KR20200043521A - 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 이들의 용도 - Google Patents

티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 화학의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트, 및 심혈관 질병의 치료, 개선 및 예방을 위한 치료제로서 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 이들의 용도{MIXED DISULFIDE CONJUGATES OF THIENOPYRIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF}
관련 출원 상호 참조
본 출원은 2015년 4월 30일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/155,231호에 대한 우선권을 주장하고, 본원에 참조로 포함되어 있다.
본 발명은 의약 화학의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트, 및 심혈관 질병의 치료, 개선 및 예방을 위한 치료제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
티에노피리디닐 화합물은, 심장병 및 뇌졸중을 예방하기 위한 항혈소판제로서 널리 사용되고 있다. 이 범주에서 일반적으로 사용되는 3개의 전구약물은 클로피도그렐(clopidogrel) (Plavix), 티클로피딘(ticlopidine) (Ticlid) 및 프라수그렐(prasugrel) (Effient)이다. 이들 제제는 다형성 시토크롬 (P450) 매개 산화적 생활성을 필요로 한다. 이러한 산화적 생활성에 의해 치료효과의 느린 발병(slow on-set of therapeutic effect) 및 호중구 감소증 및 혈전성 혈소판 감소성 자반병(thrombotic thrombocytopenic purpura)을 포함하는 여러 부작용을 일으킨다.
다형성 시토크롬 (P450) 매개 산화적 생활성을 필요로 하지 않는 개선된 항혈소판제가 요구된다.
클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid) 및 프라수그렐 (Effient)은, 티에노피리디닐 화합물의 종류에 속하는 것으로, 심장병 및 뇌졸중을 예방하기 위한 항혈소판제로서 널리 사용된다. 그러나, 이들 약물에 연관되어 있는 여러 심각한 단점으로는, 반응의 결여, 독성 및 과도한 출혈을 포함한다. 이들 단점은 다형성 시토크롬 P450 효소 (P450s)에 의한 산화적 생활성을 필요로 하는 모든 전구약물이다.
티에노피리딘 화합물 (클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid) 및 프라수그렐 (Effient))과 연관된 단점을 해결하기 위해, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 제공한다. 이러한 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온(GSH)의 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물(예를 들면, 항혈소판 활성을 가능하게 하는 활성 티이노피리딘 대사산물)을 생성할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 접근방법은, P450s에 의한 산화적 생활성 공정을 회피할 뿐 아니라 티에노피리디닐 약물과 연관된 대부분의 단점을 회피한다. 예를 들면, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 컨쥬게이트로부터 활성 대사산물의 생성을 예측할 수 있기 때문에, 투여 일관성(dosing consistency)을 개선시키는 것으로 고려된다. 또한, 항혈소판제로서 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 이용하면, 티올-교환 반응에 의해서 독성 반응 대사산물이 생성되지 않기 때문에 독성을 감소시키는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 치료 발현 시간이 단축되어, 급성 심혈관 사건을 경험한 환자에게 큰 이점이 된다. 예를 들면, 티에노피리딘의 표준 요법은, 섭취된 티에노피리딘의 소량만이 활성 대사산물로 전환되기 때문에 3 내지 5일 동안 연속적으로 환자에 투여되어야 한다. 반면, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 5 분 미만에 고수율의 활성 대사산물을 방출하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 활성 대사 산물보다 우수한 안정성을 가지므로 시험관내 기초 및 임상 연구를 위해 활성 대사산물을 정량적으로 생성하는 데에 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
따라서, 특정한 실시형태에서, 본 발명은, 항혈소판제(예를 들면, 클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid) 및 프라수그렐 (Effient))로서 널리 사용되는 티에노피리디닐 화합물과 연관된 이러한 문제를 해결할 수 있는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 제공한다.
본 발명은 특정한 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트로 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 화학식(I)으로 표시되고,
화학식(I)
Figure pat00001
이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하고, 여기서 R4는 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 에스테르 부위, 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 케톤 부위, 및 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 아미드 부위로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(I)은 특정한 화학 부위 Rl, R2, R3, 및 R4로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 내인성 글루타티온 (GSH) (예를 들면, 항혈소판 활성을 가능하게 하는 활성 티에노피리딘 대사산물)과 상호작용시 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서 Rl, R2, R3, 및 R4는, 각각 독립적으로 P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온 (GSH) 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 환자의 심혈관 장애 (예를 들면, 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 및 뇌혈관 질병), 예를 들면, 항혈소판제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘, 및 프라수그렐)에 반응하는 것을 치료, 개선, 또는 예방할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 예를 들면, ADP 수용체를 차단하여 혈소판 막의 기능을 변경함으로써 (예를 들면, 혈소판을 피브리노겐에 결합시키는 당단백질 Ilb/IIIa의 구조 변화를 방지함으로써) 혈소판 응집을 억제할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 P2Y12 수용체에 비가역적으로 결합하여 혈소판의 응집("클럼핑(clumping)")을 감소시킬 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다.
이러한 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 화학식(I)(
Figure pat00002
) 내에서 특정한 입체화학 구조로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, R4 치환체에 연결된 이중 결합은 Z 또는 cis 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학 구조의 어느 하나로 표시된다:
Figure pat00003
,
Figure pat00004
또는
Figure pat00005
. 일부 실시형태에서, C7 탄소는 라세미체, R 또는 S 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학 구조의 어느 하나로 표시된다:
Figure pat00006
또는
Figure pat00007
. 일부 실시형태에서, C7 탄소는 라세미체, R 또는 S 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학 구조의 어느 하나로 표시된다:
Figure pat00008
또는
Figure pat00009
.
일부 실시형태에서, 화학식(I) 내에 포함되는 화합물은 R4에 연결된 이중 결합의 입체화학 구조 (예를 들면, Z 또는 cis 구조), C7 탄소의 입체화학 구조 (예를 들면, 라세미체, R 또는 S 구조), 및 C4 탄소의 입체화학 구조 (예를 들면, 라세미체, R 또는 S 구조) 중 하나 이상을 함유한다.
일부 실시형태에서, 화학식(I) 내에 포함되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, R4 치환체는 적용 가능한 금속 (예를 들면, Li, Na, K, 등)과 결합하여 염(예를 들면,
Figure pat00010
)을 형성한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, R4 치환체는 양의 전하를 갖는 질소 부위(예를 들면,
Figure pat00011
)를 갖고 이는 할로겐(예를 들면, Cl-, Br-, Fl-, 등)과 결합하여(engage) 암모늄염(예를 들면,
Figure pat00012
)(예를 들면,
Figure pat00013
를 생성한다.
일부 실시형태에서, Rl 은 H, -CO-OCH3,
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
및
Figure pat00017
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
및
Figure pat00021
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 전자흡인기이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 Cl, Br, I, F, CN, NO2, CF3, H, OCH3로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 할로겐화 탄화수소기, 예를 들면, 트리플루오로메틸기; 카복실기; 알콕시카보닐기, 예를 들면, 메톡시카보닐기; 아릴옥시카보닐기, 예를 들면, 페녹시카보닐기; 아실기, 예를 들면, 아세틸기; 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시기; 시아노기; 아릴기; 1-알케닐기; 니트로기; 술포기; 알칸술포닐기; 알칸술피닐기; 및 알콕시술포닐기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 임의의 염의 형태이다.
일부 실시형태에서, R4는 -COOCH3, -COOCH2CH3, COOCF3,
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
및
Figure pat00028
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식(I) 내에 포함되는 화합물은 분리된 형태에서 안정하다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표적 부위에 컨쥬게이팅 된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화합물은 종양세포를 표적화하기 위한 제제에 컨쥬게이팅 된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 종양 세포를 표적화하는 항체에 컨쥬게이팅 된다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 죽상혈전증의 치료, 개선 및 예방에 사용된다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 혈소판 응집을 빠르게 억제하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 혈소판의 응집을 빠르게 억제하기 위해 경피적 관상 동맥 중재술(예를 들면, 관상 동맥 형성술) 중에 사용된다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는 심혈관 질병을 치료, 개선, 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 투여는 정맥내 투여이다. 일부 실시형태에서, 심혈관 질병은 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 및 뇌혈관 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 화합물은 (예를 들면, P2Y12 수용체에의 비가역적인 결합을 통해) (예를 들면, ADP 수용체의 차단을 통해) 혈소판의 응집을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 화합물은 P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온의 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 HMG-CoA 환원효소 억제제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 혈소판 응집 억제제, 다가불포화 지방산, 지방산 유도체, 담즙산 격리자, 항산화제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제의 공투여 단계를 더 포함한다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 치료적 유효량을 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 혈관에서 혈소판의 응집을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 투여는 정맥내 투여이다. 일부 실시형태에서, 상기 환자는 심혈관 질병 (예를 들면, 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 및 뇌혈관 질병)을 발병할 위험을 갖거나 위험이 있다. 일부 실시형태에서, 혈소판의 응집을 치료, 개선, 또는 예방하는 단계는, P2Y12 수용체에의 비가역적인 결합을 통해 행해진다. 일부 실시형태에서, 혈소판의 응집을 치료, 개선, 또는 예방하는 단계는 ADP 수용체의 차단을 통해 행해진다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온의 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있다.
정의
본원에 사용되는 "티에노피리딘 화합물" 용어는, 항혈소판 활성에 사용되는 ADP 수용체/P2Y12 억제제의 종류를 의미한다. 예를 들면, 클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid), 및 프라수그렐 (Effient)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 "티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트" 용어는, 내인성 글루타티온 (GSH)과 상호작용시 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 변경된 티에노피리딘 화합물을 의미한다.
본원에 사용되는 "전구약물" 용어는, 전구약물을 활성 약물로 전환하거나 방출하기 위해 표적 생리계 내에서 (예를 들면, 자발적 또는 효소적) 생체내 변화를 필요로 하는 모 "약물"분자의 약리학적으로 비활성인 유도체를 의미한다. 전구약물은, 안정성, 수용성, 독성, 특이성의 결여 또는 제한된 생체내 이용률과 연관된 문제를 해결하기 위해 설계된다. 예시의 전구약물은 활성 약물 분자 자체 및 화학 차폐 군(약물의 활성을 가역적으로 억제하는 그룹)을 포함한다. 일부 전구약물은 대사조건하에서 분해 가능한 그룹을 갖는 화합물의 변형 또는 유도체이다. 전구약물은, 해당 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 모 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있고, 공지된 방법은, 예를 들면, A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularly Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularly pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularly Vol. 1 and pp. 172-178 and pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; and Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987에 기재되어 있다.
예시의 전구약물은, 생리학적 조건하에서 가용매 분해를 행하는 경우, 또는 효소 열화 또는 그 외의 생화학적 변환(예를 들면, 인산화, 수소화, 탈수소화, 글리코실화)을 행하는 경우, 생체내 또는 시험관내 약제학적 활성이 있게 된다. 전구약물은 종종 수용성, 조직 적합성 또는 포유류 조직 내에서 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들면, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier,msterdam (1985); and Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401,cademic Press, San Diego, CA (1992) 참조). 일반적인 전구약물은 산유도체, 예를 들면, 모 산과 적합한 알콜(예를 들면, 저급 알칸올)의 반응에 의해서 제조된 에스테르 또는 모 알코올과 적합한 카복실산(예를 들면, 아미노산)의 반응에 의해서 제조된 에스테르, 모 산 화합물과 아민의 반응에 의해서 제조된 아미드, 아실화 기반 유도체 (예를 들면, 저급 알킬아미드) 또는 인 -함유 유도체(예를 들면, 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스포르아미데이트 에스테르, 예를 들면, 환상 포스페이트, 포스포네이트, 및 포스포르아미데이트)를 형성하기 위해 반응된 염기성 기 (예를 들면, 미국 특허출원 공개 제2007/0249564호 Al 참조)를 포함한다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염" 용어는, 표적 동물 (예를 들면, 포유류)에 생리학적으로 용인되는 본 발명의 임의의 화합물의 염(예를 들면, 산 또는 염기와 반응에 의해서 얻어지는 염)을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도될 수 있다. 예시의 산은, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸말산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산, 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되지 않는 그 외의 산, 예를 들면, 옥살산은 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 수득시 중간체로서의 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시의 염기는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨) 하이드록사이드, 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘) 하이드록사이드, 암모니아, 및 화학식 NW4 +의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 여기서 W는 C1-4 알킬 등이다.
예시의 염은, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 2-하이드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 그 외의 예시의 염은, 적합한 양이온, 예를 들면, Na+, NH4 +, 및 NW4 + (여기서 W 는 C1-4 알킬기) 과 배합된 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다. 치료용으로서 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 것으로 고려된다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 찾을 수 있다.
본원에 사용되는 "용매화물" 용어는, 유기 또는 무기의 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 종종 수소 결합을 포함한다. 특정한 예에서, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매화물 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 분리 가능한 용매화물을 포함한다. 예시의 용매화물은 수화물, 에타놀레이트 및 메타놀레이트를 포함한다.
본원에 사용되는 "치료적 유효량," 용어는, 장애의 하나 이상의 징후를 개선시키거나, 장애의 진행을 방지하거나, 장애의 퇴행을 야기하는 데에 충분한 치료제의 양을 의미한다. 예를 들면, 혈관에 혈소판 응집의 치료 및/또는 예방에 대해, 일 실시형태에서, 치료적 유효량은 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 45% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 100% 이상의 혈소판 응집을 예방하고/예방하거나 감소를 저하하는 치료제 (예를 들면, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트) 의 양을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비이클" 용어는 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제 또는 비이클의 어느 하나를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비이클은 수성 비이클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 이들의 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995에 기재되어 있다.
티에노피리디닐 항혈소판제는 3개의 임상적으로 사용되는 약물인, 클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid), 및 프라수그렐 (Effient)를 포함한다. 클로피도그렐 (Plavix), 티클로피딘 (Ticlid), 및 프라수그렐 (Effient) 의 화학 구조 및 IUPAC 명칭은 다음과 같다:
Figure pat00029
(티클로피딘; 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c] 피리딘),
Figure pat00030
(클로피도그렐; (+)-(<S)-메틸 2-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)아세테이트), 및
Figure pat00031
(프라수그렐; (RS)-5-[2-시클로프로필-l-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일 아세테이트).
티에노피리디닐 항혈소판제는, 심장병 및 뇌졸중을 예방하기 위해, 특히 경피적 관상 동맥 중재술(예를 들면, 관상 동맥 형성술)을 받는 중에 급성 심혈관 징후 및 말초 혈관 질병의 환자를 치료하기 위해 널리 사용된다. 미국에서 거의 2백만 명의 환자들은 매년 관상 동맥 및 경동맥 스텐트를 받고, Plavix의 연간 매출액은 2010년 65억에 달했다.
널리 사용됨에도 불구하고, 클로피도그렐은 유효성에서 유의한 개인간 변동성을 나타냈다 (예를 들면, Freedman JE and Hylek EM (2009) New Engl J Med 360(4):411-413; Gurbel PA and Tantry US (2007) Thromb Res 120(3):311-321; Sofi F, et al., (2011) Pharmacogenomics J 11(3):199-206 참조). 환자의 거의 1/3은 클로피도그렐 치료에 반응하지 않는다(예를 들면, Mason PJ, Jacobs AK and Freedman JE (2005) J Am Coll Cardiol 46(6):986-993). 개인간 변동성을 해결할 목적으로 반응 결여에 상관한 유전자 마커를 식별하도록 하는 많은 연구가 행해지고 있다. 클로피도그렐은 돌연변이 CYP2C19 * 2 유전자를 갖는 환자에서 덜 효과적인 것을 나타냈다 (예를 들면, Dick RJ, Dear AE and Byron KA (2011) Heart Lung Circ 20(10):657-658; Shuldiner AR, et al., (2009) JAMA 302(8):849-857; Sofi F, et al., (2011) Pharmacogenomics J 11(3):199-206 참조). 그러나, CYP2C19*2 돌연변이 유전자는 반응시 변동의 12%만 차지한다(예를 들면, Shuldiner AR, et al., (2009) JAMA 302(8):849-857 참조). 그 외의 인자가 관여할 가능이 높지만, 확인되지 않았다.
즉, 클로피도그렐은 항혈소판제로서 널리 사용되지만, 티에노피리디닐 항혈소판제와 연관된 단점이 있다. 클로피도그렐의 주요한 단점은 투여 비일관성(dosing inconsistency)이다. 예를 들면, 환자의 거의 1/3은 클로피도그렐 치료에 반응하지 않는다. 티클로피딘은 피부 발진 및 설사의 중등 증상으로부터 심각한 및 경우에 따라 치명적인 증상, 예를 들면, 호중구 감소증 및 골수무형성증(bone marrow aplasia)까지의 일련의 부작용을 일으킬 수 있다. 희귀한 경우로 무과립구증(agranulocytosis)의 심각한 특이한 사건을 일으킨다. 과도의 출혈은 특히 고령 환자에서 프라수그렐의 사용과 연관되었다.
티에노피리디닐 항혈소판제와 연관된 이러한 단점은, 이들 3개의 약물이 스킴 1에 도시된 다형성 시토크롬 P450 (P450s)에 의해 활성 대사산물(AM)로의 산화적 생활성을 필요로 하는 모든 전구약물인 사실에 밀접하게 관련되어 있다. 이 산화적 생활성 공정으로 인해, P450s에 의해 생성되는 활성 대사산물의 양은 각 환자의 간장의 P450s의 유전자 구성에 따라 변화한다. 또한, P450s에 의해서 이들 약물이 광범위하게 대사되어 다수의 대사산물을 생성하고, 이들 중 일부는 높은 반응성 및 잠재적으로 독성이 있다. 티클로피딘에 의한 심각한 특이한 사건은 반응 대사산물의 생성과 연관된 것이 보고되었다.
스킴 1.
Figure pat00032
언급된 바와 같이, 클로피도그렐 치료에 대한 다양한 반응은, 클로피도그렐이, 시토크롬 P450 (P450s) 에 의한 약리학적 활성 대사산물 (AM)로의 산화적 생활성(oxidative bioactivation)을 필요로 하는 전구약물인 사실에 밀접하게 관련되어 있다(예를 들면, Kazui M, et al., (2010) Drug Metab Dispos 38(1):92-99; Savi P, et al., (2000) Thromb Haemost 84(5):891-896 참조). P450-매개 생활성은 2개의 연속적인 산화 단계를 수반한 것이 문서화되어 있다 (예를 들면, Dansette PM, bault S, Bertho G and Mansuy D (2010) Chem Res Toxicol 23(7):1268-1274; Dansette PM, Rosi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(2):348-356 참조); 클로피도그렐은 먼저 2-옥소클로피도그렐로 모노산소화되고, 이어서 제2 단계에서 AM으로 산화된다). 에스테라제 PON1은 2-옥소클로피도그렐을 AM으로 전환하는 역할을 담당하는 것으로 주장하지만(예를 들면, Bouman HJ, et al., (2011) Nat Med 17(1):110-116 참조), 스킴 2에 도시된 바와 같이, 2-옥소클로피도그렐이 설펜산 중간체를 통해 AM으로 전환되는 생각을 지지하는 증거가 늘어나고 있다 (예를 들면, Dansette PM, Libraire J, Bertho G and Mansuy D (2009) Chem Res Toxicol 22(2):369-373; Dansette PM, Rosi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(2):348-356; Dansette PM, Rosi J, Debernardi J, Bertho G and Mansuy D (2012) Chem Res Toxicol 25(5):1058-1065; Dansette PM, bault S, Bertho G and Mansuy D (2010) Chem Res Toxicol 23(7):1268-1274 참조).
스킴 2
Figure pat00033
스킴 2에 나타낸 바와 같이, 2-옥소클로피도그렐은 먼저 P450s에 의해 설펜산 중간체로 산화된다. 매우 불안정한 설펜산이 이어서 글루타티온(GSH)에 의해 환원되어 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 (RS-SG)를 형성하고, 이어서 또 다른 GSH 분자로 환원되어 AM을 형성한다. 이는 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 AM을 형성하기 위해 GSH가 필요로 되는 관찰과 일치한다(예를 들면, Kazui M, et al., (2010) Drug Metab Dispos 38(1):92-99 참조). AM은 혈소판 P2Y12 수용체의 공유결합의 변경을 통해 혈소판 응집을 억제하는 역할을 하는 것으로 널리 알려져 있다 (예를 들면, Ding Z, et al., (2003) Blood 101(10):3908-3914; Algaier I, et al., (2008) J Thromb Haemost 6(11):1908-1914 참조). 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 RS-SG의 항혈소판 활성은 실험되지 않았다.
N-아세틸-L-시스테인 (NAC) 및 L-시스테인의 존재하에서 2-옥소클로피도그렐의 대사에 의해 AM 및 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 형성한다 (예를 들면, Zhang H, Lau WC and Hollenberg PF (2012) Mol Pharmacol 82:302-309 참조). 또한, NAC의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트와 L-시스테인은 티올을 GSH와 교환시키고 AM, AM 컨쥬게이트, 및 GSH 사이의 평형이 이들의 산화환원 전위에 의해서 지배되는 것을 입증했다. 설펜산 중간체는 반응성 산화제이기 때문에, 이의 산화환원 전위가 높을 가능성이 있다.
티에노피리딘 화합물과 연관된 단점을 해결하기 위해, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 개발했다. 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 스킴 3에 도시된 바와 같이, P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온 (GSH)의 존재하에서 활성 대사산물을 생성할 수 있는 것으로 고려된다. 이러한 접근방법은, P450s에 의한 산화적 생활성 공정을 회피할 뿐 아니라 티에노피리디닐 약물과 연관된 대부분의 단점을 회피한다. 예를 들면, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 컨쥬게이트로부터 활성 대사산물의 생성을 예측할 수 있기 때문에, 투여 일관성을 개선시키는 것으로 고려된다. 또한, 항혈소판제로서 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 이용하면, 티올-교환 반응에 의해서 독성 반응 대사산물이 생성되지 않기 때문에 독성을 감소시키는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 치료 발현 시간이 단축되어, 급성 심혈관 사건을 경험한 환자에게 큰 이점이 된다. 티에노피리딘의 표준 요법은 섭취된 티에노피리딘의 소량만이 활성 대사산물로 전환되기 때문에 3 내지 5일 동안 연속적으로 투여되어야 한다. 반면, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 30 분 미만에 고수율의 활성 대사산물을 방출할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 활성 대사 산물보다 우수한 안정성을 가지므로 시험관내 기초 및 임상 연구를 위해 활성 대사산물을 정량적으로 생성하기 위해 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
스킴 3.
Figure pat00034
스킴 3내에서, SR의 예는
Figure pat00035
(6-클로로피리다진-3 -티올 (CPT)),
Figure pat00036
3-니트로피리딘-2-티올 (NPT)),
Figure pat00037
(2,5-디메틸푸란-3-티올 (DFT)),
Figure pat00038
(L-시스테인 (CYS)),
Figure pat00039
(g-L-글루타밀-L-시스테인 (GC)),
Figure pat00040
(시스테인-글리신 (CG)),
Figure pat00041
(2-메르캅토에탄올 (BME)),
Figure pat00042
(시스테아민(CYA)),
Figure pat00043
(N-아세틸-L-시스테인 (NAC)), 및
Figure pat00044
(글루타티온 (GSH))을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명은 P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온 (GSH)의 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 항혈소판제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘, 및 프라수그렐)에 반응하는 것과 같은 환자의 심혈관 질병을 치료, 개선, 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 장애는 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 및 뇌혈관 질병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 예를 들면, ADP 수용체를 차단하여 혈소판 막의 기능을 변경함으로써 (예를 들면, 혈소판을 피브리노겐에 결합시키는 당단백질 Ilb/IIIa의 구조 변화를 방지함으로써) 혈소판 응집을 억제하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, P2Y12 수용체에의 비가역적인 결합에 의해서 혈소판의 응집("클럼핑")을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 (예를 들면, 항혈소판제의 정맥내 (IV) 투여를 필요로 하는 의약 상황 (예를 들면, 관상 동맥 형성술)에서) 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 약제학적 조성물 내에 사용된다.
본 발명은 특정한 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 화학식(I)로 표시되고:
화학식(I)
Figure pat00045
이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하고, 여기서 R4는 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 에스테르 부위, 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 케톤 부위, 및 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 아미드 부위로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식(I)은 특정한 화학 부위 Rl, R2, R3, 및 R4로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 내인성 글루타티온 (GSH) (예를 들면, 항혈소판 활성을 가능하게 하는 활성 티에노피리딘 대사산물)과 상호작용시 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서 Rl, R2, R3, 및 R4는, 각각 독립적으로 P450s에 의한 생활성을 필요로 하지 않고 내인성 글루타티온 (GSH) 존재하에서 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 환자의 심혈관 질병 (예를 들면, 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 및 뇌혈관 질병), 예를 들면, 항혈소판제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘, 및 프라수그렐)에 반응하는 것을 치료, 개선, 또는 예방할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 예를 들면, ADP 수용체를 차단하여 혈소판 막의 기능을 변경함으로써 (예를 들면, 혈소판을 피브리노겐에 결합시키는 당단백질 Ilb/IIIa의 구조 변화를 방지함으로써) 혈소판 응집을 억제할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학부위를 포함한다. 일부 실시형태에서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 P2Y12 수용체에 비가역적으로 결합하여 혈소판의 응집을 감소시킬 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함한다.
이러한 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 화학식(I) (
Figure pat00046
)내에서 특정한 입체화학 구조로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, R4 치환체에 연결된 이중 결합은 Z 또는 cis 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학 구조의 어느 하나로 표시된다:
Figure pat00047
Figure pat00048
및
Figure pat00049
. 일부 실시형태에서, C7 탄소는 라세미체, R 또는 S 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학 구조의 하나로 표시된다:
Figure pat00050
또는
Figure pat00051
. 일부 실시형태에서, C7 탄소는 라세미체, R 또는 S 구조의 어느 하나이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화학식(I)은 다음의 입체화학의 어느 하나로 표시된다:
Figure pat00052
또는
Figure pat00053
. 일부 실시형태에서, 화학식(I) 내에 포함되는 화합물은 R4에 연결된 이중 결합의 입체화학 구조 (예를 들면, Z 또는 cis 구조), C7 탄소의 입체화학 구조 (예를 들면, 라세미체, R 또는 S 구조), 및 C4 탄소의 입체화학 구조 (예를 들면, 라세미체, R 또는 S 구조) 중 하나 이상을 함유한다.
일부 실시형태에서, 화학식(I) 내에 포함되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태이다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, R4 치환체는 적용 가능한 금속 (예를 들면, Li, Na, K, 등)과 결합하여 염(예를 들면,
Figure pat00054
)을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rl 은 H, -CO-OCH3,
Figure pat00055
Figure pat00056
Figure pat00057
및
Figure pat00058
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는,
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
및
Figure pat00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3은 전자흡인기이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 Cl, Br, I, F, CN, NO2, CF3, H, OCH3로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 할로겐화 탄화수소기, 예를 들면, 트리플루오로메틸기; 카복실기; 알콕시카보닐기, 예를 들면, 메톡시카보닐기; 아릴옥시카보닐기, 예를 들면, 페녹시카보닐기; 아실기, 예를 들면, 아세틸기; 아실옥시기, 예를 들면, 아세톡시기; 시아노기; 아릴기; 1-알케닐기; 니트로기; 술포기; 알칸술포닐기; 알칸 술피닐기; 및 알콕시술포닐기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4는 임의의 염의 형태이다.
일부 실시형태에서, R4는 -COOCH3, -COOCH2CH3, COOCF3,
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
및
Figure pat00069
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표적 부위에 컨쥬게이팅 된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 화합물은 종양세포를 표적화하기 위한 제제에 컨쥬게이팅 된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 종양 세포를 표적화하는 항체에 컨쥬게이팅 된다.
일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 환자에 투여하는 단계를 포함하는 항혈소판제 (예를 들면, 클로피도그렐, 티클로피딘, 및 프라수그렐)에 반응하는 것과 같은 동물(예를 들면, 인간 및 수의학 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 포유류 환자)의 심혈관 장애를 치료, 개선, 또는 예방하기 위해 사용된다. 이러한 장애는 관상 동맥 질병, 말초 혈관 질병, 죽상혈전증, 및 뇌혈관 질병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 즉, 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 혈전 형성을 억제하고 및/또는 혈소판 응집을 감소시키기 위해서 사용된다. 이 점에서, 이러한 질병 및 병리는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 본 방법을 사용하여 치료 또는 예방하기 쉽다.
일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 증후성 죽상경화증의 환자 중의 혈관 허혈성 사건의 예방에 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 ST-분절 상승 없이 급성 관상 동맥 증후군을 치료하거나 예방하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 관상 동맥 스텐트 삽입 후 혈전증을 예방하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 ADP 수용체를 차단하여 혈소판 막의 기능을 변경함으로써 (예를 들면, 혈소판을 피브리노겐에 결합시키는 당단백질 Ilb/IIIa의 구조 변화를 방지함으로써) 혈소판 응집을 억제하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 P2Y12 수용체에의 비가역적인 결합에 의해서 혈소판의 응집("클럼핑")을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 출혈 시간을 연장하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 고위험 환자의 뇌졸중의 발병률을 감소시키기 위해 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성된 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 죽상혈전증의 치료, 개선 및 예방에 사용된다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은 혈소판 응집을 빠르게 억제하기 위해 사용된다. 일부 실시형태에서, 정맥내 (IV) 투여용으로 구성되는 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함하는 이러한 약제학적 조성물은, 혈소판 응집을 빠르게 억제하기 위해 경피적 관상 동맥 중재술 (예를 들면, 관상 동맥 형성술) 중에 사용된다. 즉, 항혈소판 치료는 죽상혈전증의 예방 및 치료의 기초에 있다. 스텐트로부터 전체 압력(sheer pressure) 스트레스 및 혈소판 파열과 같은 작동제에 의한 혈소판 활성은, 죽상혈전증의 발병에서 중요한 역할을 한다. 환자가 급성 심혈관 징후를 겪거나 경피적 심혈관 중재술을 받는 특정한 임상적 상황에서, 심혈관 사망 및 허혈 합병증을 예방하기 위해 혈소판 응집의 빠른 및 완전한 억제가 요구된다. 이러한 의료 시나리오는 짧은 발현 시간을 갖는 항혈소판제의 정맥내 투여를 필요로 한다. 그러나, 현재 사용되는 항혈소판제가 느린 발현 시간을 갖거나 정맥내 투여될 수 없기 때문에 의학적 요건을 충족시키지 못한다 (예를 들면, Silvain, J., and Montalescot, G., (2012) Circ. Cariovasc. Interv. 5:328-331 참조). 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는, 이러한 화합물이 경구 및 정맥내 투여될 수 있고 짧은 발현 시간을 갖기 때문에 충족되지 못한 의학적 요구를 만족시킨다.
본 발명의 일부 실시형태는 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 치료적 유효량 및 하나 이상의 추가의 치료제(심혈관 질병을 치료, 개선, 또는 예방하기 위해 공지된 치료를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다)를 투여하는 방법 및/또는 치료 기술(예를 들면, 외과적 수술)을 제공한다. 심혈관 장애를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 공지된 다수의 치료제는 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 고려된다. 즉, 본 발명은 심혈관 장애를 치료, 개선 또는 예방하기 위해 공지된 많은 치료제의 투여를 고려하지만 이들로 제한되지 않는다. 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면,아토르바스타틴(atorvastatin) (Lipitor), 프라바스타틴(Pravastatin) (Pravachol)' 심바스타틴(Simvastatin) (Zocor), 로수바스타틴(Rosuvastatin) (Crestor), 피타바스타틴(Pitavastatin) (Livalo), 로바스타틴(Lovastatin) (Mevacor, Altocor), 플루바스타틴(Fluvastatin) (Lescol)); ACE 억제제 (예를 들면, 라미프릴(Ramipril) (Altace), 퀴나프릴(Quinapril) (Accupril), 카프토프릴(Captopril) (Capoten), 에날라프릴(Enalapril) (Vasotec), 리시노프릴(Lisinopril) (Zestril)); 칼슘 채널 차단제 (예를 들면, 암로디핀(Amlodipine) (Norvasc), 니페디핀(Nifedipine) (Procardia), 베라파밀(Verapamil) (Calan), 펠로디핀(Felodipine) (Plendil), 딜티아젬(Diltiazem) (Cardizem)); (티클로피딘, 클로피도그렐, 및 프라수그렐 이외)혈소판 응집 억제제 (예를 들면, 앱시시맙(abciximab) (ReoPro), 아스피린, 와파린(Warfarin) (Coumadin), Heparin); 다가불포화 지방산 (예를 들면, Omega-3 다가불포화 지방산 (Fish Oil)); 지방산 유도체 (예를 들면, 페노피브레이트(Fenofibrate) (Tricor), 겜피브로질(Gemfibrozil) (Lopid)); 담즙산 격리자 (예를 들면, 콜레스티폴(Colestipol) (Colestid), 코레스티르아민(Cholestyramine) (Questran)); 항산화제 (예를 들면, 비타민 E); 니코틴산 유도체 (예를 들면, 니아신(Niacin) (Niaspan); 혈전 용해제 (예를 들면, 알테플라제(alteplase) (Activase)); 및 항생제 (예를 들면, 라놀라진(Ranolazine) (Ranexa)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 하나 이상의 추가의 치료제는 다음의 조건 중 하나 이상 하에서 환자에 투여된다: 상이한 주기, 상이한 지속시간, 상이한 농도, 및 상이한 투여경로 등. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 추가의 치료제 전에 투여되고, 예를 들면, 추가의 치료제 투여 전에 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일, 또는 1, 2, 3, 또는 4 주이다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 추가의 치료제 후에 투여되고, 예를 들면, 추가의 치료제 투여 후에 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일, 또는 1, 2, 3, 또는 4 주 이다. 일부 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트 및 추가의 치료제는 동시에 투여되지만, 상이한 스케일에, 예를 들면, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 매일 투여되는 반면 추가의 투여제는 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회 투여된다. 그 외의 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 1주 1회 투여되는 반면, 추가의 치료제는 매일, 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 또는 4주 1회 투여된다.
본 발명의 범위 내에서 조성물은 모두 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트가 의도된 목적을 달성하기 위해 유효한 양으로 포함되는 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 요구가 다양하지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자에게 알려져 있다. 일반적으로, 화합물은, 사멸 유도에 반응하는 장애가 치료될, 포유류(예를 들면, 인간)에, 포유류 체중 1일당 0.0025 내지 50 mg/kg의 용량 또는 등량의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 이러한 장애를 치료, 개선, 또는 예방하기 위해 약 0.01 내지 약 25 mg/kg이 경구 투여된다. 근육내 주사하기 위해, 용량은 일반적으로 경구 용량의 거의 절반이다. 예를 들면, 적합한 근육내 용량은 약 0.0025 내지 약 25 mg/kg 또는 약 0.01 내지 약 5 mg/kg일 수 있다.
단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 예를 들면, 약 0.1 내지 약 100 mg의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 포함할 수 있다. 단위 용량은 약 0.1 내지 약 10 mg, 편리하게 약 0.25 내지 50 mg의 화합물 또는 용매화물을 함유하는 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
국소 제제에서, 상기 화합물은 담체 그램당 약 0.01 내지 100 mg의 농도 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트는 약 0.07-1.0 mg/ml, 예를 들면, 약 0.1-0.5 mg/ml, 및 일 실시형태에서 약 0.4 mg/ml의 농도로 존재한다.
원료 화학물질로서 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트를 투여하는 것 이외에, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 사용될 수 있는 분할로 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고 하나의 투여형태로 사용될 수 있는 제제, 예를 들면, 정제, 당수, 지연 방출 로젠지 및 캡슐, 구강 세제 및 구장 세정제, 겔, 액제 현탁액, 모발 세정제, 모발용 겔, 샴푸 및 직장 투여 가능한 제제, 예를 들면, 좌약 및 정맥 주입, 주사, 국소 또는 경구 투여에 적합한 용액은 부형제와 함께, 약 0.01 내지 99 %, 일 실시형태에서 약 0.25 내지 75 %의 활성을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 티에노피리딘 화합물의 혼합된 디설파이드 컨쥬게이트의 유리한 효과를 나타낼 수 있는 임의 환자에 투여될 수 있다. 이러한 환자 중에서 가장 유망한 환자는 포유류, 예를 들면, 인간이지만, 본 발명은 인간으로 제한되지 않는다. 그 외의 환자는 수의학 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.
화합물 및 이들의 약제학적 조성물은 이들의 의도된 목적을 달성하기 위해서 임의의 수단으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측, 척수강, 두개내, 비내 또는 국소 경로로 행해질 수 있다. 대신에 또는 동시에, 투여는 경구 투여일 수 있다. 투여된 용량은 대상의 나이, 건강, 및 체중, 병용요법의 종류, 필요에 따라, 치료 빈도, 및 목적의 효과의 성질에 따라 다를 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 예를 들면, 종래의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해서 공지된 바와 같이 제조된다. 따라서, 경구 사용을 위한 약제학적 제제는 필요에 따라 정제 또는 당의정 코어를 얻기 위해서 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로, 적합한 보조제 첨가한 후 얻어진 혼합물의 분쇄 및 과립의 혼합물의 가공에 의해서 수득될 수 있다.
적합한 부형제는, 특히 충진제, 예를 들면, 당류, 예를 들면, 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 솔비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면, 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 및 바인더, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래가간트, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트이다. 필요에 따라, 붕괴제는, 예를 들면, 상기 전분 및 또한 카복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이들의 염, 예를 들면, 소디움 알기네이트가 첨가될 수 있다. 보조제는, 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어에는 필요에 따라 위액에 대해 내성이 있는 적합한 코팅이 구비된다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액 (saccharide solutions)이 사용될 수 있고, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 대해 내성이 있는 코팅을 제조하기 위해, 적합한 셀룰로오스 제제의 용액, 예를 들면, 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트가 사용된다. 활성 화합물 용량의 조합을 특징으로 하거나 식별하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구에 사용될 수 있는 그 외의 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 솔비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬 핏 캡슐은 충진제 예를 들면, 락토오스, 바인더 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제 예를 들면, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및, 임의로 안정제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 일 실시형태에서 적합한 액체, 예를 들면, 지방 오일 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.
직장으로 사용될 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들면, 좌약을 포함하고, 이는 좌약 베이스와 하나 이상의 활성 화합물의 배합으로 이루어진다. 적합한 좌약 베이스는, 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 조합으로 이루어진 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 가능한 베이스 물질은, 예를 들면, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리세롤 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들면, 수용성 염 및 알칼리 용액을 포함한다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비이클은 지방 오일, 예를 들면, 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리세롤-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 그 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있고, 예를 들면, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스, 솔비톨, 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임의로 현탁액은 또한 안정제를 함유할 수 있다.
본 발명의 국소 조성물은 일 실시형태에서 적합한 담체의 선택에 따라 오일, 크림, 로션, 연고 등으로서 형성된다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 와셀린(백색 연질 파라핀), 측쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알콜(C12 초과) 를 포함한다. 담체는 활성 성분이 용해되는 것일 수 있다. 유화제, 안정제, 보습제 및 항산화제는 또한 필요에 따라 색 또는 향을 부여하는 제제가 포함될 수 있다. 또한, 경피 침투 증진제는 국소 제제에 사용될 수 있다. 이러한 증진제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 찾을 수 있다.
연고는, 식물성 오일(예를 들면, 아몬드 오일) 중 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고 혼합물을 냉각시켜서 형성될 수 있다. 이러한 연고의 일반적인 예는, 약 30 중량% 아몬드 오일 및 약 70 중량% 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다. 로션은 편리하게 활성 성분을 적합한 고분자량 알콜 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜에 용해시켜서 제조될 수 있다.
당업자는 단지 본 발명의 특정한 바람직한 실시형태의 상세한 설명을 나타내는 것을 쉽게 인지할 것이다. 상기 기재된 조성물 및 방법의 다양한 변경 및 변형은 해당 기술분야에서 이용 가능한 전문지식을 이용하여 쉽게 실현되고 이는 본 발명의 범위 내 있다.
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자는, 본 발명 또는 임의의 실시형태의 범위에 영향을 미치지 않으면서 조건, 제제 및 그 외의 파라미터의 넓은 범위 및 동등한 범위 내에서 동일한 것을 수행할 수 있는 것을 이해할 것이다. 본원에 인용된 모든, 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
참조로 포함
본원에 언급된 각 특허문서 및 과학 논문의 전체 개시는 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
등가물
본 발명의 그 사상 또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 그 외의 특정한 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시형태는 본원에 기재된 본 발명을 한정하는 것이 아니라 모든 점에서 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명에 의해서가 아니라 수반된 청구범위에 의해서 나타내고 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (1)

  1. 화학식(I)의 화합물로서, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 및/또는 전구약물을 포함하고:
    화학식(I)
    Figure pat00070

    여기서, Rl, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 내인성 글루타티온 (GSH) 과 상호작용시 활성 티에노피리딘 대사산물을 생성할 수 있는 생성된 화합물을 제공하는 임의의 화학 부위를 포함하고,
    여기서 R4는 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 에스테르 부위, 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 케톤 부위, 및 지방족 및/또는 방향족 치환체를 갖는 아미드 부위로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
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