JP3910627B2 - ピリジルオキシメチルおよびベンゾイソオキサゾールのアザビシクロ環の誘導体 - Google Patents

ピリジルオキシメチルおよびベンゾイソオキサゾールのアザビシクロ環の誘導体 Download PDF

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Description

発明の技術分野
本発明は、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２受容体の有効な阻害剤、例えばアンタゴニスト、逆アゴニストおよび/または部分アゴニストとして、特に単剤で供給することのできる、アミノメチルピリジルオキシメチル/ベンゾイソオキサゾールで置換されたアザビシクロ環化合物に関係する。本発明はまた、前記化合物の調製のための中間体；前記化合物を包含する医薬組成物；およびある種のＣＮＳまたはその他の障害の治療法における、前記化合物、または前記の５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ２ＡおよびＤ２の受容体への有効な結合もしくは阻害を有するその他の化合物の使用、に関する。
発明の背景
中枢神経系（ＣＮＳ）の障害は、様々な方法で医学的に治療することができる。この点に関して重要性が増大しているのは、向精神薬である。しかしこのような薬剤は治療効果を有するものの、望まないそして重篤な副作用の原因ともなるであろう。例えば統合失調症はいわゆる定型薬で治療することができ、これらの薬剤は、妄想、思考障害等の陽性症状の原因であると考えられる脳のある種のドーパミン（Ｄ２）受容体を遮断することが理論付けられた。しかしこれらの薬剤は陽性症状の一部を改善することができる一方で、これらはまた筋肉の問題、例えば痙縮、痙攣、振せん、およびパーキンソニズムの原因となる運動系に負の影響を及ぼし得る。これらのタイプの副作用−−一般に錐体外路症状（ＥＰＳ）として特徴付けられる−−が日々の活動の妨げとなるほど重篤となり得る場合に限って、いわゆる非定型薬への手段が取られてきた。
非定型向精神薬はＥＰＳの発症を低減し、統合失調症の陽性症状の一部だけでなく、陰性症状の一部、例えば感情の不応性、社会的ひきこもり等も同様に緩和することができる。抗精神病薬は脳でのそれらの化学的効果においてより選択的であり、そのためＥＰＳを低減すると考えられているが、これらもやはり副作用を有するであろう。これらは、定型薬療法で表れる副作用ほどしばしば破壊的ではないが、それでもなお患者にとって重大であろう。例えば非定型薬は鎮静作用をきたす可能性があり、体重増加の原因となり得る。
１人の患者にいくつかのＣＮＳ障害が存在する時は、状況はさらに複雑である。例えば精神病、例えば統合失調症は、うつ、不安、強迫性障害（ＯＣＤ）およびその他のこのような病気としばしば同時に存在し得る。このような場合治療はしばしば薬剤の併用、例えば統合失調症を治療する薬剤、およびうつまたは他の共存するＣＮＳ疾患を治療する薬剤の投与を必要とする。このような薬剤は各々それ自体の副作用を有するため、併用投与はそれら副作用の増幅または増大をもたらし、すべてが患者にとって有害となり得る。さらに、異なる脳の受容体または複数の受容体の組み合わせもしくは交換が、どういうわけか多様なＣＮＳの障害の各々に関係することが理論付けられている；例えば統合失調症は、Ｄ２および５ＨＴ−２Ａ受容体に関係すると考えられ、一方うつ病は５ＨＴ−１Ｂ受容体に関連していた。セロトニン１（５−ＨＴ１）受容体の選択的アゴニストおよびアンタゴニストとして有用な、アミノメチルフェノキシメチル/ベンゾイソオキサゾールで置換されたアザビシクロ環化合物の１つのクラスについて、Bright に対するＷＯ ９９/５２９０７に記載されている。
複数の異なる受容体が作用する種々のＣＮＳ障害に罹っている１人の患者を治療することのできる単剤を発見することは、これまで困難であると立証されてきた。したがって副作用を著しく低減させ、異なる複数の受容体に対して１つのアンタゴニストまたはアゴニストが適応される、多数のＣＮＳ障害を有効にその薬剤自体で治療することのできる向精神薬は、依然として必要とされている。具体的には、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａおよび５ＨＴ−１Ｂの受容体の関与する統合失調症およびうつ病を同時に治療することのできる薬剤を発見することは望むところであろう。
発明の概要
本発明は、前述の必要性について検討する。１つの態様において本発明は、当明細書で式Ｉとして表示する以下の式：
Figure 0003910627
を有する化合物、または該化合物の（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、または該化合物のシスもしくはトランス異性体、または該化合物もしくは前述のいずれかの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。式中、ｍは０または１である；Ｚは
Figure 0003910627
であり、式中Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；Ｒ８は水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；そしてＲ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｘは酸素またはＮＲであり、式中Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｙはメチレンであり、式中ｎは０、１もしくは２である；またはＹは酸素、窒素もしくはイオウであり、式中ｎは２、３または４である；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの基であり、Ｒ１およびＲ２の基のいずれか１つは、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくは５から６員複素環式の基であり、Ｒ３およびＲ４の基のいずれか１つは、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５から６員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの１つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい；または
Ｒ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共に：
（ｉ）３から７員の、所望により不飽和の単環式の環；もしくは
（ｉｉ）４から１０員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は所望により、窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を有し、
この場合前記の環（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかは、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７からＣ１３）アラルキル、５から１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよい。
特定の態様において、本発明の化合物は以下の式：
Figure 0003910627
を有する、または該化合物の（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、または該化合物のシスもしくはトランス異性体、または該化合物もしくは前述のいずれかの医薬的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。式中、Ｚは
Figure 0003910627
であり、式中Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；Ｒ８は水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；そしてＲ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；
Ｘは酸素またはＮＲであり、式中Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｙはメチレンであり、式中ｎは０、１もしくは２である；またはＹは酸素、窒素もしくはイオウであり、式中ｎは２、３または４である；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの基であり、Ｒ１およびＲ２の基のいずれか１つは、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくは５から６員複素環式の基であり、Ｒ３およびＲ４の基のいずれか１つは、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５から６員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの１つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい；または
Ｒ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共に：
（ｉ）３から７員の、所望により不飽和の単環式の環；もしくは
（ｉｉ）４から１０員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は、所望により窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を有し、
この場合前記の環（ｉ）または（ｉｉ）のいずれかは、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７からＣ１３）アラルキル、５から１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、またはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよい。
他の側面において本発明は、前記化合物を包含する医薬組成物；ならびにリガンド、例えばアンタゴニスト、部分アゴニスト（８０％もしくはそれより多くの拮抗性を有する）、または逆アゴニストが、Ｄ２、５ＨＴ−２Ａおよび５ＨＴ−１Ｂの受容体に対して、個々にまたはそれらのあらゆる組み合わせで適応される、１つまたはそれより多くのＣＮＳを治療する方法に関する。本発明はまた、約２０もしくはそれ未満のＤ２：５ＨＴ１Ｂの受容体の結合比率；および/または前記のＤ２、５ＨＴ−２Ａおよび５ＨＴ−１Ｂの各受容体に対する阻害活性が明示されている化合物に、部分的に関係する。
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ−１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの受容体の少なくとも２つおよび好ましくは３つすべてに対して受容体への結合活性を有する。ここで言う阻害のレベルは、これらの受容体すべてに対する活性が適応される、哺乳動物におけるＣＮＳ障害（１つまたは複数）を治療するために本発明の化合物が治療上有効であるレベルである。このことは、当該化合物がすべての３つの受容体で２０ｎＭ未満またはそれに等しい有効なＫｉを有することを意味する。
さらに本発明は、好ましくはヒトＤ２、ヒト５ＨＴ１Ｂおよびヒト５ＨＴ２Ａの受容体でのアンタゴニストおよび/または逆アゴニストの固有の効能を有するあらゆる化合物を包含する。固有の効能は、アデニレートシクラーゼ活性、ホスホイノシトール代謝回転、または当該技術分野で知られているその他の方法により測定される。当該分野の先行技術の化合物で、３つのすべての受容体でアンタゴニストまたは逆アゴニストの活性を示すものはない。より具体的には本発明は、好ましくはヒトＤ２およびヒト５ＨＴ−２Ａの受容体についてのアンタゴニストおよび/または逆アゴニストの固有の効能、ならびにヒト５ＨＴ−１Ｂ受容体での＞−８０％のアンタゴニストの固有の効能を有する化合物を包含する。上述のように固有の効能は、アデニレートシクラーゼ活性またはホスホイノシトール代謝回転により測定してよい。
本発明は好ましくは、ヒトＤ２およびヒト５ＨＴ２Ａの受容体での２０ｎＭ未満またはそれに等しい機能的Ｋｉ値と合わせて、５ＨＴ１Ｂでの５ｎＭ未満またはそれに等しい機能的Ｋｉ値を有する化合物を包含する。
さらに本発明は好ましくは、５ＨＴ１Ｂ、Ｄ２および５ＨＴ２Ａの拮抗性または逆作動性の動物モデルにおいて、in vivoの効能を単剤で示すことのできる化合物を包含する。代表的な動物モデルは以下の実施例を含むが、このようなモデルに限定されない。in vivo の５−ＨＴ１Ｂアンタゴニスト活性の測定として、化合物を、５−ＨＴ１Ｂアゴニストにより産生される低体温応答に拮抗するそれらの能力について検査する。５−ＨＴ１Ｂアゴニスト投与前０から６０分に、化合物またはビヒクルをギニアブタに皮下（ｓｃ）投与し、アゴニスト投与後４時間にわたり体温をモニターする。本発明は好ましくは、低体温において皮下投与１ｍｇ/ｋｇ未満またはそれに等しいＩＤ５０を有する化合物を包含する。
もう１つの動物モデルにおいてin vivo の５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト活性の測定として、化合物を、ＤＯＩ（薬剤相互作用）に誘発される頭部の痙攣に拮抗するそれらの能力について検査する。５−ＨＴ２Ａアゴニスト、すなわちＤＯＩの投与は、５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化に起因するとみなされている特徴的な頭部を振る行動（頭部の痙攣）を引き起こす。３．２ｍｇ/ｋｇＤＯＩ投与前３０から６０分に、化合物またはビヒクルを馴化したラットに皮下投与し、頭部の痙攣を３０分の検査時間にわたりカウントする。本発明は好ましくは、５ＨＴ２Ａの頭部の痙攣において、皮下投与１０ｍｇ/ｋｇ未満またはそれに等しいＩＤ５０を有する化合物を包含する。
加えて、in vivo のドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト活性の測定として、化合物を、ｄ−アンフェタミン誘発性活動亢進に拮抗するそれらの能力について検査する。間接的ドーパミンアゴニストであるｄ−アンフェタミンの低用量の投与は、中脳辺縁系ドーパミン系の活性化に起因するとみなされている、そしてそのために統合失調症に関係するドーパミン作動性の過剰活動のげっ歯類モデルを提供する現象である、ラットの水平方向の移動活動度の劇的な増加を生じさせる。ｄ−アンフェタミンＳＯ４の１．０ｍｇ/ｋｇの投与前３０-６０分に、馴化したラットに化合物またはビヒクルを皮下投与し、過剰活動応答の３時間の間、コンピュータでモニターした活動度チャンバーに移動活動度を記録する。本発明は、ｄ−アンフェタミンによる移動活動度において、皮下投与１０ｍｇ/ｋｇ未満またはそれに等しいＩＤ５０を有する化合物を包む。
発明の詳細な説明
１つの態様において本発明は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの受容体を含む１つまたは複数の受容体に対する特に結合活性を、個々に、またはそれらのあらゆる組み合わせで有する化合物への方向付けを行う。好ましい態様において該化合物は、Ｄ２および５ＨＴ１Ｂの受容体に対する結合活性（例えばＩＣ５０またはＫｉに基づいて）を、約２０またはそれ未満のＤ２：５ＨＴ１Ｂ比率で有する、より好ましい実施においては該比率は、約１０またはそれ未満；約５またはそれ未満；最も好ましくは約１である。
他に指摘がなければ、 “阻害活性”という用語および同用語の関連するバリエーションは当明細書で使用する場合、該化合物が、当明細書で適応されるあらゆる受容体に対してアンタゴニスト、逆アゴニストおよび/または部分アゴニスト（８０％またはそれより多くの拮抗性）等として、非限定的に使用できることを意味する；例えば該化合物は前述の受容体のいずれについても、約１マイクロモラーまたはそれ未満のＫｉを有する、好ましい実施においては約１００ナノモラー（ｎＭ）またはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２０ｎＭまたはそれ未満、そして最も好ましくは約１０ｎＭまたはそれ未満のＫｉを有する結合活性を示す。
例示する態様において、本発明の化合物は上の式Ｉを有し、医薬的に受容可能なその塩、例えば酸付加塩、塩基付加塩、ならびにそのプロドラッグおよび溶媒和物を含む。非限定的に、式Ｉの化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、マレート、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、およびマンデル酸の塩である。他の可能な酸付加塩は、例えば医薬的に受容可能なアニオンを含有する塩、例えばヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１．１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３-ナフトエート）塩）である。
式Ｉの化合物は光学中心（例えば式に示した７および９ａの位置に）を有してもよく、したがって異なる鏡像異性的立体配置になってもよい。本発明は式Ｉのこのような化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにその他の立体異性体および光学異性体、同様にそれらのラセミ混合物およびその他の混合物を含む。例えば式Ｉの化合物は（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーならびにシスおよびトランス異性体を含む。本発明はさらに、式Ｉの化合物のすべての放射標識した形を含む。好ましい放射標識した化合物は、放射標識が３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉから選択されるものである。このような放射標識した化合物は、動物およびヒトの代謝の薬物動態学の研究においてそして結合アッセイにおいて、研究および診断の手段として有用である。もう１つの態様において本発明は、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ２Ａの結合のアッセイにおいて、式Ｉの化合物が約１マイクロモラーまたはそれ未満の固有の効能をもつＫｉ；好ましくは約１００ナノモラー（ｎＭ）またはそれ未満、約５０ｎＭまたはそれ未満、約２０ｎＭまたはそれ未満、そして最も好ましくは約１０ｎＭまたはそれ未満のＫｉ値を示す、前記化合物への方向付けを行う。この点に関して本アッセイは、当該技術分野で知られているまたは受け入れられているものである。
好ましい態様においてＺは、
Figure 0003910627
であり、式中、Ｘは酸素である；Ｙはメチレンである；ｎは０である；Ｒ１は水素である；Ｒ２は水素またはハロゲンである；そしてＲ３は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒ２は水素である；Ｒ３は水素である；そしてＲ４はａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；ｂ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基；ｃ）５から６員複素環式の基であり、ａ）、ｂ）またはｃ）の基のいずれか１つは、以下の基：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５から６員複素環式、アミノ、ハロゲンまたはヒドロキシの基、のいずれかの１つまたはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい。より好ましくはＲ４は、ａ）以下の基：フェニル、シクロプロピル、メトキシの１つで置換されていなくても置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５から６員複素環式（前記複素環式は少なくとも１つの窒素原子または酸素原子を有する）で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；ｂ）置換されていない（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；またはｃ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換されていないことも置換されていることもできる５から６員複素環式であり、前記５から６員複素環式のｃ）は少なくとも１つの窒素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有する。さらにより好ましくはＲ４は、ａ）置換されていないＣ４アルキル；メトキシで置換されたＣ３アルキル；フェニルまたはシクロプロピルで置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；窒素原子または酸素原子を有する５員複素環式で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；もしくは少なくとも１つの窒素を有する６員複素環式で置換された（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；ｂ）置換されていないシクロプロピル；またはｃ）メチルまたはメトキシで置換されていないことも置換されていることもできる５から６員複素環式であり、前記５から６員複素環式のｃ）は、少なくとも１つの窒素原子、ならびに窒素、酸素およびイオウから選択される１つまでの他のヘテロ原子を有し、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはメチルであり、前記（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシはメトキシである。
もう１つの好ましい態様においてＺは
Figure 0003910627
であり、式中、Ｘは酸素である；Ｙはメチレンである；ｎは０である；Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである；そしてＲ４はａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基；またはｂ）（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基であり、ａ）またはｂ）の基のどちらかは、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはアミノの基で置換されていなくても置換されていてもよい；好ましくはアミノ基は式−ＮＲ５Ｒ６を有し、式中Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである；より好ましくは、Ｒ４はａ）１つまたはそれより多くのメトキシ基またはアミノ基で置換されていないまたは置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、式中Ｒ５は水素でありＲ６はメチルである；またはｂ）置換されていない（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル基である。
なおもう１つの好ましい態様において、Ｚは
Figure 0003910627
であり、式中Ｘは酸素である；Ｙはメチレンである；ｎは０である；Ｒ１およびＲ２は各々水素またはハロゲンである；そしてＲ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共にｉ）飽和した３から７員単環式の環を形成し、前記環ｉ）は１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシの基で置換されていないまたは置換されている。あるいはＲ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共に、１つの付加的な窒素、イオウまたは酸素の原子を有する置換されていない５から６員環を形成する。あるいはＲ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンである；Ｒ４はａ）（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基；ｂ）（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基であり、ａ）またはｂ）のいずれの基も以下の基：シクロプロピル；ハロゲン；ヒドロキシ；５から６員複素環式の基（前記５から６員複素環式の基は１つもしくはそれより多くのメチル基で置換されていなくても置換されていてもよい）；またはフェニル（前記フェニルは１つもしくはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい）、のいずれかの１つまたはそれより多くで置換されていないことも置換されていることもできる；あるいはＲ４はｃ）５員複素環式の基である。好ましくはＲ２はフッ素である；そしてＲ３は水素またはメチルである。
もう１つの好ましい態様において、Ｚは
Figure 0003910627
であり、式中、Ｘは酸素である；Ｙはメチレンである；ｎは０である；Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンである；そしてＲ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共に以下の環を形成する、すなわちｉ）飽和した３から７員単環式の環で、この単環式の環は１つもしくはそれより多くのフェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、もしくは（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキルの基で置換されていなくても置換されていてもよい；またはｉｉ）５から６員環で、この環は１つもしくはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で置換されていなくても置換されていてもよく、そして１つの付加的な窒素原子または酸素原子を有する。
式Ｉの化合物において、ＮＲ３Ｒ４により形成されるあらゆる環において：（ａ）１つより多くの環上の酸素原子は存在しない；（ｂ）ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノまたはアルキルアミノの部分はあらゆる環上の窒素原子に直接結合しない；そして（ｃ）別の環上の炭素に二重結合する環上の炭素、および芳香族環式システムの部分は、環上の酸素原子または環上の窒素原子に結合することはできない。
本発明はまた、本発明の化合物；および医薬的に受容可能な担体、を包含する医薬組成物への方向付けを行う。
他に指摘がなければ、当明細書で使用する場合以下の用語および同用語の関連するバリエーションは、代表的に認められた意味を有する：
“ハロゲン”および“ハロ”および類似用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
“アルコキシ”、“アルコキシアルキル”、および“アラルキル” という用語において現れるものを含む“アルキル”は、直鎖または分枝鎖の部分を有する飽和した一価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルを含むがこれに限定されない。
“メチレン”は、二価ラジカルの−（ＣＨ２）ｐ−を言い、この場合ｐは１（メチレン）、２（ジメチレン）または３（トリメチレン）である。
“シクロアルキル”は、非芳香族の飽和した環式アルキル部分を含み、この場合アルキルは上に定義したとおりとする。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチル；ならびに各々二環または三環から成る非芳香族の飽和した炭素環式の基であるビシクロアルキル基およびトリシクロアルキル基（この場合前記環は、少なくとも１つの炭素原子を共有する）を含むがこれに限定されない。本発明の目的として、そして他に指摘がなければ、ビシクロアルキル基はスピロ基および縮合環の基を含む。ビシクロアルキル基の例はビシクロ−［３．１．０］−ヘキシル、ビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−１−イル、ノルボルニル、スピロ［４．５］デシル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．３］オクチル、およびスピロ［４．２］へプチルを含むがこれに限定されない。トリシクロアルキル基の例はアダマンタニルである。シクロアルキル基はまた、１つまたはそれより多くのオキソ部分で置換されている基を含む。オキソ部分を伴うこのような基の例は、オキソシクロペンチルおよびオキソシクロブチルである。
“アリール”は、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することにより誘導される有機ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、およびフルオレニル；ならびに少なくとも１つの環が芳香族である縮合環の基を含む。
“複素環式”はＯ、ＳおよびＮから各々選択される１つまたはそれより多くのヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する環式の基を言う。複素環式の基はまた、１つまたはそれより多くのオキソ部分で置換された環式システムを含む。複素環式の基の例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
“ヘテロアリール”は、１つまたはそれより多くのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）、好ましくは１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族の基を言う。１つまたはそれより多くのヘテロ原子を含有する多環式の基で、同基の少なくとも１つの環が芳香族であるものは、“ヘテロアリール”基である。本発明のヘテロアリール基はまた、１つまたはそれより多くのオキソ部分で置換された環式システムを含むことができる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソオキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、イソインドリル、１−オキソイソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルである。
前述の基は、上に列記した化合物から誘導される場合、それが可能であるＣ原子またはＮ原子を介して結合してよい。例えばピロールから誘導される基は、ピロル−１−イル（Ｎを介して結合）またはピロル−３−イル（Ｃを介して結合）としてよい。これらの基を言う用語はまた、すべての可能な互変異性体を包括する。
“アミノ”は、式−ＮＲ５Ｒ６の部分を含み、式中Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
“治療(treatment)”および“治療すること(treating)”は、前記用語を適用する障害もしくは状態、またはこのような状態もしくは障害の１つまたはそれより多くの症状の進行を逆行、軽減、阻害する、または予防することを言う。当明細書で使用する場合、該用語はまた、患者の状態に依存すること、障害を予防すること、障害またはそれに伴うあらゆる症状の発症を予防すること（を含むこと）、ならびに障害または発症前のその症状のいずれかの重症度を低減することを包括する。“治療すること”は当明細書で使用する場合、障害の再発を予防することもまた言う。“治療”という用語は当明細書で使用する場合、治療する行為を言い、その場合“治療すること”はすぐ上に定義したとおりである。
例えば“統合失調症、または統合失調症様障害もしくは分裂情動障害を治療すること”は当明細書で使用する場合、前記障害の１つまたはそれより多くの症状（陽性、陰性、および他のそれに付随する特徴）を治療すること、例えばそれらに伴う妄想および/または幻覚を治療することもまた包括する。統合失調症および統合失調症様障害および分裂情動障害の症状のその他の例は、意味不明な話し方、感情の平板化、失語症、快感消失、不適当な情動、不快な気分（例えばうつ、不安または怒りの形で）、およびうっ血性機能不全の一部の徴候を含む。
“哺乳動物”は、“哺乳類”のクラスのあらゆるメンバーを言い、ヒト、イヌ、およびネコを含むがこれに限定されない。
“セロトニン作動性の神経伝達を調節すること”は、セレトニンが興奮時にシナプス前細胞により放出され、シナプスを越えてシナプス後細胞を刺激または阻害する神経プロセスを、増加もしくは向上させる、または低減もしくは遅滞させることを言う。
“化学物質依存”は、薬物への異常な切望もしくは欲望、または嗜癖を意味する。このような薬物は一般に、冒された個人により、経口、非経口、経鼻または吸入を含む様々な方法のいずれかにより摂取される。本発明の方法により治療可能な化学物質依存の例は、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、フェノールバルビトール(phenolbarbitol)およびベンゾジアゼピン（例えばValium（登録商標））への依存である。“化学物質依存を治療すること”は当明細書で使用する場合、このようなそれらへの依存および/または切望を低減または軽減することを意味する。
本発明は、１つまたはそれより多くのＣＮＳ障害の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物において、同治療をする方法を提供する。非限定的に、ここで言うＣＮＳ障害は、１つのリガンドが、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの受容体に対して、個別にまたはあらゆる組み合わせで適応される障害である。１つの側面において該方法は、以下の受容体：Ｄ２、５ＨＴ−１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの少なくとも２つに対する阻害剤である化合物の、治療有効量を投与することを包含する。本発明のもう１つの側面において該方法は、Ｄ２/５ＨＴ１−Ｂ/５ＨＴ−２Ａの阻害剤の治療有効量を投与することを包含する。なおもう１つの側面において該方法は、約２０またはそれ未満のＤ２：５ＨＴ１Ｂの阻害活性の比率を有するＤ２/５ＨＴ１Ｂ阻害剤の治療有効量を投与することを包含するが、前記比率が約１０またはそれ未満；約５またはそれ未満であることが好ましく；そして最も好ましくは約１である。好ましい実施において、本発明の方法に準ずる治療のために投与される阻害剤は、式Ｉの構造を有する。
本発明の対象となるＣＮＳ障害は当該技術分野で知られているものであり；リガンド、例えばアンタゴニスト、逆アゴニストおよび/または部分アゴニスト等が、Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの受容体に対して、個別にまたはそれらのあらゆる組み合わせで適応されるものを非限定的に含む。したがって好ましい実施において本発明は、１つまたはそれより多くのＣＮＳ障害をただ１つの化合物で治療することができる；例えば本発明は、Ｄ２および５ＨＴ２Ａの受容体の阻害が通常適応される統合失調症、および５ＨＴ１Ｂ受容体の阻害が通常適応されるうつ病を治療することができる。
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば当明細書で記載したＣＮＳ障害のいずれかを治療するために従来より使用されるものと併用して使用することができる。例えば本発明の化合物を統合失調症を治療するためのジプラシドンおよび類似化合物と併用して；またはうつ病を治療するための５ＨＴ再取り込み阻害剤および類似化合物と併用して使用することができる。
本発明による治療に関して意図するＣＮＳ障害は非限定的に以下を含む：
不安または精神病の障害 例えば：統合失調症 例えば妄想型、支離滅裂型、緊張型、分類不能型、または残遺型；統合失調症様障害；分裂情動性障害、例えば妄想型またはうつ型；妄想性障害；物質誘発性精神病の障害、例えばアルコール、アンフェタミン、カンナビス、コカイン、ハルシノゲン、インハラント、オピオイド、またはフェンシクリジンにより誘発される精神病；妄想型の人格障害；および分裂病質型の人格障害。不安障害の例は、パニック障害；広場恐怖症；特定的恐怖症；社会的恐怖症；強迫性障害；外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害を含むがこれに限定されない。
運動障害は以下を含む：ハンチントン病およびドーパミンアゴニスト治療に伴う運動異常；パーキンソン病および下肢静止不能症候群。
化学物質依存:例えばアルコール、アンフェタミン、コカイン、アヘン、ニコチンへの嗜癖。
その症状として認知不全：例えば１つまたはそれより多くの認知的側面、例えば特に同世代の母集団内の他の人との関連における特定個人の、記憶、知力、または学習能力および論理的能力における機能の低下を包含する障害。また、例えば年齢に関連する認知低下において起こるような、１つまたはそれより多くの認知的側面での特定個人のあらゆる機能性におけるあらゆる低下。本発明に従って治療することのできる認知不全を症状として包含する障害の例は、痴呆、例えばアルツハイマー病、多発性梗塞性痴呆、アルコール性痴呆もしくはその他の薬物に関連する痴呆、頭蓋内腫瘍もしくは大脳外傷に伴う痴呆、ハンチントン病もしくはパーキンソン病に伴う痴呆、またはＡＩＤＳに関連する痴呆；アルツハイマー病に関連する痴呆；譫妄；健忘障害；外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害、例えば読むことの障害、数学的な障害、術後の認知低下、または書かれた表現に対する障害；注意力欠如/活動過多の障害；年齢に関連する認知低下である。
気分障害または気分エピソード、例えば:軽症、中等度、または重症型の大うつエピソード、躁病または混合性気分エピソード、軽躁病の気分エピソード、非定形型の特徴を伴ううつエピソード；メランコリーの特徴を伴ううつエピソード；緊張性の特徴を伴ううつエピソード；分娩後に開始する気分エピソード；脳卒中後のうつ病；大うつ障害；気分変調性障害；小うつ障害；治療抵抗性うつ病、ＳＳＲＩ抵抗性うつ病、月経前不機嫌性障害；統合失調症の精神病後のうつ障害；精神病の障害、例えば妄想障害または統合失調症に重ね合わされた大うつ障害；双極性障害、たとえば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害。他のＣＮＳ障害には、治療抵抗性うつ病、ＳＳＲ１不全、自閉症および術後衰弱を含むものとした。
本発明による治療の対象となる、そしてＤ２、５ＨＴ１Ｂ、および５ＨＴ２Ａの受容体のいずれかまたはすべての阻害により影響を受けるその他の障害は、以下から選択されるものを含む：高血圧、自閉症、うつ病（例えばがん患者におけるうつ病、パーキンソン病の患者におけるうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性症状のうつ病、不妊症の女性のうつ病、小児科領域のうつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待に誘発されるうつ病、および分娩後のうつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会的恐怖症および孤立恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば神経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依存（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば痴呆、健忘障害、年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、および晩発性運動異常）、内分泌障害（例えば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に小脳脈管構造において）、小脳性運動失調、胃腸管の障害（運動性および分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、分裂情動障害、強迫性障害、躁病、月経前症候群、線維筋痛症症候群、ストレス性の失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性の性的不能、癌（例えば小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛および頭痛（血管の障害に伴う）。
本発明はまた、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン作動性の神経伝達を調節することにより治療可能な障害または状態を治療するための方法に関し、該方法は前記治療を必要とする哺乳動物に、好ましくは式Ｉの化合物を含む本発明の化合物の治療有効量を投与することを包含する。
本発明による治療の対象となるその他の障害および状態は、Bright に対するＷＯ ９９/５２９０７に詳述されており、その開示を当明細書においてその参照として援用する。
本発明はまた特に、好ましくは式Ｉにより定義された化合物および医薬的に受容可能な担体を含む、本発明の化合物の治療有効量を包含する、前述の障害/状態を治療するための医薬組成物に関する。
式Ｉの好ましい化合物の例は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｓ，９ａＳ）−シスとして定義された絶対立体化学的配置を有するものである。
式Ｉの化合物の具体的な態様の例として、実施例１−１１０に述べる。
もう１つのより具体的な態様において本発明は、そのラセミ体、または（Ｒ）および（Ｓ）のエナンチオマー、またはそのシスおよびトランス異性体としての、以下に示す式Ｉ’の化合物：
Figure 0003910627
に関する。
式中、Ｘは酸素またはＮＲであり、式中Ｒは水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して先に定義したとおりとし、そして
Figure 0003910627
式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；Ｒ８は水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；Ｒ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
式Ｉ’の化合物は、式Ｉの化合物の合成において特に有用である。式Ｉ’の具体的な化合物の例を以下に挙げるが、該化合物のすべてのエナンチオマーおよび立体異性体もこれに該当する。
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル}−メタノール；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；および
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル。
以下のスキーム１−５は非限定的に、式Ｉの化合物を調製する代表的な方法を説明する。他の方法または変更した方法を使用し、意図してもよいことは理解されるだろう。
Figure 0003910627
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スキーム１は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｓ，９ａＳ）−シスの立体化学を有する式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。（７Ｓ，９ａＲ）立体化学を有する化合物はまた、前記方法の類似の方法または説明されている他の方法を用いて調製してもよい。スキーム１に表すように、公知の化合物の式ＩＩ（例えばBright ＷＯ ９９/５２９０７）は、Mitsunobuカップリング条件下、トリフェニルホスフィンおよび式ＲＯ２ＣＮ＝ＮＣＯ２Ｒの化合物（式中Ｒはメチルまたはエチルである）の存在下で、式ＩＩＩの化合物と結合して、式ＩＶの化合物を形成する。（O.Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981)を参照のこと）。本反応の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、他のエーテルおよび含ハロゲン炭素化合物の溶媒を含むが、ＴＨＦが好ましい。本反応は一般にほぼ室温から約６５℃の温度で、約１時間から約２４時間行う。好ましくは約５０℃で約４から１８時間行う。
式ＩＶの化合物の還元により式Ｖの化合物を得る。本反応は水素化アルミニウムリチウムまたはその他の水素化アルミニウムを還元剤として用いて、ジエチルエーテルおよびその他のジアルキルエーテルから選択される溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、約−５℃からほぼ室温までの温度で、約０．５から約１８時間で、達成することができる。
次に式Ｖの化合物は、第三級アミンの塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、塩化メチレンまたは別の含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、約−５℃からほぼ室温までの温度で、約１０分から約２時間の間、同化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、式ＶＩの化合物に変換することができる。
得られる式ＶＩの化合物の、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物（式中Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する窒素と共にスキーム１に示したような環を形成する）との反応により、式ＶＩＩを有する対応する化合物を得る。典型的にはこの最後の反応は、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリル、または前述の溶媒の２つまたはそれより多くの混合液中で、ほぼ室温から約１００℃の温度で、１から約１８時間の間行う。
スキーム２は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｒ，９ａＳ）−シスの立体化学を有する式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。スキーム２に表すように、式ＩＩの化合物は、第三級アミンの塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、塩化メチレンまたは別の含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、約−５℃からほぼ室温までの温度で、約１０分から約２時間の間、同化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。式ＶＩＩＩの化合物を、塩基性のカップリング条件下で式ＩＩＩの化合物と結合させて、式ＩＸの化合物を形成する。適切な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミドを含む。本反応の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、その他のエーテル、ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）を含むが、ＮＭＰが好ましい。本反応は一般にほぼ室温から約１００℃の温度で、約１から約２４時間行う。好ましくは約７０℃および約１００℃の間で行う。一般に該反応は約１から２４時間の間行う。
式ＩＸの化合物の還元により式Ｘの化合物を得る。本反応は還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いて、ジエチルエーテルおよびその他のジアルキルエーテルから選択される溶媒、好ましくはジエチルエーテル中で、約−５℃からほぼ室温までの温度で、約０．５から約１８時間で、達成することができる。
次に式Ｘの化合物は、第三級アミンの塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）の存在下、塩化メチレンまたは別の含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、約−５℃からほぼ室温までの温度で、約１０分から約２時間の間、同化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させることにより、式ＸＩの化合物に変換することができる。
式ＸＩの化合物の、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物（式中Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する窒素と共にスキーム２に示したように環を形成する）との反応により、式ＸＩＩを有する対応する化合物を得る。典型的には本反応は、ＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはアセトニトリル、または前述の溶媒の２つまたはそれより多くの混合液中で、ほぼ室温から約１００℃の温度で、１から約１８時間の間行う。
スキーム３は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｓ，９ａＳ）−シスの立体化学を有する式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。スキーム３に表すように、式ＩＩの化合物は、適切な塩基 例えばカリウムｔ−ブトキシドと共に、テトラヒドロフラン、その他のエーテル、もしくはジメチルホルムアミド、または含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、同化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させることにより、式ＸＶの化合物に変換することができる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミドを含む。本反応は一般にほぼ室温から約８０℃の温度で、約１から約２４時間行う。好ましくは約６０℃で、約１から１２時間行う。式ＸＩＶの化合物は式ＸＩＩＩの化合物から、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物（式中Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する窒素と共にスキーム３に示したように環を形成する）、および塩基 例えば炭酸カリウムを用いて、溶媒 例えばアセトニトリル中で調製することができる。本反応の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、その他のエーテル、ジメチルホルムアミド、および含ハロゲン炭素化合物の溶媒を含むが、アセトニトリルが好ましい。適切な塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルキルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまたはリチウムビストリメチルシリルアミド、ＬＤＡを含む。本反応は一般にほぼ室温から約８０℃の温度で、約１から約２４時間行う。好ましくは約６０℃で約１から１２時間行う。
スキーム４は、（７Ｒ，９ａＳ）−トランスまたは（７Ｓ，９ａＳ）−シスの立体化学を有する式Ｉの化合物を調製する方法を説明する。スキーム４に表すように、式ＸＶＩの化合物は、適切な塩基 例えばカリウムｔ−ブトキシドと共に、テトラヒドロフラン、その他のエーテル、もしくはジメチルホルムアミド、または含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、同化合物を式ＸＩＶの化合物と反応させることにより、式ＸＶＩＩの化合物に変換することができる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、アルキルリチウム、ナトリウムビストリメチルシリルアミドを含む。本反応は一般にほぼ室温から約８０℃の温度で、約１から約２４時間行う。好ましくは約６０℃で、約１から１２時間行う。式ＸＩＶの化合物は式ＸＩＩＩの化合物から、式ＨＮＲ３Ｒ４の化合物（式中Ｒ３およびＲ４は、それらの結合する窒素と共にスキーム４に示したように環を形成する）、および塩基 例えば炭酸カリウムを用いて、溶媒 例えばアセトニトリル中で調製することができる。本反応の適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、その他のエーテル、ジメチルホルムアミド、および含ハロゲン炭素化合物の溶媒を含むが、アセトニトリルが好ましい。本反応は一般にほぼ室温から約８０℃の温度で、約１から約２４時間行う。好ましくは約６０℃で約１から１２時間行う。
次に式ＸＶＩＩの化合物を脱保護して、式ＸＶＩＩＩの対応する化合物の塩酸付加塩を形成する。本反応は、無水塩酸（ＨＣｌ）を用いて、ジエチルエーテル、別のジアルキルエーテル、または含ハロゲン炭素化合物の溶媒中で、ほぼ室温で達成することができる。本反応はまた、溶媒を用いずにトリフルオロ酢酸を用いて達成することもできるが、その場合はビトリフルオロ酢酸付加塩が形成される。本反応は一般に約２から約１８時間行う。
式ＸＸの所望の対応する化合物は、前述の反応から得られる式ＸＶＩＩＩの化合物を、式ＸＩＸの適当な化合物（式中Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて上に記載したとおりである）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）と反応させることにより形成することができる。本反応は典型的にはピリジン中で、約５０℃から約１１０℃の温度で、約１から約４８時間の間行う。
スキーム５は、式ＸＸの化合物として７および９ａの位置で同じ立体化学を有する式Ｉの化合物を調製する代替の方法であり、その場合フェノキシ基のアミノメチル側鎖は、同基のあらゆる位置（すなわちオルト、メタまたはパラ）に付くことができる。スキーム５に表すように式ＸＶＩＩＩの適当な化合物の二塩酸塩を、以下の式の化合物
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（すなわち適当に置換されたベンゾヒドロキシイミノイルクロリド）のｓｙｎ、ａｎｔｉの異性体、またはｓｙｎおよびａｎｔｉの異性体の混合物と、塩基 例えばＤＢＵの存在下で反応させて、対応する式ＸＸＩの化合物を形成する。本反応の適切な溶媒は、含クロロ炭化水素 例えばクロロホルムおよび塩化メチレンを含む。適切な反応温度は、約−７８℃から約５０℃の範囲である。本反応は好ましくは約２０℃から約４０℃の温度で、約０．５から約２４時間の間行う。
得られる式ＸＸＩの化合物は次に、同化合物を強い求核性の有機塩基（例えばｎ−ブチルリチウム）または水素化ナトリウムと反応させることにより、式ＸＸの所望の最終生成物に変換することができる。本反応は典型的には溶媒 例えばトルエン、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で、ほぼ室温から約１１０℃の温度で、約１から４８時間の間行う。好ましくは溶媒はトルエンおよびＴＨＦの混合液とし、反応は約８０℃から約１００℃の温度で行う。
他に指摘がなければ、上の各反応の圧の条件はそれほど重要ではない。一般に反応は、約１から約３気圧、好ましくはほぼ周囲圧（約１気圧）で行うものとする。
本質的に塩基性である式Ｉの化合物は、様々な無機酸および有機酸を用いて広範囲の多様な異なる塩を形成することができる。このような塩は、動物への投与用として医薬的に受容可能でなければならないが、医薬的に受容可能ではない塩として反応混合物から式Ｉの化合物を最初に単離した後、アルカリ性の試薬で処理することにより単離した塩をフリーの塩基性化合物に単純に戻し、その後このフリーの塩基を医薬的に受容可能な酸付加塩に変換することは、実際にしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒質中で、または適切な有機溶媒 例えばメタノールまたはエタノール中で、選択された鉱酸または有機酸の実質的に均等な量で塩基性化合物を処理することにより、容易に調製される。溶媒を注意深く蒸発させることで、所望の固体の塩を得られる。
本発明の塩基性化合物の医薬的に受容可能な酸付加塩を調製するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩、例えば医薬的に受容可能なアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸塩または重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、およびパモ酸塩、すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）の塩を形成するものである。
式Ｉの化合物は、１つまたはそれより多くの他の治療剤、例えば異なる抗うつ病薬 例えば三環系抗うつ病薬（例えばアミトリプチン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン(butripyline)、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、もしくはプロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えばイソカルボキサジド、フェネルジンもしくはトラニルシクロプラミン(tranylcyalopramine)）、または５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えばフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンもしくはパロキセチン）と共に、および/または抗パーキンソン病剤 例えばドーパミン作用性の抗パーキンソン病剤（例えばレボドーパ、好ましくは末梢性デカルボキシラーゼ阻害剤 例えばベンセラジドもしくはカルビドーパと併用して、またはドーパミンアゴニスト 例えばブロモクリプチン、リスリドもしくはペルゴリドと併用して）と共に合わせて有利に使用してもよい。該化合物はまた、アセトコリンエステラーゼ (acetocholineesuterases)、例えばドネペジルと共に使用してもよい。本発明は、式Ｉの化合物または医薬的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれより多くの治療薬と併用して使用することをカバーするものと、理解されるものとする。
５−ＨＴ再取り込み阻害剤（例えばフルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチンまたはパロキセチン）、好ましくはセルトラリン、または医薬的に受容可能なその塩もしくはその多形と併用しての、式Ｉの化合物および医薬的に受容可能なその塩（式Ｉの化合物の５−ＨＴ再取り込み阻害剤との併用を、当明細書において“積極的な併用”として言う）は、精神病治療に有用であり、セロトニン作動性の神経伝達を調節することにより改善される障害の治療または予防に使用してよい。これらの障害には例えば高血圧、うつ病（例えば癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性症状のうつ病、不妊の女性のうつ病、小児科領域のうつ病、大うつ病、単一エピソードのうつ病、反復性うつ病、小児虐待に誘発されるうつ病、および分娩後うつ病）、全般性不安障害、恐怖症（例えば広場恐怖症、社会的恐怖症および孤立恐怖症）、外傷後ストレス症候群、回避性人格障害、早漏、摂食障害（例えば神経性食欲不振および神経性過食症）、肥満、化学物質依存（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチンおよびベンゾジアゼピンへの嗜癖）、群発頭痛、偏頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、パニック障害、記憶障害（例えば痴呆、健忘障害、および年齢に関連する認知低下（ＡＲＣＤ）、パーキンソン病（例えばパーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発性パーキンソニズム、および晩発性運動異常）、内分泌障害（例えば過プロラクチン血症）、血管痙攣（特に小脳脈管構造において）、小脳性運動失調、胃腸管の障害（運動性および分泌の変化を含む）、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症症候群、ストレス性の失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、盗癖、男性の性的不能、癌（例えば小細胞肺癌）、慢性発作性片側頭痛および頭痛（血管障害に伴う）がある。
セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、シナプトソームのセロトニンの取り込みを遮断するそれらの能力に一部より、ヒトを含む哺乳動物におけるうつ病；化学物質依存；パニック障害、全般性不安障害、広場恐怖症、孤立恐怖症、社会的恐怖症、および外傷後ストレス障害を含む不安障害；強迫性障害；回避性人格障害および早漏に対して、ポジティブな活性を示す。
セルトラリン、すなわち（１Ｓ−シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミンは、化学式Ｃ１７Ｈ１７ＮＣ１２を有する；これの合成は米国特許４，５３６，５１８に記載されており、参照として当明細書に援用する。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬および食欲抑制剤として有用であり、うつ病、化学物質依存、不安、強迫性障害、恐怖症、パニック障害、外傷後ストレス障害、および早漏の治療においてもまた有用である。
抗うつ薬および関連する薬理学的特性としての積極的な併用の活性は、以下の（１）−（４）の方法により決定することができ、これらの方法はKoe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimantal Therapeutics, 226 (3), 686-700 (1983)に記載されている。具体的には活性は、（１）強制水泳から逃れようとするマウスの努力に作用するそれらの能力（ポーソルトのマウスの“行動的絶望”試験）、（２）in vivoのマウスにおける５−ヒドロキシトリプトファン誘発性の行動の症状を増大するそれらの能力、（３）in vivoのラットの脳におけるｐ−クロロアンフェタミン塩酸塩のセロトニンを枯渇する能力に拮抗するそれらの能力、および（４）in vitroのラット脳細胞シナプトソームによる、セロトニン、ノルピネフィリンおよびドーパミンの取り込みを遮断するそれらの能力、を検討することにより決定することができる。in vivoのマウスにおけるレセルピンによる低体温に対抗するための、積極的な併用の活性は、米国特許４，０２９，７３１に記載されている方法に従って決定することができる。
本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に受容可能な担体と組み合わせてのいずれかで、単回または複数回の用量で投与してよい。適切な医薬的担体は、不活性な固体の希釈剤または充填剤、滅菌した水溶液および様々な有機溶媒を含む。それにより形成される医薬組成物は、次に様々な投与剤形、例えば錠剤、粉末、ロゼンジ、液体調製剤、シロップ、注入可能な溶液等で、容易に投与することができる。これらの医薬組成物は所望により、付加的な成分、例えば着香料、結合剤、賦形剤等を含有する。したがって本発明の化合物は、経口、頬側、経鼻、非経口（例えば静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮（例えばパッチ）もしくは直腸投与用に、または吸気もしくは吸入による投与に適する形で製剤化してよい。
経口投与用に医薬組成物は例えば、医薬的に受容可能な賦形剤 例えば結合剤（例えばプレゼラチン化したトウモロコシスターチ、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、もしくはリン酸カルシウム）；滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ）；崩壊剤（例えばポテトスターチもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）と共に従来の手段により調製する錠剤またはカプセルの形をとってよい。錠剤は当該技術分野に公知の方法によりコーティングしてよい。経口投与用の液体調製剤は、例えば溶液、シロップもしくは懸濁液の形としてよい、または同調製剤は使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成する乾燥製剤として提供してもよい。このような液体調製剤は、従来の方法により医薬的に受容可能な添加剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素化した食用脂肪）；エマルジョン化剤（例えばレシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）；および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）と共に、従来の方法により調製してもよい。
頬側投与用に該組成物は、従来の方法で製剤化した錠剤またはロゼンジの形をとってよい。
本発明の化合物は、従来のカテーテル挿入技術または点滴の使用を含む注入による、非経口投与用に製剤化してよい。注入用の製剤は、添加した保存剤を含むユニット投与量の形で、例えばアンプルまたは複数回用量の容器中に提供してよい。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとってよく、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定剤および/または分散剤を含有してよい。あるいは活性成分は、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に再構成する粉末の剤形としてもよい。
さらなる側面において本発明は、構成素材 例えばシクロデキストリン中の本発明の化合物の塩の包接錯体を包含する溶液として（例えば注入可能または経鼻用の溶液として）、ヒトの患者への投与に適する物質の組成物を提供する。有利なことに好ましい態様において、前記錯体により提供される化合物の量が水中に４０％ｗ/ｖのシクロデキストリン濃度 と測定される場合、前記包接錯体は少なくとも２．５ｍｇＡ/ｍｌの化合物の量を提供する。シクロデキストリン中の化合物の包接錯体は、乾燥、通常凍結乾燥により最初に単離することができる。この単離した乾燥包接錯体は、２年までおよびそれより長い期間室温で保存し、必要時に生成物溶液に再構成することができる。生成物溶液が必要な時には、患者への経口または非経口投与に必要な濃度の溶液を生成するのに十分な量の水（または他の水性媒体）中に単離した包接錯体を溶解させることにより作成することができる。非経口投与が選択された投与経路であれば、筋注が好ましい。該化合物は、口腔内で活性成分を放出するようにデザインされる速放剤形（ｆｄｄｆ）用に製剤化してもよい。これらはしばしば急速に溶解できるゼラチンベースのマトリックスを用いて製剤化されてきた。これらの投与剤形はよく知られており、広範囲の薬剤を送達するために使用することができる。最も速い速放剤形は、担体または構造形成する物質としてゼラチンを利用する。典型的にはゼラチンを使用して、包装から出している間に壊れることのない十分な強度を剤形に与えるが、一度口に入れればゼラチンが剤形を直ちに溶解させる。あるいは様々なスターチを使用しても同じ効果が得られる。
本発明の化合物はまた直腸用の組成物、例えば従来の坐剤用ベース 例えばココアバターまたは他のグリセリドを含有する、例えば坐剤または停留性浣腸剤に製剤化してもよい。
経鼻投与または吸入による投与用として本発明の化合物は、患者が圧縮したりポンプを作動させたりするポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の剤形で、または適切な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスを使用する加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレーの提供として、使い勝手のいいように送達する。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するバルブを提供することにより、投与量ユニットを決定してもよい。加圧容器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁液を含有してよい。吸入器（inhaler）または吸入器（insufflator）に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチンから製造）は、本発明の化合物および適切な粉末ベース 例えばラクトースまたはスターチの粉末混合物を含有して製剤化してよい。（加える必要のあるその他の剤形：ＩＭおよび速溶性ＦＤＤＦ）。
上に述べた状態（例えばうつ病）の治療用の、平均的な成人への経口、非経口または頬側投与として本発明の活性化合物の提案される用量は、１ユニット用量を例えば１日当たり１から４回投与することができるとして、１ユニット用量当たり活性成分 約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
平均的な成人において上に述べた状態（例えば偏頭痛）の治療のためのエアゾール製剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”に、本発明の化合物 約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように、好ましくは調整する。エアゾールを用いての１日全体の用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、１回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
上記状態のいずれかを有する患者の治療用に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンと共に本発明の化合物を使用することに関して、これら薬剤は単独でまたは医薬的に受容可能な担体と組み合わせてのいずれかで、先に示した経路のいずれかにより投与してよく、このような投与は単回投与および複数回投与の双方で行うことができることは注目すべきである。より特定すれば、積極的な併用は、広範囲の多様な異なる投与剤形で投与することができる、すなわちそれらは、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、水性懸濁液、注入可能な溶液、エリキシル、シロップ、等の形で、多様な医薬的に受容可能な不活性の担体と組み合わせてよい。このような担体は、固体の希釈剤または充填剤、滅菌した水性媒体および多様な非毒性の有機溶媒等を含む。さらにこのような経口医薬製剤は、甘味化および/または着香化の目的に通常使用されるタイプの多様な物質を用いて、適切に甘味化および/または着香化することができる。一般に式Ｉの化合物はこのような剤形中で、総組成物の重量の約０．５％から約９０％の範囲の濃度レベルで、すなわち所望のユニット投与量を提供するための十分な量で存在し、そして５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンはこのような剤形中に、総組成物の重量の約０．５％から約９０％の範囲の濃度レベルで、すなわち所望のユニット投与量を提供するために十分な量で存在する。
上に述べた状態の治療用の、平均的な成人に対する経口、非経口、直腸内、または頬側投与用の合剤（本発明の化合物および５−ＨＴ再取り込み阻害剤を含有する製剤）において本発明の化合物の提案される１日の用量は、１ユニット用量を例えば１日あたり１から４回投与できるものとして、１ユニット用量あたり式Ｉの活性成分 約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
上に述べた状態の治療用の、平均的な成人に対する経口、非経口、直腸内、または頬側投与用の合剤において５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される１日の用量は、１日あたり例えば１から４回投与できるものとして、１ユニット用量あたり５−ＨＴ再取り込み阻害剤 約０．１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２００ｍｇである。
上に述べた状態の治療用の、平均的な成人に対する経口、非経口、直腸内、または頬側投与用の合剤における、セルトラリン 対 本発明の活性化合物の好ましい用量の比率は、約０．００００５から約２００００、好ましくは約０．２５から約２０００である。
平均的な成人における上に述べた状態の治療用のエアゾール合剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”に、本発明の活性化合物 約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは前記化合物 約１ｍｇから約１０ｍｇを含有するように、好ましくは調整する。投与は、各回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
平均的な成人における上に述べた状態の治療用のエアゾール製剤は、エアゾールの各計量用量または“１プッシュ”に、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン 約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくはセルトラリン 約１ｍｇから約２００ｍｇを含有するように、好ましくは調整する。投与は、各回に例えば１，２または３用量を投与して、１日に数回、例えば２，３，４または８回としてよい。
先に示したように、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、式Ｉの化合物との併用において、抗うつ薬としての治療的使用に容易に適合させることができる。一般に５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、および式Ｉの化合物を含有するこれらの抗うつ組成物は、通常、５−ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン １日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくはセルトラリン １日あたり体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１０ｍｇ；式Ｉの化合物 １日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは式Ｉの化合物 １日あたり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０ｍｇの範囲とするが、治療する被験者の状態および選択する特定の投与経路に依存して、必然的に変更することになるだろう。
以下の実施例は本発明の様々な化合物の調製を説明する。融点は訂正していない。ＮＭＲデータは、１００万分の１（parts per million）で報告し、サンプル溶媒（他の特定していなければ重クロロホルム）からの重水素のロックシグナルを参照とする。比旋光度は室温でナトリウムのＤライン（５８９ｎｍ）を用いて測定した。市販試薬はさらに精製せずに利用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを言う。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを言う。クロマトグラフィーは４７−６１メッシュシリカゲルを用いて、窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）の条件下で実施したカラムクロマトグラフィーを言う。室温または周囲温度は２０−２５℃を言う。すべての非水性の反応は、好都合なためそして収量を最大とするため、窒素雰囲気下で行った。減圧濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。実施例は説明に過ぎない；実施例は本発明の範疇、精神および変更を限定するものとして解釈されないこととする。
実施例１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−アミン
ステップ１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール
（オクタヒドロ−キナゾリン−３−イル）−メタノール（５．４２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（１２．９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５．５４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１６ｍｌ）に溶かした後、撹拌しながら１８時間加熱（１１０℃）した。１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各２５０ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各１００ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、アモルファスの固体（４．８８ｇ）を得た。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４７−６１ミクロンメッシュ；メタノール/塩化メチレン＝６．９４（容積比）で溶出）にて、表題の化合物（３．４６ｇ、収率４３％）をアモルファスの固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ ３０６（Ｍ＋１）。
ステップ２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
先のステップの表題の化合物（３．０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の溶液に、６−メチル−２−ヒドロキシピコリネート（１．９１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１．１ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．１４ｇ、１２．０）を合わせた。溶液を加熱（５０℃）し、１８時間撹拌した。１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各１００ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各５０ｍで３回再抽出した。合わせた有機抽出物から今度は、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液および１０％重炭酸ナトリウム水溶液で続けて抽出した。分離した有機相を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去し、粘着性の固体を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物（２．１４ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
Figure 0003910627
ステップ３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル}−メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の先のステップの表題の化合物（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になったもの(partial solution)に、水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液（１．２ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。次に反応混合液を０℃で１時間激しく撹拌し、合計１ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させながら加えて反応を停止させた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、その後セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、油状物質を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た（１６２ｍｇ；収率３９％）。
Figure 0003910627
ステップ４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチルエステル
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の先のステップの（一部溶解した）表題の化合物（１６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（３４μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物を白色固体として得た（５８ｍｇ、３０％）。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．１６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ/ｚ４９１．４（Ｍ＋Ｈ）。
ステップ５
一般的な方法：アセトニトリル（１ｍｌ）中の、先のステップの表題の化合物のメシレート（０．０３５ｍｍｏｌ、１７．２ｍｇ）および適当なアミン（０．１５ｍｍｏｌ）から成る反応混合液を２ドラムのバイアル中で９０℃で１２時間撹拌した。冷却後、水酸化ナトリウム ０．７５ｍＬおよび酢酸エチル ２．２ｍＬを各バイアルに加えた。撹拌後、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４に通した（６ｍＬ ＳＰＥカラム、２ｇ）。この抽出法を塩化メチレンを用いてさらに２回繰り返した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ １．０ｍＬに溶かし、精製用１２×３２ｍｍＨＰＬＣバイアル中に０．４５MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。２−ドラムバイアル中のアミン（０．１５ｍｍｏｌ）に、メシレートおよび乾燥アセトニトリル ０．９ｍＬを加える。反応液を密閉したバイアル中で振盪し、８０℃に１２時間加熱する。
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
上で調製した表題のメシレート、すなわち（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチルエステル、およびシクロヘキシルアミンを上のステップ５に従って合わせた。ＨＰＬＣ調製カラムを用いての精製により、表題の化合物を提供した：Waters Symmetry (Ｃ１８，５ｕＭ、３０×１５０ｍｍ、流速 ２０ｍＬ/分、０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ)、保持時間＝６．６６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９３．６。
実施例２−１８において表題の化合物は、実施例１、ステップ５の一般的な方法を用いて調製し、ＨＰＬＣ調製用カラムにて精製し、そしてすべてにWaters Symmetry (Ｃ１８，５ｕＭ、３０×１５０ｍｍ、流速 ２０ｍＬ/分、０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ)を使用した。出発材料を各実施例について示す：
実施例２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−アミノ）−エタノール
出発材料：２−エチルアミノアルコール。保持時間＝７．６０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８３．６
実施例３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：２，６ジメチルピペリジン。保持時間＝７．７６分。ＭＳ ｍ/ｚ ５０７．７
実施例４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−（１−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）エタノン
出発材料：４−アセチル−４−フェニルピペリジン。保持時間＝７．７８分。ＭＳ ｍ/ｚ ５９７．１。
実施例５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１,２−ジメチル−プロピル）−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
出発材料：１，２−ジメチル−プロピルアミン。保持時間＝７．８９分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８１．６。
実施例６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−アミン
出発材料：シクロプロピルアミン。保持時間＝３．８７分。ＭＳ ｍ/ｚ ４５１．２。
実施例７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−アミン
出発材料：シクロプロピルメチル−アミン。保持時間＝３．９１分。ＭＳ ｍ/ｚ ４６５．３。
実施例８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（４−クロロ−ベンジル）−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−アミン
出発材料：４−クロロ−ベンジルアミン。保持時間＝４．１１分。ＭＳ ｍ/ｚ ５３５．２。
実施例９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン
出発材料：２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチルアミン。保持時間＝３．７７分。ＭＳ ｍ/ｚ ５２２．３。
実施例１０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：Ｎ−メチルピペラジン。ＭＳ ｍ/ｚ ４９４．３。
実施例１１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：piperdine。保持時間＝３．８８分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７９．３。
実施例１２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−ジメチル−アミン
出発材料：ジメチルアミン。保持時間＝３．８２分。ＭＳ ｍ/ｚ ４３９．２。
実施例１３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
出発材料：テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルアミン。保持時間＝３．８９分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９５．３。
実施例１４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：２，５−ジメチル−ピロリジン。保持時間＝３．９２分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９３．３。
実施例１５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−アミン
出発材料：２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン。保持時間＝３．９１分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９３．２。
実施例１６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
出発材料：３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミン。保持時間＝３．７４分。ＭＳ ｍ/ｚ ５５１．３。
実施例１７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−ピロリジン−１−イル−アミン
出発材料：１−アミノ−ピロリジン。保持時間＝３．８４分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８０．３。
実施例１８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：シクロへプチルアミン。保持時間＝３．９３分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９３．３。
実施例１９
ステップ１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール
（オクタヒドロ−キナゾリン−３−イル）−メタノール（５．４２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（１２．９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５．５４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍｌ）に溶かした後、撹拌しながら１８時間加熱（１１０℃）した。１０％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各２５０ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各１００ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た（４．８８ｇ）。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４７−６１ミクロンメッシュ；メタノール/塩化メチレン＝６．９４（容積比）で溶出）にて、表題の化合物（３．４６ｇ、収率４３％）をアモルファスの固体として得た。
ＭＳ ｍ/ｚ ３０６（Ｍ＋１）。
ステップ２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化メチレン（４０ｍｌ）中の先のステップの（一部溶解した）表題の化合物（１．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（０．８６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、真空中で濃縮した。油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、対応するメシレートを得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の５−メチル−２−ヒドロキシニコチネート（０．９２ｇ、１７ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）０．１８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加える。反応液を１００℃に１時間加熱する。上で調製したメシレートをテトラヒドロフラン １０ｍＬに溶かし、反応混合液に加える。溶液を加熱（１００℃）し、１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、エチルエーテルで濾過した。分離した有機相を乾燥（無水硫酸ナトリウム）させ、溶媒を真空中で除去した。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物（４４０ｍｇ、収率２１％）をオフホワイトの固体として得た。
Figure 0003910627
ステップ３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］メタノール
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の先のステップの表題の化合物（９９１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になっていたものに、水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液（４．７ｍｌ、４．７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下させながら加えた。次に反応混合液を１時間激しく撹拌し、合計１ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させながら加え（０℃にて）反応を停止させた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、続いてサンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た（４４７ｍｇ；収率４８％）。
Figure 0003910627
ステップ４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル
塩化メチレン（５ｍｌ）中の先のステップの（一部溶解した）表題の化合物（１４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（４０μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（塩化メチレン ２０ｍｌを添加）で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、表題の化合物を粘着性の油状物質として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップ５
一般的な方法は以下のとおりである：アセトニトリル（１ｍｌ）中の、先のステップからの（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．０３ｍｍｏｌ、１４．２ｍｇ）および適当なアミン（０．１２ｍｍｏｌ）から成る反応混合液を、２−ドラムバイアル中で９０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ １．８ｍＬに溶かし、精製用１２×３２ｍｍＨＰＬＣバイアル中に０．４５MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。
実施例２０−３９において表題の化合物は、実施例１９、ステップ５の一般的な方法を用いて調製し、ＨＰＬＣ調製用カラムにて精製し、そしてすべてにWaters Symmetry (Ｃ１８，５ｕＭ、３０×１５０ｍｍ、流速 ２０ｍＬ/分、０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ)を使用した。出発材料を各実施例について示す：
実施例２０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−４−イル）−アミン
出発材料：３−メチル−４−アミノ−イソオキサゾール。保持時間＝３．９２分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７４．２。
実施例２１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾル−２−イル−アミン
出発材料：２−アミノ−チアゾール。保持時間＝４．１５分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７６．２。
実施例２２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）−アミン
出発材料：３−メチル−５−アミノ−イソオキサゾール。保持時間＝４．１６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７４．２。
実施例２３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン
出発材料：３−メチル−４−アミノ−ピリジン。保持時間＝３．９０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例２４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
出発材料：５−メチル−３−アミノ−ピラゾール。保持時間＝３．８５分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７３．３。
実施例２５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
出発材料：５−メチル−２−アミノ−ピリジン。保持時間＝４．１８分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例２６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
出発材料：３−アミノ−ピラゾール。保持時間＝３．３５分。ＭＳ ｍ/ｚ ４５９．２。
実施例２７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
出発材料：６−メチル−２−アミノ−ピリジン。保持時間＝３．８６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例２８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン
出発材料：２−アミノ−ピリジン。保持時間＝３．８４分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７０．２。
実施例２９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン
出発材料：シクロプロピル−エチルアミン。保持時間＝３．８６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４４７．３。
実施例３０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
出発材料：２−（４−モルホリノ）−エチルアミン。保持時間＝３．９８分。ＭＳ ｍ/ｚ ５０６．３。
実施例３１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン
出発材料：４−アミノピリミジン。保持時間＝３．６６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７１．２。
実施例３２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミン
出発材料：シクロプロピルアミン。保持時間＝３．８８分。ＭＳ ｍ/ｚ ４３３．２。
実施例３３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
出発材料：６−メトキシ−２−アミノ−ピリジン。保持時間＝３．９９分。ＭＳ ｍ/ｚ ５００．３。
実施例３４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
出発材料：１−（２−ピロリジノ）−エチルアミン。保持時間＝３．８９分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９０．３。
実施例３５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
出発材料：１−メチルホモピペラジン。保持時間＝３．８８分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９０．３。
実施例３６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
出発材料：２−（アミノメチル）−テトラヒドロフラン。保持時間＝３．８９分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７７．２。
実施例３７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（１−フェニル−エチル）−アミン
出発材料：１−フェニル−エチル−アミン。ＭＳ ｍ/ｚ ４９８．１（Ｍ＋１）。
実施例３８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン
出発材料：３−ピリジル−メチルアミン。ＭＳ ｍ/ｚ ４８５．１（Ｍ＋１）。
実施例３９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−３−イル−アミン
出発材料：３−ピリジル−メチルアミン。ＨＰＬＣ調製用カラム。ＭＳ ｍ/ｚ ４７１．１（Ｍ＋１）。
実施例４０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−チアゾル−２−イル−アミン
ステップ１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール
（オクタヒドロ−キナゾリン−３−イル）−メタノール（５．４２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（１２．９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５．５４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍｌ）中に溶かした後、撹拌しながら１８時間加熱（１１０℃）した。１０％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各２５０ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各１００ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た（４．８８ｇ）。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４７−６１ミクロンメッシュ；メタノール/塩化メチレン＝６．９４（容積比）で溶出）にて、表題の化合物（３．４６ｇ、収率４３％）をアモルファスの固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ ３０６（Ｍ＋１）。
ステップ２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
先のステップの表題の化合物（４．０７ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、６−メチル−２−ヒドロキシピコリネート（３．２５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．７ｍｌ、１７．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（４．４６ｇ、１７．０ｍｌ）を合わせた。溶液を加熱（５０℃）し、１８時間撹拌した。１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各１００ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各５０ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物から今度は、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液および１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液で続けて抽出した。分離した有機相を乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物（３．３９ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
Figure 0003910627
ステップ３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の先のステップの表題の化合物（２．７６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した、氷浴中で冷却した一部溶液になっているものに、水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ テトラヒドロフラン溶液（７．０ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、合計１ｍｌの１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を注意深く滴下させて反応を停止させた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、その後セライトを通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、油状物質を得た。サンプルのフラッシュクロマトグラフィーにて表題の化合物を白色固体として得た（２．０５ｇ；収率５０％）
Figure 0003910627
ステップ４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル
塩化メチレン（２０ｍｌ）中の先のステップの（一部溶解した）表題の化合物（２．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．９０ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（０．４５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液（塩化メチレン ２０ｍｌを添加）で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、表題の化合物を粘着性の油状物質（２．２１ｇ、９０％）として得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。特徴的な１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５．１５ｐｐｍ。
ステップ５
一般的方法
アセトニトリル（１ｍｌ）中の、先のステップからの表題の化合物のメシレート（０．０３ｍｍｏｌ、１４．２ｍｇ）および適当なアミン（０．１２ｍｍｏｌ）から成る反応混合液を２−ドラムバイアル中で９０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ １．８ｍＬに溶かし、精製用１２×３２ｍｍＨＰＬＣバイアル中に０．４５MM Nylon Acrodisc を通して濾過する。
実施例４１−５２において表題の化合物は、実施例４０、ステップ５の一般的な方法を用いて調製し、Waters Symmetry (Ｃ１８，５ｕＭ、３０×１５０ｍｍ、流速 ２０ｍＬ/分、０．１％ＴＦＡ/ＣＨ３ＣＮ)を使用した。出発材料を各実施例について示す：
実施例４１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−チアゾル−２−イル−アミン
出発材料：２−アミノ−チアゾールおよびステップ４からのメシレート。保持時間＝８．５０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７６．２。
実施例４２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン
出発材料：４−アミノ−ピリジン。保持時間＝８．５８分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例４３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
出発材料：５−メチル−２−アミノ−ピラゾール。保持時間＝８．５６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７３．３。
実施例４４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
出発材料：５−メチル−２−アミノ−ピリジン。保持時間＝８．６６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例４５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン
出発材料：３−アミノ−ピラゾール。保持時間＝８．６０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４５９．２。
実施例４６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン
出発材料：６−メチル−２−アミノ−ピリジン。保持時間＝８．７５分。ＭＳ ｍ/ｚ ４８４．３。
実施例４７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン
出発材料：２−アミノ−ピリジン。保持時間＝８．５０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７０．２。
実施例４８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン
出発材料：アミノメチル−シクロプロパン。保持時間＝８．６５分。ＭＳ ｍ/ｚ ４４７．３。
実施例４９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
出発材料：２−（４−モルホリノ）エチルアミン。保持時間＝８．１７分。ＭＳ ｍ/ｚ ５０６．３。
実施例５０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン
出発材料：４−アミノ−ピラジン。保持時間＝８．４０分。ＭＳ ｍ/ｚ ４７１．２。
実施例５１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
出発材料：６−メトキシ−３−アミノ−ピリジン。保持時間＝８．８８分。ＭＳ ｍ/ｚ ５００．３。
実施例５２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン
出発材料：２−ピロリジノ−エチルアミン。保持時間＝８．１６分。ＭＳ ｍ/ｚ ４９０．３。
実施例５３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン
ステップ１
（オクタヒドロ−キナゾリン−３−イル）メタノール（５．４２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（１２．９ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５．５４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１６ｍｌ）中に溶かした後、撹拌しながら１８時間加熱（１１０℃）した。１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン（各２５０ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から、新しい塩化メチレン各１００ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、アモルファスの固体を得た（４．８８ｇ）。全サンプルのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４７−６１ミクロンメッシュ；メタノール/塩化メチレン＝６．９４（容積比）で溶出）にて、（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール：（３．４６ｇ、収率４３％）をアモルファスの固体として得た。ＭＳ ｍ/ｚ ３０６（Ｍ＋１）。
乾燥アセトニトリル ３ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（０．２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン ０．３６ｍＬ（３．４６ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ２４０ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジエチルアミン ２９０ｍｇ（収率８５％）を提供した。
Figure 0003910627
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（３３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ６ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．４６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジエチルアミン（２９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ９８ｍｇ（収率２２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
乾燥アセトニトリル １０ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン １．０３ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ２０ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ９００ｍｇ（収率６８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ５２ｍｇ（収率１７％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
乾燥アセトニトリル １０ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン １．０５ｍＬ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５８ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ２０ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール １．０３ｇ（収率７７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ４０ｍｇ（収率１３％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン−ヒドロクロリド ３８９ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ５７２ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン ２００ｍｇ（収率５３％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２５５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．１０ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン（２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １５７ｍｇ（収率４１％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３８４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−２−メトキシエチルアミン ０．５１ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ３２８ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で３時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン ３９５ｍｇ（収率７８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（３４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ８ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（３２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３０８ｍｇ（収率５５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３１８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミン ３９５ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ２７０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロペンチル−メチル−アミン ３４０ｍｇ（収率７７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ８ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．５２ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロペンチル−メチル−アミン（３４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２７１ｍｇ（収率４７％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例５９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−Ｎ−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
乾燥アセトニトリル ８ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５８６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン ７５６ｍｇ（７．２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ５００ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で１時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン ４００ｍｇ（収率５２％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２７３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ６ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．１９ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、Ｎ−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（２５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２５ｍｇ（収率５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３５２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−アジリジン ０．４ｍＬ（４．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ３００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を６０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン ６６ｍｇ（収率１７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．３６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２０ｍｇ（収率１６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ５ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（４１９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アザシクロヘプタン ５１２ｍｇ（５．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ３５８ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼパン ３４０ｍｇ（収率５９％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２８４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ６ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．２４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼパン（２７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３７ｍｇ（収率８％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ５ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３６９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−（メトキシメチル）ピロリジノン ５２１ｍｇ（４．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ３１４ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン ４５０ｍｇ（収率８２％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ６ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．２５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １７７ｍｇ（収率３６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−tert−ブチル−アミン
乾燥アセトニトリル ７ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５３７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、tert−ブチルアミン ０．７ｍＬ（６．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４５７ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で１２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、tert−ブチル−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン ３８７ｍｇ（収率５９％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ４ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．９６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、tert−ブチル−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（１９０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １５０ｍｇ（収率４３％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−tert−ブチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル ７ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５７０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−t−ブチルアミン ６０８ｍｇ（７．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４８６ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で１２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ−メチル−tert−ブチル−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン ４２０ｍｇ（収率５６％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２２６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ４ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．９８ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、Ｎ−メチル−tert−ブチル−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミン（２０６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １１１ｍｇ（収率３０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−チアゾリジン−３−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、チアゾリジン ０．４２ｍＬ（６．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５２ｍｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−チアゾジリン−３−イルメチル−ピリジン ２７５ｍｇ（収率４２％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５８ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−チアゾリジン−３−イルメチル−ピリジン（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １８４ｍｇ（収率８４％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−イミダゾル−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ４ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール ４２０ｍＬ（６．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５２ｍｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−イミダゾル−１−イルメチル−ピリジン ４１０ｍｇ（収率６９％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ４ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．０３ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−イミダゾル−１−イルメチル−ピリジン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２２９ｍｇ（収率６２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル ８ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン ３８４ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４６８ｍｇ（３．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン ７００ｍｇ（収率９５％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２６３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ４ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．１５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン（２７４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２０３ｍｇ（収率４５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン
乾燥アセトニトリル ７ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５０９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液 ３．１４ｍＬ（６．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４３４ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）を加える。反応液を５５℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン １９４ｍｇ（収率３６％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（４３０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン １０ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．８７ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン（３２０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２７０ｍｇ（収率４３％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例６９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
乾燥アセトニトリル １１ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルエチルアミン １．０６ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５０ｍｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で５時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン １．０ｇ（収率８７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（４６０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン １０ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ２．０ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン（３７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ４００ｍｇ（収率５７％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン
乾燥アセトニトリル １１ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−１−メトキシプロパン １．３０ｍＬ（１２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ８５０ｍｇ（６．１７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で５時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン ６４０ｍｇ（収率４８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２７９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ７ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 １．２２ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン（２６３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２１０ｍｇ（収率４６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
乾燥アセトニトリル ６ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（４９８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−ピロリジノン ０．６３ｍＬ（６．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４２４ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン ５００ｍｇ（収率７８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１７７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７７ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン（１６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２３５ｍｇ（収率８２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７２
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
ステップ１
（オクタヒドロ−キナゾリン−３−イル）−メタノール（１８．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］−ウンデク−７−エン（４３．４ｍｌ、２９０．２ｍｍｏｌ）、および３−クロロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（１３．９ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６０ｍｌ）に溶かした後、撹拌しながら１８時間加熱（９５℃）した。水（３００ｍＬ）および塩化メチレン（各２５０ｍｌ）を加え、混合液を激しく撹拌した。その後水相から新しい塩化メチレン各１００ｍｌで３回再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、アモルファスの固体を得た。反応混合液のフラッシュクロマトグラフィーにて、（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（７．０８ｇ、収率２７％）を白色固体として得る。
Figure 0003910627
乾燥アセトニトリル ７ｍＬ中の２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（５７８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）に、ピペリジン０．７１ｍＬ（７．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ４９３ｍｇ（３．５７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、２−クロロ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン ５８１ｍｇ（収率７７％）を提供した。
Figure 0003910627
上で調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン（１５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １７６ｍｇ（収率６５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７３
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンを使用した。反応により、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン １９４ｍｇ（収率３６％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６８ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン（１１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １５１ｍｇ（収率６６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７４
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、そして２−クロロ−５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジンを使用した。反応により、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン １．０ｇ（収率８７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン（１１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １１２ｍｇ（収率５０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７５
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、Ｎ−メチルシクロペンチルアミンを使用した。反応により、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロペンチル−メチル−アミン ３４０ｍｇ（収率７７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロペンチル−メチル−アミン（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １５０ｍｇ（収率６２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７６
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、１−メチル−２−メトキシエチルアミンを使用した。反応により、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン ３９５ｍｇ（収率７８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（１４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２０ｍｇ（収率５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７７
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、アゼチジン−ヒドロクロリドを使用した。反応により、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン ２００ｍｇ（収率５３％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１５１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．６６ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １６２ｍｇ（収率７１％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７８
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、２−メチル−アジリジンを使用した。反応により、２−クロロ−５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン ６６ｍｇ（収率１７％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１７９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７８ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、２−クロロ−５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン（１４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加える。溶液を１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ９６ｍｇ（収率３６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例７９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
ステップ１：乾燥アセトニトリル ５ｍＬ中の２−クロロ−６−（ブロモメチル）ピリジン（４９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミン ０．５１ｍＬ（４．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて炭酸カリウム ３２８ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）を加える。反応液を８０℃で２時間加熱する。冷却後、反応混合液の反応を水 ５ｍＬで停止させ、塩化メチレンで３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を濃縮して油状物質を提供し、これをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン ４７８ｍｇ（収率９４％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１７１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（１５８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １９４ｍｇ（収率７０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ５８４ｍｇ（収率９０％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．８５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３８ｍｇ（収率１１％）を提供する。ＭＳ ｍ/ｚ ４６４．５（Ｍ＋１）。
実施例８１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン ３５６ｍｇ（収率８１％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２０７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．９０ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン（１５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２５８ｍｇ（収率８５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン ５９８ｍｇ（収率９９％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５３ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ７２ｍｇ（収率３４％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８３
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン ５９８ｍｇ（収率９９％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１２２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５３ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン（１２６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ８０ｍｇ（収率３８％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８４
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン ３５６ｍｇ（収率８１％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５０ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ジメチルアミン（８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ６７ｍｇ（収率４０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８５
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミンを用いた。反応により（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン ４７８ｍｇ（収率９４％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５０ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １２４ｍｇ（収率６７％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ６１２ｍｇ（収率９３％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７９ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１６８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ４３ｍｇ（収率１５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール
実施例７９のステップ１に記載した一般的な方法に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ５８４ｍｇ（収率９０％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ３ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．８１ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１７２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３８ｍｇ（収率１３％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８８
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンを用いた。反応により（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン ７００ｍｇ（収率９５％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．５６ｍＬを加えた。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−シクロヘキシル−メチル−アミン（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５０℃で１２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １１５ｍｇ（収率５２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例８９
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｓ）−３−オール
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ９００ｍｇ（収率６８％）を得た。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１９６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．８５ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｓ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３７ｍｇ（収率１２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９０
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン ９００ｍｇ（収率６８％）を得た。
Figure 0003910627
実施例５３、ステップ１のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．９４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン（１８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２２３ｍｇ（収率６７％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン ９００ｍｇ（収率６８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（２１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．９４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン（１８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２２ｍｇ（収率５％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール
塩化メチレン（５ｍｌ）中の（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合液に、周囲温度でメタンスルホニルクロリド（４０μｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その後反応液を１時間撹拌し、１０％ 重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ 塩化メチレンを添加）で反応を停止させた。反応混合液から、新しい塩化メチレン各１０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（無水硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た。生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。
アセトニトリル（１ｍｌ）中の、先のステップからの（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステルおよび４−ヒドロキシピペリジン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から成る反応混合液を２−ドラムバイアル中で５０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物２０ｍｇ（８０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９３
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｒ）−３−オール
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンを用いた。反応により（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール ９００ｍｇ（収率６８％）を得た。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（１７６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．７７ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、（Ｒ）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−オール（１６３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ２７ｍｇ（収率１０％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９４
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、アゼチジン−ヒドロクロリドを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン ２００ｍｇ（収率５３％）を得た。
Figure 0003910627
実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ２．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．３９ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アゼチジン（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。溶液を５時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ６８ｍｇ（収率４９％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９５
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、ジメチルアミンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン １９４ｍｇ（収率３６％）を得た。
Figure 0003910627
実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−（５−フルオロ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン １．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．３２ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ジメチルアミン（５４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ３５ｍｇ（収率３２％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９６
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、メチルエチルアミンを用いた。反応により１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン １．０ｇ（収率８７％）を得た。
Figure 0003910627
実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［２−（５−フルオロ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン １．５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ０．３４ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチルエチルアミン（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を３時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 ４６ｍｇ（収率３８％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例９７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例３９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびピロリジノン（３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で８時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（３５ｍｇ、６４％）を得る。
Figure 0003910627
実施例９８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例４０、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１６ｍｇ、２４％）を得る。
Figure 0003910627
実施例９９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例４０、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）およびモルホリン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（２９ｍｇ、５１％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１００
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（４ｍｌ）中の、実施例１９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびモルホリン（６３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（３１ｍｇ、２６％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０１
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、実施例１９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．４９ｍｍｏｌ、２４９ｍｇ）およびピペリジン（１２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（３５ｍｇ、１６％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０２
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジイソプロピル−アミン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、実施例１９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ、５９ｍｇ）およびジイソプロピルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で８時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１３ｍｇ、２２％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０３
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例１９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）およびＮ−メチルピペラジン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（３ｇ、５％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０４
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
実施例７２のステップ２に記載した一般的な方法に従い、ピロリジンを使用した。反応により、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン ９００ｍｇ（収率６８％）を提供した。
Figure 0003910627
実施例７２、ステップ１のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド−１，２−ａ］ピラジン−７−イル］−メタノール（５７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン ５ｍＬを加え、続いてカリウムtertブトキシドの１．０Ｍ溶液 ２．２ｍＬを加える。反応液を５０℃で３０分間加熱し、１−（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−ピロリジン（１８４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を２時間加熱、還流し、水 ５ｍＬで反応を停止させ、塩化メチレンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮し、得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物 １４３ｍｇ（収率１６％）を提供する。
Figure 0003910627
実施例１０５
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（２ｍｌ）中の、実施例４０、ステップ４のトランス−メシレートと類似の方法で調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．０７ｍｍｏｌ、３５ｍｇ）およびモルホリン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１０ｍｇ、３１％）を得る。ＭＳ ｍ/ｚ ４６４．３（Ｍ＋１）。
実施例１０６
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例４０、ステップ４のトランス−メシレートと類似の方法で調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．２２ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）およびピロリジン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で４時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（３４ｍｇ、３５％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０７
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−（５−フルオロ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（２４ｍｇ、４３％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０８
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
アセトニトリル（５ｍｌ）中の、実施例１、ステップ４のように調製した（７Ｓ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−（５−フルオロ）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１６ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）およびモルホリン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１８ｍｇ、２３％）を得る。
Figure 0003910627
実施例１０９
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル}−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
アセトニトリル（３ｍｌ）中の、実施例３９、ステップ４のように調製した（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド[１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル（０．１６ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）および４−（２−アミノエチル(aminotheyl)）モルホリン（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で７時間撹拌した。冷却後溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製し、表題の化合物（１８ｍｇ、２２％）を得る。
Figure 0003910627
以下の好ましい化合物は代表的なものとして、以下の受容体：Ｄ２、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ２Ａの少なくとも２つに対して約２０ｎＭまたはそれ未満のＫｉ値、または前記の各受容体に対して約１０ｎＭまたはそれ未満の有効なＫｉ値を示すことが観察された
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−tert−ブチル−アミン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ベンジル−アミン
（７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
（７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン

Claims (12)

  1. 以下の式
    Figure 0003910627
     を有する化合物、または該化合物の（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、または該化合物のシスもしくはトランス異性体、または該化合物もしくは前述のいずれかの医薬的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、式中、ｍは０または１である；Ｚは
    Figure 0003910627
     である；
    Ｘは酸素である；
    Ｙはメチレンであり、式中ｎは０である；
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの基であり、Ｒ１およびＲ２の基のいずれか１つは、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい；
    Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、もしくは５から６員複素環式の基であり、Ｒ３およびＲ４の基のいずれか１つは、以下：（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５から６員複素環式、アミノ、ハロゲンもしくはヒドロキシの基、のいずれかの１つもしくはそれより多くで置換されていなくても置換されていてもよい；または
    Ｒ３およびＲ４はそれらの結合する窒素原子と共に：
    （ｉ）３から７員の、所望により不飽和の単環式の環；もしくは
    （ｉｉ）４から１０員の、所望により不飽和の多環式の環、を形成し、この場合前記の単環式もしくは多環式の環は所望により、窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を有し、
    この場合前記の環（ｉ）もしくは（ｉｉ）のいずれかは、１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ７からＣ１３）アラルキル、５から１０員ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、もしくはハロゲンの基で置換されていなくても置換されていてもよいが；ただし、ＮＲ３Ｒ４により形成されるあらゆる環において：
    （ａ）１つより多くの環上の酸素原子は存在しない；
    （ｂ）ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アミノまたはアルキルアミノの部分はあらゆる環上の窒素原子に直接結合しない；そして
    （ｃ）別の環上の炭素に二重結合する環上の炭素、および芳香族環式システムの部分は環上の酸素原子または環上の窒素原子に結合することはできない、前記化合物。
  2. 以下の構造：
    Figure 0003910627
     を有し、式中Ｚが
    Figure 0003910627
     であり、Ｘが酸素である；
    Ｙがメチレンであり、ｎが０である；
    Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素またはハロゲンである；
    Ｒ３およびＲ４がそれらの結合する窒素原子と共に：
    （ｉ）飽和した３から７員単環式の環を形成し、前記単環式の環は所望により、窒素、酸素およびイオウから選択される１つまたは２つの付加的なヘテロ原子を有し、そして前記の環（ｉ）は１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシの基で置換されていないまたは置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. 式中Ｚが
    Figure 0003910627
     であり、式中Ｙがメチレンである；Ｘが酸素である；ｎが０である；Ｒ１が水素である；Ｒ２が水素である；そしてＲ３およびＲ４がそれらの結合する窒素原子と共にｉ）飽和した非芳香族の３から７員単環式の環を形成し、前記の環ｉ）は１つまたはそれより多くの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはヒドロキシの基で置換されていないまたは置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式中Ｚが
    Figure 0003910627
     であり、式中Ｙがメチレンである；Ｘが酸素である；ｎが０である；Ｒ１が水素である；Ｒ２が水素である；そしてＲ３およびＲ４がそれらの結合する窒素原子と共にｉｉｉ）置換されていない５から６員複素環式の環であって、Ｒ３およびＲ４の結合する窒素原子に加えて、１つの付加的な窒素原子、イオウ原子または酸素原子を有する、該複素環式の環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 式中Ｒ２がハロゲンである；そしてＲ３およびＲ４がそれらの結合する窒素原子と共に
    ｉ）飽和した３から７員単環式の環であって、１つもしくはそれより多くのフェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルの基で置換されていなくても置換されていてもよい該単環式の環、を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 化合物が以下から成る群：
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピペリジン−４−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；および
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
    から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  7. 化合物が以下から成る群：
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｒ）−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（Ｓ）−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；および
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 化合物が以下から成る群：
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジエチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロペンチル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−エチル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル]−ベンジル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル]−シクロプロピルメチル−アミン；および
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル]−シクロペンチル−メチル−アミン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 化合物が以下から成る群：
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピロリジン−３−オール；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｓ）−３−オール；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−１−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピロリジン−（Ｒ）−３−オール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−シクロヘキシル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−チアゾル−２−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；および
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−Ｎ−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 化合物が以下からなる群
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−７−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−［６−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（６−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼパン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−チアゾリジン−３−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−イミダゾル−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（５−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（２−メチル−アジリジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−７−（５−アゼチジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−（６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロヘキシル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−（エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−エタノール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（１，２−ジメチル−プロピル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−シクロプロピルメチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−イル−アミン；
    （７Ｓ，９ａＳ）−シス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリミジン−４−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−エチル−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ピリジン−２−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−７−［５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルオキシメチル］−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−チアゾル−２−イル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−（４−クロロ−ベンジル）−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−｛６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチル｝−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（３−メチル−イソオキサゾル−４−イル）−アミン；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；および
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イルメチル］−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−アミン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 以下の式の化合物：
    Figure 0003910627
     または該化合物の（Ｒ）もしくは（Ｓ）エナンチオマー、または該化合物のシスもしくはトランス異性体であって、
    式中、Ｘは酸素である；
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの基であり、Ｒ１およびＲ２の基のいずれか１つは、１つまたはそれより多くのハロゲンで置換されていなくても置換されていてもよい；そして
    Figure 0003910627
     式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；Ｒ８は水素、ヒドロキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである；そしてＲ９は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、前記化合物。
  12. 化合物が以下からなる群：
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ニコチン酸メチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−{６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−イル}−メタノール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−６−［２−（５−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−シス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−シス−６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；
    （７Ｒ，９ａＳ）−シス−メタンスルホン酸６−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−［５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール；および
    （７Ｒ，９ａＳ）−トランス−メタンスルホン酸５−（２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル−オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメトキシ）−ピリジン−２−イルメチルエステル
    から選択される、請求項１１に記載の化合物。
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