CN1256693A - 作为ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂的1－环烷基－1,8－二氮杂萘-4-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
具有式(Ⅰ)的1－环烷基－1,8－二氮杂萘－4－酮衍生物:其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基,R2,R3,和R4独立地表示氢原子,取代或未取代低级烷基,或卤素原子,X表示基团NR5R6或基团OR7,其中R5和R6独立地表示氢原子,取代或未取代低级烷基,取代或未取代环烷基,取代或未取代芳基,或取代或未取代杂芳基,和R7表示氢原子,取代或未取代低级烷基,或取代或未取代环烷基,或其药物学上可接受的盐或其溶剂化物,以及含有它们作为有效组分的Ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及具有选择性IV型磷酸二酯酶抑制作用的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮(1-cycloalkyl-1，8-naphthylidin-4-one)衍生物和盐，其溶剂化物以及IV型磷酸二酯酶抑制剂和含有它们作为有效组分的用于防止或治疗与细胞因子相关的疾病的药物组合物。
背景技术
细胞内第二信使CAMP或CGMP被磷酸二酯酶(PDE)破坏和减活，后者被分成至少I-VII型。PDE广泛分布在人体内的组织和器官中。这些当中，IV型磷酸二酯酶选择性地破坏CAMP并在中心组织中和在心脏、肺、肾脏和其它器官中和在各种血细胞组分等中见到。此外，还牵涉到IL-1和IL-6，TNF-α，以及其它各种细胞因子的衍生化。
儿茶酚型衍生物如环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮，已知为IV型磷酸二酯酶的选择性抑制剂，喹唑啉型衍生物如(硝喹宗(nitraquazone)，黄嘌呤型衍生物如茶碱和登布茶碱(denbufylline)等，被用作或开发为抗抑郁药，止喘药，消炎药等。但目前还没有开发出解决诸如对其它同工酶的选择性和各种副作用等问题的药物。也没有以这一酶抑制作用作为达到该医药效果的主要机理的令人满意的药物。
另一方面，作为具有二氮杂萘酮骨架的化合物，例如，作为在1，8-二氮杂萘骨架的2-位具有羰基的化合物，已知有在JP-A-55-164682中描述的那些化合物，和作为在2-位具有羰基和具有PDE IV抑制作用的化合物，已知有在WO-A-94-12499，WO-A-96-06843等中描述的那些化合物。
此外，作为具有PDE IV抑制作用和在1，8二氮杂萘骨架的4-位具有羰基的化合物，WO-A-97-04775描述了一种化合物，其中1-位取代基是乙基。此外，作为在该公开物中描述的合成方法，可使用下式中示出的方法，以Kaminsky等人(J.Med.Chem.1968，11，160)的方法为基础。然而，在该方法中描述的1-位取代基仅仅是烷基。
在以上的反应过程中，仅仅有可能使用采用高活性烷基卤化合物(A-CH2-Y)的取代反应，所以能够被引入到1-位的取代基是有限的。
本发明的公开
本发明人进行了深入研究来开发具有优异IV型磷酸二酯酶抑制作用的化合物及其制备方法，结果发现，在1，8-二氮杂萘骨架的4-位有羰基且环烷基或杂环烷基作为1-位取代基的式(I)或(I′)化合物具有优异的IV型磷酸二酯酶抑制作用，据此完成了本发明。
本发明的目的是提供一种用作药物的化合物或其盐或溶剂化物，该药物用于防止或治疗支气管性气喘，慢性支气管炎，和其它呼吸道疾病，与神经系统的不正常有关的疾病，如与阿尔茨梅(Alzheimer)氏疾病和帕金森氏疾病等有关的学习、记忆和识别障碍，与精神不正常有关的疾病如躁狂抑郁症和精神分裂症，特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫紊乱综合症和其它炎症，骨关节炎，类风湿性关节炎，和其它一般性或局部关节疾病，类风湿性关节炎，脓毒病，节段性回肠炎和其它与各种细胞因子有关的疾病如肿瘤坏死因子(TNF-α)，等等，方法是通过选择性地抑制IV型磷酸二酯酶和进一步抑制TNF-α的产生。
根据本发明，提供了药物组合物以及IV型磷酸二酯酶抑制剂和用于防止或治疗与细胞因子有关的疾病的试剂，它们包括作为有效组分的具有式(I)的1-环烷基1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：
其中R1表示取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代的低级烷基，或卤素原子，
X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基，和R7表示氢原子，取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基或其药物学上可接受的盐或溶剂化物。
根据本发明，还提供具有(I′)的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：
其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基，
R2’，R3’，和R4’独立地表示氢原子，或取代或未取代低级烷基
X’表示基团NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基或其盐或溶剂化物，它可用作IV型磷酸二酯酶抑制剂。
实施本发明的最佳方式
在根据本发明的式(I)和(I’)中由R1表示的取代或未取代环烷基的环烷基的优选实例是具有3-8个碳原子的环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，等。更优选的实例是环丙基，环戊基，环己基。环烷基可被一个或独个取代基所取代。此类取代基的例子是C1-C6直链，支链或环状低级烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环己基，等；芳烷基如苄基，苯乙基，等；芳基如苯基，甲氧基苯基，吡啶基，等；杂环基如吗啉基，哌嗪基，等；卤原子如氟，氯，溴，碘，等；氧原子；硫原子；羟基；a C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基；硝基；氨基；C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；硫代酰胺基如硫代甲酰胺基，硫代乙酰胺基，硫代苯甲酰胺基，等；低级烷氧基羰基氨基如甲氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，等；芳烷氧基羰基氨基如苄氧基羰基氨基，乙氧苯氧基羰基氨基，等；低级烷基氨基羰基氨基如甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基羰基氨基，等；低级烷基氨基硫代羰基氨基如硫代氨基甲酰基氨基，甲基氨基硫代羰基氨基，二甲基氨基硫代羰基氨基，等；芳基氨基羰基氨基如苯基氨基羰基氨基，吡啶基氨基羰基氨基，等；芳基氨基硫代羰基氨基如苯基氨基硫代羰基氨基，吡啶基氨基硫代羰基氨基，等；芳烷基氨基羰基氨基如苄基氨基羰基氨基，乙氧苯基氨基羰基氨基，等；芳烷基氨基硫代羰基氨基如苄基氨基硫代羰基氨基，乙氧苯基氨基硫代羰基氨基，等，C1-C6酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，新戊酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基；低级烷基氨基羰基如甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，等；硫代氨基甲酰基；低级烷基氨基硫代羰基如甲基氨基硫代羰基，二甲基氨基硫代羰基，等；芳基氨基羰基如苯基氨基羰基，吡啶基氨基羰基，等；芳基氨基硫代羰基如苯基氨基硫代羰基，吡啶基氨基硫代羰基，等；芳烷基氨基羰基如苄基氨基羰基，乙氧苯基氨基羰基，等；芳烷基氨基硫代羰基如苄基氨基硫代羰基，乙氧苯基氨基硫代羰基，等；硫醇基；C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁硫基，等；低级烷基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，等；磺酰胺基如甲烷磺酰胺基，苯磺酰胺基，等；三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基，叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基，等；等等。
在本说明书中，除非另有指定，″低级″指1-8个碳原子，优选1-6个碳原子。
由本发明的式(I)或(I’)中R1表示的取代或未取代的环杂烷基的环杂烷基的优选例子是含有2-8个碳原子和一个或多个包括氧原子，氮原子或硫原子的杂原子的环杂烷基，如氮杂环丙基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基(morpholyl)，硫代吗啉基。更优选的实例是氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，四氢呋喃基。环杂烷基可被一个或多个基团取代。此类取代基的实例是C1-C6直链，支链或环状低级烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，环己基，等；芳烷基如苄基，乙氧苯基，等；芳基如苯基，甲氧基苯基，吡啶基，等；杂环基如吗啉基，哌嗪基，等；卤原子如氟，氯，溴，碘，等；氧原子；硫原子；羟基；C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基；硝基；氨基；C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；硫代酰胺基如硫代甲酰胺基，硫代乙酰胺基，硫代苯甲酰胺基，等；低级烷氧基羰基氨基如甲氧基羰基氨基，叔丁氧基羰基氨基，等；芳烷氧基羰基氨基如苄氧基羰基氨基，乙氧苯氧基羰基氨基，等；低级烷基氨基羰基氨基如甲基氨基羰基氨基，二甲基氨基羰基氨基，等；低级烷基氨基硫代羰基氨基如硫代氨基甲酰基氨基，甲基氨基硫代羰基氨基，二甲基氨基硫代羰基氨基，等；芳基氨基羰基氨基如苯基氨基羰基氨基，吡啶基氨基羰基氨基，等；芳基氨基硫代羰基氨基如苯基氨基硫代羰基氨基，吡啶基氨基硫代羰基氨基，等；芳烷基氨基羰基氨基如苄基氨基羰基氨基，乙氧苯基氨基羰基氨基，等；芳烷基氨基硫代羰基氨基如苄基氨基硫代羰基氨基，乙氧苯基氨基硫代羰基氨基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，新戊酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，新戊酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基；低级烷基氨基羰基如甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，等；硫代氨基甲酰基；低级烷基氨基硫代羰基如甲基氨基硫代羰基，二甲基氨基硫代羰基，等；芳基氨基羰基如苯基氨基羰基，吡啶基氨基羰基，等；芳基氨基硫代羰基如苯基氨基硫代羰基，吡啶基氨基硫代羰基等；芳烷基氨基羰基如苄基氨基羰基，乙氧苯基氨基羰基，等；芳烷基氨基硫代羰基如苄基氨基硫代羰基，乙氧苯基氨基硫代羰基，等；硫醇基；C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁硫基，等；低级烷基磺酰基如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，等；磺酰胺基如甲烷磺酰胺基，苯磺酰胺基，等；三烷基甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基，叔丁基二甲基甲硅烷氧基，叔丁基二苯基甲硅烷氧基，等；等等。
此外，由R1表示的环烷基和由R1表示的杂环烷基的取代基可进一步由上述取代基所取代。例如，作为上述被取代低级烷基(即低级烷基氨基，低级烷硫基，等)的进一步取代基，可提及杂环基，卤素原子，氧原子，硫原子，羟基，烷氧基，烷硫基，酰胺基，羧基，酰氧基，磺酰胺基，等。作为上述被取代酰基，被取代芳基，被取代芳烷基(即，酰氧基，芳基氨基羰基，芳烷氧基羰基，等)的进一步取代基，可提及：低级烷基，取代的低级烷基如吗啉基甲基，哌嗪基甲基等；杂环基，卤素原子，氧原子，硫原子，羟基，烷氧基，烷硫基，酰胺基，羧基，酰氧基，磺酰胺基，等。
由式(I)和(I’)中R2，R3，或R4和R2’，R3’或R4’表示的低级烷基的优选实例是C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，等。在式(I)中由R2，R3，或R4表示的卤素原子的优选实例是氟，氯，溴和碘。R2，R3，和R4的组合或R2’，R3’和R4’的组合的优选实例是所有的氢原子。
由式(1)或(I’)中R5或R6表示的取代或未取代低级烷基的低级烷基的优选实例是C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，等。低级烷基的取代基的优选实例是C6-C14芳基如苯基等，低级链烯基如乙烯基等，C3-C6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基；卤原子如氟，氯，溴和碘；羟基；C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基，硝基，氨基，C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄基氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基，硫醇基，C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁基硫基，等；磺酰基，等。
由(I)和(I′)中R5或R6表示的取代或未取代环烷基的环烷基的优选实例是C3-C6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等。环烷基的取代基的优选实例是C6-C14芳基如苯基，等；低级链烯基如乙烯基，等；卤原子如氟，氯，溴，碘等；羟基；C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基；硝基；氨基；C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，等；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基，硫醇基，C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁基硫基，等；磺酰基，等。
由式(I)和(I’)中R5或R6表示的取代或未取代芳基的芳基的优选实例是C6-C14芳基如苯基，萘基，茚基，蒽基，等。更优选的实例是苯基。此外，芳基的取代基的优选实例是C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基和叔丁基，等；C6-C14芳基如苯基，萘基，等；卤原子如氟，氯，溴，碘，等，羟基，C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基，硝基，氨基，C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，等；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁基氧基羰基，等；芳烷氧基羰如苄基氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基；硫醇基；C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁硫基，等；磺酰基；等
此外，由式(I)和(I’)中R5或R6表示的取代或未取代杂芳基的杂芳基的优选实例是具有5-至7-员环且该环包括1-4个杂原子(如氧原子，氮原子，或硫原子)的单环或多环杂芳基，如吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡唑基(pyrazyl)，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，吡唑基(pyrazolyl)，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，等。杂芳基的优选取代基的实例是C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，等；C6-C14芳基如苯基，萘基，等；卤原子如氟，氯，溴或碘，等；羟基，C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基，硝基，氨基，C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，等；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁基氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄基氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基，硫醇基，C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁硫基，等；磺酰基，等。由R5或R6表示的取代或未取代杂芳基的优选实例是4-吡啶基，3-吡啶基，3，5-二氯吡啶-4-基，等。
由(I)中R7表示的取代或未取代低级烷基的低级烷基的优选实例是C1-C6直链或支链烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，异丁基，叔丁基，等。低级烷基的取代基的优选实例是C6-C14芳基如苯基，低级链烯基如乙烯基，等；卤原子如氟，氯，溴或碘，等；氰基；硝基；氨基；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羧基，等。
由式(I)中R7表示的取代或未取代环烷基的环烷基的优选实例是C3-C6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等。环烷基的取代基的优选实例是C6-C14芳基如苯基，等，低级链烯基如乙烯基，等，卤原子如氟，氯，溴，碘，等，羟基，C1-C6直链或支链低级烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等；氰基，硝基，氨基，C1-C6直链或支链低级烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，异丁基氨基，叔丁基氨基，等；酰胺基如甲酰胺基，乙酰胺基，苯甲酰胺基，等；C1-C8酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，异丁酰基，叔丁酰基，苯甲酰基，等；酰氧基如甲酰氧基，乙酰氧基，苯甲酰氧基，等；羧基；C1-C6直链或支链低级烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁基氧基羰基，等；芳烷氧基羰基如苄氧基羰基，乙氧苯氧基羰基，等；氨基甲酰基，硫醇基，C1-C6直链或支链低级烷硫基如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，异丁硫基，叔丁硫基，等；磺酰基，等。
在本发明的上述结构式(I)或(I’)中描述的1-环烷基-1，8二氮杂萘-4-酮衍生物的特定例子是以下这些：(a)其中R2，R3，和R4全部是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(b)其中R1是取代或未取代环己基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(c)其中R1是取代或未取代环戊基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(d)其中R1是取代或未取代环丁基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(e)其中R1是取代或未取代环丙基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(f)其中R1是含有一个氧或硫原子的取代或未取代5-或6-员杂环烷基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(g)其中R1是含有相同或不同的两个杂原子(氧，硫或氮原子)的取代或未取代5-或6-员杂环烷基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(h)其中R1是取代或未取代氮杂环丁烷基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(i)其中R1是取代或未取代吡咯烷基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(j)其中R1是取代或未取代哌啶基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(k)其中R1是取代或未取代四氢呋喃基的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(l)其中R5或R6中任一个是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(m)其中R5或R6中一个是取代或未取代苯基和另一个是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(n)其中R5或R6中一个是吡啶基和另一个是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(o)其中R5或R6中一个是4-吡啶子基和另一个是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。(p)其中R5或R6中一个是3，5-二氯吡啶-4-基和另一个是氢原子的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物。
本发明的化合物包括那些具有一个或多个非对称碳原子的化合物。以此为基础，有光学异构体类如(R)-异构体，(S)异构体，外消旋异构体，非对映异构体等。此外，取决于取代基的类型，还有双键，和所以，也有几何异构体如(Z)-异构体，(E)-异构体，等。本发明包括相互分离开的这些异构体或混合物形式的异构体。
本发明的化合物包括能够与酸形成盐的那些。作为盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸之类的酸加成盐，和与有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，丁二酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，苦味酸，甲磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，天冬氨酸，谷氨酸的酸加成盐。此外，本发明的化合物能够作为水合物，与例如乙醇、异丙醇的溶剂化物或各种结晶形式的各种结晶物质被分离出来。
根据本发明的式(I)或(I’)的化合物能够通过例如以下方法来合成。
其中，R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所定义，R7’表示R7如以上所定义，只是氢原子除外，或羧酸的保护基团，如苄基，烯丙基等。
为了进行本发明的方法，根据已知方法从化合物(VI)获得化合物(V)(例如，J.Med.Chem.1986，29，2363，ibid.1985，28，1558)。在10-20当量的乙酸酐中在100-140℃下，该反应引起1-3当量，优选1.5当量，基于化合物(VI)，的三烷基甲酸酯如三乙基甲酸酯等对化合物(VI)起作用，在反应结束之后蒸馏出溶剂，从而获得所需化合物(v)。如果必要，所得到的产物可通过真空蒸馏等方法提纯。
应该指出的是，起始原料，即化合物(VI)，或者是已知的化合物或者根据已知方法可从2-氯烟酸，2，6-二氯烟酸，2-氯-6-甲基烟酸，或类似物与丙二酸单乙酯镁盐获得(例如，J.Med.Chem.1986，29，2363)。
还有可能根据已知方法从化合物(V)获得化合物(IV)(例如，J.Med.Chem.1986，29，2363，ibid.1985，28，1558)。1当量，相对于化合物(V)，的商购(或已知的)伯环烷基胺或杂环烷基胺(VII)(例如，氨基环戊烷，氨基环己烷，氨基氮杂环丁烷，氨基吡咯烷，氨基哌啶，氨基四氢呋喃等)在0℃-室温下在卤代烃如二氯甲烷等或芳族烃如甲苯，苯等或醚类如乙醚，四氢呋喃等或其混合物中使用。在反应结束后，所得到的产物用不与水混溶的有机溶剂稀释，然后依次用水和饱和盐水洗涤。溶剂然后蒸馏出来，据此有可能获得所需化合物(IV)。如果必要，所得到产物可通过柱色谱等提纯。
所获得的化合物(IV)可根据已知方法来处理(例如，J.Med.Chem.1986，29，2363，ibid.1985，28，1558)而获得化合物(III)。1-1.2当量，基于化合物(IV)，的碱金属氢化物如氢化钠，氢化钾等，或强碱如二异丙基酰胺锂，六甲基二硅氮烷基化锂等，优选氢化钠，在0℃-室温下在卤代烃如二氯甲烷等，芳族烃如甲苯，苯等，或醚如乙醚，四氢呋喃等，或其混合物中使用。在反应结束后，所得到的产物用不与水混溶的有机溶剂稀释，然后依次用水和饱和盐水洗涤。然后蒸馏出溶剂，据此可获得所需化合物(III)。如果必要，所得到的产物可通过柱色谱法等提纯。
如此获得的化合物(III)根据已知方法来水解，获得化合物(II)。该方法将随R7’的不同而不同，但一般在碱性条件下(例如，J.Med.Chem.1984，27，292)或酸性条件(J.med.Chem.1986，29，2363)进行。
在碱性条件下，1-1.2当量，基于化合物(III)，的碱金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾等，在室温-60℃下在水或醇如乙醇，甲醇等或醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等，或其混合物中使用。在反应结束后，反应溶液被调节至弱酸性，用不与水混溶的有机溶剂稀释，依次用水和饱和盐水洗涤。溶剂然后被蒸馏出来而获得所需化合物(II)。如果必要，所得到的产物通过重结晶方法加以提纯。在酸性条件下，在60℃-100℃下，酸催化剂如硫酸，盐酸等，能够在水或醇如乙醇，甲醇，或醚如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，或其混合物中其作用。在反应结束后，蒸馏出溶剂而获得所需化合物(II)。如果必要，所得到的产物可通过重结晶方法等提纯。
当在式(I)的R7’中使用特殊的取代基作为羧酸的保护基时，也有可能在中性条件下由该取代基将该物质转化成化合物(II)。例如，当在R7’中使用苄基时，有可能在中性条件由氢解将该物质转化成化合物(II)。当在R7’中使用烯丙基时，有可能在Pd(O)配合物存在下由甲酸将其转化成化合物(II)。
根据已知的方法，所获得的化合物(II)能够被利用来获得属于本发明的式(I)化合物当中的化合物(Ia)，其中X是基团NR5R6(FourthExperimental Chemical Seminar，22卷，p.137，由MARUZEN出版)。该反应能够从羧酸(II)和可商购或已知的胺组分(VII)合成酰胺(例如，甲基胺，乙基胺，异丙基胺，苄基胺，苯基乙基胺，苯胺，甲苯基胺，氨基苯甲酸，氨基苯乙酮，二氯苯胺，氨基萘，氨基吡啶，氨基二氯吡啶，氨基氟吡啶，苯二胺，二氨基吡啶，硝基苯胺，等)。这可通过各种方法来进行，但这些粗略地分成三组。第一组方法是其中缩合试剂如二环己基碳化二亚胺，羰基二咪唑，被用来在羧酸(II)和胺组分(VII)之间引起反应的方法。第二组方法是其中羧酸(II)被转化成酰卤，然后与胺组分(VII)反应的方法。第三组方法是其中羧酸(II)被转化成酸酐，然后与胺组分(VII)反应的方法。
例如，对于使用酰卤的方法，在室温至100℃下，在芳族烃如甲苯，苯，醚类如四氢呋喃，1，4-二噁烷或它们的混合物中，或不使用溶剂，使用1-5当量(基于羧酸(II))的酸型卤化剂如亚硫酰氯，五氯化磷。在反应结束后，溶剂被蒸馏出来而获得酰卤。酰卤可直接用于下一反应，无需提纯。2-3当量(基于酰卤)的胺组分(VII)在0℃至室温下在卤代烃如二氯甲烷等，芳族烃如甲苯，苯等，醚如乙醚等，或其混合物中进行反应，或1-1.5当量胺组分(VII)在1-3当量叔胺如三乙基胺，二异丙基乙基胺等存在下进行反应，或胺组分(VII)在与碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾等反应之后与酰卤组分反应而形成相应的胺金属盐。在反应结束之后，该物质用不与水混溶的有机溶剂稀释，然后依次用水和饱和盐水洗涤。溶剂然后被蒸馏出来而获得所需化合物(Ia)。如果必要，该产物可通过柱色谱法，重结晶法等加以提纯。
在本发明的方法中，有可能引入R1取代基，根据以上提及的Kaminsky等人的方法很难引入该取代基，方法是通过以胺组分(VII)形式使用它。
根据本发明的化合物的IV型磷酸二酯酶抑制活性由以下试验来证实：
(1)IV型磷酸二酯酶抑制活性的测量方法。
下面的分析方法用于评价本发明的化合物抑制IV型磷酸二酯酶的能力，根据Biochemical.Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)中的方法。
1)IV型磷酸二酯酶活性测量用级分按如下来制备。即，人体组织细胞性淋巴瘤细胞系U937在含有10％胎牛血清的RPMI1640介质中进行培养，获得109个U937细胞。通过离心处理回收细胞并悬浮在40ml缓冲液A(20mM bis-tris，5mM 2-巯基乙醇，2mM苯甲脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰基盐酸盐，50mM乙酸钠，pH＝6.5)中。细胞由声波处理使之破裂并离心处理(4℃，10,000G，10分钟)获得上层清液。由0.45μm过滤器进行过滤而获得可溶性级分。
2)所获得的可溶性级分被加入到已经用缓冲液A加以平衡的1×10cm DEAE Sepharose柱中。含有0.05-1M乙酸钠的线性梯度溶液的120ml缓冲液A用来分离磷酸二酯酶和回收24份5-ml级分。各级分都被测量cAMP磷酸二酯酶活性。收集能够被30μM环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮(选择性IV型磷酸二酯酶抑制剂)抑制的具有cAMP磷酸二酯酶活性的级分并用作测量IV型磷酸二酯酶抑制活性的贮备溶液。
3)被测试化合物以所需浓度在30℃下在含有20mM tris-HCl(pH7.5)，1mM MgCl2，100μM EDTA，330μg/ml牛血清白蛋白，10μg/ml5′-核甙酸酶，0.4μCi 3H-cAMP(0.28μM cAMP)和IV型磷酸二酯酶贮备溶液的反应混合物中反应30分钟。悬浮于10mM hepes-Na(pH-7.0)中的QAE-Sephadex被加入到反应混合物中，然后静置5分钟，获得上层清液，进一步添加QAESephadex，和静置5分钟，获得上层清液和测量放射性。
4)IC50作为被试验化合物在抑制50％ IV型磷酸二酯酶活性时的浓度来表征。
(2)各种化合物的IV型磷酸二酯酶抑制活性
由以上测量方法获得的磷酸二酯酶抑制活性IC50示于下表I中。此外，按同样的方式测量IV型磷酸二酯酶抑制剂，环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮(Tocris)，的典型控制剂的抑制活性和所获得的IC50示于表I中。
另外，作为对比实例，合成已经在WO-A-97-04775(1997)，17页，实施例1公开的化合物N-(2-(4-吡啶基)乙基)-1-乙基-7-甲基-1，8-二氮杂萘-1，4-二氢-4-酮-3-甲酰胺并类似地测量抑制活性。所获得的磷酸二酯酶抑制活性IC50示于表I中。
表IExample Example
| 实施例 | PDEIV-IC50(μM) |
| 4 | 0.06 |
| 9 | 0.023 |
| 10 | 0.0015 |
| 11 | 0.0017 |
| 16 | 0.054 |
| 17 | 0.0048 |
| 18 | 0.0047 |
| 19 | 0.0063 |
| 20 | 0.012 |
| 25 | 0.0009 |
| 26 | 0.0009 |
| 27 | 0.0013 |
| 28 | 0.0078 |
| 32 | 2.2 |
| 33 | 2.0 |
| 34 | 0.024 |
| 38 | 0.33 |
| 39 | 0.01 |
| 43 | 0.19 |
| 44 | 0.0027 |
| 46 | 0.013 |
| 47 | 0.04 |
| 48 | 0.0048 |
| 49 | 0.022 |
| 50 | 0.10 |
| 51 | 0.043 |
| 55 | 0.0067 |
| 56 | 0.0016 |
| 61 | 0.18 |
| 62 | 0.0023 |
| 69 | 0.21 |
| 70 | 0.0039 |
| 71 | 0.0005 |
| 72 | 0.11 |
| 79 | 0.0012 |
| 86 | 0.14 |
| 92 | 0.0021 |
| 93 | 0.069 |
| 100 | 0.043 |
| 101 | 0.0004 |
| 102 | 0.0051 |
| (亚砜)102(砜) | 0.016 |
| 实施例 | PDEIV-IC50(μM) |
| 106 | 0.14 |
| 107 | 0.0004 |
| 113 | 0.40 |
| 115 | 0.21 |
| 117 | 0.0037 |
| 118 | 0.0013 |
| 119 | 0.0010 |
| 120 | 0.0027 |
| 122 | 0.20 |
| 123 | 0.39 |
| 126 | 0.72 |
| 127 | 0.0072 |
| 128 | 0.0057 |
| 129 | 0.0093 |
| 130 | 0.050 |
| 133 | 0.0073 |
| 135 | 0.0045 |
| 139 | 0.24 |
| 140 | 0.0025 |
| 144 | 0.12 |
| 145 | 0.0083 |
| 149 | 0.041 |
| 150 | 0.0003 |
| 156 | 0.15 |
| 157 | 0.13 |
| 159 | 0.004 |
| 162 | 0.006 |
| 164 | 0.4 |
| 168 | 1.5 |
| 170 | 0.99 |
| 172 | 0.36 |
| 174 | 0.13 |
| 176 | 0.92 |
| 178 | 3.3 |
| 180 | 4.5 |
| 184 | 2.3 |
| 192 | 0.0041 |
| 194 | 0.96 |
| 197 | 0.0062 |
| 对比实例 | 5.20 |
| 环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮 | 0.46 |
作为对磷酸二酯酶抑制活性的测试结果，已经证实根据本发明的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物显示出优异的抑制剂效果。
本发明化合物对由LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的抑制活性由以下试验来证实。
(1)由LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的抑制活性的测量方法
下面的分析用来根据免疫药学(immunopharmacol)29，121-127(1995)评价本发明化合物抑制由LPS刺激巨噬细胞产生TNF-α的活性。
1)使用出生6-10周的雌性BALB/c鼠，腹膜内注射2ml一份的巯基乙酸盐，和在4天后用10ml PBS洗涤腹腔，每只鼠获得了1-2×107腹膜细胞。这些被悬浮于血细胞溶液(0.75％氯化铵，17mMtris-盐酸缓冲液，pH7.2)中，离心处理，然后再悬浮于包括10％胎牛血清的RPMI 1640介质中，并在96-孔细胞培养板上以1×105个细胞/50μl/孔的密度接种。由于这些细胞强烈地粘附于组织培养板上并在非特异性酯酶染色上显阳性，因此它们被用作鼠腹膜巨噬细胞来测试。为了进行实验，鼠腹膜巨噬细胞预先在37℃下在50％ CO2中培养一夜。
2)E.Coli(血清型O55：B5)衍生的LPS以1mg/ml的浓度溶于PBS中，然后通过过滤消毒。将试验化合物溶于DMSO中以制备出为最终使用浓度的1000-倍浓度溶液。添加10μm以上的LPS贮备溶液(最终浓度10μg/ml)和1μl的已试验过的物质的贮备溶液，并混合到含有10％胎牛血清的0.5ml RPMI 1640介质中。以50μl/孔的量将其加入到以上细胞中并培养8小时。从各孔中回收已培养过的上层清液，由ELISA方法测量TNF-α浓度(Cytoscreen ImmunoassayKit Mouse TNF-α，BioSourse International)。
3)IC50是作为被试验化合物在抑制50％的TNF-α产生(由LPS刺激引起)的浓度来计算的。
(2)由LPS刺激巨噬细胞引起TNF-α产生的抑制活性
由以上方法获得的TNF-α产生抑制活性的IC50值示于下表II中。对比实施例是在以上提及的WO-A-97-04775，实施例1中描述的化合物。
表II
| 实施例 | TNF-α产生抑制活性IC50(μM) |
| 9 | 0.1 |
| 10 | 0.01 |
| 11 | 0.004 |
| 16 | 0.3 |
| 17 | 0.01 |
| 18 | 0.001 |
| 19 | 0.007 |
| 20 | 3.0 |
| 25 | 0.0004 |
| 26 | 0.0002 |
| 27 | 0.01 |
| 28 | 0.1 |
| 32 | 4.0 |
| 33 | 5.0 |
| 34 | 0.08 |
| 39 | 5 |
| 43 | 2.5 |
| 44 | 0.01 |
| 46 | 0.5 |
| 47 | 0.8 |
| 48 | 1.5 |
| 49 | 0.2 |
| 50 | 7 |
| 51 | 0.05 |
| 55 | 0.01 |
| 56 | 0.015 |
| 实施例 | TNF-α产生抑制活性IC50(μM) |
| 86 | 3 |
| 92 | 0.07 |
| 93 | 2 |
| 100 | 0.07 |
| 101 | 0.003 |
| 102(亚砜) | 0.070 |
| 102(砜) | 0.20 |
| 106 | 0.09 |
| 107 | 0.003 |
| 113 | 0.3 |
| 117 | 0.002 |
| 119 | 0.00004 |
| 120 | 0.0007 |
| 122 | 1.2 |
| 123 | 1.2 |
| 126 | 1.8 |
| 127 | 0.015 |
| 139 | 0.37 |
| 140 | 0.010 |
| 149 | 0.078 |
| 对比实施例 | 10.0 |
| 环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮 | 0.1 |
从以上结果可以证实，本发明的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物显示出优异的抑制TNF-α的产生的活性。
本发明的化合物可用作药物组合物，用于防止或治疗支气管性气喘，慢性支气管炎，和其它呼吸道疾病，与神经系统的不正常有关的疾病，如阿尔茨梅氏疾病，帕金森氏疾病等，与精神不正常有关的疾病如躁狂抑郁症，炎症如特应性皮炎和获得性免疫紊乱综合症，一般性或局部关节疾病如骨关节炎，类风湿性关节炎，和脓毒病，内毒素休克和其它与肿瘤坏死因子(TNF-α)或其它各种细胞因子有关的疾病，等等，方法是通过选择性地抑制IV型磷酸二酯酶和进一步抑制TNF-α的产生。
本发明的IV型磷酸二酯酶抑制剂可用作试剂，尤其用于防止或治疗呼吸道疾病(例如，支气管性气喘，慢性支气管炎，肺炎型疾病，成人呼吸窘迫综合征，等)，与神经系统的不正常有关的疾病(例如与阿尔茨梅氏疾病和帕金森氏疾病等有关的学习、记忆和识别障碍，多发性(脊髓)侧索硬化，老年性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，肌肉营养不良症，等)，与精神不正常有关的疾病(例如躁狂抑郁症，精神分裂症，神经机能病，等)，炎症(例如，特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫紊乱综合症，瘢痕瘤，等)，一般性和局部关节疾病(例如，骨关节炎，痛风性关节炎，类风温性关节炎，结节性风湿病，等)，与肿瘤坏死因子(TNF)和其它细胞因子(IL-1，IL-6，等)相关的疾病(例如，牛皮癣，类风湿性关节炎，节段性回肠炎，败血病，脓毒性休克，内毒性休克，肾炎，肺炎，细菌或病毒感染，心机能不全，动脉硬化，心肌梗塞形成，等)等。
为了将本发明的有效成分用作药物或IV型磷酸二酯酶抑制剂，一种或多种本发明的化合物可被配制和制成适合于常规施用方法的制剂。例如，对于口服，可提及胶囊剂，片剂，粒剂，粉末剂，糖浆，干燥糖浆和其它制剂，而对于非口服施用，可提及注射液和肛门栓剂，阴道栓剂，和其它栓剂，喷雾剂和其它鼻用试剂，膏剂，透皮吸收型胶带，和其它透皮吸收型试剂。
本发明化合物的临床剂量将根据症状，疾病的严重程度，年龄和施用该化合物的病人的复杂情况来变化，而且同样根据制剂的不同来变化，但在口服的情况下剂量一般是1-1000mg，优选1-500mg，更优选5-100mg的有效成分/成人/每天，和对于非口服的情况，剂量是口服剂量的1/10至1/2。该剂量可适宜地根据病人的年龄、症状来调节。
本发明的化合物是IV型磷酸二酯酶的选择性抑制剂并比其它磷酸二酯酶同工酶(即，PDE I-III，V和VII)的选择性高10-倍以上。由于这一情况，可以预计，因抑制其它磷酸二酯酶同工酶的作用而极少有副作用。
此外，本发明的化合物的毒性低，这些化合物预计具有高安全性。例如，当在5周内以10mg/kg/每天的剂量经腹膜内注射到鼠体内时，实施例10，11，25，26，34，56，106，117，120，127和139的化合物不会有死亡发生。
本发明的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物可用作药物组合物，用于防止或治疗与IV型磷酸二酯酶有关的疾病。作为与IV型磷酸二酯酶相关的疾病的特定例子，例如可提及呼吸道疾病(例如，支气管性气喘，慢性支气管炎，肺炎型疾病，成人呼吸窘迫综合征，等)，与神经系统的不正常有关的疾病(例如与阿尔茨梅氏疾病和帕金森氏疾病等有关的学习、记忆和识别障碍，多发性(脊髓)侧索硬化，老年性痴呆，肌萎缩性侧索硬化，肌肉营养不良症，等)，与精神不正常有关的疾病(例如躁狂抑郁症，精神分裂症，神经机能病，等)，炎症(例如，特应性皮炎，结膜炎，获得性免疫紊乱综合症，瘢痕瘤，等)，一般性和局部关节疾病(例如，骨关节炎，痛风性关节炎，类风湿性关节炎，结节性风湿病，等)，与肿瘤坏死因子(TNF)和其它细胞因子(IL-1，IL-6，等)相关的疾病(例如，牛皮癣，类风湿性关节炎，节段性回肠炎，败血病，脓毒性休克，内毒性休克，肾炎，肺炎，细菌或病毒感染，心机能不全，动脉硬化，心肌梗塞形成，等)等。
实施例
现在借助于实施例更加详细地说明本发明，但本发明决不限于下面的实施例。
实施例1
(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
385mg(1.69mmol)(2-氯烟酰基)乙酸乙酯，1.91ml(20.3mmol)乙酸酐和422μl(2.54mmol)三乙基甲酸酯的混合溶液被加热和在120℃下在氩气气氛中搅拌1.5小时。该溶液被冷却，然后过量的反应物在真空下蒸馏掉而获得丙烯酸乙氧基酯。之后，在0℃下向丙烯酸乙氧基酯的5ml二氯甲烷溶液中添加(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷的2ml无水二氯甲烷溶液，和该溶液在室温下进一步搅拌30分钟和然后，溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝2/1)获得425mg(66％)以上指明的化合物为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2961，1687，1639，1614，1561，1458，1394.MS(FAB) 382[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.79和0.93(总3H，t，J＝7.2Hz) 2.02-2.18(1H，m) 2.28-2.40(1H，m) 3.41-4.05(6H，s)3.73(3H，s) 4.11-4.21(1H，m) 7.24-7.30(1H，m) 7.52和7.57(总1H，dd，J＝1.9和7.4Hz)8.19-8.33(1H，m) 8.38(1H，dd，J＝1.9和4.9Hz)
实施例2
(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯的合成
在氩气气氛下在0℃下将45mg的氢化钠(abt.60％油悬浮液1.13mmol)加入到411mg在实施例1中获得的化合物(1.08mmol)的5ml四氢呋喃溶液，该溶液在同样温度下搅拌5分钟。它进一步在室温下搅拌30分钟，然后添加水(15ml)和用乙酸乙酯(30ml)进行萃取。接着，有机层用饱和盐水(10ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后溶剂在真空下蒸馏出来。沉淀的晶体用乙醚洗涤，通过过滤获得晶体，得到314mg(84％)以上指明的化合物为无色晶体。IR(KBr)cm-1：2984，1735，1699，1633，1832.MS(FAB) 346[M-H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz) 2.25-2.57(2H，m)3.53-3.79(3H，m) 3.76(3H，s) 3.92-4.13(1H，m) 4.40(2H，q，J＝7.1Hz) 5.96-6.12(1H，m) 7.43(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 8.66(1H，s) 8.73(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.8和7.8Hz)
实施例3
(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
在室温下向269mg(0.78mmol)实施例2中获得的化合物在3ml四氢呋喃和3ml乙醇中的混合溶液中，添加857μl(0.857mmol)1N氢氧化钠溶液，该溶液在该温度下搅拌1.5小时。接着，用水(20ml)稀释和，在用乙醚(10ml)洗涤之后，将1N盐酸(0.87ml)加入到水层。在用二氯甲烷(40ml)萃取之后，萃取液经无水硫酸钠干燥，然后溶剂在真空下蒸馏出来。因此获得237mg(96％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
MS(FAB) 318[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.36-2.65(2H，m) 3.60-3.87(3H，m) 3.76(3H，s) 4.06-4.15(1H，m) 6.13-6.23(1H，m) 7.59(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.95(1H，s) 14.27(1H，brs)
实施例4
(±)-N-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在室温下向63.5mg(0.2mmol)实施例3中获得的化合物的2ml无水四氢呋喃溶液中，添加29.2μl(0.4mmol)亚硫酰氯并在回流下加热1.5小时，然后溶剂在真空下蒸馏出来获得酰氯，为浅黄色油状物质。在室温下向该酰氯的2ml二氯甲烷溶液中，添加83.6μl(0.6mmol)三乙基氨基和38.9mg(0.24mmol)2，6-二氯苯胺，并在50℃下搅拌1.5小时。反应混合物用乙酸乙酯(20ml)稀释和依次用水(5ml)和饱和盐水(5ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/2)获得83mg(90％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2954，1702，1682，1614，1486.MS(FAB) 461[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.42-2.58(2H，m) 3.58-3.69(2H，m) 3.73(3H，s) 3.74-3.88(1H，m) 4.06-4.15(1H，m) 6.08-6.18(1H，m) 7.19(1H，t，J＝8.2Hz) 7.40(2H，d，J＝8.2Hz) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.83(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.10(1H，brs) 11.57(1H，brs)
实施例5
(S)3-(1-苄氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用(S)-3-氨基-1-苄基氧基羰基吡咯烷，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得2.65g(88％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2974，1703，1636，1394，1323.MS(FAB) 458[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.79 and 0.92(total 3H，t，J＝7.1Hz) 2.02-2.18(1H，m) 2.29-2.40(1H，m) 3.40-3.71(3H，m) 3.78-4.01(2H，m) 4.08-4.21(1H，m) 5.08-5.20(2H，m) 7.21-7.41(6H，m) 7.49-7.58(1H，m) 8.18-8.32(1H，m) 8.35-8.40(1H，m) 9.61-9.75(0.2H，m) 11.08-11.22(0.8H，m)
实施例6
(S)1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用(S)3-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得2.29g(95％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2959，2894，1698，1646，1415，1334，1201.MS(FAB) 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz) 2.32-2.43(1H，m) 2.45-2.59(1H，m) 3.61-3.87(3H，m) 4.04-4.13(1H，m) 4.39(2H，q，J＝7.1Hz) 5.14-5.22(1H，m) 6.02-6.12(1H，m) 5.27-5.45(6H，m) 8.67(1H，s) 8.72(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝2.0和7.8Hz)
实施例7
(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用(S)1-(1-苄基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得1.79g(99％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.35-2.67(2H，m) 3.56-3.75(2H，m) 3.79-3.94(1H，m) 4.04-4.20(1H，m) 5.09-5.24(2H，m) 6.09-6.25(1H，m) 7.21-7.46(5H，m) 7.59(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.79-8.96(2H，m) 8.95(1H，s) 14.25(1H，brs)
实施例8
(S)-N-(2，6-二氯苯基)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸获得95mg(66％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：1693，1614，1485，1414，1343.MS(FAB) 538[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.43-2.58(2H，m) 3.60-3.73(2H，m) 3.81-3.92(1H，m) 4.08-4.20(1H，m) 5.09-5.22(2H，m) 6.06-6.19(1H，m) 7.14-7.21(1H，m) 7.26-7.45(7H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.82(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.10(1H，brs) 11.58(1H，brs)
实施例9
(S)-N-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向95mg(0.177mmol)在实施例8中获得的化合物的6ml甲醇溶液中，添加50mg的10％钯/活性炭，和在室温下和氢气气氛中搅拌8小时。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得54mg的(S)-N(2，6-二氯苯基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，为无色油状物质。
然后，在室温下向(S)-N-(2，6-二氯苯基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的4ml无水二氯甲烷溶液中，添加28μl(0.20mmol)三乙基胺和12.4ul(0.16mmol)氯代碳酸甲酯，并搅拌40分钟。反应溶液在真空下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/2)获得55mg(67％)以上指明的化合物为无色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2953，2880，1699，1683，1615，1485，1452，1391.MS(FAB) 461[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.42-2.58(2H，m) 3.58-3.69(2H，m) 3.73(3H，s) 3.74-3.88(1H，m) 4.06-4.15(1H，m)6.08-6.18(1H，m) 7.19(1H，t，J＝8.2Hz) 7.40(2H，d，J＝8.2Hz) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.83(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.10(1H，brs) 11.57(1H，brs)
实施例10
(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在室温下向333mg(0.846mmol)在实施例7中获得的化合物的4ml甲苯溶液中，添加185μl(2.54mrnol)亚硫酰氯并在回流下加热1.5小时。然后，溶剂在真空下蒸馏出来后，获得酰氯，为浅黄色油状物质。
然后，向166mg(1.02mmol)4-氨基-3，5-二氯吡啶的4ml无水四氢呋喃溶液中，添加102mg(abt.60％油悬浮液，2.54mmol)氢化钠并在室温下搅拌20分钟。再次，反应混合物被冷却至0℃，和向该溶液中添加以上所合成的酰氯的3ml无水四氢呋喃溶液并在室温下搅拌2小时。然后，反应溶液用二氯甲烷(20ml)稀释，用水洗涤(15ml)，随后用无水硫酸钠干燥和溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/1.5)获得330mg(72％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.44-2.60(2H，m) 3.61-3.75(2H，m) 3.80-3.93(1H，m) 4.08-4.21(1H，m) 5.11-5.24(2H，m) 6.10-6.21(1H，m)7.26-7.42(5H，m) 7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.83(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz)9.08(1H，brs) 12.02(1H，brs)
实施例11
(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向60mg(0.11mmol)在实施例10中获得的化合物的4ml甲醇溶液中，添加20μl(0.12mmol)6N-盐酸和30mg的10％钯/活性炭并在室温下在氢气气氛下搅拌21小时。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得47mg的(S)-N-(3，5二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐，为无色油状物质。
然后，向(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐的4ml无水二氯甲烷溶液中，在室温下添加43.6μl(0.31mmol)三乙基胺和9.7μl(0.125mmol)氯代碳酸甲酯和搅拌40分钟。反应溶液在真空下浓缩和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/3)获得45mg(88％)以上指明的化合物为无色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2956，1694，1616，1540，1486，1456，MS(FAB)462[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.42-2.63(2H，m) 3.60-3.89(3H，m) 3.74(3H，s) 4.07-4.19(1H，m) 6.10-6.21(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.86(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz)8.89(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.03(1H，brs)
实施例12
(R)3-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用(R)-3-氨基-1-苄基氧基羰基吡咯烷，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得1.73g(82％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2978，1702，1638，1394，1323.MS(FAB) 458[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.79和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 2.02-2.18(1H，m) 2.29-2.40(1H，m) 3.40-3.71(3H，m) 3.78-4.01(2H，m) 4.08-4.21(1H，m) 5.08-5.20(2H，m) 7.21-7.41(6H，m) 7.49-7.58(1H，m) 8.18-8.32(1H，m) 8.35-8.40(1H，m) 9.61-9.75(0.2H，m) 11.08-11.22(0.8H，m)
实施例13
(R)1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用(R)3-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.42g(92％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
MS(FAB) 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz) 2.32-2.43(1H，m) 2.45-2.59(1H，m) 3.61-3.87(3H，m) 4.04-4.13(1H，m) 4.39(2H，q，J＝7.1Hz) 5.14-5.22(1H，m) 6.02-6.12(1H，m) 5.27-5.45(6H，m) 8.67(1H，s) 8.72(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝2.0和7.8Hz)
实施例14
(R)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例11同样的反应，只是使用(R)1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得247mg(67％)以上指明的化合物为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2980，2871，1736，1699，1632，1456，1385，1202.MS(FAB) 346[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)2.25-2.57(2H，m) 3.53-3.79(3H，m) 3.76(3H，s) 3.92-4.13(1H，m) 4.40(2H，q，J＝7.1Hz) 5.96-6.12(1H，m) 7.43(1H，dd，J＝4.5and 7.8Hz) 8.66(1H，s) 8.73(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.8和7.8Hz)
实施例15
(R)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用(R)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得200mg(97％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2959，2883，1698，1615，1456，1381.MS(FAB)318[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.36-2.65(2H，m) 3.60-3.87(3H，m) 3.76(3H，s) 4.06-4.15(1H，m) 6.13-6.23(1H，m) 7.59(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.95(1H，s) 14.27(1H，brs)
实施例16
(R)-N-(2，6-二氯苯基)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用(R)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得57mg(42％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：3436，2953，1702，1686，1615，1485，1452.MS(FAB) 461[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.42-2.58(2H，m) 3.58-3.69(2H，m) 3.73(3H，s) 3.74-3.88(1H，m) 4.06-4.15(1H，m) 6.08-6.18(1H，m) 7.19(1H，t，J＝8.2Hz) 7.40(2H，d，J＝8.2Hz) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.83(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.10(1H，brs) 11.57(1H，brs)
实施例17
(R)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用(R)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得120mg(89％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(净)cm-1：2952.1694，1614，1540，1484.MS(FAB) 462[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.42-2.63(2H，m) 3.60-3.89(3H，m) 3.74(3H，s) 4.07-4.19(1H，m) 6.10-6.21(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.86(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.03(1H，brs)
实施例18
(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-乙基氨基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向562mg(1.04mmol)在实施例10中获得的化合物的30ml甲醇溶液中，添加191μl(1.15mmol)6N-盐酸和140mg的10％钯/活性炭并在室温下在氢气气氛下搅拌24小时。
然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得444mg的(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐，为无色油状物质。
然后，向85mg(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐的3ml无水二氯甲烷溶液中，添加81μl(0.58mmol)三乙基胺和30.5μl(0.386mmol)乙基异氰酸酯和搅拌1小时。反应溶液用水稀释(10ml)和用二氯甲烷(30ml)萃取，随后用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝20/1)获得76mg(80％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3324，2976，1693，1615，1542，1485，1414.MS(FAB) 475[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.16(3H，t，J＝7.2Hz) 2.48-2.68(2H，m) 3.26-3.35(2H，m) 3.58-3.70(2H，m) 3.73-3.80(1H，m) 4.06-4.13(1H，m) 4.23-4.30(1H，m) 6.15-6.23(1H，m) 7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.89(1H，dd，2.0和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.03(1H，brs)
实施例19
(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲基氨基硫代羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例18同样的反应，只是使用甲基异硫氰酸酯，代替乙基异氰酸酯，获得70mg(83％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3320，2870，1694，1614，1539，1487.MS(FAB)477[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.65-2.75(2H，m) 3.15-3.18(3H，m) 3.72-3.82(1H，m) 3.92-4.06(2H，m) 4.43-4.51(1H，m) 5.39-5.46(1H，m) 6.13-6.22(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，1.9和7.8Hz) 9.04(1H，s) 11.99(1H，brs)
实施例20
(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-氨基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向562mg(1.04mmol)在实施例10中获得的化合物的30ml甲醇溶液中，添加191μl(1.15mmol)6N-盐酸和140mg的10％钯/活性炭，并在室温下在氢气气氛下搅拌24小时。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得444mg的无色油状(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐。
然后，向60mg的(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(3-吡咯烷基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐的3ml无水二氯甲烷溶液中，添加57μl(0.41mmol)三乙基胺和37μl(0.27mmol)三甲基甲硅烷基异氰酸酯和搅拌1小时，然后添加0.5ml饱和盐酸甲醇溶液和搅拌15分钟。然后，反应溶液用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，随后用二氯甲烷(20ml)萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥和然后在真空下浓缩。残余物由硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝15/1)获得52mg(82％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3358，1681，1604，1541，1486.MS(FAB) 447[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.52-2.71(2H，m) 3.61-3.74(2H，m) 3.77-3.85(1H，m) 4.10-4.18(1H，m) 4.45(2H，brs) 6.13-6.22(1H，m)7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.86(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，2.0和8.0Hz) 9.07(1H，s) 12.02(1H，brs)
实施例21
3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用4-氨基-1-苄基哌啶，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得1.25g(94％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.91(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.69-1.88(2H，m) 1.92-2.06(2H，m) 2.12-2.25(2H，m) 2.80-2.95(2H，m) 3.32-3.45(1H，m) 3.50-3.56(2H，m) 3.86-4.01(2H，m) 7.20-7.36(6H，m) 7.48-7.58(1H，m) 8.17-8.25(1H，m) 8.29-8.41(1H，m)9.61-9.72(0.2H，m) 11.08-11.22(0.8H，m)
实施例22
1-(1-苄基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得0.95g(85％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2976，2938，2800，2759，1690，1651，1416，1231.MS(FAB) 392[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)1.96-2.16(4H，m) 2.26-2.36(2H，m) 3.05-3.15(2H，m) 3.61(2H，s) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 5.49-5.59(1H，m) 7.25-7.32(1H，m) 7.35-7.38(4H，m) 7.39(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.71(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.78(1H，s) 8.80(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz)
实施例23
1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯的合成
向590mg(1.51mmol)在实施例22中获得的化合物的8ml 1，2-二氯乙烷溶液中，添加226μl(1.58mmol)氯甲酸苄基酯和在60℃下搅拌1小时，然后添加另外226μl(1.58mmol)氯甲酸苄基酯和在60℃下搅拌1小时。在冷却之后，溶剂在真空下蒸馏出来和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/4)获得560mg(85％)以上指明的化合物，为无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 1.89-2.10(4H，m) 2.97-3.13(2H，m) 4.37-4.55(2H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 5.14-5.21(2H，m) 5.63-5.75(1H，m) 7.30-7.44(6H，m) 8.65(1H，s) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.81(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz)
实施例24
1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙酯，获得447mg(92％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2923，2807，2765，1680，1621，1567，1390.MS(FAB) 428[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.10(4H，m) 2.98-3.12(2H，m) 4.42-4.56(2H，m) 5.20(2H，s) 5.76-5.89(1H，m) 7.31-7.41(5H，m) 7.58(1H，dd，J＝4.4和8.0Hz) 8.86(1H，dd，J＝2.0and 8.0Hz) 8.89(1H，dd，J＝2.0和4.4Hz) 8.95(1H，s) 14.361H，s)
实施例25
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得316mg(60％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3454，2964，1691，1619，1490，1222.MS(FAB)552[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.04-2.14(4H，m) 3.01-3.13(2H，m) 4.42-4.56(2H，m) 5.19(2H，brs) 5.75-5.88(1H，m) 7.27-7.45(5H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和7.9Hz) 9.05(1H，s) 12.11(1H，brs)
实施例26
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例11同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得35mg(52％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2948，1694，1680，1613，1492，1413，1235.MS(FAB) 476[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.01-2.13(4H，m) 2.99-3.13(2H，m) 3.77(3H，s) 4.35-4.54(2H，m) 5.75-5.88(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 9.05(1H，s) 12.11(1H，brs)
实施例27
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-乙基氨基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例18同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替(S)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得32mg(47％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
IR(KBr)cm-1：3395，2952，1680，1616，1540，1488，1238.MS(FAB) 489[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz) 2.04-2.14(4H，m) 3.01-3.12(2H，m) 3.27-3.36(2H，s) 4.19-4.28(2H，m) 4.44-4.51(1H，m) 5.74-5.85(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.11(1H，brs)
实施例28
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例26同样的反应，只是使用乙酸酐代替氯碳酸甲酯，获得50mg(40％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：3454，2934，1694，1683，1636，1615，1540，1486.MS(FAB) 460[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.95-2.23(7H，m) 2.75-2.86(1H，m) 3.31-3.42(1H，m) 4.02-4.15(1H，m) 4.92-5.01(1H，m) 5.80-5.91(1H，m) 7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.04(1H，s) 12.09(1H，brs)
实施例29
3-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用3-氨基-1-甲氧基羰基氮杂环丁烷，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得1.34g(74％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2982，1694，1682，1634，1574，1558，1393.MS(FAB) 368[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.80和0.93(总3H，t，J＝7.1Hz) 3.69-3.74(3H，m) 3.91-4.15(3H，m) 4.36-4.49(2H，m) 7.23-7.31(1H，m) 7.53和7.58(总1H，dd，J＝1.9和7.5Hz) 8.15(0.8H，d，J＝13.6Hz) 8.19(0.2H，d，J＝13.9Hz) 8.37-8.42(1H，m) 9.85-9.96(0.2H，m) 11.26-11.37(0.8H，m)
实施例30
1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得0.93g(79％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2967，1690，1638，1466，1365，1233.MS(FAB)332[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 3.75(3H，s)4.37(2H，dd，J＝5.7 and 9.8Hz) 4.43(2H，q，J＝7.1Hz) 4.60(2H，dd，8.3和9.8Hz) 5.90-5.99(1H，m) 7.43(1H，dd，J＝4.6和8.0Hz) 8.70(1H，dd，J＝2.0和4.6Hz) 8.79(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.82(1H，s)
实施例31
1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得453mg(87％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3088，2963，1716，1823，1460，1392.MS(FAB)304[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.76(3H，s) 4.39(2H，dd，J＝5.6和10.0Hz) 4.64(2H，dd，8.1和10.0Hz) 6.01-6.10(1H，m) 759(1H，dd，J＝4.6和7.7Hz) 8.83-8.89(2H，m) 8.86(1H，s) 1420(1H，brs)
实施例32
N-(3-吡啶基)-1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和使用3-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得59mg(57％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2960，1720，1686，1678，1606，1546，1492.MS(FAB) 380[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.76(3H，s) 4.40-4.49(2H，m) 4.61-4.69(2H，m) 6.03-6.12(1H，m) 7.31(1H，dd，J＝4.6和8.2Hz) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.27-8.41(2H，m) 8.80-8.94(3H，m) 9.24(1H，s) 12.05(1H，brs)
实施例33
N-(4-吡啶基)-1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和使用4-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得98mg(52％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2951，1690，1607，1569，1537，1504，1422，1368，1195.MS(FAB) 380[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.76(3H，s) 4.42(2H，dd，J＝5.6和10.0Hz) 4.61-4.69(2H，m) 6.03-6.12(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 7.69(2H，dd，J＝1.5和4.9Hz) 8.54(2H，dd，J＝1.5和4.9Hz) 8.81-8.88(2H，m) 9.23(1H，s)12.16(1H，brs)
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(1-甲氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得60mg(20％)以上指明的化合物，为浅棕色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2954，1686，1617，1485，1400.MS(FAB) 448[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.75(3H，s) 4.44(2H，dd，J＝5.7和9.9Hz) 4.60-4.67(2H，m) 5.96-6.08(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.57(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.88(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.21(1H，s) 11.99(1H，brs)
实施例35
3-[(R)-四氢-3-呋喃基氨基)]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用(R)-3-氨基四氢呋喃，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得960mg(84％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2983，1682，1629，1547，1389，1318，1258.MS(FAB) 325[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.74和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 2.05-2.15(1H，m) 2.38-2.49(1H，m) 3.84-4.10(6H，m) 4.15-4.25(1H，m) 7.24-7.30(1H，m) 7.50-7.60(1H，m) 8.21和8.29(总1H，d，J＝14.0Hz) 8.36-8.45(1H，m) 9.71(0.04H，br) 11.17(0.96H，br)
实施例36
1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-[(R)-四氢-3-呋喃基氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得730mg(89％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2928，2852，1726，1698，1637，1583，1490，1338，1225.MS(FAB) 289[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 2.03-2.23(1H，m) 2.62-2.73(1H，m) 3.92-4.00(1H，m) 4.03-4.08(1H，m) 4.12-4.18(1H，m) 4.25-4.33(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 6.24-6.30(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.82(1H，s)
实施例37
1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得440mg(92％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3436、1728、1613、1468、1408、796.MS(FAB) 261[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.17-2.27(1H，m) 2.66-2.77(1H，m) 3.92-4.00(1H，m) 4.05-4.15(2H，m) 4.28-4.36(1H，m) 6.33-6.41(1H，m) 7.58(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.82-8.91(2H，m) 9.09(1H，s) 14.36(1H，m)
实施例38
N-(4-吡啶基)-1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和使用4-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得148mg(76％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2981，1682，1573，1534，1486，1406.MS(FAB)337[M+H]+ 1H-NMR(CDCl3)：δ2.19-2.30(1H，m) 2.65-2.76(1H，m)3.95-4.04(1H，m) 4.07-4.18(2H，m) 4.31-4.41(1H，m) 6.33-6.40(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.7和7.8Hz) 7.68(2H，dd，J＝1.5和4.8Hz) 8.52(2H，dd，J＝1.5和4.8Hz) 8.83-8.90(2H，m) 9.21(1H，s) 12.24(1H，brs)
实施例39
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[(R)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得176mg(75％)以上指明的化合物，为浅黄色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2888，1690，1621，1538，1485.MS(FAB) 405[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.23-2.33(1H，m) 2.64-2.78(1H，m) 3.93-4.01(1H，m) 4.08-4.16(2H，m) 4.30-4.38(1H，m) 6.32-6.38(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.18(1H，s) 12.07(1H，brs)
实施例40
3-[(S)-四氢-3-呋喃基氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用(S)-3-氨基四氢呋喃，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得885mg(75％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3206，2983，2884，1682，1629，1548，1389，1318.MS(FAB) 325[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.74和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 2.05-2.15(1H，m) 2.38-2.49(1H，m) 3.84-4.10(6H，m) 4.15-4.25(1H，m) 7.24-7.30(1H，m) 7.50-7.60(1H，m) 8.21和8.29(总1H，d，J＝14.0Hz) 8.36-8.45(1H，m) 9.71(0.04H，br) 11.17(0.96H，br)
实施例41
1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-[(S)-呋喃-3-呋喃基氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得639mg(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2982，2846，1727，1698，1637，1583，1490，1422.MS(FAB) 289[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)2.03-2.23(1H，m) 2.62-2.73(1H，m) 3.92-4.00(1H，m) 4.03-4.08(1H，m) 4.12-4.18(1H，m) 4.25-4.33(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 6.24-6.30(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.82(1H，s)
实施例42
1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得474mg(98％，)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3068，2886，1732，1613，1468，795.MS(FAB) 261[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.17-2.27(1H，m) 2.66-2.77(1H，m) 3.92-4.00(1H，m) 4.05-4.15(2H，m) 4.28-4.36(1H，m) 6.33-6.41(1H，m) 7.58(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.82-8.91(2H，m) 9.09(1H，s) 14.36(1H，m)
实施例43
N-(4-吡啶基)-1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和使用4-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得134mg(75％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.19-2.30(1H，m) 2.65-2.76(1H，m) 3.95-4.04(1H，m) 4.07-4.18(2H，m) 4.31-4.41(1H，m) 6.33-6.40(1H，m)7.54(1H，dd，J＝4.7和7.8Hz) 7.68(2H，dd，J＝1.5和4.8Hz)8.52(2H，dd，J＝1.5和4.8Hz) 8.83-8.90(2H，m) 9.21(1H，s) 12.24(1H，brs)
实施例44
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(S)-四氢-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10中相同的反应，只是使用1-[(S)-四氢呋喃-3-呋喃基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得175mg(75％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2887，1689，1621，1538，1483，1411.MS(FAB)461[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.23-2.33(1H，m) 2.64-2.78(1H，m) 3.93-4.01(1H，m) 4.08-4.16(2H，m) 4.30-4.38(1H，m) 6.32-6.38(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.18(1H，s) 12.07(1H，brs)
实施例45
1-(苄基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸盐酸盐的合成
在氩气气氛下向200mg(0.51mmol)在实施例22中获得的化合物的乙醇溶液(1.5ml)中，添加425μl的6N盐酸，然后在80℃下搅拌2小时。在冷却之后，通过过滤分出沉淀的晶体，获得189mg(93％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2514，1721，1615，1464，1414.MS(FAB) 364[M(free)+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12-2.33(2H，m) 2.10-2.57(2H，m) 3.16-3.39(2H，m) 3.50-3.63(2H，m) 4.30-4.42(2H，m) 5.75-5.95(1H，m) 7.40-7.60(5H，m) 7.78(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.78-8.84(1H，m) 8.88(1H，brs) 9.03-9.09(1H，m) 14.52(1H，m)
实施例46
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(苄基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(苄基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸盐酸盐，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得136mg(62％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2938，1694，1648，1603，1543，1488，1412.MS(FAB) 508[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09-2.05(2H，m) 2.12-2.23(2H，m) 2.26-2.36(2H，m) 3.07-3.15(2H，m) 3.61(2H，s) 5.59-5.71(1H，m) 7.25-7.37(5H，m) 7.51(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz) 9.17(1H，s) 12.15(1H，brs)]
实施例47
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-哌啶基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺盐酸盐的合成
在室温下向136mg(0.268mmol)在实施例46中获得的化合物的3ml 1，2-二氯乙烷溶液中，添加31.8μl(0.294mmol)氯甲酸1-氯乙基酯和在回流下加热2小时，随后在真空下蒸馏出溶剂。然后，残余物用甲醇(5ml)稀释和在回流下加热2小时，随后在真空下蒸馏出溶剂。然后，残余物用乙醚洗涤，获得137mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2936，1676，1613，1536，1486.MS(FAB) 418[M(游离)+H]+.1H-NMR(MeOH-d4)：δ2.39-2.52(4H，m) 3.30-3.41(2H，m) 3.62-3.70(2H，m) 5.86-5.97(1H，m) 7.68(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.63(2H，s) 8.89(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 8.96(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 9.08(1H，s)
实施例48
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲酰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在0℃下向65mg(0.143mmol)在实施例47中获得的化合物的3ml DMF溶液中，添加5.9μl(0.157mmol)甲酸，69.5mg(0.157mmol)BOP试剂和43.8μl(0.3，14mmol)三乙基胺并在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(15ml)稀释和，在用饱和盐水(5ml)洗涤之后，产物经无水硫酸钠干燥，随后在真空下蒸馏出溶剂。然后，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝40/1)获得51mg(80％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
IR(KBr)cm-1：2928，1864，1674，1614，1540，1486，1414.MS(FAB) 446[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.95-2.25(4H，m) 2.83-2.93(1H，m) 3.35-3.45(1H，m) 3.86-3.95(1H，m) 4.70-4.78(1H，m) 5.81-5.92(1H，m) 7.75(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.12(1H，s) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0 and 8.0Hz) 9.03(1H，s) 12.06(1H，brs)
实施例49
2-{4-[3-[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]羰基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-1-基]哌啶子基}乙酸苄基
在室温下向120mg(0.264mmol)在实施例47中获得的化合物的4ml二氯甲烷溶液中，添加67μl(0.422mmol)溴乙酸苄基酯和92μl(0.66mmol)三乙基胺并在室温下搅拌20小时。然后，混合物用二氯甲烷(20ml)稀释和用水洗涤(10ml)，随后用无水硫酸钠干燥和然后在真空下蒸馏出溶剂。然后，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝40/1)获得135mg(90％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2949，1746，1694，1617，1556，1488，1412.MS(FAB) 566[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.01-2.11(2H，m) 2.19-2.35(2H，m) 2.62-2.72(2H，m) 3.11-3.19(2H，m) 3.40(2H，s) 5.20(2H，s) 7.27-7.42(5H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.55(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.4Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.16(1H，s) 12.12(1H，brs)
实施例50
2-{4-[3-[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]羰基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-1-基]哌啶子基}乙酸的合成
向102mg(0.18mmol)实施例49中获得的化合物在4ml四氢呋喃和4ml甲醇中的溶液中，添加25mg的10％钯/碳和在室温下和在常压下在氢气气氛下搅拌3小时。除去催化剂，随后在真空下蒸馏出溶剂，获得68mg(79％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2934，1686，1678，1613，1546，1486.MS(FAB)476[M+H]+.1H-NMR(D2O)：δ2.35-2.45(2H，m) 2.50-2.63(2H，m)3.30-3.43(2H，m) 3.75-3.86(4H，m) 5.77-5.89(1H，m) 7.69(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.32(2H，s) 8.68(1H，dd，J＝1.6和8.0Hz) 8.94(1H，dd，J＝1.6和4.5Hz) 9.05(1H，s)
实施例51
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向50mg(0.11mmol)在实施例47中获得的化合物的3ml乙醇溶液中，添加44.6μl(37％，0.55mmol)福尔马林和6.9mg(0.11mmol)氰基硼氢化钠和在0℃下搅拌2小时。然后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释(5ml)，随后用二氯甲烷(15ml)萃取。在干燥后，溶剂在真空下蒸馏出来。然后，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝20/1)获得45mg(95％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，2777，1690，1616，1536，1485，1414.MS(FAB) 432[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.00-2.08(2H，m) 2.16-2.43(7H，m) 3.03-3.10(2H，m) 5.53-5.63(1H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.55(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.15(1H，s) 12.13(1H，brs)
实施例52
3-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用1-氨基-4-甲基哌嗪，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得2.33g(98％)以上指明的化合物，为棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3186，2940，2800，1690，1625，1562，1397，1281，1246.MS(FAB) 353[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.80和0.96(总3H，t，J＝7.1Hz) 2.06和2.33(总3H，each s) 2.54-2.70(4H，m) 2.94-3.08(4H，m) 3.92-4.07(2H，m) 7.23-7.33(1H，m) 7.49-7.61(1H，m) 8.36-8.51(2H，m) 9.85-9.94(0.2H，m) 11.27-11.38(0.8H，m)
实施例53
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得880mg(44％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2940，2803，1684，1646，1602，1418，1225.MS(FAB) 317[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz) 2.40(3H，brs) 2.38-2.57(2H，m) 2.84-2.94(2H，m) 3.11-3.18(2H，m)4.40(2H，q，J＝7.1Hz) 4.36-4.48(2H，m) 7.38(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz) 8.71(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.75(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz) 8.80(1H，s)
实施例54
1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸二盐酸盐的合成
进行与实施例45同样的反应，只是使用1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替1-(1-苄基哌啶-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得690mg(91％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3063，2636，1725，1613，1461，1427，1334.MS(FAB) 289[M(游离)+H]+.1H-NMR(D2O)：δ3.04(3H，brs) 3.38-3.84(8H，m) 7.65-7.76(1H，m) 8.74-8.84(1H，m) 8.90-8.98(1H，m)9.05-9.18(1H，m)
实施例55
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸二盐酸盐，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得242mg(58％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2937，1687，1615，1601，1545，1484，1420，1401.MS(FAB) 433[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.40(3H，s) 2.41-2.51(2H，m) 2.85-2.94(2H，m) 3.15-3.24(2H，m) 4.40-4.51(2H，m)7.49(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.85(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.20(1H，s) 12.00(1H，brs)
实施例56
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例23同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替1-(1-苄基哌啶-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯和使用氯甲酸甲基酯，代替氯甲酸苄基酯，获得85mg(53％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2961，1713，1684，1618，1547，1485，1404，1254.MS(FAB) 477[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ 3.18-3.34(4H，m) 3.77(3H，s) 4.10-4.35(4H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0 and 7.9Hz) 9.19(1H，s) 11.94(1H，brs)
实施例57
3-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-胺，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得3.7g(85％)以上指明的化合物，为浅棕色油状物质
IR(KBr)cm-1：2953，1698，1631，1397，1110.MS(FAB) 395[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.61-1.72(2H，m) 1.79-1.92(4H，m) 2.00-2.12(2H，m) 3.38-3.50(1H，m) 3.87-4.00(6H，m) 7.21-7.29(1H，m) 7.50-7.58(1H，m) 8.20-8.32(1H，m) 8.33-8.40(1H，m) 9.63-9.75(0.2H，m) 11.07-11.18(0.8H，m)
实施例58
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得2.8g(88％)以上指明的化合物，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1684，1638，1608，1414，1328，1221.MS(FAB) 359[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.84-2.19(8H，m) 4.01(4H，brs) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.55-5.66(1H，m) 7.39(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.75(1H，s) 8.80(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz)
实施例59
1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得1.25g(90％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.83-2.09(6H，m) 2.11-2.26(2H，m) 4.01(4H，s) 5.70-5.81(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.06(1H，s) 14.48-14.51(1H，m)
实施例60
N-(4-吡啶基)-1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和使用4-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得325mg(88％)以上指明的化合物，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：2954，1691，1603，1530，1489.MS(FAB) 407[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.85-2.11(6H，m) 2.15-2.30(2H，m) 4.02(4H，s) 5.66-5.78(1H，m) 7.50-7.56(1H，m) 7.67-7.72(2H，m)8.52-8.58(2H，m) 8.85-8.90(2H，m) 9.16(1H，s) 12.32(1H，brs)
实施例61
N-(4-吡啶基)-1-(4-氧代环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向305mg(0.75mmol)在实施例60中获得的化合物的30ml水溶液中，添加1.5ml 1N盐酸并在室温下搅拌17小时和然后在70℃下搅拌1小时。然后，添加1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，随后用二氯甲烷(80ml)萃取和，在干燥之后，溶剂在真空下蒸馏出来，获得82mg(34％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3520，2968.1728，1692，1603，1531，1490，1415.MS(FAB) 363[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.31-2.48(4H，m) 2.62-2.78(4H，m) 6.04-6.16(1H，m) 7.55-7.60(1H，m) 7.65-7.69(2H，m) 8.52-8.56(2H，m) 8.85-8.90(2H，m) 9.08(1H，s) 12.23(1H，brs)
实施例62
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例23同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(苄基哌啶-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替乙基1-(1-苄基哌啶-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙酯和使用氯甲酸乙基酯，代替氯甲酸苄基酯，获得162mg(84％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2987，1677，1617，1489，1438，1234.MS(FAB)490[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz) 1.95-2.12(4H，m) 2.98-3.10(2H，m) 4.20(2H，q，J＝7.1Hz) 4.36-4.52(2H，m) 5.75-5.86(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.11(1H，brs)
实施例63
3-{反-[4-(叔丁氧基羰基)氨基]环己基}氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用N-(反-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得5.3g(定量)以上指明的化合物，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3345，2986，2942，1696，1683，1619，1520，1317.MS(FAB) 452[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78 and 0.91(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.16-1.34(2H，m) 1.42-1.48(9H，m) 1.49-1.66(2H，m) 2.05-2.20(4H，m) 3.28-3.38(1H，m) 3.41-3.56(1H，m)3.89-4.02(2H，m) 4.32-4.46(1H，m) 7.21-7.28(1H，m) 7.48-7.58(1H，m) 8.17-8.34(1H，m) 8.34-8.45(1H，m) 9.51-9.66(0.15H，m) 10.97-10.9(0.85H，m)
实施例64
1-(反-4-(叔丁氧基羰基)氨基)环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-{反-[4-(叔丁氧基羰基)氨基)环己基}氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得3.5g(89％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3328、2978、2934、1730、1710、1622、1512、1232.MS(FAB) 416[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 1.44-1.56(11H，m) 1.83-1.96(2H，brs) 2.05-2.14(2H，m) 2.20-2.29(2H，m) 3.52-3.66(1H，br) 4.36-4.50(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 5.44-5.55(1H，m) 7.39(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.68(1H，s) 8.71(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9 and 7.9Hz)
实施例65
1-(反-4-氨基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯三氟乙酸盐的合成
在0℃下，向1.2g(2.89mmol)在实施例64中获得的4.4ml二氯甲烷溶液中添加2.22ml三氟乙酸并在室温下搅拌1小时，进一步向其中添加2.22ml三氟乙酸并搅拌1小时。溶剂在真空下蒸馏出来。然后，残余物用乙醚洗涤，获得1.3g(定量)以上指明的化合物，为无色泡沫状物质。
IR(KBr)cm-1：2980，1732，1678，1626，1205，1136.MS(FAB)316[M(游离)+H]+.1H-NMR(MeOH-d4)：δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz) 1.68-1.82(2H，m) 2.01-2.31(6H，m) 3.29-3.39(1H，m) 4.36(2H，q，J＝7.1Hz) 5.54-5.67(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.76(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.86(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.88(1H，s)
实施例66
1-[反-4-(苄基氧基羰基氨基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
在0℃下，向1.28g(2.89mmol)实施例65获得的化合物在40ml1，4-二噁烷和20ml水的溶液中，添加1.25ml(8.94mmol)的三乙基胺和511μl(3.58mmol)苄基氧基羰基氯，并在0℃下搅拌10分钟，然后，在室温下搅拌1小时，随后，用二氯甲烷(60ml)稀释并依次用水(30ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。溶剂在真空下蒸馏出来。然后，残余物用乙醚洗涤，获得1.06g(79％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3268，2941，1707，1682，1634，1609，1415，1206.MS(FAB) 450[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.45-1.54(2H，m) 1.85-2.00(2H，m) 2.08-2.15(2H，m) 2.23-2.32(2H，m) 3.62-3.76(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 4.63-4.73(1H，br) 5.08-5.18(2H，m) 5.45-5.56(1H，m) 7.30-7.45(6H，m) 8.69(1H，s) 8.71(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9 and 7.8Hz)
实施例67
1-[反-4-(苄基氧基羰基氨基)环己基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[反-4-(苄基氧基羰基氨基)环己基]-1，4二氢(1，8)二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得820mg(97％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3352，2944，1720，1691，1618，1528，1474，1230.MS(FAB) 422[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.49-1.61(2H，m) 1.93-2.06(2H，m) 2.12-2.21(2H，m) 2.28-2.36(2H，m) 3.62-3.74(1H，m) 4.60-4.71(1H，br) 5.08-5.19(2H，m) 5.58-5.69(1H，m) 7.30-7.42(5H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.88(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.97(1H，s) 14.4(1H，brs)
实施例68
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[反-4-(苄基氧基羰基氨基)环己基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(苄基氧基羰基氨基)环己基]-1，4-二氢[1，8]-二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得100mg(74％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1693，1618，1542，1489，1412.MS(FAB)566[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.45-1.56(2H，m) 1.94-2.11(2H，m) 2.10-2.19(2H，m) 2.24-2.36(2H，m) 3.60-3.74(1H，m) 4.60-4.71(1H，m) 5.05-5.20(2H，m) 5.54-5.65(1H，m) 7.28-7.41(5H，m) 7.51(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.07(1H，s) 12.14(1H，brs)
实施例69
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-氨基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺乙酸盐的合成
向300mg(2.89mmol)实施例68获得的化合物中，添加3ml的30％的盐酸并在室温下搅拌3小时和用乙醚(50ml)稀释并通过过滤回收沉淀的晶体。所得到的晶体转化成乙酸盐，获得319mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2949，1698，1619，1545，1489，1413.MS(FAB)360[M(游离)+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26-1.41(2H，m) 1.87(3H，s) 1.92-2.04(6H，m) 2.75-2.84(1H，m) 5.41-5.53(1H，m) 7.71(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.72(2H，s) 8.80(1H，dd，J＝1.9 and 8.0Hz) 9.02(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.04(1H，s) 12.17(1H，br)
实施例70
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[反-4-(乙酰基氨基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向62mg(0.126mmol)实施例69获得的化合物在6ml二氯甲烷溶液的溶液中，添加17.8μl(0.189mmol)乙酸酐和30.6μl(0.378mmol)吡啶，并在室温下搅拌1.5小时，用40ml的乙酸乙酯稀释并依次用水洗涤(10ml)和饱和盐水(5ml)洗涤。然后，溶剂在真空下蒸馏除去。残余物从乙醇中重结晶获得37mg(62％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3306，2943，1696，1619 ，1544，1490，1413.MS(FAB) 317[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42-1.65(2H，m) 2.00(3H，s) 1.97-2.34(6H，m) 3.85-3.97(1H，m) 5.23-5.34(1H，m) 5.49-5.61(1H，m) 7.48-7.55(1H，m) 8.56(2H，s) 8.79-8.90(2H，m) 9.07(1H，s) 12.13(1H，brs)
实施例71
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[反-4-(乙基氨基羰基氨基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向56mg(0.114mmol)实施例69中获得的化合物的3ml二氯甲烷溶液中，添加31.7μl(0.227mmol)三乙基胺和11.2μl(0.142mmol)乙基异氰酸酯并在室温下搅拌2小时和进一步添加11.2μl(0.142mmol)乙基异氰酸酯并在室温下搅拌2小时，随后用30ml二氯甲烷稀释。在用10ml水洗涤之后，溶剂被蒸馏出来。然后，残余物通过从乙醇中重结晶提纯而获得16mg(28％)以上指明的化合物为无色晶体。IR(KBr)cm-1：3326，2936，1695，1639，1618，1556，1489，1414.MS(FAB) 503[M+N]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.99(3H，t，J＝7.2Hz) 1.20-1.38(2H，m) 1.95-2.10(5H，m) 2.92-3.05(1H，m) 3.50-3.62(1H，m) 5.39-5.52(1H，m) 5.64-5.73(2H，m) 7.68-7.73(1H，m) 8.72(2H，s) 8.75-8.82(1H，m) 8.98-9.03(1H，m) 9.08(1H，s)12.16(1H，brs)
实施例72
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[反-4-(甲烷磺酰基氨基)环己基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例70同样的反应，只是使用甲烷磺酰氯和三乙基胺，分别代替乙酸酐和吡啶，获得43mg(53％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3296，2952，1698，1618，1489，1413，1326.MS(FAB) 510[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.74(2H，m) 1.99-2.13(2H，m) 2.16-2.25(2H，m) 2.32-2.41(2H，m) 3.04(3H，s) 3.40-3.54(2H，m) 4.16-4.22(1H，m) 5.55-5.65(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，J＝1.9和8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.12(1H，brs)
实施例73
(1R，3R)-3-叠氮基环戊基乙酸酯的合成
向580mg(2.61mmol)(1R，3S)-3-[(甲基磺酰基)氧基)环戊基乙酸酯的8ml DMF溶液中，添加203mg(3.13mmol)叠氮化钠和26μl(0.13mol)15-冠-6-醚和在80℃下搅拌3小时，随后加以浓缩和然后用50ml乙醚稀释。残余物用10ml饱和盐水洗涤和然后蒸馏出溶剂而获得360mg(82％)以上指明的化合物，为浅棕色油状物质。
IR(净)cm-1：2978，2360，2101，1738，1732，1241.1H-NMR(CDCl3)：δ1.67-1.78(2H，m) 2.01(3H，s) 2.00-2.18(4H，m) 4.06-4.15(1H，m) 5.19-5.26(1H，m)
实施例74
3-{[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]氨基}-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
向330mg(1.95mmol)实施例73中获得的化合物的10ml甲醇溶液中，添加30mg的10％钯/碳和在氢气气氛下搅拌40分钟。然后，在分出催化剂之后，母液被浓缩而获得胺化合物，为无色油状物质。
然后，444mg(1.95mmol)(2-氯烟酰基)盐酸乙酯，1.84ml(19.5mmol)乙酸酐和422μl(2.54mmol)三乙基甲酸酯的混合溶液在氩气气氛下在130℃下搅拌和加热1.5小时。在冷却之后，过量的反应物在真空下蒸馏掉而获得丙烯酸乙氧基酯。之后，在0℃下向丙烯酸乙氧基酯在二氯甲烷中的20ml溶液中，添加2ml的胺化合物在无水二氯甲烷中的溶液。此外，在室温下进一步搅拌1.5小时后，除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/1)获得620mg(83％)以上指明的化合物，为浅棕色油状物质。
IR(净)cm-1：2980，1738，1652，1634，1600，1246.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.68-2.08(3H，m)2.05(3H，s) 2.18-2.38(3H，m) 3.85-4.00(2H，m) 4.04-4.18(1H，m) 5.23-5.31(1H，m) 7.20-7.32(1H，m) 7.48-7.58(1H，m) 8.18-8.34(1H，m) 8.36-8.45(1H，m) 9.64(0.17H，br) 11.08(0.83H，m)
实施例75
1-[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-{[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]氨基}-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得232mg(43％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2982，1736，1328，1489，1417，1241，1206.MS(FAB) 345[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 1.91-2.05(2H，m) 2.10(3H，s) 2.24-2.33(1H，m) 2.36-2.52(3H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 5.40-5.56(1H，m) 5.90-6.01(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.69(1H，s) 8.74(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz)
实施例76
1-[(1R，3R)-3-(羟基)环戊基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
向212mg(0.616mmol)在实施例75中获得的化合物的5ml乙醇溶液中，添加1.23ml(1.23mmol)1N氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌3小时，随后用15ml水稀释和然后用10ml乙醚洗涤。之后，将1.25ml 1N盐酸加入到待中和的水相中。
然后，水相用40ml二氯甲烷萃取和蒸馏出溶剂，获得152mg(90％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3436，2944，1710，1614，1474，1412.MS(FAB)275[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.84-1.98(2H，m) 2.11-2.21(1H，s) 2.30-2.41(2H，m) 2.54-2.65(1H，m) 4.64-4.70(1H，brs) 6.21-6.32(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.84(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.98(1H，s) 14.5(1H，brs)
实施例77
1-[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
向142mg(0.518mmol)在实施例76中获得的化合物的6ml二氯甲烷溶液中，添加184μl(2.59mmol)乙酰氯，随后在室温下添加184μl(2.59mmol)乙酰氯达3次，每次有1小时的间隔。在加料结束后，混合物搅拌进一步搅拌1小时。然后，溶剂被蒸馏出来，获得167mg(定量)以上指明的化合物，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3051，1732，1619，1478，1416，1237.MS(FAB)317[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.95-2.12(2H，m) 2.10(3H，s) 2.25-2.36(1H，m) 2.42-2.59(3H，m) 5.41-5.49(1H，m) 6.04-6.14(1H，m) 7.58(1H，dd，J＝4.4和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和4.4Hz) 8.98(1H，s) 14.4(1H，brs)
实施例78
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[(1R，3R)-3-(乙酰氧基)环戊基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得83mg(40％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2973，1737，1694，1616，1544，1488，1412，1232.MS(FAB) 461[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.93-2.16(2H，m) 2.10(3H，s) 2.32-2.56(4H，m) 5.42-5.50(1H，m) 6.02-6.11(1H，m)7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85-8.94(2H，m)9.08(1H，s) 12.12(1H，brs)
实施例79
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1[(1R，3R)-3-(羟基)环戊基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向71mg(0.154mmol)在实施例78中获得的化合物的6ml乙醇溶液中，添加169μl(0.169mmol) 1N氢氧化钠水溶液并在室温下搅拌2小时，随后用15ml水稀释和用30ml乙酸乙酯萃取。在用5ml饱和盐水洗涤之后，蒸馏出溶剂和残余物从乙醇中重结晶，获得39mg(60％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3498，2934，1681，1604，1542，1488.MS(FAB)419[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.83-2.05(2H，m) 2.17-2.27(1H，s) 2.32-2.43(2H，m) 2.52-2.65(1H，m) 4.65-4.74(1H，m) 6.19-6.31(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.84-8.93(2H，m) 9.08(1H，s) 12.16(1H，brs)
实施例80
(5S，7R)-1-氮杂-7-[(甲烷磺酰基)氧基]-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的合成
在室温下和在氩气气氛下，向950mg(6.64mmol)(5S，7R)-1-氮杂-7-羟基-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的30ml无水二氯甲烷溶液中，添加668μl(8.63mmol)甲烷磺酰氯和1.38ml(9.96mmol)三乙基胺并在同样温度下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释和依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。溶剂在真空下蒸馏出来获得1.05g(定量)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3018，1758，1351，1168，950.898.MS(FAB)222[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.72-1.81(1H，m) 2.44-2.49(1H，m) 3.06(3H，s) 3.39(1H，dd，J＝1.1和13.7Hz) 4.12(1H，dd，J＝6.0和13.7Hz) 4.16-4.25(2H，m) 4.55-4.60(1H，m)5.36-5.40(1H，m).
实施例81
(5S，7S)-1-氮杂-7-叠氮-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的合成
在室温下和在氩气气氛下向1.50g(6.78mmol)(5S，7R)-1-氮杂-7-[(甲烷磺酰基)氧基]-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的80ml无水二甲基甲酰胺溶液中，添加660mg(10.2mmol)叠氮化钠和在60℃下搅拌2小时。然后，溶剂在真空下蒸馏出来和残余物用二氯甲烷(100ml)稀释和依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/3)获得1.08g(95％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3466，3368，2106，1752，1394，1217，777.MS(FAB) 169[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.82(1H，m) 2.32-2.40(1H，m) 3.25(1H，dd，J＝5.2和12.6Hz) 3.79-3.84(1H，m)4.05-4.12(1H，m) 4.17(1H，dd，J＝4.9和8.8Hz) 4.23-4.28(1H，m) 4.54-4.59(1H，m).
实施例82
3-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
向1.05g(6.24mmol)(5S，7S)-1-氮杂-7-叠氮-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的100ml甲醇溶液中，添加110mg的10％钯/活性炭并在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得(5S，7S)-7-氨基-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮。
然后，1.18g(5.18mmol)(2-氯烟酰基)乙酸乙基酯，5.89ml(62.4mmol)乙酸酐和1.29ml(7.78mmol)三乙基甲酸酯的混合溶液在氩气气氛下在120℃和搅拌下加热1.5小时。在冷却之后，过量的试剂被蒸馏出来，获得丙烯酸乙氧基酯。之后，在0℃下和在氩气气氛下向丙烯酸乙氧基酯的10ml无水二氯甲烷溶液中，添加(5S，7S)-7-氨基-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮的15ml二氯甲烷溶液和，在室温下搅拌2小时之后，除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯)获得1.69g(86％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3218，2984，1756，1684，1634，1394，1079.MS(FAB) 380[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.81和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.79-1.85(1H，m) 2.55-2.58(1H，m) 3.65-3.71(2H，m) 3.93和3.97(总2H，q，J＝7.1Hz) 4.08-4.34(3H，m) 4.54-4.59(1H，m) 7.20-7.31(1H，m) 7.53和7.58(总1H，dd，J＝1.9和7.6Hz) 8.15-8.25(1H，m) 8.38(1H，dd，J＝1.9和4.7Hz).
实施例83
1-((5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环(3，3，0)辛烷-2-酮-7-基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.45g(97％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3566，2976，1748，1694，1641，1230，1204，788.MS(FAB) 344[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 2.50-2.62(2H，m) 3.75-3.81(1H，m) 4.11-4.13(1H，m)4.24-4.26(1H，m) 4.33-4.37(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 4.63-4.68(1H，m) 5.38-5.42(1H，m) 7.43(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 8.64(1H，s) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.78(1H，dd，J＝1.9和7.8Hz).
实施例84
1-[(5S，7S)-1-氮杂-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得594mg(65％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3627，3552，3064，1744，1619，1456，1229，802.MS(FAB) 316[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.54-2.59(1H，m) 3.23-3.28(1H，m) 3.63-3.69(1H，m) 3.83-3.88(1H，m) 4.21-4.33(2H，m) 4.55-4.59(1H，m) 5.79-5.87(1H，m) 7.73(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.77(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.18(1H，s) 14.60(1H，brs).
实施例85
N-(4-吡啶基)-1-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和使用4-氨基吡啶，代替2，6-二氯苯胺，获得137mg(63％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3450，1741，1688，1604，1533，1498，1418，1221.MS(FAB) 332[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.61-2.63(2H，m) 3.83(1H，dd，J＝9.4和12.7Hz) 4.15(1H，dd，J＝4.7和12.7Hz) 4.28-4.39(2H，m) 4.66-4.71(1H，m) 5.38-5.48(1H，m)7.55(1H，dd，J＝4.6和7.8Hz) 7.66-7.69(2H，m) 8.53-8.55(2H，m) 8.82-8.86(2H，m) 9.02(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例86
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[(5S，7S)-1-氮杂-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮-7-基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得106mg(43％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2922，1756，1684，1616，1540，1488，1398，1233.MS(FAB) 460[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.63-2.66(2H，m) 3.82(1H，dd，J＝9.3和12.7Hz) 4.16(1H，dd，J＝4.7和12.7Hz) 4.28-4.31(1H，m) 4.35-4.39(1H，m) 4.65-4.70(1H，m)5.33-5.37(1H，m) 7.55(1H，dd，J＝4.6和8.0Hz) 8.57(2H，s) 8.84-8.89(2H，m) 9.03(1H，s) 11.97(1H，brs).
实施例87
(2S，4R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(甲烷磺酰基)氧基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
进行与实施例80同样的反应，只是使用(2S，4R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-羟基吡啶-1-羧酸苄基酯，代替(5S，7R)-1-氮杂-7-羟基-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮，获得2.25g(99％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
IR(净)cm-1：2938，1694，1645，1456，1360，1173，902.MS(FAB) 371[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.30-2.37(1H，m) 2.47-2.56(1H，m) 2.81(3H，s) 2.99(1.5H，s) 3.00(1.5H，s) 3.04(1.5H，s) 3.17(1.5H，s) 3.76-3.97(2H，m) 4.78-4.94(1H，m) 4.99-5.21(2H，m) 5.34-5.60(1H，m) 7.30-7.52(5H，m).
实施例88
(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-叠氮-吡咯烷-1-羧酸苄基酯的合成
进行与实施例81同样的反应，只是使用(2S，4R)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4[(甲烷磺酰基)氧基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯，代替(5S，7R)-1-氮杂-7-[(甲烷磺酰基)氧基]-3-氧杂双环[3，3，0]辛烷-2-酮，获得800mg(47％)以上指明的化合物，为无色油状物质。
IR(净)cm-1：2947，2104，1715，1645，1417，1360，1118.MS(FAB) 318[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.93-1.20(1H，m) 2.53-2.60(1H，m) 2.84(1.5H，s) 2.8 6(1.5H，s) 3.00(1.5H，s)3.10(1.5H，s) 3.48-3.53(1H，m) 3.94-4.09(2H，m) 4.61-4.75(1H，m) 5.00-5.22(2H，m) 7.25-7.52(5H，m).
实施例89
3-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷基]氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
向700mg(2.21mmol)(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-叠氮基-吡咯烷-1-羧酸苄基酯的15ml甲醇溶液中，添加150mg的Lindlar催化剂和在室温下在氢气气氛下搅拌1小时。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而获得(2S，4S)-4-氨基-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯。
然后，479mg(2.11mmol)(2-氯烟酰基)乙酸乙酯，2.83ml(30.0mmol)乙酸酐和500μl(3.0mmol)三乙基甲酸酯的混合溶液 在氩气气氛下在120℃和搅拌下加热1.5小时。在冷却之后，过量的反应物在真空下蒸馏掉而获得丙烯酸乙氧基酯。之后，在0℃和在氩气气氛下，向丙烯酸乙氧基酯的3ml无水二氯甲烷溶液中，添加(2S，4S)-4-氨基-2[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸苄基酯的10ml二氯甲烷溶液，在室温下搅拌2小时后，除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯)获得950mg(86％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3166，1704，1624，1568，1394，1235，757.MS(FAB) 529[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.89(3H，t，J＝7.0Hz) 2.03-2.18(1H，m) 2.52-2.65(1H，m) 2.82(1.5H，s) 2.89(1.5H，s) 3.04-3.25(3H，m) 3.74-4.15(5H，m) 4.92-5.17(3H，m) 7.20-7.35(6H，m) 7.51-7.58(1H，m) 8.06-8.90(1H，m) 8.33-8.36(1H，m) 11.41(1H，brs).
实施例90
1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5二甲基氨基羰基)吡咯烷基]氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得630mg(73％)以上指明的化合物为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2952，1695，1646，1486，1417，788.MS(FAB)493[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz) 1.44-1.57(1H，m) 2.30-2.34(1H，m) 2.87(3H，brs) 3.05(1.5H，s) 3.20(1.5H，s) 3.81-3.84(1H，m) 4.30-4.41(1H，m) 4.40(2H，q，J＝7.1Hz) 4.84-5.23(3H，m) 6.16-6.26(1H，m) 7.25-7.43(6H，m) 8.68-8.71(1H，m) 8.77-8.80(1H，m) 8.92-8.98(1H，m).
实施例91
1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得461mg(81％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3520，1710，1621，1421，1349，796. MS(FAB)465[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.41-2.58(1H，m) 2.83-2.95(1H，m) 2.80(3H，brs) 3.06(1.5H，s) 3.21(1.5H，s) 3.79-3.90(1H，m) 4.31-4.51(1H，m) 4.82-5.23(3H，m) 6.07-6.25(1H，m) 7.30-7.49(5H，m) 7.53-7.59(1H，m) 8.81-8.89(2H，m) 9.13-9.24(1H，m) 14.17-14.22(1H，m).
实施例92
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得198mg(76％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1694，1616，1541，1486，1415，1343，1222，1121，791.MS(FAB) 609[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.50-2.67(1H，m) 2.81-2.93(1H，m) 2.89(3H，s) 3.05(1.5H，s) 3.19(1.5H，s) 3.80-3.90(1H，m) 4.32-4.53(1H，m) 4.83-5.22(3H，m) 6.01-6.18(1H，m) 7.29-7.35(5H，m) 7.51-7.55(1H，m)8.55(2H，s) 8.82-8.84(1H，m) 8.86-8.89(1H，m) 9.21-9.24(1H，m) 11.96-12.00(1H，m).
实施例93
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(3S，5S)-(5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
向100mg(0.16mmol)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[(3S，5S)-(1-苄基氧基羰基-5-二甲基氨基羰基)吡咯烷-3-基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的15ml甲醇溶液中，添加20mg的10％钯/活性炭和在室温下在氢气气氛下搅拌一夜。然后，在通过过滤除去催化剂之后，母液被浓缩而和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝5/1)，获得45mg(58％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2925，1688，1614，1540，1485，1413，1335，1219，790.MS(FAB) 475[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.32-2.39(1H，m) 2.73-2.79(1H，m) 3.03(3H.s) 3.08(3H，s) 3.53-3.55(2H，m) 4.16-4.19(1H，m) 5.89-5.94(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.6和8.0Hz) 8.55(2H，s) 8.57(1H，dd，J＝1.9和4.6Hz)8.88(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.17(1H，s) 12.05(1H，brs).
实施例94
4-羟基四氢噻喃的合成
向15.0g(0.13mol)四氢噻喃-4-酮在100ml乙醇和100ml四氢呋喃中的混合溶液中，在0℃下添加2.44g(0.06mol)硼氢化钠并在室温下在氩气气氛下搅拌2小时。在真空下除去反应溶液的溶剂，用乙酸乙酯(200ml)稀释，和依次用水(100ml)和饱和盐水(100ml洗涤)，经无水硫酸钠干燥和溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/2)获得14.6g(96％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3282，2929，1428，1338，1271，1058.MS(FAB)119[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.40(1H，d，J＝4.4Hz) 1.66-1.76(2H，m) 2.13-2.20(2H，m) 2.55-2.63(2H，m) 2.75-2.81(2H，m) 3.63-3.69(1H，m).
实施例95
4-(甲烷磺酰基)氧基四氢噻喃的合成
在0℃下向14.6g(0.12mol)4-羟基四氢噻喃的300ml二氯甲烷溶液，添加11.5ml(0.15mol)甲烷磺酰氯和25.8ml(0.19mol)三乙基胺并在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释和依次用水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。在真空下蒸馏出溶剂，获得24.5g(定量)以上指明的化合物为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3017，2933，1346，1173，963，850.MS(FAB) 197[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.07-2.26(4H，m) 2.55-2.63(2H，m) 2.83-2.90(2H，m) 3.03(3H，s) 4.77-34.82(1H，m).
实施例96
4-氨基四氢噻喃盐酸盐的合成
在室温下向2.60g(13.2mmol)4-(甲烷磺酰基)氧基四氢噻喃的80ml二甲基甲酰胺基溶液中，添加1.51g(15.9mmol)二甲酰基亚胺化钠和并130℃下搅拌2.5小时。溶剂在真空下从反应混合物中蒸馏出来。反应混合物然后用二氯甲烷(150ml)稀释和依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。溶剂在真空下蒸馏出来，获得二甲酰基亚胺化物产物。
在室温下向该二甲酰基亚胺化物产物的60ml乙醇溶液中，添加8.4ml的浓硫酸，和在80℃搅拌18小时。溶剂在真空下蒸馏出来。然后，残余物用乙醚洗涤，获得920mg(45％)以上指明的化合物，为棕色晶体。
MS(FAB) 118[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.58-168(2H，m)2.19-2.24(2H，m) 2.65-2.69(2H，m) 2.99-3.08(1H，m) 3.29-3.42(2H，m).
实施例97
3-(4-四氢噻喃基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用4-氨基四氢噻喃盐酸盐和三乙基胺，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得740mg(44％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3221，1688，1616，1553，1392，1315，1255，1133.MS(FAB) 355[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.79和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.85-1.95(2H，m) 2.31-2.37(2H，m) 2.70-2.81(4H，m) 3.33-3.41(1H，m) 3.92和3.97(总2H，q，J＝7.1Hz) 7.23-7.27(1H，m) 7.52和7.56(总1H，dd，J＝1.8和7.4Hz) 8.18-8.32(1H，m) 8.37(1H，dd，J＝1.8和4.8Hz)11.13(1H，brs).
实施例98
1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(4-四氢噻喃基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得570mg(90％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2982，1728，1627，1487，1410，1207，1092，791.MS(FAB) 319[M+]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 2.14-2.23(2H，m) 2.31-2.35(2H，m) 2.81-2.85(2H，m) 2.99-3.05(2H，m) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.52-5.56(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.67-8.72(1H，m) 3.72(1H，s) 8.80(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz).
实施例99
1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得269mg(98％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2911，1715，1622，1456，1412，786.MS(FAB)291[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.17-2.38(4H，m) 2.81-2.85(2H，m) 2.99-3.04(2H，m) 5.61-5.71(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.84-8.90(2H，m) 9.01(1H，s) 14.38(1H，brs).
实施例100
N-(4-吡啶基)-1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，和2，6二氯苯胺，获得109mg(87％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
MS(FAB) 367[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.25-2.40(4H，m) 2.83-2.88(2H，m) 3.02-3.09(2H，m) 5.62-5.68(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 7.67-7.70(2H，m) 8.52-8.55(2H，m)8.82-8.80(2H，m) 9.12(1H，s) 12.25(1H，brs).
实施例101
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(4-四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得178mg(85％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2916，1681，1620，1538，1486，1410.MS(FAB)435[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.26-2.38(4H，m) 2.82-2.86(2H，m) 2.98-3.07(2H，m) 5.60-5.69(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.12(1H，brs).
实施例102
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-氧代四氢噻喃-4-基)-1，4-二氢(1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(亚砜)和N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1，1-二氧代四氢噻喃-4-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺(砜)的合成
在0℃下向100mg(0.23mmol)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4四氢噻喃基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的4ml二氯甲烷溶液中，添加50mg(0.23mmol)间-氯过苯甲酸(80％)并在室温下搅拌3小时。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释和依次用亚硫酸氢钠-碳酸氢钠水溶液(10ml)和水(10ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，获得以上指明的化合物94mg(90％)亚砜和14mg(13％)砜，为浅黄色晶体。
亚砜
IR(KBr)cm-1：2924，1684，1616，1540，1488，1412，1024.MS(FAB) 451[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.09-2.13(1H，m) 2.39-2.46(2H，m) 2.75-3.09(3H，m) 3.29-3.32(1H，m) 3.58-3.63(1H，m) 5.71-5.88(1H，m) 7.55-7.59(1H，m) 8.46-8.57(2H，m) 8.82-8.91(2H，m) 8.98和9.20(总1H，s) 11.98和12.03(总1H，brs).
砜
IR(KBr)cm-1：1688，1616，1544，1488，1286，1126.MS(FAB)467[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.39-2.43(2H，m) 2.82-2.92(2H，m) 3.28-3.41(4H，m) 5.82-5.91(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.57(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz)8.91(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.08(1H，s) 11.98(1H，brs).
实施例103
3-(1-吗啉代基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用4-氨基吗啉，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得750mg(88％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3166，1699，1633，1575，1394，1231，1112.MS(FAB) 340[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.81和0.97(总3H，t，J＝7.1Hz) 2.92-2.30(4H，m) 3.80-3.84(4H，m) 3.93和3.99(总2H，q，J＝7.1Hz) 7.23-7.28(1H，m) 7.52和7.58(总1H，dd，J＝1.9和7.5Hz) 8.38(1H，dd，J＝1.9和4.9Hz)8.40-8.50(1H，m) 11.30和11.33(总1H，brs).
实施例104
1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-(1-吗啉代基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.55g(91％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3072，2952，1737，1603，1430，1203，1102，796.MS(FAB) 304[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 3.09-3.11(2H，m) 3.78-3.82(2H，m) 3.98-4.02(2H，m) 4.40(2H，q，J＝7.1Hz) 4.38-4.45(2H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5 and 7.8Hz) 8.73(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.77(1H，dd，J＝1.8和7.8Hz) 8.81(1H，s).
实施例105
1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得795mg(73％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3061，1710，1622，1510，1472，1105，799.MS(FAB) 276[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.11-3.15(2H，m) 3.79-3.82(2H，m) 3.99-4.02(2H，m) 4.40-4.44(2H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.83(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 9.14(1H，s) 14.18(1H，brs).
实施例106
N-(4-吡啶基)-1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6二氯苯胺，获得24mg(13％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2968，1688，1585，1530，1487，1403，1102.MS(FAB) 352[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.12-3.16(2H，m) 3.80-3.85(2H，m) 4.00-4.02(2H，m) 4.40-4.45(2H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.67-7.69(2H，m) 8.53-8.55(2H，m) 8.83(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.86(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz)9.21(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例107
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(1-吗啉代基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得190mg(83％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2859，1691，1600，1541，1508，1418，1323，1110，792.MS(FAB) 420[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ3.14-3.16(2H，m) 3.78-3.85(2H，m) 4.00-4.03(2H，m) 4.42-4.47(2H，m)7.53(1H，dd，J＝4.8和7.7Hz) 8.56-8.88(2H，m) 9.22(1H，s) 11.97(1H，brs).
实施例108
3-[(反-4-羟基环己基)氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用反-4-氨基环己醇，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得7.24g(93％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3442，2940，1688，1620，1552，1393，1257，1137.MS(FAB) 353[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.92(总3H，t，J＝7.2Hz) 1.40-1.60(5H，m) 2.06-2.17(4H，m) 3.37-3.40(1H，m) 3.69-3.75(1H，m) 3.90和3.97(总2H，q，J＝7.2Hz) 7.22-7.26(1H，m) 7.52和7.56(总1H，dd，J＝1.9和7.5Hz) 8.20-8.35(1H，m) 8.36(1H，dd，J＝1.9和4.8Hz)9.62和11.10(总1H，brs).
实施例109
1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-[(反-4羟基环己基)氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得4.66g(80％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3334，2930，1730，1685，1619，1492，1416，1219，1082，790.MS(FAB) 317[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.61-1.72(3H，m) 1.82-1.93(2H，m) 2.09-2.24(4H，m) 3.77-3.85(1H，m) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.49-5.58(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 8.70(1H，s) 8.74(1H，dd，J＝2，0和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝2.0和7.8Hz).
实施例110
1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
在室温下向4.59g(14.5mmol)1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的120ml二甲基甲酰胺基溶液中，添加4.53ml(17.4mmol)叔丁基二苯基甲硅烷基氯和1.98g(29.0mmol)咪唑，并在50℃下搅拌1天。反应混合物的溶剂在真空下蒸馏出来，用200ml乙酸乙酯稀释和依次用水(100ml)，饱和硫酸氢钾溶液(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。然后，在用硫酸钠干燥之后，溶剂在真空下蒸馏出来。残余物由硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/2)而获得7.67g(95％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，2932，1691，1736，1648，1485，1414，1206，1110，703.MS(FAB) 555[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.07(9H，s) 1.39(3H，t，J＝7.1Hz) 1.59-1.77(4H，m) 1.93-2.04(4H，m) 3.70-3.78(1H，m) 4.38(2H，q，J＝7.1Hz) 5.44-5.51(1H，m) 7.35-7.47(6H，m) 7.68-7.73(5H，m) 8.71(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.56(1H，s) 8.77(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz).
实施例111
1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得1.71g(90％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2936，1729，1612，1472，1071，790.MS(FAB)527[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.64-1.77(4H，m)1.95-2.06(4H，m) 3.70-3.76(1H，m) 5.59-5.64(1H，m) 7.37-7.48(6H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 7.68-7.71(4H，m) 8.82(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.84(1H，s) 8.88(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 14.45(1H，brs).
实施例112
N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得90mg(79％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3069，2932，1688，1615，1527，1488，1414，1110.MS(FAB) 603[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s) 1.68-1.79(4H，m) 1.97-2.04(4H，m) 3.74-3.77(1H，m) 5.59-5.64(1H，m) 7.39-7.53(7H，m) 7.64-7.71(6H，m) 8.50-8.53(2H，m) 8.81-8.84(2H，m) 8.95(1H，s) 12.28(1H，brs).
实施例113
N-(4-吡啶基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在室温下向416mg(0.68mmol)N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的15ml四氢呋喃溶液中，添加1.02ml(1.02mmol)的1M氟化四丁基铵/四氢呋喃溶液和搅拌4小时。溶剂在真空下从反应混合物中蒸馏出来和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)。获得220mg(89％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3450，3220，2928，1692，1608，1532，1489，1411，1196，1080.MS(FAB) 365[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.63-1.77(2H，m) 1.91-2.01(2H，m) 2.12-2.26(4H，m) 3.80-3.88(1H，m) 5.62-5.69(1H，m) 7.51-7.55(1H，m) 7.67-7.70(2H，m) 8.52-8.55(2H，m) 8.84-8.87(2H，m) 9.08(1H，s) 12.31(1H.brs).
实施例114
顺-4-{3-[(4-吡啶基氨基)羰基]-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基}环己基乙酸酯
在0℃下向100mg(0.27mmol)N-(4-吡啶基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的6ml四氢呋喃溶液中，添加79mg(0.30mmol)三苯基膦和47μl(0.82mmol)乙酸并在室温下搅拌3小时。
此外，添加79mg(0.30mmol)三苯基膦和47μl(0.82mmol)乙酸和在室温下搅拌一夜。此外，添加79mg(0.30mmol)三苯基膦和，47μl(0.82mmol)乙酸并在室温下搅拌2小时，在50℃下搅拌3小时，和在65℃下搅拌一夜。此外，添加79mg(0.30mmol)三苯基膦和47μl(0.82mmol)乙酸和在65℃下搅拌一整天。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释，按顺序用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤。在用无水硫酸钠干燥后，溶剂在真空下从反应混合物中蒸馏出来和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)，获得64mg(57％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2952，1736，1691，1605，1529，1489，1414，1228，785.MS(FAB) 407[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.85-2.21(8H，m) 2.17(3H，s) 5.17-5.19(1H，m) 5.60-5.74(1H，m) 7.51-7.56(1H，m) 7.68-7.71(2H，m) 8.53-8.55(2H，m) 8.84-8.89(2H，m) 9.16(1H，s) 12.37(1H，brs).
实施例115
N-(4-吡啶基)-1-(顺-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用顺-4-{3-[(4-吡啶基氨基)羰基]-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基}环己基乙酸酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸酯，获得9mg(18％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3216，2942，1684，1614，1531，1491，1412，1293，1194，790.MS(FAB) 365[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.86-1.90(4H，m) 2.05-2.39(4H，m) 4.21-4.26(1H，m) 5.61-5.70(1H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz) 7.68-7.71(2H，m) 8.52-8.54(2H，m) 8.84-8.88(2H，m) 9.21(1H，s) 12.34(1H，brs).
实施例116
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得366mg(96％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，2932，1689，1615，1540，1486，1413，1109，703.MS(FAB) 671[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s)1.69-1.81(4H，m) 1.99-2.06(4H，m) 3.72-3.77(1H，m) 5.58-5.64(1H，m) 7.37-7.47(6H，m) 7.50(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 7.68-7.71(4H，m) 8.54(2H，s) 8.82-8.88(2H，m) 8.94(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例117
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113中同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得3.06g(89％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3376，2941，1688，1615，1541，1490，1414，1193，1075，791.MS(FAB) 433[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-1.73(2H，m) 1.90-2.01(2H，m) 2.11-2.23(2H，m) 2.21-2.25(2H，m) 3.80-3.83(1H，m) 5.65-5.71(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.86(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.07(1H，s) 12.17(1H，brs).
实施例118
顺-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基乙酸酯的合成
进行与实施例114同样的反应，只是使用N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-甲酰胺，获得71mg(65％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2954，1726，1684，1615，1539，1488，1417，1226，797.MS(FAB) 475[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.83-1.99(4H，m) 2.12-2.21(4H，m) 2.15(3H，s) 5.15-5.17(1H，m) 5.65-5.72(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.57(2H，s)8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz)9.16(1H，s) 12.21(1H，brs).
实施例119
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(顺-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用顺-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基乙酸酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得46mg(84％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3562，2939，1684，1612，1540，1487，1412，1187，9721.MS(FAB) 433[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.86-1.90(4H，m) 2.04-2.08(2H，m) 2.28-2.38(2H，m) 4.21-4.22(1H，m) 5.61-5.68(1H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 9.20(1H，s) 12.21(1H，brs).
实施例120
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-氧代环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在室温下向1.39g(6.46mmol)氯铬酸吡啶鎓盐和530mg(6.46mmol)乙酸钠的50ml二氯甲烷溶液中，添加N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的50ml二氯甲烷溶液和搅拌1小时。此外，添加348mg(1.62mmol)氯铬酸吡啶鎓盐和133mg(1.62mmol)乙酸钠并在室温下搅拌30分钟，随后用乙醚稀释。然后，在过滤之后，母液被浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/4)获得630mg(90％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2932，1688，1618，1540，1485，1414，1348，786.MS(FAB) 431[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.35-2.43(4H，m)2.68-2.73(4H，m) 6.04-6.11(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.88(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.92(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.07(1H，s) 12.07(1H，brs).
实施例121
N-(3-氯吡啶-4-基)-1-{反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基}-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-{反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基}-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3-氯吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得1.05g(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2933，1684，1617，1580，1488，1412，1111，701.MS(FAB) 637[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s) 1.68-1.81(4H，m) 1.97-2.07(4H，m) 3.71-3.79(1H，m) 5.58-5.68(1H，m) 7.38-7.48(6H，m) 7.50(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 7.69-7.72(4H，m) 8.40-8.42(1H，m) 8.55-8.57(2H，m) 8.83(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.95(1H，s) 12.71(1H，brs).
N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3-氯吡啶-4-基)-1-{反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基}-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-{反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基}-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得570mg(91％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3200，2939，1690，1571，1490，1413，1194.MS(FAB) 399[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.51(2H，m) 1.98-2.08(6H，m) 4.72-4.75(1H，m) 5.47-5.53(1H，m) 7.71(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.47(1H，d，J＝5.5Hz) 8.57(1H，d，J＝5.5Hz) 8.65(1H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.02(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.09(1H，s) 12.90(1H，brs).
实施例123
N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(4-氧代环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例120同样的反应，只是使用N-(3-氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得22mg(11％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3532，2956，1728，1558，1490，1418，1306.MS(FAB) 397[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ2.33-2.50(4H，m) 2.65-2.80(4H，m) 6.08-6.12(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.43-8.45(1H，m) 8.57-8.59(2H，m) 8.88(1H，dd，J＝1.8 and 4.5Hz) 8.95(1H，dd，J＝1.8和7.9Hz) 9.08(1H，s) 12.66(1H，brs).
实施例124
1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
在室温下向50mg(0.16mmol)1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的2ml二氯甲烷溶液中，添加26mg(0.17mmol)四氟硼酸三甲基氧鎓盐和在同样温度下搅拌一夜。反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释和依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，随后用无水硫酸钠干燥。溶剂在真空下蒸馏出来和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)，获得37mg(71％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3074，2963，1720，1626，1485，1417，1208，1095，806.MS(FAB) 331[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.50-1.61(2H，m) 1.78-1.89(2H，m) 2.09-2.17(2H，m) 2.28-2.33(2H，m) 3.26-3.32(1H，m) 3.42(3H，s) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.50-5.57(1H，m) 7.41(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.70(1H，s) 8.74(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz).
实施例125
1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸酯，获得206mg(83％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3082，2950，1731，1620，1476，1099，805.MS(FAB) 303[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.51-1.62(2H，m) 1.84-1.94(2H，m) 2.13-2.16(2H，m) 2.31-2.34(2H，m) 3.28-3.33(1H，m) 3.42(3H，s) 5.64-5.71(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.91(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz) 8.98(1H，s) 14.49(1H，brs).
实施例126
N-(4-吡啶基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-(反-4-甲氧基氯代己基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得94mg(83％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3081，2938，1692，1600，1536，1490，1412，1193，1100，826，794.MS(FAB) 379[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.52-1.62(2H，m) 1.87-1.97(2H，m) 2.14-2.18(2H，m) 2.31-2.35(2H，m) 3.29-3.43(1H，m) 3.43(3H，s) 5.62-5.69(1H，m) 7.51-7.55(1H，m) 7.67-7.70(2H，m) 8.52-8.55(2H，m) 8.84-8.87(2H，m) 9.08(1H，s) 12.32(1H，brs).
实施例127
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(反-4-甲氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得116mg(87％)以上指明的化合物为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3050，2944，1680，1619，1487，1408，1098，784.MS(FAB) 447[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.54-1.62(2H，m) 1.90-1.97(2H，m) 2.14-2.18(2H，m) 2.30-2.34(2H，m) 3.27-3.33(1H，m) 3.42(3H，s) 5.62-5.69(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.8Hz) 8.56(2H，s) 8.86(1H，dd.J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.8Hz) 9.08(1H，s) 12.18(1H，brs).
实施例128
新戊酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
在室温下向100mg(0.23mmol)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的8ml氯仿溶液中，添加34μl(0.28mmol)新戊酰氯和28μl(0.35mmol)吡啶并在室温下搅拌2小时。然后，在室温下，添加34μl(0.28mmol)新戊酰氯，28μl(0-35mmol)吡啶和2mg(0.02mmol)二甲基氨基吡啶和在同一温度下搅拌1小时。此外，添加34μl(0.28mmol)新戊酰氯，28μl(0.35mmol)吡啶和在50℃下搅拌2小时。此外，添加34μl(0.28mmol)新戊酰氯和28μl(0.35mmol)吡啶并在60℃下搅拌1小时。此外添加68μl(0.56mmol)新戊酰氯和56μl(0.70mmol)吡啶并在60℃下搅拌2小时和在室温下搅拌一夜。反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，和，在依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤且由无水硫酸钠干燥之后，溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝3/1)获得118mg(99％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2960，1716，1694，1616，1558，1486，1175，792.MS(FAB) 517[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.21(9H，s) 1.69-1.79(2H，m) 2.01-2.10(2H，m) 2.15-2.20(2H，m) 2.24-2.29(2H，m) 4.79-4.84(1H，m) 5.60-5.69(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.08(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例129
丙酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例128同样的反应，只是使用丙酰氯，代替新戊酰氯，获得108mg(92％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2943，1727，1694，1615，1543，1488，1413，1189.791.MS(FAB) 489[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.16(3H，t，J＝7.6Hz) 1.71-1.79(2H，m) 2.03-2.10(2H，m) 2.15-2.19(2H，m)2.25-2.29(2H，m) 2.34(2H，q，J＝7.6Hz) 4.83-4.88(1H，m)5.60-5.67(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s)8.86(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.07(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例130
苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例128同样的反应，只是使用苯甲酰氯，代替新戊酰氯，获得130mg(定量)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2940，1694，1616，1556，1488，1410，1326，1282，1116，791，716.MS(FAB) 537[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.85-1.95(2H，m) 2.08-2.18(2H，m) 2.22-2.25(2H，m) 2.41-2.45(2H，m) 5.07-5.14(1H，m) 5.68-5.78(1H，m) 7.44-7.60(3H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.05-8.11(2H，m) 8.57(2H，m) 8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.91(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.11(1H，s) 12.16(1H，brs).
实施例131
4-(氯甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例128同样的反应，只是使用4-氯甲基苯甲酰氯，代替新戊酰氯，获得273mg(81％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1719，1686，1618，1542，1483，1413，1275，1104，791. MS(FAB) 585[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.84-1.94(2H，m) 2.09-2.18(2H，m) 2.21-2.26(2H，m) 2.40-2.44(2H，m) 4.63(2H，s) 5.08-5.12(1H，m) 5.68-5.75(1H，m) 7.47-7.52(2H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.04-8.09(2H，m)8.57(2H，s) 8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例132
4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
在室温下向120mg(0.20mmol)4-(氯甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的4ml二氯甲烷溶液中，添加43μl(0.31mmol)三乙基胺，27μl(0.25mmol)N-甲基哌嗪和3mg(0.02mmol)碘化钠并在40℃下搅拌5小时。此外，添加43μl(0.31mmol)三乙基胺，27μl(0.25mmol)N-甲基哌嗪和3mg(0.02mmol)碘化钠并在40℃下搅拌一夜。反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，和，在依次用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤和随后用无水硫酸钠干燥之后，溶剂在真空下蒸馏出来。残余物通过硅胶柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝5/1)获得74mg(56％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1686，1612，1542，1484，1413，1274，1098，789.MS(FAB) 649[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.83-1.92(2H，m) 2.08-2.17(2H，m) 2.29-2.34(2H，m) 2.38-2.43(2H，m) 2.48-2.59(8H，m) 3.49和3.58(总3H，s) 5.06-5.13(1H，m)5.66-5.74(1H，m) 7.41-7.43(2H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.99-8.02(2H，m) 8.57(2H，s) 8.87(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.14(1H，s).
实施例133
4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯二盐酸盐的合成
在室温下向60mg(0.09mmol)4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基)环己基酯的2ml甲醇溶液中，添加69μl(0.28mmol)4N-盐酸/二噁烷和进行搅拌。添加乙醚(10ml)和通过过滤回收沉淀的晶体，获得63mg(94％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3431，2944，1686，1618，1541，1488，1280，796.MS(FAB) 649[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：1.76-1.86(2H，m)2.10-2.13(2H，m) 2.21-2.35(6H，m) 2.78(3H，brs) 3.08-3.56(6H，m) 5.12-5.20(1H，m) 5.59-5.68(1H，m) 7.55-7.68(2H，m) 7.73(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.98-8.01(2H，m) 8.73(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 9.03(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 9.17(1H，s) 12.18(1H，brs).
实施例134
4-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例132同样的反应，只是使用吗啉，代替N-甲基哌嗪，获得100mg(77％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2954，1713，1694，1615，1540，1487，1411，1276，1113，794.MS(FAB) 636[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：1.84-1.93(2H，m) 2.08-2.18(2H，m) 2.21-2.25(2H，m) 2.39-2.47(6H，m) 3.56(2H，s) 3.70-3.73(4H，m) 5.05-5.12(1H，m) 5.65-5.73(1H，m) 7.42-7.52(2H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz)7.99-8.02(2H，m) 8.57(2H，s) 8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.15(1H，brs)
实施例135
4-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯盐酸盐的合成
进行与实施例133同样的反应，只是使用4-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯，代替4-[(4-甲基哌嗪基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基)环己基酯，获得68mg(80％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3438，1687，1613，1540，1487，1415，1279，1116.MS(FAB) 636[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：1.75-1.85(2H，m)2.11-2.16(2H，m) 2.23-2.43(4H，m) 3.08-3.28(4H，m) 3.68-3.75(2H，m) 3.91-3.99(2H，m) 4.44(2H，brs) 5.12-5.20(1H，m) 5.59-5.67(1H，m) 7.71-7.75(2H，m) 7.73(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.05-8.08(2H，m) 8.73(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.03(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.17(1H，s) 12
.18(1H，s).
实施例136
3-环丙基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用环丙基胺，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷获得1.40g(90％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2986，1691，1615，1544，1390，1320，1253，810，760.MS(FAB) 295[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.85-0.97(4H，m) 0.93(3H，t，J＝7.1Hz) 2.98-3.03(1H，m) 3.97(2H，q，J＝7.1Hz) 7.23-5.26(1H，m) 7.50(1H，dd，J＝1.9和7.5Hz) 8.26-8.30(1H，m) 8.36(1H，dd，J＝1.9和4.7Hz) 11.07(1H，brs).
实施例137
1-环丙基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-环丙基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得900mg(75％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2996，1728，1628，1480，1428，1354，1268，1219，780.MS(FAB) 259[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.09(2H，m) 1.27-1.34(2H，m) 1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 3.68-3.73(1H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 7.43(1H，dd，J＝4.6和8.0Hz) 8.70(1H，s) 8.77(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.80(1H，dd，J＝1.9和4.6Hz).
实施例138
1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得630mg(83％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3078，1732，1615，1518，1472，1404，1327，964，803.MS(FAB) 231[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.11-1.16(2H，m) 1.34-1.40(2H，m) 3.83-3.90(1H，m) 7.58(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.82(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 8.96(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.99(1H，s) 14.37(1H，s).
实施例139
N-(4-吡啶基)-1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得166mg(83％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3016，1686，1618，1591，1530，1484，1431，1328，1195，791.MS(FAB) 307[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.13-1.17(2H，m) 1.34-1.38(2H，m) 3.83-3.88(1H，m) 7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.67-7.69(2H，m) 8.52-8.55(2H，m) 8.82(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 8.92(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 9.08(1H，s) 12.24(1H，brs).
实施例140
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得200mg(82％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，1684，1623，1541，1481，1429，1336，1239，793.MS(FAB) 375[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.14-1.17(2H，m) 1.33-1.39(2H，m) 3.82-3.87(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.92(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.08(1H，s) 12.08(1H，brs).
实施例141
3-环丁基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用氨基环丁烷，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得1.43g(88％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3216，2985，1682，1626，1548，1388，1321，1271，1218，836.MS(FAB) 309[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.76-1.87(2H，m) 2.16-2.27(2H，m) 2.41-2.49(2H，m) 3.91和3.96(总2H，q，J＝7.1Hz)4.02-4.09(1H，m) 7.22-7.27(1H，m) 7.52和7.56(总1H，dd，J＝1.9和7.5Hz) 8.14和8.24(总1H，d，J＝14.4Hz)8.37(1H，dd，J＝1.9和4.8Hz) 11.21(1H，brs).
实施例142
1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-环丁基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.17g(95％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2987，1695，1636，1486，1433，1345，1211，788.MS(FAB) 273[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.94-1.20(2H，m) 2.38-2.44(2H，m) 2.60-2.69(2H，m) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.52-5.58(1H，m) 7.39(1H，dd，J＝4.5 and 7.9Hz) 8.72(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.78(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 8.81(1H，s).
实施例143
1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-环丁基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得944mg(93％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3069，1733，1615，1482，1409，1318，1216，935，798.MS(FAB) 245[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.98-2.05(2H，m) 2.43-2.51(2H，m) 2.65-2.73(2H，m) 5.63-5.69(1H，m)7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.83(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.88(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.07(1H，s) 14.51(1H，s).
实施例144
N-(4-吡啶基)-1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6二氯苯胺，获得150mg(76％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2979，1686，1590，1525，1485，1406，1318，1199，788.MS(FAB) 321[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.98-2.05(2H，m) 2.46-2.52(2H，m) 2.66-2.74(2H，m) 5.64-5.70(1H，m)7.52(1H，dd，J＝4.7和7.7Hz) 7.68-7.71(2H，m) 8.52-8.55(2H，m) 8.81-8.85(2H，m) 9.19(1H，s) 12.34(1H，brs).
实施例145
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-环丁基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得73mg(29％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2952，1686，1618，1541，1483，1407，1340，1231，786.MS(FAB) 389[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.97-2.05(2H，m) 2.46-2.52(2H，m) 2.66-2.70(2H，m) 5.61-5.68(1H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.57(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.87(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.19(1H，s) 12.19(1H，brs).
实施例146
3-环戊基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用环戊基胺，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得1.58g(93％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3159，2970，1680，1629，1550，1388，1322，1254，846.MS(FAB) 323[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.92(total 3H，t，J＝7.1Hz) 1.68-1.88(6H，m) 2.04-2.15(2H，m)3.87-3.99(1H，m) 3.90和3.96(总2H，q，J＝7.1Hz) 7.22-7.27(1H，m) 7.52和7.56(总1H，dd，J＝1.8和7.3Hz) 8.21和8.37(总1H，d，J＝14.2Hz) 8.37(1H，dd，J＝1.8和4.8Hz) 9.68和11.13(总1H，brs).
实施例147
1-环戊基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-环戊基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.19g(87％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2947，1695，1640，1607，1415，1348，1223，1145，787.MS(FAB) 287[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.82-1.92(4H，m) 1.95-1.99(2H，m) 2.27-2.32(2H，m) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.86-5.99(1H，m) 7.40(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.73(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.75(1H，s)8.80(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz).
实施例148
1-环戊基-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-环戊基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得895mg(88％)以上指明的化合物为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2960，1729，1621，1472，1406，1222，921，793.MS(FAB) 259[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.85-1.92(4H，m)2.00-2.03(2H，m) 2.33-2.38(2H，m) 5.87-6.03(1H，m) 7.56(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.02(1H，s) 14.54(1H，s).
实施例149
N-(4-吡啶基)-1-环戊基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环戊基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得190mg(98％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3230，1684，1614，1571，1526，1484，1410，1338，1198，788.MS(FAB) 335[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.87-1.96(4H，m) 2.00-2.05(2H，m) 2.33-2.40(2H，m) 5.99-6.04(1H，m) 7.50-7.54(1H，m) 7.68-7.71(2H，m) 8.52-8.54(2H，m)8.84-8.87(2H，m) 9.14(1H，s) 12.35(1H，brs).
实施例150
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-环戊基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-环戊基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得78mg(33％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2947，1686，1618，1542，1484，1412，1218，791.MS(FAB) 403[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.84-1.89(2H，m)1.92-2.02(4H，m) 2.32-2.38(2H，m) 5.96-6.02(1H，m) 7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.9 and 4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.13(1H，s) 12.19(
1H，brs).
实施例151
3-环己基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用环己基胺，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得1.55g(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3217，2934，1690，1618，1552，1391，1316，1268，1127，815.MS(FAB) 337[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78and 0.92(总3H，t，J＝7.1Hz) 1.22-1.69(6H，m) 1.83-1.87(2H，m) 2.03-2.06(2H，m) 3.32-3.42(1H，m) 3.91和3.96(总2H，q，J＝7.1Hz) 7.23-7.27(1H，m) 7.53和7.56(总1H，dd，J＝1.9和7.6Hz) 8.22和8.34(总1H，d，J＝14.2Hz)8.37(总1H，dd，J＝1.9和4.8Hz) 9.72和11.13(总1H
，brs).
实施例152
1-环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用3-环己基氨基-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，获得1.28g(96％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2930，1687，1640，1608，1487，1418，1328，1205，791.MS(FAB) 301[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.84(6H，m) 1.43(3H，t，J＝7.1Hz) 1.97-2.08(4H，m) 4.42(2H，q，J＝7.1Hz) 5.47-5.57(1H，m) 7.40(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.73(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.75(1H，s) 8.80(1H，dd，J＝1.9
和7.9Hz).
实施例153
1-环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-环己基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸酯，获得1.05g(93％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2932，1716，1623，1475，1412，1302，1214，917，785.MS(FAB) 272[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.88(6H，m) 2.01-2.10(4H，m) 5.62-5.69(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 9.02(1H，s) 14.60(1H，s).
实施例154
N-(4-吡啶基)-1-环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环己基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得119mg(62％)以上指明的化合物，为黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2931，1692，1604，1530，1413，1294，1198，786.MS(FAB) 349[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.89(6H，m)2.01-2.11(4H，m) 5.60-5.67(1H，m) 7.51-7.55(1H，m) 7.68-7.71(2H，m) 8.52-8.55(2H，m) 8.84-8.87(2H，m) 9.13(1H，s)
12.38(1H，brs).
实施例155
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-环己基-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得76mg(33％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2860，1693，1618，1544，1489，1411，1188，883，795.MS(FAB) 416[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.85(6H，m) 1.99-2.11(4H，m) 5.62-5.67(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.57(2H，s) 8.56(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.13(1H，s) 12.26(1H，brs).
实施例156
N-(3-吡啶基)-1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和3-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得71mg(67％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3060，1669，1615，1548，1483，1428，1343，778.MS(FAB) 307[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.13-1.17(2H，m)1.35-1.38(2H，m) 3.84-3.87(1H，m) 7.28-7.32(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz) 8.27-8.30(1H，m) 8.35-8.37(1H，m)8.83(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.88-8.89(1H，m) 8.91(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.10(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例157
N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-环丙基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3-甲基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得100mg(90％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2972，1681，1608，1571，1530，1486，1429，1335，782.MS(FAB) 321[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.14-1.17(2H，m) 1.34-1.40(2H，m) 2.47(3H，s) 3.84-3.88(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.40-8.43(3H，m) 8.85(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 8.92(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.11(1H，s)12.18(1H，brs).
实施例158
4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例132同样的反应，只是使用二乙胺，代替N-甲基哌嗪，获得88mg(55％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2967，1690，1615，1540，1486，1273，1098，789.MS(FAB) 622[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.04(6H，t，J＝7.1Hz) 1.88-1.91(2H，m) 2.10-2.22(4H，m) 2.40-2.43(2H，m) 2.53(4H，t，J＝7.1Hz) 3.62(2H，s) 5.05-5.11(1H，m) 5.68-5.73(1H，m) 7.42-7.45(2H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.98-8.01(2H，m) 8.57(2H，s) 8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz)8.90(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.15(1H，brs).
实施例159
4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基)环己基酯盐酸盐的合成
进行与实施例133同样的反应，只是使用4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯，代替4-((4-甲基哌嗪子基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯，获得72mg(85％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2949，2404，1698，1618，1486，1286，1120，800.MS(FAB) 622[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(6H，t，J＝7.1Hz) 1.76-1.86(2H，m) 2.11-2.15(2H，m) 2.24-2.34(4H，m)3.05-3.11(4H，m) 3.17(2H，s) 5.12-5.21(1H，m) 5.59-5.65(1H，m) 7.73(1H，dd，J＝4.5 and 8.0Hz) 7.74-7.77(2H，m) 8.05-8.08(2H，m) 8.72-8.74(2H，m) 8.82(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.03(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 9.17(1H，s) 10.01(1H，brs) 12.18(1H，s).
实施例160
3-(氯甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例128同样的反应，只是使用3-氯甲基苯甲酰基氯，代替新戊酰氯，获得130mg(19％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(净)cm-1：2955，1713，1694，1614，1486，1414，1199，791.MS(FAB) 585[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.88-1.93(2H，m)2.09-2.18(2H，m) 2.21-2.28(2H，m) 2.39-2.44(2H，m) 4.64(2H，s) 5.09-5.15(1H，m) 5.68-5.74(1H，m) 7.45-7.49(1H，m)7.54(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.60-7.63(1H，m) 8.00-8.03(1H，m) 8.07(1H，s) 8.57(2H，s) 8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.91(1H，dd，J＝1.9和8.0Hz) 9.11(1H，s) 12.14(1H，
brs).
实施例161
3-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯的合成
进行与实施例132同样的反应，只是使用3-(氯甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯和吗啉，分别代替4-(氯甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯和N-甲基哌嗪，获得115mg(88％)以上指明的化合物为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2944，1687，1615，1540，1486，1279，1192，1115，789.MS(FAB) 636[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.88-1.95(2H，m) 2.07-2.16(2H，m) 2.10-2.15(2H，m) 2.38-2.45(6H，m)3.56(2H，m) 3.70-3.72(4H，m) 5.06-5.13(1H，m) 5.68-5.75(1H，m) 7.39-7.45(1H，m) 7.54(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 7.53-7.58(1H，m) 7.94-7.96(1H，m) 8.00(1H，brs) 8.57(2H，s)8.87(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz) 8.91(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz) 9.11(1H，s) 12.14(1H，brs).
实施例162
3-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯盐酸盐的合成
进行与实施例133同样的反应，只是使用3-(吗啉代基甲基)苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯，代替4-[(4-甲基哌嗪子基)甲基]苯甲酸反-4-[3-{[(3，5-二氯-4-吡啶基)氨基]羰基}-4-氧代[1，8]二氮杂萘-1(4H)-基]环己基酯，获得62mg(65％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2945，1702，1615，1478，1287，1205，1124，786.MS(FAB) 636[M+1]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.86(2H，m) 2.09-2.12(2H，m) 2.24-2.32(4H，m) 3.09-3.15(2H，m) 3.21-3.26(2H，m) 3.76-4.05(4H，m) 4.44(2H，brs) 5.13-5.21(1H，m) 5.59-5.66(1H，m) 7.62-7.67(1H，m) 7.73(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.93-7.96(1H，m) 8.05-8.07(1H，m) 8.24(1H，s)8.73(2H，s) 8.82(1H，dd，J＝1.8和8.0Hz) 9.04(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 9.18(1H，s) 11.23(1H，brs) 12.18(1H，s).
实施例163
N-环丁基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和环丁基胺，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得106mg(96％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(净)cm-1：2937，1668，1602，1538，1488，1110，789.MS(FAB) 580[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.66-1.81(6H，m) 1.90-2.09(6H，m) 2.37-2.42(2H，m) 3.69-3.77(1H，m)4.50-4.59(1H，m) 5.52-5.60(1H，m) 7.37-7.47(7H，m) 7.67-7.70(4H，m) 8.76-8.79(2H，m) 8.87(1H，s) 9.93-9.96(1H，m)
实施例164
N-环丁基-1-(反-4-羟基环己基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-环丁基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得35mg(98％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3456，3245，2948，1664，1604，1528，1489，1364，1224，1078，789.MS(FAB) 342[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-2.25(12H，m) 2.41-2.44(2H，m) 3.79-3.81(1H，m) 4.57-4.60(1H，m) 5.58-5.64(1H，m) 7.44-7.48(1H，m) 8.79-8.81(2H，m) 9.00(1H，s) 9.98-10.00(1H，m).
实施例165
N-(叔丁基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和叔丁基胺，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得80mg(72％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3256，3072，2932，1672，1560，1489，1413，1228，1110，789，703.MS(FAB) 582[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.46(9H，s) 1.66-1.75(4H，m) 1.91-1.99(4H，m) 3.65-3.74(1H，m) 5.52-5.60(1H，m) 7.37-7.47(7H，m) 7.67-7.70(4H，m) 8.76-8.78(2H，m) 8.89(1H，s) 9.79(1H，brs).
实施例166
N-(叔丁基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(叔丁基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得34mg(97％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3510，3392，2936，1659，1602，1495，1412.1232，1085，788.MS(FAB) 344[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.50(9H，s) 1.65-1.70(2H，m) 1.92-1.96(2H，m) 2.04-2.10(2H，m)2.18-2.22(2H，m) 3.75-3.82(1H，m) 5.58-5.67(1H，m) 7.45(1H，dd，J＝5.2和7.2Hz) 8.79-8.81(2H，m) 9.03(1H，s) 9.
84(1H，brs).
实施例167
N-环戊基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和环戊基胺，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得98mg(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3247，3070，2940，1667，1542，1489，1413，1227，1110，703.MS(FAB) 594[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.55-1.76(10H，m) 1.93-2.04(6H，m) 3.69-3.78(1H，m) 4.35-4.42(1H，m) 5.52-5.60(1H，m) 7.37-7.47(7H，m) 7.67-7.70(4H，m) 8.75-8.78(2H，m) 8.89(1H，s) 9.80-9.83(1H，m)。
实施例168
N-环戊基-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-环戊基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得47mg(98％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3236，2952，1668，1605，1539，1489，1412，1068，790.MS(FAB) 356[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.59-1.71(6H，m) 1.73-1.80(2H，m) 1.89-2.02(2H，m) 2.03-2.10(4H，m)2.19-2.22(2H，m) 3.77-3.84(1H，m) 4.38-4.44(1H，m) 5.56-5.63(1H，m) 7.43-7.47(1H，m) 8.78-8.81(2H，m) 9.02(1H，s)9.85-9.88(1H，m).
实施例169
N-环丙基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和环丙基胺，代替分别(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6二氯苯胺，获得93mg(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3244，3071，2932，1672，1602，1540，1488，1413，1110，703.MS(FAB) 566[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.62-0.65(2H，m) 0.80-0.84(2H，m) 1.08(9H，s) 1.55-1.78(4H，m)1.92-2.08(4H，m) 2.93-2.98(1H，m) 3.70-3.78(1H，m) 5.52-5.59(1H，m) 7.38-7.47(7H，m) 7.68-7.71(4H，m) 8.73-8.79(2H，m) 8.89(1H，s) 9.79(1H，brs).
实施例170
N-环丙基-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-环丙基-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得45mg(98％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3443，2956，1672，1608，1537，1228，1078，793.MS(FAB) 328[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.65-0.68(2H，m)0.83-0.87(2H，m) 1.64-1.70(2H，m) 1.92-1.96(2H，m) 2.07-2.11(2H，m) 2.20-2.23(2H，m) 2.97-3.00(1H，m) 3.79-3.85(1H，m) 5.58-5.65(1H，m) 7.45(1H，dd，J＝4.4和7.9Hz) 8.76-8.81(2H，m) 9.03(1H，s) 9.83(1H，brs).
实施例171
N-(3-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和3-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得93mg(82％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(净)cm-1：2934，1682，1603，1538，1488，1415，1110，704.MS(FAB) 603[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，m) 1.69-1.79(4H，m) 1.97-2.08(4H，m) 3.72-3.78(1H，m) 5.58-5.68(1H，m) 7.38-7.52(8H，m) 7.68-7.71(4H，m) 8.23-8.26(1H，m) 8.33-8.35(1H，m) 8.82(1H，s) 8.83-8.85(1H，m) 8.87-8.88(1H，m) 8.96(1H，s) 12.17(1H，brs).
实施例172
N-(3-吡啶基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得53mg(98％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2934，1687，1605，1538，1491，1422，1080，786.MS(FAB) 365[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.63-1.74(2H，m)1.94-1.99(2H，m) 2.12-2.16(2H，m) 2.21-2.26(2H，m) 3.80-3.88(1H，m) 5.62-5.69(1H，m) 7.30(1H，dd，J＝4.7和8.2Hz)7.53(1H，dd，J＝4.7和7.7Hz) 8.26-8.30(1H，m) 8.36(1H，dd，J＝1.4和4.7Hz) 8.85-8.91(3H，m) 9.10(1H，s) 12.21(1
H，brs).
实施例173
N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3-甲基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得108mg(92％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3069，2941，2857，1688，1603，1527，1490，1414，1196，1099，702.MS(FAB) 617[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s) 1.70-1.79(4H，m) 1.98-2.09(4H，m) 2.46(3H，s) 3.73-3.80(1H，m) 5.58-5.68(1H，m) 7.27-7.47(7H，m) 7.50(1H，dd，J＝4.5 and 8.1Hz) 7.69-7.72(4H，m) 8.39-8.41(2H，m) 8.83-8.88(2H，m) 8.98(1H，s) 12.21(1H，brs).
实施例174
N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3-甲基吡啶-4-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得52mg(95％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2940，1692，1605，1536，1491，1294，1199，1078，788.MS(FAB) 379[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.56-1.71(2H，m) 1.95-2.05(2H，m) 2.13-2.17(2H，m) 2.23-2.26(2H，m)2.48(3H，s) 3.82-3.90(1H，m) 5.63-5.72(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.1Hz) 8.40-8.43(3H，m) 8.85-8.87(1H，m) 8.89(1H，dd，J＝1.8和8.1Hz) 9.11(1H，s) 12.25(1H，brs).
实施例175
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和5-氨基-3-甲基异噻唑盐酸盐，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得64mg(54％)以上指明的化合物，为浅桔色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，2932，2857，1668，1605，1545，1489，1416，1112，789.MS(FAB) 623[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s) 1.65-1.80(4H，m) 1.98-2.07(4H，m) 2.43(3H，s) 3.68-3.78(1H，m) 5.58-5.65(1H，m) 6.74(1H，s) 7.38-7.48(6H，m) 7.51(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.68-7.71(4H，m) 8.80-8.85(2H，m) 8.95(1H，s) 12.87(1H，brs).
实施例176
N-(3-甲基异噻唑-5-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3-甲基异噻唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得27mg(87％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2940，1672，1605，1549，1489，1416，1080，787.MS(FAB) 385[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-1.72(2H，m)1.88-1.98(2H，m) 2.11-2.17(2H，m) 2.20-2.28(2H，m) 2.45(3H，s) 3.78-3.84(1H，m) 5.62-5.70(1H，m) 6.77(1H，s) 7.54(1H，dd，J＝4.6和8.0Hz) 8.84-8.88(2H，m) 9.09(1H，s) 12.91(1H，brs).
实施例177
N-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和5-氨基-3-甲基异噁唑，分别代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3，5-二氯吡啶，获得115mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，2932，2860，1692，1622，1542，1414，1104，701.MS(FAB) 607[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.09(9H，s)1.67-1.82(4H，m) 1.96-2.08(4H，m) 3.70-3.78(1H，m) 5.56-5.64(1H，m) 6.26(1H，s) 7.38-7.52(7H，m) 7.68-7.71(4H，m) 8.82-8.85(2H，m) 8.90(1H，s) 12.85(1H，brs).
实施例178
N-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3-甲基异噁唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得65mg(93％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3466，2930，1686，1622，1538，1485，1411，1078，794.MS(FAB) 369[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.62-1.73(2H，m) 1.90-2.00(2H，m) 2.12-2.18(2H，m) 2.22-2.28(2H，m)2.31(3H，m) 3.81-3.88(1H，m) 5.62-5.70(1H，m) 6.31(1H，s) 7.54(1H，dd，J＝4.7和7.7Hz) 8.85-8.88(2H，m) 9.03(1H，s) 12.90(1H，brs).
实施例179
N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢(1，8)二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和5-氨基-3，4-二甲基异噁唑，分别代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3，5-二氯吡啶，获得81mg(69％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(净)cm-1：2934，1694，1614，1532，1486，1110，703.MS(FAB) 621[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.69-1.70(4H，m) 1.93-2.08(4H，m) 1.96(3H，s) 2.23(3H，s) 3.70-3.77(1H，m) 5.56-5.65(1H，m) 7.38-7.53(7H，m) 7.68-7.71(4H，m) 8.82-8.84(2H，m) 8.91(1H，s) 12.23(1H，brs).
实施例180
N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得45mg(定量)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2934，1688，1605，1537，1488，1415，1353，1199，1072，785.MS(FAB) 383[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.75(2H，m) 1.90-2.01(2H，m) 1.99(3H，s) 2.10-2.16(2H，m)2.20-2.28(2H，m) 2.24(3H，s) 3.80-3.85(1H，m) 5.62-5.70(1H，m) 7.51-7.55(1H，m) 8.85-8.88(2H，m) 9.05(1H，s) 12.25(1H，brs).
实施例181
N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和5氨基-1，3-二甲基吡唑，分别代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3，5-二氯吡啶，获得24mg(20％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3070，2931，1687，1583，1414，1103，777.MS(FAB) 620[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.56(9H，s) 1.58-1.81(4H，m) 1.96-2.10(4H，m) 2.26(3H，s) 3.70-3.78(1H，m) 3.83(3H，s) 5.57-5.68(1H，m) 6.35(1H，s) 7.39-7.50(7H，m) 7.69-7.71(4H，m) 8.83-8.85(2H，m) 8.95(1H，s) 12.38(1H，brs).
实施例182
N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(1，3-二甲基吡唑-5-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得11mg(92％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2932，1667，1572，1415，1438，1076，787.MS(FAB) 382[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.74(2H，m) 1.92-2.01(2H，m) 2.10-2.18(2H，m) 2.21-2.30(2H，m) 2.27(3H，s)3.81-3.90(1H，m) 3.86(3H，s) 5.62-5.72(1H，m) 6.39(1H，s) 7.54(1H，dd，J＝4.9 and 7.5Hz) 8.84-8.88(2H，m) 9.09(1H，s) 12.40(1H，brs).
实施例183
N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑，分别代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基-3，5-二氯吡啶，获得140mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3073，2925，1668，1602，1562，1489，1413，1079，701.MS(FAB) 634[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.08(9H，s) 1.65-1.80(4H，m) 1.91-2.08(4H，m) 2.17(3H，s) 2.18(3H，s) 3.70-3.85(1H，m) 3.73(3H，s) 5.55-5.65(1H，m) 7.38-7.48(7H，m) 7.67-7.71(4H，m) 8.81-8.85(2H，m) 8.94(1H，s)11.02(1H，brs).
实施例184
N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)-1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例113同样的反应，只是使用N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢(1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(4-吡啶基)-1-[反-4-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得58mg(77％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3388，2942，1672，1603，1526，1485，1411，1302，1200，1082，786.MS(FAB) 396[M+1]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.59-2.04(4H，m) 2.09-2.33(4H，m) 2.21(3H，s) 3.49(3H，s) 3.74(3H，s) 3.76-3.88(1H，m) 5.61-5.70(1H，m) 7.50(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.83-8.88(2H，m) 9.08(1H，s) 11.02(1H，brs).
实施例185
N-(4-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在-78℃下和氩气气氛下，向303mg(1.42mmol)N-(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁基酯在6ml无水四氢呋喃的溶液中，滴加2.7ml甲基锂(1.1M，在己烷中，2.98mmol)并搅拌1.5小时，向其中添加20ml水后回升到室温，随后用30ml二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥后，溶剂被蒸馏出来和残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，获得150mg(46％)非极性端非对映体，为无色晶体和54mg(17％)极性端非对映体，为无色晶体。
非极性端非对映体
1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，s) 1.44(9H，s) 1.45-1.57(4H，m)1.62-1.69(2H，m) 1.76-1.85(2H，m) 3.33-3.46(1H，br) 4.34-4.48(1H，br)
极性端非对映体
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，s) 1.28-1.41(2H，m) 1.44(9H，s)1.47-1.57(2H，m) 1.60-1.68(2H，m) 1.89-1.99(2H，m) 3.50-3.63(1H，br) 4.37-4.51(1H，br)
实施例186
4-氨基-1-甲基-1-环己醇三氟乙酸盐的合成
向70mg(0.31mmol)实施例185中获得的化合物(即，非极性端非对映体)在1ml二氯甲烷中的溶液，添加353μl(4.58mmol)三氟乙酸和在室温下搅拌1小时，之后，溶剂被蒸馏出来。残余物用乙醚洗涤，获得76mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
MS(FAB) 130[M(游离)+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09(3H，s)1.25-1.36(2H，m) 1.51-1.69(6H，m) 2.83-2.96(1H，br) 4.06-4.19(1H，br) 7.62-7.77(2H，br)
实施例187
3-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯的合成
进行与实施例1同样的反应，只是使用实施例186获得的4-氨基-1-甲基-1-环己醇三氟乙酸盐，代替(±)-3-氨基-1-甲氧基羰基吡咯烷，获得2.55g(85％)以上指明的化合物，为浅棕色晶体。
IR(KBr)cm-1：3470，3205，2935，1676，1619，1560，1391，1270.MS(FAB) 367[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.78和0.91(总3H，d，J＝7.1Hz) 1.20-2.62(11H，m) 3.84-4.02(3H，m) 7.22-7.30(1H，m) 7.50-7.59(1H，m) 8.20-8.41(2H，m) 9.58-9.80(0.2H，m)11.03-11.28(0.8H，m)
实施例188
1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
进行与实施例2同样的反应，只是使用实施例187获得的3-[(4-羟基-4-甲基环己基)氨基]-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙基酯，代替(±)3-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基氨基)-2-(2-氯烟酰基)丙烯酸乙酯，获得1.22g(54％)以上指明的化合物，为无色泡沫状物质。
IR(KBr)cm-1：3432，2938，1700，1634，1608，1414，1215.MS(FAB) 331[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(3H，s) 1.42(3H，t，J＝7.1Hz) 1.71-1.81(2H，m) 1.85-1.95(4H，m) 2.15-2.29(2H，m) 4.41(2H，q，J＝7.1Hz) 5.45-5.55(1H，m) 7.40(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.71(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.81(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.81(1H，s)
实施例189
1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯的合成
在0℃和氩气气氛下，向400mg(1.21mmol)实施例188中获得的化合物在6ml无水二氯甲烷的溶液中滴加211μl(1.82mmol)的2，6-二甲基吡啶和334μl(1.45mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐并在室温下搅拌2小时，之后，进一步添加211μl(1.82mmol)2，6-二甲基吡啶和334μl(1.45mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐和搅拌1.5小时。然后，添加15ml水，反应混合物用二氯甲烷(20ml×2)萃取。经无水硫酸钠干燥后，溶剂被蒸馏出来，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，获得160mg(30％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2929，2855，1728，1634，1415，1210，1092.MS(FAB) 445[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.16(6H，s) 1.00(9H，s) 1.34(3H，s) 1.41(3H，t，J＝7.1Hz) 1.57-1.68(2H，m) 1.75-1.94(4H，m) 2.15-2.29(2H，m) 4.39(2H，q，J＝7.1Hz) 5.46-5.53(1H，m)7.39(1H，dd，J＝4.5和7.9Hz) 8.71(1H，dd，J＝1.9和4.5Hz)8.77(1H，s) 8.81(1H，dd，J＝1.9和7.9Hz)
实施例190
1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用实施例189获得的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，获得115mg(95％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：2935，1728，1615，1471.MS(FAB) 417[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.15(6H，s) 1.00(9H，s) 1.35(3H，s) 1.57-1.70(2H，m) 1.80-1.97(4H，m) 2.22-2.38(2H，m) 5.51-5.65(1H，m)7.55(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.82-8.89(2H，m) 9.06(1H，s) 14.4(1H，s)
实施例191
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用实施例190获得的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，获得124mg(88％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：2926，1694，1616，1538，1485，1410.MS(FAB)561[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.14(6H，s) 0.97(9H，s) 1.35(3H，s) 1.57-1.71(2H，m) 1.84-1.96(4H，m) 2.26-2.42(2H，m) 5.45-5.60(1H，m) 7.50(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.55(2H，s) 8.84(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 9.15(1H，s) 12.17(1H，s)
实施例192
N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
在氩气气氛下，向118mg(0.21mmol)实施例191中获得的化合物在2ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，添加1.68ml四丁基氟化铵(1M，在THF中，1.68mmol)和在70℃下搅拌6小时。之后，向其中添加20ml乙酸乙酯，然后，连续用8ml水和5ml饱和盐水洗涤。
然后，经无水硫酸钠干燥，溶剂被蒸馏出来，残余物通过硅胶柱色谱法提纯(己烷/乙酸乙酯＝1/1.5)，获得76mg(81％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3501，3460，2938，1675，1616，1538，1484，1414.MS(FAB) 447[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.35(3H，s) 1.71-1.82(2H，m) 1.86-1.96(4H，m) 2.25-2.39(2H，m) 5.56-5.66(1H，m)7.52(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝2.0 and 4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 9.20(1H，s) 12.23(1H，s)
实施例193
N-(4-吡啶基)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例4同样的反应，只是使用实施例190获得的1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和4-氨基吡啶，分别代替(±)-1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸和2，6-二氯苯胺，获得94mg(79％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3438，2933，1694，1604，1530，1491.MS(FAB)493[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ0.15-0.18(6H，m) 1.01-1.04(9H，m) 1.35-1.37(3H，m) 1.59-1.70(2H，m) 1.79-1.96(4H，m) 2.25-2.40(2H，m) 5.50-5.62(1H，m) 7.48-7.55(1H，m) 7.68-7.74(2H，m) 8.50-8.56(2H，m) 8.82-8.89(2H，m) 9.17-9.19(1H，m) 12.32(1H，brs)
实施例194
N-(4-吡啶基)-1-(4-羟基-4-甲基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺的合成
进行与实施例192同样的反应，只是使用实施例193获得的N-(4-吡啶基)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，代替N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-1-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-甲基环己基]-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-甲酰胺，获得20mg(30％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3286，2935，1687，1604，1570，1531，1490，1417.MS(FAB) 379[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3H，s) 1.71-1.85(2H，m) 1.88-1.96(4H，m) 2.25-2.39(2H，m) 5.56-5.66(1H，m)7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 7.70(2H，d，J＝6.3Hz) 8.53(2H，d，J＝6.3Hz) 8.82-8.92(2H，m) 9.21(1H，s) 12.37(1H，brs)
实施例195
1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1， 8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
进行与实施例3同样的反应，只是使用1-(反-4-羟基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸乙基酯，代替(±)1-(1-甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘4-酮-3-羧酸乙酯，获得300mg(98％)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3464，2924，2861，1712，1616，1472，1419.MS(FAB) 289[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.60-1.74(2H，m) 1.86-2.00(2H，m) 2.09-2.17(2H，m) 2.21-2.28(2H，m) 3.78-3.88(1H，m)5.62-5.73(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.97(1H，s) 14.49(1H，brs)
实施例196
1-(反-4-乙酰氧基环己基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸的合成
在氩气气氛下，向100mg(0.35mmol)实施例195获得的化合物在6ml无水二氯甲烷的溶液中，添加61.7μl(0.87mmol)乙酰基氯在和在45℃下搅拌。搅拌的同时，在1小时的时间间隔内，两次添加61.7μl(0.87mmol)乙酰基氯，然后，在相同的温度下搅拌15小时，随后添加20ml二氯甲烷并用10ml水洗涤。之后，反应混合物经无水硫酸钠干燥，然后，溶剂被蒸馏出来，获得123mg(定量)以上指明的化合物，为无色晶体。
IR(KBr)cm-1：3062，2942，1731，1619，1480，1234.MS(FAB)331[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.65-1.79(2H，m) 1.90-2.07(2H，m) 2.08(3H，s) 2.12-2.21(2H，m) 2.25-2.32(2H，m) 4.76-4.86(1H，m) 5.57-5.69(1H，m) 7.57(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.85(1H，dd，J＝2.0和8.0Hz) 8.90(1H，dd，J＝2.0和4.5Hz) 8.97(1H，s) 14.42(1H，brs)
实施例197
乙酸反-4-[3-{[(3，5-二氯吡啶-4-基)氨基]羰基}-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-1-基]环己基酯的合成
进行与实施例10同样的反应，只是使用1-(反-4-乙酰氧基环己基)-1，4二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸，代替(S)-1-(1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-基)-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-4-酮-3-羧酸获得88mg(54％)以上指明的化合物，为浅黄色晶体。
IR(KBr)cm-1：3435，2949，1732，1694，1615，1489，1414.MS(FAB) 475[M+H]+.1H-NMR(CDCl3)：δ1.66-1.81(2H，m) 1.98-2.11(2H，m) 2.08(3H，s) 2.14-2.21(2H，m) 2.24-2.32(2H，m) 4.79-4.90(1H，m) 5.57-5.69(1H，m) 7.53(1H，dd，J＝4.5和8.0Hz) 8.56(2H，s) 8.85(1H，dd，J＝1.8和4.5Hz) 8.89(1H，dd，J＝1.8 and 8.0Hz) 9.06(1H，s) 12.14(1H，brs)
Claims (24)
1、IV型磷酸二酯酶抑制剂，它包括作为有效组分的具有式(I)的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：
其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，或卤素原子，
X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基，和R7表示氢原子，取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基，
或其药物学上可接受的盐或溶剂化物。
2、根据权利要求1的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中所有R2，R3，和R4是氢原子。
3、根据权利要求1或2的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1是取代或未取代环己基，取代或未取代环戊基，取代或未取代环丁基或取代或未取代环丙基。
4、根据权利要求1或2的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1是含有一个氧或硫原子的取代或未取代5-或6-员杂环烷基。
5、根据权利要求1或2的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1是含有选自氧原子，硫原子和氮原子的至少两个相同或不同杂原子的取代或未取代5-或6-员杂环烷基。
6、根据权利要求1或2的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中的R1是取代或未取代氮杂环丁烷基，取代或未取代吡咯烷基，取代或未取代哌啶基或取代或未取代四氢呋喃基。
7、根据权利要求1-6中任何一项的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中R5或R6任一个是氢原子。
8、根据权利要求1-6中任何一项的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中R5或R6任一个是取代或未取代苯基和另一个是氢原子。
9、根据权利要求1-6中任何一项的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中R5或R6任一个是取代或未取代吡啶基和另一个是氢原子。
10、根据权利要求1-6中任何一项的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中R5或R6任一个是4-吡啶基和另一个是氢原子。
11、根据权利要求1-6中任何一项的包括1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物作为有效组分的IV型磷酸二酯酶抑制剂，其中式(I)中R5或R6任一个是3，5-二氯吡啶-4-基和另一个是氢原子。
12、具有式(I’)的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基，
R2’，R3’，和R4’独立地表示氢原子，或取代或未取代低级烷基，X’表示基团NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基，或其盐或溶剂化物。
13、根据权利要求12的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中所有R2’，R3’，和R4’是氢原子。
14、根据权利要求12或13的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R1是取代或未取代环己基，取代或未取代环戊基，取代或未取代环丁基，或取代或未取代环丙基。
15、根据权利要求12或13的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R1是含有一个氧或硫原子的取代或未取代5-或6-员杂环烷基。
16、根据权利要求12或13的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R1是含有选自氧原子，硫原子和氮原子的至少两个相同或不同杂原子的取代或未取代5-或6-员杂环烷基。
17、根据权利要求12或13的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R1是取代或未取代氮杂环丁烷基，取代或未取代吡咯烷基，取代或未取代哌啶基或取代或未取代四氢呋喃基。
18、根据权利要求12至17中任一项的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R5或R6任一个是氢原子。
19、根据权利要求12-17中任何一项的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R5或R6任一个是取代或未取代苯基和另一个是氢原子。
20、根据权利要求12-17中任何一项的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R5或R6任一个是取代或未取代吡啶基和另一个是氢原子。
21、根据权利要求12-17中任何一项的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R5或R6任一个是4-吡啶基和另一个是氢原子。
22、根据权利要求12-17中任何一项的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物或其盐或溶剂化物，其中式(I’)中R5或R6任一个是3，5-二氯吡啶-4-基和另一个是氢原子。
23、IV型磷酸二酯酶抑制剂，它包括作为有效组分的具有式(I’)的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：
其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基，
R2’，R3’，和R4’独立地表示氢原子，或取代或未取代低级烷基，
X’表示基团NR5R6，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基，或其药物学上可接受的盐或其溶剂化物。
24、用于防止或治疗与细胞因子相关的疾病的药物组合物，它包括作为有效组分的具有式(I)的1-环烷基-1，8-二氮杂萘-4-酮衍生物：
其中R1表示取代或未取代环烷基或取代或未取代杂环烷基，
R2，R3，和R4独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，或卤素原子，
X表示基团NR5R6或基团OR7，其中R5和R6独立地表示氢原子，取代或未取代低级烷基，取代或未取代环烷基，取代或未取代芳基，或取代或未取代杂芳基，和R7表示氢原子，取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基，或其药物学上可接受的盐或其溶剂化物。
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|---|---|---|---|
| JP1700998 | 1998-01-29 | ||
| JP17009/1998 | 1998-01-29 |
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