Ezután 50-50 ml metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 0,42 g (46%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,71-1,07 (4H, m), 1,59-2,34 (7H, m), 2,58-2,81 (2H, m), 3,21-3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00-7,39 (6H, m), 7,84-7,99 (2H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 452 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1703, 1330,1142.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)~4-(4-fluor-fenil-szulfonil-tio)-pÍperidint használva. Így a cím szerinti vegyület 110-121 ’C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk. Tömegspektrum (Cl, m/z): 452 (M++1).
12. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metoxl-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (1-67. vegyület) (a) A 11. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-fluor-benzolszulfonil-klorid helyett 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot hasz63
HU 225 741 Β1 nálva. így 37%-os hozammal halványsárga olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,72-1,07 (4H, m),
1,63-2,34 (7H, m), 2,60-2,80 (2H, m), 3,22-3,34 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92-7,35 (6H, m), 7,77-7,88 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 464 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1713, 1327, 1139.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metoxi-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használva. így a cím szerinti vegyület 113-122 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 464 (M++1).
13. példa
1-(a-Cikk>propil-karbonll-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-piperidin (1-14. vegyület) (a) 15 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 0,48 g (3,07 mmol) p-toluolszulfinsavat, majd ezután jeges hűtés közben 0,59 g (3,08 mmol) 1 -etil-3-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot. Ezt követően 20 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk 1,00 g (3,03 mmol) 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid és 0,34 g (3,37 mmol) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Jeges hűtés közben egy órán át tartó keverést követően 25 ml vizet adagolunk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,80 g (61%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,90 (2H, m),
0,95-1,08 (2H, m), 1,85-2,38 (7H, m), 2,41 (3H, s),
2,79-2,99 (2H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,63 (1H, s),
7,05-7,18 (3H, m), 7,22-7,39 (3H, m), 7,58-7,62 (2H, m).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 432 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1702,1092.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-piperidint használva, így a cím szerinti vegyület 110-118 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk. Tömegspektrum (FAB, m/z): 432 (M++1).
14. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-pirrolidin (2-14. vegyület) (a) A 13. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3merkapto-pirrolidin-hidrokloridot használva. így 62%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,76-0,85 (2H, m),
0,96-1,08 (2H, m), 1,90-1,94 (1H, m), 2,02-2,17 (2H, m), 2,40, 2,41 (összesen 3H, mindegyik s),
2,53-2,67 (2H, m), 2,73-2,84 (1,5H, m), 2,96-3,01 (0,25H, m), 3,13-3,18 (0,5H, m), 3,25-3,28 (0.25H, m), 3,25-4,03 (1H, m), 4,62, 4,64, 4,67, 4,68 (összesen 1H, mindegyik s), 7,06-7,62 (4H, m).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 418 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1710,1090.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-pirrolidint használva. így a cím szerinti vegyület 87-100 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 418 (M++1).
15. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-metil-szulfinil-tlo-piperidin (1-146. vegyület) (a) A 13. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, p-toluolszulfinsav helyett nátrium-metánszulfinátot használva. így 39%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,77-0,92 (2H, m),
0,95-1,09 (2H, m), 1,82-2,40 (7H, m), 2,75-3,02 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,30-3,46 (1H, m), 4,64 (1H, s), 7,04-7,41 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 356 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1700, 1085.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-4-metil-szulfinil-tio-piperidint használva, így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 105-111 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 356 (M++1).
16. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-diszulfanil)-piperídin (1-17. vegyület) (a) 90 ml piridinhez hozzáadunk 2,98 g (24,0 mmol) p-tiokrezolt, majd 4,01 g (24,0 mmol) ezüst-acetátot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 60 percen át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 5,38 g (23,3 mmol, 96,9%-os hozam) mennyiségben szürke porként a p-tiokrezol ezüstsóját kapjuk.
Nitrogéngáz-atmoszférában a p-tiokrezol ezüstsójából 3,70 g (16,0 mmol) és 3,75 g (16,0 mmol) 2,4-dinit64
HU 225 741 Β1 ro-szulfenil-klorid 150 ml acetonitrillel készült keverékét három órán át keverjük jeges-vizes fürdővel végzett hűtés közben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrlet csökkentett nyomáson végzett bepárlása után kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,64 g (5,08 mmol, 31,8%-os hozam) mennyiségben sárga színű kristályok alakjában 2,4-dinitro-fenil-p-tolil-diszulfidot kapunk.
(b) 0,83 g (2,5 mmol) 1-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 0,38 ml trietil-amint és 0,42 g (2,5 mmol) ezüst-acetátot, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal és hexánnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk, így 0,67 g (64%) mennyiségben sárgásbarna színű szilárd anyagként 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-merkapto-piperidin-ezüstsót kapunk.
(c) Nitrogéngáz-atmoszférában 0,65 g (2,02 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2,4-dinitro-fenil-p-tolil-diszulfidot feloldunk 13 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,52 g (1,30 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4-merkapto-piperidin-ezüstsót. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. 100 ml toluollal végzett extrahálás után az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 15:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,20 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,77-0,86 (2H, m),
0,97-1,04 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,94-2,05 (3H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,32 (3H, m),
2,74-2,86 (2H, m), 2,87-2,98 (1H, m), 4,59 (1H, s),
7,04-7,16 (4H, m), 7,25-7,41 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 416 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1702.
(d) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-diszulfanil)-piperidint használva, (gy a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 96-103 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 416 (M++1).
17. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(2,4-dinitro-fenil-diszulfanil)-piperídin (1-139. vegyület) (a) 30 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 0,71 g (3,03 mmol) 2,4-dinitro-fenil-szulfenil-kloridot, majd 20 perc leforgása alatt jeges hűtés közben cseppenként beadagoljuk 1,00 g (3,03 mmol) 1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid és 0,34 g (3,36 mmol) trietil-amin 20 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját. Jeges hűtés közben három órán át tartó keverést követően 30 ml vizet adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet 50-50 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,50 g (34%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,78-0,90 (2H, m),
0,95-1,05 (2H, m), 1,70-2,22 (7H, m), 2,79-3,01 (3H, m), 4,63 (1H, s), 7,05-7,19 (2H, m), 7,22-7,34 (2H, m), 8,40-8,53 (2H, m), 9,08-9,10 (1H, m). Tömegspektrum (FAB, m/z): 492 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1700, 1592, 1339, 1304.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-4-(2,4-dinitro-fenil-diszulfanil)-piperidint használva. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk 120-127 °C olvadáspontú, halványsárga színű, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (FAB, m/z): 492 (M++1).
18. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(2-nitro-fenil-diszulfanil)-piperidin (1-109. vegyület) (a) A 17. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk, azzal a különbséggel, hogy 2,4-dinitro-fenil-szulfenil-klorid helyett 2-nitro-fenilszulfenil-kloridot használunk, (gy 59%-os hozammal sárga színű, habszerű anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,73-0,86 (2H, m),
0,93-1,08 (2H, m), 1,63-2,07 (5H, m), 2,08-2,23 (2H, m), 2,68-2,99 (3H, m), 4,61 (1H, s), 7,03-7,26 (2H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 7,60-7,68 (1H, m),
8,21-8,30 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 447 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm1): 1699, 1589, 1337, 1304.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(2-nitro-fenil-diszulfanil)-piperidint használva, így a cím szerinti vegyület 110-116 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk. Tömegspektrum (Cl, m/z): 447 (M++1).
19. példa (Z)-4-[(R)-2-Amino-2-karboxi-etil-diszulfanil]-3karboxi-metilidén-1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fíuorbenzil)-piperidin (5-117. vegyület) (a) 15 ml ecetsav és 10 ml tömény sósavoldat elegyében feloldunk 0,44 g (1,1 mmol) (E)-l-(a-ciklopro65
HU 225 741 Β1 pil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén4-merkapto-piperidint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten fénytől elzárt helyen 12 napon át tároljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk. A szűréssel elkülönített kristályokat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,12 g (27%) mennyiségben (E)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk 109-111 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,74-0,92 (1H, m), 1,00-1,14 (1H, m), 1,62-1,75 (1H, m), 1,76-1,90 (1H, m), 1,94-2,08 (2H, m), 2,20-2,39 (1H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,90-3,03, 3,08-3,18 (összesen 1H, mindegyik m), 3,41-3,80 (3H, m),
4,11-4,28 (1H, m), 4,90, 5,03 (összesen 1H, mindegyik d, J=17,6 Hz), 5,98, 6,12 (összesen 1H, mindegyik s), 7,10-7,55 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 350 (M++1), 280. IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1712.
(b) Víz és acetonitril 1:1 térfogatarányú elegyéből ml-ben feloldunk 0,50 g (1,3 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-3-karboximetilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4merkapto-piperidin-hidrokloridot és 0,05 ml dimetil-diszulfidot, majd az így kapott reakcióelegyet hűtés közben 90 percen át 32 W teljesítményű alacsonynyomású higanylámpa fényének tesszük ki. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, e célra TSK-GEL ODS-80TS típusú oszlopot, mobil fázisként acetonitril és víz 3:7 térfogatarányú, 0,016 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyét és hőmérsékletként szobahőmérsékletet hasznosítva, (gy kétféle diasztereomert kapunk, éspedig 14,0 mg mennyiségben egy úgynevezett A-formát és 13,5 mg mennyiségben egy úgynevezett B-formát a termékként képződött (Z)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-trifluor-acetát tekintetében, mindkét diasztereomert fehér színű amorf porként. Az A és B diasztereomerek retenciós ideje nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással meghatározva 16,5 perc, illetve 18,5 perc. Ezt a meghatározást Inertsil ODS-2 típusú oszlopot, mobil bázisként acetonitril és víz 20:80 térfogatarányú, 0,02 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyét, hőmérsékletként 27 °C hőmérsékletet és átfolyási sebességként 1,5 ml/perc értékű átfolyási sebességet használva hajtjuk végre.
A-forma:
NMR-spektrum (CD3CN, δ): 0,80-1,10 (4H, m), 1,82-1,89 (1H, m), 1,92-2,02 (1H, m), 2,26-2,46 (2H, m), 3,11-3,29 (2H, m), 3,46 (1H, d, J=13,6 Hz), 3,81 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, s), 5,73 (1H, s), 7,27-7,59 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 350 (M++1), 280.
B-forma:
NMR-spektrum (CD3CN, δ): 0,80-1,11 (4H, m),
1,79-1,88 (1H, m), 1,95-2,04 (1H, m), 2,28-2,43 (2H, m), 2,86-3,01 (1H, m), 3,03-3,12 (1H, m),
3,52 (1H, d, J=12,8 Hz), 3,87 (1H, d, J=12,8 Hz),
5,24 (1H, s), 5,29 (1H, s), 5,68 (1 H, s), 7,25-7,56 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 350 (M++1), 280.
(c) 2,57 g (6,67 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidinhidrokloridsó víz és acetonitril 1:2,5 térfogatarányú elegyével készült oldatához hozzáadunk olyan mennyiségű sósavat, hogy az oldat pH-értéke 2,9-re álljon be. Az így kapott reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 120 percen át 32 W teljesítményű, alacsonynyomású higanylámpa fényének tesszük ki, majd ezt követően a reakcióelegy pH-értékét telített vizes nátriumacetát-oldattal 5,7-re beállítjuk, ezután pedig csökkentett nyomáson bepárlást végzünk. A maradékot nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá, e célra TSK-GEL ODS-80TS típusú oszlopot, mobil fázisként acetonitril és víz 3:7 térfogatarányú, 0,012 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyét és hőmérsékletként szobahőmérsékletet használva. Az így kapott eluátumot telített vizes nátrium-acetát-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sómentesítjük, e célra szilárd fázisú extrakciós töltetet használva, majd bepárlást végzünk, így 182 mg (7,8%) mennyiségben diasztereomerek elegyeként (Z)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidint kapunk fehér színű porként.
NMR-spektrum (DZO, δ): 0,85-1,27 (4H, m), 1,80-1,94 (1H, m), 1,99-2,10 (1H, m), 2,21-2,49 (1H, m),
2,85-3,02 (1H, m), 3,10-3,30 (1,5H, m), 3,35-3,52 (0,5H, m), 3,62-3,93 (1H, m), 4,8 (1H, m),
5,35-5,58 (1H, m), 5,71, 5,80 (mindegyik 0,5H, összesen 1H, mindegyik s), 7,20-7,75 (4H, m), (d) 8,8 ml vízben feloldunk 550,6 mg (4,543 mmol) L-ciszteint, majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk
117,1 mg (0,3351 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított, diasztereomerkeverék formájú (Z)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin 8,8 ml metanollal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyhez addig adunk elemi jódot, míg a jód színe el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A reakció befejeződése után a kicsapódott cisztint kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot nagy felbontóképességű folyadékkromatografálásnak vetjük alá, e célra 21,5 mm-300 ml méretű, TSK-GEL ODS-80TS típusú oszlopot, továbbá eluálószerként acetonitril és víz 1:3 térfogatarányú, 0,03 térfogat% trifluor-ecetsavat tartalmazó elegyét használva, és így az előállítani kívánt terméket elkülönítve, illetve tisztítva. Ezután az eluátumból az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot 500 mg C18 típusú töltettel megtöltött, szilárd fázisú extrakciós töltetre fel66
HU 225 741 Β1 visszük, a töltetet vízzel mossuk a trifluor-ecetsav eltávolítása céljából, és végül metanollal eluáljuk. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 60,8 mg (38%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk a Z- és E-izomerek elegyeként halványsárga színű, szilárd anyag formájában. Olvadáspontja 135-138 °C.
NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,60-0,95 (4H, m),
1,80-1,99 (1H, m), 2,00-4,20 (9H, m), 4,21-4,46 (0,5H, m), 4,52-4,75 (1H, m), 5,15-5,30 (0,5H, m),
5,65-5,90 (1H, m), 7,12-7,28 (2H, m), 7,30-7,52 (2H, m).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 469 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1700, 1642.
(e) 1,00 g (8,25 mmol) L-ciszteint feloldunk 15 ml vízben, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin 16 ml metanollal készült oldatát. Az így kapott oldathoz ezután metanolos jódoldatot adunk addig, míg a jód színe el nem tűnik. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a kivált cisztint kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 g C18 típusú töltőanyaggal töltött szilárd fázisú extrakciós töltetbe bemérjük, majd a töltetet egymás után vízzel és acetonitrillel mossuk, végül metanollal a kívánt terméket eluáljuk. A metanol csökkentett nyomáson végzett ledesztillálása után 219 mg (85,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű, habszerű anyagként.
NMR-spektrum (CD3OD, δ): 0,79-1,20 (4H, m),
1,86-2,10 (1H, m), 2,11-2,49 (2,5H, m), 2,60-2,98 (2,5H, m), 3,05-3,46 (3H, m), 3,80-3,90 (1H, m),
4,79-4,88 (1H, m), 5,35-5,44 (1H, m), 5,76, 5,78,
5,86, 5,88 (összesen 1H, mindegyik s), 7,10-7,29 (2H, m), 7,32-7,48 (2H, m).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 469 (M++1).
20. példa
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4(2-metoxi-karbonil-etil-diszulfanil)-piperidin (1-210. vegyület) (a) 0,50 g (1,70 mmol) 1-(a-ciklopropil-karbonil-2fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,03 g (8,53 mmol) metil-3merkapto-propionátot és 5,68 g (56,09 mmol) trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyhez addig adunk metanolos jódoldatot, míg a jód színe el nem tűnik. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz toluolt adunk. Az ekkor kivált trietil-amin-sót kiszűrjük, majd a szűrletből a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 50:1 és 19:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 0,563 g (80%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk sárgásnarancs színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,77-0,90 (2H, m),
0,93-1,08 (2H, m), 1,65-1,85 (2H, m), 1,92-2,08 (3H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,64-2,75 (3H, m),
2,81-2,91 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,69 (3H, s),
4,61 (1H, s), 7,05-7,19 (2H, m), 7,27-7,41 (2H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 412 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1740, 1702.
21. példa (E)-1 -(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4metil-szulfonil-tio-piperidin (5-65. vegyület) (a) A 6. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-metil-fenil-szulfonil-bromid helyett metánszulfonil-kloridot használva, így 14%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,92 (2H, m),
0,96-1,11 (2H, m), 1,21-1,30 (3H, m), 2,04-2,86 (5H, m), 3,21 (3H, s), 3,37-3,52 (1H, m), 4,01-4,33 (4H, m), 4,78, 4,80 (összesen 1H, mindegyik s),
5,98 (1H,s), 7,11-7,40 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 456 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1711, 1324, 1133.
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-l-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4metil-szulfonii-tio-piperidint használva. így a cím szerinti vegyület 98-115 °C olvadáspontú, halvány sárgásfehér színű hidrokloridsóját kapjuk.
Tömegspektrum (Cl, m/z): 456 (M++1).
22. példa
4-Ciklohexil-diszulfanil-1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin (1-199. vegyület)
A 20. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, metil-3-merkapto-propionát helyett ciklohexántiolt használva. így 86%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsbarna színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,77-0,90 (2H, m),
0,91-1,08 (2H, m), 1,12-1,37 (5H, m), 1,52-1,85 (5H, m), 1,90-2,10 (5H, m), 2,13-2,30 (2H, m),
2,58-2,72 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,91-3,01 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,02-7,22 (2H, m), 7,25-7,41 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 408 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 2930, 1702.
23. példa
4-Ciklopentil-diszulfanil-1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-piperidin (1-189. vegyület)
A 20. példa (a) lépésében ismertetett módon járunk el, metil-3-merkapto-propionát helyett ciklopentántiolt használva. így 84%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsbama színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,90 (2H, m),
0,91-1,08 (2H, m), 1,45-1,84 (8H, m), 1,86-2,10
HU 225 741 Β1 (5H, m), 2,12-2,30 (2H, m), 2,61-2,75 (1H, m),
2,79-2,90 (1H, m), 2,92-3,03 (1H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,01-7,20 (2H, m), 7,22-7,42 (2H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 394 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 2952, 1702.
24. példa (E)-3-Karboxi-metilidén-1-(o.-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metilfenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-81. vegyület) (a) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett (E)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorídot használunk, illetve a reagáltatást metilén-kloridban hajtjuk végre, (gy a cím szerinti vegyületet kapjuk 49%-os hozammal sárga színű habszerű anyagként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,73-0,92 (2H, m),
0,95-1,09 (2H, m), 1,90-2,37 (3H, m), 2,38-2,63 (4H, m), 2,73-2,94 (1H, m), 3,05 (0,5H, d,
J=14,7 Hz), 3,50 (0,5H, d, J=14,2 Hz), 3,86 (0,5H, d, J=15,6 Hz), 4,01-4,08 (1H, m), 4,23 (0,5H, d, J=14,7 Hz), 4,80,4,86 (összesen 1H, mindegyik s), 5,55 (1H, s), 7,05-7,43 (6H, m), 7,67-7,80 (2H, m).
(b) A 2. példa (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-3-karboxi-metilidén-1(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használva. így a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk halványsárga színű, szilárd anyagként.
Tömegspektrum (FAB, m/z): 504 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1713,1329,1143.
25. példa (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilÍdén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-145. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin helyett (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidint, illetve oldószerként dimetil-szulfoxid helyett Ν,Ν-dimetilformamidot használunk. így 27,5%-os hozammal vörösesbarna színű olajként (E)-4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-piperidint kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,76-0,91 (2H, m),
0,95-1,09 (2H, m), 1,70-1,94 (2H, m), 2,15-2,50 (5H, m), 2,70-3,30 (8H, m), 3,55-3,80 (1H, m),
4,28-4,40 (1H, m), 4,68, 4,75 (összesen 1H, mindegyik s), 6,14 (1H, s), 7,05-7,80 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 419 (M++1).
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 4-acetil-tio1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin helyett a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-piperidint használunk. így 96,3%-os hozammal 106-111 °C olvadáspontú, halványbarna színű kristályok alakjában (E)-1-(aciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N,N-dimetilkarbamoil)-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-1,55 (4H, m),
1,60-2,50 (4H, m), 2,75-3,35 (7H, m), 3,40-4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,31, 6,60 (összesen 1H, mindegyik s), 7,10-7,90 (4H, m), 12,9 (1H, széles s).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 377 (M++1).
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot használjuk. így 23,2%-os hozammal 48-52 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,73-0,89 (2H, m),
0,90-1,05 (2H, m), 1,94-2,04 (1H, m), 2,10-2,29 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54-2,78 (2H, m), 2,83-2,97 (6H, m), 3,10-3,28 (1H, m), 3,37-3,65 (1H, m),
4,06-4,14 (1H, m), 4,63, 4,68 (összesen 1H, mindegyik s), 5,93 (1H, s), 7,03-7,40 (6H, m), 7,78 (2H, d, J=8,3 Hz).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 531 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1699, 1629, 1324,
1141.
26. példa (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-129. vegyület) (a) Az 1. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidin helyett (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-piperidint, illetve oldószerként dimetil-szulfoxid helyett Ν,Ν-dimetilformamidot használunk. így 47,8%-os hozammal halványbarna színű kristályok alakjában (E)-4-acetil-tio1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-piperidint kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,98 (2H, m),
0,98-1,13 (2H, m), 1,50-1,72 (1H, m), 1,72-1,90 (1H, m), 1,91-2,10 (1H, m), 2,10-2,45 (5H, m),
2,55-3,05 (5H, m), 3,05-3,35 (1H, m), 3,85-4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 (összesen 1H, mindegyik s),
4,79, 4,83 (összesen 1H, mindegyik s), 5,90 (1H, s), 6,05 (1H, széles s), 7,05-7,50 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 405 (M++1).
(b) Az 1. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban 4-acetil-tio1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin helyett
HU 225 741 Β1 a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-4-acetil-tio-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-piperidint használunk, így 93,3%-os hozammal 133-141 °C olvadáspontú, halványbama színű kristályok alakjában (E)-l-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,80-1,15 (2H, m), 1,13-1,40 (2H, m), 1,60-2,08 (5H, m), 2,50-3,05 (3H, m), 3,06-4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (összesen 1H, mindegyik S), 6,09, 6,18 (összesen 1H, mindegyik S), 7,15-7,98 (4H, m), 8,61, 8,81 (összesen 1H, mindegyik széles s), 12,90 (1H, széles s).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 363 (M++1).
(c) Az 1. példa (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin-hidroklorid helyett a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-merkapto-piperidin-hidrokloridot használunk. így 2,2%-os hozammal 69-73 °C olvadáspontú, halványsárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,74-0,90 (2H, m), 0,94-1,11 (2H, m), 1,90-2,11 (1H, m), 2,35-2,50 (4H, m), 2,53-2,69 (1H, m), 2,72-2,83 (3H, m), 3,03-3,27 (1H, m), 3,67-3,87 (1H, m), 3,99-4,14 (1H, m), 4,70, 4,75 (összesen 1H, mindegyik s), 5,57 (1H, s), 5,74, 5,90 (összesen 1H, mindegyik széles s), 7,03-7,40 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J=2,1,
8,1 Hz).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 517 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1700, 1670, 1324,
1140.
27. példa (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piparidin (5-189. vegyület) (a) 30 ml diklór-metánban feloldunk 4,55 g (12,4 mmol) (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidint, majd a kapott oldathoz 1,76 g (13,6 mmol) Netil-diizopropil-amint adunk. Ezt követően jeges hűtés közben cseppenként beadagoljuk 1,56 g (13,6 mmol) metánszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor nyers (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-metil-szulfonil-oxi-piperidint kapunk. Az így kapott nyerstermékhez hozzáadunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot és 7,02 g (31,0 mmol) kálium-p-toluoltioszulfonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten négy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 100:1, majd toluol és etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét használva, (gy 0,58 g (8,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,88-2,05 (1H, m),
2.10- 2,27 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,55-2,75 (2H, m),
2,83, 2,85 (összesen 3H, mindegyik s), 2,88, 2,89 (összesen 3H, mindegyik s), 3,29 (0,5H, d,
J=13,5 Hz), 3,31 (0,5H, d, J=13,5 Hz), 3,57 (0,5H, d, J=13,5 Hz), 3,61 (0,5H, d, J=13,5 Hz), 3,67 (3H, s), 4,09-4,18 (1H, m), 4,75, 4,76 (összesen 1H, mindegyik s), 5,90 (1H, s), 7,15-7,55 (6H, m), 7,80 (2H, dd, J=2,0, 8,0 Hz).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 537 (M+).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1741, 1630,1325,1140.
(b) 30 ml dietil-éterben feloldunk 0,39 g (0,73 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint, majd ezt követően olyan dietil-éteres oldatot adunk a kapott oldathoz, amelyen előzetesen gáz alakú hidrogén-kloridot fúvattunk át. Az így kapott reakcióelegyet ezután 30 percen át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és vákuum alatt szárítjuk. így 0,30 g (72%) mennyiségben 89-93 °C olvadáspontú, fehér színű porként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
Tömegspektrum (FAB, m/z): 537 (M+).
28. példa (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-(4-metil-fenll-szulfonil-tio)-piperidin (5-181. vegyület) (a) A 27. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban (E)-1 -(2-kiór-ametoxi-karbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidin helyett (E)-1-(2-klór-ametoxi-karbonil-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidint használunk. így 10%-os hozammal halvány sárgásfehér színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,88-2,02 (1H, m),
2.11- 2,23 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,47-2,81 (5H, m),
3,31 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 3,44 (0,5H, d,
J=14,4 Hz), 3,68 (3H, s), 3,89-4,13 (2H, m), 4,76,
4,81 (összesen 1H, mindegyik s), 5,50 (1H, széles s), 5,57, 5,59 (összesen 1H, mindegyik s),
7.11- 7,55 (6H, m), 7,77 (2H, dd, J=1,2, 8,3 Hz). Tömegspektrum (FAB, m/z): 523 (M+).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1740, 1670, 1324,
1140.
(b) A 27. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-1-(2-klór-a-metoxikarbonil-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-(4metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidint használunk, (gy 108-114 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
HU 225 741 Β1
29. példa (E)-3-Butoxi-karbonil-metilidén-1(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-172. vegyület) (a) A 27. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, (E)-1-(2-klór-a-metoxikarbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén4-hidroxi-piperidin helyett (E)-3-butoxi-karbonil-metilidén-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-hidroxi-piperidint használva. így 16%-os hozammal barna színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,1 Hz),
1,23-1,41 (2H, m), 1,45-1,64 (2H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,14-2,28 (1H, m), 2,42, 2,44 (összesen
3H, mindegyik s), 2,55-2,77 (2H, m), 3,33 (0,5H, d,
J=15,4 Hz), 3,45 (0,5H, d, J=15,4 Hz), 3,68, 3,69 (összesen 3H, mindegyik s), 3,86-4,20 (4H, m),
4,78, 4,79 (összesen 1H, mindegyik s), 5,53, 5,55 (összesen 1H, mindegyik s), 7,17-7,58 (6H, m),
7,75 (2H, dd, J=1,8, 8,1 Hz).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 566 (M+).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1740, 1715, 1327, 1142.
(b) A 27. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-3-butoxi-karbonil-metilidén-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidinből indulunk ki. így 59-63 °C olvadáspontü, sárga színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
30. példa (E) -3-Butoxi-karbonil-metilidén-1 (a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin (5-171. vegyület) (a) A 27. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban (E)-1 -(2-klór-ametoxi-karbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidin helyett (E)-3-butoxi-karbonil-metilidén-1-(a-clklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4-hidroxi-piperidint használunk. így 8,3%-os hozammal barna színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,67-1,13 (7H, m),
1,25-1,46 (2H, m), 1,50-1,69 (2H, m), 1,96-2,82 (8H, m), 3,14 (0,5H, d, J=14,3 Hz), 3,28 (0,5H, d,
J=14,3 Hz), 3,88-4,17 (4H, m), 4,68, 4,71 (összesen 1H, mindegyik s), 5,52 (1H, s), 7,03-7,40 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3 Hz).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 560 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm1): 1713, 1653, 1329, 1142.
(b) A 27. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (E)-3-butoxi-karbonil-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidinből indulunk ki. így 84-87 °C olvadáspontú, sárga színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk.
31. példa (E)-4-[(R)-2-Amino-2-karboxi-etil-diszulfanil]-3karboxi-metilidén-1 -(a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-piperidin (5-117. vegyület) ml vízben feloldunk 1,00 g (8,25 mmol) L-ciszteint, majd a kapott oldathoz hozzáadjuk 191 mg (0,547 mmol) (E)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropilkarbonil-2-fluor-benzil)-4-merkapto-piperidin 15 ml metanollal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyhez addig adunk metanolos jódoldatot, amíg a jód színe el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakció befejeződése után a kivált cisztint kiszűrjük, majd a szűrietből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 10 g C18 jelzésű töltőanyaggal töltött szilárd fázisú extrakciós töltetben hagyjuk, majd a töltetet a hidrogén-jodid eltávolítása céljából vízzel és a szennyezések eltávolítása céljából acetonitrillel eluáljuk. Végül a kívánt terméket metanollal végzett eluálás útján különítjük el. A metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor 0,16 g (62%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű, habszerű anyagként.
NMR-spektrum (CD3OD, δ): 0,79-1,20 (4H, m),
1,89-2,10 (1H, m), 2,15-2,54 (2,5H, m), 2,65-2,88 (2H, m), 2,92-3,01 (0,5H, m), 3,10-3,42 (2H, m),
3.72- 3,89 (2H, m), 4,47 (0.25H, d, J=14,2 Hz), 4,50 (0,25H, d, J=13,7 Hz), 4,56-4,65 (0,5H, m),
4.73- 4,80 (1H, m), 5,83, 5,85, 5,95, 5,96 (összesen
1H, mindegyik s), 7,11-7,27 (2H, m), 7,33-7,50 (2H, m).
Tömegspektrum (FAB, m/z): 469 (M++1).
1. referenciapélda
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzll)-4-hidroxi-piperidin ml dimetil-formamidban feloldunk 3,13 g (31 mmol) 4-hidroxi-piperidint, majd a kapott oldathoz 7,94 g (31 mmol) a-ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil-bromidot és 4,7 g (34 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A vizes elegyet toluollal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 8,00 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,79-0,87 (2H, m),
0,98-1,04 (2H, m), 1,50-1,72 (2H, m), 1,82-1,98 (2H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,18-2,30 (2H, m),
2,70-2,90 (2H, m), 3,60-3,74 (1H, m), 4,62 (1H, s),
7,05-7,45 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 278 (M++1).
2. referenciapélda
1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-hldroxi-piperidin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, a-ciklopropil-karbonil-270
HU 225 741 Β1 fluor-benzil-bromid helyett 2-klór-a-metoxi-karbonilbenzil-bromidot használva. így 95%-os hozammal színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,55-1,70 (2H, m),
1.80- 2,00 (2H, m), 2,22-2,45 (2H, m), 2,65-2,82 (1H, m), 2,83-2,98 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72-3,80 (1H, m), 4,70 (1H, s), 7,20-7,70 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 283 (M++1).
3. referenciapélda
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-hidroxipiperidin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-hidroxi-piperidin helyett 3-hidroxi-piperidint használva. így közel kvantitatív hozammal barna színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,95 (2H, m),
1,00-1,10 (2H, m), 1,45-1,68 (3H, m), 1,72-1,95 (1H, m), 2,02-2,20 (1H, m), 2,30-2,70 (4H, m),
3.80- 3,90 (1H, m), 4,72 (1H, s), 7,05-7,45 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 278 (M++1).
4. referenciapélda
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-hidroxipirrolidin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-hidroxi-piperidin helyett
3-hidroxi-pirrolidint használva. így 97%-os hozammal sárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,79-0,90 (2H, m),
1,00-1,03 (2H, m), 1,70-1,90 (1H, m), 2,02-2,20 (2H, m), 2,41-3,08 (5H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 4,71,
4,72 (összesen 1H, mindegyik s), 7,07-7,46 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 264 (M++1).
5. referenciapélda
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-hidroxiazetidin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-hidroxi-piperidin helyett 3-hidroxi-azetidint használva. így 66%-os hozammal fehér színű kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,69-0,88 (2H, m),
0,90-1,07 (2H, m), 1,87-1,96 (1H, m), 2,94-3,03 (2H, m), 3,17 (1H, széles s), 3,44 (1H, dd, J=6,1,
6,7 Hz), 3,83 (1H, dd, J=6,7, 7,3 Hz), 4,45-4,53 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07-7,38 (4H, m). Tömegspektrum (Cl, m/z): 250 (M++1).
6. referenciapélda
8-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-hidroxi-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 4-hidroxi-piperidin helyett exo- és endoizomerek elegyének formájában 3-hidroxi-8-aza-biciklo[3.2.1]oktánt használva. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után, e célra toluol és etil-acetát 100:3 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva a cím szerinti vegyület A-1 és B-1 jelölésű izomerjeit kapjuk 45,2%, illetve 24,6% hozammal. Nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás során e célra oszlopként TSK-GEL ODS-80TM jelzésű oszlopot, mobil fázisként acetonitril és 12 mM kálium-dihidrogén-foszfát-oldat 45:55 térfogatarányú elegyét, 35 °C hőmérsékletet és 1,0 ml/perc átfolyási sebességet használva az A-1 és B-1 izomerek retenciós ideje 4,0 perc, illetve 4,3 perc.
A-1 izomer:
Külső megjelenés: halványsárga szilárd anyag NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,68-1,06 (4H, m), 1,35 (1H, s), 1,62 (1H, d, J=13,9 Hz), 1,72 (1H, d, J=13,9 Hz), 1,82-2,32 (6H, m), 2,39-2,54 (1H, m), 3,05 (1H, s), 3,22 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,64 (1H, s), 6,95-7,80 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 304 (M++1).
B-1 izomer:
Külső megjelenés: halványsárga olaj
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,68-1,08 (4H, m), 1,25 (1H, s), 1,46-2,35 (8H, m), 2,38-2,54 (1H, m), 3,18 (1H, s), 3,26 (1H, s), 3,89-4,05 (1H, m), 4,72 (1H, s), 6,96-7,95 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 304 (M++1).
7. referenciapélda (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)3-etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxl-piperidin (a) (E)-3-Etoxi-karbonil-metilidén-1-trifenil-metil-4-piperidon °C hőmérsékleten keverés közben 10,0 g (65,1 mmol) 4-piperidon-monohidrát-hidroklorid és 20,0 g (198 mmol) trietil-amin 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk
18,1 g (65,1 mmol) klór-trifenil-metánt, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 órán át keverjük. A lehűtéskor kiváló trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 150 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 23,0 g (98,3%) 1 -trifenil-metil-4-piperidont kapunk.
Az így kapott, 23,0 g mennyiségű köztitermék és
4,63 g (65,0 mmol) pirrolidin 300 ml benzollal készült oldatát vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át azeotrop dehidratálásnak vetjük alá, majd beadagoljuk 6,63 g (65,0 mmol) polimer típusú etil-glioxilát 50 ml benzollal készült oldatát. Ezután az így kapott reakcióelegyet ismételten 90 percen át azeotrop dehidratálásnak vetjük alá visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. Lehűtés után 200 ml vizet adagolunk, majd a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva. így 16,6 g (60,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga színű olajként.
HU 225 741 Β1
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3H, t, J=6,3 Hz),
2,57-2,68 (2H, m), 2,72-2,81 (2H, m), 3,61-3,79 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=6,3 Hz), 6,55 (1H, s),
7,15-7,60 (15H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 426 (M++1).
(b) (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidin Jeges hűtés közben 16,6 g (39,1 mmol) (E)-3etoxi-karbonil-metilidén-1 -trifenil- metil-4-piperidon 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk kis adagokban 1,48 g (39,1 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 50 ml vízzel és 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 16,8 g (100%) mennyiségben barna színű olajként (E)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-1-trifenil-metil-piperidint kapunk.
Az így kapott termékhez hozzáadunk 200 ml tetrahidrofuránt és 6,70 g (35,2 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd a kapott reakcióelegyet 50 ’C hőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott szilárd anyagot toluollal mossuk. így 10,8 g (86,6%) 3-etoxi-karbonil-metilidén4-hidroxi-piperidin-p-toluolszulfonát-sót kapunk.
Az így kapott terméket feloldjuk 80 ml dimetil-formamidban, majd a kapott oldathoz 7,84 g (30,5 mmol) a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil-bromidot és 9,27 g (67,0 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át, majd 50 °C hőmérsékleten három órán át keverjük. A reakció befejeződése után 150 ml vizet adagolunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. így 7,63 g (69,3%) mennyiségben halványsárga színű olajként a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,74-0,88 (2H, m),
0,97-1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (összesen 3H, mindegyik t, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 1,75-1,87 (1H, m), 2,00-2,65 (4H, m), 2,89-3,09 (2H, m), 4,11, 4,13 (összesen 2H, mindegyik q, J=6,8 Hz, J=7,3 Hz), 4,46, 4,58 (összesen 1H, mindegyik d, J=13,6 Hz, J=14,1 Hz), 4,77, 4,78 (összesen 1H, mindegyik s), 6,00 (1H, s), 7,05-7,43 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 362 (M++1), 292.
8. referenciapélda (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxikarbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidin
A 7. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil-bromid helyett 2-klór-ametoxi-karbonil-benzil-bromidot használunk. így 62,1%-os hozammal sárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,10-1,35 (3H, m),
1,70-1,89 (1H, m), 1,91-2,10 (1H, m), 2,41-2,74 (2H, m), 2,82-2,96 (1H, m), 3,14 (0,5H, d,
J=13,9 Hz), 3,21 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 3,70, 3,71 (összesen 3H, mindegyik s), 4,00-4,22 (2H, m),
4,52 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,61 (0,5H, d,
J=13,9 Hz), 4,82,4,87 (összesen 1H, mindegyik s),
5,99, 6,01 (összesen 1H, mindegyik s), 7,1-7,7 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 368 (M++1).
9. referenciapélda (E)-1 -(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxl-piperidin ml tömény sósavoldat és 180 ml ecetsav elegyében feloldunk 9,72 g (26,9 mmol) (E)-l-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén4-hidroxi-piperidint, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten hét napon át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:3 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. (gy 5,11 g (57%) mennyiségben (E)-3-karboxi-metilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)4-hidroxi-piperidint kapunk.
Az így kapott termékhez hozzáadunk 50 ml metilén-kloridot és 3,25 g (32,2 mmol) trietil-amint, majd a kapott keveréket -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre lehűtjük, és ezután pedig cseppenként 1,66 g (15,3 mmol) klór-szénsav-etil-észtert adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszamelegedni hagyjuk, majd 30 percen át keverjük. 10 °C-ra való lehűtése után a reakcióelegyhez egymás után 1,25 g (15,3 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 1,54 g (15,3 mmol) trietil-amint adunk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd metilén-klorid és víz elegyét adjuk hozzá. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:3 térfogatarányú elegyét használva. így 3,56 g (64,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,75-0,90 (2H, m),
0,93-1,06 (2H, m), 1,62-1,83 (1H, m), 1,85-2,10 (1H, m), 2,10-2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d,
J=13,9 Hz), 2,83 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 2,89, 2,92,
3,04 (összesen 6H, mindegyik s), 3,12-3,40 (1H, m), 3,66 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 3,84 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 4,00-4,13 (1H, m), 4,68, 4,71 (összesen 1H, mindegyik s), 6,13 (1H, s), 7,00-7,48 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 361 (M++1).
HU 225 741 Β1
10. referenciapélda (E)-1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-(N-metil-karbamoH)metilidén-4-hidroxi-piperidin
A 9. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, dimetil-amin-hidroklorid helyett metil-amin-hldrokloridot használva. így 55,1%-os hozammal fehér színű, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,72-0,93 (2H, m),
0,94-1,12 (2H, m), 1,65-1,85 (1H, m), 1,85-2,12 (2H, m), 2,15-2,34 (0,5H, m), 2,4-2,68 (1H, m),
2,70-3,00 (4,5H, m), 3,95-4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, széles s), 6,83 (0,5H, széles s), 7,05-7,45 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 347 (M++1).
11. referenciapélda
1-(a-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etilidén-4-hidroxi-piperidin (a) 1 -(terc-Butoxi-karbonit)-3-etilidén-4-piperidon
10,0 g (52,9 mmol) 1-benzil-4-piperidon és 4,61 g (52,9 mmol) morfolin 100 ml toluollal készült oldatát vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk azeotrop dehidratálás céljából. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor kvantitatív hozammal 13,7 g 1-benzil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridint kapunk. Argongáz-atmoszférában 1,52 g (34,6 mmol) acetaldehid 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát lehűtjük —40 °C hőmérsékletre, majd cseppenként beadagolunk 5,3 ml (43 mmol) bór-trifluorid—dietil-éter komplexet, ezt követően pedig hozzáadunk 7,44 g (28,8 mmol), az előzőekben ismertetett módon előállított 1-benzil-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahidropiridint. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan emeljük, így egy éjszaka leforgása alatt azt szobahőmérsékletre növeljük. Ezt követően a reakció befejezése céljából vizet adagolunk, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. A kapott szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva, (gy 4,68 g (69,7%) mennyiségben sárgásbarna színű olajként 1-benzil-3-(1-hidroxi-etil)4-piperidont kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,11-1,14 (3H, d, J=6 Hz),
2,35-2,95 (7H, m), 3,54-3,70 (2H, m), 4,02-4,22 (1H, m), 7,28-7,36 (5H, m).
100 ml etanolban feloldunk 4,68 g (20 mmol), a fentiekben ismertetett módon előállított 1-benzil-3-(1-hidroxi-etil)-4-piperidont, majd az így kapott oldathoz 0,5 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Ezután hidrogéngáz-atmoszférában 60 °C hőmérsékleten 8 órán át keverést végzünk. A reakció befejeződése után a szénhordozós palládiumkatalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 2,98 g (100%) mennyiségben színtelen olajként 3-(1-hidroxi-etil)-4-piperidont kapunk.
Az így kapott terméket feloldjuk 20 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20 ml 15%-os vizes kálium-karbonát-oldatot, ezt követően pedig keverés közben 4,6 g (21 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten három órán át keverjük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva, (gy 1,86 g (38,3%) mennyiségben színtelen olajként 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(1-hidroxi-etil)-4-piperidont kapunk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,21 (1,5H, d, J=7 Hz), 1,25 (1,5H, d, J=6 Hz), 1,50 (9H, s), 2,40-2,49 (3H, m),
2,98-3,08 (0,5H, m), 3,26-3,33 (1H, m), 3,40-3,90 (2,5H, m), 3,95-3,98 (0,5H, m), 4,08-4,28 (1,5H,m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 188, 144.
1,86 g (7,6 mmol), a fentiekben ismertetett módon előállított 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-(1-hidroxi-etil)-4-piperidon 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,77 g (7,6 mmol) trietil-amint, majd jeges hűtés közben 0,88 g (7,6 mmol) metánszulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, ezt követően csökkentett nyomáson ismét bepárlást végzünk. Az így kapott maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,16 g (7,6 mmol) 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (a továbbiakra rövidítve: DBU). A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten két órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 19:1 térfogatarányú elegyét használva, tgy 1,32 g (77,2%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, d,
J=7 Hz), 2,54 (2H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, t, J=6 Hz),
4,35 (2H, széles s), 6,86 (1H, széles q). Tömegspektrum (Cl, m/z): 170.
(b) 1 -(a.-Ciklopropil-karbonil-2-fluorbenzil)-3-etilidén-4-hidroxi-piperidin Jeges hűtés közben 1,32 g (5,9 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-etilidén-4-piperidon 10 ml metanollal készült oldatához egymás után hozzáadunk 2,19 g (5,9 mmol) cérium-klorid-heptahidrátot és 0,29 g (5,9 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz vizet adunk, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot
HU 225 741 Β1 vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroformot használva. így 1,33 g (100%) mennyiségben 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-etilidén-4-hidroxi-piperidint kapunk színtelen olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,46 (9H, s), 1,60-1,69 (1H,
m), 1,71 (3H, d, J=7 Hz), 1,80-1,90 (1H, m),
3,50-3,65 (2H, m), 4,04 (1H, széles s), 4,23 (1H, széles t), 5,54 (1H, q, J=7 Hz).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 172,154.
ml metilén-kloridban feloldunk 1,51 g (6,7 mmol) 1-(terc-butoxi-karbonil)-3-etilidén-4-hidroxi-piperidint, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az ekkor kapott keveréket szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 11 ml trietil-amint és 1,70 g (6,7 mmol) a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil-bromidot. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk. Ekkor szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, majd a maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g (74,9%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk sárga színű olajként. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,80-0,88 (2H, m),
0,96-1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d, J=6 Hz), 2,20-2,27 (3H, m), 2,40-2,73 (2H, m), 2,98-3,17 (2H, m),
4,17-4,19 (1H, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s),
5,73 (1H, széles s), 7,08-7,18 (2H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,41-7,48 (1H,m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 304 (M++1).
12. referenciapélda
1-(2-Fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-hidroxi-piperidin
Az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azonban a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil-bromid helyett 2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil-bromidot használunk. így 91,7%-os hozammal színtelen olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,54-1,74 (2H, m),
1,83-1,97 (2H, m), 2,16-2,35 (2H, m), 2,73-2,88 (2H, m), 3,55-3,78 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,02-7,53 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 268 (M++1).
13. referenciapélda (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidin (a) (E)-3-Karboxi-metilidén-4-hidroxi-1- trifenil-metil-piperídin ml etanolban feloldunk 1,0 g (2,3 mmol) (E)-3etoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-1-trifenil-metilpiperidint, majd az így kapott oldathoz 6,0 g (25 mmol) 16,7%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 1,8 g (30 mmol) ecetsavval végzett semlegesítés után vizet adunk hozzá. Az így kapott keveréket kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. Ekkor 0,92 g (98%) mennyiségben fehér színű porként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,69-1,99 (2H, m),
2,03-2,23 (2H, m), 3,01 (1H, d, J=10,0 Hz),
3,93-4,05 (1H, m), 4,61 (1H, d, J=10,0 Hz), 6,11 (1H,s), 7,05-7,56 (15H,m).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1695.
(b) (E)-3-(N,N-Dimetil-karbamoil)-metilidén-4hidroxi-1-piperidin-p-toluolszulfonát
Az előző lépésben ismertetett módon előállított vegyülethez hozzáadunk 20 ml metilén-kloridot és 0,35 g (3,5 mmol) trietil-amint, majd az így kapott keveréket -5 °C és 0 °C közé lehűtjük. Ezt követően a keverékhez cseppenként hozzáadunk 0,28 g (2,6 mmol) klór-szénsav-etil-észtert, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. 30 perc elteltével egymás után 0,21 g (2,6 mmol) dimetil-amin-hidrokloridot és 0,28 g (2,8 mmol) trietil-amint adagolunk, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután kloroformot és vizet adagolunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 100:3 térfogatarányú elegyét használva. így 0,56 g (57%) mennyiségben fehér színű porként (E)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-1-trifenil-metil-piperidint kapunk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,68-1,93 (2H, m),
1,95-2,20 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,91-3,03 (1H, m),
3,13 (3H, s), 3,68-3,84 (1H, m), 3,87-4,00 (1H, m),
6,18 (1H, s), 7,06-7,53 (15H, m).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1613.
Az így kapott termékhez hozzáadunk 50 ml tetrahidrofuránt és 0,25 g (1,3 mmol) p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd 50 °C hőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot toluollal mossuk. így 0,55 g (100%) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CD3OD, δ): 1,78-1,93 (1H, m),
2,11-2,24 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17-3,33 (1H, m), 3,41-3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,32-4,40 (2H, m), 6,59 (1H, s),
7,22 (2H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,70 (2H, dd, J=1,8,
8,4 Hz).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1616.
(c) (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N,Ndimetil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidin 7,95 g (22,3 mmol) (E)-3-(N,N-dimetil-karbamoil)metilidén-4-hidroxi-piperidin-p-toluolszulfonátot feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd az így ka74
HU 225 741 Β1 pott oldathoz 7,35 g (tisztasága: 80,0%, 22,3 mmol) 2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil-bromidot és 7,40 g (53,5 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után 150 ml vizet adunk hozzá. Az ekkor kapott keveréket toluollal és etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 9:1 és 4:1 közötti elegyeit használva. így 6,38 g (77,9%) mennyiségben sárgásbarna színű olajként a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,58-1,77 (1H, m), 1,89-2,04 (1H, m), 2,41-2,62 (1H, m), 2,77-3,06 (7H, m), 3,61-3,75 (4H, m), 3,92-4,19 (2H, m), 4,74, 4,79 (összesen 1H, mindegyik s), 6,06, 6,13 (összesen 1H, mindegyik s), 7,17-7,60 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 367 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax. cm-1): 1743, 1667,1612.
14. referenciapélda (E)-1-(2-Klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-(N-metil-karbamoil)-metilidén-4-hidroxi-piperidin
A 13. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy dimetil-amin-hidroklorid helyett a (b) lépésben metil-amin-hidrokloridot használunk. így 57,7% hozammal halvány sárgásbarna színű porként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 1,58-1,81 (1H, m), 1,91-2,06 (1H, m), 2,33-2,46 (0,5H, m), 2,52-2,61 (0,5H, m), 2,77 (1,5H, d, J=4,9 Hz), 2,80 (1,5H, d, J=4,9 Hz), 2,87-3,15 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05-4,30 (2H, m), 4,77, 4,87 (összesen 1H, mindegyik s), 5,95 (1H, s), 6,22 (1H, széles s), 7,19-7,61 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 353 (M++1).
IR-spektrum (KBr. vmax cm-1): 1740,1670, 1635.
15. referenciapélda (E)-3-Butoxi-karbonil-metilidén-1-(2-klór-ametoxi-karbonil-benzil)-4-hidroxi-piperidin
5,44 g (13,6 mmol) (E)-3-karboxi-metilidén-4hidroxi-l-trifenil-metil-piperidinhez hozzáadunk 50 ml 1 -butanolt, majd az így kapott keveréken gáz alakú hidrogén-kloridot fúvatunk át, és ezután 60 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot toluollal mossuk. így 3,43 (100%) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként (E)-3-butoxi-karbonil-metilidén-4-hidroxi-piperidin-hidrokloridot kapunk.
NMR-spektrum (CD3OD, δ): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,33-1,49 (2H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 1,81-1,95 (1H, m), 2,11-2,27 (1H, m), 3,17-3,33 (1H, m), 3,40-3,56 (1H, m), 4,05 (1H, d, J=13,9 Hz), 4,16 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,30-4,43 (1H, m), 4,92 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,25 (1H, s), 7,04-7,24 (1H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 214 (M++1).
A 13. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon végzünk reagáltatást, az előző bekezdésben ismertetett módon előállított hidrokloridot használva, amikor 61,7%-os hozammal halványsárga színű olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz),
1.29- 1,43 (2H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,71-1,87 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,48-2,69 (1H, m),
2,83-2,96 (1H, m), 3,16 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 3,24 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 3,70, 3,72 (összesen 3H, mindegyik s), 4,00-4,08 (2H, m), 4,10-4,21 (1H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 4,61 (0,5H, d, J=13,9 Hz), 4,83, 4,87 (összesen 1H, mindegyik s), 5,99, 6,00 (összesen 1H, mindegyik s), 7,15-7,61 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 396 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm1): 1741, 1715, 1662.
16. referenciapélda (E)-3-Butoxi-karbonil-metilidén-1 (a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4hidroxi-piperidin
3,19 g (9,58 mmol) (E)-3-karboxi-metilidén-1(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-hidroxi-piperidinhez hozzáadunk 150 ml 1-butanolt, majd a kapott keveréken addig fúvatunk át gáz alakú hidrogén-kloridot, míg az savassá nem válik. Ezután szobahőmérsékleten a reakcióelegyet két órán át állni hagyjuk, majd 100 ml benzolt adunk hozzá, és azeotrop dehidratálásnak vetjük alá két órán át. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz toluolt és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A toluolos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen osziopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,75 g (73,7%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű olajként.
NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,74-1,11 (7H, m),
1.30- 1,46 (2H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,74—1,90 (1H, m), 1,96-2,08 (1H, m), 2,11-2,24 (1H, m),
2,82-3,05 (2H, m), 3,98-4,16 (4H, m), 4,46 (0,5H, d, J=12,2 Hz), 4,60 (0,5H, d, J=12,2 Hz), 4,76, 4,77 (összesen 1H, mindegyik s), 6,00 (1H, s), 7,05-7,39 (4H, m).
Tömegspektrum (Cl, m/z): 390 (M++1).
IR-spektrum (folyadékmembrános módszer, vmax cm-1): 1713, 1663.
1. kísérleti példa
Humán vérlemezkék vonatkozásában aggregáció elleni hatás
Bőm, G. V. R. által a Natúré, 194, 927-929 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszer enyhe módosításával vérlemezke-aggregációt mérünk a Mebanix cég PAM-8C típusú automata vérlemezke-aggrego75
HU 225 741 Β1 méterét használva. Egészséges önkéntesek antekubitális vénájából vért gyűjtünk, 3,8%-os nátrium-citrát-oldatot használva a vér térfogatára vonatkoztatva 1/9 térfogatarányban antikoagulánsként. Az önkéntesek a kísérletet megelőzően két héten át semmiféle gyógyszert nem szedtek. Ezután szobahőmérsékleten 15 percen át 200-g értéken a Hitachi cég CR5DL típusú centrifugájával végzett centrifugálás után vérlemezkékben dús vérplazmát (angolszász rövidítéssel: PRP) különítünk el. A visszamaradt vérből szobahőmérsékleten 10 percen át 2000 g értéken végzett centrifugálással vérlemezkékben szegény vérplazmát (angolszász rövidítéssel: PPP) is elkülönítünk. A PRP-ben a vérlemezkék megszámlálását a Toa lyo Denshi cég K-1000 típusú automatikus hematológiaanalizátorával állapítjuk meg, majd beállítjuk 3-108/ml értékre PPP adagolásával. Az így kapott PRP-t használjuk ezután a vérlemezke-aggregációs kísérletekhez. Egy küvettába bemérünk 0,24 ml, kísérleti vegyületet tartalmazó PRP-t, majd a küvettát elhelyezzük a vérlemezke-aggregométerben. 1,5 percen át 37 °C hőmérsékleten végzett előinkubálást követően a küvettába bemérünk 0,01 ml (0,24 mM) ADP-oldatot a vérlemezke-aggregáció kiváltása céljából. A vérlemezke-aggregációt 10 percen át követjük. A kísérleti vegyület aggregáció elleni aktivitását úgy határozzuk meg, mint a kontroll (kísérleti vegyülettől mentes) esetében mért vérlemezke-aggregációhoz képest a %-os gátlást. A kapott eredményeket a 6. táblázatban adjuk meg.
Kísérleti vegyületet ismertető példa száma 1. teszt (%-os gátlás)
6. táblázat
A példa sorszáma 1. kísérlet (%-os gátlás)
10 μς/ηιΙ 30 μ9/πτιΙ 100 μρ/ιτιΙ
1(c) 36,5 99,6 100
2(d) 32,8 97,1 98
3(d) 24,4 89,3 99,8
4(d) 30,6 77,6 99,5
5(d) 37,1 98,4 99,6
6(d) 22,5 53,2 100
7(c)(ii) 34,5 81,5 -
7(d) 24,6 60 99,1
8. 19,5 88 100
9(b) 23,4 97,3 94
10(b) 35,2 96,2 98,8
11(b) 15,5 98 92,5
12(b) 19,2 93,9 100
13(b) 13,3 40 91,8
14(b) 28,6 64 95,8
15(b) 12,3 28,1 71,1
2. kísérteti példa
Patkányoknál aggregációs hatás
Born, G. V. R. által a Natúré, 194, 927-929 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszer enyhe módosításával vérlemezke-aggregációt mérünk a Mebanix cég PAM-8C típusú automata vérlemezke-aggregométerét használva. Kísérleti állatokként Japan SLC törzsbeli hím SD-patkányokat használunk. A kísérleti vegyület intravénás beadása után egy órával az abdominális aortából altatás alatt vért veszünk, antikoagulánsként a vér térfogatára vonatkoztatva 1/9 arányban 3,8%-os nátrium-citrát-oldatot használva. Ezután szobahőmérsékleten 15 percen át 230 g értéken a Hitachi cég CR5DL típusú centrifugájával végzett centrifugálás útján PRP-t különítünk el, majd a visszamaradt vérből szobahőmérsékleten 10 percen át 2000-g értéken végzett centrifugálás útján PPP-t. A PRP-ben a vérlemezkék számát a Toa lyo Denshi cég K-1000 típusú automata hematológiaanalizátorával megmérjük, majd 5-108/ml értékre beállítjuk PPP alkalmazásával. Az így kapott anyagot használjuk a vérlemezke-aggregációs kísérlethez. 0,24 ml PRP-t mérünk be egy küvettába, majd a küvettát vérlemezke-aggregométerben helyezzük el. 37 °C hőmérsékleten másfél percen át végzett előinkubálást követően a küvettába 0,01 ml 0,75 mM ADP-oldatot mérünk be a vérlemezke-aggregáció kiváltása céljából. A vérlemezke-aggregációt 8 percen át követjük.
A kísérleti vegyület aggregáció elleni aktivitását (%-os gátlást) a kísérleti vegyületekkel kezelt patkányoknál mért maximális aggregációnak a kísérleti vegyülettel nem kezelt kontrollpatkányoknál mért maximális aggregációjával való összehasonlítás útján határozzuk meg. A kapott eredményeket a 7. táblázatban adjuk meg.
7. táblázat
A példa sorszáma 2. kísérlet (%-os gátlás) 10 mg/kg
6(d) 51,8
7(d) 59,0
19(d) 89,2
1. készítmény-előállítási példa
Kemény kapszulák mg, por alakú 7(d) példa szerinti vegyületet, 128,7 mg laktózt, 70 mg cellulózt és 1,3 mg magnézium-sztearátot összekeverünk, majd az így kapott keveréket 60 mesh lyukméretű szitán átszitáljuk. A kapott port 3. számú zselatinkapszulákba töltjük.
2. készítmény-előállítási példa
Tabletták mg, por alakú 7(d) példa szerinti vegyületet, 124 mg laktózt, 25 mg cellulózt és 1 mg magnéziumsztearátot összekeverünk, majd a kapott keveréket tablettázóberendezésben 200 mg tömegű tablettákká sajtoljuk. Ezek a tabletták szükséges esetben cukorral bevonhatók.
HU 225 741 Β1
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tehát kiváló vérlemezke-aggregációt inhibitáló hatásúak, illetve az arterioszklerózis kifejlődése vonatkozásában gátlóhatást mutatnak, ugyanakkor alacsony toxicitásúak. így ezek a vegyületek felhasználhatók preventív vagy gyógyító jelleggel, különösen gyógyító jelleggel embólia, trombózis vagy arterioszklerózis, különösen embólia vagy trombózis kezelésére.
Ha a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat preventív vagy gyógyító jelleggel a fentiekben említett megbetegedések kezelésére használjuk, akkor hasznosíthatjuk ezeket például orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, vagy parenterálisan, például injekciók vagy kúpok formájában azt követően, hogy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekevertük őket. A találmány szerinti gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő szokásos hordozóés/vagy egyéb segédanyagokat használva. Az ilyen hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetünk gyógyszergyártás! segédanyagokat (így például szerves eredetűeket, például cukorszármazékokat, így például laktózt, szacharózt, dextrózt, mannitot és szorbitot; keményítőszármazékokat, például kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, a-keményítőt és dextrint; cellulózszármazékokat, például kristályos cellulózt, gumiarábikumot, dextránt és pullulánt; és szervetlen segédanyagokat, például szilikátszármazékokat, például könnyű kovasavanhidridet, szintetikus alumínium-szilikátot, kalcium-szilikátot és magnézium-alumínium-metaszilikátot; foszfátokat, például kalcium-hidrogén-foszfátot; karbonátokat, például kalcium-karbonátot; és szulfátokat, például kalcium-szulfátot), csúsztatókat (így például sztearinsavat; sztearinsav fémsóit, például kalcium-sztearátot és magnézium-sztearátot; talkumot; kolloid szilícium-dioxidot; gyantákat, például méhviaszt és cetolajat; bórsavat; adipinsavat; szulfátokat, például nátrium-szulfátot; glikolt; fumársavat; nátrium-benzoátot; D,L-leucint; lauril-szulfátokat, például nátrium-lauril-szulfátot és magnézium-lauril-szulfátot; kovasavszármazékokat, például kovasavanhidridet és kovasavhidrátot; és a fentiekben példaszerűen felsorolt keményítőszármazékokat), kötőanyagokat [így például hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t, makrogolt és a fentiekben gyógyszergyártási segédanyagként felsorolt vegyületekhez hasonló vegyületeket], szétesést elősegítő anyagokat [így például cellulózszármazékokat, például alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsót és belsőleg térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót; és kémiailag módosított keményítőszármazékokat és cellulózszármazékokat, például karboxi-metil-keményítőt, karboxi-metil-keményítő-nátriumsót és térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t], emulgeálószereket [így például kolloid agyagokat, például bentonitot és méhviaszt; fém-hidroxidokat, például magnézium-hidroxidot és alumínium-hidroxidot; anionos felületaktív anyagokat, például nátriumlauril-szulfátot és kalcium-sztearátot; kationos felületaktív anyagokat, például benzalkónium-kloridot; és nemionos felületaktív anyagokat, például poli(oxietén)-alkil-étereket és poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észtereket, valamint szacharóz zsírsavakkal alkotott észtereit], konzerválószereket (például 4-hidroxibenzoesav-észtereket, például 4-hidroxi-benzoesavmetil-észtert és 4-hidroxi-benzoesav-propil-észtert; alkoholokat, például klór-butanolt, benzil-alkoholt és fenil-etil-alkoholt; benzalkónium-kloridot; fenolokat, például fenolt és krezolt; timerozált; dehidroecetsavat és szorbinsavat), ízesítőszereket (például szokásosan használt édesítőszereket, savanyítószereket és ízeket) és hígítóanyagokat.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa számos tényezőtől, így például a beteg szimptómáitól és korától függ, általában azonban felnőttek esetén orális beadáskor az alsó határérték 1 mg/once, előnyösen 10 mg/once és a felső limit 1000 mg/once, előnyösen 500 mg/once, míg intravénás beadáskor az alsó limit 0,1 mg/once, előnyösen 5 mg/once és a felső limit 500 mg/once, előnyösen 250 mg/once. A beadás történhet napi 1-6 alkalommal a beteg szimptómáitól függően.

Claims (34)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben R1 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fluor-(1—4 szénatomot tartalmazó)-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fluor(1-4 szénatomot tartalmazó)-alkoxi-, ciano- vagy nitrocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált 1-8 szénatomot tartalmazó alifás acilcsoport, halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált benzoilcsoport, vagy pedig az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport; és
    R3 jelentése szubsztituált, 3-7 tagú telített gyűrűs aminocsoport, amely adott esetben 2-8 szénatomot tartalmazó, telített kondenzált gyűrű része lehet, mimellett ez a gyűrűs aminocsoport szubsztituálva lehet -S-XR4 általános képletű csoporttal (ebben a csoportban R4 jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, nitro- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport [ennek szubsztituense a következő csoportok valamelyike lehet: aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1 általános képletű csoport (ebben a képletben A1 jelentése α-aminosavból leszármaztatható maradék) vagy
    HU 225 741 Β1
    -CO-A2 általános képletű csoport (ebben a képletben A2 jelentése α-aminosavból leszármaztatható maradék)] vagy 3-8 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport), továbbá ez a gyűrűs aminocsoport adott esetben további szubsztituensként valamely =CR5R6 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve (ebben az általános képletben R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxi-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot jelent).
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, metoxicsoport, etoxicsoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése egy-három szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  6. 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése egy vagy kettő szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R1 jelentése 2- vagy 4-helyzetben szubsztituált fenilcsoport.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése fluoratom, klóratom, metoxicsoport, etoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport és etoxicsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített benzoilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése legalább egy fluoratommal adott esetben helyettesített acetil-, propionil-, izobutiril-, ciklopropil-karbonilvagy ciklobutil-karbonil-csoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy etoxi-karbonil-csoport.
  11. 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R3 jelentése 3-(—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3(—S—X—R4)-1 -pirrolidinil-, 3- vagy 4-(-S-X-R4)-1 -piperidinil-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil- vagy 8-aza-3-(-S-X-R4)-biciklo[3.2.1]oktán-8-il-csoport,
    R4 jelentése halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, nitrocsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1a általános képletű csoport (a képletben A1 a jelentése glicil-, alanil-, β-aszpartil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2a általános képletű csoport (a képletben A2a jelentése glicino, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- vagy fenil-alanino-csoport)] mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-csoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
    HU 225 741 Β1
  13. 13. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1 -azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport, nitrocsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1b általános képletű csoport (a képletben A1a jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2b általános képletű csoport (a képletben A2b jelentése glicino-, alanino- vagy valinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot, etil-karbamoil-csoportot, N,N-dimetil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
  14. 14. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1 -azetidinil-, 3(_S-X-R4)-1 -pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1 -piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 hidrogénatomot, metilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
  15. 15. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(_S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(-S-X-R4)-1-piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, difluor-metil-csoport, trifluor-metil-csoport, metoxicsoport, etoxicsoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, és
    R2 jelentése fluoratom, klóratom, metoxicsoport, etoxicsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoil- vagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, fluoratom, klóratom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport és etoxicsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített benzoilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, és
    R2 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport.
    HU 225 741 Β1
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, difluor-metoxi-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül a 2- vagy 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, 2-4 szénatomot tartalmazó alkanoilvagy a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-karbonil-csoport, benzoilcsoport, vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, és
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(_S-X-R4)-1 -pirrolidinil-, 3- vagy 4-(-S-X-R4)-1-piperidinil-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil- vagy 8-aza-3-(-S-X-R4)-biciklo[3.2.1 ]oktán-8-il-csoport,
    R4 jelentése halogénatom, metilcsoport, etilcsoport, metoxicsoport, etoxicsoport, nitrocsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, -NH-A1a általános képletű csoport (a képletben A1a jelentése glicil-, alanil-, β-aszpartil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2a általános képletű csoport (a képletben A2a jelentése glicino-, alanino-, valino-, leucino-, fenil-glicino- vagy fenil-alanino-csoport)] mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, karboxil-, az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, karbamoil-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoil-csoport vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül a 2- vagy 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése legalább egy fluoratommal adott esetben helyettesített acetil-, propionil-, izobutiril-, ciklopropil-karbonilvagy ciklobutil-karbonil-csoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy etoxi-karbonil-csoport, és
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport, nitrocsoport és cianocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1b általános képletű csoport (a képletben A1b jelentése glicil- vagy γ-glutamilcsoport) és -CO-A2b általános képletű csoport (a képletben A2b jelentése glicino-, alanino- vagy valinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített, egyenes láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 és R6 azonos vagy eltérő és egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot, etil-karbamoil-csoportot, N.N-dimetil-karbamoilcsoportot vagy Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    R1 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül a 2- vagy 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és
    R3 jelentése 3-(-S-X-R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 hidrogénatomot, metilcsoportot, karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot, etoxi-karbonil-csoportot, karbamoilcsoportot, metil-karbamoil-csoportot vagy Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol
    HU 225 741 Β1
    R1 jelentése fluoratom és klóratom mint helyettesítők közül a 2- vagy 4-helyzetben helyettesített fenilcsoport,
    R2 jelentése propionil-, ciklopropil-karbonil-, metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, és
    R3 jelentése 3-(—S—X—R4)-1-azetidinil-, 3(-S-X-R4)-1-pirrolidinil-, 4-(—S—X—R4)-1 -piperidinilvagy 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperidinil-csoport,
    R4 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, metilcsoport, metoxicsoport és nitrocsoport mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővel adott esetben szubsztituált fenilcsoport, aminocsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-csoport, -NH-A1c általános képletű csoport (a képletben A1c jelentése γ-glutamilcsoport) és -CO-A2c általános képletű csoport (a képletben A2c jelentése glicinocsoport) mint helyettesítők közül megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben helyettesített metil-, etil- vagy propilcsoport, vagy ciklopentilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 karboxilcsoportot, metoxi-karbonil-csoportot vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent, és
    X jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következőkben felsoroltak és sóik: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
    1-(2-fluor-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenilszulfonil-tio)-piperidin,
    1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-diszulfanil)-piperidin,
    4-(4-klór-fenil-szulfonil-tio)-1-(a-ciklopropil-karbonil2-fluor-benzil)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metoxi-fenil-szulfonil-tio)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-fenil-szulfonil-tio-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(2-nitro-fenil-diszulfanil)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(2,4-dinitro-fenil-diszulfanil)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-metil-szulfonil-tio-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-metil-szulfinil-tio-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(2-metoxikarbonil-etil-diszulfanil)-piperidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-pirrolidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfinil-tio)-pirrolidin,
    1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-azetidin, (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-metoxikarbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperldin, (E)-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-3-etoxikarbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin, (E)-1-(2-klór-a-metoxi-karbonil-benzil)-3-etoxi-karbonil-metilidén-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)-piperidin és (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxi-etil-diszulfanil]-3-karboximetilidén-1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következő vegyület és sói: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfoniltio)-piperidin.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következő vegyület és sói: 1-(2-fluora-metoxi-karbonil-benzil)-4-(4-metil-fenil-szulfonil-tio)piperidin.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következő vegyület és sói: 1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-4-(4-metoxi-fenil-szulfonil-tio)-piperidin.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű gyűrűs aminovegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik közül a következő vegyület és sói: (Z)-4-[(R)-2amino-2-karboxi-etil-diszulfanil]-3-karboxi-metilidén1-(a-ciklopropil-karbonil-2-fluor-benzil)-piperidin.
  27. 27. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként embólia, trombózis vagy arterioszklerózis kezelésében hatásos mennyiségben az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
  28. 28. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik gyógyászati készítményben való felhasználásra.
  29. 29. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik embólia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményben való felhasználásra.
  30. 30. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik trombózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményben való felhasználásra.
  31. 31. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményben való felhasználásra.
  32. 32. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása embólia kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
    HU 225 741 Β1
  33. 33. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása trombózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására.
  34. 34. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti gyűrűs aminovegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazása arterioszklerózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmény előál5 litására.
HU0100950A 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them HU225741B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4692198 1998-02-27
PCT/JP1999/000924 WO1999043648A1 (fr) 1998-02-27 1999-02-26 Composes amino cycliques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0100950A2 HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100950A3 HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
HU225741B1 true HU225741B1 (en) 2007-07-30

Family

ID=12760807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0100950A HU225741B1 (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6610708B1 (hu)
EP (1) EP1063230B1 (hu)
KR (1) KR100567950B1 (hu)
CN (1) CN100369896C (hu)
AT (1) ATE238279T1 (hu)
AU (1) AU737303B2 (hu)
BR (1) BRPI9908319B8 (hu)
CA (1) CA2322171C (hu)
CZ (1) CZ300821B6 (hu)
DE (1) DE69907166T2 (hu)
DK (1) DK1063230T3 (hu)
ES (1) ES2196772T3 (hu)
HU (1) HU225741B1 (hu)
ID (1) ID25589A (hu)
IL (1) IL138068A (hu)
MX (1) MXPA00008439A (hu)
NO (1) NO317882B1 (hu)
NZ (1) NZ506574A (hu)
PL (1) PL200666B1 (hu)
PT (1) PT1063230E (hu)
RU (1) RU2203887C2 (hu)
TR (1) TR200002505T2 (hu)
WO (1) WO1999043648A1 (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547401A (en) * 2003-11-28 2008-06-30 Sankyo Co Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
TW200720252A (en) * 2005-05-27 2007-06-01 Sankyo Co Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168022A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
NZ709744A (en) 2013-01-09 2016-10-28 Univ Michigan Mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds and uses thereof
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
EA201792085A1 (ru) * 2015-04-30 2018-05-31 Зе Реджентс Оф Зе Юниверсити Оф Мичиган Смешанные дисульфидные конъюгаты тиенопиридиновых соединений и их применение
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554369A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
US11642335B2 (en) * 2019-09-26 2023-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Chemical synthesis of clopidogrel active metabolites and disulfide conjugate prodrugs
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US555854A (en) * 1896-03-03 Brush-handle attachment
US3647796A (en) * 1968-12-23 1972-03-07 Parke Davis & Co Cyclicamino alkylaminothioacridine
FR2215948B1 (hu) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
EP0623120A1 (en) * 1992-01-21 1994-11-09 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE59408453D1 (de) 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1995007691A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO317882B1 (no) 2004-12-27
PL200666B1 (pl) 2009-01-30
KR20010041367A (ko) 2001-05-15
EP1063230A1 (en) 2000-12-27
IL138068A0 (en) 2001-10-31
EP1063230A4 (en) 2001-12-12
DK1063230T3 (da) 2003-07-14
WO1999043648A1 (fr) 1999-09-02
ES2196772T3 (es) 2003-12-16
ID25589A (id) 2000-10-19
CA2322171C (en) 2009-10-27
BRPI9908319B1 (pt) 2012-01-10
US6610708B1 (en) 2003-08-26
NO20004279D0 (no) 2000-08-25
CN1298389A (zh) 2001-06-06
BRPI9908319B8 (pt) 2021-07-06
CN100369896C (zh) 2008-02-20
ATE238279T1 (de) 2003-05-15
EP1063230B1 (en) 2003-04-23
NO20004279L (no) 2000-10-26
RU2203887C2 (ru) 2003-05-10
AU737303B2 (en) 2001-08-16
TR200002505T2 (tr) 2000-12-21
NZ506574A (en) 2003-06-30
HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
CA2322171A1 (en) 1999-09-02
MXPA00008439A (es) 2002-04-24
PT1063230E (pt) 2003-07-31
DE69907166T2 (de) 2004-02-05
CZ300821B6 (cs) 2009-08-19
IL138068A (en) 2005-11-20
KR100567950B1 (ko) 2006-04-05
BRPI9908319A (pt) 2000-11-07
AU2641399A (en) 1999-09-15
HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
DE69907166D1 (de) 2003-05-28
PL342573A1 (en) 2001-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610708B1 (en) Cyclic amino compounds
HU228193B1 (en) Imidazole fused heterocyclic compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing the same and their use
JP2002145707A (ja) Ｎ−置換ジヒドロピロール誘導体を含有する除草剤
EP2459528B1 (de) 2-(3-alkylthiobenzoyl)cyclohexandione und ihre verwendung als herbizide
BR112013001368B1 (pt) 4-(4-halogenalquil-3-tiobenzoil)pirazol, seu uso como herbicidas, e seu intermediário
JP2009019013A (ja) 新規ヘテロアリールピペリジン誘導体
US5556864A (en) α-ω-diarylalkane compounds serotonin-2 receptor agonists
US11051515B2 (en) 3-acyl-benzamides and their use as herbicides
JP2001131067A (ja) 血小板凝集抑制剤又は動脈硬化進展抑制剤
JPH11310570A (ja) 環状アミノ化合物
US6265418B1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
US6620961B1 (en) Biarylalkylenecarbamic acid derivatives and bacteriocides for agricultural and horticultural use
US6242634B1 (en) Pyrimidin-4-one derivatives, their use, intermediates for their production, and processes for producing these intermediates
JP2004256525A (ja) Ｎ−［１−置換−２−（アリールアミノ）エチル］アミド誘導体
JP2006083137A (ja) 免疫抑制剤
TW200403244A (en) 1β-Methylcarbapenem derivatives for oral use
JP2004131499A (ja) 水溶性トリアゾール化合物
JP2001026578A (ja) Ｎ−置換ジヒドロピロール誘導体
JP2001316362A (ja) Ｎ−置換ジヒドロピロール誘導体
TW200410948A (en) Water soluble triazole compounds
JP2005263636A (ja) 水溶性トリアゾール医薬組成物
JP2002037780A (ja) シアル酸誘導体
JP2002145706A (ja) Ｎ−置換ジヒドロピロール誘導体を含有する殺虫剤
JP2003155235A (ja) シアル酸誘導体を含有する医薬