CN1759116A - 吡啶氧基甲基和苯并异噁唑氮杂二环衍生物 - Google Patents

吡啶氧基甲基和苯并异噁唑氮杂二环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1759116A
CN1759116A CNA2004800066516A CN200480006651A CN1759116A CN 1759116 A CN1759116 A CN 1759116A CN A2004800066516 A CNA2004800066516 A CN A2004800066516A CN 200480006651 A CN200480006651 A CN 200480006651A CN 1759116 A CN1759116 A CN 1759116A
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
isoxazole
octahydro
benzo
pyrido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800066516A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100389115C (zh
Inventor
G·M·布莱特
M·A·布罗德尼
B·沃洛德奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1759116A publication Critical patent/CN1759116A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100389115C publication Critical patent/CN100389115C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

根据式(I)的氨甲基吡啶氧基甲基/苯并异噁唑取代的氮杂二环化合物、包含它们的药物组合物和治疗一种或多种CNS或其他精神障碍的方法，包括同时治疗精神分裂症和抑郁等精神障碍，或者其(R)或(S)对映体、或者其顺式或反式异构体、或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，或者任意上述，其中m是0或1，Z是第(II)项所示的基团，其中R7是氢或(C1－C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1－C3)烷氧基；R9是(C1－C3)烷氧基；X是氧或NR，其中R是氢或(C1－C6)烷基；Y是亚甲基，其中n是0、1或2，或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；R1和R2各自独立地是氢、卤素、(C1－C6)烷基、(C1－C6)烷氧基或(C1－C6)烷氧基(C1－C6)烷基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代。

Description

吡啶氧基甲基和苯并异噁唑氮杂二环衍生物
技术领域
本发明涉及氨甲基吡啶氧基甲基/苯并异噁唑取代的氮杂二环化合物，尤其能够单独用作有效的5-HT1B、5-HT2A和D2受体抑制剂，例如拮抗剂、反激动剂和/或部分激动剂。本发明也涉及所述化合物的制备中间体；包含所述化合物的药物组合物；和所述化合物或其他具有所述有效5-HT1B、5-HT2A和D2受体结合或抑制作用的化合物在治疗某些CNS或其他精神障碍的方法中的用途。
背景技术
中枢神经系统(CNS)精神障碍在医学上可以用各种方式治疗。在这一点上日益重要的是治疗精神病药。但是尽管这类药物具有治疗作用，它们也可以导致所不希望的严重副作用。例如，精神分裂症可以用所谓的典型药物治疗，它们在理论上阻滞脑中某些被认为负责妄想、思维混乱等正性症状的多巴胺(D2)受体。不过，尽管这些药物能够改善一些正性症状，不过它们也能够不利地影响运动系统，导致肌肉问题，例如痉挛、痛性痉挛、震颤和震颤麻痹。由于这些类型的副作用——一般称为锥体束外症状(EPS)——可能严重至足以破坏每日活动，所以已经采用所谓的非典型药物。
非典型抗精神病药减少EPS事件，不仅能够减轻精神分裂症的一些正性症状，而且能够减轻一些负性症状，例如情绪反应迟钝、社会脱离等。尽管相信抗精神病药对脑的化学作用是更有选择性的，由此减少EPS，不过它们也可能具有副作用。尽管这些不是经常象典型药物疗法那样有破坏性，不过它们仍然可能对患者产生后果。例如，非典型药物可以是镇静性的，可以导致增重。
当患者患有严重的CNS精神障碍时，情形进一步复杂化了。例如，精神病、例如精神分裂症可以经常与抑郁、焦虑、强迫观念与行为性精神障碍(OCD)和其他这类疾病共同存在。在这类情况中，治疗经常需要药物组合的给药，例如一种治疗精神分裂症，一种治疗抑郁或其他共存的CNS疾病。因为每种这类药物具有其自身的副作用，联合给药可能引起同种副作用的增加或增强，都是对患者有害的。而且，理论上不同的脑受体或者受体的组合或排列在每一各种CNS精神障碍中多少都有牵连；例如，精神分裂症已被认为涉及D2和5HT-2A受体，而抑郁已与5HT-1B受体有关。Bright的WO 99/52907描述了一类氨甲基苯氧基甲基/苯并异噁唑取代的氮杂二环化合物，可用作血清素1(5-HT1)受体的选择性激动剂和拮抗剂。
迄今已经证实难以发现单一的药物能够治疗患有不同CNS精神障碍的患者，其中有大量不同的受体发挥作用。因此，一直存在对治疗精神病药的需求，它突出地减少副作用，能够有效和独自治疗多种CNS精神障碍，其中适用不同受体的拮抗剂或激动剂。具体而言，发现一种能够同时治疗精神分裂症和抑郁的药物将是可取的，其中涉及D2、5HT-2A和5HT-1B受体。
发明内容
本发明致力于上述需求。一方面，本发明涉及具有下式、本文表示为式I的化合物：
Figure A20048000665100131
或者其(R)或(S)对映体，或者其顺式或反式异构体，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是
Figure A20048000665100141
其中R7是氢或(C1-C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；
X是氧或NR，其中R是氢或(C1-C6)烷基；
Y是亚甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代；
R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或者5至6元杂环基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个任意下列基团取代：(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元杂环基、氨基、卤素或羟基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成：
(i)3至7元可选择性地不饱和的单环；或者
(ii)4至10元可选择性地不饱和的多环，其中所述单环或多环可选择性地具有一个或两个另外选自氮、氧和硫的杂原子，
其中任意所述环(i)或(ii)可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元杂芳基、羟基、氨基、氰基或卤素取代。
在确切的实施方式中，本发明化合物具有下式：
或者其(R)或(S)对映体，或者其顺式或反式异构体，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是
Figure A20048000665100152
其中R7是氢或(C1-C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；
X是氧或NR，其中R是氢或(C1-C6)烷基；
Y是亚甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代；
R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或者5至6元杂环基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个任意下列基团取代：(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元杂环基、氨基、卤素或羟基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成：
(i)3至7元可选择性地不饱和的单环；或者
(ii)4至10元可选择性地不饱和的多环，其中所述单环或多环可选择性地具有一个或两个另外选自氮、氧和硫的杂原子，
其中任意所述环(i)或(ii)可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元杂芳基、羟基、氨基、氰基或卤素取代。
其他方面，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，和治疗一种或多种CNS精神障碍的方法，其中适用D2、5HT-2A和5HT-1B受体的配体，例如拮抗剂、部分激动剂(具有80％或以上拮抗作用)或反激动剂，单独或者其任意组合。本发明也在部分程度上涉及这样一种化合物，它表现约20或以下的D2∶5HT-1B受体结合比，和/或对每一所述D2、5HT-1B和5HT-2A受体表现抑制活性。
本发明化合物对至少两种、优选所有三种D2、5HT-1B和5HT-2A受体具有受体结合活性。抑制水平在这一点上是这样的，本发明化合物对治疗哺乳动物CNS精神障碍是治疗有效的，其中适用针对所有这些受体的活性。这意味着化合物对所有三种受体具有小于或等于20nM的有效Ki。
此外，本发明优选地包含对人D2、人5HT-1B和人5HT-2A受体具有拮抗剂和/或反激动剂的固有功效的任何化合物。固有功效是借助腺苷酸环化酶活性、磷酸肌醇周转率或本领域已知的其他方法加以测量的。没有现有技术化合物对所有三种受体显示拮抗剂或反激动剂活性。更具体地，本发明优选地包含这样的化合物，它们对人D2和人5HT-2A受体具有拮抗剂和/或反激动剂的固有功效，和对人5HT-1B受体具有＞-80％的拮抗剂的固有功效。如上所述，固有功效可以借助腺苷酸环化酶活性或磷酸肌醇周转率加以测量。
本发明优选地包含这样的化合物，它们对5HT-1B具有小于或等于5nM的功能Ki值，以及对人D2和人5HT-2A受体具有小于或等于20nM的功能Ki值。
此外，本发明优选地包含这样的化合物，它们在5HT-1B、D2和5HT-2A拮抗作用或反向激动作用动物模型中能够单一显示体内功效。代表性动物模型包括下列实例，但是不限于这类模型。测试化合物拮抗由5HT-1B激动剂产生的低温反应的能力，作为体内5HT-1B拮抗剂活性的量度。在5HT-1B激动剂之前，将化合物或载体对豚鼠皮下(sc)给药0至60分钟，在激动剂给药后监测四小时的体温。本发明优选地包含对低温具有小于或等于1mg/kg的ID50的化合物。
在另一种动物模型中，测试化合物拮抗DOI(药物相互作用)诱发的头颤搐的能力，作为体内5HT-2A拮抗剂活性的量度。5HT-2A激动剂给药、即DOI引发特有的摇头行为(头颤搐)，这归因于5HT-2A受体的活化。在3.2mg/kg DOI之前，将化合物或载体对已习惯环境的大鼠sc给药30至60分钟，计数30分钟测试期内的头颤搐。本发明优选地包含对5HT-2A头颤搐具有小于或等于10mg/kg的ID50的化合物。
另外，测试化合物拮抗d-苯丙胺诱发的活动过强的能力，作为体内多巴胺D2受体拮抗剂活性的量度。低剂量间接多巴胺激动剂d-苯丙胺的给药产生大鼠水平运动活动的戏剧性增加，这一现象归因于中边缘(mesolimbic)多巴胺系统的活化，因此提供在精神分裂症中有牵连的多巴胺能活性过强的啮齿动物模型。在1.0mg/kg d-苯丙胺SO4之前，将化合物或载体对已习惯环境的大鼠sc给药30-60分钟，在计算机监视的活动室内记录运动活动数据，活动过强反应持续3小时。本发明包括对d-苯丙胺运动活动具有小于或等于10mg/kg sc的ID50的化合物。
本发明的详细说明
在一种实施方式中，本发明涉及这样一种化合物，单独或者其任意组合对一种或多种受体、包括D2、5HT-1B和5HT-2A受体尤其具有结合活性。在优选的实施方式中，化合物对D2和5HT-1B受体具有结合活性(例如基于IC50或Ki)，D2∶5HT-1B之比为约20或以下；在更优选的实践中，这一比例为约10或以下、约5或以下，最优选约1。
除非另有指示，本文所用的术语“抑制活性”和其相关变化意味着化合物非限制地用作本文所示任意受体的拮抗剂、反激动剂和/或部分激动剂(80％拮抗作用或以上)等；例如，化合物对任意上述受体表现结合亲和性，Ki为约1微摩尔或以下，在优选的实践中，Ki为约100纳摩尔(nM)或以下，约50nM或以下，约20nM或以下，最优选约10nM或以下。
在例证性实施方式中，本发明化合物具有上式I，包括其药学上可接受的盐，例如酸加成盐、碱加成盐，和其前体药物和溶剂化物。非限制地，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐的实例有盐酸、对-甲苯磺酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、水杨酸、草酸、氢溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、马来酸、二-对-甲苯甲酰酒石酸和扁桃酸的盐。其他可能的酸加成盐例如有含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
式I化合物可以具有旋光中心(例如在所示7和9a位)，因而可以存在不同的对映构型。本发明包括这类式I化合物的所有对映体、非对映体和其他立体异构体和旋光异构体，以及其外消旋混合物和其他混合物。例如，式I化合物包括(R)与(S)对映体和顺式与反式异构体。本发明进一步包括式I化合物的所有放射性标记形式。优选的放射性标记化合物是这样的，其中放射性标记选自3H、11C、14C、18F、123I和125I。这类放射性标记化合物可用作动物和人类代谢药动学研究和结合测定中的研究和诊断工具。在另一种实施方式中，本发明涉及这样的式I化合物，其中在D2、5HT-1B或5HT-2A结合测定中，所述化合物表现约1微摩尔或以下的固有功效Ki，优选地表现约100纳摩尔(nM)或以下，约50nM或以下，约20nM或以下，最优选约10nM或以下的Ki。测定法在这一点上是本领域已知的或者可根据现有技术修改的。
在优选的实施方式中，Z是
Figure A20048000665100191
其中X是氧；Y是亚甲基；n是0；R1是氢；R2是氢或卤素；R3是氢或(C1-C3)烷基。在另一种优选的实施方式中，R2是氢；R3是氢；R4是a)(C1-C6)烷基；b)(C3-C7)环烷基；或c)5至6元杂环基，任意一个这些基团a)、b)或c)可以是未取代的或者被一个或多个任意下列基团取代：(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元杂环基、氨基、卤素或羟基。更优选地，R4是a)(C1-C4)烷基，它可以是未取代的或者被一个下列基团取代：苯基、环丙基、甲氧基，或者被5至6元杂环基取代，所述杂环基具有至少一个氮或氧原子；b)未取代的(C3-C7)环烷基；或c)5至6元杂环基，它可以是未取代的或者被(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代，所述5至6元杂环基c)具有至少一个氮原子和至多一个选自氮、氧和硫的其他杂原子。进而更优选地，R4是a)未取代的C4烷基、被甲氧基取代的C3烷基、被苯基或环丙基取代的(C1-C2)烷基、被具有氮或氧原子的5元杂环基取代的(C1-C2)烷基、或被具有至少一个氮的6元杂环基取代的(C1-C2)烷基；b)未取代的环丙基；或c)5至6元杂环基，它可以是未取代的或者被甲基或甲氧基取代，所述5至6元杂环基c)具有至少一个氮原子和至多一个选自氮、氧和硫的其他杂原子，所述(C1-C3)烷基是甲基，所述(C1-C3)烷氧基是甲氧基。
在另一种优选的实施方式中，Z是
Figure A20048000665100192
其中X是氧；Y是亚甲基；n是0；R3是(C1-C3)烷基；R4是a)(C1-C4)烷基；或b)(C5-C6)环烷基，这些基团a)或b)之一可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C3)烷氧基或氨基取代。优选地，氨基具有式-NR5R6，其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基。更优选地，R4是a)(C1-C4)烷基，它是未取代的或者被一个或多个甲氧基或氨基取代，其中R5是氢，R6是甲基；或b)未取代的(C5-C6)环烷基。
在另一种优选的实施方式中，Z是
Figure A20048000665100201
其中X是氧；Y是亚甲基；n是0；R1和R2各自是氢或卤素；R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成i)饱和3至7元单环，所述环i)是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或羟基取代。作为替代选择，R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成未取代的5至6元环，它具有另外一个氮、硫或氧原子。作为替代选择，R1是氢；R2是卤素；R4是a)(C1-C5)烷基；b)(C3-C6)环烷基，任意这些基团a)或b)可以是未取代的或者被一个或多个任意下列基团取代：环丙基；卤素；羟基；5至6元杂环基，其中所述5至6元杂环基可以是未取代的或者被一个或多个甲基取代；或苯基，其中所述苯基可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代；或者R4是c)5元杂环基。优选地，R2是氟；R3是氢或甲基。
在另一种实施方式中，Z是
Figure A20048000665100202
其中X是氧；Y是亚甲基；n是0；R1是氢；R2是卤素；R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成i)饱和3至7元单环，该单环可以是未取代的或者被一个或多个苯基、(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；或ii)5至6元环，它可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C3)烷基取代，并且具有另外的氮原子或氧原子。
在式I化合物中，在任意由NR3R4所构成的环中：(a)存在不多于一个环氧原子；(b)没有羟基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基、氨基或烷基氨基部分直接键合于任意环氮原子；(c)没有环碳与另一个环碳以双键键合，没有芳族环系的一部分能够键合于环氧原子或环氮原子。
本发明也涉及药物组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的载体。
除非另有指示，本文所用的下列术语和其相关变化代表性地具有所述含义：
“卤素”和“卤代”等包括氟、氯、溴和碘。
“烷基”包括出现在术语“烷氧基”、“烷氧基烷基”和“芳烷基”中的，包括具有直链或支链部分的饱和一价烃基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“亚甲基”表示二价基团-(CH2)p-，其中p是1(亚甲基)，2(二亚甲基)或3(三亚甲基)。
“环烷基”包括非芳族饱和环状烷基部分，其中烷基是如上所定义的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；和二环烷基与三环烷基，它们是非芳族饱和碳环基团，分别由两个或三个环组成，其中所述环共享至少一个碳原子。出于本发明的目的，并且除非另有指示，二环烷基包括螺环基团和稠合环基团。二环烷基的实例包括但不限于二环[3.1.0]己基、二环[2.2.1]庚-1-基、降冰片基、螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.3]辛基和螺[4.2]庚基。三环烷基的实例有金刚烷基。环烷基也包括被一个或多个氧代部分取代的基团。这类具有氧代部分的基团的实例有氧代环戊基和氧代环丁基。
“芳基”包括从芳族烃上除去一个氢而衍生的有机基团，例如苯基、萘基、茚基、二氢茚基和芴基；和稠合环基团，其中至少一个环是芳族的。
“杂环基”表示含有一个或多个杂原子、优选一至四个杂原子的环状基团，所述杂原子各自选自O、S和N。杂环基也包括被一个或多个氧代部分取代的环系。杂环基的实例有氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代基、硫吗啉代基、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺[4.2]庚基。
“杂芳基”表示含有一个或多个杂原子(O、S或N)、优选一至四个杂原子的芳族基团。含有一个或多个杂原子的多环基团是“杂芳基”，其中该基团的至少一个环是芳族的。本发明的杂芳基也可以包括被一个或多个氧代部分取代的环系。杂芳基的实例有吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、异吲哚基、1-氧代异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
从上列化合物衍生的上述基团可以经由C原子或N原子键合，只要这样是可能的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(经由N键合)或吡咯-3-基(经由C键合)。表示这些基团的术语也涵盖所有可能的互变体。
“氨基”包括式-NR5R6部分，其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基。
“治疗”表示逆转、减轻、抑制其进展或预防该术语所适用的精神障碍或病症或者这类病症或精神障碍的一种或多种症状。依赖于患者的状况，本文所用的该术语也涵盖预防精神障碍，包括预防精神障碍或任意与之有关的症状的发生，以及减少精神障碍的严重性或任意发生之前的症状。本文所用的“治疗”也表示预防精神障碍的复发。本文所用的名词“治疗”是如刚才所定义的动词“治疗”的行为。
例如，本文所用的“治疗精神分裂症或者精神分裂症样或分裂情感性精神障碍”也涵盖治疗所述精神障碍的一种或多种症状(正性、负性和其他有关特征)，例如治疗妄想和/或与之有关的幻觉。精神分裂症和精神分裂症样与分裂情感性精神障碍症状的其他实例包括言语混乱、情感平淡、精神性失语、快感缺乏、不适当的情感、烦躁不安的情绪(例如抑郁、焦虑或愤怒的形式)和认知功能障碍的一些适应症。
“哺乳动物”表示“哺乳类”的任意成员，包括但不限于人、狗和猫。
“调控血清素能神经传递”表示增加或提高或者减少或延迟突触前细胞受激释放血清素和穿过突触刺激或抑制突触后细胞的神经元过程。
“化学品依赖”表示对药物的异常渴望或欲望或者对药物成瘾。这类药物一般被患病个体通过任意多种手段服用，包括口服、肠胃外、鼻或吸入。可用本发明方法治疗的化学品依赖的实例有对酒精、烟碱、可卡因、海洛因、苯巴比妥和苯并二氮杂(例如Valium)的依赖。本文所用的“治疗化学品依赖”表示减少或减轻这类依赖和/或其渴望。
本发明提供治疗需要这类治疗的哺乳动物、包括人一种或多种CNS精神障碍的方法。非限制地，CNS精神障碍在这一点上是这样的，其中适用D2、5HT-1B和5HT-2A受体的配体，单独或任意组合。一方面，该方法包含给以治疗有效量的化合物，它是至少两种下列受体的抑制剂：D2、5HT-1B和5HT-2A。在本发明的另一方面，该方法包含给以治疗有效量的D2/5HT-1B/5HT-2A抑制剂。另一方面，该方法包含给以治疗有效量的D2/5HT-1B抑制剂，具有约20或以下的D2∶5HT-1B抑制活性比，优选的是所述比例为约10或以下，约5或以下，最优选约1。在优选的实践中，依照本发明方法给药治疗的抑制剂具有式I结构。
本发明的CNS精神障碍主题是本领域已知的那些，非限制地包括这些，其中适用D2、5HT-1B和5HT-2A受体的配体，例如拮抗剂、反激动剂和/或部分激动剂等，单独或其任意组合。因而在优选的实践中，本发明能够用单一化合物治疗一种或多种CNS精神障碍；例如，本发明能够治疗精神分裂症，其中普遍适用D2和5HT-2A受体的抑制作用，和抑郁，其中普遍适用5HT-1B受体的抑制作用。
本发明化合物也能够与其他药物联合使用，例如常用于治疗本文所述任意CNS精神障碍的那些。例如，本发明化合物能够与ziprasidone等化合物联合用于治疗精神分裂症，或者与5HT再摄取抑制剂等化合物联合用于治疗抑郁。
为本发明治疗所涵盖的CNS精神障碍非限制地包括：
焦虑或精神病性精神障碍，例如：精神分裂症，例如类偏执狂型、混乱型、紧张型、未分化型或残余型；精神分裂症样精神障碍；分裂情感性精神障碍，例如妄想型或抑郁型；妄想性精神障碍；精神作用物质诱发的精神病性精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；类偏执狂型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。焦虑症的实例包括但不限于恐慌症；广场恐怖；特异性恐怖；社会恐怖；强迫观念与行为性精神障碍；创伤后紧张性精神障碍；急性紧张性精神障碍；和泛化性焦虑症。
运动障碍牵涉：与多巴胺激动剂疗法有关的亨廷顿氏病和运动障碍；帕金森氏病和多动腿综合征。
化学品依赖：例如酒精、苯丙胺、可卡因、阿片、烟碱成瘾。
包含认知缺陷作为其症状的精神障碍：例如一个或多个认知方面的功能低于正常，例如记忆、智力或学习与逻辑能力，特定个体相对于其他同龄个体而言。还有任意特定个体在一个或多个认知方面的功能降低，例如发生与衰老相关的认知减退。能够按照本发明治疗的、包含认知缺陷作为症状的精神障碍的实例有痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；阿尔茨海默氏相关性痴呆；谵妄；健忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍、术后认知减退或书写表达障碍；注意涣散/多动症；和衰老相关性认知减退。
情绪障碍或情绪发作，例如：轻微、中度或严重型重症抑郁发作、躁狂性或混合性情绪发作、轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；治疗耐受性抑郁、SSRI耐受性抑郁、经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症，例如妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性精神障碍。其他CNS精神障碍牵涉治疗耐受性抑郁、SSRI失败、孤独症和术后减退。
本发明治疗的其他精神障碍主题也受到任意或所有D2、5HT-1B和5HT-2A受体抑制作用的影响，包括选自下列的那些：高血压、孤独症、抑郁(例如癌症患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征症状性抑郁、不孕女性的抑郁、小儿抑郁、重症抑郁、单一发作性抑郁、复发性抑郁、儿童物质滥用诱发的抑郁和产后抑郁)、泛化性焦虑症、恐怖(例如广场恐怖、社会恐怖和单纯型恐怖)、创伤后紧张综合征、怯生性人格障碍、早泄、进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯并二氮杂成瘾)、群集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为性精神障碍、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症和衰老相关性认知减退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制剂诱发的震颤麻痹和迟发性运动障碍)、内分泌障碍(例如血促性腺激素过多)、血管痉挛(特别是在脑脉管系统中)、小脑共济失调、胃肠道障碍(牵涉运动性和分泌的改变)、精神分裂症的负性症状、分裂情感性精神障碍、强迫观念与行为性精神障碍、躁狂、经前期综合征、纤维肌痛综合征、紧张性失禁、图雷特氏综合征、拔毛发癖、盗窃癖、男性阳痿、癌症(例如小细胞性肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病有关)。
本发明也涉及治疗哺乳动物、优选人可通过调控血清素能神经传递而治疗的精神障碍或病症的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的本发明化合物，优选包括式I化合物。
本发明治疗的其他精神障碍和病症主题参见Bright的WO99/52907，其公开内容结合在此作为参考。
本发明也涉及尤其治疗上述精神障碍/病症的药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物、优选包括由式I所定义的化合物，和药学上可接受的载体。
优选的式I化合物的实例有具有被定义为(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-顺式的绝对立体化学构型的那些。
式I化合物的具体实施方式的实例是如实施例1-110所述那些。
在另一更具体的实施方式中，本发明涉及如下式I’化合物：
Figure A20048000665100261
为外消旋物，或其(R)与(S)对映体，或其顺式与反式异构体，
其中X是氧或NR，其中R是氢或(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地是如上所定义的；Z是
Figure A20048000665100271
或
其中R7是氢或(C1-C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基。
式I’化合物特别可用于合成式I化合物。具体式I’化合物的实例如下，适用这些化合物的所有对映体和立体异构体：
(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-烟酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇；
(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并(d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7s，9aS)-顺式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；
(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；和
(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯。
下列流程1-5非限制地阐述制备式I化合物的代表性途径。将被领会的是，可以采用其他方法或变化，也涵盖在内。
                          流程1
Figure A20048000665100291
                          流程2
                          流程3
                          流程4
Figure A20048000665100321
                          流程5
Figure A20048000665100331
流程1阐述制备具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-顺式立体化学的式I化合物的方法。具有(7S，9aR)立体化学的化合物也可以利用所述方法的类似方法或其他所述方法加以制备。参照流程1，在Mitsunobu偶联条件下，在三苯膦和式RO2CN＝NCO2R化合物的存在下，其中R是甲基或乙基，将已知的式II化合物(例如Bright WO 99/52907)与式III化合物混合，生成式IV化合物(参见O.Mitsunobu，Synthesis，1(1981))。适合于该反应的溶剂包括四氢呋喃(THF)、其他醚和卤化碳溶剂，THF是优选的。该反应一般在约室温至约65℃的温度下进行约1至约24小时。优选在约50℃下进行约4至18小时。
还原式IV化合物，得到式V化合物。这种还原作用可以这样完成，使用氢化铝锂或其他铝氢化物作为还原剂，在溶剂中，选自二乙醚和其他二烷基醚，优选二乙醚，在约-5℃至约室温的温度下，时间约0.5至约18小时。
然后通过与甲磺酰氯反应，可以将式V化合物转化为式VI化合物，反应条件是在叔胺碱的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一种卤化碳溶剂中，在约-5℃至约室温的温度下，时间约10分钟至约2小时。
所得式VI化合物与式HNR3R4化合物反应，其中R3和R4与它们所连接的氮一起构成如流程1所述的环，得到相应的式VII化合物。通常，后一反应是这样进行的，在THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在两种或多种上述溶剂的混合物中，在约室温至约100℃的温度下，时间从1至约18小时。
流程2阐述制备具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-顺式立体化学的式I化合物的方法。参照流程2，通过与甲磺酰氯反应可以将式II化合物转化为式VIII化合物，反应条件是在叔胺碱的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一种卤化碳溶剂中，在约-5℃至约室温的温度下，时间约10分钟至约2小时。在碱性偶联条件下将式VIII化合物与式III化合物混合，生成式IX化合物。适合的碱包括氢化钠、氢化钾、烷基锂、双-三甲代甲硅烷基氨基钠。适合于该反应的溶剂包括四氢呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，NMP是优选的。该反应一般在约室温至约100℃的温度下进行约1至约24小时。优选地在约70℃与约100℃之间进行。一般而言，反应进行约1至24小时。
还原式IX化合物，得到式X化合物。这种还原作用可以这样完成，使用氢化铝锂作为还原剂，在溶剂中，选自二乙醚和其他二烷基醚，优选二乙醚，在约-5℃至约室温的温度下，时间约0.5至约18小时。
然后通过与甲磺酰氯反应可以将式X化合物转化为式XI化合物，反应条件是在叔胺碱的存在下，例如三乙胺(TEA)，在二氯甲烷或另一种卤化碳溶剂中，在约-5℃至约室温的温度下，时间约10分钟至约2小时。
所得式XI化合物与式HNR3R4化合物反应，其中R3和R4与它们所连接的氮一起构成如流程2所述的环，得到相应的式XII化合物。通常，该反应是这样进行的，在THF、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，或者在两种或多种上述溶剂的混合物中，在约室温至约100℃的温度下，时间从1至约18小时。
流程3阐述制备具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-顺式立体化学的式I化合物的方法。参照流程3，通过使式XIV化合物与适合的碱、例如叔丁醇钾在溶剂中反应，可以将式II化合物转化为式XV化合物，溶剂有四氢呋喃、其他醚或二甲基甲酰胺或卤化碳溶剂。适合的碱包括氢化钠、氢化钾、烷基锂、双-三甲代甲硅烷基氨基钠。该反应一般在约室温至约80℃的温度下进行约1至约24小时。优选在约60℃下进行约1至12小时。式XIV化合物可以这样从式XIII化合物制备，使用式HNR3R4化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起构成如流程3所述的环，和碱，例如碳酸钾，在溶剂中，例如乙腈。适合于该反应的溶剂包括四氢呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和卤化碳溶剂，乙腈是优选的。适合的碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、烷基锂、双-三甲代甲硅烷基氨基钠或锂、LDA。该反应一般在约室温至约80℃的温度下进行约1至约24小时。优选在约60℃下进行约1至12小时。
流程4阐述制备具有(7R，9aS)-反式或(7S，9aS)-顺式立体化学的式I化合物的方法。参照流程4，通过与式XIV化合物和适合的碱在溶剂中反应，可以将式XVI化合物转化为式XVII化合物，溶剂有四氢呋喃、其他醚或二甲基甲酰胺或卤化碳溶剂。适合的碱包括氢化钠、氢化钾、烷基锂、双-三甲代甲硅烷基氨基钠。该反应一般在约室温至约80℃的温度下进行约1至约24小时。优选在约60℃下进行约1至12小时。式XIV化合物可以这样从式XIII化合物制备，使用式HNR3R4化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起构成如流程4所述的环，和碱，例如碳酸钾，在溶剂中，例如乙腈。适合于该反应的溶剂包括四氢呋喃(THF)、其他醚、二甲基甲酰胺和卤化碳溶剂，乙腈是优选的。该反应一般在约室温至约80℃的温度下进行约1至约24小时。优选在约60℃下进行约1至12小时。
然后可以将式XVII化合物去保护，生成相应式XVIII化合物的盐酸加成盐。这可以这样完成，使用无水盐酸(HCl)，在二乙醚、另一种二烷基醚或卤化碳溶剂中，在约室温下。该反应也可以无需溶剂使用三氟乙酸进行，在此情况下生成双-三氟乙酸加成盐。该反应一般进行约2至约18小时。
使来自上述反应的式XVIII化合物与适当的式XIX化合物和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)反应，其中R1和R2是如上关于式I所定义的，可以生成所需的相应式XX化合物。该反应通常在吡啶中、在约50℃至约110℃的温度下进行约1至约48小时。
流程5是制备在7和9a位具有与式XX化合物相同的立体化学、并且其中苯氧基上的氨甲基侧链可以连接在该基团任意位置(即邻、间或对位)的式I化合物的替代方法。参照流程5，使适当的式XVIII化合物的二盐酸盐与下式化合物的顺式、反式或者顺式与反式异构体的混合物：
Figure A20048000665100361
(也就是适当取代的苯基羟肟酰氯)在碱、例如DBU的存在下反应，生成相应的式XXI化合物。适合于该反应的溶剂包括氯代烃，例如氯仿和二氯甲烷。适合的反应温度从约-78℃至约50℃。该反应优选地在约20℃至约40℃的温度下进行约0.5至约24小时。
然后通过与亲核有机强碱(例如正丁基锂)或氢化钠反应，可以将所得式XXI化合物转化为所需的最终式XX产物。该反应通常是这样进行的，在溶剂中，例如甲苯、DMF或THF，在约室温至约110℃的温度下，时间约1至48小时。优选地，溶剂是甲苯与THF的混合物，反应是在约80℃至约100℃的温度下进行的。
除非另有指示，每一上述反应的压力条件不是关键。一般而言，反应将在约一至约三大气压下进行，优选在约环境压力(约一大气压)下。
碱性的式I化合物能够与各种无机和有机酸生成多种不同的盐。尽管这类盐必须在药学上是对动物给药可接受的，不过经常在实践中需要首先从反应混合物中分离式I化合物的药学上不可接受的盐，然后用碱性试剂处理简单地将后者转化回游离碱化合物，随后将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是容易制备的，在水性溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将碱化合物用基本等量的所选择的无机或有机酸处理。小心地蒸发溶剂后，得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是生成无毒性酸加成盐的那些，例如含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和扑酸盐，即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)。
式I化合物可以有利地与一种或多种其他治疗剂协同使用，例如不同的抗抑郁剂，例如三环抗抑郁剂(例如阿米替林、度硫平、多塞平、曲米帕明、布替林、氯米帕明、地昔帕明、米帕明、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林或普罗替林)、单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、苯乙肼或反苯环丙胺)或5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕罗西汀)，和/或抗帕金森剂，例如多巴胺能抗帕金森剂(例如左旋多巴，优选与外周脱羧酶抑制剂，例如苄丝肼或卡比多巴，或者与多巴胺激动剂，例如溴隐亭、lysuride或培高利特组合)。它也可以与乙酰胆碱酯酶，例如多奈佩齐一起使用。应当理解的是，本发明涵盖式I化合物或者其生理学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂组合的用途。
式I化合物及其药学上可接受的盐与5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明、舍曲林、氟西汀或帕罗西汀)、优选舍曲林或者其药学上可接受的盐或多晶型的组合(式I化合物与5-HT再摄取抑制剂的组合在本文中被称为“活性组合”)是有用的精神治疗剂，可以用于治疗或预防这样的精神障碍，它们的治疗或预防受到调控血清素能神经传递的促进，例如高血压、抑郁(例如癌症患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征症状性抑郁、不孕女性的抑郁、小儿抑郁、重症抑郁、单一发作性抑郁、复发性抑郁、儿童物质滥用诱发的抑郁和产后抑郁)、泛化性焦虑症、恐怖(例如广场恐怖、社会恐怖和单纯型恐怖)、创伤后紧张综合征、怯生性人格障碍、早泄、进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)、肥胖、化学品依赖(例如对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯并二氮杂成瘾)、群集性头痛、偏头痛、疼痛、阿尔茨海默氏病、强迫观念与行为性精神障碍、恐慌症、记忆障碍(例如痴呆、健忘症和衰老相关性认知减退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病痴呆、精神抑制剂诱发的震颤麻痹和迟发性运动障碍)、内分泌障碍(例如血促性腺激素过多)、血管痉挛(特别是在脑脉管系统中)、小脑共济失调、胃肠道障碍(牵涉运动性和分泌的改变)、精神分裂症的负性症状、分裂情感性精神障碍、强迫观念与行为性精神障碍、躁狂、经前期综合征、纤维肌痛综合征、紧张性失禁、图雷特氏综合征、拔毛发癖、盗窃癖、男性阳痿、癌症(例如小细胞性肺癌)、慢性阵发性偏头痛和头痛(与血管病有关)。
血清素(5-HT)再摄取抑制剂、优选舍曲林在哺乳动物、包括人类中表现可靠的活性，对抗抑郁；化学品依赖；焦虑症，包括恐慌症、泛化性焦虑症、广场恐怖、单纯型恐怖、社会恐怖和创伤后紧张性精神障碍；强迫观念与行为性精神障碍；怯生性人格障碍；和早泄，其原因在部分程度上是它们能够阻滞突触对血清素的摄取。
舍曲林、即(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺，具有化学式C17H17NC12，它的合成描述在美国专利No.4,536,518中，结合在此作为参考。盐酸舍曲林可用作抗抑郁剂和减食欲剂，也可用于治疗抑郁、化学品依赖、焦虑、强迫观念与行为性精神障碍、恐怖、恐慌症、创伤后紧张性精神障碍和早泄。
活性组合作为抗抑郁剂的活性和相关药理性质可以借助下列方法(1)-(4)加以测定，这些方法描述在Koe，B.et al.，Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，226(3)，686-700(1983)中。具体而言，活性可以这样测定，研究(1)它们影响小鼠逃脱游泳槽的力气的能力(Porsolt小鼠“行为绝望”试验)，(2)它们体内加强5-羟基色胺-诱导的小鼠行为症状的能力，(3)它们体内拮抗大鼠脑中盐酸对-氯苯丙胺的血清素-耗尽活性的能力，和(4)它们体外阻滞突触大鼠脑细胞摄取血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的能力。活性组合体内抵抗利血平的小鼠降温作用的能力可以按照美国专利No.4,029,731所述方法测定。
本发明化合物可以单独或者联合药学上可接受的载体按单一或多次剂量给药。适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。由此制成的药物组合物然后可以容易地以多种剂型给药，例如片剂、粉剂、锭剂、液体制备物、糖浆剂、可注射溶液等。这些药物组合物可选地含有附加成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因而，本发明化合物经过配制，可以供口服、口腔、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、透皮(例如贴剂)或直肠给药，或者适合于吸入或吹入给药的形式。
就口服给药而言，药物组合物可以采取例如片剂或胶囊剂的形式，借助常规手段用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以借助本领域熟知的方法加以包衣。口服给药用液体制备物可以采取例如溶液、糖浆剂或悬液的形式，或者它们可以呈现干燥的产物，使用前用水或其他适合的载体再生。这类液体制备物可以借助常规手段用药学上可接受的添加剂加以制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
就口腔给药而言，组合物可以采取片剂或锭剂的形式，按照常规方式加以配制。
本发明化合物经过配制，可以供肠胃外注射给药，包括利用常规的导管插入技术或输注。注射制剂可以呈现单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，并加入防腐剂。它们可以采取在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。作为替代选择，活性成分可以是粉末形式，使用前用适合的载体，例如无菌无热原的水再生。
另一方面，本发明提供适合作为溶液(例如可注射的或鼻内用的)对人类患者给药的组合物，包含本发明化合物的盐在一种材料中的包埋复合物(inclusion complex)，所述材料例如环糊精。有利地，在优选的实施方式中，当在40％w/v水的环糊精浓度下测量由所述复合物所提供的化合物量时，所述包埋复合物提供至少2.5mgA/ml的化合物。化合物在环糊精中的包埋复合物可以首先通过干燥分离，通常为冷冻干燥。所分离的干燥包埋复合物可以在室温下贮存长达两年以上，根据需要再生为产品溶液。当需要产品溶液时，它可以这样制备，将所分离的包埋复合物溶于水(或其他水性介质)，含量足以生成对患者口服或肠胃外给药所需强度的溶液。如果肠胃外给药是所选择的给药途径，肌内注射是优选的。化合物可以被配制成快速分散剂型(fddf)，它们被设计成在口腔内释放活性成分。经常使用迅速溶解的明胶类基质进行配制。这些剂型是熟知的，可以用于递送多种药物。大多数快速分散剂型采用明胶作为载体或构成剂。通常，使用明胶为剂型提供足以防止在从包装中取出期间破裂的强度，但是一旦置于口中，明胶允许剂型立即溶解。作为替代选择，使用各种淀粉达到相同效果。
本发明化合物也可以被配制在直肠组合物中，例如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质，例如可可脂或其他甘油酯。
就鼻内给药或通过吸入给药而言，本发明化合物适宜以溶液或悬液的形式从受到患者挤压或抽吸的泵式喷雾容器中递送出来，或者作为气雾剂从加压容器或喷雾器中呈递出来，这用到适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供计量释放的阀门加以确定。加压容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬液。用在吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以被配制成含有本发明化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物(其他需要增加的制剂有IM和速溶FDDF)。
本发明活性化合物用于对普通成年人口服、肠胃外或口腔给药治疗上述病症(例如抑郁)的建议剂量是约0.1至约200mg活性成分每单位剂量，每天例如可以分1至4次给药。
用于治疗普通成年人上述病症(例如偏头痛)的气雾剂优选地是这样安排的，以便每一计量剂量或“每揿”气雾剂含有约20mg至约1000mg本发明化合物。气雾剂的总每日剂量将在约100mg至约10mg的范围内。给药可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
关于本发明化合物与5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林联合治疗具备任意上述病症的受治疗者的用途，值得注意的是它们可以单独或者联合药学上可接受的载体以前述途径之一给药，并且这类给药可以按单一和多次剂量进行。更确切地，活性组合可以在多种不同的剂型中给药，也就是说它们可以与各种药学上可接受的惰性载体混合制成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、水悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等形式。这类载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，这类口服药物制剂可以被适当地甜味化和/或矫味，采用各种常用于这类目的的试剂类型。一般而言，式I化合物存在于这类剂型中的浓度水平从约0.5％至约90％不等，以全体组合物的重量计，也就是说含量足以提供所需的单位剂量，5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林存在于这类剂型中的浓度水平从约0.5％至约90％不等，以全体组合物的重量计，也就是说含量足以提供所需的单位剂量。
本发明化合物在对普通成年人口服、肠胃外、直肠或口腔给药治疗上述病症的组合制剂(含有本发明化合物和5-HT再摄取抑制剂的制剂)中的建议每日剂量为约0.01mg至约2000mg、优选约0.1mg至约200mg的式I活性成分每单位剂量，这可以每天按例如1至4次给药。
5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林在对普通成年人口服、肠胃外或口腔给药治疗上述病症的组合制剂中的建议每日剂量为约0.1mg至约2000mg、优选约1mg至约200mg的5-HT再摄取抑制剂每单位剂量，这可以每天按例如1至4次给药。
舍曲林与本发明化合物在对普通成年人口服、肠胃外或口腔给药治疗上述病症的组合制剂中的优选剂量比例为约0.00005至约20000，优选约0.25至约2000。
用于治疗普通成年人上述病症的组合气雾剂优选地是这样安排的，以便每一计量剂量或“每揿”气雾剂含有约0.01mg至约100mg本发明活性化合物，优选约1mg至约10mg这类化合物。给药可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
用于治疗普通成年人上述病症的气雾剂优选地是这样安排的，以便每一计量剂量或“每揿”气雾剂含有约0.01mg至约2000mg 5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林，优选约1mg至约200mg舍曲林。给药可以是每日若干次，例如2、3、4或8次，每次例如给以1、2或3剂。
如上所述，5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林与式I化合物的组合容易适合作为抗抑郁剂的治疗用途。一般而言，这些含有5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林和式I化合物的抗抑郁剂组合物在正常情况下给药的剂量从约0.01mg至约100mg每kg体重每天的5-HT再摄取抑制剂、优选舍曲林，优选约0.1mg至约10mg每kg体重每天的舍曲林，以及约0.001mg至约100mg每kg体重每天的式I化合物，优选约0.01mg至约10mg每kg体重每天的式I化合物，不过将存在必要的变化，这依赖于受治疗者的状况和所选择的特定给药途径。
具体实施方式
下列实施例阐述各种本发明化合物的制备。熔点是未校正的。NMR数据是按百万分之份数报告的，并参照来自样品溶剂(氘代氯仿，另有指示除外)的氘锁信号。比旋度是在室温下利用钠D线测量的(589nm)。商用试剂在使用时无需进一步纯化。THF表示四氢呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色谱法表示柱色谱法，使用47-61目硅胶进行，在氮压(快速色谱)条件下完成。室温或环境温度表示20-25℃。min表示分钟。为了方便和提高收率，所有非水性反应都是在氮气氛下进行的。在减压下浓缩意味着使用旋转蒸发器。实施例仅供例证；它们不被解释为限制本发明的范围、精神和变化。
实施例1
(7R，9aS)-反式-环己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
步骤1
(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲醇
将(八氢-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-5-氟-苯并[d]异噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加热(110℃)，同时搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各250ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份100ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩至无定形固体(4.88g)。完整样品经过快速色谱处理(硅胶，47-61微米筛；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94体积比洗脱)，得到标题化合物(3.46g，43％收率)，为无定形固体。MS m/z 306(M+1).
步骤2
(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酯
将前步标题化合物(3.05g，10.0mmol)、6-甲基-2-羟基吡啶甲酸酯(1.91g，12.5mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.1ml，12.0mmol)和三苯膦(3.14g，12.0mmol)合并在四氢呋喃(35ml)中。将溶液加热(50℃)和搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各100ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份50ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，继而先后用1N氢氧化钠水溶液和10％碳酸氢钠水溶液萃取。分离有机相，干燥(无水硫酸钠)，在真空中除去溶剂，得到粘性固体。样品经过快速色谱处理，得到标题化合物(2.14g，48％收率)，为白色固体。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.18-1.78(m，3H)，1.90-2.15(m，4H)，2.41-2.58(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，3.01-3.08(m，1H)，3.20-3.40(m，1H)，3.74-3.88(m，2H)，3.93(s，3H)，4.17(dd，1H，J＝10.8和7.1Hz)，4.28(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.87-6.92(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝9.3和2.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝9.1和3.8Hz)，7.63-7.69(m，2H)；MS m/z 441.3(M+H)。
步骤3
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇
向充分搅拌的、冰浴冷却的前步标题化合物(440mg，1.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中的部分溶液滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.2ml，1.20mmol)。将反应混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，然后小心地滴加总计1ml 1N氢氧化钠水溶液进行猝灭。在环境温度下搅拌30分钟后，将混合物用无水硫酸钠干燥，然后通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，得到油。样品经过快速色谱处理得到标题化合物，为白色固体(162mg；39％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，4.08-4.23(m，2H)，4.63(s，2H)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，6.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.39(m，3H)，7.53(t，1H，J＝7.4Hz)；MS m/z 413.3(M+H)。
步骤4
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯
在环境温度下，向充分搅拌的前步标题化合物(162mg，0.39mmol)(部分溶解的)与三乙胺(0.11ml，0.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物加入甲磺酰氯(34μl，0.43mmol)。将反应物搅拌12小时，然后用10％碳酸氢钠水溶液猝灭。反应混合物用三份10ml新鲜二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩。油经过快速色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(58mg，30％)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)5.16(s，3H)；MS m/z 491.4(M+H)。
步骤5
通用工艺：将来自前步的甲磺酸酯标题化合物(0.035mmol，17.2mg)与适当的胺(0.15mmol)在乙腈(1ml)中的反应混合物在90℃下在2英钱小瓶中搅拌12小时。冷却后，向每只小瓶加入0.75ml氢氧化钠和2.2ml乙酸乙酯。搅拌后，分离有机层，穿过Na2SO4(6ml SPE柱，2g)。用二氯甲烷重复2次萃取工艺。除去溶剂，将残余物溶于1.0ml DMSO，通过0.45mm Nylon Acrodisc过滤到12×32mm HPLC小瓶中，供纯化。向2英钱小瓶中的胺(0.15mmol)加入甲磺酸酯和0.9ml无水乙腈。在密封的小瓶中摇动反应物，在80℃下加热12小时。
(7R，9aS)-反式-环己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺。
按照上述步骤5将如上制备的标题甲磺酸酯(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯和环己胺混合。利用HPLC制备柱纯化，得到标题化合物：Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)，RT＝6.66min.MS m/z 493.6.
在实施例2-18中，利用实施例1步骤5的通用工艺制备标题化合物，纯化采用HPLC制备柱，均为Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一实施例所示。
实施例2
(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇
原料：2-乙基-氨基醇。RT＝7.60min.MS m/z 483.6
实施例3
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：2，6-二甲基哌啶。RT＝7.76min.MS m/z 507.7
实施例4
(7R，9aS)-反式-1-(1-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-4-苯基哌啶-4-基)乙酮
原料：4-乙酰基-4-苯基哌啶。RT＝7.78min.MS m/z 597.1.
实施例5
(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
原料：1，2-二甲基-丙基胺.RT＝7.89min.MS m/z 481.6.
实施例6
(7R，9aS)-反式-环丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
原料：环丙基胺。RT＝3.87min.MS m/z 451.2.
实施例7
(7R，9aS)-反式-环丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
原料：环丙基甲基-胺。RT＝3.91min.MS m/z 465.3.
实施例8
(7R，9aS)-反式-(4-氯-苄基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
原料：4-氯-苄基胺。RT＝4.11min.MS m/z 535.2.
实施例9
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-胺
原料：2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)乙基胺。RT＝3.77min.MS m/z522.3.
实施例10
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：N-甲基哌嗪。MS m/z 494.3.
实施例11
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：哌啶。RT＝3.88min.MS m/z 479.3.
实施例12
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺
原料：二甲基胺。RT＝3.82min.MS m/z 439.2.
实施例13
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺
原料：四氢呋喃-2-基甲基胺。RT＝3.89min.MS m/z 495.3.
实施例14
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：2，5-二甲基-吡咯烷。RT＝3.92min.MS m/z 493.3.
实施例15
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
原料：2，2，2-三氟-乙基胺。RT＝3.91min.MS m/z 493.2.
实施例16
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺
原料：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺。RT＝3.74min.MS m/z551.3.
实施例17
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}吡咯烷-1-基-胺
原料：1-氨基-吡咯烷。RT＝3.84min.MS m/z 480.3
实施例18
(7R，9aS)-反式-7-(6-氮杂环庚烷基-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：环庚基胺。RT＝3.93min.MS m/z 493.3.
实施例19
步骤1
(7R，9aS)-反式-[(2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
将(八氢-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]异噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加热(110℃)，同时搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各250ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份100ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩至无定形固体(4.88g)。完整样品经过快速色谱处理(硅胶，47-61微米筛；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94体积比洗脱)，得到标题化合物(3.46g，43％收率)，为无定形固体。MS m/z 306(M+1).
步骤2
(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
在环境温度下，向充分搅拌的前步标题化合物(1.49g，5.0mmol)(部分溶解的)与三乙胺(1.4ml，10.0mmol)在二氯甲烷(40ml)中的混合物加入甲磺酰氯(0.86ml，5.5mmol)。将反应物搅拌12小时，然后用10％碳酸氢钠水溶液猝灭。反应混合物用三份10ml新鲜二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩。油经过快速色谱纯化，得到相应的甲磺酸酯。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
向5-甲基-2-羟基烟酸酯(0.92g，17mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液加入0.18g(6.0mmol)氢化钠(60％矿物油)。将反应物加热至100℃达1小时。将如上制备的甲磺酸酯溶于10ml四氢呋喃，加入到反应混合物中。将溶液加热(100℃)并搅拌18小时。浓缩反应物，用乙醚过滤。分离有机相，干燥(无水硫酸钠)，在真空中除去溶剂。样品经过快速色谱处理，得到标题化合物(440mg，21％收率)，为灰白色固体。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17-1.25(m，1H)，1.29-1.39(m，1H)，1.75-1.80(m，1H)，1.85-1.98(m，2H)，2.09-2.15(m，2H)，2.51-2.59(m，1H)，2.80-2.90(m，2H)，3.08(d，1H，J＝8.8Hz)，3.20-3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，3.78(d，1H，J ＝13.3Hz)，4.12(dd，1H，J＝10.4和7.4Hz)，4.27(dd，1H，J＝10.4和5.4Hz)，6.72(dd，1H，J＝9.7和0.8Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.66(d，1H，J ＝7.9Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz)，和8.76-8.78(m，1H).
步骤3
(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
在0℃下，向充分搅拌的冰浴冷却的前步标题化合物(991mg，2.35mmol)在四氢呋喃(30ml)中的部分溶液滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(4.7ml，4.70mmol)。将反应混合物剧烈搅拌1小时，然后小心地滴加(在0℃下)总计1ml 1N氢氧化钠水溶液进行猝灭。在环境温度下搅拌30分钟后，将混合物用无水硫酸钠干燥，然后通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，继之以样品的快速色谱处理，得到标题化合物，为白色固体(447mg；48％收率)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.96(d，1H，J＝12.4Hz)，4.06(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，4.59(d，2H，J ＝5.4Hz)，6.70(d，1H，J ＝8.8Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.42-7.49(m，2H)，7.59(dd，1H，J ＝8.7和2.5Hz)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，8.06(d，1H，J＝2.5Hz)；MS m/z 395.2(M+H).
步骤4
(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯
在环境温度下，向充分搅拌的前步标题化合物(148mg，0.38mmol)(部分溶解的)与三乙胺(0.1ml，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入甲磺酰氯(40μl，0.05mmol)。然后将反应物搅拌1小时，然后用10％碳酸氢钠水溶液猝灭(加入20ml二氯甲烷)。反应混合物用三份10ml新鲜二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为粘性的油。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤5
通用工艺如下：将来自前步的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(0.03mmol，14.2mg)与适当的胺(0.12mmol)在乙腈(1ml)中的反应混合物在90℃下在2英钱小瓶中搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，将残余物溶于1.8ml DMSO，通过0.45mm Nylon Acrodisc过滤到12×32mm HPLC小瓶中，供纯化。
在实施例20-39中，利用实施例19步骤5的通用工艺制备标题化合物，纯化采用HPLC制备柱，均为Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一实施例所示。
实施例20
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-异噁唑-4-基)-胺
原料：3-甲基-4-氨基-异噁唑。RT＝3.92min.MS m/z 474.2.
实施例21
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-噻唑-2-基-胺
原料：2-氨基-噻唑。RT＝4.15min.MS m/z 476.2
实施例22
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-异噁唑-5-基)-胺
原料：3-甲基-5-氨基-异噁唑。RT＝4.16min.MS m/z 474.2
实施例23
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(3-甲基-吡啶-4-基)-胺
原料：3-甲基-4-氨基-吡啶。RT＝3.90min.MS m/z 484.3
实施例24
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
原料：5-甲基-3-氨基-吡唑。RT＝3.85min.MS m/z 473.3
实施例25
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺
原料：5-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝4.18min.MS m/z 484.3
实施例26
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
原料：3-氨基-吡唑。RT＝3.35min.MS m/z 459.2.
实施例27
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
原料：6-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝3.86min.MS m/z 484.3
实施例28
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-2-基-氨基
原料：2-氨基-吡啶。RT＝3.84min.MS m/z 470.2
实施例29
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环丙基甲基-胺
原料：环丙基-乙基胺。RT＝3.86min.MS m/z 447.3
实施例30
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基-吡啶-3-基甲基]-(2-吗啉-4-乙基)-胺
原料：2-(4-吗啉代基)-乙基胺。RT＝3.98min.MS m/z 506.3.
实施例31
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-嘧啶-4-基-胺
原料：4-氨基嘧啶。RT＝3.66min.MS m/z 471.2.
实施例32
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环丙基-胺
原料：环丙基胺。RT＝3.88min.MS m/z 433.2
实施例33
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
原料：6-甲氧基-2-氨基-吡啶。RT＝3.99min.MS m/z 500.3
实施例34
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
原料：1-(2-吡咯烷子基)-乙基胺。RT＝3.89min.MS m/z 490.3.
实施例35
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
原料：1-甲基高哌嗪。RT＝3.88min.MS m/z 490.3.
实施例36
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺
原料：2-(氨甲基)-四氢呋喃。RT＝3.89min.MS m/z 477.2.
实施例37
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(1-苯基-乙基)-胺
原料：1-苯基-乙基-胺。MS m/z 498.1(M+1).
实施例38
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-3-基甲基-胺
原料：3-吡啶基-甲基胺。MS m/z 485.1(M+1).
实施例39
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡啶-3-基-胺
原料：3-吡啶基-甲基胺：HPLC制备柱。MS m/z 471.1(M+1).
实施例40
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-噻唑-2-基-胺
步骤1
(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并-[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇
将(八氢-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]异噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加热(110℃)，同时搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各250ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份100ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩至无定形固体(4.88g)。完整样品经过快速色谱处理(硅胶，47-61微米筛；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94体积比洗脱)，得到标题化合物(3.46g，43％收率)，为无定形固体。MS m/z 306(M+1).
步骤2
(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯
将前步标题化合物(4.07g，14.18mmol)、6-甲基-2-羟基吡啶甲酸酯(3.25g，21.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(2.7ml，17.0mmol)和三苯膦(4.46g，17.0mmol)溶于四氢呋喃(50ml)。将溶液加热(50℃)，搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各100ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份50ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，继而先后用1N氢氧化钠水溶液和10％碳酸氢钠水溶液萃取。分离有机相，干燥(无水硫酸钠)，在真空中除去溶剂。样品经过快速色谱处理，得到标题化合物(3.39g，56％收率)，为白色固体。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.21-1.29(m，1H)，1.40-1.79(m，2H)，1.95-1.99(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.80-3.02(m，2H)，3.20-3.45(m，1H)，3.87(d，1H，J＝12.5Hz)，3.92(s，3H)，3.97(d，1H，J＝11.7Hz)，4.16-4.29(m，1H)，4.20-4.31(m，1H)，6.89(dd，1H，J＝7.1和2.5Hz)，7.17-7.21(m，1H)，7.40-7.52(m，2H)，7.61-7.68(m，3H)；C13 NMR 52.9，60.9，110.8，115.5，119.2，121.9，122.9，130.1，139.4，145.5，164.3.
步骤3
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇
向充分搅拌的冰浴冷却的前步标题化合物(2.76g，6.54mmol)在四氢呋喃(30ml)中的部分溶液滴加1.0M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(7.0ml，7.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后小心地滴加(在0℃下)总计1ml的1N氢氧化钠水溶液进行猝灭。在环境温度下搅拌30分钟后，将混合物用无水硫酸钠干燥，然后通过硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，得到油。样品经过快速色谱处理，得到标题化合物，为白色固体(2.05g；50％收率)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15-1.25(m，1H)，1.40-1.60(m，1H)，1.80-2.05(m，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.93-3.05(m，2H)，3.13-3.15(m，1H)，3.39-3.42(m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.98(d，1H，J＝12.1Hz)，4.06-4.11(m，1H)，4.20-4.24(m，1H)，4.62(d，2H，J＝5.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.9Hz)，6.76(d，1H，J ＝7.0Hz)，7.17-7.23(m，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)；C13NMR 26.6，58.5，60.6，64.1，109.5，110.8，113.1，122.1，122.7，129.9，139.6，164.2.
步骤4
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯
在环境温度下，向充分搅拌的前步标题化合物(2.05g，5.2mmol)(部分溶解的)与三乙胺(1.09ml，7.90mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物加入甲磺酰氯(0.45ml，5.7mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后用10％碳酸氢钠水溶液(加入20ml二氯甲烷)猝灭。反应混合物用三份10ml新鲜二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩，得到标题化合物，为粘性的油(2.21g，90％)。产物无需进一步纯化即可用于下一步。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)5.15ppm.
步骤5
通用工艺：在2英钱小瓶中，将来自前步的甲磺酸酯标题化合物(0.03mmol，14.2mg)与适当的胺(0.12mmol)在乙腈(1ml)中的反应混合物在90℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，将残余物溶于1.8mlDMSO，通过0.45mm Nylon Acrodisc过滤到12×32mm HPLC小瓶中，供纯化。
在实施例41-52中，利用实施例40步骤5的通用工艺制备标题化合物，纯化均为Waters Symmetry(C18，5μm，30×150mm，流速20mL/min，0.1％TFA/CH3CN)。原料如每一实施例所示。
实施例41
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-噻唑-2-基-胺
原料：2-氨基-噻唑和来自步骤4的甲磺酸酯。RT＝8.50min.MSm/z 476.2
实施例42
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(3-甲基-吡啶-4-基)-胺。
原料：4-氨基-吡啶。RT＝8.58min.MS m/z 484.3
实施例43
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-胺
原料：5-甲基-2-氨基-吡唑。RT＝8.56min.MS m/z 473.3.
实施例44
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺
原料：5-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝8.66min.MS m/z 484.3
实施例45
(7R，9aS)-反式-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(1H-吡唑-3-基)-胺
原料：3-氨基-吡唑。RT＝8.60min.MS m/z 459.2.
实施例46
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺
原料：6-甲基-2-氨基-吡啶。RT＝8.75min.MS m/z 484.3.
实施例47
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-吡啶-2-基-胺
原料：2-氨基-吡啶。RT＝8.50min.MS m/z 470.2.
实施例48
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-环丙基甲基-胺
原料：氨甲基-环丙烷。RT＝8.65min.MS m/z 447.3
实施例49
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
原料：2-(4-吗啉代基)乙基胺。RT＝8.17min.MS m/z 506.3.
实施例50
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-嘧啶-4-基-胺。
原料：4-氨基-吡嗪。RT＝8.40min.MS m/z 471.2.
实施例51
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-胺
原料：6-甲氧基-3-氨基-吡啶。RT＝8.88min.MS m/z 500.3.
实施例52
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺
原料：2-吡咯烷子基-乙基胺。RT＝8.16min.MS m/z 490.3
实施例53
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺
步骤1
将(八氢-喹唑啉-3-基)-甲醇(5.42g，26.2mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(12.9ml，85mmol)和3-氯-苯并[d]异噁唑(5.54g，32.3mmol)溶于吡啶(16ml)，然后加热(110℃)，同时搅拌18小时。加入10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷(各250ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份100ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩至无定形固体(4.88g)。完整样品经过快速色谱处理(硅胶，47-61微米筛；用甲醇/二氯甲烷＝6∶94体积比洗脱)，得到(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(3.46g，43％收率)，为无定形固体。MS m/z 306(M+1).
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.28g，1.7mmol)的3ml无水乙腈溶液加入0.36ml(3.46mmol)二乙胺，继之以240mg(1.73mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到290mg(85％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二乙基胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.01-1.15(m，6H)，2.35-2.50(m，4H)，3.45-3.65(m，2H)，7.30(d，1H，J＝8.3Hz)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 199.2(M+H).
向(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(336mg，1.17mmol)加入6ml四氢呋喃，继之以1.46ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下搅拌30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二乙基胺(290mg，1.46mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物98mg(22％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)11.8，27.2，29.2，36.3，46.6，48.5，53.9，54.2，54.4，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.7，129.7，140.0，146.9，161.3，163.3，164.2.MS m/z 405.4(M+1).
实施例54
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.2mmol)的10ml无水乙腈溶液加入1.03ml(12.4mmol)(S)-3-羟基-吡咯烷，继之以858mg(6.2mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用20ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到900mg(68％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(193mg，0.67mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.66ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(140mg，0.66mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物52mg(17％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，35.1，48.4，52.4，53.9，54.4，56.9，59.0，60.3，62.8，68.9，71.3，110.7，111.0，116.3，122.3，122.5，126.9，129.7，139.9，146.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
实施例55
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-3-醇
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.3mmol)的10ml无水乙腈溶液加入1.05ml(12.6mmol)(R)-3-羟基-吡咯烷，继之以858mg(6.2mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用20ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到1.03g(77％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(189mg，0.66mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.65ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(138mg，0.65mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物40mg(13％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，35.1，48.4，52.4，53.9，54.4，56.9，59.0，60.3，62.8，68.9，71.3，110.7，111.0，116.3，122.3，122.5，126.9，129.7，139.9，146.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
实施例56
(7S，9aS)-顺式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.34g，2.1mmol)的4ml无水乙腈溶液加入389mg(4.14mmol)盐酸氮杂环丁烷，继之以572mg(4.14mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(255mg，0.88mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以1.10ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷(200mg，1.10mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物157mg(41％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)17.7，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.4，55.1，56.7，60.6，60.7，66.9，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.4，129.6，139.5，146.7，161.3，163.7，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
实施例57
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(384mg，2.37mmol)的4ml无水乙腈溶液加入0.51ml(4.74mmol)1-甲基-2-甲氧基乙基胺，继之以328mg(2.37mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到395mg(78％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。诊断性
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.59(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(s，3H)，3.49(t，2H，J＝5.6hz)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27 9d，1H，J＝1.6Hz)；MS 215.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(344mg，1.20mmol)加入8ml四氢呋喃，继之以1.5ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(325mg，1.50mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物308mg(55％收率)。诊断性
                                                                            C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.3，39.2，42.6，48.5，53.9，54.4，56.2，58.9，59.0，59.1，59.3，60.4，68.9，70.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，126.8，129.7，140.2，147.2，161.3，163.5，164.2.MS m/z 466.5(M+1).
实施例58
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环戊基-甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(318mg，1.96mmol)的4ml无水乙腈溶液加入395mg(3.92mmol)N-甲基环戊基胺，继之以270mg(1.96mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到340mg(77％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环戊基-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.90(m，4H)，2.15(s，3H)，2.78-2.89(m，1H)，3.56(s，2H)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS225.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(350mg，1.21mmol)加入8ml四氢呋喃，继之以1.52ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环戊基-甲基-胺(340mg，1.52mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物27lmg(47％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)24.5，27.2，29.2，30.6，36.6，39.9，48.5，53.9，54.4，57.3，59.0，60.4，66.6，66.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.3，129.7，140.2，147.1，161.2，153.3，164.1.MS m/z 476.5(M+1).
实施例59
(7R，9aS)-反式-N-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-N，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(586mg，3.62mmol)的8ml无水乙腈溶液加入756mg(7.24mmol)N，N’-二甲基乙二胺，继之以500mg(3.62mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热1小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到400mg(52％收率)N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.18(s，3H)，2.31(brs，1H)，2.48(s，3H)，2.61(t，2H，J＝6.1Hz)，2.76(t，2H，J＝6.1Hz)，3.47(s，2H)，7.28(d，1H，J＝7.9和2.5Hz)，8.31(d，1H，J＝1.6Hz)；MS 214.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(273mg，0.95mmol)加入6ml四氢呋喃，继之以1.19ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入N-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-N，N’-二甲基-乙烷-1，2-二胺(253mg，1.19mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物25mg(5％收率)。诊断性C13NMR(100MHz，CDCl3)2.8，27.1，29.2，31.8，35.3，36.3，41.7，48.2，48.5，53.9，54.4，54.9，59.0，59.4，60.4，68.9，110.7，111.1，116.4，122.3，122.4，126.8，129.7，140.1，147.0，161.3，163.5，164.1.MS m/z 465.5(M+1).
实施例60
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(352mg，2.17mmol)的4ml无水乙腈溶液加入0.4ml(4.34mmol)2-甲基-氮丙啶，继之以300mg(2.17mmol)碳酸钾。将反应物在60℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到66mg(17％收率)2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.4Hz)，1.34(d，1H，J＝6.6Hz)，1.47-1.55(m，2H)，3.35(abq，2H，J＝5.8Hz)，7.25(d，1H，J＝6.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝1.7Hz)；MS 183.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(83mg，0.29mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.36ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶(66mg，0.36mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物20mg(16％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)18.5，27.1，29.1，35.0，35.2，36.3，48.4，53.9，54.4，59.0，60.4，61.6，68.8，110.7，111.0，116.3，122.3，122.4，127.9，139.0，146.0，161.2，163.3，164.1.MS m/z 434.4(M+1).
实施例61
(7R，9aS)-反式-7-(5-氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(419mg，2.59mmol)的5ml无水乙腈溶液加入512mg(5.18mmol)氮杂环庚烷，继之以358mg(2.59mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到340mg(59％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环庚烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.70(m，8H)，2.50-2.65(m，4H)，3.65(s，2H)，7.28(d，1H，J＝8.3Hz)，7.65-7.70(m，1H)，8.30(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 225.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(284mg，0.99mmol)加入6ml四氢呋喃，继之以1.24ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环庚烷(278mg，1.24mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物37mg(8％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，27.2，28.1，29.2，36.3，48.5，53.9，54.4，55.5，59.0，59.4，60.3，68.9，110.6，110.9，116.3，122.4，122.5，127.8，129.7，139.9，146.8，161.3，163.3，164.2.MS m/z 476.5(M+1).
实施例62
(7R，9aS)-反式-2-苯并[b]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(369mg，2.28mmol)的5ml无水乙腈溶液加入521mg(4.52mmol)(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷酮，继之以314mg(2.28mmol)碳酸钾。将反应物在55℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到450mg(82％收率)2-氯-5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.35(s，2h)，7.28(d，1H＜J＝7.9Hz)，7.40-7.50(m，1H)，8.31(d，1H，J＝2.1Hz)；MS241.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(287mg，1.00mmol)加入6ml四氢呋喃，继之以1.25ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶(300mg，1.25mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物177mg(36％收率)。诊断性
                                                                            C13 NMR(100MHz，CDCl3)22.8，27.1，28.5，29.2，36.3，48.5，53.9，54.4，56.1，59.0，59.3，60.3，62.9，68.8，76.6，110.6，110.8，116.3，122.3，122.4，129.7，140.2，146.9，161.2，163.3，164.2.MS m/z492.5(M+1).
实施例63
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(537mg，3.31mmol)的7ml无水乙腈溶液加入0.7ml(6.62mmol)叔丁胺，继之以457mg(3.31mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热12小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到387mg(59％收率)叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16(s，9H)，1.60-1.80(brs，1HO，3.72(s，2H)，7.26(d，1H，J＝8.3Hz)，7.71(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.33(d，1H，J＝2.0Hz)；MS 199.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(222mg，0.77mmol)加入4ml四氢呋喃，继之以0.96ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(190mg，0.96mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物150mg(43％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，29.3，36.3，44.1，48.5，51.1，53.9，54.4，59.0，60.3，68.8，110.6，110.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.5，146.3，161.2，163.3，164.2.MS m/z 450.5(M+1).
实施例64
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(570mg，3.52mmol)的7ml无水乙腈溶液加入608mg(7.04mmol)N-甲基-叔丁基胺，继之以486mg(3.52mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热12小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到420mg(56％收率)N-甲基-叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.14(s，9H)，2.06(s，3H)，3.48(s，2H)，7.26(d，1H，J＝6.2Hz)，7.68(d，1h，J＝6.6Hz)，8.28(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 213.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(226mg，0.79mmol)加入4ml四氢呋喃，继之以0.98ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入N-甲基-叔丁基-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-胺(206mg，0.98mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物111mg(30％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)26.4，27.1，29.2，34.5，36.3，48.5，52.0，53.9，54.4，59.0，60.4，68.8，110.7，110.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.8，146.6，161.2，163.2，164.1.MS m/z 464.5(M+1).
实施例65
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的4ml无水乙腈溶液加入0.42ml(6.17mmol)噻唑烷，继之以852mg(6.17mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到275mg(42％收率)2-氯-5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)29.8，53.6，57.7，60.3，112.4，124.4，133.3，139.6，150.1；MS 215.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(134mg，0.47mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.58ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-噻唑烷-3-基甲基-吡啶(124mg，0.58mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物184mg(84％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，29.7，36.2，48.4，53.6，53.9，54.4，57.5，58.9，60.1，60.3，68.9，110.6，111.2，116.3，122.3，122.4，126.9，129.7，139.9，147.0，161.2，163.6，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
实施例66
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的4ml无水乙腈溶液加入420ml(6.17mmol)咪唑，继之以852mg(6.17mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到410mg(69％收率)2-氯-5-咪唑-1-基甲基-吡啶。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)47.7，119.2，124.9，130.6，131.1，137.5，137.8，148.6，151.8；MS 194.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(237mg，0.83mmol)加入4ml四氢呋喃，继之以1.03ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-咪唑-1-基甲基-吡啶(200mg，1.03mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物229mg(62％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.0，36.2，48.0，48.4，53.8，54.3，58.9，60.3，69.1，110.7，111.8，116.3，119.0，122.3，122.5，124.6，129.7，130.3，137.3，138.3，146.1，161.2，164.1，164.1.MS m/z 445.5(M+1).
实施例67
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环己基-甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(500mg，3.08mmol)的8ml无水乙腈溶液加入384mg(3.39mmol)N-甲基环己基胺，继之以468mg(3.39mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到700mg(95％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环己基-甲基-胺。C13 NMR 26.1，26.6，28.9，37.7，54.5，62.8，124.1，135.1，139.5，149.9；MS 239.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(263mg，0.92mmol)加入4ml四氢呋喃，继之以1.15ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环己基-甲基-胺(274mg，1.15mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物203mg(45％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)26.1，26.5，27.1，28.7，29.2，36.3，37.5，48.5，53.9，54.4，54.6，59.0，60.4，62.5，68.8，110.7，111.0，116.3，122.3，122.4，129.7，139.9，146.7，161.3，163.3，164.1.MS m/z 490.6(M+1).
实施例68
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(509mg，3.14mmol)的7ml无水乙腈溶液加入3.14ml(6.28mmol)2M二甲胺的THF溶液，继之以434mg(3.14mmol)碳酸钾。将反应物在55℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(430mg，1.50mmol)加入10ml四氢呋喃，继之以1.87ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(320mg，1.87mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物270mg(43％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.3，45.2，48.5，53.9，54.4，59.0，60.3，60.9，68.9，110.7，111.0，116.4，122.3，122.5，126.8，128.7，140.1，147.2，161.3，163.5，164.2.MS m/z 422.4(M+1).
实施例69
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.17mmol)的11ml无水乙腈溶液加入1.06ml(12.3mmol)甲乙胺，继之以850mg(6.17mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热5小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(460mg，1.60mmol)加入10ml四氢呋喃，继之以2.0ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺(370mg，2.00mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物400mg(57％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.5，27.2，29.2，36.3，41.5，48.5，51.1，53.9，54.4，58.6，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，127.0，129.7，140.1，147.1，161.3，163.4，164.2.MS m/z 436.5(M+1).
实施例70
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g，6.17mmol)的11ml无水乙腈溶液加入1.30ml(12.3mmol)2-氨基-1-甲氧基丙烷，继之以850mg(6.17mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热5小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到640mg(48％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)17.2，48.0，52.3，59.1，77.2，124.1，135.3，138.9，149.5，150.1.MS(217.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(279mg，0.98mmol)加入7ml四氢呋喃，继之以1.22ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺(263mg，1.22mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物210mg(46％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)17.1，27.2，29.2，36.3，48.1，48.5，52.0，53.9，54.4，59.0，59.1，60.4，68.9，110.7，111.1，116.4，122.4，122.5，128.5，129.7，139.4，146.5，161.3，163.4，164.2.MS m/z 466.5(M+1).
实施例71
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(498mg，3.07mmol)的6ml无水乙腈溶液加入0.63ml(6.14mmol)2-甲基-吡咯烷酮，继之以424mg(3.07mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到500mg(78％收率)2-氯-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.8Hz)，1.41-1.78(m，3h)，1.91-2.13(m，2H)，2.41-2.459m，1H)，2.86(t，1H，J＝6.0Hz)，3.16(d，1H，J＝13.3Hz)，3.96(d，1H，J＝13.3Hz)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝7.1Hz)，8.29(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 211.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(177mg，0.62mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.77ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶(162mg，0.77mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物235mg(82％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)19.3，21.6，27.1，29.2，32.9，36.3，48.5，53.9，53.9，54.4，54.9，59.0，59.6，60.3，68.8，110.7，110.8，116.3，122.3，122.4，127.6，129.7，140.1，146.8，161.3，163.2，164.1.MS m/z 462.4(M+1).
实施例72
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
步骤1
将(八氢-喹唑啉-3-基)-甲醇(18.8g，90.7mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(43.4ml，290.2mmol)和3-氯-苯并[d]异噁唑(13.9g，90.7mmol)溶于吡啶(60ml)，然后加热(95℃)，同时搅拌18小时。加入水(300ml)和二氯甲烷(250ml)，将混合物剧烈搅拌。水相然后用三份100ml新鲜二氯甲烷反萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩至无定形固体。反应混合物经过快速色谱处理，得到(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(7.08g，27％收率)，为白色固体。诊断性C13NMR(100MHz，CDCl3)26.5，27.1，34.5，48.5，53.9，54.4，58.4，60.3，67.8，110.7，116.3，122.3，122.5，129.7，161.2，164.1；MS m/z 288.4(M+1).
向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(578mg，3.57mmol)的7ml无水乙腈溶液加入0.71ml(7.14mmol)哌啶，继之以493mg(3.57mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热20小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到581mg(77％收率)2-氯-5-哌啶-1-基甲基-吡啶。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.65(m，6H)，2.20-2.39(s，4H)，3.47(s，2H)，7.28(d，1H，J＝7.9Hz)，8.60-8.69(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 211.3(M+H).
向如上所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(170mg，0.59mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.74ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-哌啶-1-基甲基-吡啶(155mg，0.74mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物176mg(65％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)24.5，25.0，25.3，26.1，33.5，48.4，53.9，54.4，56.7，60.5，60.6，66.9，110.6，110.7，116.4，122.4，122.5，126.5，129.7，140.1，147.3，161.3，163.6，164.1.MS m/z 462.5(M+1).
实施例73
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用2-氯-5-(氯甲基)吡啶。反应得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(155mg，0.54mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.68ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(115mg，0.68mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物151mg(66％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.5，45.2，48.5，53.9，54.4，56.7，60.6，60.9，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，126.6，129.6，140.0，147.3，161.3，163.8，164.1.MS m/z 422.5(M+1).
实施例74
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用。反应得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(146mg，0.51mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.64ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基乙基胺(118mg，0.64mmol)。将溶液加热至回流达4小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物112mg(50％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.5，25.0，25.3，33.5，41.5，48.5，51.1，53.9，54.4，56.7，58.6，60.6，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.9，129.6，140.0，147.2，161.3，163.7，164.1.MS m/z 436.5(M+1).
实施例75
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环戊基-甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用N-甲基环戊基胺。反应得到340mg(77％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环戊基-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.90(m，4H)，2.15(s，3H)，2.78-2.89(m，1H)，3.56(s，2H)，7.29(d，1H，J＝8.3Hz)，7.70-7.80(m，1H)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz)；MS 225.3(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(147mg，0.51mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.64ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环戊基-甲基-胺(143mg，0.64mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物150mg(62％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)24.5，25.0，25.3，30.6，33.5，39.9，48.4，53.8，54.4，56.7，57.3，60.6，66.6，67.0，110.6，110.8，116.4，122.4，122.5，127.1，129.6，140.1，147.2，161.2，163.5，164.1.MS m/z 476.5(M+1)
实施例76
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用1-甲基-2-甲氧基乙基胺。反应得到395mg(78％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。诊断性
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.59(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(s，3H)，3.49(t，2H，J＝5.6hz)，7.26(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.279d，1H，J＝1.6Hz)；MS 215.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(152mg，0.53mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.66ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(141mg，0.66mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物20mg(5％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.5，42.5，48.4，53.8，54.4，56.2，56.7，59.0，59.3，60.6，67.0，70.8，110.6，110.9，116.4，129.6，140.1，147.3，161.3，163.8，164.1.MS m/z 466.5(M+1)
实施例77
(7S，9aS)-顺式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用盐酸氮杂环丁烷。反应得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(151mg，0.53mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.66ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷(120mg，0.66mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物162mg(71％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)17.7，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.4，55.1，56.7，60.6，60.7，66.9，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，126.4，129.6，139.5，146.7，161.3，163.7，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
实施例78
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用2-甲基-氮丙啶。反应得到66mg(17％收率)2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.15(d，3H，J＝5.4Hz)，1.34(d，1H，J＝6.6Hz)，1.47-1.55(m，2H)，3.35(abq，2H，J＝5.8Hz)，7.25(d，1H，J＝6.3Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.27(d，1H，J＝1.7Hz)；MS 183.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(179mg，0.62mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.78ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入2-氯-5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶(142mg，0.78mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物96mg(36％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)18.5，25.0，25.3，33.5，35.0，35.2，48.4，53.8，54.4，56.7，60.6，61.7，67.0，110.6，110.9，116.4，1222.4，122.5，127.7，129.6，139.0，146.1，161.2，163.6，164.1.MS m/z 434.5(M+1).
实施例79
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
步骤1
向2-氯-6-(溴甲基)吡啶(490mg，2.37mmol)的5ml无水乙腈溶液加入0.51ml(4.74mmol)2-甲氧基-N-甲基乙基胺和328mg(2.37mmol)碳酸钾。将反应物在80℃下加热2小时。冷却后，将反应混合物用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取三次，经硫酸钠干燥。浓缩溶剂，得到油，经过硅胶色谱纯化，得到478mg(94％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3h)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz)，3.34(s，3H)，3.52(t，2H，J＝5.8Hz)，3.71(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.64(m，1H)；MS 215.2(M+H).
步骤2
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(171mg，0.60mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.74ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(158mg，0.74mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物194mg(70％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，36.4，43.2，48.5，53.9，54.4，56.6，59.0，60.3，63.7，68.6，70.9，108.8，110.6，115.9，116.3，122.3，122.4，129.7，139.0，156.8，161.2，163.4，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
实施例80
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-吡咯烷-3-醇
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用3-羟基-吡咯烷。反应得到584mg(90％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(194mg，0.68mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.85ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(180mg，0.85mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物38mg(11％收率)。MS m/z 464.5(M+1).
实施例81
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用二甲胺。反应得到356mg(81％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.30(s，6H)，3.58(s，2H)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝11.9Hz)，和7.61-7.65(m，1H)；MS 171.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(207mg，0.72mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.90ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺(153mg，0.90mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物258mg(85％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.3，36.4，45.8，48.5，53.9，54.4，59.0，60.4，65.6，68.7，108.9，110.6，115.8，116.3，12.3，122.4，129.7，139.0，156.7，161.3，163.5，164.1.MS m/z 422.4(M+1).
实施例82
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-环己基-甲基-胺
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用N-甲基-环己基胺。反应得到598mg(99％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-环己基-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06-1.32(m，6H)，1.60-1.89(m，4H)，2.26(s，3H)，2.42-2.47(m，1H)，3.71(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.63(m，1H)；MS239.3(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(122mg，0.43mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.53ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-环己基-甲基-胺(126mg，0.53mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物72mg(34％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)26.2，26.5，27.2，29.0，29.2，36.4，38.5，48.5，53.9，54.4，59.0，59.4，60.4，62.9，68.7，108.5，110.7，115.4，116.3，122.3，122.4，129.7，139.1，161.3，163.4，164.1.MS m/z 490.5(M+1).
实施例83
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-环己基-甲基-胺
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用N-甲基-环己基胺。反应得到598mg(99％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-环己基-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06-1.32(m，6H)，1.60-1.89(m，4H)，2.26(s，3H)，2.42-2.47(m，1H)，3.71(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.59-7.63(m，1H)；MS239.3(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(122mg，0.43mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.53ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-环己基-甲基-胺(126mg，0.53mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物80mg(38％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)14.3，22.8，25.0，25.3，26.1，26.5，29.0，33.6，38.4，48.5，53.9，54.4，56.8，59.3，60.6，62.8，66.9，108.4，110.6，115.5，116.4，122.4，129.6，139.1，161.3，163.7，164.1.MS m/z 490.5(M+1)
实施例84
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用二甲基胺。反应得到356mg(81％收率)1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.30(s，6H)，3.58(s，2H)，7.20(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝11.9Hz)，和7.61-7.65(m，1H)；MS 171.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(116mg，0.40mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.50ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-二甲基胺(85mg，0.50mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物67mg(40％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.6，45.8，48.4，53.8，54.4，56.8，60.7，65.5，66.9，108.6，110.7，115.8，116.4，122.4，129.6，139.0，156.9，161.3，163.8，164.1.MS m/z 422.5(M+1).
实施例85
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用2-甲氧基-N-甲基乙基胺。反应得到478mg(94％收率)(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.34(s，3h)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz)，3.34(s，3H)，3.52(t，2H，J＝5.8Hz)，3.71(s，3H)，7.19(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.60-7.64(m，1H)；MS 215.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(115mg，0.40mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.50ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(107mg，0.50mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物124mg(67％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，33.6，43.2，48.5，53.8，54.4，56.6，56.8，59.1，60.6，63.7，66.8，70.9，108.6，110.6，115.8，116.4，122.4，129.6，139.0，156.9，161.3，163.7，164.1.MS m/z 466.5(M+1).
实施例86
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用(R)-3-羟基-吡咯烷。反应得到612mg(93％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性1H NMR(400MHz)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(182mg，0.63mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.79ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(168mg，0.79mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物43mg(15％收率)。诊断性13C NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，35.1，36.3，48.5，52.8，53.9，54.4，58.9，60.4，61.1，62.9，68.8，71.3，109.5，110.7，115.9，116.3，122.4，122.5，129.8，139.2，155.4，161.2，163.5，164.2，MS 464.4(M+H).
实施例87
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇
遵照实施例79步骤1所述通用工艺，使用(S)-3-羟基-吡咯烷。反应得到584mg(90％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性1H NMR(400MHz)1.76-1.84(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.41-2.47(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝10.1和5.4Hz)，2.78(d，1H，J＝10.4Hz)，2.96-3.00(m，1H)，3.80(s，2H)，4.36-4.38(m，1H)，7.24(d，1H，J＝12.9Hz)，7.38(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(m，1H)；MS 213.2(M+H).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(186mg，0.65mmol)加入3ml四氢呋喃，继之以0.81ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-2-基甲基)-吡咯烷-3-醇(172mg，0.81mmol)。将溶液在50℃下加热12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物38mg(13％收率)。诊断性13C NMR(1400MHz，CDCl3)27.2，29.2，35.1，36.3，48.5，52.7，53.9，54.4，59.0，60.4，61.2，63.1，68.7，71.4，109.1，110.7，115.7，116.3，122.3，122.5，129.7，139.1，156.4，161.2，163.5，164.1.MS 464.4(M+H).
实施例88
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环己基-甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用N-甲基-环己基胺。反应得到700mg(95％收率)(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环己基-甲基-胺。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)26.1，26.6，28.9，37.7，54.5，62.8，124.1，135.1，139.5，149.9；MS 239.3(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(129mg，0.45mmol)加入2ml四氢呋喃，继之以0.56ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(6-氯-吡啶-3-基甲基)-环己基-甲基-胺(133mg，0.56mmol)。将溶液加热至回流达12小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物115mg(52％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.3，26.1，26.5，28.7，33.5，37.5，48.4，53.8，54.4，54.6，56.7，60.6，62.4，67.0，110.6，110.9，116.4，122.4，122.5，127.9，129.6，139.9，146.9，161.3，163.6，164.1.MS m/z 490.5(M+1).
实施例89
(7S，9aS)-顺式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-(S)-3-醇
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用(S)-3-羟基-吡咯烷。反应得到900mg(68％收率)(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(196mg，0.68mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.85ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(S)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(180mg，0.85mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物37mg(12％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.2，33.4，34.9，48.4，52.4，53.8，54.4，56.7，56.8，60.6，62.6，67.1，71.2，110.6，111.1，116.4，122.4，125.8，129.7，140.0.147.2，161.3，163.9，164.1.MS m/z 464.4(M+1).
实施例90
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用吡咯烷。反应得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如实施例53步骤1所制备的(7R，9aS)-反式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(215mg，0.75mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.94ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物223mg(67％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)23.6，27.9，29.2，36.4，48.5，53.9，54.2，54.5，57.4，59.0，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.3，122.5，127.6，129.7，139.9，146.9，161.3，163.4，和164.2.MS m/z 448.1(M+1).
实施例91
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用吡咯烷。反应得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如实施例1步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(215mg，0.75mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.94ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物22mg(5％收率)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.19(1H，dq，J＝13.2和3.6Hz)，1.39(dq，1H，J＝13.2和3.6Hz)，1.71-2.0(m，8H)，2.16-2.21(m，3H)，2.49(dt，1H，J＝11.6和3.2Hz)，2.61(m，2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.10(d，1H，J＝11.2Hz)，3.29(dt，1H，J＝12.0和2.8Hz)，3.57-3.64(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.0Hz)，3.88(d，1H，J＝11.6)，4.06(dd，1H，J＝10.6和7.6Hz)，4.22(dd，1H，J＝10.8和5.2Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝8.4和2.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝9.2和3.6Hz)，和8.03(d，1H，J＝2.0Hz)；MS m/z 466.3(M+1).
实施例92
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇
在环境温度下，向充分搅拌的(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(120mg，0.30mmol)与三乙胺(0.5ml，0.35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物加入甲磺酰氯(40μl，0.05mmol)。将反应物搅拌1小时，然后用10％碳酸氢钠水溶液(加入20ml二氯甲烷)猝灭。反应混合物用三份10ml新鲜二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(无水硫酸钠)，在真空中浓缩，得到标题化合物。产物无需进一步纯化即可用于下一步。
在2英钱小瓶中，将来自前步的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯与4-羟基哌啶(15mg，0.15mmol)在乙腈(1ml)中的反应混合物在50℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到20mg(80％)标题化合物。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.2，34.6，36.3，48.5，50.9，53.9，54.4，59.0，59.6，60.4，68.9，110.7，110.9，116.4，122.4，122.5，129.7，140.1，147.2，161.3，163.4，164.2.MS m/z 478.5(M+1).
实施例93
(7S，9aS)-顺式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯烷-(R)-3-醇
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用(R)-3-羟基-吡咯烷。反应得到900mg(68％收率)(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)35.1，52.5，56.7，63.0，71.4，124.2，133.4，139.6，149.9，150.4；MS 213.2(M+H).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(176mg，0.61mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.77ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入(R)-1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷-3-醇(163mg，0.77mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物27mg(10％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)25.0，25.2，33.4，34.9，48.4，52.4，53.8，54.4，56.7，56.8，60.6，62.6，67.1，71.2，110.6，111.1，116.4，122.4，125.8，129.7，140.0.147.2，161.3，163.9，164.1.MS m/z 464.4(M+1).
实施例94
(7R，9aS)-反式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用盐酸氮杂环丁烷。反应得到200mg(53％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)2.06-2.14(m，2H)，3.23(t，4H，J＝7.0Hz)，3.55(s，2H)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)；MS 183.2(M+H).
向如实施例1步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(95mg，0.31mmol)加入2.5ml四氢呋喃，继之以0.39ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氮杂环丁烷(71mg，0.39mmol)。将溶液加热至回流达5小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物68mg(49％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)17.7，27.1，29.2，36.3，48.4，53.9，54.3，55.0，58.9，60.3，60.6，68.8，107.4，107.7，111.0，111.4，111.5，116.6，118.0，118.3，126.5，139.6，146.6，157.1，159.5，160.6，161.3，163.3.MS m/z 452.4(M+1).
实施例95
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用二甲胺。反应得到194mg(36％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)45.5，60.7，124.2，133.6，139.7，150.2，150.4；MS 173.2(M+H).
向如实施例1步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(78mg，0.25mmol)加入1.5ml四氢呋喃，继之以0.32ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-二甲基胺(54mg，0.32mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物35mg(32％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.1，36.3，45.3，48.4，53.8，54.3，58.9，60.3，60.9，68.9，107.4，107.7，111.0，111.4，111.5，116.5，116.6，118.1，118.3，126.9，140.0，147.1，157.1，159.5，160.6，161.3，163.5.MS m/z 440.4(M+1).
实施例96
(7R，9aS)-反式-乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-3-基甲基}-甲基-胺
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用甲乙胺。反应得到1.0g(87％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-乙基-胺。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14(s，3H)，2.40(q，2H，J＝7.1Hz)，3.43(s，2H)，7.25(d，1H，J＝8.2Hz)，7.62(dd，1H，J ＝8.2和5.8Hz)；MS 187.2(M+H).
向如实施例1步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(82mg，0.27mmol)加入1.5ml四氢呋喃，继之以0.34ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-甲基-乙基-胺(62mg，0.34mmol)。将溶液加热至回流达3小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物46mg(38％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)12.4，27.1，29.1，36.3，41.4，48.4，50.7，51.0，53.8，54.3，58.5，58.9，60.3，68.8，107.3，107.7，111.0，111.4，111.5，116.5，116.6，118.1，118.3，126.9，140.1，147.1，157.1，159.5，160.6，161.3，163.4.MS m/z 454.5(M+1).
实施例97
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例39步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)与吡咯烷酮(36mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在50℃下搅拌8小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(35mg，64％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.23(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，1.86-1.95(m，4H)，2.14-2.20(m，2H)，2.45-2.51(m，1H)，2.79-3.06(m，5H)，3.08-3.10(m，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.79-3.87(m，4H)，3.96(d，1H，J＝12.8Hz)，4.04(dd，1H，J＝10.8和7.5Hz)，4.20(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.59(d，1H，J＝7.3Hz)，7.01(d，1H，J＝6.6Hz)，7.16-7.21(m，2H)，7.41-7.52(m，2H)，和7.66(d，1H，J＝8.3Hz).MS m/z 448.3(M+1).
实施例98
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-苄基-胺
将如实施例40步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(55mg，0.14mmol)与苄胺(54mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(16mg，24％)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.2，29.1，36.3，48.5，53.3，53.8，54.3，59.0，60.4，68.7，109.2，110.7，115.0，122.3，122.5，127.3，128.5，128.6，129.7，139.2；MS m/z 484.3(M+1).
实施例99
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例40步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)与吗啉(44mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在50℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(29mg，51％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.61-1.25(m，1H)，1.30-1.39(m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.81-1.95(m，1H)，1.98-2.15(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.50-2.60(m，4H)，2.81-3.01(m，2H)，3.01-3.17(m，1H)，3.20-3.41(m，1H)，3.59(s，2H)，3.71-3.74(m，4H)，3.87(d，1H，J＝12.5Hz)，3.98(d，1H，J＝12.9Hz)，4.04(dd，1H，J＝10.4和8.1Hz)，4.19(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96(d，1H，J＝6.5Hz)，7.18-7.21(m，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.65(d，1H，J＝6.9Hz)；MS m/z 464.3(M+1).
实施例100
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例19步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(50mg，0.25mmol)与吗啉(63mg，0.75mmol)的乙腈(4ml)溶液在50℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(31mg，26％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.19(m，1H)，1.23-1.28(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.93-2.05(m，3H)，2.20-2.39(m，2H)，2.39-2.45(m，4h)，2.50-2.60(m，1H)，2.79-3.02(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)，3.20-3.45(m，2H)，3.68-3.72(m，4H)，3.89(d，1H，J＝12.2Hz)，3.98(d，1H，J＝12.4Hz)，4.05(dd，1H，J＝10.4和5.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝10.3和5.4Hz)，6.15(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21-7.24(m，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.57(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz)，7.68(d，1H，J＝7.9Hz)，8.00(d，1H，J＝2.1Hz).MS m/z 464.3(M+1).
实施例101
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例19步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(249mg，0.49mmol)与哌啶(125mg，1.47mmol)的乙腈(2ml)溶液在50℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(35mg，16％)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)27.1，29.2，36.6，48.5，53.9，54.3，54.4，59.0，60.4，68.9，110.7，122.3，129.7；MS m/z 462.4(M+1).
实施例102
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二异丙基-胺
将如实施例19步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(59mg，0.13mmol)与二异丙胺(50mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液在80℃下搅拌8小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(13mg，22％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)0.97(d，12H，J＝6.6Hz)，1.15-1.21(m，1H)，1.25-1.60(m，3H)，1.65-1.75(m，1H)，1.85-1.97(m，2H)，2.10-2.21(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，2.85-2.98(m，4H)，3.07-3.39(m，1H)，3.50(s，2H)，3.85(d，1H，J＝12.1Hz)，3.94-4.04(m，2H)，4.18(dd，1H，J＝10.4和5.4Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.21(m，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.56(d，1H，J＝7.9Hz)，8.01(s，1H)；MS m/z 478.4(M+1).
实施例103
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例19步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(57mg，0.13mmol)与N-甲基哌嗪(60mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(3g，5％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.86(d，1H，J＝12.4Hz)，3.92(d，1H，J＝13.2Hz)，4.03(dd，1H，J＝10.4和7.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.21(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，7.97(d，1H，J＝2.1Hz)；MS m/z 477.4(M+1).
实施例104
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
遵照实施例72步骤2所述通用工艺，使用吡咯烷。反应得到900mg(68％收率)1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.75-1.78(m，4H)，2.45-2.49(m，4H)，3.57(s，3H)，7.25(d，1H，J＝3.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，8.28(d，1H，J＝2.1Hz).
向如实施例72步骤1所制备的(7S，9aS)-顺式-[2-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基]-甲醇(574mg，2.0mmol)加入5ml四氢呋喃，继之以2.2ml的1.0M叔丁醇钾溶液。将反应物在50℃下加热30分钟，加入1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-吡咯烷(184mg，0.94mmol)。将溶液加热至回流达2小时，用5ml水猝灭，用二氯甲烷萃取。将有机层经硫酸钠干燥，浓缩，所得固体经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物143mg(16％收率)。诊断性C13 NMR(100MHz，CDCl3)23.6，25.0，25.2，33.5，48.4，53.8，54.1，54.4，56.7，57.3，60.6，67.0，110.7，110.8，122.3，122.4，129.6，139.9，147.0；MS m/z448.3(M+1).
实施例105
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将按照与反式甲磺酸酯实施例40步骤4相似的方式所制备的(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(35mg，0.07mmol)与吗啉(50mg，0.5mmol)的乙腈(2ml)溶液在90℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(10mg，31％)。MS m/z 464.3(M+1).
实施例106
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将按照与反式甲磺酸酯实施例40步骤4相似的方式所制备的(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(104mg，0.22mmol)与吡咯烷(71mg，1.0mmol)的乙腈(3ml)溶液在90℃下搅拌4小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(34mg，35％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.42-1.48(m，3H)，1.58-1.61(m，1H)，1.86-1.91(m，5H)，2.01-2.20(m，2H)，2.76(dd，1H，J＝11.6和4.7Hz)，2.35-2.42(m，1H)，2.72-2.93(m，6H)，3.20-3.27(m，1H)，3.76-3.81(m，3H)，3.91(d，1H，J＝12.0Hz)，4.40-4.49(m，2H)，6.62(d，1H，J＝6.3Hz)，7.03(d，1H，.J＝7.5Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)；MS m/z 448.3(M+1).
实施例107
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例1步骤4所制备的(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯(58mg，0.12mmol)与吡咯烷(50mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在80℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(24mg，43％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17-1.23(m，1H)，1.35-1.42(m，1H)，1.72(d，1H，J＝13.0Hz)，1.89-1.98(m，5H)，2.13-2.21(m，2H)，2.46(dt，1H，J＝11.5和2.2Hz)，2.82-2.87(m，5H)，3.07(d，1H，J＝10.2Hz)，3.23-3.29(m，1H)，3.76(dd，1H，J＝12.4和2.4Hz)，3.83-3.87(m，3H)，4.05(dd，1H，J＝8.6和7.5Hz)，4.21(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.61(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03(d，1H，J＝7.1Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.7和2.6Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3和2.6Hz)，7.31(dd，1H，J＝9.1和4.2Hz)，7.54(dd，1H，J＝7.9和7.5Hz)；MS m/z 466.4(M+1).
实施例108
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
将如实施例1步骤4所制备的(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯(80mg，0.16mmol)与吗啉(75mg，0.5mmol)的乙腈(5ml)溶液在60℃下搅拌12小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(18mg，23％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)1.16-1.21(m，2H)，1.60-2.12(m，1H)，1.80-2.25(m，4H)，2.41-2.60(m，5H)，2.81-2.95(m，2H)，3.02-3.09(m，1H)，3.21-3.39(m，2H)，3.55(s，2H)，3.71(3.88(m，4H)，3.86(d，1H，J＝12.8Hz)，4.01-4.09(m，2H)，4.19(dd，1H，J＝10.3和5.4Hz)，6.56(d，1H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H，J＝7.1Hz)，7.18-7.23(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝9.2和4.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.3和7.5Hz)；MS m/z 482.3(M+1).
实施例109
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺
将如实施例39步骤4所制备的(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯(80mg，0.16mmol)与吗啉(75mg，0.5mmol)的乙腈(3ml)溶液在60℃下搅拌7小时。冷却后，除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化，得到标题化合物(18mg，22％)。诊断性1H NMR(400MHz，CDCl3)3.64-3.88(m，7H)，4.06(dd，1H，J＝10.8和7.4Hz)，4.18(dd，1H，J＝10.8和5.4Hz)，6.60(d，1H，J＝8.3Hz)，6.83(d，1H，J＝7.0Hz)，7.18-7.23(m，1H)，7.30(dd，1H，J＝8.3和2.5Hz)，7.36(dd，1H，J＝9.2和4.2Hz)，7.51(dd，1H，J＝7.9和7.1Hz)；MS m/z 525.4(M+1).
代表性地观察下列优选的化合物，它们对至少下列两种受体表现约20nM或以下的Ki值：D2、5HT1B和5HT2A，或者对每一所述受体表现约10nM或以下的有效Ki值。
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环戊基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
(7S，9aS)-顺式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-环己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇
(7R，9aS)-反式-环丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-环丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-1-基-胺
(7R，9aS)-反式-7-(6-氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环己基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-苄基-胺
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪

Claims (15)

1、具有下式的化合物
或者其(R)或(S)对映体，或者其顺式或反式异构体，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，或者任意上述，其中m是0或1；Z是
Figure A2004800066510002C2
或
Figure A2004800066510002C3
其中R7是氢或(C1-C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基；
X是氧或NR，其中R是氢或(C1-C6)烷基；
Y是亚甲基，其中n是0、1或2；或者氧、氮或硫，其中n是2、3或4；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代；
R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基或者5至6元杂环基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个任意下列基团取代：(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C4)烷氧基、(C6-C10)芳基、5至6元杂环基、氨基、卤素或羟基；或者
R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成：
(i)3至7元可选择性地不饱和的单环；或者
(ii)4至10元可选择性地不饱和的多环，其中所述单环或多环可选择性地具有一个或两个另外选自氮、氧和硫的杂原子，
其中任意所述环(i)或(ii)可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C6-C10)芳基、(C7-C13)芳烷基、5至10元杂芳基、羟基、氨基、氰基或卤素取代。
2、权利要求1的化合物，具有下式结构：
其中Z是
Figure A2004800066510003C2
或
X是氧；n是0；R1是氢；R2是氢或卤素；R3是氢或(C1-C3)烷基。
3、权利要求1的化合物，其中Z是
其中Y是亚甲基；X是氧；n是0；R1是氢；R2是氢；R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成i)饱和的非芳族3至7元单环，所述环i)是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或羟基取代。
4、权利要求1的化合物，其中Z是
Figure A2004800066510004C1
其中Y是亚甲基；X是氧；n是0；R1是氢；R2是氢；R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成iii)不饱和的5至6元杂环，该杂环除了R3和R4所连接的氮原子以外还具有另外一个氮原子或者一个硫或一个氧原子。
5、权利要求1的化合物，其中R2是卤素；R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成
(i)饱和的3至7元单环，该单环可以是未取代的或者被一个或多个苯基、(C1-C3)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基取代；或者
(ii)5至6元环，该环可以是未取代的或者被一个或多个(C1-C3)烷基取代，并且该环具有另外一个氮或一个氧原子。
6、权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下组：
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二乙基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环戊基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲基-氮丙啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-[5-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-叔丁基-胺
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-乙基-甲基-胺
(7S，9aS)-顺式-7-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-环己基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-2-(乙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-氨基)-乙醇
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，6-二甲基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-(1，2-二甲基-丙基)-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-5-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-醇
(7R，9aS)-反式-环丙基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-环丙基甲基-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-胺
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-7-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-二甲基-胺
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-(四氢呋喃-2-基甲基)-胺
(7R，9aS)-反式-7-[6-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基甲基]-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-胺
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基}-吡咯烷-1-基-胺
(7R，9aS)-反式-7-(6-氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基甲基]-环己基-甲基-胺
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(S)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-1-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-(R)-吡咯烷-3-醇
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(6-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基]-苄基-胺
(7R，9aS)-反式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪；和
(7S，9aS)-顺式-2-苯并[d]异噁唑-3-基-7-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪。
7、下式化合物
或者其(R)或(S)对映体，或者其顺式或反式异构体，
其中X是氧或NR，其中R是氢或(C1-C6)烷基；
R1和R2各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，任意一个这些基团可以是未取代的或者被一个或多个卤素取代；并且
Z是
Figure A2004800066510008C1
或
其中R7是氢或(C1-C3)烷氧基；R8是氢、羟基或(C1-C3)烷氧基；R9是(C1-C3)烷氧基。
8、权利要求7的化合物，其中所述化合物选自下组：
(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-烟酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-甲磺酸6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；
(7R，9aS)-反式-{6-[2-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-基}-甲醇；
(7R，9aS)-反式-6-[2-(5-氟-苯并(d]异噁唑-3-基)-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基]-吡啶-2-甲酸酯；
(7S，9aS)-顺式-6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7S，9aS)-顺式-[6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；
(7S，9aS)-顺式-甲磺酸6-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯；
(7R，9aS)-反式-5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-甲酸甲基酯；
(7R，9aS)-反式-[5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇；和
(7R，9aS)-反式-甲磺酸5-(2-苯并[d]异噁唑-3-基-八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-基甲氧基)-吡啶-2-基甲基酯。
9、药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10、对D2和5HT1B受体具有结合活性的化合物，其中D2：5HT1B抑制活性之比为约20或以下。
11、对每一人类D2、人类5HT1B和人类5HT2A受体具有有效结合活性的化合物，其中所述有效结合活性包含对每一所述D2和5HT2A受体的体内有效Ki不大于20nM，对5HT1B受体的体内有效Ki不大于5nM。
12、治疗一种或多种中枢神经系统障碍的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的权利要求1或权利要求11的化合物。
13、治疗一种或多种中枢神经系统障碍的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的一种化合物，该化合物对每一D2、5HT1B和5HT2A受体具有至少80％拮抗作用或反向激动作用。
14、治疗一种或多种中枢神经系统障碍的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的D2、5HT1B抑制剂，该抑制剂具有有效的抑制活性，对每一所述受体的体内有效Ki不大于15nM。
15、治疗疾病的方法，该疾病选自精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性精神障碍；物质诱发的精神病性精神障碍、类偏执狂型人格障碍、精神分裂型人格障碍、恐慌症、恐怖、强迫观念与行为性精神障碍、紧张性精神障碍、泛化性焦虑症；牵涉亨廷顿氏病的运动障碍、与多巴胺激动剂疗法有关的运动障碍、帕金森氏病、多动腿综合征；化学品依赖；哺乳动物中包括认知缺陷作为其症状的精神障碍、痴呆、情绪障碍与发作；焦虑或精神病性精神障碍，包括类偏执狂型、混乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；妄想型或抑郁型分裂情感性精神障碍；妄想性精神障碍；由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；类偏执狂型人格障碍；精神分裂型人格障碍；恐慌症；广场恐怖；特异性恐怖；社会恐怖；强迫观念与行为性精神障碍；创伤后紧张性精神障碍；急性紧张性精神障碍；化学品依赖：对酒精、苯丙胺、可卡因、阿片、烟碱成瘾；包括认知缺陷作为其症状的精神障碍、一个或多个认知方面的功能低于正常；记忆、智力或学习与逻辑能力缺陷，特定个体相对于其他同龄个体而言；任意特定个体在一个或多个认知方面的功能降低、与衰老相关的认知减退；痴呆、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆、酒精性痴呆或其他药物相关性痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿氏病或帕金森氏病有关的痴呆、或者AIDS相关性痴呆；阿尔茨海默氏相关性痴呆；谵妄；健忘症；创伤后紧张性精神障碍；精神发育迟缓；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写表达障碍；注意涣散/多动症；衰老相关性认知减退；情绪障碍或情绪发作；轻微、中度或严重型重症抑郁发作、躁狂性或混合性情绪发作、轻躁狂性情绪发作；伴有非典型特征的抑郁发作；伴有忧郁特征的抑郁发作；伴有紧张特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中风后抑郁；重症抑郁症；精神抑郁症；轻症抑郁症；经前期烦躁不安性精神障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加在精神病性精神障碍上的重症抑郁症；妄想性精神障碍或精神分裂症；双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性精神障碍；受任意或所有D2、5HT-1B和5HT-2A受体抑制作用治疗的精神障碍：高血压；抑郁；癌症患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亚综合征症状性抑郁、不孕女性的抑郁、小儿抑郁、重症抑郁、单一发作性抑郁、复发性抑郁、儿童物质滥用诱发的抑郁和产后抑郁；泛化性焦虑症；恐怖、广场恐怖、社会恐怖和单纯型恐怖；创伤后紧张综合征；怯生性人格障碍；早泄；进食障碍、神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；肥胖；化学品依赖、对酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、烟碱和苯并二氮杂成瘾；群集性头痛；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默氏病；强迫观念与行为性精神障碍；恐慌症；记忆障碍、痴呆、健忘症和衰老相关性认知减退(ARCD)；帕金森氏病、帕金森氏病痴呆、精神抑制剂诱发的震颤麻痹和迟发性运动障碍；内分泌障碍、血促性腺激素过多；血管痉挛、脑脉管系统血管痉挛；小脑共济失调；牵涉运动性和分泌的改变的胃肠道障碍；精神分裂症的负性症状；分裂情感性精神障碍；强迫观念与行为性精神障碍；躁狂；经前期综合征；纤维肌痛综合征；紧张性失禁；图雷特氏综合征；拔毛发癖；盗窃癖；男性阳痿；癌症、小细胞性肺癌；与血管病有关的慢性阵发性偏头痛和头痛，该方法包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的权利要求1或权利要求11化合物。
CNB2004800066516A 2003-03-12 2004-02-23 吡啶氧基甲基和苯并异唑氮杂二环衍生物 Expired - Fee Related CN100389115C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45392503P 2003-03-12 2003-03-12
US60/453,925 2003-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1759116A true CN1759116A (zh) 2006-04-12
CN100389115C CN100389115C (zh) 2008-05-21

Family

ID=32990837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800066516A Expired - Fee Related CN100389115C (zh) 2003-03-12 2004-02-23 吡啶氧基甲基和苯并异唑氮杂二环衍生物

Country Status (31)

Country Link
US (1) US7345038B2 (zh)
EP (1) EP1608648B1 (zh)
JP (2) JP3910627B2 (zh)
KR (2) KR20070074667A (zh)
CN (1) CN100389115C (zh)
AP (1) AP2005003390A0 (zh)
AR (1) AR043537A1 (zh)
AU (2) AU2004220327B2 (zh)
BR (1) BRPI0408248A (zh)
CA (1) CA2518740C (zh)
EA (1) EA009527B1 (zh)
EC (1) ECSP056011A (zh)
GT (1) GT200400041A (zh)
HK (1) HK1085725A1 (zh)
HR (1) HRP20050798A2 (zh)
IL (1) IL170290A (zh)
MA (1) MA27747A1 (zh)
MX (1) MXPA05009660A (zh)
NL (1) NL1025710C2 (zh)
NO (1) NO20054095L (zh)
OA (1) OA13038A (zh)
PA (1) PA8597501A1 (zh)
PE (1) PE20041057A1 (zh)
PL (1) PL378749A1 (zh)
RS (1) RS20050692A (zh)
TN (1) TNSN05224A1 (zh)
TW (1) TW200502234A (zh)
UA (1) UA78437C2 (zh)
UY (1) UY28225A1 (zh)
WO (1) WO2004081007A1 (zh)
ZA (1) ZA200506373B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6994726B2 (en) * 2004-05-25 2006-02-07 Calcitec, Inc. Dual function prosthetic bone implant and method for preparing the same
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
BRPI0507250A (pt) * 2004-01-29 2007-06-26 Pfizer Prod Inc combinações para tratar desordens do snc
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
MX2007002842A (es) * 2004-09-10 2007-04-30 Pfizer Prod Inc Metodos de tratamiento de trastornos cognitivos que usan derivados azabiciclicos de piridiloximetilo y benzoisoxazol.
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
JP2013540145A (ja) * 2010-10-21 2013-10-31 ウニベルシテート デス ザールランデス コルチゾール依存性疾患の治療用の選択的ｃｙｐ１１ｂ１阻害剤
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
US9980945B2 (en) 2015-01-13 2018-05-29 Vanderbilt University Benzoisoxazole-substituted compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US9585867B2 (en) 2015-08-06 2017-03-07 Charles Everett Ankner Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2023083445A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Symrise Ag Compositions comprising trpm8 agonistic cooling agents

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990008148A1 (en) * 1989-01-23 1990-07-26 Pfizer Inc. Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US5167034A (en) * 1990-06-18 1992-11-24 International Business Machines Corporation Data integrity for compaction devices
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
CA2118936A1 (en) * 1991-09-25 1993-04-01 Gene M. Bright Neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2-a]pyrazines
WO1993025552A1 (en) * 1992-06-16 1993-12-23 Pfizer Inc. Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
WO1996010570A1 (en) * 1994-09-30 1996-04-11 Pfizer Inc. NEUROLEPTIC 2,7-DISUBSTITUTED PERHYDRO-1H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
JP4447663B2 (ja) 1997-05-30 2010-04-07 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性ａｃｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしての８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン及びオクタン誘導体
PA8469101A1 (es) * 1998-04-09 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1
TR200100588T2 (tr) 1998-08-26 2001-08-21 Pharma Limited Aventis Hücre yapışmasının önlenmesini modüle eden aza-bisikleler.
JP2002526500A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
TR200101395T2 (tr) 1998-09-18 2001-11-21 Basf Ag. Kinaz engelleyiciler olarak 4-Aminopyrrolopyrimidin'ler
UA62015C2 (en) * 1998-12-28 2003-12-15 Pfizer Prod Inc Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants)
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
EP1177792A3 (en) * 2000-07-27 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders

Also Published As

Publication number Publication date
RS20050692A (en) 2007-11-15
MXPA05009660A (es) 2005-10-20
ZA200506373B (en) 2006-10-25
JP2006519830A (ja) 2006-08-31
NO20054095D0 (no) 2005-09-02
EP1608648B1 (en) 2012-07-18
HK1085725A1 (en) 2006-09-01
PA8597501A1 (es) 2005-05-24
TW200502234A (en) 2005-01-16
JP3910627B2 (ja) 2007-04-25
UA78437C2 (en) 2007-03-15
US7345038B2 (en) 2008-03-18
EP1608648A1 (en) 2005-12-28
CN100389115C (zh) 2008-05-21
CA2518740C (en) 2011-01-11
AU2004220327A1 (en) 2004-09-23
GT200400041A (es) 2005-03-23
AU2004220327B2 (en) 2010-06-24
EA009527B1 (ru) 2008-02-28
WO2004081007A1 (en) 2004-09-23
PL378749A1 (pl) 2006-05-15
AR043537A1 (es) 2005-08-03
KR20070074667A (ko) 2007-07-12
NO20054095L (no) 2005-09-26
US20050026922A1 (en) 2005-02-03
EA200501148A1 (ru) 2006-04-28
UY28225A1 (es) 2004-11-08
HRP20050798A2 (en) 2006-02-28
AP2005003390A0 (en) 2005-09-30
TNSN05224A1 (fr) 2007-06-11
ECSP056011A (es) 2006-01-27
OA13038A (en) 2006-11-10
AU2010203303A1 (en) 2010-08-12
CA2518740A1 (en) 2004-09-23
BRPI0408248A (pt) 2006-03-01
MA27747A1 (fr) 2006-02-01
NL1025710C2 (nl) 2005-10-10
KR20050113221A (ko) 2005-12-01
IL170290A (en) 2011-02-28
JP2007051155A (ja) 2007-03-01
NL1025710A1 (nl) 2004-09-14
PE20041057A1 (es) 2005-01-22
KR100767854B1 (ko) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1250545C (zh) 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
CN1759116A (zh) 吡啶氧基甲基和苯并异噁唑氮杂二环衍生物
CN1255405C (zh) 取代的吡唑
CN1219780C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1156476C (zh) 作为ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂的1-环烷基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物
CN1795184A (zh) 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体－5调节剂
CN1026588C (zh) 新的1-烷基取代苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1933838A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
CN1976701A (zh) 毒蕈碱性乙酰胆碱受体拮抗剂
CN1468241A (zh) 作为gabaa受体配体的杂环化合物
CN1434805A (zh) 选择性神经激肽拮抗剂
CN1923812A (zh) 新化合物
CN1374959A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN1933830A (zh) 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途
CN1993347A (zh) 钾通道抑制剂
CN1950348A (zh) 治疗中枢神经系统障碍的取代的吗啉化合物
CN1678317A (zh) 用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(nk－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物
CN1950351A (zh) 适用作h3配体的3－或4－单取代酚及苯硫酚衍生物
CN1290251A (zh) N－酰基环胺衍生物
CN1902196A (zh) 噻唑衍生物
CN1950357A (zh) 用作tafia抑制剂的咪唑衍生物
CN1946685A (zh) 氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂
CN1377347A (zh) 药学活性磺酰胺衍生物
CN1993363A (zh) 1,3－二取代的杂芳基nmda/nr2b拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1085725

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1085725

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080521

Termination date: 20120223