JP2006519830A - ピリジルオキシメチルおよびベンゾイソオキサゾールのアザビシクロ環の誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、5−HT1B、5−HT2AおよびD2受容体の有効な阻害剤、例えばアンタゴニスト、逆アゴニストおよび/または部分アゴニストとして、特に単剤で供給することのできる、アミノメチルピリジルオキシメチル/ベンゾイソオキサゾールで置換されたアザビシクロ環化合物に関係する。本発明はまた、前記化合物の調製のための中間体;前記化合物を包含する医薬組成物;およびある種のCNSまたはその他の障害の治療法における、前記化合物、または前記の5−HT1B、5−HT2AおよびD2の受容体への有効な結合もしくは阻害を有するその他の化合物の使用、に関する。
中枢神経系(CNS)の障害は、様々な方法で医学的に治療することができる。この点に関して重要性が増大しているのは、向精神薬である。しかしこのような薬剤は治療効果を有するものの、望まないそして重篤な副作用の原因ともなるであろう。例えば統合失調症はいわゆる定型薬で治療することができ、これらの薬剤は、妄想、思考障害等の陽性症状の原因であると考えられる脳のある種のドーパミン(D2)受容体を遮断することが理論付けられた。しかしこれらの薬剤は陽性症状の一部を改善することができる一方で、これらはまた筋肉の問題、例えば痙縮、痙攣、振せん、およびパーキンソニズムの原因となる運動系に負の影響を及ぼし得る。これらのタイプの副作用−−一般に錐体外路症状(EPS)として特徴付けられる−−が日々の活動の妨げとなるほど重篤となり得る場合に限って、いわゆる非定型薬への手段が取られてきた。
本発明は、前述の必要性について検討する。1つの態様において本発明は、当明細書で式Iとして表示する以下の式:
Xは酸素またはNRであり、式中Rは水素または(C1−C6)アルキルである;
Yはメチレンであり、式中nは0、1もしくは2である;またはYは酸素、窒素もしくはイオウであり、式中nは2、3または4である;
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルの基であり、R1およびR2の基のいずれか1つは、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい;
R3およびR4は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、もしくは5から6員複素環式の基であり、R3およびR4の基のいずれか1つは、以下:(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6−C10)アリール、5から6員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの1つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい;または
R3およびR4はそれらの結合する窒素原子と共に:
(i)3から7員の、所望により不飽和の単環式の環;もしくは
(ii)4から10員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は所望により、窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは2つの付加的なヘテロ原子を有し、
この場合前記の環(i)または(ii)のいずれかは、1つまたはそれより多くの(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7からC13)アラルキル、5から10員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよい。
Xは酸素またはNRであり、式中Rは水素または(C1−C6)アルキルである;
Yはメチレンであり、式中nは0、1もしくは2である;またはYは酸素、窒素もしくはイオウであり、式中nは2、3または4である;
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルの基であり、R1およびR2の基のいずれか1つは、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい;
R3およびR4は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、もしくは5から6員複素環式の基であり、R3およびR4の基のいずれか1つは、以下:(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6−C10)アリール、5から6員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの1つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい;または
R3およびR4はそれらの結合する窒素原子と共に:
(i)3から7員の、所望により不飽和の単環式の環;もしくは
(ii)4から10員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は、所望により窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは2つの付加的なヘテロ原子を有し、
この場合前記の環(i)または(ii)のいずれかは、1つまたはそれより多くの(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7からC13)アラルキル、5から10員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよい。
1つの態様において本発明は、D2、5HT1Bおよび5HT2Aの受容体を含む1つまたは複数の受容体に対する特に結合活性を、個々に、またはそれらのあらゆる組み合わせで有する化合物への方向付けを行う。好ましい態様において該化合物は、D2および5HT1Bの受容体に対する結合活性(例えばIC50またはKiに基づいて)を、約20またはそれ未満のD2:5HT1B比率で有する、より好ましい実施においては該比率は、約10またはそれ未満;約5またはそれ未満;最も好ましくは約1である。
他に指摘がなければ、当明細書で使用する場合以下の用語および同用語の関連するバリエーションは、代表的に認められた意味を有する:
“ハロゲン”および“ハロ”および類似用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
“シクロアルキル”は、非芳香族の飽和した環式アルキル部分を含み、この場合アルキルは上に定義したとおりとする。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチル;ならびに各々二環または三環から成る非芳香族の飽和した炭素環式の基であるビシクロアルキル基およびトリシクロアルキル基(この場合前記環は、少なくとも1つの炭素原子を共有する)を含むがこれに限定されない。本発明の目的として、そして他に指摘がなければ、ビシクロアルキル基はスピロ基および縮合環の基を含む。ビシクロアルキル基の例はビシクロ−[3.1.0]−ヘキシル、ビシクロ−[2.2.1]−ヘプト−1−イル、ノルボルニル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[4.3]オクチル、およびスピロ[4.2]へプチルを含むがこれに限定されない。トリシクロアルキル基の例はアダマンタニルである。シクロアルキル基はまた、1つまたはそれより多くのオキソ部分で置換されている基を含む。オキソ部分を伴うこのような基の例は、オキソシクロペンチルおよびオキソシクロブチルである。
“治療(treatment)”および“治療すること(treating)”は、前記用語を適用する障害もしくは状態、またはこのような状態もしくは障害の1つまたはそれより多くの症状の進行を逆行、軽減、阻害する、または予防することを言う。当明細書で使用する場合、該用語はまた、患者の状態に依存すること、障害を予防すること、障害またはそれに伴うあらゆる症状の発症を予防すること(を含むこと)、ならびに障害または発症前のその症状のいずれかの重症度を低減することを包括する。“治療すること”は当明細書で使用する場合、障害の再発を予防することもまた言う。“治療”という用語は当明細書で使用する場合、治療する行為を言い、その場合“治療すること”はすぐ上に定義したとおりである。
“セロトニン作動性の神経伝達を調節すること”は、セレトニンが興奮時にシナプス前細胞により放出され、シナプスを越えてシナプス後細胞を刺激または阻害する神経プロセスを、増加もしくは向上させる、または低減もしくは遅滞させることを言う。
不安または精神病の障害 例えば:統合失調症 例えば妄想型、支離滅裂型、緊張型、分類不能型、または残遺型;統合失調症様障害;分裂情動性障害、例えば妄想型またはうつ型;妄想性障害;物質誘発性精神病の障害、例えばアルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、ハルシノゲン、インハラント、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型の人格障害;および分裂病質型の人格障害。不安障害の例は、パニック障害;広場恐怖症;特定的恐怖症;社会的恐怖症;強迫性障害;外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;および全般性不安障害を含むがこれに限定されない。
化学物質依存:例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン、ニコチンへの嗜癖。
式Iの化合物の具体的な態様の例として、実施例1−110に述べる。
式中、Xは酸素またはNRであり、式中Rは水素または(C1−C6)アルキルである;
R1およびR2は各々独立して先に定義したとおりとし、そして
式I’の化合物は、式Iの化合物の合成において特に有用である。式I’の具体的な化合物の例を以下に挙げるが、該化合物のすべてのエナンチオマーおよび立体異性体もこれに該当する。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7S,9aS)−シス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
(7S,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−[5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;および
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル。
本質的に塩基性である式Iの化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて広範囲の多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与用として医薬的に受容可能でなければならないが、医薬的に受容可能ではない塩として反応混合物から式Iの化合物を最初に単離した後、アルカリ性の試薬で処理することにより単離した塩をフリーの塩基性化合物に単純に戻し、その後このフリーの塩基を医薬的に受容可能な酸付加塩に変換することは、実際にしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒質中で、または適切な有機溶媒 例えばメタノールまたはエタノール中で、選択された鉱酸または有機酸の実質的に均等な量で塩基性化合物を処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることで、所望の固体の塩を得られる。
本発明の化合物は、従来のカテーテル挿入技術または点滴の使用を含む注入による、非経口投与用に製剤化してよい。注入用の製剤は、添加した保存剤を含むユニット投与量の形で、例えばアンプルまたは複数回用量の容器中に提供してよい。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってよく、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してよい。あるいは活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に再構成する粉末の剤形としてもよい。
(7R,9aS)−トランス−シクロヘキシル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
ステップ1
(7R,9aS)−トランス−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド−1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール
(オクタヒドロ−キナゾリン−3−イル)−メタノール(5.42g、26.2mmol)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(12.9ml、85mmol)、および3−クロロ−5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(5.54g、32.3mmol)を、ピリジン(16ml)に溶かした後、撹拌しながら18時間加熱(110℃)した。10% 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各250ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各100mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、アモルファスの固体(4.88g)を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、47−61ミクロンメッシュ;メタノール/塩化メチレン=6.94(容積比)で溶出)にて、表題の化合物(3.46g、収率43%)をアモルファスの固体として得た。MS m/z 306(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
先のステップの表題の化合物(3.05g、10.0mmol)のテトラヒドロフラン(35ml)中の溶液に、6−メチル−2−ヒドロキシピコリネート(1.91g、12.5mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(1.1ml、12.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.14g、12.0)を合わせた。溶液を加熱(50℃)し、18時間撹拌した。10% 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各100ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各50mで3回再抽出した。合わせた有機抽出物から今度は、1N 水酸化ナトリウム水溶液および10%重炭酸ナトリウム水溶液で続けて抽出した。分離した有機相を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、溶媒を真空中で除去し、粘着性の固体を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物(2.14g、収率48%)を白色固体として得た。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール
テトラヒドロフラン(10ml)中の先のステップの表題の化合物(440mg、1.0mmol)の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になったもの(partial solution)に、水素化アルミニウムリチウムの1.0M テトラヒドロフラン溶液(1.2ml、1.20mmol)を滴下させながら加えた。次に反応混合液を0℃で1時間激しく撹拌し、合計1mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させながら加えて反応を停止させた。周囲温度で30分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、その後セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、油状物質を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た(162mg;収率39%)。
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル
塩化メチレン(10ml)中の先のステップの(一部溶解した)表題の化合物(162mg、0.39mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL、0.79mmol)のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド(34μl、0.43mmol)を加えた。反応液を12時間撹拌し、10%重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各10mlで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を白色固体として得た(58mg、30%)。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。特徴的な1H NMR(400MHz、CDCl3)5.16(s、3H);MS m/z491.4(M+H)。
一般的な方法:アセトニトリル(1ml)中の、先のステップの表題の化合物のメシレート(0.035mmol、17.2mg)および適当なアミン(0.15mmol)から成る反応混合液を2ドラムのバイアル中で90℃で12時間撹拌した。冷却後、水酸化ナトリウム 0.75mLおよび酢酸エチル 2.2mLを各バイアルに加えた。撹拌後、有機層を分離し、Na2SO4に通した(6mL SPEカラム、2g)。この抽出法を塩化メチレンを用いてさらに2回繰り返した。溶媒を除去し、残渣をDMSO 1.0mLに溶かし、精製用12×32mmHPLCバイアル中に0.45MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。2−ドラムバイアル中のアミン(0.15mmol)に、メシレートおよび乾燥アセトニトリル 0.9mLを加える。反応液を密閉したバイアル中で振盪し、80℃に12時間加熱する。
上で調製した表題のメシレート、すなわち(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル、およびシクロヘキシルアミンを上のステップ5に従って合わせた。HPLC調製カラムを用いての精製により、表題の化合物を提供した:Waters Symmetry (C18,5uM、30×150mm、流速 20mL/分、0.1%TFA/CH3CN)、保持時間=6.66分。MS m/z 493.6。
実施例2
(7R,9aS)−トランス−2−(エチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミノ)−エタノール
出発材料:2−エチルアミノアルコール。保持時間=7.60分。MS m/z 483.6
実施例3
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:2,6ジメチルピペリジン。保持時間=7.76分。MS m/z 507.7
実施例4
(7R,9aS)−トランス−1−(1−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−4−フェニル−ピペリジン−4−イル)エタノン
出発材料:4−アセチル;−4−フェニルピペリジン。保持時間=7.78分。MS m/z 597.1。
(7R,9aS)−トランス−(1,2−ジメチル−プロピル)−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−
出発材料:1,2−ジメチル−プロピルアミン。保持時間=7.89分。MS m/z 481.6。
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
出発材料:シクロプロピルアミン。保持時間=3.87分。MS m/z 451.2。
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピルメチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
出発材料:シクロプロピルメチル−アミン。保持時間=3.91分。MS m/z 465.3。
(7R,9aS)−トランス−(4−クロロ−ベンジル)−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
出発材料:4−クロロ−ベンジルアミン。保持時間=4.11分。MS m/z 535.2。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミン
出発材料:2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)エチルアミン。保持時間=3.77分。MS m/z 522.3。
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:N−メチルピペラジン。MS m/z 494.3。
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(6−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:piperdine。保持時間=3.88分。MS m/z 479.3。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ジメチル−アミン
出発材料:ジメチルアミン。保持時間=3.82分。MS m/z 439.2。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン
出発材料:テトラヒドロ−フラン−2−イルメチルアミン。保持時間=3.89分。MS m/z 495.3。
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:2,5−ジメチル−ピロリジン。保持時間=3.92分。MS m/z 493.3。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミン
出発材料:2,2,2−トリフルオロ−エチルアミン。保持時間=3.91分。MS m/z 493.2。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミン
出発材料:3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミン。保持時間=3.74分。MS m/z 551.3。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ピロリジン−1−イル−アミン
出発材料:1−アミノ−ピロリジン。保持時間=3.84分。MS m/z 480.3。
(7R,9aS)−トランス−7−(6−アゼパン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:シクロへプチルアミン。保持時間=3.93分。MS m/z 493.3。
ステップ1
(7R,9aS)−トランス−[2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド−1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール
(オクタヒドロ−キナゾリン−3−イル)−メタノール(5.42g、26.2mmol)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(12.9ml、85mmol)、および3−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(5.54g、32.3mmol)をピリジン(16ml)に溶かした後、撹拌しながら18時間加熱(110℃)した。10%重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各250ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各100mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た(4.88g)。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、47−61ミクロンメッシュ;メタノール/塩化メチレン=6.94(容積比)で溶出)にて、表題の化合物(3.46g、収率43%)をアモルファスの固体として得た。
ステップ2
(7R,9aS)−トランス−5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン(40ml)中の先のステップの(一部溶解した)表題の化合物(1.49g、5.0mmol)およびトリエチルアミン(1.4mL、10.0mmol)のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド(0.86mL、5.5mmol)を加えた。反応液を12時間撹拌し、10%重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各10mlで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、対応するメシレートを得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
(7R,9aS)−トランス−[5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]メタノール
テトラヒドロフラン(30ml)中の先のステップの表題の化合物(991mg、2.35mmol)の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になっていたものに、水素化アルミニウムリチウムの1.0M テトラヒドロフラン溶液(4.7ml、4.70mmol)を0℃で滴下させながら加えた。次に反応混合液を1時間激しく撹拌し、合計1mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させながら加え(0℃にて)反応を停止させた。周囲温度で30分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、続いてサンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た(447mg;収率48%)。
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル
塩化メチレン(5ml)中の先のステップの(一部溶解した)表題の化合物(148mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.75mmol)のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド(40μl、0.05mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌し、10%重炭酸ナトリウム水溶液(塩化メチレン 20mlを添加)で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各10mlで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、表題の化合物を粘着性の油状物質として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
一般的な方法は以下のとおりである:アセトニトリル(1ml)中の、先のステップからの(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.03mmol、14.2mg)および適当なアミン(0.12mmol)から成る反応混合液を、2−ドラムバイアル中で90℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をDMSO 1.8mLに溶かし、精製用12×32mmHPLCバイアル中に0.45MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。
実施例20
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(3−メチル−イソオキサゾル−4−イル)−アミン
出発材料:3−メチル−4−アミノ−イソオキサゾール。保持時間=3.92分。MS m/z 474.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−チアゾル−2−イル−アミン
出発材料:2−アミノ−チアゾール。保持時間=4.15分。MS m/z 476.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(3−メチル−イソオキサゾル−5−イル)−アミン
出発材料:3−メチル−5−アミノ−イソオキサゾール。保持時間=4.16分。MS m/z 474.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン
出発材料:3−メチル−4−アミノ−ピリジン。保持時間=3.90分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(5−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−アミン
出発材料:5−メチル−3−アミノ−ピラゾール。保持時間=3.85分。MS m/z 473.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
出発材料:5−メチル−2−アミノ−ピリジン。保持時間=4.18分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(1H−ピラゾル−3−イル)−アミン
出発材料:3−アミノ−ピラゾール。保持時間=3.35分。MS m/z 459.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
出発材料:6−メチル−2−アミノ−ピリジン。保持時間=3.86分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−2−イル−アミン
出発材料:2−アミノ−ピリジン。保持時間=3.84分。MS m/z 470.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロプロピルメチル−アミン
出発材料:シクロプロピル−エチルアミン。保持時間=3.86分。MS m/z 447.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
出発材料:2−(4−モルホリノ)−エチルアミン。保持時間=3.98分。MS m/z 506.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピリミジン−4−イル−アミン
出発材料:4−アミノピリミジン。保持時間=3.66分。MS m/z 471.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロプロピル−アミン
出発材料:シクロプロピルアミン。保持時間=3.88分。MS m/z 433.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
出発材料:6−メトキシ−2−アミノ−ピリジン。保持時間=3.99分。MS m/z 500.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン
出発材料:1−(2−ピロリジノ)−エチルアミン。保持時間=3.89分。MS m/z 490.3。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
出発材料:1−メチルホモピペラジン。保持時間=3.88分。MS m/z 490.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン
出発材料:2−(アミノメチル)−テトラヒドロフラン。保持時間=3.89分。MS m/z 477.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(1−フェニル−エチル)−アミン
出発材料:1−フェニル−エチル−アミン。MS m/z 498.1(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミン
出発材料:3−ピリジル−メチルアミン。MS m/z 485.1(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピリジン−3−イル−アミン
出発材料:3−ピリジル−メチルアミン。HPLC調製用カラム。MS m/z 471.1(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−チアゾル−2−イル−アミン
ステップ1
(7R,9aS)−トランス−[2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド−1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール
(オクタヒドロ−キナゾリン−3−イル)−メタノール(5.42g、26.2mmol)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(12.9ml、85mmol)、および3−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(5.54g、32.3mmol)をピリジン(16ml)中に溶かした後、撹拌しながら18時間加熱(110℃)した。10%重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各250ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各100mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た(4.88g)。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、47−61ミクロンメッシュ;メタノール/塩化メチレン=6.94(容積比)で溶出)にて、表題の化合物(3.46g、収率43%)をアモルファスの固体として得た。MS m/z 306(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
先のステップの表題の化合物(4.07g、14.18mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)中の溶液に、6−メチル−2−ヒドロキシピコリネート(3.25g、21.3mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(2.7ml、17.0mmol)、およびトリフェニルホスフィン(4.46g、17.0ml)を合わせた。溶液を加熱(50℃)し、18時間撹拌した。10% 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各100ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各50mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物から今度は、1N 水酸化ナトリウム水溶液および10% 重炭酸ナトリウム水溶液で続けて抽出した。分離した有機相を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、溶媒を真空中で除去した。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物(3.39g、収率56%)を白色固体として得た。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール
テトラヒドロフラン(30ml)中の先のステップの表題の化合物(2.76g、6.54mmol)の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になっているものに、水素化アルミニウムリチウムの1.0M テトラヒドロフラン溶液(7.0ml、7.0mmol)を滴下させながら加えた。反応混合液を0℃で1時間撹拌し、合計1mlの1N 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させて反応を停止させた。周囲温度で30分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、その後セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、油状物質を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た(2.05g;収率50%)
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル
塩化メチレン(20ml)中の先のステップの(一部溶解した)表題の化合物(2.05g、5.2mmol)およびトリエチルアミン(1.09mL、7.90mmol)のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド(0.45mL、5.7mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、10% 重炭酸ナトリウム水溶液(塩化メチレン 20mlを添加)で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各10mlで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、表題の化合物を粘着性の油状物質(2.21g、90%)として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。特徴的な1H NMR(400MHz、CDCl3)5.15ppm。
一般的方法
アセトニトリル(1ml)中の、先のステップからの表題の化合物のメシレート(0.03mmol、14.2mg)および適当なアミン(0.12mmol)から成る反応混合液を2−ドラムバイアル中で90℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をDMSO 1.8mLに溶かし、精製用12×32mmHPLCバイアル中に0.45MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。
実施例41
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−チアゾル−2−イル−アミン
出発材料:2−アミノ−チアゾールおよびステップ4からのメシレート。保持時間=8.50分。MS m/z 476.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(3−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン
出発材料:4−アミノ−ピリジン。保持時間=8.58分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(5−メチル−2H−ピラゾル−3−イル)−アミン
出発材料:5−メチル−2−アミノ−ピラゾール。保持時間=8.56分。MS m/z 473.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
出発材料:5−メチル−2−アミノ−ピリジン。保持時間=8.66分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(1H−ピラゾル−3−イル)−アミン
出発材料:3−アミノ−ピラゾール。保持時間=8.60分。MS m/z 459.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−アミン
出発材料:6−メチル−2−アミノ−ピリジン。保持時間=8.75分。MS m/z 484.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピリジン−2−イル−アミン
出発材料:2−アミノ−ピリジン。保持時間=8.50分。MS m/z 470.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−シクロプロピルメチル−アミン
出発材料:アミノメチル−シクロプロパン。保持時間=8.65分。MS m/z 447.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
出発材料:2−(4−モルホリノ)エチルアミン。保持時間=8.17分。MS m/z 506.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピリミジン−4−イル−アミン
出発材料:4−アミノ−ピラジン。保持時間=8.40分。MS m/z 471.2。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミン
出発材料:6−メトキシ−3−アミノ−ピリジン。保持時間=8.88分。MS m/z 500.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−アミン
出発材料:2−ピロリジノ−エチルアミン。保持時間=8.16分。MS m/z 490.3。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジエチル−アミン
ステップ1
(オクタヒドロ−キナゾリン−3−イル)メタノール(5.42g、26.2mmol)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(12.9ml、85mmol)、および3−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(5.54g、32.3mmol)をピリジン(16ml)中に溶かした後、撹拌しながら18時間加熱(110℃)した。10% 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン(各250ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各100mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮し、アモルファスの固体を得た(4.88g)。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、47−61ミクロンメッシュ;メタノール/塩化メチレン=6.94(容積比)で溶出)にて、(7R,9aS)−トランス−[2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド−1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール:(3.46g、収率43%)をアモルファスの固体として得た。MS m/z 306(M+1)。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピロリジン−3−オール
乾燥アセトニトリル 10mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.0g、6.2mmol)の溶液に、(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン 1.03mL(12.4mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 858mg(6.2mmol)を加える。反応液を80℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 20mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(S)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 900mg(収率68%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピロリジン−3−オール
乾燥アセトニトリル 10mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.0g、6.3mmol)の溶液に、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン 1.05mL(12.6mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 858mg(6.2mmol)を加える。反応液を80℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 20mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(R)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 1.03g(収率77%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(0.34g、2.1mmol)の溶液に、アゼチジン−ヒドロクロリド 389mg(4.14mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 572mg(4.14mmol)を加える。反応液を80℃で3時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アゼチジン 200mg(収率53%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(384mg、2.37mmol)の溶液に、1−メチル−2−メトキシエチルアミン 0.51mL(4.74mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 328mg(2.37mmol)を加える。反応液を80℃で3時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン 395mg(収率78%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロペンチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(318mg、1.96mmol)の溶液に、N−メチル−シクロペンチルアミン 395mg(3.92mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 270mg(1.96mmol)を加える。反応液を80℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−シクロペンチル−メチル−アミン 340mg(収率77%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−N−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン
乾燥アセトニトリル 8mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(586mg、3.62mmol)の溶液に、N,N’−ジメチルエチレンジアミン 756mg(7.24mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 500mg(3.62mmol)を加える。反応液を80℃で1時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン 400mg(収率52%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(352mg、2.17mmol)の溶液に、2−メチル−アジリジン 0.4mL(4.34mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 300mg(2.17mmol)を加える。反応液を60℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−クロロ−5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン 66mg(収率17%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−7−(5−アゼパン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 5mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(419mg、2.59mmol)の溶液に、アザシクロヘプタン 512mg(5.18mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 358mg(2.59mmol)を加える。反応液を80℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アゼパン 340mg(収率59%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 5mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(369mg、2.28mmol)の溶液に、(S)−(+)−2−(メトキシメチル)ピロリジノン 521mg(4.52mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 314mg(2.28mmol)を加える。反応液を55℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−クロロ−5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン 450mg(収率82%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−tert−ブチル−アミン
乾燥アセトニトリル 7mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(537mg、3.31mmol)の溶液に、tert−ブチルアミン 0.7mL(6.62mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 457mg(3.31mmol)を加える。反応液を80℃で12時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、tert−ブチル−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン 387mg(収率59%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−tert−ブチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル 7mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(570mg、3.52mmol)の溶液に、N−メチル−t−ブチルアミン 608mg(7.04mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 486mg(3.52mmol)を加える。反応液を80℃で12時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、N−メチル−tert−ブチル−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミン 420mg(収率56%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−チアゾリジン−3−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(500mg、3.08mmol)の溶液に、チアゾリジン 0.42mL(6.17mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 852mg(6.17mmol)を加える。反応液を80℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−クロロ−5−チアゾジリン−3−イルメチル−ピリジン 275mg(収率42%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−イミダゾル−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 4mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(500mg、3.08mmol)の溶液に、イミダゾール 420mL(6.17mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 852mg(6.17mmol)を加える。反応液を80℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−クロロ−5−イミダゾル−1−イルメチル−ピリジン 410mg(収率69%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル 8mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(500mg、3.08mmol)の溶液に、N−メチルシクロヘキシルアミン 384mg(3.39mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 468mg(3.39mmol)を加える。反応液を80℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−シクロヘキシル−メチル−アミン 700mg(収率95%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチル−アミン
乾燥アセトニトリル 7mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(509mg、3.14mmol)の溶液に、THF中のジメチルアミンの2M溶液 3.14mL(6.28mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 434mg(3.14mmol)を加える。反応液を55℃で20時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチルアミン 194mg(収率36%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル 11mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.0g、6.17mmol)の溶液に、メチルエチルアミン 1.06mL(12.3mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 850mg(6.17mmol)を加える。反応液を80℃で5時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−メチルエチルアミン 1.0g(収率87%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミン
乾燥アセトニトリル 11mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(1.0g、6.17mmol)の溶液に、2−アミノ−1−メトキシプロパン 1.30mL(12.3mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 850mg(6.17mmol)を加える。反応液を80℃で5時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミン 640mg(収率48%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
乾燥アセトニトリル 6mL中の2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジン(498mg、3.07mmol)の溶液に、2−メチル−ピロリジノン 0.63mL(6.14mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 424mg(3.07mmol)を加える。反応液を80℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2−クロロ−5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン 500mg(収率78%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
ステップ1
(オクタヒドロ−キナゾリン−3−イル)−メタノール(18.8g、90.7mmol)、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]−ウンデク−7−エン(43.4ml、290.2mmol)、および3−クロロ−ベンゾ[d]イソオキサゾール(13.9g、90.7mmol)を、ピリジン(60ml)に溶かした後、撹拌しながら18時間加熱(95℃)した。水(300mL)および塩化メチレン(各250ml)を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各100mlで3回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た。反応混合液のフラッシュクロマトグラフィーにて、(7S,9aS)−シス−[2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド−1,2−a]ピラジン−7−イル]−メタノール(7.08g、収率27%)を白色固体として得る。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、2−クロロ−5−(クロロメチル)ピリジンを使用した。反応により、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチルアミン 194mg(収率36%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、そして 使用した。反応により、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−メチルエチルアミン 1.0g(収率87%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロペンチル−メチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、N−メチルシクロペンチルアミンを使用した。反応により、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−シクロペンチル−メチル−アミン 340mg(収率77%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、1−メチル−2−メトキシエチルアミンを使用した。反応により、(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン 395mg(収率78%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、アゼチジン−ヒドロクロリドを使用した。反応により、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アゼチジン 200mg(収率53%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、2−メチル−アジリジンを使用した。反応により、2−クロロ−5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン 66mg(収率17%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
ステップ1:乾燥アセトニトリル 5mL中の2−クロロ−6−(ブロモメチル)ピリジン(490mg、2.37mmol)の溶液に、2−メトキシ−N−メチルエチルアミン 0.51mL(4.74mmol)を加え、続いて炭酸カリウム 328mg(2.37mmol)を加える。反応液を80℃で2時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 5mLで停止させ、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン 478mg(収率94%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ピロリジン−3−オール
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、3−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 584mg(収率90%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−ジメチルアミン 356mg(収率81%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、N−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル−メチル−アミン 598mg(収率99%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、N−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−シクロヘキシル−メチル−アミン 598mg(収率99%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−ジメチルアミン 356mg(収率81%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、2−メトキシ−N−メチルエチルアミンを用いた。反応により(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン 478mg(収率94%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(R)−ピロリジン−3−オール
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により(R)−1−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 612mg(収率93%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(S)−ピロリジン−3−オール
実施例79のステップ1に記載した一般的な方法に従い、(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により(S)−1−(6−クロロ−ピリジン−2−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 584mg(収率90%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、N−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−シクロヘキシル−メチル−アミン 700mg(収率95%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピロリジン−(S)−3−オール
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により(S)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 900mg(収率68%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン 900mg(収率68%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン 900mg(収率68%)を提供した。
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピペリジン−4−オール
塩化メチレン(5ml)中の(7R,9aS)−トランス−[5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール(120mg、0.30mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、0.35mmol)のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド(40μl、0.05mmol)を加えた。その後反応液を1時間撹拌し、10% 重炭酸ナトリウム水溶液(20ml 塩化メチレンを添加)で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各10mlで3回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
(7S,9aS)−シス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピロリジン−(R)−3−オール
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により(R)−1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン−3−オール 900mg(収率68%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、アゼチジン−ヒドロクロリドを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アゼチジン 200mg(収率53%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−ジメチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ジメチルアミン 194mg(収率36%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−エチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−3−イルメチル}−メチル−アミン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、メチルエチルアミンを用いた。反応により1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−メチルエチルアミン 1.0g(収率87%)を得た。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例39、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(59mg、0.13mmol)およびピロリジノン(36mg、0.5mmol)の溶液を、50℃で8時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(35mg、64%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンジル−アミン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例40、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(55mg、0.14mmol)およびベンジルアミン(54mg、0.5mmol)の溶液を、90℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(16mg、24%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例40、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.13mmol、59mg)およびモルホリン(44mg、0.5mmol)の溶液を、50℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(29mg、51%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(4ml)中の、実施例19、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.25mmol、50mg)およびモルホリン(63mg、0.75mmol)の溶液を、50℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(31mg、26%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(2ml)中の、実施例19、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.49mmol、249mg)およびピペリジン(125mg、1.47mmol)の溶液を、50℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(35mg、16%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジイソプロピル−アミン
アセトニトリル(2ml)中の、実施例19、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.13mmol、59mg)およびジイソプロピルアミン(50mg、0.5mmol)の溶液を、80℃で8時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(13mg、22%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例19、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.13mmol、57mg)およびN−メチルピペラジン(60mg、0.5mmol)の溶液を、90℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(3g、5%)を得る。
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
実施例72のステップ2に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを使用した。反応により、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−ピロリジン 900mg(収率68%)を提供した。
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(2ml)中の、実施例40、ステップ4のトランス−メシレートと類似の方法で調製した(7S,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.07mmol、35mg)およびモルホリン(50mg、0.5mmol)の溶液を、90℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(10mg、31%)を得る。MS m/z 464.3(M+1)。
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例40、ステップ4のトランス−メシレートと類似の方法で調製した(7S,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.22mmol、104mg)およびピロリジン(71mg、1.0mmol)の溶液を、90℃で4時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(34mg、35%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例1、ステップ4のように調製した(7S,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−(5−フルオロ)−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(58mg、0.12mmol)およびピロリジン(50mg、0.5mmol)の溶液を、80℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(24mg、43%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
アセトニトリル(5ml)中の、実施例1、ステップ4のように調製した(7S,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−(5−フルオロ)−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.16mmol、80mg)およびモルホリン(75mg、0.5mmol)の溶液を、60℃で12時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(18mg、23%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
アセトニトリル(3ml)中の、実施例39、ステップ4のように調製した(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル(0.16mmol、80mg)および4−(2−アミノエチル(aminotheyl))モルホリン(75mg、0.5mmol)の溶液を、60℃で7時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物(18mg、22%)を得る。
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジエチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロペンチル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−tert−ブチル−アミン
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
(7S,9aS)−シス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−シクロヘキシル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−(エチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミノ)−エタノール
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−(1,2−ジメチル−プロピル)−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(S)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(R)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピペリジン−4−オール
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピルメチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(6−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジ(7R,9aS)−トランス−7−(6−アゼパン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル}−ピロリジン−1−イル−アミン
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(S)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(R)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンジル−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
Claims (15)
- 以下の式
Xは酸素またはNRであり、式中Rは水素または(C1−C6)アルキルである;
Yはメチレンであり、式中nは0、1もしくは2である;またはYは酸素、窒素もしくはイオウであり、式中nは2、3または4である;
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルの基であり、R1およびR2の基のいずれか1つは、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい;
R3およびR4は各々独立して水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、もしくは5から6員複素環式の基であり、R3およびR4の基のいずれか1つは、以下:(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C6−C10)アリール、5から6員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの1つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい;または
R3およびR4はそれらの結合する窒素原子と共に:
(i)3から7員の、所望により不飽和の単環式の環;もしくは
(ii)4から10員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は所望により、窒素、酸素およびイオウから選択される1つまたは2つの付加的なヘテロ原子を有し、
この場合前記の環(i)もしくは(ii)のいずれかは、1つまたはそれより多くの(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、(C6−C10)アリール、(C7からC13)アラルキル、5から10員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよい、前記化合物。 - 式中R2がハロゲンである;そしてR3およびR4がそれらの結合する窒素原子と共に
i)飽和した3から7員単環式の環であって、1つもしくはそれより多くのフェニル、(C1−C3)アルキル、もしくは(C1−C4)アルコキシ(C1−C4)アルキルの基で置換されていないなくても置換されていてもよい該単環式の環;または
ii)5から6員環であって、1つまたはそれより多くの(C1−C3)アルキル基で置換されていないなくても置換されていてもよく、そして1つの付加的な窒素原子または1つの酸素原子を有する該環
を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が以下から成る群:
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−モルホリン−4−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン;
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジエチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−1−メチル−エチル)−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロペンチル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−アジリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−tert−ブチル−アミン
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−エチル−メチル−アミン
(7S,9aS)−シス−7−(5−アゼチジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−シクロヘキシル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−(エチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミノ)−エタノール
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−(1,2−ジメチル−プロピル)−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(S)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−(R)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−[5−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−ピペリジン−4−オール
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−シクロプロピルメチル−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−7−(6−ピペリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−ジメチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメチル)−アミン
(7R,9aS)−トランス−7−[6−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルオキシメチル]−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチル}−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アミン
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジ(7R,9aS)−トランス−7−(6−アゼパン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イルメチル}−ピロリジン−1−イル−アミン
(7S,9aS)−シス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イルメチル]−シクロヘキシル−メチル−アミン
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(S)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−1−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−(R)−ピロリジン−3−オール
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(6−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
(7R,9aS)−トランス−[6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチル]−ベンジル−アミン
(7R,9aS)−トランス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン;および
(7S,9aS)−シス−2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−7−(5−ピロリジン−1−イルメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 以下の式の化合物:
式中、Xは酸素またはNRであり、式中Rは水素または(C1−C6)アルキルである;
R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、または(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシもしくは(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルの基であり、R1およびR2の基のいずれか1つは、1つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい;そして
- 化合物が以下からなる群:
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−{6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−イル}−メタノール;
(7R,9aS)−トランス−6−[2−(5−フルオロ−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル)−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ]−ピリジン−2−カルボン酸エステル;
(7R,9aS)−シス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−シス−6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;
(7R,9aS)−シス−メタンスルホン酸6−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(7R,9aS)−トランス−[5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イル]−メタノール;および
(7R,9aS)−トランス−メタンスルホン酸5−(2−ベンゾ[d]イソオキサゾル−3−イル−オクタヒドロ−ピリド[1,2−a]ピラジン−7−イルメトキシ)−ピリジン−2−イルメチルエステル
から選択される、請求項7に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物または医薬的に受容可能なその塩;および医薬的に受容可能な担体を包含する医薬組成物。
- D2および5HT1Bの受容体への結合活性を有する化合物であって、D2:5HT1Bの阻害活性の比率が約20またはそれ未満である前記化合物。
- ヒトD2、ヒト5HT1Bおよびヒト5HT2Aの各受容体に対して有効な結合活性を有する化合物であって、前記の有効な結合活性が、前記のD2および5HT2Aの各受容体について20nMより多くなく、そして5HT1B受容体について5nMより多くないin vivo の有効なKiを包含する前記化合物。
- 1つまたはそれより多くの中枢神経系障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項1または請求項11に記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する、前記方法。
- 1つまたはそれより多くの中枢神経系障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、D2、5HT1Bおよび5HT2Aの各受容体に対する、少なくとも80%の拮抗性または逆作動性を有する化合物の治療有効量を投与することを包含する前記方法。
- 1つまたはそれより多くの中枢神経系障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、前記受容体の各々で15nMより多くないin vivo の有効なKiを伴う有効な阻害活性を有するD2、5HT1B阻害剤の治療有効量を投与することを包含する前記方法。
- 統合失調症、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想性障害;物質誘発性精神病の障害、妄想型の人格障害、分裂気質型の人格障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、ストレス障害、全般性不安障害、ハンチントン病を含む運動障害、ドーパミンアゴニスト治療に伴う運動異常、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、化学物質依存、その症状として認知不全を包含する障害、痴呆、哺乳動物における気分障害および気分エピソード;妄想型、支離滅裂型、緊張型、分類不能型、または残遺型の統合失調症を含む不安または精神病の障害;統合失調症様障害;妄想型またはうつ型の分裂情動性障害;妄想性障害;アルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、ハルシノゲン、インハラント、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病;妄想型の人格障害;および分裂病質型の人格障害、パニック障害;広場恐怖症;特定的恐怖症;社会的恐怖症;強迫性障害;外傷後ストレス障害;急性ストレス障害;化学物質への依存:アルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン、ニコチンへの嗜癖に関して;その症状として認知不全、すなわち1つまたはそれより多くの認知的側面における機能低下を包含する障害;同世代の母集団内の他の人との関連における特定個人の、記憶、知力、または学習能力および論理的能力の欠損;1つまたはそれより多くの認知的側面でのあらゆる特定個人の機能の低下、年齢に関連する認知低下;痴呆、アルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、アルコール性痴呆もしくはその他の薬物に関連する痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは大脳外傷に伴う痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う痴呆、またはAIDSに関連する痴呆;アルツハイマー病に関連する痴呆;譫妄;健忘障害;外傷後ストレス障害;精神遅滞;学習障害、例えば読むことの障害、数学的な障害、または書かれた表現に関する障害;注意力欠如/活動過多の障害;年齢に関連する認知低下;気分障害または気分エピソード;軽症、中等度、または重症型の大うつエピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病の気分エピソード、非定形型の特徴を伴ううつエピソード;メランコリーの特徴を伴ううつエピソード;緊張型の特徴を伴ううつエピソード;分娩後に開始する気分エピソード;脳卒中後のうつ病;大うつ障害;気分変調性障害;小うつ障害;月経前不機嫌性障害;統合失調症の精神病後のうつ障害;精神病障害に重ね合わされた大うつ障害;妄想障害または統合失調症;双極性障害、すなわち双極I型障害、双極II型障害、および気分循環性障害、D2、5HT1B、および5HT2A受容体のいずれかまたはすべてを阻害することによる治療の対照となる障害:高血圧、うつ病;がん患者におけるうつ病、パーキンソン病の患者におけるうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性症状のうつ病、不妊症の女性のうつ病、小児科領域のうつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待に誘発されるうつ病、および分娩後のうつ病、全般性不安障害、恐怖症;広場恐怖症、社会的恐怖症および孤立恐怖症、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害;神経性食欲不振および神経性過食症、肥満、化学物質依存、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンへの嗜癖、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害;痴呆、健忘障害、および年齢に関連する認知低下(ARCD)、パーキンソン病;パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズムおよび晩発性運動異常、内分泌障害;過プロラクチン血症、血管痙攣、小脳脈管構造における血管痙攣、小脳性運動失調、運動性および分泌の変化を含む胃腸管の障害、統合失調症の陰性症状、分裂情動障害、強迫性障害、躁病、月経前症候群、線維筋痛症症候群、ストレス性失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性の性的不能、癌;小細胞肺癌、慢性発作性片側頭痛および血管障害に伴う頭痛、から選択される障害を治療する方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、請求項1または請求項11に記載の化合物の治療有効量を投与することを包含する前記方法。
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Cited By (1)
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JP4916883B2 (ja) * | 2003-10-15 | 2012-04-18 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤 |
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UA62015C2 (en) * | 1998-12-28 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants) |
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